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MX2014010214A - Nuevas soluciones terapeuticas para tratar la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Nuevas soluciones terapeuticas para tratar la enfermedad de parkinson.

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MX2014010214A
MX2014010214A MX2014010214A MX2014010214A MX2014010214A MX 2014010214 A MX2014010214 A MX 2014010214A MX 2014010214 A MX2014010214 A MX 2014010214A MX 2014010214 A MX2014010214 A MX 2014010214A MX 2014010214 A MX2014010214 A MX 2014010214A
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MX
Mexico
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disease
baclofen
acamprosate
parkinson
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MX2014010214A
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Daniel Cohen
Ilya Chumakov
Serguei Nabirochkin
Rodolphe Hajj
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Pharnext
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Priority claimed from PCT/EP2012/053565 external-priority patent/WO2012117073A2/en
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos relacionados. Más específicamente, La presente invención se refiere a novedosos tratamientos combinados de la enfermedad de Parkinson y los trastornos relacionados que se dirigen a la red de agregación de la alfa-sinucleína. En particular, la invención se refiere a compuestos que, solos o en combinación(es), pueden proteger eficazmente las células neuronales de los agregados de alfa-sinucleína. La invención se refiere también a los métodos de producir un fármaco o una combinación de fármacos para tratar la enfermedad de Parkinson y a los métodos para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado.

Description

NUEVAS SOLUCIONES TERAPÉUTICAS PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos relacionados. Más específicamente, la presente invención se refiere a novedosos tratamientos combinados de la enfermedad de Parkinson y los trastornos relacionados.
Antecedentes de la Invención El parkinsonismo o los síndromes parkinsonianos son un grupo de trastornos neurodegenerativos multicéntricos progresivos, cuyas características principales son temblores en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. La enfermedad de Parkinson (EP) es la forma más común de parkinsonismo y el segundo trastorno neurodegenerativo más común tras la enfermedad de Alzheimer. En países industrializados, se ha estimado la prevalencia de la EP en aproximadamente un 0,3% de la población general, siendo las personas mayores las de mayor riesgo (se estima que está afectada un 4% de la población de más de 80 años) . La edad promedio de inicio es de alrededor de 60 años aunque se puede producir un inicio más precoz (incluso a los 20 años de edad) (1) · La EP se clasifica a menudo como un trastorno del movimiento. El temblor en reposo es el más común y usual entre los síntomas más precoces que se desarrollan. La bradicinesia aparece también normalmente en las etapas iniciales con dificultades para llevar a cabo las tareas tales escribir o vestirse. Se han notificado trastornos hipercinéticos del movimiento como efectos secundarios de algunos tratamientos de la enfermedad de Parkinson. A este respecto, la patente US5.952.389 describe el uso de acamprosato para aliviar los trastornos hipercinéticos del movimiento inducidos por levodopa. Los efectos secundarios limitantes de los fármacos son, sin embargo, distintos y alejados del tratamiento de la enfermedad o los síntomas relacionados. Aparece el rigor, que progresa hasta la rigidez y resistencia al movimiento de todo el cuerpo, reduciendo la capacidad de movimiento. En las etapas finales, la enfermedad progresa hasta la inestabilidad postural, que conduce a un mayor desequilibrio y a frecuentes caídas. Pueden surgir otros síntomas motores tales como problemas para andar o para tragar. Si no se tratan, los síntomas motores pueden conducir al paciente a permanecer postrado en cama tras un promedio de diez años ( 2 , 3 ) .
En las últimas etapas de la enfermedad, la EP da lugar a un aumento de muchos síntomas no motores que varían mucho individualmente. A continuación, la discapacidad empeora mucho debido al desarrollo de problemas autónomos y neuropsiquiátricos . Se desarrollarán trastornos del habla, la cognición, del ánimo, el comportamiento, y/o del pensamiento, que conducirán eventualmente a la demencia. Otros síntomas comunes incluyen problemas sensoriales, del sueño y emocionales. Aquellos trastornos disminuyen las expectativas de vida del individuo afectado y las tasas de mortalidad son de alrededor del doble de las personas sin PD (2-4).
La EP es una enfermedad idiopática y su patofisiología sigue siendo muy mal comprendida (4) . Sin embargo, al menos un 5% de los casos de EP se pueden atribuir a variaciones genéticas. Se han asociado mutaciones en genes tales como SNCA (alfa - sinucleina) , PRK (parkin) , LRRK2 (repeticiones de la quinasa 2 ricas en leucina) , PINK1 (presunta quinasa 1 inducida por PTEN) , DJ-1 y ATP13A2 y once loci de genes (PAR I-PAR II) con la EP familiar (5). Se sospecha que DJ1 es un proteina citoprotectora ubicua sensible a redox lo que confirma de esta forma el papel fundamental del estrés oxidativo en la EP (28), esto se evidencia adicionalmente por el papel protector del factor inducible por hipoxia en la producción de las células dopaminérgicas de la sustancia negra frente al estrés oxidativo, la disfunción de las mitocondrias y la perturbación en la homeostasia del hierro (29) . Además de factores genéticos, se ha propuesto que muchos factores de riesgo ambiental están implicados en el inicio de la EA, pero ninguno con una evidencia indiscutible. El factor de riesgo más frecuentemente replicado es la exposición a metales, pesticidas o herbicidas tales como el Agente Naranja. Por otra parte, el consumo de tabaco y cafeína parecen proteger a los individuos de la EA (1).
La patofisiología de la EA se caracteriza por cuatro rasgos ( 4 ) : (i) Una sinucleinopatia caracterizada por la acumulación anómala de proteína alfa-sinucleína en inclusiones denominadas cuerpos de Lewy en el cerebro. La distribución de los cuerpos de Lewy en la totalidad del cerebro varía de un individuo a otro pero está asociada a menudo directamente con la expresión y grado de los síntomas clínicos. (ii) Glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante en el sistema nervioso de los mamíferos. En patologías, su acumulación anómala en la hendidura sináptica conduce a la activación en exceso de los receptores del glutamato. La acumulación anómala del glutamato en la hendidura sináptica conduce a la activación en exceso de los receptores del glutamato que da como resultado procesos patológicos y finalmente la muerte de las células neuronales. Este proceso, denominado excitotoxicidad, se observa comúnmente en tejidos neuronales durante los trastornos neurológicos agudos y crónicos. Se ha puesto en evidencia que la excitotoxicidad está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson . (iii) Una deficiencia en la actividad dopaminérgica debida a la muerte de las células generadoras de dopamina en la sustancia negra, una región del mesencéfalo. Esto da como resultado la pérdida de movimiento y control del tono muscular, lo que conduce a síntomas motores de la EP. (iv) La degeneración de neuronas NANC (no adrenérgicas , no colinérgicas ) , serotonérgicas y colinérgicas se produce también en las etapas posteriores de la enfermedad, conduciendo a síntomas no motores de la EP.
Puesto que no están disponibles ensayos biológicos, el diagnóstico de la EP se basa principalmente en la observación de los síntomas clínicos y la exclusión de otros trastornos con similares rasgos clínicos (3) . Se necesita la confirmación postmortem para un diagnóstico definitivo. El examen neurológico mediante neuroimágenes puede ser útil para detectar cambios en las neuronas dopaminérgicas y descartar otras enfermedades. Una respuesta terapéutica positiva a la levodopa es otro criterio diagnóstico. Una vez que se realiza el diagnóstico, la progresión y la gravedad de la enfermedad se clasifican usando una escala de etapas tal como la Escala Unificada de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson.
El tratamiento más ampliamente usado, especialmente en las etapas iniciales, es el precursor de la dopamina levodopa (L-DOPA) (6) . El fármaco lleva el neurotransmisor ausente a las neuronas dopaminérgicas , disminuyendo de esta manera los síntomas motores. Sin embargo, la mayor parte del fármaco se metaboliza antes de alcanzar la barrera hematoencefálica, dando lugar a una variedad de efectos secundarios, especialmente efectos gastrointestinales (tales como anorexia, náuseas o vómitos) , discinesia y síntomas psiquiátricos (7). Para evitar el fenómeno de discinesia, L-DOPA se administra por tanto usualmente en combinación con carbidopa o benserazida (inhibidores periféricos de la dopa decarboxilasa) y a menudo también con inhibidores de la catecol-O-metil transferasa tales como entacapona. Estos fármacos están destinados a evitar el metabolismo de L-DOPA antes de que alcance el cerebro, potenciando la actividad del fármaco (6) . Aunque menos eficaces para mejorar los síntomas motores, los agonistas de la dopamina tales como pergólido, cabergolina, apomorfina o lisúrido o los inhibidores de la monoamino oxidasa B (implicada en la rotura catabólica de la dopamina) tales como selegilina o rasagilina se utilizan comúnmente en las etapas iniciales de la enfermedad. Aunque menos eficaces, pueden ser útiles para retrasar el uso de levodopa y de esta manera el inicio de la discinesia (7).
Otros fármacos como los anticolinérgicos y los agonistas nicotínicos del receptor de la acetilcolina pueden ser útiles, pero su eficacia en la EP sigue sin confirmarse (7) . La investigación actual se centra también en los tratamientos neuroprotectores, pero ninguno de ellos ha proporcionado evidencias de una mejora en la degeneración. Se dirigen a la apoptosis (omigapil, CEP- 1347), receptores del glutamato, receptor de la adenosina A2A, canales de calcio (isradipina) , factores de crecimiento (GDNF) , alfa-sinucleina e inflamación (8) .
La investigación farmacéutica en curso ha mostrado un creciente interés en el tratamiento génico y el trasplante neural (8) . Los documentos O 2009/133128, WO 2009/133141, O 2009/133142, O 2011/054759, WO 2009/068668, WO 2009/153291 describen tratamientos potenciales para algunas enfermedades neurodegenerativas, entre las cuales, la EP.
La EP sigue siendo hasta el momento una enfermedad incurable y no se ha descubierto todavía un tratamiento eficaz para modificar la enfermedad. Por lo tanto, los tratamientos actuales tienen por objetivo aliviar los síntomas y aliviar la lenta progresión de la enfermedad.
Sumario de la Invención La presente invención se refiere a nuevos métodos y composiciones terapéuticos para tratar el parkinsonismo. La invención se basa, entre otros, en la identificación de combinaciones de fármacos que proporcionan un efecto terapéutico mejorado y un beneficio clínico en sujetos que padecen una dolencia de parkinsonismo, particularmente en sujetos que tienen la enfermedad de Parkinson.
Más particularmente, un objeto de la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, que comprende uno, preferiblemente al menos dos fármacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulación de liberación continua del mismo.
Un objeto adicional de la invención es un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto al menos dos fármacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulación de liberación continua del mismo.
Los ejemplos preferidos de combinaciones de fármacos para uso en la invención incluyen, por ejemplo, baclofeno y acamprosato, baclofeno y cinacalcet, mexiletina y cinacalcet, torasemida y baclofeno, o torasemida y sulfisoxazol. En una realización particular, las composiciones y métodos comprenden además Levodopa.
Las composiciones en la invención pueden comprender además uno o varios portador (es) o excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptables, y se pueden administrar repetidamente al sujeto. Las composiciones preferidas se administran por vía oral. Además, los fármacos se pueden formular o administrar juntos, por separado o secuencialmente .
La invención es adecuada para tratar el parkinsonismo en un sujeto mamífero, particularmente en un sujeto humano, en cualquier etapa de la enfermedad. La invención se puede usar, por ejemplo, para retardar el desarrollo de la enfermedad, para reducir, retrasar o evitar el temblor, la hipocinesia {por ejemplo, bradicinesia, acinesia, rigidez), inestabilidad postural, y/o dolor, y/o aumentar la supervivencia.
Breve Descripción de las Figuras Figura 1: Efecto del tratamiento combinado de cinacalcet y mexiletina frente a la toxicidad del glutamato en células corticales neuronales. La intoxicación por glutamato se evita significativamente mediante la combinación de cinacalcet (64 pM) y mexiletina (25,6 pM) mientras que, a estas concentraciones, cinacalcet y mexiletina solas no tienen efectos significativos sobre la intoxicación. *: p<0,001, significativamente diferente de la intoxicación por glutamato; (ANOVA + ensayo Post-Hoc de Dunnett) .
Figura 2: Efecto del tratamiento combinado de sulfisoxazol y torasemida frente a la toxicidad del glutamato en células corticales neuronales. La intoxicación por glutamato se evita significativamente mediante la combinación de sulfisoxazol (6,8 pM) y torasemida (400 pM) mientras que, a estas concentraciones, sulfisoxazol y torasemida solos no tienen efectos significativos sobre la intoxicación.*: p<0,001, significativamente diferente de la intoxicación por glutamato; (ANOVA + ensayo Post-Hoc de Dunnett) .
Figura 3: Efecto del tratamiento combinado de baclofeno y acamprosato frente a la toxicidad del glutamato en células corticales neuronales. La intoxicación por glutamato se evita significativamente mediante la combinación de baclofeno (400 nM) y acamprosato (1,6 nM) mientras que, a estas concentraciones, baclofeno y acamprosato solos no tienen efectos significativos sobre la intoxicación. *: p<0,001, significativamente diferente de la intoxicación por glutamato; (ANOVA + ensayo Post-Hoc de Dunnett).
Figura 4: Efecto protector del tratamiento combinado de baclofeno y acamprosato frente a la lesión isquémica. Mientras que no se obtuvo protección significativa cuando baclofeno (80 nM) o acamprosato (0,32 nM) se usaron solos, se observó una protección significativa (*: p<0,0001) para la combinación de los dos fármacos, a las mismas concentraciones .
Figura 5: Efecto protector del tratamiento combinado de cinacalcet y mexiletina frente a la lesión isquémica. No se observó protección significativa cuando cinacalcet (64 nM) o mexiletina (25,6 nM) se usaron solos, mientras que se observó una protección significativa (*: p<0,0001) para la combinación de los dos fármacos, a las mismas concentraciones .
Figura 6: Efecto protector del tratamiento combinado de torasemida y sulfisoxazol frente a la lesión isquémica. La combinación de sulfisoxazol (1,36 nM) y torasemida (80 nM) induce una protección significativa (*: p<0,0001), un 110% más que la protección obtenida usando torasemida sola, mientras que no se obtuvo protección cuando se usó sulfisoxazol solo.
Figura 7: Efecto del tratamiento combinado de baclofeno y acamprosato frente a la lesión de 60HDA en células neuronales dopaminérgicas . La protección aumenta correlativamente con la concentración de las mezclas. Se observó un efecto protector significativo con un aumento en la supervivencia en las neuronas TH de un 34% con una dosis 1 (16 nM y 64 pM respectivamente), de un 46% con la dosis 2 (80 nM y 144 ??) y de un 51% con la dosis 3 (400 nM y 1600 pM) (***: p 0,0001; *: p<0,001: significativamente diferente de las células intoxicadas con 60HDA (ANOVA + ensayos de Dunnett) ) .
Figura 8: Efecto del tratamiento combinado de baclofeno y torasemida frente a la lesión de 60HDA en células neuronales dopaminérgicas . Se observó un efecto protector significativo con un aumento de la supervivencia en las neuronas TH de un 50% con una dosis baja 1 (80 nM y 16 nM respectivamente) , de un 62% con la dosis media 2 (240 nM y 48 nM) y de un 58% con la dosis alta 3 (720 nM y 144 nM) (***: p<0,0001: significativamente diferente de las células intoxicadas con 60HDA (ANOVA + ensayo de Dunnet) ) .
Figura 9: Efecto del tratamiento combinado de cinacalcet y mexiletina frente a la lesión de 60HDA en células neuronales dopaminérgicas. Todas las concentraciones ensayadas dieron como resultado una protección significativa frente a 60HDA. Asi, se observó un efecto protector significativo con un aumento de la supervivencia en las neuronas TH de un 36% con una dosis 1 (64 pM y 5 pM respectivamente), de un 38% con la dosis 2 (64 pM y 26 pM) y de un 48% con la dosis 3 (1600 pM y 64 pM) (***: p 0,0001; *: p<0,001: significativamente diferente de las células intoxicadas con 60HDA (ANOVA + ensayos de Dunnett) ) .
Figura 10: ensayo de tiempo de inicio, efecto del tratamiento combinado de baclofeno y acamprosato frente a la lesión estereotáctica de 60HDA en el lado izquierdo de la pars compacta de la sustancia negra. Pata izquierda: no hubo cambios significativos. Pata derecha: la inyección de 60HDA prolongó el tiempo de inicio como resultado de la muerte de neuronas en el lado izquierdo de la sustancia negra. El tratamiento con baclofeno-acamprosato protege fuertemente de la acinesia inducida por 60HDA y esto desde la dosis 1 más débil (dosis 1 de baclofeno-acamprosato : 0,6 mg/kg/dos veces al dia y 0,04 mg/kg/dos veces al día, respectivamente; dosis 2: 1,5 mg/kg/dos veces al dia y 0,1 mg/kg/dos veces al dia; dosis 3: 3,75 mg/kg/dos veces al dia y 0,25 mg/kg/dos veces al dia; ***: p<0,0001; **: p<0,001; *: p<0,05: significativamente diferente de las células intoxicadas con 60HDA (ANOVA + ensayos de Dunnett) ) .
Figura 11: ensayo de tiempo de reacción, efecto del tratamiento combinado de baclofeno y acamprosato frente a la lesión estereotáctica de 60HDA en el lado izquierdo de la pars compacta de la sustancia negra. Pata izquierda: no hubo cambios significativos. Pata derecha: la inyección con 60HDA prolongó el tiempo de reacción como resultado de la muerte de neuronas en el lado izquierdo de la sustancia negra. El tratamiento con baclofeno-acamprosato protege fuertemente de la acinesia inducida por 60HDA y esto desde la dosis 1 más débil. Las dosis 2 y 3 alivian casi completamente la acinesia inducida por 60HDA (dosis 1 de baclofeno-acaprosato : 0,6 mg/kg/dos veces al dia y 0,04 mg/kg/dos veces al dia; dosis 2: 1,5 mg/kg/dos veces al dia y 0,1 mg/kg/dos veces al día; dosis 3: 3,75 mg/kg/dos veces al día y 0,25 mg/kg/dos veces al día; ***: p<0, 0001; **: p<0,001; *: p<0,05: significativamente diferente de las células intoxicadas con 60HDA (ANOVA + ensayos de Dunnett) ) .
Descripción Detallada de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevas soluciones terapéuticas para tratar el parkinsonismo, más específicamente la enfermedad de Parkinson. Más concretamente, la invención describe el uso novedoso de fármacos y combinaciones y métodos farmacológicos que permita una corrección eficaz de dichas enfermedades y se puedan usar en cualquier sujeto mamífero.
El parkinsonismo define un grupo de trastornos neurodegenerativos progresivos caracterizados por temblor en reposo y/o bradicinesia, asociados con rigidez, inestabilidad postural, pérdida de reflejos posturales, postura flexada, y/o el fenómeno de congelación (cuando el pie se "pega" transitoriamente al suelo). Los ejemplos de dolencias de parkinsonismo incluyen la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración gangliónica basal cortical, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, demencia debida a Parkinson, parkinsonismo por distonía vinculado a X, y parkinsonismo secundario (resultante de etiología ambiental, por ejemplo, toxinas, fármacos, tumores cerebrales postencefálicos , traumatismo en la cabeza, hidrocéfalo con presión normal) .
La enfermedad de Parkinson es la forma más común de parkinsonismo. La enfermedad de Parkinson ("EP") es un trastorno neurodegenerativo que conduce a manifestaciones motoras y no motoras y se caracteriza por una extensa degeneración de neuronas dopaminérgicas en el sistema nigroestriatal . Las manifestaciones motoras de la EP se pueden atribuir a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Entre estas se incluyen el temblor, la hipocinesia {por ejemplo, bradicinesia, acinesia, rigidez) , inestabilidad postural, deambulación anómala y problemas para tragar. Los síntomas no motores incluyen problemas autónomos y neuropsiquiátricos tales como anosmia, o anomalías del sueño. En el contexto de la invención, el término EP incluye cualquiera de las manifestaciones anteriores de la enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" incluye la terapia, prevención, profilaxia, retraso o reducción de los síntomas provocados por o las causas del parkinsonismo, preferentemente de la enfermedad de Parkinson. El término tratamiento designa también el retraso o el inicio retrasado del temblor, una reducción del dolor, una disminución o reducción de la bradicinesia, acinesia, rigidez, inestabilidad postural, problemas de deambulación, anosmia, y/o anomalías del sueño, y/o el aumento de la supervivencia. El término tratamiento incluye en particular el control de la progresión de la enfermedad y los síntomas motores y no motores asociados. El término tratamiento incluye particularmente i) una protección frente a la toxicidad producida por la alfa-sinucleína, o una reducción o retraso de dicha toxicidad, y/o ii) una protección de las neuronas dopaminérgicas frente a la toxicidad resultante de la acumulación anómala de glutamato, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial o neuroinflamación, o una reducción o retraso de dicha toxicidad, en los sujetos tratados.
En el contexto de la presente invención, se entiende que la designación de un fármaco o compuesto específico incluye no solamente la molécula citada de forma específica, sino también cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, derivado, isómero, racemato, conjugado, profármaco o derivado del mismo de cualquier pureza química.
El término "tratamiento combinado o tratamiento de combinación" designa un tratamiento donde al menos dos o más fármacos se administran simultáneamente a un sujeto para producir un efecto biológico. En un tratamiento combinado de acuerdo con la presente invención, los al menos dos fármacos se pueden administrar juntos o por separado, en el mismo momento o secuencialmente . Asimismo, los al menos dos fármacos se pueden administrar a través de diferentes rutas y protocolos. Como resultado, aunque se pueden formular juntos, los fármacos de una combinación se pueden formular por separado .
Algunos procesos biológicos tales como el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la neuroinflamación acompañan la acumulación de agregados de alfa-sinucleina que conducen a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas . Por otra parte, la acumulación anómala del glutamato en la hendidura sináptica conduce a la activación en exceso de los receptores del glutamato que da como resultado procesos patológicos y finalmente la muerte de las células neuronales. Este proceso conocido como excitotoxicidad se reconoce ahora como un importante factor etiológico implicado en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.
Los inventores han podido establecer una red subyacente a la agregación de alfa-sinucleina que es una red funcional principal que se ve afectada por la enfermedad de Parkinson. Los inventores han identificado módulos funcionales compuestos de algunas proteínas diana, incluidas en la red de agregación de la alfa-sinucleína . Dichas proteínas son funcionalmente relevantes en la génesis y el control de la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, y representan dianas valiosas para los tratamientos y particularmente los tratamientos combinados.
De este modo, la invención se refiere al uso de fármacos concretos que, solos o preferentemente en combinación (es ) , modulan las anteriores rutas para tratar el parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson.
En una realización particular, la presente invención se refiere más específicamente a composiciones y métodos que utilizan una combinación de fármacos que inhibe la actividad de al menos dos proteínas distintas implicadas en la red de agregación de la alfa-sinucleína . Las soluciones terapéuticas de la invención son eficaces para la protección de células neuronales, particularmente para la protección de neuronas dopaminérgicas y de forma más particular en la sustancia negra .
Más particularmente, la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson (EP) , que comprende al menos dos fármacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
Así, los inventores han encontrado de manera sorprendente que estos compuestos muestran una actividad protectora frente a la toxicidad del glutamato, que es una causa conocida de muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo. Los compuestos y tratamientos combinados de la invención muestran también una actividad protectora frente al estrés isquémico, que comparte rasgos comunes con la enfermedad de Parkinson (notablemente disfunción mitocondrial y estrés oxidativo) . Más concretamente, los compuestos de la presente invención son particularmente eficaces in vivo e in vitro frente al estrés oxidativo, que es un componente de la toxicidad de la alfa-sinucleina en las neuronas dopaminérgicas .
La invención se refiere también a un método para el tratamiento del parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson (EP) , que comprende administrar al sujeto que lo necesita al menos dos compuestos seleccionados entre acamprosato , baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier derivado (o precursor) funcional de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sistema biológico, genera dicho compuesto como resultado de, por ejemplo, reacción (es) químicas espontáneas, reacción (es) químicas catalizadas por enzimas, y/o reacción (es) químicas metabólicas. Los profármacos son usualmente inactivos o menos activos que el fármaco resultante y se pueden usar, por ejemplo, para mejorar las propiedades fisicoquímicas del fármaco, para dirigir el fármaco a un tejido específico, para mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco y/o reducir los efectos secundarios indeseables. Algunos de los grupos funcionales comunes que son adecuados para el diseño del profármaco incluyen, pero no se limitan a, los grupos carboxílico, hidroxilo, amina, fosfato/fosfonato y carbonilo. Los profármacos producidos normalmente mediante la modificación de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, carbonatos, carbamatos, amidas y fosfatos. Las directrices técnicas especificas para la selección de profármacos adecuados son de conocimiento común (29-33). Adicionalmente, se puede llevar a cabo la preparación de profármacos mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Los métodos que se pueden usar para sintetizar otros profármacos se describen en numerosas revisiones sobre el sujeto (9; 14-20) . Por ejemplo, arbaclofeno placarbil se cita en la base de datos ChemID plus Advance (sitio web: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/) y arbaclofeno placarbil es un profármaco bien conocido de baclofeno (21-22) . Se proporcionan ejemplos específicos de profármacos de baclofeno en Hanafi y col., 2011 (26), particularmente ésteres de baclofeno y carbamatos de ésteres de baclofeno, que son de particular interés para dirigirse al SNC. Por tanto, dichos profármacos son particularmente adecuados para las composiciones de la presente invención. Arbaclofeno placarbil tal como se ha mencionado antes es también un profármaco bien conocido y puede de esta manera usarse en vez de baclofeno en las composiciones de la invención. Se pueden encontrar otros profármacos de baclofeno en las siguientes solicitudes de patente: WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934 , WO2008086492, US2009216037, O2005066122 , US2011021571 , WO2003077902, y WO2010120370.
Los profármacos útiles para el acamprosato tales como sulfonil ésteres de neopentilo del éster de ácido pantoico, profármacos de sulfonil ésteres de neopentilo o profármacos de sulfonil ésteres de neopentilo carboxilados enmascarados de acamprosato se citan de forma notable en los documentos WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054 , WO2009052191 , WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440, y US 2009/0076147.
Se pueden usar profármacos como los descritos anteriormente en vez de los compuestos de la invención descritos en el presente documento.
El término "derivado" de un compuesto incluye cualquier molécula que está funcional y estructuralmente relacionada con dicho compuesto, tal como un ácido, amida, éster, éter, variante acetilada, variante hidroxilada, o una variante (Cl-C6) alquilada de dicho compuesto. El término derivado incluye también un compuesto estructuralmente relacionado que ha perdido uno o más sustituyentes como los relacionados anteriormente. Por ejemplo, homotaurina es un derivado desacetilado de acamprosato. Los derivados preferidos de un compuesto son moléculas que tienen un grado sustancial de similitud con dicho compuesto, tal como se determina mediante métodos conocidos. Se pueden encontrar compuestos similares junto con su índice de similitud con una molécula parental en numerosas bases de datos tales como PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) o DrugBank (http://www.drugbank.ca/). En una realización más preferida, los derivados deben tener un índice de similitud de Tanimoto mayor de 0,4, preferentemente mayor de 0,5, de forma más preferente mayor de 0,6, incluso de forma más preferente mayor de 0,7 con un fármaco progenitor. El índice de similitud de Tanimono se usa ampliamente para medir el grado de similitud estructural entre dos moléculas. El índice de similitud de Tanimoto se puede calcular mediante un programa informático tal como el Small Molecule Subgraph Detector (23- 24) disponible en línea (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/ ) . Los derivados preferidos deben estar estructural y funcionalmente relacionados con un compuesto progenitor, es decir, deben también retener al menos parte de la actividad del fármaco progenitor, de forma más preferente deben tener una actividad protectora para neuronas dopaminérgicas frente a estrés inducido por 60HDA y/o toxicidad al glutamato y/o estrés isquémico (tal como se ejemplifica en la parte experimental).
El término derivados incluye también los metabolitos de un fármaco, por ejemplo, una molécula que es el resultado de la(s) modificación (es ) o el procesamiento (bioquímico) de dicho fármaco tras su administración a un organismo, usualmente a través de sistemas enzimáticos especializados, y que muestra o retiene una actividad biológica del fármaco. Se han descrito metabolitos como responsables de buena parte de la acción terapéutica del fármaco progenitor. En una realización específica, un "metabolito" tal como se usa en el presente documento designa un fármaco modificado o procesado que retiene al menos una parte de la actividad del fármaco progenitor que tiene preferente una actividad protectora sobre neuronas dopaminérgicas frente a estrés inducido por 60HDA y/o toxicidad al glutamato y/o estrés isquémico. Los ejemplos de metabolitos incluyen formas hidroxiladas de torasemida resultantes del metabolismo hepático del fármaco (27) .
El término "sal" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable y relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. La formación de una sal farmacéutica consiste en el emparejamiento de una molécula de fármaco ácida, básica o de ion híbrido con un contraion para crear una versión salina del fármaco. Se puede usar una amplia variedad de especies químicas en la reacción de neutralización. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen de esta manera las obtenidas por reacción del compuesto principal, funcionando como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido acético, ácido nítrico, ácido tartárico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico o ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen también aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base adecuada para formar sales de, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, o colina. Se cree que la mayoría de las sales de un principio activo dado son bioequivalentes , algunas pueden tener, entre otras, entre otros, mayores propiedades de solubilidad o biodisponibilidad . La selección de sales es ahora una operación común normalizada en el procedimiento de desarrollo de fármacos como enseñan H. Stahl y C.G ermuth en su manual (25) .
En una realización preferida, se entiende que la designación de un compuesto es para designar el compuesto per se, así como cualquier sal, hidrato, isómero, racemato del mismo farmacéuticamente aceptable.
La Tabla I siguiente proporciona ejemplos no limitantes del número CAS de compuestos para uso en la invención así como sal (es), derivados, metabolitos, y/o profármacos de estos compuestos.
Tabla 1 En una realización particular, una formulación liberación sostenida del compuesto Los inventores han descubierto que acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida son particularmente eficaces en la rutas moleculares de agregación de la alfa sinucleina Como se describe en los ejemplos, las moléculas de la invención tienen un fuerte efecto inesperado sobre los procesos biológicos implicados en el parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, y representan nuevas soluciones terapéuticas de la patología. En particular, las composiciones de la invención proporcionan un inesperado efecto sobre la toxicidad del glutamato. Adicionalmente, los fármacos y las combinaciones de fármacos de la invención aumentan la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas bajo estrés oxidativo inducido por 60HDA así como un estrés isquémico, e inducen un efecto protector sobre las manifestaciones motoras y no motoras de la EP. De esta manera, las soluciones terapéuticas de la invención son eficaces para la protección de las células neuronales, particularmente para la protección de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo y de forma más particular en la sustancia negra tal como se muestra in vivo.
En una realización particular, La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar el parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson usando un compuesto seleccionado entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
Las combinaciones de fármacos que modulan la actividad de al menos dos proteínas distintas que están implicadas en la red de agregación de la alfa-sinucleína constituyen una realización particularmente ventajosa de la invención. Así, los inventores han observado que los anteriores fármacos, cuando se administran en combinación, actúan sinérgicamente para proteger eficazmente las neuronas dopaminérgicas. En particular, las composiciones de la invención tienen un inesperado efecto sobre la toxicidad del glutamato, la muerte celular inducida por isquemia y el estrés oxidativo. Dicho efecto intenso e inesperado efecto sobre los procesos biológicos implicados en el parkinsonismo, particularmente en la enfermedad de Parkinson, hace que estas nuevas soluciones terapéuticas combinadas sean de particular interés.
La invención se refiere también de esta manera a composiciones y métodos para tratar el parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson usando al menos dos fármacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
Las composiciones y métodos de la invención conducen a una mejora de la EP a través de su acción sobre los síntomas motores y no motores de la enfermedad. Las soluciones terapéuticas de la invención proporcionan una eficaz protección neuronal, particularmente de las neuronas dopaminérgicas , frente a los daños por estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, excitotoxicidad, neuroinflamación o apoptosis. Más particularmente, pueden proporcionar una protección de las neuronas de la sustancia negra frente a la toxicidad de la alfa-sinucleína agregada para reducir la tasa o la extensión de la pérdida de células dopaminérgicas y afectar por tanto el curso de progresión de la enfermedad.
A este respecto, un objeto de la presente invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua. En una realización preferida, la composición comprende torasemida o mexiletina, o una sal o profármaco o derivado de cualquier pureza o formulación de liberación sostenida del mismo.
La invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende al menos dos compuestos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos .
La invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende al menos un compuesto seleccionado entre acamprosato, cinacalcet, y torasemida, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos, y al menos un compuesto seleccionado entre baclofeno, mexiletina, o sulfisoxazol, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos.
Más particularmente, la invención se refiere a una composición que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, para la administración simultánea, secuencial o separada: baclofeno y acamprosato, baclofeno y cinacalcet, cinacalcet y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, torasemida y baclofeno, o torasemida y sulfisoxazol, o la(s) sal (es) o profármaco (s) o derivado (s) de cualquier pureza o formulaciones de liberación continua de los mismos para uso en el tratamiento del parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson.
La invención se refiere también a los métodos para tratar el parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson en un sujeto que utiliza uno de los anteriores fármacos o composiciones.
Una composición o método de la invención particularmente preferido utiliza baclofeno y acamprosato, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos.
Otra composición o método de la invención particularmente preferido utiliza baclofeno y torasemida, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos.
En otra realización particular, la composición o método de la invención particularmente preferido utiliza acamprosato y torasemida, o la(s) sal (es) o profármaco ( s ) o derivado (s) de cualquier pureza o formulaciones de liberación sostenida, donde la dosificación diaria de acamprosato es igual o menor de 10 mg.
La invención se refiere también a baclofeno, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos, para uso en combinación con acamprosato, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulaciones de liberación continua de los mismos, para el tratamiento del parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, mediante la administración combinada, separada o secuencial a un sujeto.
Las composiciones de fármacos preferidas de la invención comprenden por tanto 2, 3, 4 o 5 fármacos distintos, más preferentemente 2, 3 o 4 fármacos distintos para el tratamiento combinado del parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson en un sujeto que lo necesita. En una realización preferida, los fármacos de la invención se utilizan en combinación (es) para la administración combinada, separada o secuencial, a fin de proporcionar el efecto más eficaz .
Los inventores han descubierto además que la combinación de al menos una combinación de fármacos seleccionados entre el grupo que consiste en: baclofeno y acamprosato, baclofeno y cinacalcet, mexiletina y cinacalcet, cinacalcet y acamprosato, torasemida y baclofeno, o torasemida y sulfisoxazol, con un fármaco, diferente del anterior, seleccionado entre el fármaco acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, y que potencia el efecto terapéutico de la combinación binaria y conduce a incluso más composiciones eficaces para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP.
De esta manera, la invención se refiere también a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende cinacalcet y acamprosato en una combinación con un fármaco seleccionado entre el fármaco baclofeno, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial .
La invención se refiere también a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende baclofeno y acamprosato en una combinación con un fármaco seleccionado entre cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
La invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende baclofeno y cinacalcet en una combinación con un fármaco seleccionado entre acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
En una realización, la invención se refiere también a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende mexiletina y cinacalcet en una combinación con un fármaco seleccionado entre acamprosato, baclofeno, sulfisoxazol y torasemida o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
En otra realización, la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende torasemida y baclofeno en una combinación con un fármaco seleccionado entre acamprosato, sulfisoxazol, cinacalcet y mexiletina o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial .
La invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende torasemida y sulfisoxazol en una combinación con un fármaco seleccionado entre acamprosato, baclofeno, mexiletina y cinacalcet o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
En una realización más concreta, la invención se refiere a composiciones para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende al ráenos una de las siquientes combinaciones de fármacos: baclofeno y cinacalcet y mexiletina, cinacalcet y acamprosato y mexiletina, baclofeno y acamprosato y cinacalcet, baclofeno y acamprosato y torasemida, baclofeno y acamprosato y mexiletina, o torasemida y baclofeno y cinacalcet, o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
Un objeto adicional de la presente invención reside en el uso de una composición tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar el parkinsonismo, en concreto la EP.
Tal y como se indicó anteriormente, en un tratamiento combinado de la presente invención, los compuestos o fármacos se pueden formular juntos o por separado, y administrarse juntos, por separado o secuencialmente .
Un objeto adicional de la invención es un método para tratar el parkinsonismo, en concreto la EP, comprendiendo el método administrar de forma simultánea, separada o secuencial a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una composición tal como se ha descrito anteriormente.
A este respecto, un objeto particular de la invención es un método para tratar el parkinsonismo, en concreto la EP, comprendiendo el método administrar de forma simultánea, separada o secuencial a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una composición tal como se ha definido anteriormente .
En una realización preferida, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de una composición de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
En una realización más preferida, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de una combinación de al menos dos compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
En una realización incluso más preferida, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de una combinación de al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, o las sales, derivados de profármacos o formulaciones de liberación continua de los mismos: baclofeno y acamprosato, baclofeno y cinacalcet, cinacalcet y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, torasemida y baclofeno, o torasemida y sulfisoxazol .
En otra realización preferida, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de una combinación de al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, o las sales, derivados de profármacos o formulaciones de liberación continua de los mismos : baclofeno y cinacalcet y mexiletina, cinacalcet y acamprosato y mexiletina, baclofeno y acamprosato y cinacalcet, baclofeno y acamprosato y torasemida, baclofeno y acamprosato y mexiletina, o torasemida y baclofeno y cinacalcet.
Las composiciones de la invención comprenden normalmente uno o varios portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Asimismo, para el uso en la presente invención, los fármacos o compuestos se mezclan usualmente con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
A este respecto, un objeto adicional de la presente invención es un método para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el método mezclar los anteriores compuestos o combinaciones de los compuestos en un excipiente o portador adecuado.
Aunque muy eficaces in vitro e in vivo, dependiendo del sujeto o de la dolencia especifica, los anteriores métodos, composiciones o tratamientos combinados pueden usarse adicionalmente junto con o en asociación o combinación con fármacos o tratamientos adicionales.
Los tratamientos adicionales usados junto con el (los) fármaco (s) o combinación (es) de fármaco (s) de acuerdo con la presente invención, pueden comprender uno o más fármaco (s) que mejoran los síntomas de la enfermedad de Parkinson, uno o más fármaco (s) que podrían usarse para el tratamiento paliativo de la enfermedad de Parkinson o uno o más fármaco (s) actualmente evaluados en el marco de ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Por lo tanto, las composiciones de la invención se pueden componer con fármacos dopaminérgicos tales como precursores de la dopamina (preferentemente levodopa, melevodopa) , los agonistas de los receptores de la dopamina (preferentemente talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol o apomorfina) o inhibidores de enzimas que metabolizan la dopamina (preferentemente selegilina, rasagilina) .
Las composiciones de la invención se pueden combinar también con otros tratamientos conocidos para la EP, tratamientos auxiliares para la EP, o el tratamiento de los síntomas no motores de la EP o, preferentemente monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina o memantina.
Dicho uso de métodos, composiciones o combinaciones de la invención con los tratamientos anteriormente mencionados permitiría la disminución de las dosis terapéuticas de los citados fármacos y de esta manera reduciría, retrasaría o evitaría los efectos secundarios conocidos asociados con estos fármacos, por ejemplo, la discinesia vinculada a la dosis máxima que se observa en pacientes tratados con levodopa .
A este respecto, un objeto adicional de la presente invención se refiere a una composición, para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende una composición tal como se ha definido anteriormente, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y meraantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
De este modo, una realización concreta de la presente invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida o la(s) sal (es), profármaco ( s ) , derivado (s) de cualquier pureza química, o formulación (es) de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetra exosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, baclofeno y levodopa, torasemida y levodopa, sulfisoxazol y levodopa, mexiletina y levodopa, o cinacalcet y levodopa, o las sales o profármacos o derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
La invención se refiere también a una composición que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos : baclofeno y levodopa, torasemida y levodopa, sulfisoxazol y levodopa, mexiletina y levodopa, o cinacalcet y levodopa, o las sales o profármacos o derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua de los mismos, para la administración combinada, separada o secuencial.
En una realización, la invención se refiere también a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de una combinación de al menos dos compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de baclofeno y acamprosato o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de mexiletina y cinacalcet o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de torasemida y baclofeno o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de sulfisoxazol y torasemida o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido , citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina , paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de cinacalcet y acamprosato o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar el parkinsonismo, particularmente la EP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar de forma simultánea, separada o secuencial al sujeto una cantidad eficaz de baclofeno y cinacalcet o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergólido, cabergolina, lisúrido, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilgangliósido, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidilo, biperideno, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezilo, rivastigmina y memantina, o las sales o profármacos de derivados de cualquier pureza o sus formulaciones de liberación continua.
En una realización preferida, las composiciones de la presente invención, para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, comprenden al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, siendo los fármacos de cada una de dichas combinaciones para la administración combinada, separada o secuencial : de baclofeno y acamprosato y levodopa, mexiletina y cinacalcet y levodopa, torasemida y baclofeno y levodopa, baclofeno y cinacalcet y levodopa, cinacalcet y acamprosato y levodopa, o sulfisoxazol y torasemida y levodopa.
La invención se refiere también a una composición per se que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, siendo los fármacos en cada una de dichas combinaciones para la administración simultánea, separada o secuencial: de baclofeno y acamprosato y levodopa, mexiletina y cinacalcet y levodopa, torasemida y baclofeno y levodopa, baclofeno y cinacalcet y levodopa, cinacalcet y acamprosato y levodopa, o sulfisoxazol y torasemida y levodopa.
En otra realización preferida, la invención se refiere a composiciones de la presente invención, para uso en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, comprenden al menos una de las siguientes combinaciones de fármacos, o las sales, profármacos, derivados o formulaciones de liberación continua de los mismos, siendo los fármacos de cada una de dichas combinaciones para la administración combinada, separada o secuencial: baclofeno, cinacalcet, mexiletina y levodopa, cinacalcet, acamprosato, mexiletina y levodopa, baclofeno, acamprosato, cinacalcet y levodopa, baclofeno, acamprosato, torasemida y levodopa, baclofeno, acamprosato, mexiletina, y levodopa, o torasemida, baclofeno, cinacalcet y levodopa, En una realización particular, cuando las composiciones o los tratamientos combinados de la invención comprenden un precursor de la dopamina, se pueden combinar adicionalmente con al menos un compuesto seleccionado entre los inhibidores periféricos de la dopa decarboxilasa, los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa o los inhibidores de la monoamina oxidasa. Más particularmente, cuando las composiciones o los tratamientos combinados de la invención comprenden un precursor de la dopamina, se pueden combinar adicionalmente con al menos un compuesto seleccionado entre carbidopa, benserazida, tolcapona, entacapona, selegilina o rasagilina.
Un objeto adicional de la presente invención reside en el uso de una composición tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar el parkinsonismo, en concreto la EP.
En otra realización, se pueden usar composiciones o tratamientos combinados de la invención junto con tratamiento quirúrgico para la enfermedad de Parkinson tal como la estimulación cerebral profunda. Más particularmente, los tratamientos quirúrgicos son la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno. ? este respecto, la invención se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o las sal (es) profármaco (s) , derivado (s) de cualquier pureza química, o formulación (es ) de liberación continua de los mismos, para uso en combinación con la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno, para el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP.
Los síntomas de la EP pueden desarrollarse posteriormente cuando la denervacion dopaminérgica del cuerpo estriado y la pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra se han producido ya ampliamente. De esta manera, el tratamiento de la EP antes de la aparición de los síntomas motores y en la prevención es esencial a fin de alterar la progresión y el curso de la enfermedad.
A este respecto, en una realización preferida, se puede usar cualquiera de los anteriores métodos, composiciones o tratamientos combinados para la prevención, profilaxia o retraso de los síntomas provocados por o de las causas de la enfermedad de Parkinson.
La combinación de una detección temprana de síntomas no motores, más particularmente anosmia, con técnicas de imagen (tecnología informatizada de emisión de fotones individuales, tomografía de emisión de positrones) para evaluar cambios en el transportador de la dopamina estriatal pueden ser una solución adecuada para identificar pacientes con riesgo de EP antes de la aparición de síntomas motores, permitiendo de esta manera el inicio temprano del tratamiento neuroprotector .
Algunos casos de EP se pueden atribuir a mutaciones en genes tales como SNCA (alfa-sinucleína) , PRK (parkin) , LRRK2 (repeticiones de la quinasa 2 ricas en leucina) , PINK1 (presunta quinasa 1 inducida por PTEN) , DJ-1 y ATP13A2 y once loci de genes (PAR 1-PAR 1 1). A este respecto, en una realización particular, la invención se refiere al uso de los anteriores métodos, composiciones o tratamientos combinados para el tratamiento de la EP en un sujeto que tiene una mutación en al menos uno de los siguientes genes: SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1 , DJ-1 , ATP13A2 y PARK1 a PARK1 1.
La exposición a altas concentraciones o una exposición crónica a metales tales como manganeso, cobre o plomo, o compuestos químicos, tales como pesticidas, (por ejemplo, paraquat, rotenona y maneb) , son una causa probable de parkinsonismo, en concreto la EP. A este respecto, en una realización particular, la invención se refiere al uso de los anteriores métodos, composiciones o tratamientos combinados en el tratamiento del parkinsonismo, en concreto la EP, en un sujeto expuesto, sospechoso de haber estado expuesto o en riesgo de exponerse a compuestos químicos o metales conocidos por ser factores de riesgo para desarrollar la EP o trastornos relacionados.
En una realización preferida, los anteriores métodos, composiciones o tratamientos combinados se pueden usar en un sujeto que está en riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson o síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson .
El tratamiento de acuerdo con la invención se puede proporcionar en casa, la consulta del médico, una clínica, el departamento de pacientes externos de un hospital, o un hospital, de tal manera que el médico puede observar los efectos del tratamiento estrechamente y realizar cualquier ajuste que sea necesario.
La duración del tratamiento depende de la etapa de la enfermedad que se está tratando, la edad y estado del paciente, y cómo el paciente responde al tratamiento. La dosificación, frecuencia y modo de administración de cada componente de la combinación se puede controlar de manera independiente. Por ejemplo, se puede administrar un fármaco por vía oral mientras que el segundo fármaco se puede administrar por via intramuscular. Se puede administrar el tratamiento combinado en ciclos de aplicación y pausa que incluyen periodos de reposo de tal manera que el organismo del paciente tenga una posibilidad de recuperarse aunque no estén previstos efectos secundarios. Los fármacos también se pueden formular juntos de tal manera que una administración suministre todos los fármacos.
La administración de cada fármaco de la combinación puede ser mediante cualquier medio adecuado que dé como resultado una concentración del fármaco que, combinada con el otro componente, pueda mejorar el estado del paciente o sea eficaz para tratar la enfermedad o el trastorno.
Aunque es posible administrar los fármacos de la combinación como compuestos químicos puros es preferible presentarlos como una composición farmacéutica, denominada también en este contexto formulación farmacéutica. Las composiciones posibles incluyen las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica (incluyendo la transdérmica , bucal y sublingual), o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica ) .
Más comúnmente, estas formulaciones farmacéuticas se prescriben al paciente en "envases para el paciente" que contienen varias unidades de dosificación u otros medios para la administración de dosis unitarias medidas durante un periodo de tratamiento distinto en un único envase, usualmente un envase de tipo blister. Los envases para el paciente tienen una ventaja sobre las recetas tradicionales en que un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un compuesto farmacéutico a partir de un suministro a granel, en que el paciente siempre puede consultar el prospecto incluido en el envase el envase para el paciente que falta normalmente en las recetas tradicionales. La inclusión de un prospecto en el envase ha demostrado mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente con las instrucciones del médico. De esta manera, la invención incluye además una formulación farmacéutica, que se ha descrito anteriormente en el presente documento, en combinación con el material del envase adecuado para dichas formulaciones. En dicho envase para el paciente, el uso previsto del envase de una formulación para el tratamiento combinado puede inferirse de las instrucciones, servicios, suministros, adaptaciones y otros medios para ayudar a usar la formulación de forma más adecuada para el tratamiento. Dichas medidas convierten el envase para el paciente en específicamente adecuado y adaptado para el uso en el tratamiento con la combinación de la presente invención .
El fármaco puede estar contenido, en cualquier cantidad apropiada, en cualquier sustancia portadora adecuada. El fármaco puede estar presente en una cantidad de hasta un 99% en peso del peso total de la composición. La composición puede proporcionarse en una forma farmacéutica que sea adecuada para la ruta de administración oral, parenteral {por ejemplo, intravenosa, intramuscular) , rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalante, cutánea (parche), u ocular. De esta manera, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, disoluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, pomadas, cremas, escayolas, maceraciones , dispositivos osmóticos de administración, supositorios, enemas, inyectables, implantes, pulverizadores, o aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a edición) , ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York) .
Se pueden formular composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para liberar el principio activo sustancialmente de forma inmediata tras la administración o en cualquier momento predeterminado o periodo de tiempo tras la administración.
Las formulaciones de liberación controlada incluyen (i) formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del fármaco en el interior del cuerpo durante un periodo extendido de tiempo; (ii) formulaciones que después de un tiempo de espera predeterminado crean una concentración sustancialmente constante en el interior del cuerpo durante un periodo extendido de tiempo; (iii) formulaciones que mantienen la acción del fármaco durante un periodo de tiempo predeterminado manteniendo un nivel de fármaco eficaz, relativamente constante en el cuerpo con una minimización simultánea de efectos secundarios indeseables asociado con fluctuaciones en la concentración plasmática de la principio activo farmacológico; (iv) formulaciones que localizan la acción del fármaco mediante, por ejemplo, colocación espacial de una composición de liberación controlada adyacente a o en el tejido u órgano enfermo; y (v) formulaciones que dirigen la acción del fármaco utilizando portadores o derivados químicos para administrar el fármaco a un tipo concreto de célula diana.
Se prefiere especialmente la administración de fármacos en forma de una formulación de liberación controlada en los casos en que el fármaco tiene (i) un índice terapéutico estrecho (es decir, la diferencia entre la concentración en plasma que conduce a efectos secundarios perjudiciales o reacciones tóxicas y la concentración en plasma que conduce a un efecto terapéutico es pequeña; por lo general, el índice terapéutico, IT, se define como la relación de la dosis letal media (DL50) a la dosis eficaz media (DE50) ) ; (ii) una ventana de absorción estrecha en el tracto gastrointestinal; o (iii) una vida media biológica muy corta de tal manera que se requiere una dosificación frecuente durante el día para mantener el nivel plasmático en un nivel terapéutico.
Se pueden seguir cualesquiera de numerosas estrategias para obtener la liberación controlada donde la tasa de liberación sea mayor que la tasa del metabolismo del fármaco en cuestión. La liberación controlada se puede conseguir mediante la selección adecuada de diversos parámetros e ingredientes de la formulación, incluyendo, por ejemplo, diversos tipos de composiciones y revestimientos de liberación controlada. De esta manera, el fármaco se formula con excipientes adecuados en una composición farmacéutica que, tras la administración, libera el fármaco de una manera controlada (composiciones para comprimidos o cápsulas individuales unitarias o múltiples, disoluciones oleosas, suspensiones, emulsiones, microcápsulas , microesferas , nanoparticulas , parches, y liposomas) .
Formas Farmacéuticas Sólidas para Uso Oral Las formulaciones para el uso oral incluyen comprimidos que contienen la composición de la invención en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o cargas inertes {por ejemplo, sacarosa, celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de sodio) ; agentes de granulación y desintegrantes (por ejemplo, derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de patata, croscarmelosa sódica, alginatos, o ácido alginico) ; aglutinantes (por ejemplo, acacia, ácido alginico, alginato sódico, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, o polietilenglicol ) ; y agentes lubricantes, abrillantadores, y antiadherentes (por ejemplo, ácido esteárico, sílices, o talco) . otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes , humectantes, agentes tamponadores , y similares.
Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas, opcionalmente para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por tanto una acción sostenida durante un periodo más largo. El revestimiento puede adaptarse para liberar el principio activo farmacológico en un modelo predeterminado (por ejemplo, a fin de conseguir una formulación de liberación controlada) o puede estar adaptado para no liberar el principio activo farmacológico hasta después de su paso al estómago (revestimiento entérico) . El revestimiento puede ser un revestimiento de azúcar, un revestimiento de película (por ejemplo, de tipo hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, metil hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilatos, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona) , o un revestimiento entérico (por ejemplo, basado en un copolímero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, shellac, y/o etilcelulosa) . Se puede emplear un material de retraso temporal tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las composiciones de comprimidos sólidos pueden incluir un revestimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos no deseados, (por ejemplo, de la degradación química antes de liberar el principio activo farmacológico) . El revestimiento se puede aplicar en la forma farmacéutica sólida de una manera similar a la descrita en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Los fármacos se pueden mezclar entre sí en el comprimido, o se pueden repartir. Por ejemplo, un primer fármaco está contenido en el interior del comprimido, y un segundo fármaco está en el exterior, de tal manera que una parte sustancial del segundo fármaco se libera antes de la liberación del primer fármaco.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como comprimidos masticables, o como cápsulas de gelatina dura donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, almidón de patata, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín) , o como cápsulas de gelatina blanda donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, parafina líquida, o aceite de oliva, Se pueden preparar polvos y granulados utilizando los ingredientes mencionados anteriormente en comprimidos y cápsulas de una manera convencional.
Las composiciones de liberación controlada para uso oral pueden, por ejemplo, construirse para liberar el principio activo controlando la disolución y/o la difusión de la principio activo farmacológico.
La liberación controlada mediante disolución o difusión se puede conseguir mediante el revestimiento adecuado de un comprimido, cápsula, aglomerado, o formulación granulada de fármacos, o incorporando el fármaco en una matriz adecuada. Un revestimiento de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias de revestimiento mencionadas anteriormente y/o por ejemplo, shellac, cera de abeja, glycowax, cera de ricino, cera de carnauba, alcohol estearílico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dipoliláctico, acetato butirato de celulosa, poli (cloruro de vinilo), poli (acetato de vinilo), vinilpirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3 butilenglicol, metacrilato de etilenglicol . y/o polietilenglicoles . En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de la matriz puede incluir también, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y alcohol estearilico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, poli (cloruro de vinilo), polietileno, y/o fluorocarbono halogenado.
Una composición de liberación controlada que contiene uno o más de los fármacos de las combinaciones reivindicadas puede estar también en la forma de un comprimido o cápsula flotante (es decir, un comprimido o cápsula que, tras la administración oral, flota en la parte superior del contenido gástrico durante un determinado periodo de tiempo) . Una formulación para comprimido flotante del (de los) fármaco (s) se puede preparar granulando una mezcla del (de los) fármaco (s) con excipientes y un 20-75% en p/p de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o hidroxipropil-metilcelulosa . A continuación se pueden comprimir los gránulos obtenidos en comprimidos. En contacto con el jugo gástrico, el comprimido forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel toma parte en mantener una densidad de menos de uno, permitiendo por tanto al comprimido seguir flotando en el jugo gástrico.
Líquidos para administración oral, Polvos, polvos dispersables, o gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, son formas farmacéuticas convenientes para la administración oral. La formulación como una suspensión proporciona el principio activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agentes suspensores, y uno o más conservantes. Los agentes suspensores adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sódico, metilcelulosa, alginato sódico, y similares.
Composiciones parenterales Se puede administrar también la composición farmacéutica por vía parenteral mediante inyección, infusión o implante (intravenoso, intramuscular, subcutánea, o similares) en formas de dosificación, formulaciones, o mediante dispositivos de administración o implantes adecuados que contienen portadores y adyuvantes convencionales, no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La formulación y la preparación de dichas composiciones son bien conocidas de los expertos en la materia de la formulación farmacéutica.
Se pueden proporcionar composiciones para uso parenteral en formas farmacéuticas adecuadas (por ejemplo, en ampollas de dosis individuales), o en viales que contienen algunas dosis y en los que se puede añadir un conservante adecuado (véase a continuación) . la composición puede estar en la forma de una disolución, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión, o un dispositivo de administración para el implante o se puede presentar como un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Además del (de los) ingrediente ( s) activo (s), la composición puede incluir portadores y/o excipientes adecuados parenteralmente aceptables. El (los) fármaco (s) activo se puede (n) incorporar en microesferas , microcápsulas , nanoparticulas , liposomas, o similares para la liberación controlada. La composición puede incluir agentes suspensores, solubilizantes , estabilizantes, de ajuste del pH y/o agentes dispersantes.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar en la forma adecuada para la inyección estéril. Para preparar dicha composición, el (los) fármaco (s) activo (s) se disuelven o suspenden en un vehículo líquido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, agua ajustada a un PH adecuado mediante la adición de una cantidad adecuada de ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o un tampón adecuado, 1 , 3-butanodiol, solución de Ringer, y disolución isotónica de cloruro de sodio. Las formulación acuosa puede contener también uno o más conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, etilo o n-propilo) . En los casos donde uno de los fármacos es solo escasamente o ligeramente soluble en agua, se puede añadir un potenciador de la disolución o un agente solubilizante o el disolvente puede incluir 10-60% en p/p de propilenglicol o similar.
Las composiciones parenterales de liberación controlada pueden estar en la forma de suspensiones acuosas, microesferas , microcápsulas, microesferas magnéticas, disoluciones oleosas, suspensiones oleosas, o emulsiones, Alternativamente, El (los) fármaco (s) activo se puede (n) incorporar en portadores biocompatibles , liposomas, nanoparticulas, implantes, o dispositivos de infusión, Los materiales para el uso en la preparación de microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosionables tales como poligalactia poli-(cianoacrilato de isobutilo) , poli (2-hidroxietil-L-glutamina) . Los portadores biocompatibles que se pueden usar cuando se formula una formulación parenteral de liberación controlada son hidratos de carbono (por ejemplo, dextranos) , proteínas (por ejemplo, albúmina) , lipoproteínas , o anticuerpos, los materiales para el uso en implantes pueden ser no biodegradables (por ejemplo, polidimetil siloxano o biodegradables (por ejemplo, poli (caprolactona) , poli (ácido glicólico) o poli (orto ésteres) ) .
Rutas alternativas Aunque menos preferidas y menos convenientes, se pueden contemplar otras rutas de administración, y por tanto otras formulaciones. A este respecto, para la aplicación rectal, las formas farmacéuticas adecuadas para una composición incluyen supositorios (de tipo emulsión o suspensión) , y cápsulas de gelatina rectal (disoluciones o suspensiones). En una formulación de supositorio típica, el (los) principio activo (s) se combinan con una base de supositorio adecuada farmacéuticamente aceptable tal como manteca de cacao, ácidos grasos esterificados , gelatina glicerada, y diversas bases solubles o dispersables en agua del tipo polietilenglicoles . Se pueden incorporar diversos aditivos, potenciadores , o tensioactivos .
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar también por vía tópica en la piel para la absorción percutánea en formas o formulaciones farmacéuticas que contienen portadores y excipientes convencionalmente no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, pomadas, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, disoluciones, suspensiones, barritas, pulverizadores, pastas, escayolas, y otros tipos de sistemas de administración de fármacos transdérmicos . Los portadores y/o los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir agentes emulsificantes , antioxidantes, agentes tamponadores , conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración, agentes quelantes, agentes formadores de geles, bases para pomadas, perfumantes, y agentes protectores de la piel.
Los conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración pueden ser parabenos, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, y cloruro de benzalconio, glicerina, propilenglicol , urea, etc.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para la administración tópica en la piel pueden utilizarse también junto con la administración tópica sobre o cerca a la parte del cuerpo que se va a tratar. Las composiciones se pueden adaptar para la aplicación directa o para la aplicación por medio de dispositivos de administración de fármacos especiales tales como apositos o alternativamente escayolas, almohadillas, esponjas, tiras, u otras formas de materiales flexibles adecuadas.
Dosificaciones y duración del tratamiento Se apreciará que los fármacos de la combinación pueden administrarse de forma simultánea, tanto en la misma como en diferente formulación farmacéutica o secuencialmente . Si existe la administración secuencial, el retraso en la administración del segundo principio activo (o adicional) no debe ser tal que se pierda el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los principios activos. Un requisito mínimo para una combinación de acuerdo con esta descripción es que la combinación debe estar prevista para el uso combinado con el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los principios activos. El uso previsto de una combinación puede inferirse mediante los servicios, suministros, adaptaciones y otros medios para ayudar a usar la combinación de acuerdo con la invención.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los fármacos en una combinación de la presente invención incluyen, por ejemplo, cantidades que son eficaces para reducir los síntomas de la enfermedad de Parkinson, deteniendo o retrasando la progresión de la enfermedad una vez que se ha manifestado clínicamente, o la prevención o la reducción del riesgo de desarrollar la enfermedad.
Aunque los fármacos activos de la presente invención se pueden administrar en dosis divididas, por ejemplo, dos a tres veces al día, se prefiere una única dosis diaria de cada fármaco en la combinación, prefiriéndose más una única dosis diaria de todos los fármacos en una única composición farmacéutica (forma farmacéutica unitaria).
La administración puede ser de una a varias veces al día durante algunos días a algunos años, y puede ser incluso durante la vida del paciente. La administración a largo plazo repetida de forma crónica o al menos periódicamente está indicada en la mayoría de los casos.
El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas (tales como cápsulas, comprimidos, o cilindros de jeringuillas cargados) adecuados como dosificaciones unitarias para sujetos humanos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material o materiales activos calculados para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido.
La cantidad de cada fármaco en una composición de dosificación unitaria preferida depende de algunos factores que incluyen el método de administración, el peso corporal y la edad del paciente, la etapa de la enfermedad, el riesgo de potenciales efectos secundarios considerando el estado de salud general de la persona que se va a tratar. Adicionalmente, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de un agente terapéutico) acerca de un paciente concreto puede afectar a la dosificación utilizada.
Excepto cuando responde a casos especialmente deteriorados, donde se pueden requerir dosificaciones mayores, la dosificación preferida de cada fármaco en la combinación se basará normalmente en el intervalo de dosis no superiores a la dosificación usualmente prescrita para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo o probando ser segura en los estudios clínicos en fase 3.
Una ventaja notable de la invención es que cada compuesto se puede usar a dosis bajas en un tratamiento combinado, aunque produciendo, en combinación, un beneficio clínico sustancial en el paciente. El tratamiento combinado puede a su vez ser eficaz a dosis en la que los compuestos tiene efectos individualmente bajos o no tienen efecto. De acuerdo con ello, una ventaja particular de la invención se basa en la capacidad de usar dosis subóptimas de cada compuesto, es decir, dosis que son menores que las dosis terapéuticas usualmente prescritas, preferentemente 1/2 de las dosis terapéuticas, más preferentemente 1/3, 1/4, 1/5, o incluso más preferentemente 1710 de las dosis terapéuticas. En ejemplos concretos, se usan dosis tan bajas como de 1/20, 1/30, 1/50, 1/100, o incluso menores, de las dosis terapéuticas.
A dichas dosificaciones subterapéuticas , los compuestos no presentarían efectos secundarios, mientras que la(s) combinación (es ) de acuerdo con la invención son completamente eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Una dosificación preferida corresponde a cantidades desde 1% hasta 50% de la dosis usualmente prescrita para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
La dosificación más preferida puede corresponder a cantidades desde 1% hasta 10%> de la dosis usualmente prescrita para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
Se proporcionan a continuación los ejemplos específicos de dosificaciones de fármacos (cantidad equivalente de molécula activa) para uso en la invención: acamprosato: 1000 mg o menos por día, preferentemente menos de 500 mg por día, preferentemente menos de 400 mg por día, preferentemente menos de 200 mg por día, preferentemente menos de 50 mg por día, incluso de forma más preferente de aproximadamente 1 a 50 mg por día, o incluso menos de 10 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral. baclofeno: 150 mg o menos por día, preferentemente menos de 100 mg por día, preferentemente menos de 50 mg por día, preferentemente menos de 30 mg por día, incluso de forma más preferente entre 0,01 a 30 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral. cinacalcet. 150 mg o menos por día, preferentemente menos de 100 mg por día, preferentemente menos de 50 mg por día, preferentemente menos de 36 mg por día, e incluso de forma más preferente entre 0,01 a 25 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral. mexiletina: 120 mg o menos por día, preferentemente menos de 60 mg por día, preferentemente menos de 30 mg por día, preferentemente menos de 15 mg por día, incluso de forma más preferente entre 6 a 15 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral. torasemida: 4 mg o menos por día, preferentemente menos de 2 mg por día, preferentemente menos de 1 mg por día, preferentemente menos de 0,5 mg por día, e incluso de forma más preferente entre 0,05 a 0,5 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral. sulfisoxazol 800 mg o menos por día, preferentemente menos de 400 mg, preferentemente menos de 200 mg por día, más preferentemente menos de 100 mg por día, más preferentemente menos de 20 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral, levodopa 1,5 g o menos por día, preferentemente menos de 750 mg por día, preferentemente menos de 375 mg por día, más preferentemente menos de 100 mg por día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para la administración oral.
Se entenderá que la cantidad del fármaco o la combinación de fármacos administrada realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la dolencia o dolencias que se van a tratar, la composición que se va a administrar, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y la ruta de administración escogida. Por lo tanto, se pretende que los anteriores intervalos de dosificación constituyan una directriz general y respalden las enseñanzas del presente documento, pero no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a fines de ilustración y no por medio de limitación.
EJEMPLOS Todos los procedimientos con animales se han llevado a cabo de acuerdo con las directrices del National Institute of Health (NIH) para el cuidado y el uso de los animales de laboratorio , y se han homologado por el National Animal Experiment Board.
A- PREVENCIÓN DE LA TOXICIDAD DEL GLUTAMATO EN CÉLULAS NEURONALES La toxicidad del glutamato está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. En este conjunto de experimentos se han ensayado compuestos candidatos para determinar su capacidad de prevenir o reducir los efectos tóxicos de la toxicidad del glutamato en células neuronales. Se han ensayado en primer lugar los fármacos individualmente, seguido por ensayos de su acción combinada.
Preparación de células neuronales Se ha evaluado la eficacia de las combinaciones de fármacos de la invención en células neuronales corticales primarias .
Se cultivaron neuronas corticales de rata tal como se describe por Singer y col. (30). En resumen, ratas hembra embarazadas de 15 días de gestación se sacrificaron mediante dislocación cervical (Ratas Wistar) y se extrajeron los fetos de los úteros. Se retiró la corteza y se colocó en medio de Leibovitz frió en hielo (L15) que contenia 2% de penicilina 10.000 U/ml y 10 mg/ml de estreptomicina y 1% de albúmina de suero bovino (BSA) . Se disociaron las cortezas mediante tripsina durante 20 min a 37°C (0,05%). Se detuvo la reacción mediante la adición de medio Eagle modificado por Dulbecco (D EM) que contenia ADNasal de calidad II y 10% de suero de feto de ternera (FCS) . A continuación las células se disociaron mecánicamente mediante 3 pases en serie a través de una pipeta de 10 mi y se centrifugaron a 515 x g durante 10 min a +4°C. Se descartó el sobrenadante y el aglomerado de células se volvió a suspender en un medio de cultivo definido que consistía en medio neurobasal con B27 (2%). L-glutamina (0,2 mM) , 2% de disolución PS y 10 ng/ml de BDNF. Se contaron células viables en un citómetro Neubauer usando el ensayo de exclusión del azul tripan. Se sembraron las células a una densidad de 30 000 células/pocilio en placas de 96 pocilios (los pocilios se prerevistieron con poli-L-lisina (10 yg/ml) ) y se cultivaron a +37 °C en una atmósfera de aire humidificado (95%) /C02 (5%) .
Ensayos de toxicidad del glutamato Se evaluó el efecto neuroprotector de los compuestos mediante cuantificación de la red de neuritas (inmunotinción del neurofilamento (NF) ) que revela específicamente las neuronas glutamatérgicas .
Tras 12 días de cultivo de neuronas, los fármacos de las combinaciones candidatas se resolvieron en medio de cultivo (+0,1% de DMSO) . A continuación las combinaciones candidatas se preincubaron con neuronas durante 1 hora antes de la lesión del glutamato. Una hora después de la incubación, se añadió glutamato durante 20 min, hasta una concentración final de 40 µ?, en presencia de combinaciones candidatas, a fin de evitar diluciones adicionales del fármaco. Al final de la incubación, se cambió el medio por medio con la combinación candidata pero sin glutamato. El cultivo se fijó 24 horas después de la lesión del glutamato. Se usó MK801 (maleato de dizocilpinahidrogeno, 77086-22-7 - 20 µ?) como control positivo.
Tras la permeabilización con saponina (Sigma), se bloquearon las células durante 2 h con PBS que contenia suero de cabra al 10%, a continuación se incubaron las células con anticuerpo primario monoclonal de ratón frente al anticuerpo del neurofilamento (NF, Sigma) . Este anticuerpo se reveló con anticuerpo de cabra marcado con Alexa Fluor 488 dirigido contra IgG de ratón.
Los núcleos de las células se marcaron mediante un marcador fluorescente (solución Hoechst, SIGMA) , y se cuantificó la red de neuritas. Se usaron seis pocilios por dolencia para evaluar la supervivencia neuronal en 3 cultivos diferentes .
Resul tados Todas las combinaciones de fármacos ensayadas proporcionan un efecto protector frente a la toxicidad del glutamato para las células neuronales corticales. En la Tabla 2 a continuación se muestran los resultados.
Como se ha ejemplificado en las figuras 1 a 3, las combinaciones de la invención protegen fuertemente las neuronas de la toxicidad del glutamato en las condiciones experimentales descritas anteriormente. Es notable que se observara una protección eficaz usando concentraciones de fármacos a las cuales los fármacos usados solos no tienen efecto protector o lo tienen más bajo.
Asi, como se ha ejemplificado en la figura 1, la combinación de mexiletina - cinacalcet protege eficazmente las células neuronales de la toxicidad del glutamato, mientras que no se consigue protección con los fármacos individuales, la combinación de baclofeno - acamprosato (figura 3) proporciona un efecto protector frente a la toxicidad del glutamato para las células neuronales corticales. La combinación de baclofeno y acamprosato induce una mejora de más del 200% en comparación con acamprosato solo y más del 47% en comparación con baclofeno usado solo.
Tabla 2 B- EFECTO PROTECTOR FRENTE A LA MUERTE CELULAR INDUCIDA POR ISQUEMIA/HIPOXIA.
Preparación de células neuronales corticales de rata Se prepararon las células tal como anteriormente.
Ensayos de privación de oxígeno y glucosa (modelo in vitro de isquemia) Se evaluó el efecto neuroprotector de los compuestos mediante cuantificación de la red de neuritas (inmunotinción del neurofilamento (NF) ) utilizando el anticuerpo AP2. Riluzol, un fármaco neuroprotector, (Riluteck®, 5 µ?) se usó como control positivo.
Tras 10 dias de cultivo de neuronas, los fármacos candidatos se disolvieron en medio de cultivo (+0,1% de DMSO) y a continuación se preincubaron con neuronas durante 1 hora antes de la privación de oxigeno y glucosa. Una hora después de la incubación del fármaco candidato, se retiró el medio y se añadió medio reciente sin glucosa. Este medio está compuesto por DMEM sin glucosa (Invitrogen) suplementado con B27 al 2%, L-glutamina 0,2 m , disolución de PS al 1%, 10 ng/ml de BDNF. Las células se transfirieron a una incubadora anaerobia con N2 al 95% y C02 al 5% a 37°C.
Después de 2 horas, se añadirán 25 mM de D-glucosa al medio de cultivo y se transfirieron las células a una incubadora clásica con 95% de aire 15% de C02 a 37°C. Después de 24 horas de reperfusión con oxigeno y glucosa, se fijaron las células mediante una disolución fría de alcohol/ácido acético durante 5 minutos.
Tras la permeabilización con saponina (Sigma) , se bloquearon las células durante 2 horas con PBS que contenia suero de cabra al 10%, a continuación se incubaron las células con anticuerpo primario monoclonal de ratón frente a MAP2 (MAP2, Sigma) . Estos anticuerpos se revelaron con anticuerpo de cabra marcado con Alexa Fluor 488 dirigido contra IgG de ratón (Molecular probé) .
Los núcleos de las células se marcaron mediante un marcador fluorescente (disolución Hoechst, SIGMA) , Se usaron seis pocilios por dolencia para evaluar la supervivencia neuronal en 3 cultivos diferentes.
Se usaron seis pocilios por dolencia para evaluar la supervivencia neuronal en 3 cultivos diferentes. Para cada condición, se tomaron 2x10 fotografías por minuto y se analizaron usando un analizador InCell TM 1000 (GE Healthcare) con un aumento de 20x.
Resultados Como se muestra en la Tabla 3 a continuación, todas las combinaciones de fármacos reivindicadas proporcionan un efecto protector frente a la muerte celular inducida por isquemia/hipoxia para las células neuronales corticales.
Tabla 3 Las figuras 4-6 muestran además que los tratamientos combinados de la invención protegen fuertemente las neuronas de la privación de oxigeno y glucosa. Como se muestra en las Figuras 4-6, se observó una protección eficaz utilizando concentraciones de fármacos en las que los fármacos, solos, no tenían efecto protector significativo. Por ejemplo, se observó un efecto protector significativo de la combinación de baclofeno (80 nM) /acamprosato (0,32 nM) o de la combinación de cinacalcet (64 pM) /mexiletina (25,6 pM) o torasemida (80 nM) /sulfisoxazol (1,36 nM) , en la isquemia, mientras que no se obtuvo protección significativa cuando se usaron solos baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, torasemida y sulfisoxazol, a las mismas concentraciones. estos resultados demuestran por tanto un efecto potente y sinérgico de los tratamientos combinados sobre el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial o la apoptosis que son subyacentes a las dolencias isquémicas así como a la enfermedad de Parkinson.
C- EFECTO NEUROPROTECTOR DE LOS FÁRMACOS FRENTE A IA LESIÓN POR 6QHDA EN NEURONAS DOPAMINÉRGICAS 6-hidroxidopamina (6-OHDA) es un fármaco neurotóxico que destruye selectivamente las neuronas dopaminérgicas generando especies de oxigeno reactivas en las células. La toxicidad de 60HDA se utiliza comúnmente in vitro e in vivo para estudiar el parkinsonismo.
Cultivo de neuronas dopaminérgicas mesencefálicas Se cultivaron neuronas dopaminérgicas de rata tal como se describe por Schinelli y col. (31) . Ratas hembra embarazadas de 15 dias de gestación se sacrificaron mediante dislocación cervical (Ratas istar; Janvier) y los fetos se extrajeron del útero. Se extrajeron los mesencéfalos embriónicos y se colocaron en medio de Leibovitz frió en hielo (LI 5; PanBiotech) que contenia 2% de penicilina-estreptomicina (PS; PanBiotech) y 1% de albúmina de suero bovino (BSA; PanBiotech) . Solo se usaron las porciones ventrales de la flexión mesencefálica para las preparaciones celulares ya que esta es la región del cerebro en desarrollo rica en neuronas dopaminérgicas. Los mesencéfalos se disociaron mediante tripsinización durante 20 min a 37 °C (Tripsina EDTA IX; PanBiotech) . La reacción se detuvo mediante adición de medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; PanBiotech) que contenia ADNasa I de calidad II (0,1 mg/ml; PanBiotech) y 10% de suero de feto de ternera (FCS; Invitrogen) . A continuación se disociaron las células mecánicamente mediante 3 pases a través de una pipeta de 10 mi y se centrifugaron a 180 x g durante 10 min a +4°C sobre una capa de BSA (3,5%) en medio L15. Se descartó el sobrenadante y se volvieron a suspender las células del aglomerado en un medio de cultivo definido consistente en medio neurobasal (Invitrogen) suplementado con B27 (2% Invitrogen) , L-glutamina (2 mM; PanBiotech) y 2% de disolución de PS y 10 ng/ml de factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF, PanBiotech) y 1 ng/ml de factor neurotrófico derivado de glia (GDNF, PanBiotech) . Se contaron células viables en un citómetro Neubauer usando el ensayo de exclusión del azul tripan. Se sembraron las células a una densidad de 40 000 células/pocilio en placas de 96 pocilios (los pocilios se prerevistieron con poli-L-lisina (Greiner) ) y se cultivaron a 37 °C en una atmósfera de aire humidificado (95%)/C02 (5%). La mitad del medio se cambió cada 2 días por medio reciente. De cinco a seis por ciento de la población neuronal fueron neuronas dopaminérgicas . 6-OHDA y ensayos de exposición a compuestos En el día 6 del cultivo, se retiró el medio y se añadió medio reciente, con y sin 60HDA a las siguientes concentraciones: 20 µ? durante 48 horas diluido en medio control. Los compuestos de ensayo se preincubaron durante 1 h antes de la aplicación de 6-OHDA durante 48 horas.
Evaluación de los criterios de valoración: medida del número total de neuronas TH positivas Tras 48 horas de intoxicación con 60HDA, las células se fijaron mediante una disolución de para-formaldehido al 4% (Sigma) en PBS. pH = 7,3 durante 20 min a temperatura ambiente. Se lavaron las células de nuevo dos veces en PBS, y a continuación se permeabilizaron y se bloquearon los sitios no específicos con una disolución de PBS que contenía 0,1% de saponina (Sigma) y 1% de FCS durante 15 min a temperatura ambiente. Después, se incubaron las células con anticuerpo monoclonal dirigido contra la tirosina hidroxilasa producido en ratón (TH, Sigma) a una dilución de 1/1000 en PBS que contenia 1% de FCS, 0,1% de saponina, durante 2 horas a temperatura ambiente. Se revelaron estos anticuerpos con anticuerpo de cabra marcado con Alexa Fluor 488 dirigido contra IgG de ratón (Molecular Probes) a la dilución 1/800 en PBS que contenía 1% de FCS, 0,1% de saponina, durante 1 hora a temperatura ambiente.
Para cada condición, se tomaron 2 x 10 fotografías (que representaban ~ 80 % del área total del pocilio) por pocilio utilizando un Analizador InCell TM 1000 (GE Healthcare) con un aumento de lOx. Se tomaron todas las imágenes en las mismas condiciones. Se llevó a cabo el análisis de las neuronas TH positivas utilizando el programa informático Developer (GE Healthcare) .
Los datos se expresaron como porcentajes de las condiciones control (sin intoxicación, sin 60HDA = 100%)) a fin de expresar la lesión de 60HDA. Todos los valores se expresaron como promedio +/- SEM ( s . e . promedio) de los 3 cultivos (n = 6 pocilios por condición por cultivo) . Los análisis estadísticos consisten en un ANOVA seguido por los ensayo de Dunnett y PLSD de Fisher cuando se pudo utilizar el programa informático Statview versión 5.0.
Resultados Se observó un efecto neurotrófico para las combinaciones de la invención en el ensayo de supervivencia de las neuronas TH a las 48 h de la lesión por 6-OHDA en neuronas dopaminérgicas .
Una incubación de 6-OHDA durante 48 h (20 µ?) con neuronas mesencefálicas produjo una intoxicación significativa de las neuronas dopaminérgicas (alrededor de - 33% de neuronas TH) en todos los experimentos (control, figuras 7-9) .
Se usó BDNF como control positivo. Una hora de pretratamiento de BDNF a 1,85 nM protegió significativamente las neuronas dopaminérgicas de esta lesión de 6-OHDA.
Como se muestra en la Tabla 4 a continuación, todas las combinaciones de fármacos reivindicadas proporcionan un efecto protector frente a la lesión de 60HDA en las células neuronales dopaminérgicas.
Como se muestra en las Figuras 7-9, baclofeno- acamprosato, baclofenp-torasemida, mexiletina-cinacalcet protegieron satisfactoriamente las neuronas dopaminérgicas de la intoxicación por 6-OHDA, de una manera dependiente de la dosis .
Tabla 4 D- EFECTOS SOBRE LA PÉRDIDA NEURONAL DOPAMINÉRGICA IN VIVO Y SOBRE SÍNTOMAS MOTORES Cría de animales y procedimiento quirúrgico Se usaron ratas istar (5 semanas) después de un periodo de aclimatación de al menos 5 días. Se llevó a cabo la cirugía bajo ketamina (50 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg) . Los animales recibieron una inyección unilateral de 12 iq de 6-OHDA (sigma Aldrich) disueltos en 6 µ? de NaCl al 0,9% estéril que contenía ácido ascórbico al 0,1% (para proteger 6-OHDA de la oxidación) , al caudal de 1 µ?/min, en el lado izquierdo de la pars compacta de la sustancia negra. Las coordenadas estereotácticas del sitio de inyección serán anteroposterior + 2,2 mm, lateral 2,0 mm, dorsoventral + 3 mm con la barra incisora a + 5,0 mm por encima del plano interaural, de acuerdo con el atlas estereotáctico de ratas de De Groot (1959) (32) .
Tratamiento del (de los) fármaco (s) La primera administración del tratamiento (o el vehículo) se ha llevado a cabo el día antes de la inyección estereotáctica de 6-OHDA (para los grupos lesionados) o el vehículo y todos a lo largo de los 15 días anteriores a los ensayos conductuales . Durante el estudio y para cada animal, Se determinó el volumen de las administraciones por vía oral sobre la base del peso corporal promedio de los animales del grupo correspondiente. Se determinarán dos veces a la semana los pesos corporales y el volumen de la administración se ajustará de esta manera consiguientemente.
Se han administrado los vehículos y los compuestos dos veces al día mediante la ruta oral, por la mañana y por la tarde; separando ocho horas ( +/- 30 min) las dos administraciones , alrededor de las 9.30 AM y alrededor de las 17:30 PM.
El dia de los ensayos conductuales, los fármacos se han administrado alrededor de 1 h para el grupo tratado con L-DOPA y alrededor de 2 h ( +/- 15 min) para las combinaciones de fármacos antes del ensayo conductual, para cada animal. Ensayo conductual Se llevó a cabo cada ensayo antes de la cirugía (2 o 3 días antes) para determinar el valor del nivel basal. Se llevó a cabo la evaluación de las funciones conductuales 15 días después de la inyección quirúrgica de 6-OHDA usando los dos ensayos diferentes.
Ensayo de tiempo de inicio: Un técnico formado sujetó al animal frente a una superficie plana. Solo una de las dos extremidades anteriores se dejó libre para moverse. Se ha registrado el tiempo que fue necesario para inicial el movimiento hacia la superficie plana utilizando 180 segundos como punto de ruptura (33).
Ensayo de marcha automática: El experimentador sujetó la rata y solo una de las dos extremidades anteriores se dejó libre para moverse por encima de una superficie plana. La otra parte fija de la extremidad anterior no se vigiló con una pata tocando la mesa. El experimentador movió a continuación el animal lentamente hacia detrás o hacia delante (5 segundos para 0,9 m) . Se contó el número de pasos de ajuste de la pata derecha (33) .
Resul tados Se llevaron a cabo los ensayos in vivo con combinaciones de fármacos de la invención. Las combinaciones de fármacos ensayadas de la invención indujeron una mejora significativa tanto en el ensayo del tiempo de inicio como en el ensayo de marcha automática (tabla 5) Tabla 5 Como se ha ejemplificado en las figuras 10 y 11, las combinaciones de fármacos de la invención protegen fuertemente a las ratas de las lesiones estereotácticas de 60HDA. Es digno de atención que, el tratamiento con una combinación de baclofeno-acamprosato da como resultado un alivio casi completo de la acinesia en el ensayo de marcha automática, de una manera dependiente de la dosis.
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para uso en el tratamiento del parkinsonismo, que comprende al menos dos compuestos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza química, o formulación de liberación continua de los mismos.
2. La composición para uso de la reivindicación 1, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de rmacos : clofeno y acamprosato clofeno y cinacalcet, xiletina y cinacalcet rasemida y baclofeno, rasemida y sulfisoxaz clofeno y cinacalcet nacalcet y acamprosat clofeno y acamprosato clofeno y acamprosato clofeno y acamprosato rasemida y baclofeno
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
4. La composición para uso de la reivindicación 3, que comprende además levodopa, o una sal, profármaco, derivado de cualquier pureza, o formulación de liberación continua de los mismos .
5. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los compuestos se formulan o administran juntos, por separado o secuencialmente .
7. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición se administra repetidamente al sujeto.
8. La composición para e uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde dicha composición se administra por vía oral.
9. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde acamprosato, cuando está presente, se administra en una dosificación de menos de 50 mg por día, más preferentemente menos de 10 mg por día.
10. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde baclofeno, cuando está presente, se administra en una dosificación de menos de 30 mg por día.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la protección de neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriatal de la degeneración.
12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de la bradicinesia o la acinesia.
13. Un método para tratar el parkinsonismo en un sujeto mamífero que lo necesita, comprendiendo el método administrar de forma simultánea, separada o secuencial a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
14. El método de reivindicación 13, donde dicho sujeto que lo necesita se trata también con estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno.
15. La composición o el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el uso en un tratamiento preventivo en un sujeto que lo necesita y en riesgo de parkinsonismo. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos relacionados. Más específicamente, la presente invención se refiere a novedosos tratamientos combinados de la enfermedad de Parkinson y los trastornos relacionados que se dirigen a la red de agregación de la alfa-sinucleína . En particular, la invención se refiere a compuestos que, solos o en combinación (es ) , pueden proteger eficazmente las células neuronales de los agregados de alfa-sinucleína . La invención se refiere también a los métodos de producir un fármaco o una combinación de fármacos para tratar la enfermedad de Parkinson y a los métodos para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado.
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