KR20130115277A

KR20130115277A - （4-｛4-［5-（6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노）-피리딘-2-일］-페닐｝-시클로헥실）-아세트산의 나트륨 염의 신규 결정형

Info

Publication number: KR20130115277A
Application number: KR1020137011696A
Authority: KR
Inventors: 폴 알렌 수톤; 마이클 제이. 기르기스; 제시카 리앙; 마하비르 프라사드; 에드윈 버나드 빌하우어
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2010-10-07
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2013-10-21
Also published as: TW201217360A; KR20180011337A; BR112013008355A2; EP2781516A2; KR101900652B1; AU2011312185B2; AU2011312185A1; CA2813736A1; RU2013120549A; CA2813736C; US20140343102A1; PT2781516T; US20130184311A1; ES2618411T3; SG188586A1; CO6710909A2; CN103153981A; PL2781516T3; JP6093703B2; EP2781516A3

Abstract

본 발명은 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 나트륨의 신규 결정형, 및 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 신규 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

（4-｛4-［5-（6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노）-피리딘-2-일］-페닐｝-시클로헥실）-아세트산의 나트륨 염의 신규 결정형 {NEW CRYSTALLINE FORMS OF THE SODIUM SALT OF （4-｛4-［5-（6-TRIFLUOROMETHYL-PYRIDIN-3-YLAMINO）-PYRIDIN-2-YL］-PHENYL｝-CYCLOHEXYL）-ACETIC ACID}

본 발명은 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 신규 결정형, 및 상기 고체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 신규 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 다양한 상태의 치료에 있어서, 특히 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료에 있어서, 상기 신규 결정형 및 그의 조성물의, 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합되어 사용되는 용도에 관한 것이다.

WO 2007/126957은 DGAT1의 억제제로 개시되어 있으며, 따라서 염증성 상태, 예컨대 비만, 당뇨 및 관련 대사 장애와 같은 상태 또는 장애의 치료에 유용한 화합물의 종류를 기재하고 있다. 상기 문헌의 실시예 5-1은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 및 그의 나트륨 염 II를 개시하고 있다:

<화학식 I>

<화학식 II>

거기에 기재된 화학식 II의 화합물의 합성을 위한 과정은 이후에 '변형 A' 또는 '형태 A'라 이름하는 결정형을 생성한다.

변형 A는 흡습성이고, 습기 흡수 정도가 주위의 상태 습도에 의존한다. 주위 습도가 샘플의 최종 습기 함량에 영향을 주기 때문에 습기 함량에 있어서 배치 간에 변동이 있다. 주위 습도에 대한 습기 함량의 민감성은 또한 상이한 장소 및/또는 상이한 계절에 제조된 배치들 사이에 습기 함량의 변동을 초래할 수 있다. 이는 다시 배치 간의 활성 제약 성분 (API) 함량에 있어서의 변동을 초래한다. 품질 관리의 문제를 일으키는 것과 더불어, 이러한 변동은 각각의 배치가 API 함량을 정량하기 위해 분석되어야 할 필요가 있기 때문에, 제제의 어려움을 초래한다. 이상적으로, 조제하기 더 쉬운 더욱 일관성 있는 제품이 요구된다.

더욱 일관성 있는 제품을 제조하기 위한 시도에서는, 실시예 5-1에 기재된 과정에 따른 후 수득된 결정형을 건조시킨 후, 변형 A의 건조된 결정의 조절된 재-수화를 수행하였다. 따라서, 건조된 고체를 전형적으로 주위 공기에 적어도 48시간 동안 노출시킨다. 상업적인 생산 공장에서, 그러한 재-수화 단계는 생산량을 유의하게 감소시키며, 따라서 공정 비용 및 생산 시간에 나쁜 영향을 미친다. 추가의 장비(예, 조절된 재수화를 위한 수증기 공급원으로 작용하는 용기)가 필요하고, 따라서 공정 비용을 더 증가시킨다.

제조를 위한 특별한 요건과 더불어 물질의 흡습 성질은 또한 약물 물질 방출에 대한 제약 제제를 분석할 때 특별한 주의를 기울일 것이 요구된다.

발명의 개요

따라서, 신뢰성 있게 제조되고 대량으로 정제될 수 있는 물리적 형태로 화학식 II의 화합물을 제공하는 것이 중요하다. 그러한 물리적 형태는 이상적으로 안정해야 하고, 보관 시 분해되지 않아야 한다. 선택된 물리적 형태는 또한 약물 물질이 선택된 투여의 의도하는 경로에 적합한 제제로 제조되는 동안 안정해야 한다. 그와 관련하여 개선된 분말 취급 특성 또는 더 높은 벌크 밀도를 초래하는 물리적 형태의 물리적 특성을 고려할 필요가 있을 것이다. 특히, 양호한 유동 특징을 수득하기 위해 비-흡습성이 특히 중요하다.

최종 생성물의 특성은 또한 예측가능하고 신뢰성 있게 재생가능해야 한다. 예를 들어 배치 간에 물의 함량이 상이한 경우, 예를 들어 일관성 있는 방식으로 수득되는 물질을 주의 깊게 모니터해야 한다. 이는 약물 물질의 취급, 제조, 분석 및 제제화를 더 복잡하게 한다.

하나의 결정형이 적합하다고 생각되는 특성을 나타낼 수 있는 한편, 또 다른 형태는 또한, 그 자리에서 정확한 수단으로 약물로 성공적으로 개발될 수 있는 특성을 가질 수 있다. 따라서, 하나의 화합물이 상업화에 적합한지 여부를 결정하는 것은 바람직한 특징의 정확한 균형을 갖는 화합물의 결정형을 발견하는 것에 의존한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 결정형을 제공한다:

<화학식 II>

이러한 결정형의 실시양태는 변형 B, 변형 C, 변형 D, 변형 F, 변형 G, 변형 H, 변형 I, 변형 J, 변형 L, 변형 M, 변형 N, 및 변형 O로 본원에서 특징화되는 것들을 포함한다.

각각의 결정형은 해당 도면에 기재된 바와 같은 X-선 회절 패턴으로 특징화될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 본원에 기재된 결정형, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 조성물 중 화학식 II의 화합물의 중량을 기준으로 적어도 90 중량%의 화학식 II의 화합물의 결정형을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 추가의 치료제를 포함한다.

또 다른 측면에서는, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 결정형 또는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 하나의 측면으로, 상기 결정형 또는 상기 제약 조성물의, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 용도가 또한 제공된다.

또 다른 측면에서는 본원에 기재된 치료 유효량의 결정형, 또는 치료 유효량의 제약 조성물을, 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.

뿐만 아니라, 상기 결정형 중 임의의 1종, 바람직하게는 변형 C를 제조하는 방법이 제공된다.

본 개시의 추가의 측면 및 실시양태를 이하의 상세한 설명 및 청구항에 기재한다.

도 1은 변형 A의 흡수 프로파일을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2p는 변형 A 내지 변형 P의 분말 X-선 회절 패턴을 각각 나타낸다.
도 3은 건조 실험: 변형 A의 건조 (50 mbar, 50℃) 및 이어지는 주위 상태에의 재-노출에서 변형 A의 진공 열중량측정 분석 (VTGA) 데이터를 보여준다. 검정으로 나타낸 자취는 변형 A의 샘플의 질량을 나타낸다.
도 4는 건조 실험: 변형 C의 건조 (20 mbar, 50℃) 및 이어지는 주위 상태에의 재-노출에서 변형 C의 진공 열중량측정 분석 (VTGA) 데이터를 보여준다. 검정으로 나타낸 자취는 변형 C의 샘플의 질량을 나타낸다.
도 5는 습도 미량저울로 측정되는, 변형 A 및 변형 C 사이의 흡습성의 차이를 나타낸다. 변형 A는 증가하는 습도로 변형 C에 비하여 훨씬 더 많은 습기를 흡수한다.
도 6은 변형 N의 25℃에서의 흡수 프로파일을 나타낸다.
도 7은 변형 O의 25℃에서의 흡수 프로파일을 나타낸다.
도 8은 변형 A 및 변형 C의 결정 모양을 나타낸다. 변형 C는 변형 A보다 작은 결정을 갖는다.

본원에 사용되는 여러 가지 용어의 정의를 이하에 나열한다.

화학식 II의 화합물의 특별한 결정형은 "결정형 X", "결정 형태 X", "다형체 형태 X", "변형 X" 또는 "H_x"로 언급될 수 있으며, 여기서 'X'는 그 특별한 결정형에 지정된 문자이다.

본원에 사용되는 "결정형"이라는 용어는 무수 결정형, 부분적인 결정형, 결정형의 혼합물, 수화물 결정형 및 용매화물 결정형에 대한 언급을 포함한다.

본원에 사용되는 "수화물"이라는 용어는 3-차원의 주기적인 배열에서 하나 이상의 물 분자를 함유하는 결정형을 의미한다. 이는 비-화학량론적 수화물 또는 화학량론적 수화물, 예컨대 반수화물, 1수화물, 2수화물 및 3수화물을 포함할 수 있다.

본원에 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 3-차원의 주기적인 배열에서 물 이외에 하나 이상의 용매 분자를 함유하는 결정형을 의미한다.

"본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 II의 화합물, 바람직하게는 실시예에 기재된 것과 같은 변형의 고체 형태를 의미한다. 이는 무수 결정형, 부분적인 결정형, 결정형의 혼합물, 수화물 결정형 및 용매화물 결정형을 포함한다.

"제약상 허용되는"이라는 어구는 본원에서 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증이 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하도록 사용하기 적합한, 합리적인 유익/위험 비로 균형된 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하기 위해 사용된다.

본 발명은 화학식 II의 화합물의 모든 결정형 및 제약상 허용되는 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 동위원소-표지된 형태에서는, 하나 이상의 원자가, 같은 원자수를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(들)로 대체된다. 적합한 동위원소는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H; 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C; 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N; 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O를 포함한다. 특정의 동위원소-표지된 화합물, 예컨대 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 그들의 도입 용이성 및 쉬운 검출 수단의 관점에서 상기 목적을 위해 특히 유용하다. 중수소, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은 더 좋은 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 필요량으로부터 초래되는 특정의 치료적 장점을 부여할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로 치환하는 것은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 국소해부학 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 종전에 사용되었던 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.

본 명세서 및 청구항에서 사용되는 바, "치료"라는 용어는 당 분야의 알려진 것들과 같은 모든 다양한 형태 또는 방식을 포함하며, 특히 예방, 치료, 진행의 지연 및 완화를 위한 처치를 포함한다.

고체 상태의 물리적 특성

다양한 결정형 또는 무정형은 흡습성, 압착에 대한 거동, 보관 도중 안정성 및 밀링된 고체의 유동성과 같은 다양한 고체 상태의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 이러한 성질들은 다시 특정 고체 상태의 상업적 생산을 위한 활성 제약 물질로서의 적합성에 영향을 준다. 예를 들어, 유동성은 물질이 제약 제품으로 가공되는 도중 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로를 지나 쉽게 유동하지 않을 경우, 제제 전문가는 그 사실을 정제 또는 캡슐의 제제를 개발하는 데 고려해야 할 것이며, 이는 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산 칼슘과 같은 활제의 사용을 필요로 할 수 있다.

같은 약물의 상이한 결정 형태 또는 무정형은 또한 용해 속도 및 생체 이용가능성과 같은 제약상 중요한 성질에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 용해 속도는 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 의약을 조제하는 데 고려될 뿐만 아니라, 치료의 결과를 가질 수도 있다. 예를 들어, 환자의 위액 중 활성 성분의 용해 속도는, 그것이 경구-투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부여하기 때문에, 치료의 결과를 가질 수 있다.

이러한 실제 물리적 특성들은 단위 세포에서 분자의 구조 및 배향에 의해 영향을 받는데, 이것이 물질의 특정 다형체 형태를 정의한다. 상기 다형체 형태는 또한 무정형 물질 또는 다른 다형체 형태와 다른 열적 거동을 발생시킬 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)와 같은 기술에 의해 실험실에서 측정되며, 어떤 다형체 형태를 다른 것으로부터 구별하기 위해 사용될 수 있다. 특정 다형체 형태는 또한 단일-결정 또는 분말 X-선 결정학, 고체 상태 ¹³C NMR 및 ¹⁹F NMR 분광기 및 적외선 분광기에 의해 검출될 수 있는 구별되는 분광학적 성질을 발생시킬 수 있다. 결정 형태를 특징화하는 데 사용되는 방법은 또한 적외선 분광학 및 융점 측정을 포함한다.

화학식 II 의 화합물의 결정형

본 발명은 화학식 II의 화합물의 결정형, 바람직하게는 본원에 상술하는 각종 변형, 바람직하게는 변형 B, C, D, F, G, H, I, L, M, N 및 O에서 선택된 결정형을 제공한다.

하나의 실시양태에서, 결정형은 변형 B, C, D, F, I, L, N 및 O에서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 결정형은 무수 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 결정형은 변형 N 또는 변형 O이다.

각각의 변형은 본질적으로 도면에 나타낸 바와 같은 피크를 갖는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특징된다. 즉, 본원에 상술하는 각종 변형으로부터 선택되고, 그 형태가 해당 도면에 나타낸 것과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형이 제공된다. 예를 들어, 도 2c에 나타난 것과 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 결정형이 제공된다.

별법으로, 각각의 변형은 그의 해당하는 표에 기재된 것과 같은 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은, 각 변동이 +/- 0.3°2-θ, 또는 +/- 0.2° 2-θ 또는 +/- 0.15° 2-θ인, 본원에 기재된 것과 같은 화학식 II 화합물의 결정형 중 임의의 것을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 것과 같은 화학식 II의 화합물의 결정형 중 임의의 것을 제공하며, 여기서 상기 결정형은, 약 22℃의 온도에서, 각각의 실시예에서 기재된 것과 같은 7 개의 2θ 값으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

예를 들어, 약 22℃의 온도에서, 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 결정형이 제공된다.

예를 들어, 약 22℃의 온도에서, 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(± 0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 변형 C의 형태인 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 결정형이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정형이 약 22℃의 온도에서, 각각의 실시예에서 기재된 7개의 2θ 값으로 이루어지는 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(± 0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 실시예에 기재된 것과 같은 화학식 II의 화합물의 결정형 중 임의의 것을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 결정형이 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 실시예에 기재된 것과 같은 특정 변형의 형태인 화학식 II의 화합물의 결정형 중 임의의 것을 제공한다:

(a) 각각의 변형에 대하여 기재된, 약 22℃의 온도에서 7개의 2θ 값(± 0.1°)으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함;

(b) 실시예 부분에서 각각의 변형에 대하여 기재된 것과 같은 피크(들)를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼;

(c) 실시예 부분에서 각 변형에 대하여 기재된 것과 같은 융점;

(d) 실시예 부분에서 각 변형에 대하여 기재된 것과 같은 시차 주사 열량계 써모그램.

따라서, 예를 들어, 결정형이 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 결정형이 제공된다:

(a) 약 22℃의 온도에서 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(± 0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하거나, 도 2a에 나타낸 것과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 패턴;

(b) -67.6 및 -66.0 (±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼;

(c) 246.0℃(±2.4)에서 시작하고 250.1℃(±2.5)에서 최대인 융점;

(d) 126℃(±2.5)에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계 써모그램.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 각각의 변형으로 본질적으로 이루어지거나, 각각의 변형, 특히 변형 C의 실질적으로 순수한 형태가 제공된다. 본원에서 사용되는바, 결정형에 관해 사용될 때 "각각의 변형으로 본질적으로 이루어진" 또는 "실질적으로 순수한"이란, 화합물의 중량을 기준으로, 화학식 II 화합물의 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량%를 초과하는 것을 포함하고 약 100 중량%인 것을 포함하여, 90 중량%를 초과하는 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 반응 불순물 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 공정 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물의 결정형은 현재 알려져 있고 당 분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정할 때 90 중량%를 초과하는 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 화학식 II의 화합물의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 공정 불순물을 포함한다.

다른 실시양태에서는, 적어도 80, 85, 90, 95 중량% 또는 99 중량%의 관심있는 변형을 포함하는 결정형이 제공된다.

적어도 95 중량% 또는 99 중량%의 관심있는 변형을 포함하는 결정형이 또한 제공된다. 즉, 예를 들어, 적어도 95 중량% 또는 99 중량%의 각각의 바람직한 변형, 특히 변형 C, N 또는 O를 포함하는 결정형이 제공된다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 수화물, 1수화물, 3수화물 또는 반-수화물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 무수 형태를 제공한다.

화학식 II 의 화합물의 결정형의 제조

추가의 측면에서, 본 발명은 변형 A를 제조하기 위한 변형 B의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 변형 C를 제조하기 위한 변형 A의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 결정형의, 또 다른 결정형을 제조하기 위한 용도를 제공한다. 바람직하게는, 변형 A가 또 다른 결정형, 더욱 바람직하게는 변형 C를 제조하기 위해 사용된다.

본 발명은 또한, 예를 들어 변형 A의 형태인 화학식 II의 화합물을 용매계에 분산 또는 슬러리화하고, 수득되는 슬러리를 여과하고, 여과 후 수득된 잔류물을 건조시키는, 변형 C의 제조 방법을 제공한다.

별법으로, 상기 용매계는 용매가 THF, 바람직하게는 무수 THF, 아세톤, 부탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는 단일 용매계일 수 있다.

유기 용매계는 2-원 용매계일 수도 있다. 바람직하게는, 2-원 용매계는 강한 용매 (즉 약물 물질이 높은 용해도, 예를 들어 > 20 mg/ml를 갖는 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO), 메탄올 또는 에탄올); 및 약한 용매(즉 약물 물질이 실질적으로 낮은 용해성인, 예를 들어 < 1 mg/ml인 용매, 예컨대 아세토니트릴, t-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, i-프로필 아세테이트)의 조합이다. 바람직하게는 강한 용매 대 약한 용매의 비는 1:4 내지 1:1, 더욱 바람직하게는 1:1이다.

2-원 용매계는 수성 2-원 용매계일 수 있는데, 여기서 물의 함량은 건조 출발 물질의 질량의 8 중량% 미만, 바람직하게는 3-6 중량%이다.

용매의 물 함량은 양호한 전환율을 수득하기 위해 결정적이다; 용매의 물 함량이 화학식 II의 화합물 질량의 8 중량%를 초과할 경우, 변형 C로의 전환은 일어나지 않는다. 즉, 물의 함량은 바람직하게는 건조 출발 물질 질량의 8 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3-6 중량%이다.

상기 방법은 실온 또는 더 높은 온도, 예를 들어 45℃에서 수행될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서는, 변형 A 입자를 45℃에서 테트라히드로푸란에 분산시켜 변형 C를 제조한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 변형 A 입자를 실온에서 아세토니트릴/물(8 중량%)에 분산시켜 변형 C를 제조한다.

변형 C는 또한, 투명 용액으로부터의 결정화를 이용하여 변형 C를 제조하는 방법을 이용하여 수득될 수도 있다. 이는, 투명 용액으로부터 맑게 하는 여과가 약물 물질 제조 단계 자체에서 수행되어 임의의 불용성 입자를 제거한다는 점에서, 일부 약물 규제 당국, 예를 들어 식품의약청의 우수 제조 실무(Good Manufacturing Practices, GMP) 요건에 의해 제기된 요건들과 부합할 것이라는 점에서 주된 장점을 갖는다. 뿐만 아니라, 재결정 공정은 물의 첨가를 필요로 하지 않으며, 출발 물질, 예를 들어 변형 A(8-10 중량%)에 존재하는 물을 사용하여, 더욱 이를 확고하게 한다.

즉 본 발명은 또한

(a) 화학식 II의 화합물을, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물인 용매계에 용해시키는 단계;

(b) (i) 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸-t-부틸 에테르에서 선택된 용매; 또는 (ii) 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸-t-부틸 에테르에서 선택된 용매와 물의 혼합물 (여기서 물의 함량은 0.25 내지 3% v/v임); 또는 (iii) 헵탄과 같은 반-용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계;

(c) 수득된 혼합물을 단계 (b)의 마지막에서 여과하는 단계;

(d) 임의로 결정을 건조시키는 단계

를 포함하는 재결정 방법을 이용하여 변형 C를 제조하는 방법을 제공한다.

원한다면, 결정화 공정을 돕기 위해 변형 C의 종자 입자가 첨가될 수도 있다.

변형 A의 용해도는 일반적인 공정 용매에서 비교적 낮다. 즉, 허용되는 생산량을 달성하기 위해서는, 다량의 변형 A 고체를 용해시킬 수 있는 용매계를 사용하는 것이 중요하다. 따라서 용매계는 단일 유기 용매 (예, DMSO 또는 메탄올) 또는 2종의 유기 용매의 혼합물일 수 있다.

하나의 실시양태에서, 유기 용매는 2종의 유기 용매, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물이다. 2종의 유기 용매의 비는 변할 수 있지만, 우수한 공정 생산량과 수율을 초래하는 비가 바람직하다 (예, 1:1 v/v 비).

따라서 바람직한 실시양태에서는, THF/에탄올의 동 부피비가, 바람직하게는 실온에서 사용된다.

상기 방법은 실온 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 약물 물질이 더 높은 온도로부터 결정화될 때 수득된 결정 중 불순물의 수준이 상당히 더 낮아지므로, 더 높은 온도, 바람직하게는 40 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 45 내지 50℃가 바람직하다.

t-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴 및 헵탄과 같은 반-용매가 상기 방법에 사용될 수도 있다. 수득되는 고체에 대하여 더 깨끗한 프로파일을 제공하기 때문에 헵탄이 바람직하다.

투여 및 제약 제제

본 발명의 화합물은 통상적으로 경구, 정맥 내, 피하, 구강 내, 직장 내, 피부로, 코로, 기관으로, 기관지로, 임의의 주사 경로로, 경구용 또는 비강 스프레이로 또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 주사 투여 방식은 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉골 내, 피하 및 관절 내 주사 및 주입을 포함한다. 본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 경구 활성이고, 활성의 신속한 개시 및 낮은 독성을 가질 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가는 구강 내 또는 설하 투여가 사용될 수도 있다.

경구 투여에 적합한 제제의 예는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 함당정제 (액체-충전된 것 포함), 씹어먹는 것, 멀티- 또는 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름, 소란, 스프레이 및 액체 제제이다.

액체 제제의 예는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르이다. 이들은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체, 예를 들어 작은 주머니로부터 재구성함으로써 제조될 수 있다.

주사가능한 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이며, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 기타 치료적 가치가 있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 따라 각각 제조될 수 있고, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.

경피 적용을 위해 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는, 숙주의 피부를 통과하도록 돕기 위한 흡수가능한 약리학에서 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 지지 요소, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장용기, 임의로 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도로 지속된 시간에 걸쳐 화합물 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.

화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합된 조성물로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 치료 유효량의 본 발명 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체(부형제)와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

그러한 담체 또는 부형제의 예는 다음을 포함한다:

a) 희석제, 예, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;

c) 결합제, 예, 규산 마그네슘 알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;

d) 붕해제, 예, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제.

유용한 부형제의 추가의 예는 문헌 [Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A. HOURS. Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X] 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4^th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고로 포함된다.

치료할 장애 및 환자 및 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명 화합물의 1일 용량 범위는 단일 용량 또는 분할된 용량으로 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 대상체 체중의 범위 내에 있다. 한편, 일부 경우에는 상기 범위 외의 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다.

경구용 조성물이 사용되는 경우, 본 발명 화합물의 적합한 투여량 범위는 1일 예를 들어 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 대상체 체중의 조성물, 바람직하게는 1일 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 0.01 mg 내지 2,000 mg, 예를 들어 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80 mg을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 5 내지 40 mg, 10 내지 40 mg, 또는 20 내지 40 mg의 용량으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, DGAT1 억제제는 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 40 mg의 용량으로 사용된다. 바람직한 실시양태에서, DGAT1 억제제는 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 5, 10 또는 20 mg의 용량으로 사용된다.

본원에 인용된 용량은 DGAT1-억제제 자체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. DGAT1-억제제의 제약상 허용되는 염 이 사용될 경우, 사용되는 용량은 그에 따라 조절될 필요가 있을 것이다.

본 발명은 또한 제약 조성물, 바람직하게는, 본원에 기재된바, 이하의 '조합 요법' 부분에 기재하는 것과 같은 제2 활성 성분(즉 조합 짝)을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐을 제공한다.

따라서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 제약 조성물은 또한 DGAT1 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 사용하기 위해 제공된다. DGAT1 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약을 제조하기 위해 본원에 기재된 것과 같은 제약 조성물이 또한 제공된다.

치료 유효량의 조성물을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 관련된 장애 또는 상태의 예방 또는 치료 방법이 또한 제공된다.

용도

본원의 위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성에 의해 매개된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

따라서 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

따라서 본 발명은 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한, 단독이거나 또 다른 치료제(하기 참조)와 조합된, 본 발명 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 또 다른 치료제(하기 참조)와 조합되어, 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용되도록 또한 제공된다.

DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애는 대사 장애, 예컨대 비만, 당뇨, 신경성 식욕부진, 폭식증, 카켁시아, 증후군 X, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, 고중성지질혈증, 킬로미크론혈증, 가족성 킬로미크론혈증 증후군, 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 동맥경화, 급성 심장 기능상실, 울혈성 심장 기능상실, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심근경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착 및 혈관 협착; 종양성 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암, 예를 들어 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 기타 암 (예를 들어, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 및 난소암; 피부과적 상태, 예컨대 여드름을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식욕억제제로 사용하는 방법을 제공한다.

더욱 바람직하게는, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애는 손상된 당부하, 유형 2 당뇨 및 비만, 킬로미크론혈증 또는 가족적 킬로미크론혈증 증후군이다.

조합 요법

위에 나열된 DGAT1-관련된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방은 그것이 필요한 대상체에 본 발명에 기재된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다. 치료는 또한 본 발명 화합물의 치료 유효량과 적어도 1종의 추가 제약 활성 화합물의 치료 유효량의 투여를 포함할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 적어도 1종의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 그 조합은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 별도로 또는 고정된 조합(예, 같은 제약 조성물로)으로 투여될 수도 있다.

특히, 본 발명의 조성물 또는 제품은 다음에서 선택된 치료제를 더 포함할 수 있다:

a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 유사체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어, 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린 자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK 3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 포도당 공전달체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;

b) 저지질혈증약, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 담즙산 결합 수지, 예컨대 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 기타 GPR109 효능제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미베; CETP 억제제 (콜레스테롤-에스테르-전이-단백질 억제제), 및 아스피린;

c) 항-비만제, 예컨대 오를리스타트, 시부트라민 및 칸나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 1 (CB1) 길항제, 예를 들어 리모나반트; 및

d) 항-고혈압제, 예를 들어 고리형 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATP아제 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베타크솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 근육수축제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제.

e) 퍼옥시좀 증식제-활성화제 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글리타자르, BMS-298585, L-796449, 특허 출원 WO 2004/103995에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 청구항 제21항에 구체적으로 나열된 화합물, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 청구항 제19항에 구체적으로 나열된 화합물, 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실 또는 그의 염.

각 경우, 특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구항이 상기 간행물 및 특허 출원을 참고하여 본 출원에 포함된다.

본 발명의 화합물 대 추가 활성 성분(들)의 중량 비는 변할 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합될 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량 비는 일반적으로 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본원에 기재된 1일 투여량은 단번에 (1일 1회 투여) 또는 분할된 투여량(예, 1일 2회 분할 투여)으로 편리하게 투여된다.

본 발명은 또한 전술한 것과 같은 조합의, 동물, 특히 인간에 있어서 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 동물, 특히 인간에 있어서 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 조합이 또한 제공된다.

본 발명은 또한, 필요한 대상체에게 전술한 조합을 매일 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

마찬가지로, 본 발명은 예를 들어 청구항에 정의되고 위에 기재된 치료 유효량의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질(상기 제2 약물 물질은 예를 들어 위에 나타낸 것과 같은 항-당뇨병제, 저지질혈증제, 항-비만제 또는 항-고혈압제임)을 동시에 또는 순차적으로 함께-투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 방법을 제공한다.

실시예

하기의 약어가 본원에 사용된다.

사용되는 다른 약어들은 당 분야에 통상적인 것들이다.

사용된 방법론, 기기 및 표준

(i) 분말 x-선 회절 ( PXRD )

분말 X-선 회절 패턴은 인스트루먼트 브루커 (Instrument Bruker) D8 발견 회절측정기를 이용하여 결정되었다.

X-선 회절 패턴은 Cu K 방사선(45 kV, 40 mA)을 이용하여 2°내지 35°(2θ)에서 기록되었다. 측정은 하기 조건 하에 약 45 kV 및 40 mA에서 수행되었다:

주사 속도: 0.5°(2θ)/min

초퍼 증분: 0.02°

슬릿 (왼쪽부터 오른쪽으로): 2, 3, 0.3, 0.2 mm

각각의 고체 형태에 대한 PXRD 프로파일을 도면에 나타낸다.

특징적인 피크의 목록을 본원의 하기 표에 나열하며, 도면에 기재한다. 여기에 나열된 피크들은 2θ°(±0.1°)로 주어진다.

당업자가 잘 인식하듯이, 아래에 주어진 표의 다양한 피크의 상대적인 강도는 예를 들어 X-선 빔에서 결정의 배향 효과 또는 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정도와 같은 다수의 요인으로 인하여 변할 수 있다. 피크 위치 또한 샘플 높이의 변동에 따라 변할 수 있지만, 피크 위치는 실질적으로 주어진 표에 정의된 것과 같이 유지될 것이다. 당업자는 또한, 다양한 파장을 이용하는 측정이 브라그 등식 - nλ = 2d sin θ에 따라 상이한 이동을 초래할 것임을 잘 인식할 것이다. 대체의 파장을 사용하여 생성된 그러한 대체 PXRD 패턴은 그럼에도 불구하고 같은 물질을 나타낸다.

( ii ) 열중량측정 /시차 열 분석 ( TG / DTA )

티에이 인스트루먼츠 (TA Instruments)™ 모델 Q1000을 이용하여 각 결정형에 대하여 시차 주사 열량측정을 수행하였다. 각각의 분석을 위하여, DSC 셀/샘플 쳄버는 100 ml/min의 초-고순도 질소 기체로 정화되었다. 기기는 고순도 인듐으로 보정되었다. 가열 속도는 25 내지 300℃의 온도 범위에서 10℃/분이었다. 샘플 중량에 의해 표준화된 열 유량을 측정된 샘플 온도에 대하여 플롯하였다. 데이터를 와트/그램("W/g")의 단위로 보고하였다. 상기 플롯은 아래를 향하는 흡열 피크로 만들어졌다. 흡열 용융 피크(융점)는 외삽추정된 시작 온도에 대하여 평가되었다.

본원에서 사용되는 "주어진 용매(X)에서 주어진 변형의 농도, 또 다른 용매 (Y) 첨가된"이라는 용어는 주어진 변형이 전자의 용매(X)에 높은 농도(> 75 mg/ml)로 용해되고 후자의 용매(Y)를 첨가하여 결정화를 개시한 후 수득된 용액을 의미한다.

( iii ) ¹⁹ F 고체 상태 NMR

¹⁹F 고체 상태 NMR을 하기 파라미터로 500 MHz 브루커 (Bruker) NMR 분광기에서 수행하였다:

HFX 4 mm "MAS" 프로브;

¹⁹F 주파수는 470.55 MHz;

¹H 고전력 (강성 고체의 경우 "스피널(spinal) 64" 서열) 결합해체된 ¹⁹F NMR;

마법의 각도 스피닝 (Magic Angle Spinning) 속도: 10 KHz; 4 mm MAS 로터;

주사 횟수 4.

사용된 표준은 트리클로로플루오로메탄(CCl₃F)이다. 플루오린 시그널은 0.0 ppm이다. ¹⁹F 고체 상태 NMR 스펙트럼의 경우 나열된 피크는 ppm(±0.2 ppm)으로 주어진다.

참고예 1 변형 A (형태 A라고도 함)

변형 A는 WO 2007/126957의 실시예 5-1에 기재된 과정에 따라 제조될 수 있다.

변형 A(형태 A라고도 함)를 제조하기 위한 또 다른 과정

별법으로, 변형 A 는 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.

2-L 플라스크에 42.83 g의 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염(WO 2007/126957의 실시예 5-1에서 수득된 것과 같음), 1246 mL의 에틸 아세테이트, 및 38.5 mL의 물을 넣는다. 현탁액을 40℃로 가열하고 40±2℃에서 8시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 300 mL의 에틸 아세테이트로 세척한다. 상기 케이크를 수거하고 50℃에서 진공 하에 16시간 동안, LOD < 0.5%가 될 때까지 건조시킨다. 진공 건조기로부터 꺼낸 후, 분말을 주위 조건에 여러 시간 동안 노출시켜 수화되게 한다. 40.53 g의 변형 A가 흡습성의 회백색 내지 백색 고체로 수득되었다.

분말 X-선 회절에 의해 특징화할 때, 변형 A는 도 2a에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적 피크(±0.1°)를 하기 표에 나타낸다.

<표>

x-선 회절은 변형 A의 수화 수준에 따라 변한다. 상기 x-선 패턴은 주위 조건 하에, 즉 20℃ 내지 25℃의 온도, 및 40% 내지 65%의 상대 습도에서 수득되었다.

변형 A의 용융 전이를 나타내는 DSC 데이터를 이하에 나타낸다. 화합물의 융점 및 피크 면적은 종종, 상이한 결정형들 사이의 상대적 물리적 안정성의 척도이다.

이하에 나열된 데이터는 총 수분 감량(열중량측정(TG)에 의한 LOD)을 나타내고, 열 전이(DTA 시그널)는 수분이 소실되는 온도를 나타낸다. 변형 A는 41℃ 내지 67℃에서 2회의 흡열을 나타내며, 이것은 상기 결정형의 징표이다.

<표>

TG / DTA 로 측정한 온도의 함수로서의 수분 감량

변형 A의 성질

변형 A는 0% 내지 17%의 습기를 함유할 수 있는 결정성 수화물로 수득된다. 형태 A의 흡착-탈착 등온선을 도 1에 플롯한다. 각각의 정체기는 구별되게 상이한 x-선 회절 분말 패턴으로 정의되는 별도의 결정 형태를 정의한다. 약 12 중량% 변화에서의 정체기(형태 A)는 변형 A가 안정한 상대 습도 범위를 나타낸다. 형태 A는 30% 내지 60% 상대 습도 범위의 습도 범위에 걸쳐 안정하므로, 상기 형태는 대부분의 주위 조건 하에 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 대략 8% 내지 12%의 수분 수준을 함유하는 것으로 밝혀졌다.

변형 A는 매우 흡습성이다. 습기 흡수의 정도는 주위 상대 습도에 의존하며, 주위 상대 습도가 높을수록 더 많은 흡수가 일어난다 (도 1 - 실선). 도 1(점선)은, 상대 습도가 감소함에 따라, 재수화 후 물의 탈착으로 인한 질량 감량도 발생할 수 있음을 또한 보여준다.

물리적 안정성

변형 A는 냉장되지 않은 샘플에서 또 다른 형태로 전환된다. 변형 A는 단기간에 걸쳐 가역적인 분말 회절 패턴 변화 및 장기에 걸쳐 비가역적인 변화를 나타낸다.

변형 M은 변형 A의 완전한 탈수에 의해 제조된다. 도 1은 변형 M이 10% 미만의 상대 습도에서만 안정함을 보여준다. 형태 H는 10% 내지 30% 상대 습도에서만 안정하고, 형태 G는 60% 내지 90% 범위의 상대 습도에서 안정하다.

변형 A의 진공 열중량측정 분석 ( VTGA )

결정화 슬러리를 여과하여 수득된 젖은 고체를 셀 (즉, 작은 쳄버) 안에 놓인 컵에 넣고 현탁된 형태를 미량천칭에 넣는다; 진공을 상기 셀에 적용한 다음, 쳄버를 가열한다. 샘플 질량을 모니터하고 연속적으로 기록하여, 샘플 건조가 완료된 때와 셀이 주위 대기에 개방될 때 습기 흡수가 일어난 경우를 나타낸다. 도 3은 VTGA 실험에서 변형 A의 건조를 나타낸다. 진공(50 mbar의 절대 압력을 부여)을 적용하고 샘플을 50℃까지 쳄버에서 가열한 후, 샘플 질량은 약 18시간 후 일정한 값까지 감소되어, 건조가 완료됨을 나타내고; 셀(압력 = 1,000 mbar, 온도는 상온까지 강하)을 개방 시, 샘플 질량은 습기 흡수로 인하여 일정하게 증가하여, 결국 약 90 시간에 정체기에 도달한다 (그 시점의 총 질량 획득은 10.4%임). 이는 변형 A가 매우 흡습성임을 보여준다. 이는 또한 변형 A를 제조하는 방법이, 말하자면 변형 C의 경우보다 주위 습도에 더 의존적임을 보여준다 (이하 참조).

VTGA 데이터는 또한 변형 A는 건조하는 데 여러 시간이 걸리며, 목표 변형을 생성하기 위해 재수화되어야 함을 보여준다. 재수화 단계는 생산 규모에서는 수일이 걸릴 수 있다. 반대로, 변형 C를 건조하는 것은 (이하 참조) 변형 A의 경우 걸리는 시간의 10%가 걸리고 재수화가 필요하지 않다.

실시예 2: 변형 B (수화물) (결정형 B라고도 함)

1 g의 변형 A를 메탄올/ i-프로필 아세테이트/ 물(5:10:0.1)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 75% 부피까지 신속히 증발시킨다. 고체를 수거하고 실온에서 건조시킨다. 변형 B는 결정성 수화물이다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 B는 도 2b에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 B는 약 22℃의 온도에서 5.2, 7.7, 13.0, 20.9, 24.2, 26.2 및 28.8로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 B는 또한 약 22℃의 온도에서 5.2, 7.7, 13.0, 20.9, 24.2, 26.2 및 28.8로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 B의 용융 전이를 나타내는 DSC 데이터를 이하에 나타낸다. 화합물의 융점 및 피크 면적은 종종 상이한 결정형 간에 상대적인 물리적 안정성의 척도이다.

이하에 나열된 데이터는 총 수분 감량(열중량측정(TG)에 의한 LOD)을 나타내며, 열 전이(DTA 시그널)는 수분이 소실되는 온도를 나타낸다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 3: 변형 C (수화물) (형태 C라고도 함)

변형 A를 에탄올/에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 수득하였다. 여러 시간의 평형은 침전물을 생성하였다. 여과하여 변형 C를 수득하였다.

분말 X-선 회절로 특징화할 경우, 변형 C는 도 2c에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다. 특징적인 주요 피크는 약 22℃의 온도에서 5.9 및 17.0°2θ(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)이다.

<표>

변형 C는 약 22℃의 온도에서 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 C는 또한 약 22℃의 온도에서 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 C는 -67.6 및 -66.0(±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼에서 주요 피크는 -67.6(±0.2) ppm이다.

변형 C의 용융 전이를 나타내는 DSC 데이터를 이하에 나타낸다. 화합물의 융점 및 피크 면적은 종종 상이한 결정형 간에 상대적인 물리적 안정성의 척도이다.

변형 A는 41℃ 내지 67℃에서 2회의 흡열을 나타내며, 이는 상기 결정형을 나타낸다. 한편, 변형 C의 수분 감량 전이는 126℃에서만 나타나는데, 이는 물이 훨씬 더 단단히 결합되어 있어 상기 변형에 더 안정한 수화물의 장점을 부여함을 나타낸다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

변형 C의 특성

물리적 안정성

변형 C는 또한, 주위 조건 하에 그의 양호한 물리적 안정성으로 인하여 (주위 조건 하에 또 다른 형태로 변하지 않음) 개발에 적합하다. 이는 85℃를 초과하여 가열될 때까지 수분을 소실하지 않아서 매우 안정하다.

완전 탈수 시, 그의 분말 패턴은 역시 대부분 유지된다. 이는 높은 상대 습도에서만 또 다른 변형으로 전환된다 (80%를 초과하는 상대 습도에서 변형 L로 전환).

변형 C의 진공 열중량측정 분석 ( VTGA )

결정화 슬러리를 여과하여 수득된 젖은 고체를 셀(즉, 작은 쳄버) 안에 놓인 컵에 넣고 현탁된 형태를 미량저울에 넣는다; 진공을 상기 셀에 적용한 다음, 쳄버를 가열한다. 샘플 질량을 모니터하여 연속적으로 기록하여, 샘플 건조가 완료된 때와 셀이 주위 대기에 개방될 때 습기 흡수가 일어난 경우를 나타낸다. 도 4는 VTGA 실험에서 변형 C의 건조를 나타낸다. 진공(50 mbar의 절대 압력을 부여)을 적용하고 샘플을 50℃까지 쳄버에서 가열한 후, 샘플 질량은 약 1 시간 미만 후 일정한 값까지 감소되어, 건조가 완료됨을 나타내고; 셀(압력 = 1,000 mbar, 온도는 상온까지 강하)을 개방 시, 샘플 질량은 변하지 않았다.

변형 A와는 대조적으로, 변형 C의 건조(이하 참조)는 변형 A의 경우보다 10% 더 적은 시간이 걸렸고, 재수화가 필요하지 않다.

습도 미량저울 분석

변형 C의 습도 미량저울 분석(VTI)은 또한 이것이 25℃에서 다양한 습도에 노출되는 경우에도 습기를 잃거나 획득하지 않음을 보여주었다 (하기 표 및 도 5).

<표>

습도 미량저울 측정을 기준으로 한 주위 습기 함량의 함수로서 25℃에서의 질량 획득을 나타내는 도 5는, 변형 A(형태 A)가 10%만큼 낮은 상태 습도에서 유의한 양의 습기를 흡수한다는 것을 보여준다. 반대로, 형태 C의 습기 획득은 매우 작아서, 80%를 초과하는 상대 습도에서만 유의하게 증가한다. 즉 변형 C는 0% 상대 습도에서 80%의 상대습도까지 안정한 중량을 유지하는 한편, 변형 A는 습도가 감소하면 수분을 소실하고, 습도가 증가하면 습기를 획득한다. 따라서 변형 C의 경우, 재-수화 단계 및 배치들 간의 수분 함량의 가능한 변동을 없앨 수 있다.

즉, 본 발명은 25℃ 및 0% 내지 80% 범위의 상대 습도에서 유지되는, 변형 C의 형태인 결정형을 제공한다.

상기 이유 때문에, 변형 C는 약물 물질의 취급 및 제조, 조제, 및 분석에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 이는 양호한 물리적 안정성을 갖는 형태이고 일관성있게 제조될 수 있다.

실시예 4: 변형 D (수화물)

75% 상대 습도 이상에서 변형 B의 수화는 변형 B를 변형 D로 전환시킨다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 D는 도 2d에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 D는 약 22℃의 온도에서 5.0, 7.5, 12.6, 16.7, 17.6 및 20.2로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 D는 또한 약 22℃의 온도에서 5.0, 7.5, 12.6, 16.7, 17.6 및 20.2로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 D는 -64.5(±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F 스펙트럼을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 5: 변형 E (수화물)

방법 1: 변형 E의 제조

5%의 물을 갖는 메탄올 중 변형 A의 농도로부터, i-프로필 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 평형시키고 고체를 수거하였다.

방법 2: 변형 E의 제조

50℃에서 5%의 물을 갖는 메탄올 중 변형 A의 농도로부터, 상기 용액을 출발 부피의 25%까지, 또는 일단 고체가 형성되도록 서서히 증발시켰다. 상기 계를 2시간 동안 평형시킨 다음, 고체를 수거하였다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 E는 도 2e에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 E는 약 22℃의 온도에서 4.8, 15.8, 16.9, 19.7, 22.7, 24.7, 27.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 E는 또한 약 22℃의 온도에서 4.8, 15.8, 16.9, 19.7, 22.7, 24.7, 27.1로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 6: 변형 F ( 1수화물 )

i-프로필 아세테이트를 메탄올 중 변형 A의 농도에 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 느리게 증발시켜 평형시키고 고체를 수거하였다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 F는 도 2f에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 F는 약 22℃의 온도에서 4.7, 9.5, 11.9, 15.7, 16.0, 17.3, 18.0으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 F는 또한 약 22℃의 온도에서 4.7, 9.5, 11.9, 15.7, 16.0, 17.3, 18.0으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 F는 -65.7(±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.

변형 F의 용융 전이를 나타내는 DSC 데이터를 이하에 나타낸다. 화합물의 융점 및 피크 면적은 종종 상이한 결정형 간에 상대적인 물리적 안정성의 척도이다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 7: 변형 G (수화물)

75% 상대 습도 이상에서 변형 A의 수화는 변형 A를 변형 G로 전환시킨다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 G는 도 2g에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 G는 약 22℃의 온도에서 4.8, 7.1, 14.3, 16.6, 17.6, 18.1, 19.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 G는 또한 약 22℃의 온도에서 4.8, 7.1, 14.3, 16.6, 17.6, 18.1, 19.1로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 8: 변형 H (수화물)

20% 상대 습도 이하에서 변형 A의 탈수는 변형 A를 변형 H로 전환시킨다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 H는 도 2h에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 H는 약 22℃의 온도에서 4.7, 7.1, 11.9, 17.6, 19.1, 23.9, 33.6으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 H는 또한 약 22℃의 온도에서 4.7, 7.1, 11.9, 17.6, 19.1, 23.9, 33.6으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 9: 변형 I ( 3수화물 )

메탄올 (1%의 물을 갖는) 중 변형 A의 농도에, i-프로필 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 서서히 증발시키면서 24시간 동안 평형시켜 고체를 수거하였다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 I는 도 2i에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 I는 약 22℃의 온도에서 4.6, 15.4, 16.3, 16.9, 17.3, 22.2, 24.0으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 I는 또한 약 22℃의 온도에서 4.6, 15.4, 16.3, 16.9, 17.3, 22.2, 24.0으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 I는 -65.7(±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 10: 변형 J (수화물)

변형 A를 2%의 물을 갖는 에틸 아세테이트/메탄올(10:1)에서 48시간 동안 평형시켰다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 J는 도 2j에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 J는 약 22℃의 온도에서 5.9, 16.7, 17.0, 18.3, 19.0, 19.6, 23.5로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 J는 또한 약 22℃의 온도에서 5.9, 16.7, 17.0, 18.3, 19.0, 19.6, 23.5로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 11: 변형 K (수화물)

변형 A를 에탄올(> 30 mg/ml)에 용해시키고 THF를 첨가하여 최종 용매 비 1:5를 수득한 다음, 4시간 동안 평형을 수행하여 변형 K를 수득하였다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 K는 도 2k에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 K는 약 22℃의 온도에서 5.9, 16.7, 17.0, 18.7, 19.0, 19.6, 22.4로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 K는 또한 약 22℃의 온도에서 5.9, 16.7, 17.0, 18.7, 19.0, 19.6, 22.4로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

변형 K는 낮은 흡습성을 갖는다.

실시예 12: 변형 L (수화물)

90%를 초과하는 상대 습도에서 변형 C의 수화는 변형 C를 변형 L로 전환시킨다. 변형 L의 분말 패턴은 건조와 함께 단지 사소한 변화를 나타낸다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 L은 도 2l에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 L은 약 22℃의 온도에서 5.1, 7.6, 15.1, 15.8, 16.7, 24.2, 25.2로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 L은 또한 약 22℃의 온도에서 5.1, 7.6, 15.1, 15.8, 16.7, 24.2, 25.2로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 L은 -64.7(±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.

변형 L의 용융 전이를 나타내는 DSC 데이터를 이하에 나타낸다. 화합물의 융점 및 피크 면적은 종종 상이한 결정형 간에 상대적인 물리적 안정성의 척도이다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 13: 변형 M (무수물)

60℃로 가열하여 변형 A를 완전히 탈수시켜 변형 M을 수득하였다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 M은 도 2m에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 M은 약 22℃의 온도에서 2.6, 5.1, 7.6, 12.5, 15.9, 17.0, 15.5로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 M은 또한 약 22℃의 온도에서 2.6, 5.1, 7.6, 12.5, 15.9, 17.0, 15.5로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 14: 변형 N (무수물)

2.33 g의 변형 A와 G의 혼합물 및 15.0 g의 테트라히드로푸란 (THF) 및 15.0 g의 에탄올 200 도수를 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 질소 가압 하에 교반기를 약 250 rpm으로 시작하고, 계를 약 15분 내에 60℃로 가열하였다 (뜨거운 용액의 물 함량은 칼 피셔 (Karl Fischer) 측정에 의해 0.27 중량%였음). 변형 C 슬러리의 슬러리(헵탄 중)를 상기 용액에 60℃에서 첨가하고 약 30분 동안 평형시켜 백색 슬러리를 수득하였다. 반응기에, 26.0 g의 헵탄을 약 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 점성의 백색 슬러리가 생성되었다. 다음, 배치를 약 20℃로 약 1시간 내에 식히고 약 1시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고 50 g의 THF로 세척하였다. 젖은 케이크를 약 15분 동안 N₂로, 이어서 진공 오븐에서 압축된 공기 정화 하에 30℃/40 cm Hg 하에 밤새 건조시켜 1.93 g(수율 83%)의 변형 N의 백색 입자를 수득하였다.

변형 N은 공업적 규모의 생산에 특히 적합하다. 이는 결정성 무수물 형태이다. 이는 또한 낮은 흡습성을 가지고, 25℃에서 다양한 습도에 노출된 변형 N에 대하여 수행된 습도 미량저울 분석(VTI)에 의해 나타나듯이 (실시예 3에서의 표 및 도 6 참조) 70% 상대 습도에서야 습기를 획득하기 시작한다.

즉, 본 발명은 25℃ 및 0% 내지 70% 범위의 상대 습도에서 건조 상태로 유지되는 변형 N의 형태인 결정형을 제공한다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 N은 도 2n에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 N은 약 22℃의 온도에서 6.2, 8.3, 16.6, 19.6, 21.2, 25.0, 29.4로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 N은 또한 약 22℃의 온도에서 6.2, 8.3, 16.6, 19.6, 21.2, 25.0, 29.4로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 N은 무수물 형태이고 따라서 공업적 규모의 생산에 특히 적합하다.

변형 N의 용융 전이를 나타내는 DSC 데이터를 이하에 나타낸다. 화합물의 융점 및 피크 면적은 종종 상이한 결정형 간에 상대적인 물리적 안정성의 척도이다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 15: 변형 O (무수물)

건조된 변형 A를 에탄올에 용해시킨 다음; 질소를 유동시키면서 용액을 서서히 증발시켰다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 O은 도 2o에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 O는 약 22℃의 온도에서 4.3, 8.7, 15.2, 17.8, 18.5, 19.1, 19.6으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 O는 또한 약 22℃의 온도에서 4.3, 8.7, 15.2, 17.8, 18.5, 19.1, 19.6으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 O는 -65.9 및 -64.4(±0.2) ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 주요 피크는 -65.9(±0.2) ppm이다.

변형 O는 공업적 규모의 생산에 특히 적합하다. 이는 결정성 무수물 형태이다. 이는 또한 낮은 흡습성을 가지고, 25℃에서 다양한 습도에 노출된 변형 O에 대하여 수행된 습도 미량저울 분석(VTI)에 의해 나타나듯이 (실시예 3에서의 표 및 도 7 참조) 80% 상대 습도에서야 습기를 획득하기 시작한다.

따라서, 본 발명은 25℃ 및 0% 내지 80% 범위의 상대 습도에서 건조 상태로 유지되는 변형 O의 형태인 결정형을 제공한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 16: 변형 P (수화물)

변형 A를 아세토니트릴/에탄올 (2:1) 중 72시간 동안 평형시켰다.

분말 X-선 회절로 특징화할 때, 변형 P는 도 2p에 나타낸 패턴을 제공한다. 특징적인 피크를 하기 표에 나타낸다.

<표>

변형 P는 약 22℃의 온도에서 4.6, 6.9, 9.1, 17.1, 17.7, 19.3, 19.9로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

변형 P는 또한 약 22℃의 온도에서 4.6, 6.9, 9.1, 17.1, 17.7, 19.3, 19.9로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표>

TG / DTA 로 측정된 온도의 함수로서의 수분 감량

실시예 17: 슬러리 방법에 의한 변형 C의 제조 방법

1.1149 g의 변형 A 고체, 0.089 g의 증류수 및 10 mL의 아세토니트릴을 유리 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 격렬히 교반하였다.

상기 혼합물을 진공을 이용하여 여과하고, 젖은 케이크를 VTGA 셀 중 대략 50℃ 및 20 mbar에서 대략 5시간 동안 건조시켰다.

건조 후 안정한 질량이 수득되었지만, 셀을 주위 환경에 개방할 때 질량 변화가 일어나지 않아, 습기 흡수가 일어나지 않았음을 나타내어 (30% 내지 56% 상대 습도), 형태 C는 흡습성이 아님을 분명히 보여주었다. VTGA로부터 수거된 샘플을 분말 X-선 회절, 칼 피셔 및 기체 크로마토그래피(GC)로 분석할 수 있다. PXRD 분석은 건조된 고체가 고도로 결정성인 형태 C임을 나타냈다. 칼 피셔 분석은 상기 건조된 고체가 3.3%의 물을 함유하였음을 나타냈다 (1수화물의 이론적 물 함량은 3.6 중량%임). 건조된 샘플 중 상대적인 아세토니트릴 수준은, GC 분석을 기준으로, 대략 6.9 ppm으로, 활성 제약 성분에 대한 410 ppm의 상대적 아세토니트릴 명세기준보다 넉넉히 낮았다.

실시예 18: 슬러리 방법에 의한 변형 C의 또 다른 제조 방법

1.2137 g의 변형 A 고체 및 15 mL의 무수 THF(99.9%)를 유리 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하면서 45℃로 가열하였다. 대략 19시간 동안 45℃에서 슬러리화한 후, 상기 샘플을 진공으로 여과하고, 젖은 케이크를 대략 50℃ 및 20 mbar에서 대략 5시간 동안 VTGA를 이용하여 건조시켰다.

건조된 고체는 20℃ 및 43-59%의 상대 습도에서 대략 15시간 동안 공기에 노출될 경우 질량 획득이 관찰되지 않았다. 분말 X-선 회절 분석은 상기 건조된 샘플이 고도로 결정성인 형태 C임을 확인하였다.

실시예 19: 슬러리 방법에 의한 변형 C의 또 다른 제조 방법

40.2 g의 화학식 II 화합물 및 483.22 g의 이소프로필 알콜(IPA)을 1L 반응기 내에 넣었다. 8.4 mL의 물을 넣었다. 슬러리를 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 뷔흐너 (Buechner) 깔때기를 통해 여과하였다. 젖은 케이크를 IPA로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 (25 mbar) 16시간 동안 건조시켜 37.8 g의 백색 분말인 Hc 형태를 수득하였다. 수율 94.7%

실시예 20: 재결정 방법에 의한 변형 C의 제조 방법

2.0 g의 변형 A, 17 mL의 THF 및 17 mL의 200-도수 에탄올을, 오버헤드 교반기가 장치된 재킷을 가진 100-mL 유리 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 대략 50℃로 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 덥히기 위해, 3 mL의 헵탄을 첨가하였다. 작은 유리 바이알에서, 0.02 g의 종자 입자(변형 C, 앞의 배치로부터 제조된)를 1 mL의 헵탄에 첨가하고, 상기 슬러리를 대략 1분 동안 초음파 처리하였다. 다음, 종자 슬러리를 따뜻한 용액에 첨가하여 50℃에서 탁한 용액을 수득하였다. 그 탁한 용액에, 35 mL의 헵탄을 다음과 같이 첨가하였다. 먼저, 5 mL의 헵탄을 30분에 걸쳐 가한 다음, 75분 동안 유지시켰다. 이어서, 추가의 30 mL 헵탄을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 수득되는 점성의 슬러리를 50분 내에 10℃까지 식혔다. 슬러리를 진공으로 여과하고, 젖은 케이크를 25 mL의 무수 THF로 세척하고, 65℃ 및 10 mbar에서 건조시켰다. 건조된 생성물의 분말 X-선 회절은 그것이 고도로 결정성인 형태 C로 이루어졌음을 나타냈다. 칼 피셔 분석에 근거하면, 건조된 고체는 3.6%의 물을 함유하였다. GC에 의한 상대적 용매 분석은 상기 건조된 고체가 6.8 ppm의 에탄올, 184.2 ppm의 THF 및 2517 ppm의 헵탄을 함유함을 나타낸다. 상기 건조된 생성물을 사용한 동적 증기 흡수 실험은 그것이 0 내지 80% 상대 습도에서 단지 0.3% 습기의 질량 흡수를 가져서, 변형 A보다 훨씬 더 낮은 흡습성을 가짐을 확인하였다.

실시예 21: DGAT1 억제제를 포함하는 정제

이하는 본 발명에 사용하기 적합한 대표적인 제약 투여 형태의 예이다.

DGAT1 억제제를 포함하는 피복되지 않은 정제 (화합물 1의 유리산을 기준으로, 5 mg 의 활성 성분)

DGAT1 억제제를 포함하는 피복되지 않은 정제 (화합물 1의 유리산을 기준으로, 10 mg 의 활성 성분 기재)

제조 방법

미세결정성 셀룰로오스(부분)와 함께 트랜스-(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염, 및 크로스포비돈(과립 내)을 저전단 믹서에서 혼합한다. 나머지 미세결정성 셀룰로오스와 함께 혼합된 내용물을 적합한 체가 장착된 진동 밀로 통과시킨다. 체질한 내용물을 적합한 시간 동안 저전단 믹서에서 혼합하였다. 적절한 체를 통해 체질한 콜로이드성 이산화 규소를 이전 단계로부터의 배합물과 혼합하고, 상기 내용물을 적절한 시간 동안 혼합한다. 적절한 체 크기를 통해 체질한 스테아르산 마그네슘을 상기 예비배합물에 첨가하고, 적절한 시간 동안 혼합한다. 공급물 속도, 롤 속도 및 롤 힘에 대하여 최적화된 파라미터에서 밀집화를 위해 윤활된 내부과립 예비배합물을 롤러 압착 시스템으로 통과시킨다. 공정으로부터의 리본을 수거하고, 원하는 분마된 물질을 얻도록 적합한 체가 장치된 진동 밀로 통과시킨다. 분마된 밀을 그 후 외부과립의 미리 체질된 크로스포비돈과 혼합하고, 적합한 시간 동안 저전단 믹서에서 혼합한다. 그 혼합물에, 미리 체질한 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 적합한 시간 동안 혼합한다. 최종 배합물을 그 후 원하는 정제 중량으로 압착하여 적정화된 두께, 경도 및 붕해 시간을 수득한다.

Claims

하기 화학식 II의 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산의 나트륨 염의 변형 B, C, D, F, I, L, N 또는 O의 형태인 결정형.
<화학식 II>
제1항에 있어서, 변형 C, N 또는 O의 형태인 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 0% 내지 70% 범위의 상대 습도에서 건조 상태를 유지하는 결정형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 0% 내지 80% 범위의 상대 습도에서 건조 상태를 유지하는 결정형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 80, 85, 90, 95 중량% 또는 99 중량%의 상기 변형을 포함하는 결정형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 95 중량% 또는 99 중량%의 상기 변형을 포함하는 결정형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5.9 및 17.0°2θ(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)에서의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴, 또는 도 2c에 나타낸 것과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 22℃의 온도에서 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 22℃의 온도에서 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 및 30.0으로 이루어진 군에서 선택된 5개 이상의 2θ 값(±0.1°)(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -67.6(±0.2) ppm에서의 피크를 포함하는 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 246.0℃(±2.4)에서 시작하고 250.1℃(±2.5)에서 최대인 융점을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 126℃(±2.5)에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 써모그램을 특징으로 하는 변형 C의 형태인 결정형.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제14항에 있어서, 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물.
DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 또는 제14항 또는 제15항에 따른 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 또는 치료 유효량의 제14항 또는 제15항에 따른 제약 조성물을 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
제17항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 관련된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 또는 제14항 또는 제15항에 따른 제약 조성물의 용도.
(a) 화학식 II의 화합물을, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물인 용매계에 용해시키는 단계;
(b) (i) 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸-t-부틸 에테르에서 선택된 용매; 또는 (ii) 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸-t-부틸 에테르에서 선택된 용매와 물의 혼합물 (여기서 물의 함량은 0.25 내지 3% v/v임); 또는 (iii) 헵탄과 같은 반-용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계;
(c) 수득된 혼합물을 단계 (b)의 마지막에서 여과하는 단계;
(d) 임의로 결정을 건조시키는 단계
를 포함하는, 변형 C의 제조 방법.