KR20130139314A - 원추각막 치료용 이온이동법에 의한 리보플라빈의 각막 전달 장치 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 단지 눈에 위치되기 적합한 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기 (8); 저장기 (8) 안에 또는 위에 배치된 활성 전극 (2); 대상체의 피부에, 신체의 다른 곳에, 바람직하게는 이마, 볼 또는 목과 같이 눈의 가까운 부근에 놓기 적합한 수동 전극; 약물 또는 리보플라빈의 전달 후에 각막 가교를 얻기 위해, 자외선과 같이 적합한 빛으로 각막 표면을 조사하는 수단 (10)의 조합을 포함하고, 상기 저장기 (8) 및 상기 활성 전극 (2)이 자외선 및/또는 가시광선 및/또는 적외선에 대해 투명한 것인, 각막에 리보플라빈 용액과 같은 임의의 이온화된 약액을 전달하는 안구 이온이동법(iontophoresis) 장치에 관한 것이다.
본 발명은
- 치료받을 눈에 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기를 포함하는 상기 이온이동법 장치를 위치시키는 단계;
- 2 mA 이하의 세기로, 0.5 내지 5분 동안 캐소드 전류를 인가시켜 용액 운동을 구동시키는 단계;
- 전류 인가 종료 후에 즉시, 3 내지 30 mW/cm²의 전력에서 5 내지 30분 동안 자외선으로 각막 표면을 조사하고; 이에 의해 리보플라빈의 각막 가교를 얻는 단계
를 제공하는 것인, 안구 이온이동법 장치를 이용하여, 원추각막 또는 임의의 다른 확장성 각막 질병의 치료를 위해 또는 각막 간질 구조를 강화시키기 위해 각막에 리보플라빈 용액과 같은 임의의 이온화된 약액의 전달 방법에 관한 것이다.

Description

원추각막 치료용 이온이동법에 의한 리보플라빈의 각막 전달 장치 및 방법{DEVICE AND METHOD FOR CORNEAL DELIVERY OF RIBOFLAVIN BY IONTOPHORESIS FOR THE TREATMENT OF KERATOCONUS}

본 발명은 적합한 안과용 조성물의 각막 가교에 의해, 원추각막 또는 다른 확장(ectasic) 각막 장애 치료의 실시에서, 침윤(imbibition)을 얻기 위해 각막 상피를 제거(탈상피화)해야 할 필요 없이 각막 간질을 침윤하도록 설계된, 바람직하게는 리보플라빈을 함유하는 안과용 조성물(특히 점안제)을 전달하는 이온이동법(iontophoresis)을 위한 새로운 장치에 관한 것이다.

원추각막은 각막 내에 구조적 변화가 그것을 얇게 만들고, 그것의 정상 완곡선보다 더욱더 원뿔 형상으로 바꾸는 눈의 퇴행성 질환이다. 원추각막은 매년 100,000명 중 약 50명, 일반적으로 10과 20세 사이의 청소년이 걸리는 비염증성 진행성 이상증에 특징이 있는 유전 질환이다. 질환 빈도가 여성들에게서 더 높기 때문에, 원추각막 병인은 내분비샘(뇌하수체 및 갑상샘)의 기능이상과 연관성이 있는 것으로 보인다. 이것은 약 85 %의 경우에 양쪽 눈에 걸릴 수 있고, 대상체 마다 차이가 날 수 있는 전개를 가진다.

이 질환의 개시시, 각막의 굴절력을 변형시키는 불규칙한 만곡이 나타나, 이미지의 왜곡 및 착란된 근거리 및 원거리 시력을 만들어낸다. 환자는 어느 경우에서나 시력, 특히 원거리 시력의 저하를 호소한다. 시력은 비가역적으로 계속 퇴행하여, 그 결과로서 안경의 빈번한 교체가 필요하고, 이러한 이유로 처음에는 난시와 관련된 근시로 오인될 수 있다.

상기 질환으로 인한 각막 간질의 선천적인 구조적 약화 때문에, 몇 년 후 각막은 계속해서 닳고 꼭지점 쪽으로 얇아지는 경향을 보인다. 그 다음 각막의 불규칙한 만곡이 발생하고, 이것은 구형상을 잃고 특징적인 원추형상(원추각막)을 띤다.

생체현미경을 사용하여 원추각막의 상단에서 각막 두께의 상당한 감소가 주목될 수 있다. 시간이 지남에 따라, 원추각막의 상단은 각막의 그 부분에의 영양물의 변경 때문에 불투명해지고, 이것은 가장 극심한 형태에서 62D 초과의 각막 만곡을 나타내고 심지어 446 ㎛의 각막 두께에 도달할 수 있다(정상 중심 각막 두께는 500 - 700 ㎛).

이 질환이 방치되는 경우, 상단은 궤양을 일으켜서 그 결과로서 각막에 천공이 생길 수 있고; 통증, 눈물흘림 및 눈꺼풀의 연축이 나타난다. 원추각막으로 인한 각막의 이러한 변화는 각막 단백질의 소인(disposition)에의 변경을 만들어내어, 더욱 이미지를 왜곡시키고 일부 경우에는 특히 해가 수평선에 낮게 걸린 하루 중 시간(일출 및 일몰)에 빛의 통과를 방지하여 성가신 눈부신 느낌을 야기하는 미세-흉터를 유발한다.

이미 언급한 바와 같이, 시력을 교정하기 위해서는 반드시 안경을 자주 바꾸어 주어야 한다. 안경의 사용이 불만족스러운 것으로 판명된 후에만, 더 경미한 형태인 경직 콘텍트 렌즈가 적용될 수 있다.

원추각막에 걸린 각막이 상당히 얇아지는 때 또는 각막 표면이 찢긴 후에 흉터형성이 발생하는 경우, 진짜 문제가 생겨, 심지어 각막의 외과적 이식(각막이식)을 필요로 하게 한다.

2002년, 원추각막의 치료를 위하여 실제로 각막 전체가 아니라 오직 외부 두께, 즉 질환에 걸린 부분만이 대체되는 소위 표층 각막이식술이 이태리에서 도입되었다.

그러나, 독일에서는 이미 1997년에 드레스다(Dresda)의 칼 구스타프 카루스 유니버시티(Carl Gustaw Carus University of Dresda)의 안과 클리닉에서, "각막 가교"(CXL)라 지칭되며 구체적으로 자외선 레이저로 활성화된 리보플라빈을 사용하는 더 안전하고 덜 침습적인 새로운 기술이 개발되었고; 이 기술은 또한 2005년 이태리에서 시험되었고 현재 각종 이태리 안과 클리닉에서 성공적으로 널리 사용되고 있다.

각막 가교는 자외선 레이저(365-370 nm)로 활성화된 리보플라빈을 사용하는 최소-침습적인 방법이고; 이 방법은 통증이 없으며 주간 병원에서 수행된다. 가교는 각막 콜라겐의 섬유들을 사이의 연결(가교)을 증가시키고 섞어짜서 원추각막에 걸린 각막의 구조를 강화시킬 수 있게 한다. 임상 연구는 CXL이 병리 전개를 늦추거나 또는 정지시킬 뿐 아니라 원추각막과 관련된 난시를 감소시켜서 각막의 이식에 대한 필요성을 방지할 수 있다는 것을 입증하였다. 또한, 각막 확장(ecstasia)을 특징으로 하는 다른 질병들도 가교 방법을 사용한 치료로부터 혜택을 받는다.

각막 가교는 지름 8-9 mm를 갖는 각막 상피의 찰과상(탈상피화)을 만들기 위해 국소 각막 마취를 적용하여 보통 수행된다. 이어서 15분 동안 0.1 % 리보플라빈-기재 안과용 용액을 자주 점적주입한 후에, 자외선(UV-A) 방출기로 30분 동안 조사하면서 조사 작업 전반에서 리보플라빈 용액을 점적주입한다.

각막 가교에 통상적으로 사용되는 리보플라빈(분자량 376, 물에 난용성), 더 바람직하게는 리보플라빈 인산나트륨(분자량 456, 음전하를 띔)은 상피를 통해 확산하고, 따라서 각막 간질에 도달하기에 좋지 않은 능력을 갖는 친수성 광민감화 및 광중합 분자이다.

따라서, UV-A로 조사를 시작하기 전, 각막 상피 제거(탈상피화)에 의해, 이것의 흡수를 용이하게 하고 각막 간질에의 함침을 완료하는 것이 반드시 필요하다. 이 절차는 비록 드물긴 하지만, 각막 수준에서의 합병증, 통증을 일으킬 수 있고, 추가로 안과 의사의 작업을 더 어렵게 만드는 방법일 수 있다.

따라서 각막 상피 제거하지 않고도 리보플라빈의 흡수를 개선시켜, 마취제의 제거 또는 감소와 함께 비침습적인 각막 가교, 및 그 결과로서 통증 또는 가능한 합병증 없이 빠른 치유를 얻는 것이 바람직할 것이다.

이온이동법은 전류를 공급하여 생체 조직 내로 약물과 같이 고농도의 이온화된 분자의 침투를 가능케 하는 비침습 방법으로 알려져 있고, 실제로, 전류를 이온화가능한 물질에 인가하는 것은 생물학적 표면을 통과하는 이동도를 증가시킨다. 세 개의 원동력이 전류로 인한 플럭스(flux)를 지배한다. 주된 힘은 전기화학적 반발력이며, 이것은 같은 전하의 화학종이 조직을 통과하게 몰고 간다. 전류가 전해질 및 하전된 재료(예를 들면, 활성 제약 성분)을 함유하는 수용액을 통과할 때, 하기의 몇몇 사건이 발생한다:

(1) 전극이 이온을 생성하고,

(2) 새로이 생성된 이온이 비슷한 하전 입자(전형적으로 전달된 약물)에/와 접근/충돌하고,

(3) 새로이 생성된 이온들 사이의 전기 반발력이 용해된/현탁된 하전 입자를 전극에 인접한 표면(조직) 내부로 가게 하고(거나) 통과하게 만든다.

전류의 연속적 인가는 활성 제약 성분을 단순 국소 투여로 달성되는 것보다 상당히 더 조직 안쪽으로 이동시킨다. 이온이동법의 정도는 인가된 전류 및 치료 시간에 비례한다.

이온이동법은 이온을 전극으로 쉽게 생성할 수 있는 수성 제제에서 일어난다. 전극의 두 가지 유형: (1) 불활성 전극 및 (2) 활성 전극이 이온을 만드는데 사용될 수 있다.

각 유형의 전극은 전해질을 함유하는 수성 매질을 필요로 한다. 불활성 전극을 이용한 이온이동법은 인가된 전류가 만들 수 있는 물의 가수분해 범위에 의해 지배된다. 전해질 반응은 수산화이온 OH^-(캐소드) 또는 히드로늄이온 H₃O⁺(애노드) 둘 중 하나를 수득한다. 일부 제제는 완충액을 함유하고, 이것은 이 이온으로 인한 pH 시프트(shift)를 완화시킬 수 있다. 특정 완충액의 존재는 전기 분해로 생성된 이온에 대해 의약품과 경쟁할 수 있는 비슷한 하전 이온을 유입시키며, 이것은 의약품의 전달을 감소시킬 수 있다(그리하여 필요로 하는 적용 시간을 증가시킨다). 약물 전달 전극의 전기적 극성은 의약품의 화학적 성질, 구체적으로 그것의 pK_a(들)/ 등전점 및 초기 투여액 pH에 의존한다. 조직 내로 의약품을 이동시키는 것은 주로 전기분해를 통해 생성된 이온들과 의약품 전하 사이의 전기화학적 반발력이다. 따라서, 이온이동법은 국소 약물 적용에 비해 약물 흡수를 증가시킨다는 점에서 상당한 이점을 제공한다. 약물 전달 속도는 당업자에 의해 인가된 전류를 달리하여 조정될 수 있다.

이온이동법의 매우 효과적인 투여 방식으로 인해, 이온이동법은 더 빠른 약품 적용을 가능하게 할 뿐 아니라 더 국소적이며 더 고농축 약물 적용이 가능하게 하기 때문에, 안과의사는 눈에의 치유 분자 전달 및 안구 병리의 치료에서 오랫동안 이온이동법의 가치를 인식해왔다.

몇몇의 안구 이온이동장치가 개발되고, 문헌에 보고되어 당업계에 공지되어 있다.

1961년 10월 30일에 출원된 미국 특허 3,122,137은 비전도성 재료의 안경테 형상 구조로 이루어지고 안와 둘레 영역에 의해 지지되도록 맞춰진 전류원을 장치가 눈 표면에 직접 접촉할 수 없는 방식으로 포함하는 눈 이온이동장치를 기술한다. 이러한 장치는 기초적인 구조 및 설계 특징 때문에 약물 투여 정확성이 부족하다.

1984년 8월 13일에 출원된 미국 특허 4,564,016은 공막에 적용된 작은 적용 표면(지름 1 mm)으로 이루어지고 중심 이온이동법을 위한 매우 높은 전류 밀도를 가능하게 하는, 눈과 맞물리는 부분을 갖는 기기를 기술한다. 이러한 기기 및 관련 방법은 특히 망막을 보호하는 세포벽, 예를 들면 결막 상피 및 색소 상피를 가로질러 눈의 뒤쪽 부분 안까지 이온화된 약물을 삽입하도록 맞춰진 것이나, 이 방법으로 인가된 전류는 관련 조직에 대한 독성이 분명히 있다.

보다 최근에, 1999년 5월 25일에 출원된 미국 특허 6,319,240은 전류의 영향하에서 방출된 약제로 가득찬 격리 요소, 예를 들면, 눈꺼풀 밑의 공막에 적용된 밀봉 저장기(적용 표면에 반투명 막과 함께)를 특징으로 하는 이전 기기의 개선을 제안한다.

1999년 2월 5일에 출원된 미국 특허 6,442,423에 기술된 발명의 특유한 특징은 약물이 담지된 교체가능한 히드로겔 담체를 보유한 수신부를 갖는 어플리케이터이다. 이 발명에 의해 제공된 해결책은 이온이동과정 동안 유체 약액이 눈과 접촉한 채로 지속되게 하지만, 유체가 새어 나와서 이온이동과정의 효험을 감소시키는 거품을 형성하기 때문에, 실제로는 눈 표면과 접촉하게 하는 유체의 취급이 까다롭다.

1999년 1월 4일에 출원된 미국 특허 6,154,671에 기술된 발명은 각막의 가장자리에 놓인 안구 조직을 마주보게 배치된 표면 전극인, 저장기 내 활성 전극을 특징으로 하는 이온이동법으로 안구 내로 활성 제약 성분을 수송시키는 장치에 관한 것이다. 이 경우에 이 시스템으로 달성된 수송은 넓은 적용 영역에 대해 각막의 가장자리에 놓인 하나 이상의 눈 조직을 통해서 일어난다.

2004년 6월 3일에 출원된 미국 특허 7,164,943에 개시된 발명의 문제는 눈에 적용 시간을 감소시키고 그 결과로서 자극을 감소시킬 수 있는 이러한 특징에 의해 제공된 자극이 감소한 안구 이온이동장치와 관련이 있다.

더욱이, 지난 10년 동안 이온이동법 분야에서 차후의 기술적 발전이 발생하였고, 현재 연구 및 개발에서는 특히 관련 장치 및 기기가 안구 이온이동법 및 그것의 사용 방법에 의해 전달하기 적합한 몇 개의 제제에 주로 집중하였다.

원추각막 또는 다른 각막 확장 질병의 치료에서 각막 가교를 위한 리보플라빈과 관련된 가능한 안과용 조성물의 사용이 기술되어 왔고 국제 특허 출원 PCT/IT2009/000392 및 관련 우선 특허 출원 RM2008A00472의 주제이다. 이러한 개시된 리보플라빈계열 화합물은 각막 CXL과 관련된 상피 흡수를 용이하게 하여, 각막의 탈상피화에 대한 의지를 방지하며, 비침습성 각막 제거 또는 마취제의 감소가 가능하여, 그 결과로 환자의 가능한 합병증 또는 고통없이 빠른 치료를 할 수 있다.

그러나, 관련 분야에서의 보다 최근 발전에도, 원추각막의 치료를 위한 각막 가교의 실시에서 각막 간질을 침윤하는 안과용 조성물을 방출시키는 더 효과적인 전달 시스템 및 마찬가지로 더 효과적인 각막 이온이동법 적용에 맞춰 특별히 제제화되고 원추각막의 치료를 위해 적합한 안과용 조성물을 여전히 필요로 한다.

하기에서 기술된 것은 포유동물의 눈 안으로 리보플라빈에 기초한 화합물을 능동적으로 전달하기 위해 이온이동법을 활용하는 새로운 장치 및 새로운 방법이다. 본 발명에 따른 방법 및 장치는 원추각막을 치료하기 위해서 CXL을 수행하는데 사용된 리보플라빈 제제 및 이것의 사용을 개발하는데 초점을 맞춘다.

보통 각막 가교에 사용되는 리보플라빈 인산나트륨은 저분자량, 수용성, 음이온으로 하전된 분자이며; 이러한 특징의 집합이 그것을 잠재적으로 도 1에 도시된 캐소드 이온이동법에 대한 적합한 대상으로 만든다.

상기에서 이미 명시된대로, 이온이동법은 전기장을 형성하는 낮은 전류의 인가에 의해 생체막을 가로지르는 하전된 물질의 이동을 실질적으로 촉진시키며; 이것은 3개의 수송 메카니즘: 하기 네른스트-플랑크(Nernst-Planck) 식에서 함수로 표시된 화학적, 전기적 및 전기삼투 플럭스의 결과이다:

플럭스_총합 = 플럭스_수동 + 플럭스_전기 + 플럭스_삼투

플럭스_총합 = -D/(dc/dx) + (D.z.V.F.Ci)/(k.T) +/-C.u

(상기 식에서,

- D 확산 계수(생체막의 특질)

- dc/dx 농도 구배

- z 원자가

- V 전기장

- F 패러데이 상수

- k 볼츠만 상수

- T 온도

- Ci 이온화된 약물 농도

- C 약물 농도

- u 물의 대류 플로우(flow))

우리는 단순하게 수동적 기여는 무시하기로 가정하였다(실험값에 대해서는 프라우스니츠(Prausnitz)의 "Permeability of Cornea, Sclera, and Conjunctiva: A Literature Analysis for Drug Delivery to the Eye", 1998년 12월의 Journal of Pharmaceutical Sciences / 1479 Vol. 87, No. 12 참조).

-전기 반발력 플로우는 전하(원자가), 전기장 V 및 농도 Ci에 의존하며, 이것은 전류 밀도 I에 비례하고 유체 내의 이온 이동도 u에 반비례한다(I = u.z.V.Ci). 이온 이동도는 농도, 자체의 이온종들 사이 및 이 이온과 용매 분자 사이의 상호작용, 하전된 약물 분자의 크기, 용매의 극성 등과 같은 몇 개의 요인에 의존한다.

-전기삼투 플로우는 전기장이 막을 가로질러 인가되고 용매 스트림과 함께 이온 또는 중성종을 나르는, 용매 자체의 체적 운동을 만들 때 발생한다. 그것은 약물의 이온 및 중성종 모두의 농도에 비례한다.

이로부터, 우리는 하기처럼 네른스트-플랑크 식을 단순화 할 수 있다.

플럭스_총합 = + (D.I.Ci)/(u.k.T) +/-C.u

관심사 중 하나는 전기삼투 플로우 방향 및 반발력 및 수동적 플로우와 비교되는 이 플로우의 상대적 중요성이다.

전기삼투 플로우는 막 전하의 반대 이온 방향이다. 생리 pH(7.4)에서, 각막 및 공막을 포함하는 대부분의 생체막과 비슷한 피부는 음으로 하전된다. 그러므로, 전기삼투 플로우는 음으로 하전된 약물의 캐소드 (-) 전달이 지연되는 반면에 양으로 하전된 약물의 애노드 (+) 전달을 증진시킨다.

낮은 pH에서, 4로 간주되고(Huang et al, Biophysical journal 1999 참조) 3 내지 4 범위인 피부 표면의 pI 값과 유사한 각막 및 공막의 등전위값, pI에 대하여, 이 표면은 양성으로 바뀌어 전기삼투 플로우가 반전된다. 이것은 완충작용의 중요성을 설명하며, 이 사실 외에 이것은 결막 및 각막 손상을 보호하나(눈은 상당히 넓은 pH 범위를 견딜 수 있고 안과용액은 pH 4.5 - 11.5 범위일 수 있으나, 각막 손상을 예방하는 유용한 범위는 6.5 내지 8.5이다), 그것은 일정 수준에서의 각 플로우의 상대적 기여를 유지한다. 그것은 또한 인가된 전류의 지속기간이 짧게 유지되면, 용액 내 이온종의 안정한 수를 보장한다.

상기를 고려하여, CXL에 관련된 각막 침윤에 맞춘 특정 제품 제제를 전달하는 혁신적인 이온이동법 장치 및 각막 간질 단백질의 가교를 얻는 차후의 자외선 치료를 제공하는 것이 본 말명의 목적이다.

본 발명의 다른 목적은 더 쉽게 이온화할 수 있고 이온이동법으로 각막을 통한 삽입을 최대화하고 필요한 치료 시간을 급격하게 감소시키는 것과 같은 형태로 최적화된 리보플라빈 용액과 함께 상기 혁신적인 장치를 사용하는 안구 이온이동 방법을 제시하는 것이다.

이 안구 이온이동 기재 접근법은, CXL로 치료받을 각막에 리보플라빈을 삽입하는 전통적인 리보플라빈 투여 방식으로 달성된 것보다 더 좋은 결과를 가져올 수 있는, 신규하고, 비침습적이며, 훨씬 더 효과적인 방법이다. 주목할 만한 것으로, 증가된 수송 효율로 인해 투여 시간이 상당히 감소되기 때문에, 이 절차는 환자를 훨씬 더 편안하게 한다.

따라서, 첫 번째 측면에서, 여기 본 발명은

- 눈에 위치되기 적합한 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기;

- 저장기에 배치된 활성 전극; 및

- 수동 전극

을 포함하는 각막에 리보플라빈 용액을 전달하는 안구 이온이동장치이다.

수동 전극은 대상체의 피부에, 신체의 다른 곳에, 바람직하게는 이마, 볼 또는 목과 같이 눈의 가까운 부근에 놓여진다.

안구 이온이동법에 의한 원추각막의 치료 방법이 또한 제공되며, 여기서 각막 가교를 수행하는 리보플라빈 용액을 전달하기 위하여, 이온이동장치는 눈에 위치되고, 이 장치는, 완충액 없이 또는 최소의 완충액 함량으로, 약 4-5의 초기 pH를 갖는 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기, 눈에 위치되기 적합하고 이 저장기에 놓인 활성 전극을 갖는 저장기 및 수동 전극을 포함하고; 용액 이동은 2 mA, 바람직하게는 1 mA의 세기로 0.5 내지 5분, 바람직하게는 1 내지 3분 동안 인가된 캐소드 전류로 움직인다.

더욱이, 세 번째 측면에서,

a) 안구 표면의 일부분을 덮도록 의도된 표면을 따라 연장되어 있고 이온이동절차의 종료시에 남은 리보플라빈 용액을 제거하기 위해 세정 요소가 제공되어 있는, 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기,

b) 이온이동법에 의해 눈의 표면을 통해 경각막으로 전달되는 리보플라빈 용액을 통과하여 눈의 표면 쪽으로 향하게 전기장을 공급하기 위하여, 저장기와 결합되고 자외선에 대해 투명한 재료(투명 재료는 전류 인가 직후에 리보플라빈 용액의 조사를 가능하게 함)로 만들어진 활성 전극 구조

를 포함하는 안구 이온이동장치가 제공된다.

본 발명에 따라, 전극 구조는 전기적으로 전도성 재료, 예를 들면 스테인리스강, 철재, 비철재(예를 들면 알루미늄, 구리, 텅스텐, 은, 금, 탄소, 전도성 고분자(자연 전도성이거나 전도성 입자가 담지된 것))로 만들어진다.

전극은 그물, 핀 홀이 뚫린 판 또는 자외선이 투과되게 하는 충분히 큰 구멍이 있는 임의의 반연속 구조 중 하나로 만들어질 수 있다.

이상적으로, 전극은 실크스크린 인쇄법(serigraphy) 또는 패드-인쇄 기술을 사용하여 인쇄될 수 있는, 그물 또는 전도성 재료의 세선이 저장기 면에 도금된, 연속적인 투명 플라스틱 부품으로 만들어질 수 있다.

전극은 신체에 맞춰진 전압 및 리보플라빈 용액 임피던스에서 연속적인 0.5 내지 2 mA 전류를 전달하는 연속 전류 발생기에 연결된다. 이 발생기는 다시 전기 회로를 닫도록 신체의 다른 곳에 놓인 복귀 전극에 연결된다.

이 장치 전극은 이상적으로 중심 각막에서 1 내지 6 mm의 거리, 또는 바람직하게는 4 내지 5 mm의 거리에 놓인다.

실험으로부터, 이온이동법 적용 시간 동안, pH가 오직 전극 부근에서 증가하고 따라서 눈 표면에서 떨어진 곳에서만 증가하는 것을 주목해왔다. 그 결과로서, 본 발명에 따라, 눈 표면에서의 pH 시프트 값을 눈 표면으로부터 전극의 거리를 변형시켜 조절할 수 있다.

눈 표면으로부터 전극의 거리를 더 긴 이온이동 적용 시간 동안 증가시켜서, 눈 표면에서의 pH 증가를 최소화시킨다.

본 발명의 구체적인 실시태양에서, 전극 구조가 그물 또는 충분한 수의 구멍을 포함하는 표면을 가져서, 이 전극은 365 nm의 적합한 파장의 자외선에 대해 반투명이다(도 4).

다른 구체적인 실시태양에서, 전극 구조는, 그것의 중심에서 10 mm의 거리에 지름 8 mm의 조명 표면을 가능하게 하는 투명 발산 렌즈를 갖는 환형 형상을 갖는다(도 5).

다른 구체적인 실시태양에서, 전극 구조는, 10 mm의 거리에 지름 8 mm의 조명 표면을 가능하게 하는 환형 발산 렌즈로 둘러싸인 디스크이다(도 6).

다른 변형에서, 전극 구조는, 10 mm의 거리에 지름 8 mm의 조명 표면을 가능하게 하는 환형 발산 렌즈로 둘러싸인 지름 10 mm의 디스크이며, 이 장치의 벽은 각도 알파를 갖고, 이것은 과도한 입사광 굴절을 방지하기 위해 60 °와 20 °사이, 바람직하게는 30 °와 20 °사이이다(도 7).

본 발명에 따라, 이온이동법 장치는, 플라스틱과 같은 비전기 전도성 재료로 만들어지고, 8-12 mm, 바람직하게는 10 mm의 내부 지름을 갖는 원형 형상을 갖는다. 각막 가장자리에서 각막 또는 각막윤부와 접촉한, 이 장치의 기부측(proximal side)이 탄성 재료와 같이 다른 재료로 만들어질 수 있고, 이 특징이 눈 기하에서의 작은 변화를 수용케 하여서 그것이 눈 표면에 완벽하게 맞아 유체 유출을 방지할 수 있다.

장치 구조 가장자리에서, 두 번째 원형 벽은 눈 쪽에 개방단부(open end) 및 전극 쪽에 폐쇄 단부(close end) 및 외부 환형 챔버(chamber)에 약한 진공을 형성하는 수단을 갖는다(도 1 참조).

12 mm의 내부 지름 및 18 mm, 바람직하게는 16 mm 또는 더 바람직하게는 14 mm의 외부 지름을 갖는 이 환형 챔버의 원위면은 눈의 편평부 영역과 일치한다.

눈의 제 위치에 장치가 있을 때, 약한 진공은 이 챔버가 적용 동안 이 장치를 제 위치에 있도록 고정시킨다.

전극 구조:

동종의 투명 플라스틱 재료, 예를 들면 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 시클로올레핀, 폴리메틸펜텐, 폴리스티렌이 지름 8 내지 10 mm의 중심 각막 조명을 가능하게 하는 발산 또는 수렴 렌즈를 형성하는데 사용된다.

렌즈를 전극의 중심 또는 가장자리에, 또는 전극 둘레에 놓을 수 있다. 렌즈를 전극 둘레에 놓을 때, 전극 표면이 최대화된다.

저장기를 형성하는 전극 및 벽이 있는 장치 구조는 눈과 접촉하고 있는 개방 단부 및 전극이 설치된 곳에 폐쇄 단부를 갖는다.

유리하게도, 이 장치의 벽은 각막의 가장자리 또는 각막윤부 구조의 조사를 방지하기 위해 정해진 치료 파장에 대해 불투명한 재료로 만들어질 수 있다.

각막에의 장치의 적용 시간은 0.5 내지 5분의 전류 인가 후에, 즉시 3 내지 30 mW/cm²의 전력으로 5 내지 30분의 자외선 조사 시간으로 이루어진다.

빛의 적용 전에, 저장기 내 리보플라빈 내용물을 퍼징(purge)한다.

마지막으로, 본 발명에 따른 장치는 양으로 또는 음으로 하전된 임의의 이온화된 용액에 적용될 수 있다는 것을 언급하는 것이 도움이 되며, 이것은 자외선 및/또는 가시광선 및/또는 적외선의 적용시 콜라겐 가교를 유도할 것이다.

1. 내벽
2. 활성 전극
3. 환형 챔버
4. 스프링
5. 주사기
6. 역류 방지밸브
7. 투명 플라스틱
8. 저장기
9. 각막 표면의 조사 수단
10. 렌즈

Claims (29)

1. - 단지 눈에 위치되기 적합한 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기 (8);
   - 저장기 (8) 안에 또는 위에 배치된 활성 전극 (2);
   - 대상체의 피부에, 신체의 다른 곳에, 바람직하게는 이마, 볼 또는 목과 같이 눈의 가까운 부근에 놓기 적합한 수동 전극;
   - 약물 또는 리보플라빈의 전달 후에 각막 가교를 얻기 위해, 자외선과 같이 적합한 빛으로 각막 표면을 조사하는 수단 (10);
   의 조합을 포함하고,
   상기 저장기 (8) 및 상기 활성 전극 (2)이 자외선 및/또는 가시광선 및/또는 적외선에 대해 투명한 것을 특징으로 하는,
   각막에 리보플라빈 용액과 같은 임의의 이온화된 약액을 전달하는 안구 이온이동법(iontophoresis) 장치.
2. 제1항에 있어서, 2 mA, 바람직하게는 1 mA의 세기를 갖는 캐소드 전류의 제공 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.5 내지 5분, 바람직하게는 1 내지 3분 동안 캐소드 전류의 제공 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
4. 제1항에 있어서, 리보플라빈 용액을 함유하는 상기 저장기 (8)가 안구 표면부분을 덮도록 의도된 표면을 따라 연장되어 있고 이온이동법 절차의 종료시에 남은 리보플라빈 용액을 제거하기 위해 세정 요소가 제공되어 있는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
5. 제1항에 있어서, 상기 활성 전극 (2)이 리보플라빈 용액을 통과해서 눈의 표면 쪽으로 향하는 전기장을 공급하기 위하여, 저장기 (8)와 결합된 자외선에 대해 투명한 재료로 만들어진 구조를 갖는 것을 특징으로 하며, 상기 리보플라빈 용액은 이온이동법에 의해 눈의 표면을 통과해 경각막으로 전달되고 상기 투명 재료가 전류 인가 종료 후에 즉시 리보플라빈 용액의 조사를 가능하게 하는 것인, 안구 이온이동법 장치.
6. 제1항에 있어서, 전극 (2) 구조가, 전기적으로 전도성 재료, 예를 들면 스테인리스강, 철재, 비철재, 예를 들면 알루미늄, 구리, 텅스텐, 은, 금, 탄소, 자연 전도성이거나 전도성 입자가 담지된 전도성 고분자로 만들어진 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
7. 제6항에 있어서, 상기 전극 (2)이 그물, 또는 유공판 또는 자외선이 투과되게 하는 충분히 큰 구멍이 있는 임의의 반연속 구조로 만들어진 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
8. 제6항에 있어서, 상기 전극 (2)이, 실크스크린 인쇄법(serigraphy) 또는 패드-인쇄 기술을 사용하여 인쇄될 수 있는, 그물 또는 전도성 재료의 세선이 저장기 (8) 면에 도금된, 연속적인 투명 플라스틱 부품으로 만들어진 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극 (2)이 신체에 맞춰진 전압 및 리보플라빈 용액 임피던스에서 연속적인 0.5 내지 2 mA 전류를 전달하는 연속 전류 발생기에 연결된 것을 특징으로 하며; 상기 발생기는 다시 전기 회로를 닫기 위하여 신체의 다른 곳에 놓인 복귀 수동 전극에 연결된 것인, 안구 이온이동법 장치.
10. 제1항에 있어서, 중심 각막에서 실질적으로 1 내지 6 mm의 거리, 또는 바람직하게는 4 내지 5 mm의 거리에 놓인 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
11. 제1항에 있어서, 전극 (2) 구조가 그물 또는 충분한 수의 구멍을 포함하는 표면이어서, 상기 전극이 365 nm의 적합한 파장의 자외선에 대해 반투명한 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
12. 제1항에 있어서, 전극 (2) 구조가 그것의 중심에서 10 mm의 거리에 지름 8 mm의 조명 표면을 가능하게 하는 투명 발산 렌즈 (10)를 갖는 환형 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
13. 제1항에 있어서, 전극 (2) 구조가, 10 mm의 거리에서 지름 8 mm의 조명 표면을 가능케 하는 환형 발산 렌즈 (10)로 둘러싸인 디스크인 것을 특징으로 하며; 전극 표면을 저해하지 않게 전극 둘레에 상기 렌즈 (10)가 놓인 것인, 안구 이온이동법 장치.
14. 제1항에 있어서, 전극 (2) 구조가, 10 mm의 거리에 지름 8 mm의 조명 표면을 가능하게 하는 환형 발산 렌즈 (10)로 둘러싸인 지름 10 mm의 디스크이고, 장치의 벽이 알파 각도를 갖는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
15. 제1항에 있어서, 플라스틱과 같은 비전기 전도성 재료로 만들어지고, 8-12 mm, 바람직하게는 10 mm의 내부 지름을 갖는 원형 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
16. 제1항에 있어서, 각막 가장자리에서 각막 또는 각막윤부와 접촉하게 놓기 적합한 기부측을 갖는 것을 특징으로 하며; 상기 기부측이 탄성 재료와 같이 다른 재료로 만들어질 수 있고, 눈 기하에서의 작은 변화를 수용케 하여서 눈 표면에 완벽하게 맞아 유체 유출을 방지할 수 있는 것인, 안구 이온이동법 장치.
17. 제1항에 있어서, 저장기 (8)가 저장기 (8)에 대한 외부 환형 챔버 (3)를 형성하기 위하여, 환형 형상을 갖고 장치 구조 가장자리에서 눈 쪽에 개방단부(open end) 및 전극 쪽에 폐쇄 단부(close end)를 가진 두 번째 원형 벽이 제공되는 것을 특징으로 하며; 인가 동안 눈의 제 위치에 장치를 유지시키기 위해 외부 환형 챔버에 약한 진공을 형성하는 수단 (4, 5, 6)이 추가로 제공되는 것인, 안구 이온이동법 장치.
18. 제17항에 있어서, 12 mm의 내부 지름 및 18 mm, 바람직하게는 16 mm 또는 더 바람직하게는 14 mm의 외부 지름을 갖고, 상기 환형 챔버 (3)의 윈위면이 눈의 편평부 영역과 일치하는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
19. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투명 플라스틱 재료, 예를 들면 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 시클로올레핀, 폴리메틸펜텐, 폴리스티렌이 지름 8 내지 10 mm의 중심 각막 조명을 가능하게 하는 발산 또는 수렴 렌즈 (10)를 형성하는데 사용되는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
20. 제1항에 있어서, 장치 구조가, 활성 전극 (2)과 함께, 눈과 접촉하고 있는 개방 단부 및 전극 (2)이 설치된 곳에 폐쇄 단부를 갖는 저장기 (8)를 형성하는 벽을 갖는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
21. 제1항에 있어서, 가교를 위한 자외선 또는 다른 적합한 빛의 적용 전에 내용물로부터 저장기 (8)를 퍼징(purge)하기 위한 수단 (4, 5, 6)이 제공되어 있는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
22. 제14항에 있어서, 각도 알파가 과도한 입사광 굴절을 방지하기 위해 60 °와 20 °사이, 바람직하게는 30 °와 20 °사이인 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
23. 제1항에 있어서, 이온이동법 동안 pH가 전극 부근에서만 증가하고 따라서 눈 표면을 벗어난 곳에서 증가하기 때문에, 눈의 pH값이 전극 자체와 눈 표면의 거리를 변형하여 조절될 수 있는 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
24. 제1항에 있어서, 장치의 벽 (1, 3) 중 적어도 하나가 각막의 가장자리 또는 각막윤부 구조의 조사를 방지하기 위해 정해진 치료 파장에서 불투명한 재료로 만들어진 것을 특징으로 하는, 안구 이온이동법 장치.
25. - 치료받을 눈에 리보플라빈 용액을 함유하는 저장기를 포함하는 이온이동법 장치를 위치시키는 단계;
    - 2 mA 이하의 세기로, 0.5 내지 5분 동안 캐소드 전류를 인가시켜 용액 운동을 구동시키는 단계;
    - 전류 인가 종료 후에 즉시, 3 내지 30 mW/cm²의 전력에서 5 내지 30분 동안 자외선으로 각막 표면을 조사하고; 이에 의해 리보플라빈의 각막 가교를 얻는 단계를 제공하는 것을 특징으로 하는,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 안구 이온이동법 장치를 이용하여, 원추각막 또는 임의의 다른 확장성 각막 질병의 치료를 위해 또는 각막 간질 구조를 강화시키기 위해 각막에 리보플라빈 용액과 같은 임의의 이온화된 약액의 전달 방법.
26. 제25항에 있어서, 완충액 없이 또는 최소의 완충액 함량으로 약 4-5의 초기 pH를 갖는 리보플라빈 용액의 사용을 제공하는 것을 특징으로 하는, 전달 방법.
27. 제25항에 있어서, 상기 캐소드 전류가 1 내지 3분 동안 인가되는 것을 특징으로 하는, 전달 방법.
28. 제25항에 있어서, 상기 캐소드 전류가 1 mA의 세기로 인가되는 것을 특징으로 하는, 전달 방법.
29. 제25항에 있어서, 자외선 적용 전에, 리보플라빈 내용물로부터 저장기의 퍼징이 제공되는 것을 특징으로 하는, 전달 방법.

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