KR20140076551A

KR20140076551A - 정신분열증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20140076551A
Application number: KR1020147005555A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노
Original assignee: 수캄포 아게
Priority date: 2011-08-05
Filing date: 2012-08-03
Publication date: 2014-06-20
Also published as: TWI619498B; BR112014002712A2; JP2017222708A; US20140031428A1; AU2012293157A1; TWI619497B; TW201808302A; RU2014108423A; CA2842455A1; ZA201400707B; SG10201606442QA; IL254289A0; EP2739278A1; EP2739278A4; HK1252353A1; TW201316992A; AU2017203092B2; WO2013022079A1; CN107903173A; MX359697B

Abstract

본 발명은 신규 지방산 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 대상체에서의 정신분열증의 치료를 위한 유효량의 지방산 유도체의 용도를 제공한다.

Description

정신분열증의 치료 방법 {METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA}

본 발명은 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다.

정신분열증은 역사를 통틀어 사람들에 영향을 미쳤던 만성의 심각한 불능화 뇌 장애이다. 미국인들의 약 1% 가 상기 병을 앓는다.

상기 장애를 앓는 사람들은 다른 사람들이 듣지 않는 음성을 들을 수 있다. 이들은 다른 사람들이 그들의 마음을 읽어 그들의 생각을 통제하거나, 또는 그들에게 해를 끼칠 음모를 꾸민다고 여길 수 있다. 이는 상기 병을 앓는 사람들을 무섭게 하고, 그들로 하여금 침잠하거나, 또는 극심히 동요하도록 한다.

정신분열증을 앓는 사람들이 이야기를 하는 경우에 의미가 통하지 않을 수 있다. 그들은 움직임 또는 담화 없이 수 시간 앉아있을 수 있다. 때로는, 정신분열증을 앓는 사람들이 실제로 생각하는 것에 관해 말할 때까지는 완벽히 괜찮아 보인다.

가족 및 사회가 역시 정신분열증에 영향을 받는다. 정신분열증을 앓는 수많은 사람들이 직업을 갖거나, 또는 스스로를 돌보는데 곤란함을 갖고, 그래서 도움에 대해서 다른 사람들에 의지한다.

치료는 정신분열증의 수많은 증상을 경감시키는 것을 돕지만, 상기 장애를 앓는 대부분의 사람들은 전 생애에 걸쳐 증상에 대처한다. 그러나, 정신분열증을 앓는 수많은 사람들은 그들의 지역사회 내에서 보람있고 의미 있는 삶을 유도할 수 있다. 연구원들은 더 유효한 약제를 개발하고, 정신분열증의 원인을 이해하기 위한 새로운 연구 도구를 사용하고 있다. 앞으로도, 이 작업은 상기 병을 예방하고, 보다 양호하게 치료하는 것을 도울 수 있다.

정신분열증의 증상은 3 개의 광대한 카테고리로 나뉜다: 양성 증상, 음성 증상 및 인지적 증상. 양성 증상은 건강한 사람들에게는 보이지 않는 정신병적 거동이다. 양성 증상을 앓는 사람들은 흔히 현실 "감각을 잃는다". 이들 증상은 왔다갔다할 수 있다. 때로는, 개인이 치료를 받는지의 여부에 따라, 이들은 심하고, 다른 때에는 거의 두드러지지 않는다. 이들은 환각, 망상, 사고 장애 및 움직임 장애를 포함한다. 음성 증상은 정상적 감정 및 거동에 대한 혼란과 관련이 있다. 이들 증상은 장애의 부분으로서 인지하는 것이 더 어렵고, 우울증 또는 기타 병태로 오해될 수 있다. 이들 증상은 "무감정" (사람 얼굴의 움직임이 없거나, 또는 그 또는 그녀는 둔탁하거나 또는 단조로운 음성으로 이야기를 함), 일상생활에서의 즐거움의 결핍, 계획된 활동을 개시하고 유지하는 능력의 결핍 및 심지어 대화해야만 하는 경우에도 거의 말하지 않는 것을 포함한다. 인지적 증상은 감지하기 힘들다. 음성 증상과 같이, 인지적 증상은 장애의 부분으로서 인지하는데 곤란함이 있을 수 있다. 흔히, 이들은 기타 시험을 수행하는 경우에만 검출된다. 인지적 증상은 불량한 "집행 기능" (정보를 이해하고 사용해 결정하는 능력), 집중 또는 주목의 문제, 및 "작동 기억" (정보를 배운 직후 사용하는 능력) 의 문제를 포함한다.

정신분열증의 원인이 여전히 알려져 있지 않기 때문에, 치료는 상기 질환의 증상의 제거에 초점을 맞춘다. 치료는 항정신병적 약제 및 각종 심리사회적 치료를 포함하지만 (정신분열증, NIH 공개 번호 09-3517, 2009 년 개정, 국립 정신건강원), 만족스런 치료가 확립되지는 않았다.

지방산 유도체는 인간 또는 기타 포유동물의 조직 또는 기관에 포함되는 유기 카르복실산 부류의 구성원이고, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 일부 지방산 유도체는 일반적으로 하기 식 (A) 에 나타낸 바와 같은 프로스탄산 골격을 갖는다:

다른 한편으로는, 합성 프로스타글란딘 (PG) 동족체의 일부는 개질된 골격을 갖는다. 1 차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류화되고, 탄소 사슬 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 의해 하기 3 개의 유형으로 추가로 분류화된다:

서브스크립 (subscript) 1: 13,14-불포화-15-OH

서브스크립 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH

서브스크립 3: 5,6-, 13,14- 및 17,18-삼불포화-15-OH.

추가로, PGF 는 9-위치의 히드록실기의 배열에 따라 α 유형 (히드록실기가 α-배열에 있음) 및 β 유형 (히드록실기가 β-배열에 있음) 으로 분류화된다.

PG 는 각종 약리학적 및 생리학적 활성, 예를 들어 혈관확장, 염증 유도, 혈소판 응집, 자궁 근육 자극, 장 근육 자극, 항궤양 효과 등을 갖는 것으로 공지되어 있다.

프로스탄산 골격의 위치 15 에서 옥소기 (15-케토 유형) 를 갖고, 위치 13 및 14 사이에 단일 결합 및 위치 15 에서 옥소기（13,14-디히드로-15-케토 유형) 를 갖는 프로스톤은 1 차 PG 의 대사 동안 효소 작용에 의해 자연적으로 생성되는 물질로서 공지된 지방산 유도체이고, 일부 치료 효과를 갖는다. 프로스톤이 USP 번호 5,073,569, 5,534,547, 5,225,439, 5,166,174, 5,428,062 5,380,709 5,886,034 6,265,440, 5,106,869, 5,221,763, 5,591,887, 5,770,759 및 5,739,161 에 개시되어 있으며, 이들 참조문헌의 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.

그러나, 지방산 유도체가 정신분열증에 어떻게 작용하는지는 공지되어 있지 않다.

본 발명은 포유동물 대상체에서의 정신분열증의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 하기 식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것에 관한 것이다:

[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;

A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고;

B 는 단일 결합, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C- 이고;

Z 는

또는 단일 결합이며, 이때 R₄ 및 R₅ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄ 및 R₅ 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고; Z₁ 및 Z₂ 는 산소, 질소 또는 황이고; R₆ 및 R₇ 은 임의 치환된 저급 알킬이며, 이는 임의로는 함께 연결되어 저급 알킬렌을 형성하고;

R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 미치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;

Ra 는 미치환되거나, 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].

본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체에 관한 것이다.

본원에 사용되는 지방산 유도체의 명명법은 상기 식 (A) 에 나타낸 프로스탄산의 넘버링 시스템을 기준으로 한다.

식 (A) 는 C-20 지방산 유도체의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명은 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 것들로 제한되지 않는다. 식 (A) 에서, 지방산 유도체의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 넘버링은 카르복실산 (번호 1) 에서 개시되고, α-사슬의 탄소 원자는 5-원 고리에 대해서 2 내지 7 로 번호가 붙고, 고리의 탄소 원자는 8 내지 12 로 번호가 붙고, ω-사슬의 탄소 원자는 13 내지 20 으로 번호가 붙는다. 탄소 원자의 수가 α-사슬에서 감소되는 경우, 그 수는 위치 2 로부터 개시되는 순서대로 삭제되고; 탄소 원자의 수가 α-사슬에서 증가되는 경우, 화합물은 카르복시기 (C-1) 대신에 위치 2 에서 각각의 치환기를 갖는 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, 탄소 원자의 수가 ω-사슬에서 감소되는 경우, 그 수는 위치 20 으로부터 개시되는 순서대로 삭제되고; 탄소 원자의 수가 ω-사슬에서 증가되는 경우, 위치 21 이후의 탄소 원자는 위치 20 의 치환기로서 명명된다. 상기 화합물들의 입체화학은 달리 명시되지 않는 한 상기 식 (A) 의 입체화학과 동일하다.

일반적으로, 각각의 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시기를 갖는 지방산 유도체를 나타내지만, 본 명세서에서, 이들은 또한 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시기 이외의 치환기를 갖는 것들을 포함한다. 상기 화합물은 9-데옥시-9-치환된-지방산 유도체 또는 11-데옥시-11-치환된-지방산 유도체로 칭한다. 히드록시기 대신에 수소를 갖는 지방산 유도체는 단순히 9- 또는 11-데옥시-지방산 유도체로 명명된다.

상기 언급된 바와 같이, 지방산 유도체의 명명법은 프로스탄산 골격을 기준으로 한다. 화합물이 1 차 PG 와 유사한 부분 구조를 갖는 경우에, 축약어 "PG" 가 사용될 수 있다. 따라서, α-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 연장되는, 즉 α-사슬에 9 개의 탄소 원자를 갖는 지방산 유도체는 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-사슬에 11 개의 탄소 원자를 갖는 지방산 유도체는 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 추가로, ω-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 연장되는, 즉 ω-사슬에 10 개의 탄소 원자를 갖는 지방산 유도체는 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 이들 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.

상기 기재된 지방산 유도체의 치환 화합물 또는 유도체를 포함하는 동족체의 예는 알파 사슬의 말단의 카르복시기가 에스테르화되는 지방산 유도체; α 사슬이 연장되는 지방산 유도체, 그 생리학적으로 허용가능한 염, 위치 2 및 3 사이에 이중결합 또는 위치 5 및 6 사이에 삼중 결합을 갖는 지방산 유도체; 위치(들) 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 의 탄소 원자(들) 상에 치환기(들) 를 갖는 지방산 유도체; 및 히드록시기 대신에 위치 9 및/또는 11 에서 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 지방산 유도체를 포함한다.

본 발명에 따라, 위치(들) 3, 17, 18 및/또는 19 의 탄소 원자 상에 바람직한 치환기는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 의 탄소 원자 상에 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 17 의 탄소 원자 상에 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 20 의 탄소 원자 상에 바람직한 치환기는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C₁ _-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C₁ _-4 알콕시, 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C₁ _-4 알콕시-C₁ _-4 알킬을 포함한다. 위치 5 의 탄소 원자 상에 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 위치 6 의 탄소 원자 상에 바람직한 치환기는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 및 11 의 탄소 원자 상에 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환기를 갖는 PG 의 입체화학은 α, β 또는 그 혼합물일 수 있다.

추가로, 상기 기재된 동족체 또는 유도체는 1 차 PG 의 ω 사슬보다 짧은 ω 사슬 및 절단된 ω-사슬의 말단에 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 및 페닐과 같은 치환기를 가질 수 있다.

본 발명에 사용되는 지방산 유도체는 하기 식 (I) 로 나타낸다:

Z 는

본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 식 (II) 로 나타낸다:

[식 중, L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;

Z 는

X₁ 및 X₂ 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;

R₂ 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;

R₃ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].

본 발명은 추가로 7-[2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산의 신규 화합물 또는 그 관능성 유도체에 관한 것이다.

상기 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 상기 화합물은 단일 입체이성질체로서 존재할 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 7-[2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산 또는 그 에테르, 에스테르, 아미드, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산 또는 그 에테르, 에스테르, 아미드, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

상기 식에서, R₁ 및 Ra 에 대한 정의에 있어서 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 단독으로, 분리되어 또는 연속적으로 존재하는 적어도 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 통상적 명명법에 따라, 2 개의 연속 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 중 낮은 수를 지시함으로써 제시되고, 2 개의 말단 위치 사이의 불포화 결합은 둘 모두의 위치를 지시함으로써 제시된다. 용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 1 내지 14 개의 탄소 원자 (측쇄의 경우에는, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 바람직함), 바람직하게는 1 내지 10 개, 특히 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로 칭한다.

용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

용어 "저급" 은 본 명세서를 통틀어 달리 명시되지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기로 칭하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.

용어 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 2 가 포화 탄화수소기로 칭하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.

용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 기로 칭하며, 이때 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "히드록시(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬로 칭하며, 이는 하나 이상의 히드록시기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸로 치환된다.

용어 "저급 알카노일옥시" 는 식 RCO-O- 로 나타내는 기로 칭하며, 이때 RCO- 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성되는 아실기, 예컨대 아세틸이다.

용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성되는 시클릭기로 칭하지만, 3 개 이상의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 기로 칭하며, 이때 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "아릴" 은 미치환 또는 치환된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는, 모노시클릭기), 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이며, 이때 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "아릴옥시" 는 식 ArO- 로 제시되는 기로 칭하며, 이때 Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.

용어 "헤테로시클릭기" 는 임의 치환된 탄소 원자, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 유형의 헤테로 원자 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개를 갖는 5 내지 14 원, 바람직하게는 5 내지 10 원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우에, 치환기의 예는 할로겐, 및 저급 알킬기로 치환된 할로겐을 포함하며, 이때 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 기재된 바와 같다.

용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 식 HcO- 로 제시되는 기를 의미하며, 이때 Hc 는 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릭기이다.

A 에 관한 용어 "관능성 유도체" 는 염 (바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.

적합한 "약학적으로 허용가능한 염" 은 통상적으로 사용되는 무독성염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같이 무기 염기를 갖는 염; 또는 아민염 (예컨대, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예컨대, 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬 암모늄염과 같은 유기 염기를 갖는 염 등을 포함한다. 이들 염은 통상적인 공정에 의해, 예를 들어 상응하는 산 및 염기로부터 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.

에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르; 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐 에테르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에테르; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의 치환된 아릴 에테르; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르를 포함한다.

에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르; 및 예를 들어 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의 치환된 아릴 에스테르; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르를 포함한다.

A 의 아미드는 식 -CONR'R" (이때, 각각의 R' 및 R" 은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐임) 로 제시되는 기를 의미하고, 예를 들어 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드; 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드를 포함한다.

L 및 M 의 바람직한 예는 수소, 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히 L 및 M 둘 모두는 히드록시이거나, 또는 L 은 옥소이고 M 은 수소 또는 히드록시이다.

A 의 바람직한 예는 -COOH, 그 약학적으로 허용가능한 염, 그 에스테르 또는 아미드이다.

X₁ 및 X₂ 의 바람직한 예는 둘 모두 수소 또는 할로겐 원자, 더 바람직하게는 불소 원자인 것 (소위, 16,16-디플루오로 유형) 이다.

바람직한 R₁ 은 1-10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6-10 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 잔기이다. 추가로, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환된다.

R₁ 의 예는, 예를 들어 하기의 기들을 포함한다:

바람직한 Ra 는 1-10 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1-8 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. Ra 는 하나의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다. 추가로, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환된다.

본 발명의 구현예에서, 대표적인 식 (I) 또는 (II) 의 화합물은 Ra 가 할로겐에 의해 치환되고/되거나 Z 가 C=O 인 식 (I) 의 화합물;

X₁ 및 X₂ 중 하나가 할로겐에 의해 치환되고/되거나 Z 가 C=O 인 식 (II) 의 화합물;

L 이 =O 또는 -OH 이고, M 이 H 또는 OH 이고, A 가 COOH 또는 그 관능성 유도체이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 이고, X₁ 이 할로겐 (예를 들어, X₁ 은 Cl, Br, I 또는 F 임) 또는 수소이고, X₂ 가 할로겐 (예를 들어, X₂ 는 Cl, Br, I 또는 F 임) 또는 수소이고, R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 직쇄 C₆ 지방족 탄화수소 잔기이고, R₂ 가 단일 결합이고, R₃ 이 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환된 직쇄 또는 분지형 저급 알킬 (예를 들어, C₄ _-6 알킬) 인 식 (II) 의 화합물;

L 이 =O 이고, M 이 OH 이고, A 가 COOH 또는 그 관능성 유도체이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 이고, X₁ 이 할로겐 (예를 들어, X₁ 은 Cl, Br, I 또는 F 임) 또는 수소이고, X₂ 가 할로겐 (예를 들어, X₂ 는 Cl, Br, I 또는 F 임) 또는 수소이고, R₁ 이 포화 또는 불포화 2 가 직쇄 C₆ 지방족 탄화수소 잔기이고, R₂ 가 단일 결합이고, R₃ 이 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환된 직쇄 또는 분지형 저급 알킬인 식 (II) 의 화합물;

L 이 =O 이고, M 이 OH 이고, A 가 COOH 또는 그 관능성 유도체이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 이고, X₁ 및 X₂ 가 할로겐 원자 (예를 들어, X₁ 및 X₂ 는 Cl, Br, I 또는 F 임) 이고, R₁ 이 포화 또는 불포화 2 가 직쇄 C₆ 지방족 탄화수소 잔기이고, R₂ 가 단일 결합이고, R₃ 이 직쇄 또는 분지형 저급 알킬 (예를 들어, C₄ 알킬 또는 C₅ 알킬) 인 식 (II) 의 화합물;

L 이 =O 이고, M 이 OH 이고, A 가 COOH 또는 그 관능성 유도체이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 이고, X₁ 및 X₂ 가 불소 원자이고, R₁ 이 포화 또는 불포화 2 가 직쇄 C₆ 지방족 탄화수소 잔기이고, R₂ 가 단일 결합이고, R₃ 이 직쇄 또는 분지형 저급 알킬 (예를 들어, C₄ 알킬 또는 C₅ 알킬) 인 식 (II) 의 화합물;

L 이 =O 이고, M 이 H 또는 OH 이고, A 가 COOH 또는 그 관능성 유도체이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 이고, X₁ 및 X₂ 가 할로겐 원자 (예를 들어, X₁ 및 X₂ 는 Cl, Br, I 또는 F 임) 이고, R₁ 이 포화 또는 불포화 2 가 직쇄 C₆ 지방족 탄화수소 잔기이고, R₂ 가 단일 결합이고, R₃ 이 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ 또는 -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₃ 인 식 (II) 의 화합물;

7-[2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산;

이소프로필-7-[3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트;

7-[2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산; 및

그 에테르, 에스테르, 아미드, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

추가의 구현예에서, 본 발명에 사용되는 대표적 화합물은 (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일]헵탄산 (루비프로스톤), (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산 (코비프로스톤), (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (이소프로필 우노프로스톤) (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산, (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산, 그 호변이성질체 및 그 관능성 유도체를 포함한다.

상기 식 (I) 및 (II) 의 고리 및 α- 및/또는 ω 사슬의 배열은 1 차 PG 의 배열과 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 유형 배열을 갖는 화합물 및 비 1 차 유형 배열의 화합물의 혼합물을 포함한다.

본 발명에서, 13 및 14 사이에서 디히드로 및 15 위치에서 케토(=O) 인 지방산 유도체는 위치 11 의 히드록시 및 위치 15 의 케토 사이의 헤미아세탈의 형성에 의한 케토-헤미아세탈 평형에 이를 수 있다.

예를 들어, X₁ 및 X₂ 둘 모두가 할로겐 원자, 특히 불소 원자인 경우, 상기 화합물이 호변이성질체, 바이시클릭 화합물을 포함하는 것으로 밝혀졌다.

상기와 같은 호변이성질체가 존재하는 경우, 호변이성질체 둘 모두의 비는 존재하는 치환기의 종류 또는 분자 나머지의 구조에 따라 가변적이다. 때로는, 하나의 이성질체는 나머지 하나에 비해 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명이 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

추가로, 본 발명에 사용되는 지방산 유도체는 바이시클릭 화합물 및 그 동족체 또는 유도체를 포함한다.

바이시클릭 화합물은 하기 식 (III) 으로 나타낸다:

[식 중, A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고,

X₁' 및 X₂' 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;

Y 는

이며, 이때 R₄' 및 R₅' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄' 및 R₅' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;

R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 미치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;

R₂' 는 미치환되거나, 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;

R₃' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기임].

나아가, 본 발명에 사용되는 화합물이 이성질체의 유무에 상관없이 케토-유형을 기준으로 한 식 또는 명칭으로 제시될 수 있는 반면, 상기 구조 또는 명칭이 헤미아세탈 유형 화합물을 배제하는 것으로는 의도되지 않는 것에 주목해야 한다.

본 발명에서, 임의의 이성질체, 예컨대 별개의 호변이성질체, 그 혼합물, 또는 광학이성질체, 그 혼합물, 라세믹 혼합물 및 기타 입체이성질체가 동일한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 일부 화합물은 USP 번호 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 및 6,242,485 에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다 (이들 인용 참조문헌은 참조로 본원에 포함되어 있음).

포유동물 대상체는 인간을 포함하는 임의의 포유동물 대상체일 수 있다. 상기 화합물은 전신적 또는 국소적 적용될 수 있다. 통상적으로, 상기 화합물은 경구 투여, 비강 투여, 흡입 투여, 정맥내 주사 (투입 (infusion) 포함), 피하 주사, 직장내 투여, 질내 투여, 경피 투여 등에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 동물 계통, 나이, 체중, 치료받는 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 가변적일 수 있다. 만족스런 효과가 하루 1-4 회 전신 투여 또는 하루 0.00001-500 mg/kg, 더 바람직하게는 0.0001-100 mg/kg 의 양으로 연속 투여에 의해 수득될 수 있다.

상기 화합물은 바람직하게는 종래적 방식으로 투여에 적합한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 경구 투여, 비강 투여, 흡입 투여, 주사 또는 살포에 적합한 것들일 수 있고, 뿐만 아니라 외용제, 좌제 또는 페서리 (pessary) 일 수 있다.

본 발명의 조성물은 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 화합물과 함께 사용되는 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 보강제, 결합제, 분해제, 피막제, 캡슐화제, 연고 기제, 좌제 기제, 에어로솔화제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 강장제, 완충제, 진정제, 방부제, 항산화제, 교정약, 향미제, 착색제, 시클로덱스트린 및 생분해성 중합체와 같은 기능성 물질, 안정제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 당업계에 익히 공지되어 있고, 일반적인 약학 참고 서적들에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물 내의 상기 정의된 화합물의 양은 조성물의 제형에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 0.000001-10.0%, 더 바람직하게는 0.00001-5.0%, 가장 바람직하게는 0.0001-1% 일 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물의 예는 정제, 트로키, 설하 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 분해제 및 안정제를 추가로 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 필요한 경우 장내 또는 위장내 필름으로 코팅될 수 있다. 이들은 2 개 이상의 층으로 둘러싸일 수 있다. 또한, 이들은 서방성 물질에 흡착되거나, 또는 마이크로캡슐화될 수 있다. 아울러, 조성물은 젤라틴과 같은 용이하게 분해가능한 물질에 의해 캡슐화될 수 있다. 이들은 추가로 지방산 또는 그 모노, 디 또는 트리글리세리드와 같은 적절한 용매 중에 용해되어 연질 캡슐이 될 수 있다. 설하 정제는 신속 작용성이 필요한 경우에 사용될 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물의 예는 에멀전, 용액, 현탁물, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에틸 알코올을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 습윤제 및 현탁화제와 같은 보강제, 감미료, 향미제, 향료 및 방부제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 분사 조성물의 형태일 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

비강 제조물의 예는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 수성 또는 유성 용액, 현탁물 또는 에멀전일 수 있다. 흡입에 의한 활성 성분 투여에 있어, 본 발명의 조성물은 에어로졸을 제공할 수 있는 현탁물, 용액 또는 에멀전 형태, 또는 건조 분말 흡입에 적합한 분말 형태일 수 있다. 흡입 투여용 조성물은 통상적으로 사용되는 추진제를 추가로 포함할 수 있다.

비경구 투여를 위한 본 발명의 주사가능 조성물의 예는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 현탁물 및 에멀전을 포함한다. 수용액 또는 현탁물에 관한 희석제는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.

용액 및 현탁물에 관한 비수성 희석제는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균기와의 화합, 또는 기체 또는 방사성동위원소 방사 살균에 의해 살균될 수 있다. 주사 가능 조성물은 또한 사용하기 전에 주사용 살균 용매 중에 용해시켜야 하는 살균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.

본 외용제는 피부과 및 이비인후과 분야에서 사용되는 모든 외용 제조물을 포함하며, 이는 연고, 크림, 로션 및 스프레이를 포함한다.

본 발명의 또 다른 형태는 좌제 또는 페서리로서, 이는 체온에서 연화되는 통상적인 기제, 예컨대 카카오 버터를 활성 성분에 혼합함으로써 제조될 수 있고, 흡수성을 개선하기 위해 적합한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제를 사용할 수도 있다.

본 발명에 따라, 본 발명의 지방산 유도체는 정신분열증의 치료에 유용하다.

본원에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료" 는 예방 및 치료적 처리, 및 예방, 케어 (care), 병태의 경감, 병태의 약화, 병 진행의 저지 등과 같은 임의의 조절 수단을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물이 본 발명의 목적과 반대되지 않는 한, 단일 활성 성분 또는 2 개 이상의 활성 성분들의 조합을 포함할 수 있다.

복수의 활성 성분들의 조합에서, 그 각각의 함량은 그 치료 효과 및 안전성을 고려하여 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "조합" 은 2 개 이상의 활성 성분이 단일 독립체 또는 투여체 형태로 동시에 환자에 투여되거나, 또는 둘 모두가 특별한 시간 제한 없이 동시에 또는 연속적으로 별개의 독립체로서 환자에 투여되는 것으로서, 이때 상기 투여가 체내에 바람직하게는 동시에 치료적 유효 수준의 두 성분을 제공하는 것을 의미한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 지방산 유도체는 감각운동 게이팅 (gating), 전의식적 주의력 조절기의 측정치인 전펄스 (prepulse) 저해율 감소를 저해한다.

본 발명은 하기 실시예를 참조하여 상세히 기재될 것이지만, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

정신분열증 모델에 대한 화합물 A 및 B 의 효과 ( 래트에서의 PCP -방해된 PPI 반응)

방법

수컷 Wistar 래트 (n = 135) (200-300 g) 를 사용하였다. 동물을 표준 온도 (22 ± 1 ℃) 및 광-조절된 환경 (7 am 에서 8 pm 까지 비춤) 에서 음식 및 물에 대한 임의 접근 하에 사육한다. 동물을 1.5 mg/kg, s.c. 로 펜시클리딘 (PCP) 으로 처리하고, 15 분 후에 전펄스 저해율 (PPI) 에 대해서 시험한다. 화합물 A ((-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산), 화합물 B ((+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트) 및 상응하는 비히클의 정맥내 투여는 PPI 15 분 전에 수행하였는데, 이는 각 화합물 또는 비히클을 PCP 주사 직전에 투여한 것을 의미한다.

PPI 시험을 표준 경악 챔버 (SR-LAB Startle Response system, San Diego Instruments, USA) 에서 수행하였다. PPI 시험 이전에, 동물을 취급에 익숙화시켰다. PPI 시험 날에, 동물을 챔버에 놓고, 300 초의 기간 동안 익숙해지게 하였다. 습관 기간 후에, 래트는 12 회의 경악 시험, 12 회의 비-자극 시험 및 12 회의 전펄스 시험/경악 시험 (3 x 12 회의 시험) 을 받았다. 경악 시험은 20 ms 지속되는 단일 110 dB 백색 잡음 파열로 이루어진다. PPI 시험은 전펄스 (강도가 60 dB 인 20 ms 백색 잡음 파열) 이후 100 ms 후에 경악 자극 (110 dB, 20 ms 백색 잡음) 으로 이루어진다. 비자극 시험 동안에는, 어떠한 경악 잡음도 제시되지 않는다. 경악 챔버에서의 래트의 수득한 움직임을 경악 자극 개시 이후 100 ms 동안 측정한다. 기본 경악 진폭을 12 회의 경악 시험의 평균 진폭으로서 측정한다. %PPI 를 식 100 - 100% × (PP/P110) (식 중, PP 는 12 회의 전펄스 저해 시험의 (즉, 각 개개의 전펄스 강도에 대한) 평균이고, P110 은 기본 경악 진폭임) 에 따라 산출한다. 동물을 PCP s.c. 로 처리한 후, 15 분 후에 PPI 에 대해서 시험한다.

결과

화합물 A 및 B 가 PCP-방해된 PPI 반응을 개선하였다.

상기 결과는 본 화합물이 정신분열증의 치료에 유용함을 지시한다.

실시예 2

래트에서의 PCP-방해된 PPI 반응에 대한 화합물 B 및 C 의 효과

방법

수컷 Wistar 래트 (n = 135) (200-300 g) 를 사용하였다. 동물을 표준 온도 (22 ± 1 ℃) 및 광-조절된 환경 (7 am 에서 8 pm 까지 비춤) 에서 음식 및 물에 대한 임의 접근 하에 사육한다. 동물을 1.5 mg/kg, s.c. 로 펜시클리딘 (PCP) 으로 처리하고, 15 분 후에 전펄스 저해율 (PPI) 에 대해서 시험한다. 화합물 B ((+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트) 및 화합물 C ((E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산) 및 상응하는 비히클의 경구 투여를 PPI 45 분 전에 수행하였는데, 이는 각 화합물 또는 비히클을 PCP 주사 30 분 전에 투여한 것을 의미한다.

결과

화합물 B 및 C 가 PCP-방해된 PPI 반응을 개선하였다.

(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산의 합성예

화합물 [2]

아르곤 분위기 하에 실온에서 건조 THF (142 mL) 중의 (3aR,4S,5R,6aS)-(-)-헥사히드로-4-(tert-부틸디메틸실록시메틸)-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온} (0.95 mmol/mL) 의 용액에 THF 중의 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M) 를 첨가하였다.

반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 60:40 에서 100:0 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [2] 를 수율 94.6% 로 수득하였다.

화합물 [3]

-78 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 건조 CH₂Cl₂ (250 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.26 mol) 의 용액에 무수 DMSO 36.28 ml (0.511 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 건조 CH₂Cl₂ (100 mL) 중의 화합물 [2] (0.128 mol) 의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 건조 트리에틸아민 (89 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성 NH₄Cl (500 ml) 내에 붓고, CH₂Cl₂ 로 추출하였다. 이후, 유기층을 수성 NH₄Cl 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 알데히드를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

0 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 건조 THF (100 ml) 중의 3,3-디플루오로-2-옥소-헥실-디메틸포스포네이트 (0.192 mol) 의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중에 1.0 M) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 30 분 동안 실온으로 가온하고, 무수 아연 클로라이드 (0.192 mol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 건조 THF (100 ml) 중의 상기 알데히드 용액과 혼합하고, 45 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NH₄Cl (400 ml) 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기층을 1 N-HCl, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 30:70 에서 60:40 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [3] 을 수율 76.3% 로 수득하였다.

화합물 [4]

에틸 아세테이트 중의 화합물 [3] (0.0959 mol) 의 용액에 5% Pd/C 3.70 g (10 wt%) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 H₂ 분위기 하에 교반하였다. 수득을 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 농축시켰다.

동일한 반응을 2 회 반복하고, 그 여과물을 농축시키고, 화합물 [4] 를 수율 97.4% 로 수득하였다.

화합물 [5]

건조 메탄올 중의 화합물 [4] (0.0934 mol) 의 용액에 -40 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 고체 NaBH₄ (0.0467 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃ / -40 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (5.6 ml) 을 반응물에 첨가하고, H₂O 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이후, 수합한 유기층을 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 [5] 를 수율 99.8% 로 수득하였다.

화합물 [6]

건조 CH₂Cl₂ (255 ml) 중의 알코올 [5] (0.0932 mol) 의 용액에 무수 피리딘 (0.373 mol) 및 아세틸 클로라이드 (0.186 mol) 를 아르곤 분위기 하에 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, H₂O 내에 부었다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ 로 추출하였다. 유기층을 1 N-HCl, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 30:70 에서 45:65 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [6] 을 수율 96.3% 로 수득하였다.

화합물 [7]

건조 메탄올 (307 ml) 중의 화합물 [6] (88.8 mmol) 의 용액에 고체 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS (8.88 mmol)) 를 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 45 ℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 염수 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 미정제 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP) (50:50 에서 70:30 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [7] 을 수율 98.6% 로 수득하였다.

화합물 [8]

건조 디클로로에탄 (246 ml) 중의 화합물 [7] (88.4 mmol) 의 교반 용액에 고체 티오카르보닐디이미다졸 (0.133 mol) 을 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 60:40 에서 70:30 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [8] 을 수율 98.4% 로 수득하였다.

화합물 [9]

건조 톨루엔 (200 ml) 중의 트리부틸주석 수소화물 (0.113 mol) 및 AIBN (아조비스이소부티로니트릴) (4.35 mmol) 의 혼합물에 건조 톨루엔 (300 ml) 중의 화합물 [8] (87.0 mmol) 의 용액을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 첨가하고, 그 반응물을 30 분 동안 100 ℃ 에서 교반하였다. 트리부틸주석 수소화물 15.0 ml (0.0558 mol) 를 반응 혼합물 용액에 첨가하고, 추가적인 30 분 동안 100 ℃ 에서 교반하였다.

상기 혼합물을 농축시키고, 헥산 (350 ml) 으로 희석하고, 아세토니트릴로 추출하였다. 아세토니트릴층을 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 30:70 에서 40:60 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [9] 를 수율 96.3% 로 수득하였다.

화합물 [11]

건조 톨루엔 (195 ml) 중의 화합물 [9] (0.0837 mol) 의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL, 톨루엔 중에 1.5 M) (0.293 mol) 을 -78 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 (195 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 이후, 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 (500 ml) 를 그 반응물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 [10] 을 수득하였다.

건조 THF (450 ml) 중의 2-(1,3-디옥산-2-일)-에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.243 mol) 의 현탁물에 고체 칼륨 t-부톡시드 (0.243 mol) 를 0 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 현탁물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다.

건조 THF (80 ml) 중의 화합물 [10] 의 용액을 현탁물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음/H₂O 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 40:60 에서 60:40 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [9] 로부터 화합물 [11] 을 수율 90.7% 로 수득하였다.

화합물 [12]

건조 CH₂Cl₂ (350 ml) 중의 화합물 [11] (0.0759 mol) 의 용액에 무수 피리딘 (0.607 mol) 및 아세틸 클로라이드 (0.304 mol) 를 아르곤 분위기 하에 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, H₂O 내에 부었다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ 로 추출하였다. 유기층을 1 N-HCl, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 20:80 에서 30:70) 로 정제하여 화합물 [12] 를 수율 87.2% 로 수득하였다.

화합물 [13]

에틸 아세테이트 (310 ml) 중의 화합물 [12] (0.0661 mol) 의 용액에 5% Pd/C 3.14 g (10 wt%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 H₂ 분위기 하에 교반하였다.

상기 혼합물을 셀라이트-패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다.

유기층을 여과하고, 농축시켜 화합물 [13] 을 수율 99.6% 로 수득하였다.

화합물 [14]

에탄올 (165 ml) 중의 화합물 [13] (0.0658 mol) 의 용액에 2 N-수성 NaOH (0.329 mol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 2 N-수성 HCl 로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 50:50 / 60:40) 로 정제하여 화합물 [14] 를 수율 89.6% 로 수득하였다.

화합물 [16]

빙초산 (232 ml) 중의 화합물 [14] (0.0590 mol) 의 교반 용액에 증류수를 15 분 동안 70 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 50:50 에서 60:40 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [15] 를 수득하였다.

건조 THF (77 ml) 중의 tert-부틸디페닐실릴 디에틸포스포노아세테이트 (0.0767 mol) 의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중에 1.0 M) (0.0767 mol) 를 0 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 THF (70 ml) 중의 화합물 [15] 22.50 g 의 용액을 -40 ℃ 에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아세트산 (0.153 mol) 으로 산성화시키고, H₂O 내에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 30:70 에서 35:65) 로 정제하여 화합물 [14] 로부터 화합물 [16] 을 수율 67.3% 로 수득하였다.

화합물 [17]

톨루엔 (577 ml) 중의 화합물 [16] (0.0625 mol) 의 용액에 칼륨 브로마이드 (0.125 mol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO, 0.0125 mol) 및 3%-수성 NaHCO₃ (0.125 mol) 을 첨가한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다.

약 0.9 M-수성 나트륨 하이포클로라이트의 첨가 후에, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 수성 나트륨 티오술페이트 (400 ml) 를 첨가하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 1 N-HCl (200 ml), 수성 NaHCO₃ (400 ml) 및 염수 (400 ml) 로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 BW-300SP, 10:90 에서 20:80) 로 정제하여 화합물 [17] 을 수율 93.1% 로 수득하였다.

화합물 [18]

(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산

(7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소-옥틸)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-2(E)-엔산)

아세토니트릴 (356 ml) 중의 화합물 [17] (0.0582 mol) 의 용액에 46%-수성 수소 플루오라이드 (0.582 mol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (300 ml) 과 함께 첨가하고, 염수 (200 ml) 를 그 반응물에 첨가하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Fuji Silysia 실리카겔 FL-60D, 0:100, 10:90, 20:80, 30:70 에서 35:65 EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 [18] 을 수율 90.7% 로 수득하였다.

Claims

유효량의 하기 식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체를 포함하는, 포유동물 대상체에서의 정신분열증의 치료를 위한 약학 조성물:

[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C- 이고;
Z 는
또는 단일 결합이며, 이때 R₄ 및 R₅ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄ 및 R₅ 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고; Z₁ 및 Z₂ 는 산소, 질소 또는 황이고; R₆ 및 R₇ 은 임의 치환된 저급 알킬이며, 이는 임의로는 함께 연결되어 저급 알킬렌을 형성하고;
R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 미치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
Ra 는 미치환되거나, 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].
제 1 항에 있어서, Z 가 C=O 인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 지방산 유도체가 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산, (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 또는 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산인 약학 조성물.
7-[2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산의 화합물 또는 그 관능성 유도체.
치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서의 정신분열증의 치료에 있어서의, 하기 식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체의 용도:

[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C- 이고;
Z 는
또는 단일 결합이며, 이때 R₄ 및 R₅ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄ 및 R₅ 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고; Z₁ 및 Z₂ 는 산소, 질소 또는 황이고; R₆ 및 R₇ 은 임의 치환된 저급 알킬이며, 이는 임의로는 함께 연결되어 저급 알킬렌을 형성하고;
R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 미치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
Ra 는 미치환되거나, 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].
제 8 항에 있어서, Z 가 C=O 인 용도.
제 8 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 인 용도.
제 8 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 용도.
제 8 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 용도.
제 8 항에 있어서, 지방산 유도체가 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산, (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 또는 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산인 용도.
치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서의 정신분열증의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체의 용도:

[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C- 이고;
Z 는
또는 단일 결합이며, 이때 R₄ 및 R₅ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄ 및 R₅ 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고; Z₁ 및 Z₂ 는 산소, 질소 또는 황이고; R₆ 및 R₇ 은 임의 치환된 저급 알킬이며, 이는 임의로는 함께 연결되어 저급 알킬렌을 형성하고;
R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 미치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
Ra 는 미치환되거나, 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].
제 14 항에 있어서, Z 가 C=O 인 용도.
제 14 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 인 용도.
제 14 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 용도.
제 14 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 용도.
제 14 항에 있어서, 지방산 유도체가 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산, (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 또는 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산인 용도.
치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 하기 식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체에서의 정신분열증의 치료 방법:

[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C- 이고;
Z 는
또는 단일 결합이며, 이때 R₄ 및 R₅ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄ 및 R₅ 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고; Z₁ 및 Z₂ 는 산소, 질소 또는 황이고; R₆ 및 R₇ 은 임의 치환된 저급 알킬이며, 이는 임의로는 함께 연결되어 저급 알킬렌을 형성하고;
R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 이는 미치환되거나, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환되고;
Ra 는 미치환되거나, 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의 치환됨].
제 20 항에 있어서, Z 가 C=O 인 방법.
제 20 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 인 방법.
제 20 항에 있어서, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 방법.
제 20 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH₂-CH₂- 이고, Z 가 C=O 인 방법.
제 20 항에 있어서, 지방산 유도체가 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산, (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 또는 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵트-2-엔산인 방법.