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KR20120102669A - 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증 - Google Patents

키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증 Download PDF

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KR20120102669A
KR20120102669A KR1020127013961A KR20127013961A KR20120102669A KR 20120102669 A KR20120102669 A KR 20120102669A KR 1020127013961 A KR1020127013961 A KR 1020127013961A KR 20127013961 A KR20127013961 A KR 20127013961A KR 20120102669 A KR20120102669 A KR 20120102669A
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KR
South Korea
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pyridin
ylmethyl
fluoro
pyrrolo
lower alkyl
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Application number
KR1020127013961A
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English (en)
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지아종 장
프라바 엔. 이브라힘
리안 브레머
웨인 스퍼백
한나 조
Original Assignee
플렉시콘, 인코퍼레이티드
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Publication date
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Abstract

화합물 및 그의 염, 그의 제제, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태 및 그의 용도가 기재되어 있다. 특정 측면 및 실시양태에서, 기재된 화합물 또는 그의 염, 그의 제제, 그의 접합체, 그의 유도체, 또는 그의 형태는 Fms 단백질 키나제, 또는 Fms 및 Kit 단백질 키나제, 또는 Fms 및 Flt-3 단백질 키나제에 대해 작용한다. 또한 류마티스 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 신장 비대증, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방암, 전립선암, 췌장암, 신경섬유종증, 뇌 전이, 및 위장 기질 종양을 포함하는, Fms 단백질 키나제, Kit 단백질 키나제, 또는 Flt-3 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환 및 상태를 포함하는, 질환 및 상태를 치료하기 위한 그의 사용 방법이 기재되어 있다.

Description

키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증{COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR}
신규한 화합물 및 그의 용도를 개시한다. 특정 실시양태에서 개시된 화합물은 Fms 키나제 억제제이다. 특정 실시양태에서 개시된 화합물은 Fms 및 Kit 키나제 억제제 둘 다이다. 특정 실시양태에서 개시된 화합물은 Fms 및 Flt-3 키나제 억제제 둘 다이다.
발명의 개요
본원에 개시된 특정 측면 및 실시양태에서, 화합물뿐만 아니라 다양한 그의 염, 그의 제제, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태 및 그의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 기재된 바와 같은 화학식 I', 화학식 I, 화학식 II', 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 III' 또는 화학식 III이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 Kit 및 Flt-3 단백질 키나제를 포함하는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적으로 Fms 단백질 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 Fms 단백질 키나제 및 Kit 단백질 키나제 둘 다를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 Fms 단백질 키나제 및 Flt-3 단백질 키나제 둘 다를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 각각의 Fms 단백질 키나제, Kit 단백질 키나제 및 Flt-3 단백질 키나제를 억제한다.
이하의 키나제의 임의의 돌연변이를 포함하는 임의의 Fms 단백질 키나제, Kit 단백질 키나제 및 Flt-3 단백질 키나제의 활성의 조절과 관련된 질환 및 상태를 치료하는데 있어서 화합물의 사용 방법이 본 발명에 따라 또한 고려된다. 따라서, 단백질 키나제의 조정을 수반하는 치료 방법을 위한 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은, 이에 제한되지 않지만 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 인공삽입물 주위 골용해, 전신 경화증, 탈수초성 장애, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군(Charcot Marie Tooth syndrome), 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 궤양성 결장염, 크론병, 면역성 혈소판감소성 자반증, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 자가이식에 대한 골수준비(myelopreparation), 이식 거부, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 신장 비대증, 제I형 당뇨병, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신경교종, 교모세포종, 신경섬유종증, 골용해성 골 전이, 뇌 전이, 위장 기질 종양, 및 거세포 종양을 포함하는 다양한 적응증의 치료를 포함하는, Fms 키나제, Fms 및 Kit 키나제, Fms 및 Flt-3 키나제, 또는 Fms, Kit 및 Flt-3 키나제의 조정을 수반하는 치료 방법에 사용된다.
제1 측면에서, 하기 화학식 I'에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 I'>
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Figure pct00003
은 화학식 I'의 -CH2-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고,
Figure pct00004
은 화학식 I'의 -NH-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니고, 여기서
R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고;
R8은 H, 할로겐, 또는 저급 알콕시이고;
R9는 H 또는 할로겐이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬이되,
단, 화합물은 표 1에 기재된 것 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고 R2는 -F, -Cl 또는 -Br이거나; R1, R2 및 R3은 -H이고 R4는 -CF3이거나; R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이거나; R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
R8은 -H, -F, -CH3, 또는 -O-CH3이고;
R9는 -H 또는 -Cl이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 독립적으로 저급 알킬이다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00005
이고, 여기서 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00006
이고, 여기서 R8은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00007
이다.
일부 실시양태에서, Ar은
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00009
이고, 여기서 R9는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 H이고 R2는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고 R4는 할로 치환된 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고 R2는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고, R1은 저급 알콕시이고 R3은 할로겐이다. 특정 경우에서, i) R1, R2 및 R3은 -H이고 R4는 CF3이거나; ii) R1 및 R4는 -H이고 R2는 -O-CH3이거나; iii) R3은 F이거나; iv) R2 및 R4는 -H이고, R1은 -OCH3이고 R3은 F이다. 변수 R5, R6 및 Ar은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12이고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 경우에서, R5는 H이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R5는 -H이고 R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 경우에서, R6은 할로, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -H이고 R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다. 다른 실시양태에서, R6은 할로, 저급 알킬 저급 알콕시, 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 CN이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, R7은 H, -F, -Cl, Br 또는 -CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 H, 할로겐 또는 저급 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R8은 H, -F, -Cl, Br 또는 -OCH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 H 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00010
상기 식에서,
Ar은
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Figure pct00012
은 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고,
Figure pct00013
은 화학식 I의 -NH-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고;
R1, R3 및 R4는 -H이고 R2는 -F, -Cl 또는 -Br이거나; R1, R2 및 R3은 -H이고 R4는 -CF3이거나; R1 및 R4는 -H이고, R2는 -O-CH3이고, R3은 -F이거나; R2 및 R4는 -H이고, R1은 -O-CH3이고, R3은 -F이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
R8은 -H, -F, -CH3, 또는 -O-CH3이고;
R9는 -H 또는 -Cl이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 독립적으로 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R5는 -H이고 R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R6은 -H이고 R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R3 및 R4는 -H이고; R2는 -F, -Cl 또는 -Br이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -H이고; R4는 -CF3이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -H이고; R2는 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R5는 -H이고; R6은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -O-CH3, -S(O)2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-O-CH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4는 -H이고; R1은 -O-CH3이고; R3은 -F이고; R6은 -H이고; R5는 -H, -Cl, -CN, -C≡CH, -O-CH3, 또는 페닐이다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1497),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1498),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1499),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1500),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1501),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1502),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1403),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1504),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1505),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1506),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1508),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1509),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1510),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1513),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1515),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1516),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1520),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1521),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1523),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1524),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1525),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1528),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1529),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1531),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1533),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1535),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1536),
[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1537),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1540),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1542),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1543),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1544),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1547),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1548),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1550),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1551),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1555),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1557),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1558),
[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1559),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1563),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1565),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1566),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1567),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1570),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1579),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1581),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1582),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1584),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1586),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1587),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1588),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1590),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1592),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1593),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1594),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1597),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1598),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1599),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1600),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1602),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1603),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 (P-1607),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1608),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1611),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1612),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1613),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1623),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1625),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1626),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1627),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1630),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1632),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1633),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1634),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1638),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1640),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1641),
(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1642),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1648),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1649),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1650),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1654),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1655),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1656),
3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1657),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1661),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1663),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1664),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1665),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1670),
N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1672),
N-(3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1673),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1677),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1680),
N-(3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1681),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1685),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1687),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1688),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1689),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1693),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1694),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1696),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1697),
3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1698),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1703),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1704),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1706),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1707),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1711),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1713),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1714),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1715),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1720),
3-{6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1721),
3-{6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1722),
3-{6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1726),
(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2002),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2042),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2063),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2070),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2152),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2153),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
[5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2170),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2171),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소가 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 한 군에서, R6 및 R7은 동시에 H는 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R7이 할로겐인 경우, R6은 H, 할로겐, 헤테로아릴, CN 또는 저급 알킬이 아니다. 특정 경우에서, R7이 Cl인 경우, R6은 H, Cl, 피라졸릴, CN 또는 CH3이 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R7이 할로겐인 경우, R6은 할로 치환된 저급 알킬이 아니다. 특정 경우에서, R7이 Cl인 경우, R6은 CF3이 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 한 군에서, R7이 할로겐인 경우, R2는 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시가 아니다. 특정 경우에서, R7이 F인 경우, R2는 CF3 또는 -OCH3이 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R7이 할로겐인 경우, R6은 할로겐, 저급 알콕시, 수소 또는 CN이 아니다. 특정 경우에서, R7이 -F인 경우, R6은 Cl, OCH3, 수소 또는 CN이 아니다. 다른 경우에서, R7이 -F인 경우, R3은 F가 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 한 군에서, R7이 수소인 경우, R6은 할로겐, 수소, 저급 알킬, CN, 또는 저급 알콕시가 아니다. 특정 경우에서, R7이 수소인 경우, R6은 H, Cl, F, CH3, CN, -OCH3이 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, R9가 할로겐인 경우, R6은 H 또는 할로겐이 아니다. 특정 경우에서, R9가 Cl인 경우, R6은 H 또는 Cl이 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, Ar이
Figure pct00014
인 경우, R6은 수소가 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, Ar이
Figure pct00015
인 경우, R1, R2, R3 및 R4는 동시에 수소는 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물의 실시양태의 또 다른 군에서, Ar이
Figure pct00016
인 경우, R2는 할로 치환된 저급 알킬이 아니고, 예를 들어, 한 실시양태에서, R2는 CF3이 아니다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I' 및 I로부터 제외된 화합물은 하기 표 1에 열거되어 있다.
표 1
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0174),
[6-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0176),
{6-클로로-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0179),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0186),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0187),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0188),
3-{2-클로로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0232),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0233),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0234),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0378),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0379),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0414),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0415),
3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-일메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0432),
피리딘-3-일메틸-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0094),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0215),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0219),
(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0222),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0230),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0273),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0282),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0284),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0285),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0286),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-0287),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0324),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0331),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0332),
(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0347),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0370),
(6-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0374),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0376),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-0400),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-0409),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0181),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0182),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0164),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0173),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0422),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0429),
2,2-디메틸-N-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-프로피온아미드 (P-0384),
메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0385),
디메틸-(3-{[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아민 (P-0399),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-0200),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-0236),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0241),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0242),
[4-클로로-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0247), 및
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-0207).
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II'를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 II'>
Figure pct00017
상기 식에서,
R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고; R21은 저급 알킬이고; R22는 저급 알킬이고; R23은 저급 알킬이다.
화학식 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 경우에서, R6은 F, Cl, Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, -CN, -C(O)-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14 또는 -N(H)-S(O)2-R15이다. 다른 경우에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00018
상기 식에서,
R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R21은 저급 알킬이고;
R22는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬이다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 다른 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -Cl, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서 R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -Cl, -CF3, -O-CH3, 또는 모르폴린-4-일이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -CF3, 모르폴린-4-일, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CF3, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, 또는 -N(H)-CH3이다. 일부 실시양태에서 R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -CF3, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, Cl, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II'의 화합물의 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IIa에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pct00019
상기 식에서,
R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R21은 저급 알킬이고;
R22는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬이다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 다른 실시양태에서, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R18은 H이고 R19는 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서 R16, R17, 및 R19는 H이고 R18은 -F, -Cl, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -Cl, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 또는 -O-R20이다. 일부 실시양태에서 R16, R18, 및 R19는 H이고 R17은 -Cl, -CF3, -O-CH3, 또는 모르폴린-4-일이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -CF3, 모르폴린-4-일, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CF3, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, 또는 -N(H)-CH3이다. 일부 실시양태에서 R17, R18, 및 R19는 H이고 R16은 -F, -CF3, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R17은 H이고; R18 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R18은 H이고; R17 및 R19는 독립적으로 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R16 및 R19는 H이고; R17 및 R18은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R18은 H이고; R16 및 R19는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R17 및 R19는 H이고; R16 및 R18은 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R23이다. 일부 실시양태에서 R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R20, -N(H)-R22, 또는 -N(R22)2이다. 일부 실시양태에서 R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R18 및 R19는 H이고; R16 및 R17은 독립적으로 -CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 II' 및 IIa의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2027),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2051),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2052),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2058),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2065),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2067),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2071),
(2,5-디메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2086),
(3,5-디메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2087),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2089),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2090),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2091),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2092),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2093),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2094),
(5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메틸-아민 (P-2095),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-2096),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2097),
(5-플루오로-2-메탄술포닐-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2098),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2099),
(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2100),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2101),
(3-클로로-5-플루오로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2102),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2103),
(3,5-디메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2104),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메톡시-피리딘-일메틸)-아민 (P-2105),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2106),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸아미노-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2107),
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2108),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2109),
(2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2110),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-이소프로폭시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2111),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2112),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2113),
(2-시클로헥실옥시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2114),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2115),
(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2116),
4-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-카르보니트릴 (P-2117),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2118),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2119),
(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2120),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2121),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2122),
(5-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2123),
(4-클로로-2-메탄술포닐-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2124),
(2-디메틸아미노-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2125),
(2-에틸-피리미딘-5-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2126),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-프로필-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2127),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2128),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일메틸]-아민 (P-2129),
(2-부틸-피리미딘-5-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2130),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2131),
(3-플루오로-5-메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2132),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2133),
(3-플루오로-5-메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2134),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민 (P-2150),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2151),
5-플루오로-3-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2156),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2166),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-디메틸아미노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2167),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2186),
에탄술폰산 (2-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2198),
에탄술폰산 (4-플루오로-3-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2199),
에탄술폰산 (3-플루오로-5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2202),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III'를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 III'>
Figure pct00020
상기 식에서,
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -S(O)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, 및 -N(H)-S(O)2-R31로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이고; R28은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고; R29는 저급 알킬이고; R30은 저급 알킬이고; R31은 저급 알킬이다.
화학식 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. 화학식 III'의 화합물의 다른 실시양태에서, R6은 F, Cl, Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, -CN, -C(O)-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14 또는 -N(H)-S(O)2-R15이다. 일부 경우에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00021
상기 식에서,
R24, R25, R26 및 R27은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -S(O)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, 및 -N(H)-S(O)2-R31로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이고;
R28은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R29는 저급 알킬이고;
R30은 저급 알킬이고;
R31은 저급 알킬이다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이다. 일부 실시양태에서, R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R26은 H이고 R27은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R24, R25, 및 R26은 H이고 R27은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R24, R25, 및 R26은 H이고 R27은 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -O-R28이다. 일부 실시양태에서 R24, R25, 및 R26은 H이고 R27은 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R25, 및 R27은 H이고 R26은 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R24, R25, 및 R27은 H이고 R26은 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R24, R25, 및 R27은 H이고 R26은 -F, -Cl, 또는 -O-R28이다. 일부 실시양태에서 R24, R25, 및 R27은 H이고 R26은 -F, -Cl, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24, R26, 및 R27은 H이고 R25는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R24, R26, 및 R27은 H이고 R25는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R24, R26, 및 R27은 H이고 R25는 -Cl, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 또는 -O-R28이다. 일부 실시양태에서 R24, R26, 및 R27은 H이고 R25는 -Cl, -CF3, -O-CH3, 또는 4-메틸-피페라진-1-일이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R25, R26, 및 R27은 H이고 R24는 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R25, R26, 및 R27은 H이고 R24는 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R25, R26, 및 R27은 H이고 R24는 -F, -CF3, 모르폴린-4-일, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CF3, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, 또는 -N(H)-CH3이다. 일부 실시양태에서 R25, R26, 및 R27은 H이고 R24는 -F, -CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-시클로펜틸이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24 및 R25는 H이고; R26 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R25는 H이고; R26 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R25는 H이고; R26 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R26은 H이고; R25 및 R27은 독립적으로 -CF3 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R24 및 R27은 H이고; R25 및 R26은 독립적으로 -F 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R25 및 R26은 H이고; R24 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R25 및 R26은 H이고; R24 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R25 및 R26은 H이고; R24 및 R27은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R25 및 R27은 H이고; R24 및 R26은 독립적으로 -F, 또는 -O-CH3이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, 또는 -N(H)-S(O)2-R31이다. 일부 실시양태에서 R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -O-R28, -N(H)-R30, 또는 -N(R30)2이다. 일부 실시양태에서 R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서 R26 및 R27은 H이고; R24 및 R25는 독립적으로 -CF3, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2이다. 모든 다른 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 및 III'의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1569),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1570),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2069),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2072),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-2076),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-2077),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2079),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2080),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2081),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2082),
(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2083),
(3-메틸-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2084),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2085),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-2138),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2139),
[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2140),
(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2141),
(2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2142),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2148),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2149), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제4 측면에서,
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1496),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1507),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1511),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1512),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1514),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1517),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1518),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1519),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1522),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1526),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1527),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1530),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1532),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1534),
[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1538),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1539),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1541),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1545),
[6-클로로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1546),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1549),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1552),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1553),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1554),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1556),
[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1560),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1561),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1562),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1564),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1568),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1580),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1583),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1585),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1589),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1591),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1595),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1596),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1601),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1604),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1605),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1606),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1609),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1614),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1622),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1624),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1628),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1629),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1631),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1635),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1636),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1637),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1639),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1643),
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1645),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1647),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1651),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1652),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1653),
3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1658),
3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1659),
3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1660),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1662),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1666),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1668),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1671),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1674),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1675),
N-(3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1676),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1678),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1682),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1683),
N-(3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1684),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1686),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1690),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1691),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1692),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1695),
3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1699),
3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1700),
3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1701),
4-[4-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (P-1702),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1705),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1708),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1709),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1710),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1712),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1716),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1717),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1718),
3-{6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1719),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1723),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1724),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1725),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1727),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1728),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1729),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1730),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1731),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1732),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1733),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1734),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2001),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2005),
(3-클로로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아민 (P-2006),
(3-클로로-4-메틸-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2007),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-2008),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-2010),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2011),
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-2012),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-메틸-벤질)-아민 (P-2013),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민 (P-2014),
[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2015),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (P-2016),
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2017),
[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2018),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2020),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2021),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 (P-2022),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2023),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2024),
부틸-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2026),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2028),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(2-플루오로-벤질)-[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2033),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2035),
(2-클로로-벤질)-[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2036),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(1-티아졸-2-일-에틸)-아민 (P-2039),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2043),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2045),
[1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2053),
[1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2055),
[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2056),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2074),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2075),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2135),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2136),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2143),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2144),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2145),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2146),
[3-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2147),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2154),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2155),
3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2157),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2158),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2159),
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2162),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2163),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2164),
5-플루오로-N-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-2-메톡시-니코틴아미드 (P-2168),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2172),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2176),
N-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-C-페닐-메탄술폰아미드 (P-2181), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
화합물에 관하여, 명백하게 반대로 지시되지 않는 한, 화합물 또는 화합물 군의 명세는 이러한 화합물(들)의 염 (제약상 허용되는 염 포함), 이러한 화합물(들)의 제제 (제약상 허용되는 제제 포함), 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태, 그의 전구약물, 및 그의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (즉, 본 발명의 화합물)의 조성물, 키트, 사용 방법 등에 관하여, (달리 지시되지 않는 한) 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 그의 모든 하위 실시양태를 포함하는 화학식 I 및 I'의 화합물, 그의 모든 하위 실시양태를 포함하는 화학식 II, II' 및 IIa, 그의 모든 하위 실시양태를 포함하는 화학식 III 및 화학식 III', 및 상기 제4 측면에서 열거된 바와 같은 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
제5 측면에서, 임의의 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반하는, 상기 대상체에서 임의의 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여하는 것을 수반한다.
제6 측면에서, 본 발명은 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반하는, 상기 대상체에서 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여하는 것을 수반한다.
제7 측면에서, 본 발명은 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반하는, 상기 대상체에서 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
제8 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
제9 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Kit 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
제10 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 이중 Fms/Kit 억제제이고, 즉 Fms 키나제 및 Kit 키나제의 억제에 대해 효력이 거의 동등할 것이다. 일부 실시양태에서 화합물은 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고, 여기서 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 Kit 이외의 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다. 한 실시양태에서, 이중 Fms/Kit 억제제는
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1554),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1562),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-2008),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-메틸-벤질)-아민 (P-2013),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2079),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2081),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2082),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2131),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2146),
[3-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2147),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2148),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2154),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2163),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2172),
에탄술폰산 (2-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2198),
에탄술폰산 (3-플루오로-5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2202),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
제11 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 Fms 선택적 억제제이고, 즉 Kit 키나제에 비해 Fms 키나제를 선택적으로 억제할 것이다. 일부 실시양태에서 화합물은 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 Kit 이외의 단백질 키나제에 비해 또한 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, Flt-3, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다. 한 실시양태에서, Fms 선택적 억제제는
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1496),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1622),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1669),
N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1679),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2001),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2028),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2043),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2045),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2052),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2063),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2067),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2070),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2071),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2075),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2097),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2103),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2118),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2139),
3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2157),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2176),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2193),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
제12 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 이중 Fms/Flt-3 억제제이고, 즉 Fms 키나제 및 Flt-3 키나제의 억제에 대해 효력이 거의 동등할 것이다. 일부 실시양태에서 화합물은 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고 필적한 만한 일반적으로 인정되는 Flt-3 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고, 여기서 Flt-3 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 Flt-3 이외의 단백질 키나제에 비해 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다. 일부 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제는 또한 Kit를 억제한다. 한 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제는
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
한 실시양태에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제는
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206), 및
그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본원에서 언급된 임의의 측면 및 실시양태에 추가하여, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 암과 같은 질환 상태와 관련된 돌연변이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 키나제의 돌연변이의 효과 (예를 들어 Fms 돌연변이체, Kit 돌연변이체, Flt-3 돌연변이체)를 억제한다.
제13 측면에서, 임의의 2개 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물을 포함하여 치료 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들) 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 복수의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함할 수 있는, 복수의 상이한 약리학상 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 효과적인 하나 이상의 화합물과 함께 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 효과적인 하나 이상의 화합물과 함께 포함하고, 여기서 화합물은 질환 적응증에 대해 상승 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 조성물은 암 치료에 효과적인 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들) 및 동일한 암 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 화합물을 포함하고, 추가로 여기서 화합물은 암 치료에 대해 상승적으로 효과적이다.
제14 측면에서, 이하의 단백질 키나제를 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)과 접촉시킴으로써, Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3 단백질 키나제 (이들의 임의의 돌연변이 포함)의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
제15 측면에서, 본 발명은 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및/또는 Kit 및/또는 Flt-3 (이들의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Fms 및/또는 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 질환 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및/또는 Kit (이들의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제16 측면에서, 본 발명은 Fms에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Fms에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 질환 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제17 측면에서, 본 발명은 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Kit (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 질환 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Kit (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제18 측면에서, 본 발명은 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Flt-3 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 질환 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Flt-3 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제19 측면에서, 본 발명은 Fms 및 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Flt-3 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Fms 및 Flt-3에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 질환 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Flt-3 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제20 측면에서, 본 발명은 Fms 및 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Kit (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Fms 및 Kit에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 질환 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 Fms 및 Kit (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제21 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 암 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 치료법 또는 의료 처치와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 치료법 또는 의료 처치는 적합한 항암 요법 (예를 들어 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학적 요법) 또는 의료 처치 (예를 들어 수술, 방사선 치료, 온열 처치법 (hyperthermia heating), 골수 또는 줄기 세포 이식)를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 항암 요법 또는 의료 처치는 화학요법제 (예를 들어 화학요법 약물)를 사용한 치료, 방사선 치료 (예를 들어 x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔), 온열 처치법 (예를 들어 마이크로파, 초음파, 고주파 열치료), 백신 요법 (예를 들어 AFP 유전자 간세포 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종이계 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예를 들어 Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 코딩하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학적 요법 (예를 들어 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다.
제22 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 하나 이상의 적합한 화학요법제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 화학요법제는 알킬화제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헤프술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 및 우라무스틴; 항생제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신; 항대사물질, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈; 면역요법제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 및 트레멜리무맙; 호르몬 또는 호르몬 길항제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜; 탁산, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀; 레티노이드, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인; 알칼로이드, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 데메콜친, 호모하링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈; 항혈관신생제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, AE-941 (GW786034, 네오바스타트 (Neovastat)), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드; 토포이소머라제 억제제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한, 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄토테신; 키나제 억제제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 및 바탈라닙; 표적화된 신호 전달 억제제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신; 생물학적 반응 조절제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2; 및 다른 화학치료제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스톨락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예를 들어 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예를 들어 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어 타네스피마이신) 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어 티피파르닙)로부터 선택된다. 바람직하게는, 암 치료 방법은 대상체에게 임의의 하나 이상의 화학식 I 또는 I'의 화합물(들)을 포함하는 유효량의 조성물을 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 수반한다.
제23 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제형을 투여함으로써 상기 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독일 수 있거나 조성물의 일부일 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제형을 질환 또는 상태에 적합한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제24 측면에서, 본 발명은 본원에 기재한 바와 같은 화합물 또는 그의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 예를 들어 바이알, 병, 플라스크 내에 패키지되고, 이는 예를 들어 상자, 봉투, 또는 백 (bag)내에 추가로 패키지될 수 있고; 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것에 대해 미국 식품의약국 또는 유사한 규제 기관의 승인을 받은 것이고; 화합물 또는 조성물은 Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 승인을 받은 것이고; 본 발명의 키트는 화합물 또는 조성물이 Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제-매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 적합하거나 승인을 받은 것이라는 서면으로 된 용도 및/또는 다른 적응증에 대한 지침서를 포함하고; 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 환제, 캡슐 등으로 패키지된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 Kit-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 Kit 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서 본 발명의 방법은 c-kit-매개 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 한 실시양태에서, Kit 매개 질환은 악성종양, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 고환암, 췌장암, 유방암, 메르켈(merkel) 세포 암종, 여성 생식로의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 종양의 혈관신생, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종증 (신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생조직형성 포함), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양; 심혈관 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아테롬성 동맥경화증, 심근증, 심부전, 폐동맥 고혈압 및 폐섬유증; 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 이식 거부, 과다호산구증가증, 두드러기 및 피부염; 위장관 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 및 위장관 궤양; 안과 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 포도막염 및 망막염; 및 신경학적 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 Fms-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 Fms-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 Fms 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 Fms-매개 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 한 실시양태에서, Fms 매개 질환은 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 쇼그렌병, 랑게르한스 세포 조직구증 (LCH), 스틸병(Still's disease), 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 면역성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 자가이식에 대한 골수준비, 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 가와사키병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 세망조직구증, 및 아테롬성 동맥경화증; 대사 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만, 및 지방분해; 골 구조, 무기질침착 및 골 형성 및 흡수의 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 골다공증, 골이영양증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해 (예를 들어 골수염), 및 인공삽입물 주위 또는 마모편(wear-debris)-매개 골용해; 신장 및 비뇨생식기 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 자궁내막증, 신염 (예를 들어 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염), 요세관 괴사, 당뇨병-관련 신장 합병증 (예를 들어 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증; 신경계의 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 탈수초성 장애 (예를 들어 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병; 통증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골 통증; 악성종양, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 폐암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신경모세포종, 육종, 골육종, 거세포 종양, (예를 들어 골의 거세포 종양, 건초의 거세포 종양 (TGCT)), 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 종양의 혈관신생, 흑색종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추신경계의 다른 종양, 다른 조직으로의 종양의 전이, 골용해성 골 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증; 혈관염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발 동맥염, 베체트병, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 처크-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis); 안과 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증; 유전성 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 가족섬유형성이상증(cherubism), 신경섬유종증; 감염성 질환 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 인간 면역결핍 바이러스와 관련된 감염, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구성 아나플라즈마증(human granulocytic anaplasmosis); 리소좀 저장 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 고셔병(Gaucher's disease), 파브리병(Fabry's disease), 니만-피크 병(Niemann-Pick disease); 위장관 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 간경변증; 폐 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 폐섬유증, 급성 폐 손상 (예를 들어 인공호흡기-유발된, 흡연- 또는 독소-유발된); 및 수술 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, (심폐) 우회 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 Fms 및 Kit에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 Fms 및 Kit에 의해 매개된 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 Fms 활성 및 Kit 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 Fms 및 Kit에 의해 매개된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 한 실시양태에서, Fms 및 Kit에 의해 매개된 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 쇼그렌병, 랑게르한스 세포 조직구증, 스틸병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스, 면역성 혈소판감소성 자반증, 자가이식에 대한 골수준비, 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 가와사키병, 혈구탐식 증후군, 다중심성 세망조직구증, 과다호산구증가증, 및 두드러기, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만, 및 지방분해, 골다공증, 골이영양증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해, 및 인공삽입물 주위 또는 마모편-매개 골용해, 자궁내막증, 신염, 요세관 괴사, 당뇨병-관련 신장 합병증, 및 신장 비대증, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 급성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 편두통, 다발성 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만 세포 종양, 개 비만 세포 종양, 폐암, 고환암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식로의 암종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양, 종양의 혈관신생, 성상세포종, 신경모세포종, 육종, 골육종, 신경외배엽 기원의 육종, 골의 거세포 종양, 건초의 거세포 종양, 색소성 융모결절성 활막염, 흑색종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추신경계의 다른 종양, 신경섬유종증 (신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생조직형성 포함), 비만세포증, 다른 조직으로의 종양의 전이, 골용해성 골 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발 동맥염, 베체트병, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 처크-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증, 가족섬유형성이상증, 신경섬유종증, 인간 면역결핍 바이러스와 관련된 감염, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구성 아나플라즈마증, 고셔병, 파브리병, 니만-피크 병, 간경변증, 위식도 역류 질환, 식도염, 및 위장관 궤양, 폐섬유증, 급성 폐 손상, 우회 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식, 아테롬성 동맥경화증, 심근증, 심부전, 및 폐동맥 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 Fms 및 Flt-3에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 Fms 및 Flt-3에 의해 매개된 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 Fms 활성 및 Flt-3 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 Fms 및 Flt-3에 의해 매개된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 한 실시양태에서, Fms 및 Flt-3에 의해 매개된 상태는 급성 골수성 백혈병이다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 인공삽입물 주위 골용해, 전신 경화증, 탈수초성 장애, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 궤양성 결장염, 크론병, 면역성 혈소판감소성 자반증, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 자가이식에 대한 골수준비, 이식 거부, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 신장 비대증, 제I형 당뇨병, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신경교종, 교모세포종, 신경섬유종증, 골용해성 골 전이, 뇌 전이, 위장 기질 종양, 및 거세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 류마티스 관절염, 위장 기질 종양, 흑색종, 및 신경섬유종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있고, 여기서 화합물은 Kit의 억제제이고, 즉 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 및 신장 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있고, 여기서, 화합물은 Fms 선택적 억제제이고, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100일 것이고; 일부 실시양태에서, 화합물은 Kit 이외의 단백질 키나제에 비해서도 또한 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, Flt-3, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있고, 여기서, 화합물은 Fms 선택적 억제제이고, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100일 것이고, 여기서 화합물은 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단하고; 일부 실시양태에서, 화합물은 Kit 이외의 단백질 키나제에 비해서도 또한 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, Flt-3, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 및 신장 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있고, 여기서, 화합물은 Fms 선택적 억제제이고, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100일 것이고, 여기서 화합물은 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단하지 않고; 일부 실시양태에서, 화합물은 Kit 이외의 단백질 키나제에 비해서도 또한 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, Flt-3, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있고, 여기서 화합물은 이중 Fms/Kit 억제제이고, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고, 여기서 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이고; 일부 실시양태에서, 화합물은 Kit 이외의 단백질 키나제에 비해서도 또한 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 사용하여 질환 또는 상태를 치료하는 것을 수반하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는, 급성 골수성 백혈병으로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(들)을 투여하는 것을 수반할 수 있고, 여기서 화합물은 이중 Fms/Flt-3 억제제이고, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Flt-3 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이고, 여기서 Flt-3 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위이고; 일부 실시양태에서, 화합물은 Flt-3 이외의 단백질 키나제에 비해서도 또한 선택적이어서, 필적할 만하게 평가되는 또 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인 정도이고, 여기서 다른 단백질 키나제에는, 이에 제한되지 않지만, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함된다.
제25 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 악성종양, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 고환암, 췌장암, 유방암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식로의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양, 종양의 혈관신생, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종증 (신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생조직형성 포함), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양; 심혈관 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아테롬성 동맥경화증, 심근증, 심부전, 폐동맥 고혈압, 및 폐섬유증; 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 이식 거부, 과다호산구증가증, 두드러기 및 피부염; 위장관 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 위식도 역류 질환, 식도염, 및 위장관 궤양; 안과 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 포도막염 및 망막염; 및 신경학적 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 Kit-매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.
제26 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 쇼그렌병, 랑게르한스 세포 조직구증 (LCH), 스틸병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 면역성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 자가이식에 대한 골수준비, 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 가와사키병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 세망조직구증, 및 아테롬성 동맥경화증; 대사 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만, 및 지방분해; 골 구조, 무기질침착 및 골 형성 및 흡수의 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 골다공증, 골이영양증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해 (예를 들어 골수염), 및 인공삽입물 주위 또는 마모편-매개 골용해; 신장 및 비뇨생식기 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 자궁내막증, 신염 (예를 들어 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염), 요세관 괴사, 당뇨병-관련 신장 합병증 (예를 들어 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증; 신경계의 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 탈수초성 장애 (예를 들어 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병; 통증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골 통증; 악성종양, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 폐암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신경모세포종, 육종, 골육종, 거세포 종양, (예를 들어 골의 거세포 종양, 건초의 거세포 종양 (TGCT)), 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 종양의 혈관신생, 흑색종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추신경계의 다른 종양, 다른 조직으로의 종양의 전이, 골용해성 골 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증; 혈관염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발 동맥염, 베체트병, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 처크-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염; 안과 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증; 유전성 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 가족섬유형성이상증, 신경섬유종증; 감염성 질환 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 인간 면역결핍 바이러스와 관련된 감염, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구성 아나플라즈마증; 리소좀 저장 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 고셔병, 파브리병, 니만-피크 병; 위장관 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 간경변증; 폐 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 폐섬유증, 급성 폐 손상 (예를 들어 인공호흡기-유발된, 흡연- 또는 독소-유발된); 및 수술 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, (심폐) 우회 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fms-매개 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.
제27 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 쇼그렌병, 랑게르한스 세포 조직구증, 스틸병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스, 면역성 혈소판감소성 자반증, 자가이식에 대한 골수준비, 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 가와사키병, 혈구탐식 증후군, 다중심성 세망조직구증, 과다호산구증가증, 및 두드러기, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만, 및 지방분해, 골다공증, 골이영양증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해, 및 인공삽입물 주위 또는 마모편-매개 골용해, 자궁내막증, 신염, 요세관 괴사, 당뇨병-관련 신장 합병증, 및 신장 비대증, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 급성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 편두통, 다발성 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만 세포 종양, 개 비만 세포 종양, 폐암, 고환암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식로의 암종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양, 종양의 혈관신생, 성상세포종, 신경모세포종, 육종, 골육종, 신경외배엽 기원의 육종, 골의 거세포 종양, 건초의 거세포 종양, 색소성 융모결절성 활막염, 흑색종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추신경계의 다른 종양, 신경섬유종증 (신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생조직형성 포함), 비만세포증, 다른 조직으로의 종양의 전이, 골용해성 골 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발 동맥염, 베체트병, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 처크-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 포도막염, 공막염, 망막염, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증, 가족섬유형성이상증, 신경섬유종증, 인간 면역결핍 바이러스와 관련된 감염, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구성 아나플라즈마증, 고셔병, 파브리병, 니만-피크 병, 간경변증, 위식도 역류 질환, 식도염, 및 위장관 궤양, 폐섬유증, 급성 폐 손상, 우회 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식, 아테롬성 동맥경화증, 심근증, 심부전, 및 폐동맥 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fms-매개 및 Kit-매개 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 Fms-매개 및 Kit-매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.
제28 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 인공삽입물 주위 골용해, 전신 경화증, 탈수초성 장애, 다발성 경화증, 샤르코 마리 투스 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 궤양성 결장염, 크론병, 면역성 혈소판감소성 자반증, 자가이식에 대한 골수준비, 이식 거부, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 신장 비대증, 제I형 당뇨병, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신경교종, 교모세포종, 신경섬유종증, 골용해성 골 전이, 뇌 전이, 위장 기질 종양, 및 거세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제29 측면에서, Kit 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 류마티스 관절염, 위장 기질 종양, 흑색종 또는 신경섬유종증의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제30 측면에서, Fms 선택적 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제31 측면에서, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단하는 Fms 선택적 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 또는 파킨슨병의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제32 측면에서, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단하지 않는 Fms 선택적 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제33 측면에서, 이중 Fms/Kit 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 또는 다발성 경화증의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제34 측면에서, 이중 Fms/Flt-3 억제제인 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 급성 골수성 백혈병의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제35 측면에서 본 발명은 하기 화학식 V의 중간체 화합물 또는 그의 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00022
상기 식에서,
P2는 아미노 보호기이고;
Ar은
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Figure pct00024
은 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고,
Figure pct00025
은 화학식 I의 -NH-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니고, 여기서
R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R41, R42 및 R43은 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, 변수 Ar, R7, R8, R9, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.
제36 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I'>
Figure pct00026
이 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure pct00027
<화학식 V>
Figure pct00028
상기 식에서,
P1 및 P2는 각각 독립적으로 아미노 보호기이고;
X는 H 또는 할로겐이고;
Ar은
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Figure pct00030
은 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고,
Figure pct00031
은 화학식 I의 -NH-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니고, 여기서
R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R8은 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R9는 H 또는 할로겐이고;
R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬이되, 단, 화합물은 표 1에 기재된 것 이외의 것이다. P1 및 P2는 본원에서 정의된 바와 같은 아미노 보호기이다. 한 실시양태에서, P2는 t-부톡시카르보닐이다. 또 다른 실시양태에서, P1은 페닐술포닐이다. 한 실시양태에서, 접촉은 화학식 IV의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 같은 강염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 수행한다. 예시적인 알칼리 금속 수산화물에는 NaOH, KOH 및 LiOH가 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 접촉은 화학식 IV의 화합물의 그리냐르(Grignard) 시약을 형성시키고 추가로 화학식 IV의 화합물의 그리냐르 시약을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 접촉은 화학식 IV의 화합물을 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변수 R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대한 상기 실시양태 중 어느 것에서든 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 변수 R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대한 상기 실시양태 중 어느 것에서든 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II'>
Figure pct00032
이 방법은 화학식 II'의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure pct00033
<화학식 VII>
Figure pct00034
상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로 아미노 보호기이고; X는 H 또는 할로겐이고; R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R6은 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 CH3 또는 CN이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. P1 및 P2는 본원에서 정의된 바와 같은 아미노 보호기이다. 한 실시양태에서, P2는 t-부톡시카르보닐이다. 또 다른 실시양태에서, P1은 페닐술포닐이다. 한 실시양태에서, 접촉은 화학식 VI의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 같은 강염기의 존재하에 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 수행한다. 예시적인 알칼리 금속 수산화물에는 NaOH, KOH 및 LiOH가 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 접촉은 화학식 VI의 화합물의 그리냐르 시약을 형성시키고 추가로 화학식 VI의 화합물의 그리냐르 시약을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III'의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 III'>
Figure pct00035
이 방법은 화학식 II'의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure pct00036
<화학식 VIII>
Figure pct00037
상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로 아미노 보호기이고; X는 H 또는 할로겐이고; R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된다. R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R6은 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 CH3 또는 CN이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. P1 및 P2는 본원에서 정의된 바와 같은 아미노 보호기이다. 한 실시양태에서, P2는 t-부톡시카르보닐이다. 또 다른 실시양태에서, P1은 페닐술포닐이다. 한 실시양태에서, 접촉은 화학식 VI의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 같은 강염기의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 수행한다. 예시적인 알칼리 금속 수산화물에는 NaOH, KOH 및 LiOH가 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 접촉은 화학식 VI의 화합물의 그리냐르 시약을 형성시키고 추가로 화학식 VI의 화합물의 그리냐르 시약을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
추가의 측면 및 실시양태는 하기 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다
본원에서 사용되는 바, 명백히 달리 지시되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다:
본원에 기재된 화학식 내에서 지정된 모든 원자는, 제공된 구조 내에서 또는 구조와 관련된 변수의 정의 내에서, 명백하게 반대로 지시되지 않는 한, 그의 임의의 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 임의의 제시된 원자에 대해, 동위원소는 본질적으로 그의 자연 발생 비율에 따라 존재할 수 있거나, 하나 이상의 특정 원자가 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 하나 이상의 동위원소에 대해 증가될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 수소는 예를 들어 1H, 2H, 3H를 포함하고; 탄소는 예를 들어 11C, 12C, 13C, 14C를 포함하고; 산소는 예를 들어 16O, 17O, 18O를 포함하고; 질소는 예를 들어 13N, 14N, 15N을 포함하고; 황은 예를 들어 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S를 포함하고; 플루오로는 예를 들어 17F, 18F, 19F를 포함하고; 클로로는 예를 들어 35Cl, 36Cl, 37Cl, 38Cl, 39Cl을 포함하는 등이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
"저급 알킬"은 단독으로 또는 조합으로 직쇄 알킬 또는 분지형 알킬을 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않는 한)를 함유하는 알칸-유래의 라디칼을 의미한다. 다수의 실시양태에서, 저급 알킬은 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. 저급 알킬은 달리 지시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 지시된 바와 같다. 더욱이, 가능한 치환기가 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물이 생성되도록 한다. 예를 들어 "할로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐 원자, 또한 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 더욱이, 가능한 치환기는 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물이 생성되도록 한다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 예시적인 플루오로 치환된 저급 알킬은 CF3, CF2CF3, CH2CF3 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치환기는 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
"저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 그러한 저급 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기에는 메톡시, 에콕시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헵톡시 등 뿐만 아니라 그의 이성질체도 포함된다.
"저급 알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않는 한) 및 적어도 하나, 바람직하게는 1 내지 3개, 더 바람직하게는 1 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 직쇄 또는 분지 부분내에 함유될 수 있다. 직쇄 또는 분지형 저급 알케닐기는 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 저급 알케닐기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등이 포함된다.
"저급 알키닐"은 단독으로 또는 조합으로 적어도 하나, 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않는 한)를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 직쇄 또는 분지형 저급 알키닐기는 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 고리 당 3 내지 10개, 또한 3 내지 8개, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원의 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 대체되고 임의로는 5 내지 6개의 고리원의 벤조 또는 헤테로아릴과 융합된, 5 내지 10개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클로알킬기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 또한, 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬은 또한, 1개의 고리 탄소가 옥소 치환될 수 있는, 즉 그 고리 탄소가 카르보닐기인 화합물, 예컨대 락톤 및 락탐을 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬 고리의 결합점은 안정한 고리가 유지되도록 하는 탄소 또는 질소 원자에서이다. 헤테로시클로알킬기의 예에는, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 및 디히드로인돌릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"시클로알킬아미노"는 -NRaRb 기를 나타내고, Ra 및 Rb는 질소와 조합되어 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 추가의 헤테로원자, 예컨대 O, N, 또는 S를 함유할 수 있고, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 5 내지 7원 헤테로시클로알킬의 예에는, 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린, 및 티오모르폴린이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬아미노가 다른 모이어티 상의 치환기인 경우, 이들은 화학적으로 실현가능하고 임의의 이용가능한 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바 "보호기"는 분자 마스크에서 반응성 기에 부착할 경우 그 반응성을 감소시키거나 방지하는 원자단을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌 ([T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006)], [Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992)], 및 [Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)])에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC), 트리-이소프로필실릴 (TIPS), 페닐술포닐 등이 포함된다 (또한, 문헌 [Boyle, A. L. (Editor), CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000)] 참조).
본원에서 사용되는 바, "이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미, 즉 친핵제에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 갖고 할로 (예컨대 클로로, 브로모, 및 아이오도), 알칼술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예를 들어 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료법", "치료법들" 등은 물질, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상, 즉 적응증을 예방, 경감 또는 완화하고/하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태"는 그의 임의의 돌연변이를 포함하는 Fms 단백질 키나제, 그의 임의의 돌연변이를 포함하는 Kit 단백질 키나제, 또는 그의 임의의 돌연변이를 포함하는 Fms 및 Kit 단백질 키나제 둘 다의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병, 과정, 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나, Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제의 조정이 상기 질환 또는 상태의 발병, 과정, 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태는 그에 대한 조정이 치료 이점을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 Fms 및/또는 Kit 단백질 키나제 억제제(들)를 사용한 치료가 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태", "c-fms 매개 질환 또는 상태" 등은 그의 임의의 돌연변이를 포함하는 Fms 단백질 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병, 과정, 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나, Fms 단백질 키나제의 조정이 상기 질환 또는 상태의 발병, 과정, 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태는 Fms 억제가 그에 대한 치료 이점을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 Fms 억제제(들)를 사용한 치료가 상기 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태", "c-kit 매개 질환 또는 상태" 등은 그의 임의의 돌연변이를 포함하는 Kit 단백질 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나, Kit 단백질 키나제의 조정이 질환 또는 상태의 발병, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태는 Kit 억제가 그에 대한 치료 이점을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 Kit 억제제(들)를 사용한 치료가 상기 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이중 Fms/Kit 억제제"는 Fms 및 Kit 단백질 키나제 둘 다를 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고, 여기서 활성이 각각에 대해 거의 동등한 효력이 있는 화합물을 지칭한다. Kit 키나제 활성에 대한 IC50을 Fms 키나제 활성에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위인 경우 화합물은 효력이 거의 동등한 것으로 간주된다. 이러한 화합물은 Fms 단백질 키나제 매개 및 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태 중 하나 또는 이들 둘 다인 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 반드시는 아니지만, 바람직하게는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이고, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교시, 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 화합물은 다른 단백질 키나제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR에 비해 선택적이다. 이중 Fms/Kit 억제제가 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되지만, Fms 및 Kit의 이중 억제는 특정 질환 또는 상태, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 또는 다발성 경화증을 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이중 Fms/Flt-3 억제제"는 Fms 및 Flt-3 단백질 키나제 둘 다를 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Flt-3 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고, 여기서 활성이 각각에 대해 거의 동등한 효력이 있는 화합물을 지칭한다. Flt-3 키나제 활성에 대한 IC50을 Fms 키나제 활성에 대한 IC50으로 나눈 비가 20 내지 0.05, 또한 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위인 경우 화합물은 효력이 거의 동등한 것으로 간주된다. 이러한 화합물은 Fms 단백질 키나제 매개 및 Flt-3 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태 중 하나 또는 이들 둘 다인 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 반드시는 아니지만, 바람직하게는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이고, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교시, 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 화합물은 다른 단백질 키나제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR에 비해 선택적이다. 이중 Fms/Flt-3 억제제가 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되지만, Fms 및 Flt-3의 이중 억제는 특정 질환 또는 상태, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 급성 골수성 백혈병을 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "Fms 선택적 억제제"는 Kit 키나제에 비해 Fms 키나제를 선택적으로 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 인정되는 Fms 키나제 활성 검정에서 결정된 바 IC50이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이고 필적할 만한 일반적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 검정에서 결정시 Kit 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100일 것인 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 Kit 단백질 키나제에 영향 없이 Fms 단백질 키나제 매개된 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 반드시는 아니지만, 바람직하게는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이고, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교시, 다른 키나제에 대한 IC50을 Fms 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 화합물은 다른 단백질 키나제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR에 비해 선택적이다. Fms 선택적 억제제가 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되지만, Fms 선택성은 특정 질환 또는 상태, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 신염, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증을 치료하는데 유익한 효과를 제공한다..
본원에서 사용되는 바, 용어 "혈액 뇌 장벽"은 특정 소분자 약물을 포함하는 다수의 물질이 중추신경계 (CNS)로 들어가지 못하도록 하는 순환계 내에서의 물리적 장벽을 지칭한다. CNS에서 분자 표적과 상호작용하도록 의도되는 약물은 의도하는 표적에 이르기 위해서는 혈액 뇌 장벽을 횡단하여야만 한다. 반대로, 말초 작용제는 임의의 CNS 관련 부작용을 피하도록 혈액 뇌 장벽을 횡단하면 안된다. 혈액 뇌 장벽을 침투하는 화합물의 능력은 혈액 뇌 장벽 투과성 또는 뇌 내 및 혈액 내에서의 화합물의 정상 상태 (steady-state)의 농도의 비로서 표현된다. 실험적 혈액 뇌 장벽 투과성은 생체내 방법에 의해 측정될 수 있다. 혈액으로부터 뇌 조직으로 이송된 화합물의 분율을 측정하기 위한 다양한 방법이 사용될 수 있고, 이에는 뇌 혈액 분할(partitioning), 뇌 관류, 뇌로의 흡수 지수, 및 뇌내 미량투석이 포함된다. 그러나, 생체내 방법에서의 이들은 본질적으로 힘들고 처리량이 낮다. 실제로는, 인실리코(in silico) 컴퓨터를 사용한 방법이 종종 사용되어 생체내 확인 이전에 혈액 뇌 장벽 투과성을 예측한다. 이제까지 구축되어 온 혈액 뇌 장벽 모델의 대부분은 화합물의 대다수가 수동 확산에 의해 혈액 뇌 장벽을 횡단하여 이송된다는 가정을 토대로 한 것이다. 모든 물리화학적 특성 중에서, 극성 표면적 (PSA)은 수동적으로 확산된 화합물에 대한 혈액 뇌 장벽 투과성과의 상관관계를 가장 잘 나타낸다. 경험적 증거는 극성 표면적이 100 이상인 화합물이 전형적으로 혈액 뇌 장벽을 횡단할 확률이 낮음을 시사한다. 극성 표면적은 공개된 알고리즘 (문헌 [Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717])을 사용하여 화합물 구조로부터 용이하게 산출된다. Fms 선택적 억제제가 임의의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있는 것으로 이해되지만, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단하는 화합물은 특정 질환 또는 상태, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 및 파킨슨병을 치료하는데 유익한 효과를 제공하는 반면, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단하지 않는 화합물은 특정 질환 또는 상태, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증에 유익한 효과를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "고체 형태"는 치료 목적을 위해 의도되는 동물 대상체에 대한 투여에 적합한 제약 활성 화합물의 고체 제제 (즉, 기체나 액체가 아닌 제제)를 지칭한다. 고체 형태는 화합물의 임의의 복합체, 예컨대 염, 공결정(co-crystal) 또는 무정형 복합체, 뿐만 아니라 임의의 다형체를 포함한다. 고체 형태는 실질적으로 결정질, 반-결정질 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 직접 투여되거나 또는 개선된 제약 특성을 갖는 적합한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제제에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "실질적으로 결정질" 물질은 약 90% 초과의 결정화도를 갖는 물질을 포함하고; "결정질" 물질은 약 98% 초과의 결정화도를 갖는 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "실질적으로 무정형" 물질은 약 10% 이하의 결정화도를 갖는 물질을 포함하고; "무정형" 물질은 약 2% 이하의 결정화도를 갖는 물질을 포함한다
본원에서 사용되는 바, 용어 "반-결정질" 물질은 결정화도가 10% 초과, 90% 이하인 물질을 포함하고; 바람직하게는 "반-결정질" 물질은 결정화도가 20% 초과, 80% 이하인 물질을 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 예를 들어 "반-결정질" 고체 형태를 제공하기 위해 화합물의 고체 형태의 혼합물, 예를 들어 무정형과 결정질 고체 형태의 혼합물이 제조될 수 있다. 이러한 "반-결정질" 고체 형태는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 무정형 고체 형태를 결정질 고체 형태와 요구되는 비율로 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일부 경우에, 산 또는 염기 형태와 혼합된 화합물은 무정형 복합체를 형성하고; 반-결정질 고체는 화합물 성분의 양을 무정형 복합체 내의 화합물 및 산 또는 염기의 화학양론의 과량으로 사용하여, 그의 화학양론을 기초로 한 무정형 복합체의 양이 생성되고, 과량의 화합물이 결정 형태로 존재하도록 제조될 수 있다. 복합체의 제조에 사용되는 과량의 화합물의 양은 고체 형태의 생성되는 혼합물 내의 무정형 복합체 대 결정질 화합물의 요구되는 비율을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 산 또는 염기 및 화합물의 무정형 복합체가 1:1의 화학양론을 갖는 경우에, 화합물 대 산 또는 염기의 몰비가 2:1인 상기 복합체의 제조는 50% 무정형 복합체 및 50% 결정질 화합물의 고체 형태를 생성할 것이다. 이러한 고체 형태의 혼합물은 예를 들어 개선된 생물제약 특성을 갖는 무정형 성분을 결정질 성분과 함께 제공함으로써 약품으로서 유익할 수 있다. 무정형 성분은 더 쉽게 생체이용가능한 반면, 결정질 성분은 지연된 생체이용률을 가질 것이다. 이러한 혼합물은 활성 화합물에 대해 신속하고도 연장된 노출 둘 다를 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "복합체"는 제약 활성 화합물 및 고체 형태에 새로운 화학물질종을 형성하거나 생성하는 추가의 분자종의 조합물을 지칭한다. 일부 경우에, 복합체는 염일 수 있고, 즉 추가의 분자종이 화합물의 산/염기 기에 산/염기 반대 이온을 제공하여, 전형적인 염을 형성하는 산:염기 상호작용을 생성한다. 이러한 염 형태는 전형적으로 실질적으로 결정질이지만, 이들은 또한 부분적으로 결정질, 실질적으로 무정형, 또는 무정형 형태일 수 있다. 일부 경우에, 추가의 분자종은 제약 활성 화합물과 조합되어 비(non)-염 공결정을 형성한다. 즉, 화합물 및 분자종은 전형적인 산:염기 상호작용에 의해 상호작용하지 않지만, 실질적으로 결정질 구조를 여전히 형성한다. 또한, 공결정은 화합물의 염 및 추가의 분자종으로부터 형성될 수 있다. 일부 경우에, 복합체는 실질적으로 무정형 복합체이고, 이는, 전형적인 염 결정을 형성하지 않고 대신에 실질적으로 무정형 고체, 즉 그의 X-선 분말 회절 패턴이 예리한 피크를 전혀 나타내지 않는 (예를 들어 무정형 할로를 나타내는) 고체를 형성하는 염-유사 산:염기 상호작용을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "화학양론"은 복합체를 형성하기 위해 조합되는 2개 이상의 반응물의 몰비, 예를 들어 무정형 복합체를 형성하는 산 또는 염기 대 화합물의 몰비를 지칭한다. 예를 들어, 무정형 고체 형태를 생성하는 산 또는 염기와 화합물의 1:1 혼합물 (즉, 화합물 1몰당 1몰의 산 또는 염기)은 1:1의 화학양론을 갖는다.
본원에서 사용된 바, 용어 "조성물"은 임의의 그의 고체 형태를 포함하여 적어도 하나의 제약 활성 화합물을 함유하는, 치료 목적을 위해서 의도된 대상체에게 투여하기 적합한 제약 제제를 지칭한다. 조성물은 화합물의 개선된 제형을 제공하기 위해 적어도 하나의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 적합한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "대상체"는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료되는 살아있는 유기체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "생물제약 특성"은 대상체에 대한 투여시에 화합물의 용해, 흡수 및 분포를 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 복합체의 약동학적 작용을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 특정 고체 형태, 예컨대 본 발명의 화합물의 무정형 복합체는, 개선된 Cmax (즉, 약물 투여 후에 혈장 내의 최대 달성 농도) 및 개선된 AUC (즉, 약물 혈장 농도 대 약물 투여 후의 시간의 곡선 하의 면적)에서 전형적으로 반영되는 활성 화합물의 개선된 용해 및 흡수를 제공하는 것으로 의도된다.
용어 "제약상 허용되는"은 지시된 물질이 합리적으로 분별있는 의료 전문인으로 하여금 치료할 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 환자에게 물질을 투여하지 않게 할 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질은 예를 들어 주사용으로서 본질적으로 멸균될 것이 통상적으로 요구된다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물을 포함하는 것으로 의도된다. 용매의 일부 예에는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 대등하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도에 있어 대등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료상 유효한" 또는 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 의학적 상태의 하나 이상의 증상을 예방하거나 경감시키거나 완화시키고/시키거나, 치료되는 대상체의 생존을 연장하는데 효과적임을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "상승적으로 효과적인" 또는 "상승 효과"는 치료상 효과적인 2개 이상의 화합물이 조합되어 사용되는 경우에 사용된 각각의 화합물 자체의 효과를 기초로 하여 예상되는 효과의 합보다 더 큰 개선된 치료 효과를 제공하는 것을 나타낸다.
"검정하는"이란, 실험 조건을 설정하고 상기 실험 조건의 특정 결과에 관한 데이터를 수집하는 것을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질에 작용하는 그의 능력을 기초로 검정될 수 있다. 화합물은 특정 표적 분자 또는 분자들에 결합하는 그의 능력을 기초로 검정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조정하는" 또는 "조정하다"는 생물학적 활성, 특히 특정 생체분자, 예컨대 단백질 키나제와 관련된 생물학적 활성을 변경하는 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정 생체분자의 억제제는 생체분자, 예컨대 효소의 활성을 감소시킴으로써, 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 조정한다. 이러한 활성은 전형적으로 예를 들어 효소에 대해 억제제용 화합물의 억제 농도 (IC50)의 측면으로 표시된다.
조정자이거나 조정자일 수 있는 화합물의 용도, 시험, 또는 스크리닝의 맥락에서, 용어 "접촉"은 화합물(들)을 특정 분자, 복합체, 세포, 조직, 기관, 또는 다른 특정된 물질에 충분히 근접시켜 화합물과 다른 특정된 물질 사이의 잠재적인 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 일어날 수 있도록 하는 것을 의미한다.
"통증" 또는 "통증 상태"는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 급성 및/또는 만성 통증일 수 있다: 지주막염; 관절염 (예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍); 등 통증 (예를 들어 좌골 신경통, 추간판 탈출증, 척추전방전위증, 신경근병증); 화상 통증; 암 통증; 생리통; 두통 (예를 들어 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통); 두부 및 안면 통증 (예를 들어 두부신경통, 삼차신경통); 통각과민 (hyperalgesia); 통각과민증 (hyperpathia); 염증성 통증 (예를 들어 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 방광염과 관련된 통증, 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염에 따른 통증); 켈로이드 또는 상처 조직 형성; 분만 또는 출산 통증; 근육통 (예를 들어 다발성 근염, 피부근염, 봉입체 근염, 반복적인 스트레스 손상 (예를 들어 필기 근육 경련, 손목 터널 증후군, 건염, 건초염)의 결과로서); 근막 통증 증후군 (예를 들어 섬유근육통); 신경병증성 통증 (예를 들어 당뇨병성 신경병증, 작열통, 포착성 신경병증, 상완 신경총 박리(avulsion), 후두신경통, 통풍, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 환상 사지 또는 절단후 통증, 포진후 신경통, 중추성 통증 증후군, 또는 외상 (예를 들어 신경 손상)에 의한 신경 통증, 질환 (예를 들어 당뇨병, 다발성 경화증, 길랑-바레 (Guillan-Barre) 증후군, 중증 근무력증, 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 암 치료); 피부 장애 (예를 들어 대상포진(shingles), 단순포진, 피부 종양, 낭종, 신경섬유종증)와 관련된 통증; 스포츠 상해 (예를 들어 벤 상처, 염좌, 접질림, 타박상, 탈구, 골절, 척수, 두부); 척추관 협착증; 수술 통증; 촉각 이질통; 악관절 장애; 혈관 질환 또는 손상 (예를 들어 혈관염, 관상동맥 질환, 재관류 손상 (예를 들어 허혈, 졸중, 또는 심근경색 후)); 다른 특정 장기 또는 조직 통증 (예를 들어 눈 통증, 각막 통증, 골 통증, 심장 통증, 내장 통증 (예를 들어 신장, 담낭, 위장관), 관절 통증, 치통, 골반 과민증, 골반 통증, 신산통, 요실금); 다른 질환과 관련된 통증 (예를 들어 겸상적혈구 빈혈, AIDS, 대상 포진(herpes zoster), 건선, 자궁내막증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 규폐증, 폐 사르코이드증, 식도염, 가슴쓰림(heart burn), 위식도 역류 장애, 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 골 흡수 질환, 골다공증, 뇌 말라리아, 박테리아성 수막염); 또는 이식편 대 숙주 거부 또는 동종이식편 거부에 의한 통증.
키나제 표적 및 적응증
단백질 키나제는 다양한 생물학적 경로에서 생화학적 신호를 전파하는데 중요한 역할을 한다. 500종 초과의 키나제가 기재되어 있으며, 특정의 키나제는 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 및 다른 질환을 비롯한 광범위한 질환 또는 상태 (즉, 적응증)와 관련이 있다. 따라서, 키나제는 소분자 치료적 개입을 위한 중요한 제어 지점을 대표한다. 본 발명에서 고려되는 특정의 표적 단백질 키나제, 즉 Fms 키나제 및 Kit 키나제는 당업계에 기재되어 있고, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 이러한 키나제 표적뿐만 아니라 하기의 내용에 관하여 미국 특허 출원 일련 번호 11/473,347 (또한, PCT 공개 WO2007002433 참조)에 기재되어 있으며, 이 출원의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다:
Fms : 표적 키나제 Fms (즉, 고양이과 맥도우너(McDonough) 육종)는 원래 고양이과 육종 바이러스의 수잔 맥도우너 균주로부터 단리된 유전자 패밀리의 일원이다. Fms는 염색체 5q33.2-q33.3으로 코딩되는 108.0 kDa의 막횡단 티로신 키나제 (기호: CSF1R)이다. 막횡단 수용체 Fms의 구조는 2개의 Ig-유사 도메인, IgC2-유사 도메인, 2개의 추가의 Ig-유사 도메인, TM 도메인, 및 TK 도메인을 포함한다.
Fms는 대식세포 집락-자극 인자 (M-CSF)에 대한 수용체이고, 단핵구-대식세포 계통의 성장 및 분화를 위해 중대하다. M-CSF가 Fms의 세포외 도메인에 결합됨에 따라, 수용체는 이량체화되고 세포질 티로신 잔기를 트랜스-자가인산화시킨다.
로빈슨(Robinson)과 동료들 (문헌 [Blood. 1969, 33:396-9])에 의해 처음 기재된 M-CSF는 대식세포의 생산, 분화, 및 기능을 제어하는 시토카인이다. M-CSF는 전구 세포의 성숙 단핵구로의 분화를 자극하고, 단핵구의 생존을 연장시킨다. 더욱이, M-CSF는 단핵구 및 대식세포에서 세포독성, 수퍼옥시드 생성, 포식작용, 화학주성, 및 추가의 인자의 2차 시토카인 생산을 향상시킨다. 이러한 추가의 인자의 예에는, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 인터류킨-6 (IL-6), 및 인터류킨-8 (IL-8)이 포함된다. M-CSF는 조혈을 자극하고, 파골세포 전구 세포의 분화 및 증식을 촉진시키고, 지질 대사에 대해 현저한 효과를 갖는다. 더욱이, M-CSF는 임신에 있어서 중요하다. 생리학적으로, 다량의 M-CSF가 태반에서 생산되고, M-CSF는 영양막 분화에서 필수 역할을 하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22]). 임신 초기에서 M-CSF의 상승된 혈청 수준은 임신 유지의 원인이 되는 면역학 메카니즘에 관여할 수 있다 (문헌 [Flanagan ＆ Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5]).
Fms의 이상 발현 및/또는 활성화는 급성 골수성 백혈병, AML과 관련되어 있다 (문헌 [Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87:1377-1380]). 코돈 301에서의 돌연변이는 수용체의 리간드 독립성 및 구성적 티로신 키나제 활성에 의해 신생물 형질전환을 초래하는 것으로 여겨진다. 코돈 969에서의 티로신 잔기는 네거티브 조절 활성에 관여하는 것으로 나타나 있고, 이는 아미노산 치환에 의해 방해된다. 따라서, Fms 돌연변이는 만성 골수단핵구 백혈병 (20%) 및 AML 타입 M4 (23%)에서 가장 일반적이고, 이들 둘 다 단핵구 분화에 의해 특징지어진다.
AML과 관련되는 상태는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. CML의 골수성 모구성 발증 (BC) 동안, 작위적인 추가의 염색체 이상이 환자의 80% 초과에 걸쳐 일어난다. 그러나, 이들 세포유전학적 변화는 CML-BC의 임상 증상에 수개월 내지 수년까지 선행되는 것으로 보고되어 있는데, 이는 다른 생물학적 사건이 CML의 급성 형질전환의 다단계 과정에 관여할 수 있다는 것을 시사한다. 성장 인자의 자가분비 생산이 여러 혈액 악성종양에서 및 특히 AML에서 일어나는 것으로 나타나 있다. 스펙치아(Specchia) 등 [문헌 (Br J Haematol. 1992 Mar; 80(3):310-6)]은 IL-1 베타 유전자가 골수성 모구성 발증에서 거의 모든 경우의 CML에서 발현되고, 대부분의 경우 M-CSF 유전자의 구성적 발현을 나타낸 것을 입증하였다. 스펙치아 등의 연구에서 다수의 동일한 환자들은 Fms의 동시적인 동시발현을 나타내었다. 백혈병 세포의 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA)의 노출 후, 연구된 5명의 환자 중 3명에서 M-CSF 단백질의 방출이 입증되었지만; 유의한 인터류킨-3 (IL-3), 과립구-대식세포 집락-자극 인자 (GM-CSF) 또는 과립구 집락-자극 인자 (G-CSF)가 이들 환자에서 전혀 검출되지 않았다. 이는 상이한 패턴의 성장 인자 분비가 AML 및 CML에 존재하고, 별개의 분자상 사건이 백혈병 확산의 제어에 관여하는 것일 수 있음을 입증하는 것이다.
M-CSF, 즉, 주요 대식세포 성장 인자의 생산이 염증 동안 조직에서 증가한다는 관찰 (문헌 [Le Meur et al, J. Leukocyte Biology. 2002;72:530-537])은 특정 질환에서 Fms의 역할을 제공한다. 예를 들어, COPD는 충분히 가역성이 아닌 기류 제한에 의해 특징지어진다. 기류 제한은 대개는 진행성이고 유독한 입자 또는 가스에 대한 폐의 비정상적인 염증 반응과 관련된다. COPD의 만성 염증은 기도, 유조직, 폐 혈관계를 통해 관찰된다. 염증 세포 집단은 일부 환자에서, 호산구와 함께 호중구, 대식세포, 및 T 림프구로 이루어진다. 대식세포는 매개자, 예컨대 TNF-a, IL-8 및 LTB4를 방출시킴으로써 COPD 염증에서 조정 역할을 하는 것으로 상정되고, 이는 폐 구조를 손상시키고/시키거나 호중구성 염증을 지속시킬 수 있다.
추가로, M-CSF/fms 신호전달은 파골세포 형성 및 파골세포 전구체의 생존에 극히 중요하다. 예를 들어, 폐경기에서의 에스트로겐 감소로 인해 M-CSF가 증가하고 따라서 파골세포의 수 및 골 흡수가 증가하고 이는 골절 위험 증가 및 골다공증을 초래한다. 따라서, 이 신호의 차단은 골 흡수의 억제의 표적이다 (문헌 [Teitelbaum, Science. 2000;289:1504; Rohan, Science. 2000;289: 1508]).
혈관 벽의 염증성 질환인 아테롬성 동맥경화증은 높은 이환율 및 사망률과 관련된다. 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에서 Fms 억제의 효과는 여러 관찰에 의존한다 (문헌 [Libby, Nature. 2002;420:868-874]). 먼저, 동맥 내막에 정주하는 단핵구는 스캐빈저 수용체의 발현을 증가시키고 변형된 지단백질을 내재화한다. 생성되는 지질-함유 대식세포는 아테롬성 동맥경화 병변의 포말 세포 특징으로 발달한다. 아테롬에서의 대식세포는 병변 진행에 관여하는 시토카인 및 성장 인자를 분비한다. 추가로, 대식세포는 내막 내에서 복제된다. Fms를 통해, M-CSF는 단핵구로부터 지질-함유 대식세포로의 전이를 활성화하고 스캐빈저 수용체 A의 발현을 증가시킨다. 사실, 아테롬성 동맥경화판은 M-CSF를 과-발현시키고 이는 아테롬성 동맥경화 진행에서 극히 중요하다. M-CSF가 결핍된 마우스는 정상 M-CSF를 갖는 마우스보다 덜 심각한 아테롬성 동맥경화증을 경험하는 것으로 밝혀져 있다 (문헌 [Rajavashisth, et. al., J. Clin. Invest. 1998;101:2702-2710]; [Qiao, et. al., Am. J. Path. 1997;150: 1687-1699]). 따라서, Fms의 억제제는 M-CSF 신호전달을 방해하여, 단핵구의 대식세포 포말 세포로의 진행, 대식세포 생존 및 복제를 손상시키며, 병변 진행에 관여하는 시토카인 신호전달을 방해한다.
폐기종에서의 M-CSF 및 Fms의 역할은 매트릭스 금속단백질 (matrix metalloprotein)의 제어를 통한 엘라스틴 대사의 조절을 수반하는 것으로 보인다. M-CSF는 생체내에서 폐포 대식세포 (AM)의 축적 및 기능의 조정에서 일정 역할을 한다 (문헌 [Shibata et al, Blood 2001, 98: pp. 2845-2852]). 골화석증 (Op/Op) 마우스는 검출가능한 M-CSF를 전혀 갖고 있지 않고 대식세포 수에서 가변성 조직-특이적 감소를 보여준다. 따라서, M-CSF의 부재로 인해서 Op/Op 마우스에서 AM은 수가 감소할 것이고 변경된 기능을 가지리라는 가설이 세워졌다. 시바타(Shibata) 등은 폐의 구역에서 동정된 폐 대식세포는 연령-적합시킨 한배 새끼 대조군에서의 발견과 비교시 생후 20일 Op/Op 마우스에서 수가 감소되었으나 생후 4개월 초과 Op/Op 마우스에서는 그렇지 않다는 것을 밝혀내었다. 기관지폐포 세척 (BAL)에 의해 회복된 AM의 수는 또한 대조군과의 비교시 어린 마우스에서 감소되었지만 성체 Op/Op 마우스에서는 아니었다. 중요하게는, Op/Op 마우스의 AM은 대조군의 AM보다 더 높은 수준의 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)를 자발적으로 방출한다. MMP의 증가된 방출과 일치하게, Op/Op 마우스는 엘라스틴의 이상 침착을 갖고 폐 염증의 분자상 또는 세포상 증거의 부재하에 폐기종을 자발적으로 발병시킨다. 따라서, M-CSF에 의한 대식세포에서의 메탈로엘라스타제 활성의 조정은 폐 또는 혈관에서 엘라스틴 섬유의 분해를 제어할 수 있다.
전이성 암 세포는, 종양 세포에 의해 M-CSF를 포함하는 파골세포 생성 인자의 생산으로 인해, 관련된 골절, 통증, 변형, 및 고칼슘혈증과 함께 골 파괴의 원인이 된다 (문헌 [Clohisy et al, Clin. Orthop. 2000, 373: 104-14]). Fms 생성물에 대한 M-CSF의 결합은 파골세포의 형성 및 골용해 활성을 자극한다 (문헌 [Kodama et al, J. Exp. Med. 1991, 173: 269-72]; [Feng et al, Endocrinology 2002, 143: 4868-74]). 따라서, Fms의 수준에서 파골세포 활성의 억제는 골 전이의 완화를 위한 강력한 표적을 제공한다. Fms는 또한 전이성 유방암의 완화의 표적이다 (문헌 [Lawicki et al., Clin Chim Acta. 2006, Sep, 371 (1-2): 112-6]; [Wyckoff et al., Cancer Res. 2007, Mar 15, 67(6):2649-56]).
신염은 신장의 염증이다. 이는 예를 들어 신장의 박테리아 감염 또는 독소로의 노출에 의해 유발될 수 있다. 그러나, 신염은 비정상적인 면역 반응으로부터 더 흔히 발병되고, 이는 예를 들어 항체가 신장 그 자체 또는 신장 세포에 부착된 항원을 공격할 경우, 또는 체내 다른 곳에서 형성된 항원-항체 복합체가 신장 내의 세포에 부착할 경우 일어날 수 있다. 일부 유형의 신염은 백혈구 및 항체의 침착물에 의한 신장 세포의 침윤을 포함한다. 다른 유형의 신염에서, 염증은 백혈구 또는 항체 없이 조직 부종 또는 반흔화(scarring)로 이루어질 수 있다. 더욱이, 신염은 신장 내에 어느 곳에서나 일어날 수 있다. 사구체와 관련하여, 사구체에 대한 진행성 손상은 소변 생산을 저하시키고 대사 노폐물을 혈액 내에 축적시키는 원인이 된다. 사구체에 대한 손상이 심각할 경우, 염증성 세포 및 손상된 사구체 세포가 축적되고, 사구체 내에서 모세관을 압박하고 여과를 저해한다. 반흔화가 발병될 수 있고, 신장 기능에 손상을 주고 소변 생산을 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, 미소혈전이 소혈관내에 형성될 수 있고, 추가로 신장 기능을 저하시킬 수 있다. 빈도는 낮지만, 신염은 요세관간질 조직을 포함하고; 이러한 염증은 요세관간질성 신염으로 칭해진다. 염증이 요세관 및 요세관간질 조직을 손상시킬 경우, 신장은 소변을 농축시키거나, 신체로부터 대사성 폐기물을 제거 (배설)하거나, 나트륨 및 다른 전해질, 예컨대 칼륨의 배설의 평형을 유지하는 것이 불가능하게 될 수 있다. 요세관 및 요세관간질 조직이 손상될 경우, 신부전이 종종 발병한다. 따라서, Fms의 억제는 질환의 병인을 포함하는 염증성 반응의 조정으로 인해 신염에서의 치료적 개입을 위한 표적을 제공한다.
루프스 신염, 즉 전신 홍반성 루푸스 (SLE)에서 신 장해(renal involvement)는 예후가 불량한 흔한 질환 징후이다. 루푸스 신염에 대한 적어도 3개의, 중복되는 것일 수 있는 면역-병원성 메카니즘이 실험 데이터에 의해 뒷받침되고 있다. 첫째, 주로 DNA 및 항-DNA로 이루어진 순환 면역 복합체가 신장에 침착된다. 생성되는 보체 활성화 및 호중구의 화학주성으로 인해 국소 염증 과정이 초래된다. 둘째, 항원 및 항체 복합체의 계내 형성으로 인해 유사하게 보체 활성화 및 백혈구 매개 손상이 초래될 수 있다. 셋째, 특정 세포내 표적에 대한 항체가 신장 손상을 생성시킬 수 있다. 추가의 메카니즘이 항인지질 항체 증후군을 갖는 SLE 환자에게서 관찰된다. 사구체 혈전증은 음으로 하전된 인지질-단백질 복합체 (예를 들어 생물학적 위양성(false positive) VDRL, 항카르디올리핀 항체, 및 루푸스성 항응고인자)에 대한 항체를 수반하는 응고항진으로부터 생성될 수 있다. 메산기움 루푸스 신염은 정상 진단 소견 또는 경도의 단백뇨를 수반하지만 전형적으로 고혈압 또는 비정상적인 소변 침전물은 부재한다. 초점성 및 확산성 증식성 루푸스 사구체신염은 종종 신장 생존에 대한 최악의 예후와 관련되고 신증후군, 상당한 고혈압 및 비정상적인 소변 침전물을 수반할 수 있다. 막성 루푸스 신염은 종종 고혈압의 부재하에 단백뇨, 중정도 내지 고도이지만, 대개는 정상인 소변 침전물과 함께 존재한다. 메산기움 루푸스 신증은 일반적으로 탁월한 예후와 관련되고, 반면에 증식성 루푸스 신증, 특히 확산성 변이형은, 흔히 고혈압, 적혈구 원주 및 신장 기능의 상당한 저하에 의해 특징지어진다. 고혈압의 부재하에 신증후군, 왕성한 소변 침전물 또는 상당한 저보체혈증은 루푸스 신증의 막성 변이형을 시사한다. 막성 신증은 일반적으로 우량한 예후 및 신장 기능의 상대적 보존과 관련된다. 그러나, 지속적인 신증후군 범위의 단백뇨의 존재하에, 막성 루푸스 신증은 사실상 신장 기능의 상실 및 말기 신장 질환 (ESRD)을 초래한다. 따라서, Fms의 억제는 질환의 병인을 포함하는 염증성 반응의 조정으로 인해 루푸스에서의 치료적 개입을 위한 표적을 제공한다.
대식세포 축적은 많은 형태의 사구체신염의 현저한 특징이다. 신장 내에서 대식세포의 국소성 증식은 인간 및 실험적 사구체신염에서 기재되어 있고 염증성 반응을 증대시키는데 중요한 역할을 가질 수 있다. 이즈벨(Isbel) 등 (문헌 [Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1638-1647])은 국소성 대식세포 증식과 M-CSF의 신장 발현과의 관계를 조사하였다. 사구체 및 요세관간질성 M-CSF 발현은 인간 사구체신염에서 상향-조절되고, 질환의 증식성 형태에서 가장 현저한 것으로 밝혀졌다. 이는 국소성 대식세포 증식과 상관관계가 있기 때문에, 이는 증가된 신장 M-CSF 생산이 인간 사구체신염에서의 국소성 대식세포 증식을 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 신장 염증 (UUO-일측성 요관 폐쇄)의 모델에서 항-Fms 항체 치료는 대식세포 축적을 감소시켰다 (문헌 [Le Meur et.al., J Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537]). 따라서, Fms의 억제는 사구체신염에서의 치료적 개입을 위한 표적을 제공한다.
인슐린 저항성 및 비만은 제II형 당뇨병의 특징이고 인슐린 저항성과 복부 내장 지방 축적 사이에는 강한 상관관계가 있다 (문헌 [Bjorntrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441]). 최신 증거는 지방 조직에 축적되는 대식세포가 TNF-a 및 지방세포 변화 (비대증, 지방분해, 감소된 인슐린 감수성)의 원인이 되는 다른 인자를 방출하고 또한 주위 조직에서 인슐린 저항성을 촉진시킨다는 것을 나타낸다. 따라서, 제2형 당뇨병에서의 대식세포 축적은 질환 진행에서 중요하다. 따라서, Fms의 억제는 인슐린 저항성 및 과혈당증의 발병을 예방하는 가능성을 갖는다.
유사하게, M-CSF, 즉, 주요 대식세포 성장 인자의 생산이 염증 동안 조직에서 증가한다는 관찰은 예를 들어 염증성 질환과 같은 질환에서 Fms에 대한 역할을 지적한다. 더욱 특히, 상승된 수준의 M-CSF가 상기 질환 상태에서 발견되었기 때문에, Fms의 활성의 조정은 증가된 수준의 M-CSF와 관련된 질환을 완화시킬 수 있다.
Fms 억제제는 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부근염, 전신 경화증, 소아 특발성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 쇼그렌병, 랑게르한스 세포 조직구증 (LCH), 스틸병, 염증성 장 증후군, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 이식 거부, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 가와사키병, 혈구탐식 증후군 (대식세포 활성화 증후군), 다중심성 세망조직구증, 및 아테롬성 동맥경화증; 대사 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만, 및 지방분해; 골 구조, 무기질침착 및 골 형성 및 흡수의 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 골다공증, 골이영양증, 골절 위험 증가, 파제트병, 고칼슘혈증, 감염-매개 골용해 (예를 들어 골수염), 및 인공삽입물 주위 또는 마모편-매개 골용해; 신장 및 비뇨생식기 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 자궁내막증, 신염 (예를 들어 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염), 요세관 괴사, 당뇨병-관련 신장 합병증 (예를 들어 당뇨병성 신병증), 및 신장 비대증; 중추신경계의 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 중증 근무력증, 만성 탈수초성 다발신경병증, 다른 탈수초성 장애, 졸중, 알츠하이머병 및 파킨슨병; 염증성 및 만성 통증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 골 통증; 악성종양, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 폐암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신경모세포종, 육종, 골육종, 골의 거세포 종양, 건초의 거세포 종양 (TGCT), 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS), 종양의 혈관신생, 흑색종, 다형성 교모세포종, 신경교종, 중추신경계의 다른 종양, 다른 조직으로의 종양의 전이, 및 다른 만성 골수증식성 질환, 예컨대 골수섬유증; 혈관염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 콜라겐 혈관 질환, 결절성 다발 동맥염, 베체트병, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 처크-스트라우스 혈관염, 측두 동맥염, 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염; 안과 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 포도막염, 공막염, 망막염, 연령-관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증; 유전성 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 가족섬유형성이상증, 신경섬유종증; 감염성 질환 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 인간 면역결핍 바이러스와 관련된 감염, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 과립구성 아나플라즈마증; 리소좀 저장 장애, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 고셔병, 파브리병, 니만-피크 병; 위장관 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 간경변증; 폐 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 폐섬유증, 급성 폐 손상 (예를 들어 인공호흡기-유발된, 흡연- 또는 독소-유발된); 및 수술 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, (심폐) 우회 수술, 혈관 수술, 및 혈관 이식을 치료하는데 유용할 수 있다.
Kit : 표적 키나제 Kit (즉, 고양이과 하디-주커만(Hardy-Zuckerman) 4 육종 바이러스 종양유전자)는 염색체 4q12로 코딩되는 109.9 kDa 막횡단 티로신 키나제 (기호: KIT)이다. 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)는 세포 성장 및 증식을 제어하는 중요한 신호 전달 캐스케이드를 조절한다. 줄기 세포 인자 (SCF) 수용체 Kit는 5개의 세포외 이뮤노글로불린 (IG) 도메인, 단일 막횡단 도메인, 및 키나제 삽입 단편에 의해 분리된 분열 세포질 키나제 도메인을 포함하는 타입 III 막횡단 RPTK이다. Kit는 멜라닌세포, 비만, 생식 및 조혈 세포의 발생에서 중요한 역할을 한다.
줄기 세포 인자 (SCF)는 S1 유전자좌에 의해 코딩되는 단백질이고, 그를 동정하기 위해 사용된 생물학적 특성에 기초하여 kit 리간드 (KL) 및 비만 세포 성장 인자 (MGF)로도 칭해졌다 (문헌 [Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938]; [Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344]; [Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440]; [Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364]; [Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116]; 및 [Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134])에서 검토됨). 본원에서 약어 SCF는 Kit에 대한 리간드를 지칭한다.
SCF는 엑손 6을 코딩하는 mRNA의 선택적 스플라이싱에 따라 분자량 220 또는 248 달톤의 막횡단 단백질로서 합성된다. 더 큰 단백질은 단백분해적 절단되어 비공유적으로 이량체화되는 가용성 글리코실화 단백질을 형성할 수 있다. SCF의 가용성 및 막-결합 형태 둘 다 Kit에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 피부에서, SCF는 섬유모세포, 각질세포, 및 내피 세포에 의해 주로 발현되고, 이는 Kit를 발현하는 멜라닌세포 및 비만 세포의 활성을 조정한다. 골에서, 골수 간질 세포는 SCF를 발현하고 Kit 발현 줄기 세포의 조혈을 조절한다. 위장관에서, 장 상피 세포는 SCF를 발현하고, 카잘(Cajal) 및 상피내 림프구의 간질 세포에 영향을 미친다. 고환에서, 세르톨리 세포 및 과립층 세포는 SCF를 발현하고, 이는 생식 세포 상에서 Kit와의 상호작용에 의해 정자형성을 조절한다.
OMIM에 따라서, Kit로부터의 신호전달은 생체내 및 시험관내 둘 다에서 원시 생식 세포 성장에 필수적이다. KIT의 신호전달 경로의 다수의 하류 효과기는 다른 세포 유형에서 동정되었지만, 이들 분자가 어떻게 원시 생식 세포 생존 및 증식을 제어하는지는 알려지지 않았다. 원시 생식 세포에서 작용하는 KIT 효과기의 결정은 이들 세포에서의 유전자 발현을 용이하게 조작하는 효과적인 방법의 부재에 의해 방해되어 왔다. 데 미구엘(De Miguel) 등 (2002)은 포유동물 생식 세포에서 유전자 발현을 조작하는데 레트로바이러스-매개된 유전자 전달의 효능을 시험함으로써 이러한 문제를 극복하였다. 이들은 원시 생식 세포가 다양한 유형의 레트로바이러스로 성공적으로 감염될 수 있음을 밝혀내었다. 이들은 이 방법을 사용하여 원시 생식 세포 성장을 조절하는데 있어 AKT1의 중요한 역할을 입증하였다 (OMIM MIM 번호: 164920: 04/17/2006).
Kit의 이상 발현 및/또는 활성화는 다양한 병리학적 상태와 관련되어 있다. 예를 들어, 신생물 병리학에 대한 Kit의 기여에 대한 증거는 백혈병 및 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환암, 및 위장관 및 중추신경계의 일부 암과의 그의 관련성을 포함한다. 또한, Kit는 여성 생식로의 발암, 신경외배엽 기원의 육종, 및 신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생조직형성에서 역할을 하는데 있어 관련된 것으로 시사되었다. 비만 세포는 종양의 미소환경을 변형시키고 종양 성장을 향상시키는데 관여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112: 1851-1861]; [Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112: 1791-1793]). 또한 Kit 억제제를 사용하여 흑색종 (문헌 [Smalley et al., Histol Histopathol. 2009, May, 24(5):643-50]), 위장 기질 종양 (문헌 [Demetri, GD, Semin Oncol. 2001, Oct, 28(5 Suppl 17): 19-26]), 신경섬유종증 (문헌 [Yang et al., Cell, 2008, Oct 31, 135(3):437-48]), 및 다발성 경화증 (문헌 [Secor et al., J Exp Med. 2000, Mar 6, 191(5):813-22])을 표적으로 할 수 있다.
Kit 억제제는 악성종양, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 고환암, 췌장암, 유방암, 메르켈 세포 암종, 여성 생식로의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 결장직장 암종, 상피내 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 종양의 혈관신생, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종증 (신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생조직형성 포함), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양; 심혈관 질환, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아테롬성 동맥경화증, 심근증, 심부전, 폐동맥 고혈압, 및 폐섬유증; 염증성 및 자가면역 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 알레르기, 아나필락시스, 천식, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, 이식 거부, 과다호산구증가증, 두드러기 및 피부염; 위장관 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 및 위장관 궤양; 안과 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 포도막염 및 망막염; 및 신경학적 적응증, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 편두통을 치료하는데 유용할 수 있다.
Flt3 : 표적 키나제 Flt3 (즉, Fms-유사 티로신 키나제 3)은 염색체 13q12에 의해 코딩되는 112.8 kDa의 막횡단 티로신 키나제 (기호: FLT3)이다. OMIM에 따라서, 로즈넷(Rosnet) 등 (문헌 [Genomics 1991, 9: 38O-385])은 상기에서 논의된 부류 3 수용체의 신규 구성원을 단리하였다. 이들은 FLT3으로 칭해지는 티로신 키나제 패밀리의 이러한 유전자가 해당 군의 다른 구성원과 강한 서열 유사성을 갖는 것을 입증하였다. 림프조혈 줄기 세포는 거의 모든 혈액 세포에 대한 저장소의 역할을 하나 단지 대략 0.01%의 인간 또는 뮤린 골수 세포를 구성한다. 이러한 집단을 단리하고 확대하는 능력은 암 및 유전성 질환에 대한 골수 이식에서 임상적 응용을 갖는다. 스몰(Small) 등 (문헌 [Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91: 459-463])은 CD34＋ 조혈 줄기 세포-풍부 라이브러리로부터 뮤린 Flk2/Flt3의 인간 동족체인 줄기 세포 티로신 키나제 1에 대한 cDNA를 클로닝하였다. 이 cDNA는 뮤린 동족체에 대해 85%의 동일성 및 92%의 유사성을 갖는 993개 아미노산의 단백질을 코딩하였다. FLT3과 동일한 STK1은 KIT, FMS, 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체를 포함하는 타입 III 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원이다. 인간 혈액 및 골수에서의 STK1 발현은, 줄기/전구 세포가 매우 풍부한 집단인 CD34＋ 세포로 제한된다. STK1 서열에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 장기 골수 배양물에서 조혈 콜로니 형성을 가장 강하게 억제하였다. 이러한 데이터는 STK1이 조혈 줄기 및/또는 전구 세포상에서 성장 인자 수용체로서 기능할 수 있음을 시사하였다 (OMIM MIM 번호: 136351: 03/03/2005).
리바이스(Levis) 등은 수용체 티로신 키나제 FLT3의 내부 순차 중복 (Internal tandem duplication (ITD)) 돌연변이가 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있는 환자의 20% 내지 30%에서 발견되었음을 서술하고 있다. 이들 돌연변이는 상기 수용체를 구성적으로 활성화시키고 불량한 예후와 관련되는 것으로 보인다. 이들의 연구에서, 용량-반응 세포독성 검정을 AML이 있는 환자로부터 일차 모세포(primary blast) 상에서, FLT3에 대해 활성인 티로신 키나제 억제제인 AG1295를 사용하여 수행하였고, 이들은 AG1295가 FLT3/ITD 돌연변이를 수반하는 AML 모세포에 대해 특이적으로 세포독성인 것을 밝혀내었다. 이들은 이들 돌연변이가 백혈병 과정의 원인이 되고 FLT3 수용체가 AML에서 치료 표적을 나타내는 것을 시사한다 (문헌 [Levis et al., Blood 2001, 98:885-887]). Flt3 억제제는 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 급성 림프모구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다.
키나제 활성 검정
키나제 활성에 대한 수많은 상이한 검정이 특정 키나제 또는 키나제 군에 대한 활성 조정자를 검정하고/하거나 그에 대한 조정자의 특이성을 결정하는데 이용될 수 있다. 하기 실시예에서 언급된 검정에 추가하여, 당업자는 이용할 수 있는 다른 검정을 용이하게 확인할 수 있고, 특정 용도를 위해서 검정을 변형할 수 있다. 예를 들어, 키나제에 관한 수많은 문헌들이 사용될 수 있는 검정에 대해 기재하고 있다.
추가의 대안적인 검정은 결합 결정을 이용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 종류의 검정은 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 포맷으로, 또는 스트렙타비딘 또는 형광체-특이적 항체에 부착된 공여자 및 수용자 시약을 변경시켜서 알파스크린(AlphaScreen) (증폭된 발광 근접 균질 검정(amplified luminescent proximity homogeneous assay)) 포맷을 사용하여 포맷화할 수 있다.
유기 합성 기술
당업계에는 잠재적인 조정자의 구축을 용이하게 하는 다양한 유기 합성 기술이 존재한다. 이들 유기 합성 방법 중 많은 것들이 당업자가 이용하는 표준 참조문헌 공급원에 상세하게 기재되어 있다. 이러한 참조문헌의 일례는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry ; Reactions , Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다. 따라서, 키나제 기능의 잠재적인 조정자를 합성하는데 유용한 기법은 유기 화학 합성 분야의 당업자에게 용이하게 이용가능하다.
대안적인 화합물 형태 또는 유도체
본원에서 고려되는 화합물은 일반식 및 구체적인 화합물 둘 다를 언급하며 기재되어 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 수많은 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 모두가 본 발명의 범위 내이다. 대안적인 형태 또는 유도체는 예를 들어 (a) 전구약물, 및 활성 대사물 (b) 호변이성질체, 이성질체 (입체이성질체 및 위치이성질체를 포함), 및 라세미 혼합물, (c) 제약상 허용되는 염 및 (d) 그의 수화물 및 용매화물, 및 다른 형태를 포함하는, 상이한 결정 형태, 다형성 또는 무정형 고체를 포함하는 고체 형태를 포함한다.
(a) 전구약물 및 대사물질
본원에 기재된 본 화학식 및 화합물 이외에, 본 발명은 또한 전구약물 (일반적으로 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전구약물은 생리학적 조건 하에 대사될 때 또는 가용매분해에 의해 전환될 때 목적하는 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은 제한됨이 없이 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 전형적으로, 전구약물은 비활성이거나, 활성 화합물보다 활성이 작지만, 하나 이상의 유리한 취급, 투여, 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사용해(metabolysis) 동안, 에스테르기는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 에스테르에는, 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜, 또는 페놀기의 S-아실 또는 O-아실 유도체가 포함된다. 이 맥락에 있어서, 흔한 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물은 또한 화합물의 -NH 기가 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리의 7-위치 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치와 같이, 아실화를 겪은 변형체를 포함할 수 있고, 여기서 아실기의 절단은 활성 약물의 유리 -NH 기를 제공한다. 일부 전구약물은 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나, 화합물은 추가의 화학 반응을 거쳐 활성 화합물을 생성할 수 있다. 전구약물은 단일 단계로 전구약물 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나 또는 자체가 활성을 가질 수 있거나 비활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 2개의 비(non)-배타적 카테고리인, 생체전구체 (bioprecursor) 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 포함하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는, 비활성이거나 대응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 모두 허용되는 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 다음 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
산화 반응: 산화 반응은 알콜, 카르보닐, 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소, 및 황의 산화, 산화에 의한 N-탈알킬화, 산화에 의한 O- 및 S-탈알킬화, 산화에 의한 탈아민화, 뿐만 아니라 다른 산화 반응과 같은 반응으로 예시되고 이로 제한되지 않는다.
환원 반응: 환원 반응은 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 다른 환원 반응과 같은 반응으로 예시되고 이로 제한되지 않는다.
산화 상태의 변화가 없는 반응: 산화 상태의 변화가 없는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해 절단, 다중 결합에서 수화 및 탈수, 탈수 반응으로 생성된 새로운 원자 연결기, 가수분해에 의한 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 다른 이러한 반응과 같은 반응으로 예시되고 이로 제한되지 않는다.
담체 전구약물은 예를 들어 섭취 및/또는 작용 부위(들)에 국소화 전달을 개선하는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 바람직하게는, 이러한 담체 전구약물에 대해, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 비활성이거나 약물 화합물보다 활성이 작고, 전구약물 및 임의의 방출 수송 모이어티는 허용되는 비독성이다. 수송 모이어티가 섭취를 향상시키도록 의도되는 전구약물에 있어, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에, 느린 방출을 제공하는 모이어티, 예를 들어, 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 쳉 (Cheng) 등의 미국 특허 공개 번호 2004/0077595, 출원 번호 10/656,838 참조). 이러한 담체 전구약물은 경구 투여된 약물에 대해 종종 유리하다. 일부 경우에, 수송 모이어티는 약물의 표적화된 전달을 제공하고, 예를 들어 약물은 항체 또는 항체 단편에 접합될 수 있다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하나 이상의 다음 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제화의 개선 (예를 들어, 안정성, 수 용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 물리화학 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용하여 히드록실기를, 또는 알콜, 예를 들어, 지방족 알콜을 사용하여 카르복실산기를 에스테르화함으로써 증가될 수 있다 (Wermuth, 상기 문헌).
대사물, 예를 들어, 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물, 예를 들어, 생체전구체 전구약물과 겹친다. 따라서, 이러한 대사물은 약리학상 활성 화합물, 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인 약리학상 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중에, 활성 대사물은 이러한 약리학상 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물은 일반적으로 비활성이거나 대사 산물보다 활성이 더 작다. 활성 대사물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 비활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서, 하나 이상의 알콕시기는 약리학적 활성을 보유하면서 히드록실기로 대사될 수 있고/있거나 카르복실기는 에스테르화, 예를 들어, 글루쿠론산화될 수 있다. 일부 경우에, 중간체 대사물(들)이 활성 대사물을 제공하도록 추가로 대사되는 1개 초과의 대사물이 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 대사성 글루쿠론산화로부터 생성되는 유도체 화합물은 비활성이거나 활성이 작을 수 있고, 활성 대사물을 제공하도록 추가로 대사될 수 있다.
화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그 활성은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med . Chem., 40:2011-2016]; [Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757]; [Bagshawe, 1995, Drug Dev . Res., 34:220-230]; [Wermuth, 상기 문헌] 참조).
(b) 호변이성질체 , 입체이성질체, 및 위치이성질체
일부 화합물은 호변이성질현상을 나타낼 수 있음이 이해된다. 이러한 경우에, 본원에서 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 명확히 도시한다. 따라서, 본원에 제공된 화학식은 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내도록 의도되고, 화학식의 그림에 의해 도시된 구체적인 호변이성질체 형태 만으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물의 일부는 입체이성질체로서 존재할 수 있고, 즉 공유 결합된 원자의 동일한 원자 결합성을 갖지만 원자의 공간적 배향은 상이할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 광학 입체이성질체일 수 있는데, 이는 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 따라서, 2개 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체가 없는), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체이성질체는 이중 결합의 인접 탄소상에서 치환기의 시스- 또는 트랜스-배향과 같은 기하이성질체를 포함한다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 그의 라세미체 및 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 반대로 명시되지 않는 한, 모든 이러한 입체이성질체 형태는 본원에서 제공된 화학식 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 키랄 화합물은 적어도 80%의 단일 이성질체 (60% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과잉률 ("d.e.")), 또는 적어도 85% (70% e.e. 또는 d.e.), 90% (80% e.e. 또는 d.e.), 95% (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% (95% e.e. 또는 d.e.), 또는 99% (98% e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 형태로 존재한다. 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상이성질체 (즉, 거울상이성질체적으로 순수한) 중 하나로 본질적으로 이루어진 것이고, 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로도 순수하고 거울상이성질체적으로도 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하고, 이러한 광학적으로 순수한 형태는 당업계에 공지된 방법에 의해 (예를 들어 재결정화 기법, 키랄 합성 기법 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성을 포함), 및 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해) 제조되고/되거나 단리된다.
(c) 제약상 허용되는 염
반대로 명시하지 않는 한, 본원에 기재된 화합물의 명세는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하거나, 제약상 허용되는 염으로서 제형화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염은 그들이 투여되는 양 및 농도에서 비독성이다. 이러한 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 사용을 용이하게 한다. 물리적 특징에서 유용한 변경은 경점막 투여를 용이하게 하기 위해 융점을 낮추고, 더 고농도의 약물 투여를 용이하게 하기 위해 용해도를 증가시키는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 이들 둘 다인 관능기를 보유할 수 있고, 따라서 임의의 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드로클로라이드, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4 디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피오네이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉, 베실레이트), 에탄술포네이트 (즉, 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉, 이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉, 메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉, 나프실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉, 토실레이트), 자일렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트, 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 것을 포함한다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 상응하는 적절한 산을 사용하여 제조할 수 있다.
산성 관능기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀이 존재할 때, 제약상 허용되는 염은 또한 염기성 부가염, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민 (예를 들어 디에틸아민)을 함유하는 것, 또는 아미노산, 예컨대 L-히스티딘, L-글리신, L-리신, 및 L-아르기닌으로부터 유래되는 염을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다. 상기 제약상 허용되는 염기 부가염은 상응하는 적절한 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리-염기 형태의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수용액 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 후 용액을 증발시켜 단리할 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 특정 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 적절한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
(d) 다른 화합물 형태
고체인 작용제의 경우에, 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형성 형태로 존재할 수 있거나, 공결정으로서 제형화될 수 있거나, 무정형 형태로 존재할 수 있거나, 이들의 임의의 조합 (예를 들어, 부분적으로 결정질, 부분적으로 무정형, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있음이 당업자에 의해 이해되고, 이들은 모두 본 발명의 범위 및 특정된 화학식 내에 포함된다. 염이 산/염기 부가에 의해 형성되는, 즉 관심있는 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 생성하는 반면, 공결정은 중성 화합물 사이에 형성되는 새로운 화학물질종으로서, 화합물 및 추가의 분자종이 동일한 결정질 구조로 생성된다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 염기 부가 염, 예컨대 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가염, 예컨대 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 포함하는 산 또는 염기와 복합체화된다. 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 조합하는데 있어서, 결정질 물질, 예컨대 전형적인 염 또는 공결정보다 무정형 복합체가 형성되는 것이 바람직하다. 일부 경우에, 복합체의 무정형 형태는 추가의 처리에 의해, 예컨대 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 분무-건조, 기계화학적 방법, 예컨대 롤러 압축, 또는 마이크로파 조사에 의해 용이해진다. 이러한 방법은 또한 이온성 및/또는 비이온성 중합체 시스템, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 메타크릴산 공중합체 (예를 들어 유드라지트 (Eudragit)
Figure pct00038
L100-55)를 포함할 수 있고, 이는 복합체의 무정형성을 추가로 안정화시킨다. 이러한 무정형 복합체는 몇몇 이점을 제공한다. 예를 들어, 유리 염기에 비해 용융 온도의 저하는 화합물의 생물제약 특성을 더 개선하기 위한 추가의 처리, 예컨대 고온 용융 압출을 용이하게 한다. 또한, 무정형 복합체는 잘 부서져서, 고체를 캡슐 또는 정제 형태로 로딩하기 위해 개선된 압축을 제공한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조의 수화된 또는 용매화된 형태뿐만 아니라 비수화된 또는 비용매화된 형태를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 지시된 화합물은 수화된 형태 및 수화되지 않은 형태 둘 모두를 포함한다. 용매화물의 다른 예는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
제제화 및 투여
본 방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체의 치료시에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체의 유사하거나 동일한 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 주사 (즉, 비경구, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 및 근육내), 경구, 경피, 경점막, 직장, 또는 흡입을 포함하는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 화합물이 표적 세포에 도달하도록 해야 한다. 다른 인자는 당업계에 잘 알려져 있고, 독성, 및 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 투여 형태와 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005](본원에 참고로 포함됨)에서 찾을 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 복합화제, 가용화제, 및 계면활성제를 포함할 것이고, 이들은 특정 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 또는 수크로스, 전분의 유형들, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등을 포함한다. 또한, 담체는 예를 들어 주사용수 (WFI), 염수 용액, 덱스트로스 용액, 행크 (Hank) 용액, 링거 (Ringer) 용액, 식물유, 광유, 동물유, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀 등의 멸균 용액을 비롯하여 용매로서 또는 현탁액을 위한 생리학상 적합성 액체를 포함한다. 또한, 부형제는 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 실리카겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 알루미노규산나트륨, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 거대결정 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 벤조에이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트(stearowet) C, 산화마그네슘, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 수소화 면실유, 피마자씨유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 알긴산, 카제인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 나트륨 도큐세이트, 시클로덱스트린 (예를 들어 2-히드록시프로필-델타-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈 (Tween)
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), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 지방산, 예컨대 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 1수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프룩토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여가 사용될 수 있다. 경구용의 제약 제제는 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 및 농축 점적액으로서 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성 혼합물을 연마하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예를 들어 수용액, 알콜 용액 또는 유성 용액) 등을 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 유성 부형제, 예를 들어 식물 및 동물유, 예컨대 해바라기유, 올리브유, 또는 간유(codliver oil)이다. 경구 투여 제형은 또한 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스, 또는 아스파탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀유, 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 조합물의 식별 또는 특성화를 위해 사용될 수 있는 염료 또는 안료를 함유할 수 있다. 또한, 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 예를 들어, 아라비아고무, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시핏 (push-fit) 캡슐 ("겔캡스 (gelcaps)"), 뿐만 아니라 젤라틴, 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제와의 혼합물로서 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사 (비경구 투여), 예를 들어, 근육내, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하 주사가 사용될 수 있다. 주사용으로 본원에 기재된 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 적합성 완충제 또는 용액, 예컨대 염수 용액, 행크 용액, 또는 링거 용액 중에 제형화될 수 있다. 또한 분산액은 비-수용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 식물유 내에서 제조될 수 있다. 또한 용액은 보존제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 함유할 수 있다. 또한, 화합물은 예를 들어 동결건조 형태를 포함하여 고체 형태로 제형화되고, 사용 전에 재용해되거나 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경점막, 국소 또는 경피 투여가 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 이러한 제형에서, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여용으로 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 디터전트를 사용하여 투과를 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어 비강용 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질)를 통한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 본원에 기재된 화합물의 조성물은 당업계에 공지된 적절한 담체를 선택하여 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 식물유 또는 광유, 백색 페트롤라툼 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 가용성이 되도록 선택된다. 또한 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향 부여제가 포함될 수 있다. 국소 적용용 크림은 바람직하게는 광유, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화되고, 상기 혼합물 내에 소량의 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피 수단에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로 당업계에 공지된 하나 이상의 담체 또는 희석제가 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체 동안 간헐적이기보다 연속적일 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 흡입제로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액, 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 분말 및 용액은 당업계에 공지된 적합한 첨가제를 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 다른 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 스프레이, 펌프, 분무기, 또는 연무기 등을 통해 흡입함으로써 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 다른 흡입 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤, 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로피움; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 이로프로스트; 효소, 예컨대 DNAase; 치료 단백질; 이뮤노글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대 토브라마이신; 무스카린 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 나트륨 크로모글리케이트와 조합하여 사용될 수 있다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 활성 (시험관내, 예를 들어 화합물 IC50 대 표적, 또는 동물 효능 모델에서 생체내 활성), 동물 모델에서 약동학적 결과 (예를 들어 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 대상체의 연령, 크기, 및 체중, 및 대상체와 관련된 장애와 같은 인자를 고려하여 표준 절차에 의해 결정할 수 있다. 이들 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료될 대상체에 대해 약 0.01 내지 50 mg/kg, 또한 약 0.1 내지 20 mg/kg일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동일한 질환을 치료하기 위한 다른 치료법과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 조합 사용은 상이한 시간에 본 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여, 또는 본 화합물 및 하나 이상의 다른 치료법의 동시-투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해, 조합 사용된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 치료제에 대해 수정될 수 있고, 예를 들어, 단독으로 사용된 화합물 또는 치료법에 비해 투여되는 양이 감소된다.
조합 사용은 다른 치료법, 약물, 의료 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하는 것이 이해되고, 여기서 다른 치료법 또는 절차는 본원에 기재된 화합물과는 상이한 시간에 (예를 들어, 단시간 내에, 예컨대 수시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 내지 24시간) 내에, 또는 더 긴 시간 (예를 들어, 1 내지 2일, 2 내지 4일, 4 내지 7일, 1 내지 4주) 내에), 또는 본원에 기재된 화합물과 동시에 투여될 수 있다. 조합 사용은 또한 1회 또는 드물게 투여되는 치료법 또는 의료 절차, 예를 들어 수술과 함께 사용하는 것을 포함하고, 여기서 본원에 기재된 화합물은 다른 치료법 또는 절차 전후에 단시간 또는 더 긴 시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상이한 투여 경로로 또는 동일한 투여 경로로 전달된 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물 치료제의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로에 대한 조합 사용은 2개의 화합물이 투여될 때 그들의 치료 활성을 유지하는 방식으로 화학적으로 연결되는 제형을 포함하여, 임의의 제형 내에 동일한 투여 경로로 함께 전달되는 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물 치료제의 전달을 포함한다. 한 측면에서, 다른 약물 치료법이 본원에 기재된 화합물과 동시-투여될 수 있다. 동시-투여에 의한 조합 사용은 공동-제형 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제형의 투여, 또는 동일하거나 상이한 경로로 투여되는, 서로 단시간 내에 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 최대 24시간 이내에) 별개의 제형 내의 2개 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 별개의 제형의 동시-투여는 하나의 장치, 예를 들어, 동일한 흡입 장치, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 동시-투여, 또는 서로 단시간 내에 별개의 장치로부터의 투여를 포함한다. 동일한 경로로 전달되는 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가의 약물 치료법의 동시-제형은 하나의 제형 내에 합해진 별개의 화합물, 또는 화학적으로 연결되지만 여전히 그들의 생물학적 활성을 유지하도록 변형된 화합물을 포함하는, 하나의 장치에 의해 투여될 수 있도록 된 물질들의 제제를 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체내에서 실질적으로 유지되는 연결기를 가질 수 있거나, 연결기가 생체내에서 파괴되어, 2개의 활성 성분을 분리시킬 수 있다.
실시예
본 발명에 관한 실시예를 아래에 기재한다. 대부분의 경우에, 대체 기술을 사용할 수 있다. 실시예는 예시하고자 한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 일부 실시예에서, 화합물에 대해 나타낸 질량 분광측정 결과는 브로모 또는 클로로 치환기를 갖는 화합물과 같이 분자 내 원자의 동위원소 분포 때문에 하나 초과의 값을 가질 수 있다. 하기 실시예에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법 뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어진다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 하기 실시예에서 사용된 화학식 열거 및 R기 열거는 본 출원의 다른 섹션에서의 이러한 열거와 관련이 없다. 이들 실시예에서 사용된 시약 및 용매는 당업계에 공지된 적합한 대체물로 용이하게 대체될 수 있고 생성물은 추출, 결정화, 및 크로마토그래피 방법을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 단리할 수 있다.
하기 실시예에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘에 대한 고리 번호 매기는 방법은 다음과 같다.
Figure pct00040
하기 실시예에서 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 대한 고리 번호 매기는 방법은 다음과 같다.
Figure pct00041
실시예 1: 5- 클로로 -3- 아이오도 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 2의 합성.
5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 1>
Figure pct00042
단계 1 - 5- 클로로 -3- 아이오도 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 2 )의 제조:
질소 하에 300 mL의 디클로로메탄 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1, 15.00 g, 98.31 mmol)의 용액에, 피리딘 (7.951 mL, 98.31 mmol) 및 일염화아이오딘 (110 mL, 디클로로메탄 중 1.0 M, 110 mmol)을 20분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 1 M 수성 티오황산나트륨 5수화물로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 고체를 수성층으로부터 여과로 수집하고 유기층과 합하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고 염수로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다. 5-플루오로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 2: 5- 클로로 -3-아이오도-1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 4의 합성.
5-클로로-3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4를 반응식 2에 나타낸 바와 같이 5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 2>
Figure pct00043
단계 1 - 5- 클로로 -3- 아이오도 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 4 )의 제조:
250.0 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2, 16.50 g, 59.25 mmol)에, 수소화나트륨 (3.10 g, 광유 중 60%, 77.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (3, 13.00 mL, 61.36 mmol)를 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (4, 10.0 g)을 수득하였다. 5-플루오로-3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-플루오로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 유사하게 제조하였다.
3-아이오도-5-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5, 3-아이오도-5-트리플루오로메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 6, 및 3-아이오도-4-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7
Figure pct00044
을 반응식 2의 프로토콜과 유사하게, 5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2를 3-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 3-아이오도-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 및 3-아이오도-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 각각 대체하여 제조하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋= 431.2 (화합물 5) 및 469.4 (화합물 6).
실시예 3: 3-아이오도-5- 메틸 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 9의 합성.
3-아이오도-5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 9를 반응식 3에 나타낸 바와 같이 5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 8로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 3>
Figure pct00045
단계 1 - 3- 아이오도 -5- 메틸 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 9 )의 제조:
5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (8, 1.1 g, 3.8 mmol) 및 10 mL의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에서 합하고 10분 동안 교반하였다. 5 mL의 디클로로메탄 중의 N-아이오도숙신이미드 (1.0 g, 4.6 mmol)의 슬러리를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 (20 mL, 물 중 1M)으로 켄칭하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 담황색 오일 (9, 1.2 g, 75%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 415.08.
실시예 4: 3-아이오도-5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 10의 합성.
3-아이오도-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 10을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 8로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 4>
Figure pct00046
단계 1 - 3- 아이오도 -5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 10 )의 제조:
10 mL의 테트라히드로푸란 중의 5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (8, 1 g, 2.0 mmol)의 용액에, 5 mL의 테트라히드로푸란 중의 아이오딘 (0.43 g, 1.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 20 mL의 1M 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체 (10, 20 mg)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 258.70.
실시예 5: 1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -3-아이오도-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 12의 합성.
1-벤젠술포닐-5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 12를 반응식 5에 나타낸 바와 같이 5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2 및 벤젠술포닐 클로라이드 11로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 5>
Figure pct00047
단계 1 - 1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -3- 아이오도 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 12 )의 제조:
80.0 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2, 5.00 g, 18.0 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (1.1 g, 광유 중 60%, 27.0 mmol)를 서서히 가하였다. 10.0 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (11, 2.40 mL, 18.8 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과로 단리하고, 건조시켜 목적 화합물 (12, 5.9 g)을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 1-벤젠술포닐-3-아이오도-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 13
Figure pct00048
을 이 프로토콜과 유사하게, 5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2를 3-아이오도-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 10으로 대체하여 제조하였다. 1-벤젠술포닐-5-플루오로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-플루오로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 6: 1- 벤젠술포닐 -3-아이오도-5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 16의 합성.
1-벤젠술포닐-3-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 16을 반응식 6에 나타낸 바와 같이 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 14로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 6>
Figure pct00049
단계 1 - 3- 아이오도 -5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 15 )의 제조:
질소 하에 30 mL의 디클로로메탄 중의 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (14, 300 mg, 2.0 mmol)의 용액에, 일염화아이오딘 (3 mL, 디클로로메탄 중 1.0 M, 3.0 mmol)을 -40℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 교반한 다음, 10 mL의 1 M 수성 티오황산나트륨 5수화물로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 활성탄으로 탈색하고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물 (15, 371 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 275.03.
단계 2 - 1- 벤젠술포닐 -3-아이오도-5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 16 )의 제조:
질소 하에 53.6 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15, 4.30 g, 15.7 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (0.690 g, 광유 중 60%, 17.2 mmol)을 가하였다. 10분 후, 벤젠술포닐 클로라이드 (11, 2.20 mL, 17.2 mmol)를 가하고 반응물을 수조에서 냉각시켰다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 헥산 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (16, 4.60 g)을 수득하였다.
실시예 7: 5-아이오도-4- 메틸 -7- 트리이소프로필실라닐 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 20의 합성.
5-아이오도-4-메틸-7-트리이소프로필실라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 20을 반응식 7에 나타낸 바와 같이 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 17로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 7>
Figure pct00050
단계 1 - 4- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 ( 18 )의 제조:
100 mL의 톨루엔 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17, 5.03 g, 32.8 mmol)에, 디클로로메탄 (0.627 g, 0.328 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 1:1 착체를 질소 하에 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸마그네슘 브로마이드 (62.9 mL, 에테르 중 3.00 M, 189 mmol)를 서서히 가하였다. 반응물을 55℃에서 밤새 교반한 다음, -70 내지 -80℃로 냉각시키고 염화암모늄을 적가함으로써 켄칭하였다. 이어서 1N 염산을 가하고 포화 중탄산나트륨을 가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 이를 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄, 이어서 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황갈색 고체 (18)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 134.
단계 2 - 5-아이오도-4- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 ( 19 )의 제조:
50 mL의 디클로로메탄 중의 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (18, 0.634 g, 4.76 mmol)에, N-아이오도숙신이미드 (1.3 g, 5.7 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트를 가하고 1 N 수성 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (19, 0.94 g)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 260.26.
단계 3 - 5-아이오도-4- 메틸 -7- 트리이소프로필실라닐 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 ( 20 )의 제조:
질소 하에 8 mL의 테트라히드로푸란 중의 5-아이오도-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (19, 323.6 mg, 1.25 mmol)에, 수소화나트륨 (57.41 mg, 광유 중 60%, 1.44 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (3, 0.304 mL, 1.44 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 8: 5- 시클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 23의 합성.
5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 23을 반응식 8에 나타낸 바와 같이 5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 21로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 8>
Figure pct00051
단계 1 - 5- 시클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 23 )의 제조:
5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (21, 0.343 g, 1.40 mmol), 시클로프로필아연 브로마이드 (22, 12.6 mL, 테트라히드로푸란 중 0.500 M, 6.32 mmol) 및 [l,3-비스(디페닐포스피노)프로판]-니켈(II) 클로라이드 (76.2 mg, 0.14 mmol) 및 5.37 mL의 1,4-디옥산을 반응 용기에서 합하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 메탄올을 가하고 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가한 다음, 셀라이트의 층(bed)을 통해 여과하고 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 159.0.
실시예 9: 중간체 5-(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-4-클로로-티아졸-2- 일아민 29의 합성
5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 29를 반응식 9에 나타낸 바와 같이 2-아미노-4-클로로-티아졸-5-카르브알데히드 24로부터 4 단계로 합성하였다.
<반응식 9>
Figure pct00052
단계 1 - (4- 클로로 -5- 포르밀 -티아졸-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 26 )의 합성:
122 mL의 테트라히드로푸란 중의 2-아미노-4-클로로-티아졸-5-카르브알데히드 (24, 5.00 g, 0.0308 mol)에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 7.38 g, 0.0338 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.35 g, 0.0029 mol)을 가하였다. 반응물을 58℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 헥산 중 20 내지 80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체 (26, 7.0 g, 87%)로서 수득하였다.
단계 2 - 5-[(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-히드록시- 메틸 ]-4- 클로로 -티아졸-2-일- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 27 )의 합성:
-45℃에서 질소 하에 30.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (12, 4.40 g, 10.5 mmol)의 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (5.4 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M)의 용액을 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 30분 걸쳐 -25℃로 가온한 다음, -65℃로 냉각시키고, 이어서 냉 탈양성자화된 (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 가하는데, 이는 이소프로필마그네슘 클로라이드 (5.0 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M)를 -78℃에서 질소 하에 23.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (26, 2.51 g, 9.55 mmol)에 가함으로써 동일 반응계 내에서 제조하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 25 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (27, 3.70 g, 60.3%)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 554.2.
단계 3 - [5-(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-4- 클로로 -티아졸-2-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 28 )의 합성:
15.0 mL의 디클로로메탄 중의 5-[(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-4-클로로-티아졸-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (27, 0.200 g, 0.32 mmol)에, 트리에틸실란 (0.600 mL, 376 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.300 mL, 3.89 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 25 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (28, 0.155 g, 88.7%)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 538.9.
단계 4 - 5-(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-4- 클로로 -티아졸-2- 일아민 ( 29 )의 합성:
70.0 mL의 디클로로메탄 중의 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (28, 4.30 g, 7.97 mmol)에, 염화수소의 용액 (42.0 mL, 1,4-디옥산 중 4.00 M)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 목적 화합물 (29, 2.60 g, 74.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 439.0.
5-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4-클로로-티아졸-2-일아민 30
Figure pct00053
을 반응식 9의 프로토콜에 따라서, 단계 2에서 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 12를 1-벤젠술포닐-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 404.4.
실시예 10: 알데히드 시약의 합성.
화합물을 제조하는데 사용되는 알데히드 시약을 하기 프로토콜에 따라 제조하였다.
5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르브알데히드 33을 반응식 10a에 나타낸 바와 같이 5-플루오로-3-아이오도-피리딘-2-올 31로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 10a>
Figure pct00054
단계 1 - 5- 플루오로 -3-아이오도-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온 ( 32 )의 제조:
3000 mL의 아세톤 중의 5-플루오로-3-아이오도-피리딘-2-올 (31, 200 g, 838 mmol)을 빙수조에서 냉각시켰다. 탄산세슘 (354 g, 1088 mmol)을 가한 다음, 아이오도메탄 (58.1 mL, 929 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 생성된 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 단리하고 3 N 염산으로 pH를 3 내지 4로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체로서 목적 화합물 (32, 150 g, 593 mmol, 70.8%)을 수득하였다.
단계 2 - 5- 플루오로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3- 카르브알데히드 ( 33 )의 제조:
5-플루오로-3-아이오도-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (32, 120.5 g, 476 mmol)을 2381 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 드라이 아이스 아세톤 조(bath)에서 -40℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (310 mL, 619 mmol)를 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 92 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 200 mL의 10% 수성 염산을 가함으로써 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체 (33, 35 g, 226 mmol, 47.4%)로서 수득하였다.
5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37을 반응식 10b에 나타낸 바와 같이 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-피리딘 34로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 10b>
Figure pct00055
단계 1 - 5- 플루오로 -2- 메톡시 -니코틴산 메틸 에스테르 ( 35 )의 제조:
2L 파르 봄베(Parr bomb)에서, 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-피리딘 (34, 14 g, 68.0 mmol), 트리에틸아민 (19.10 mL, 136 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (1.443 g, 1.767 mmol)을 300 mL의 메탄올과 합하고 100℃에서 100 psi의 일산화탄소 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카의 플러그를 통과시켜 목적 화합물을 백색 고체 (35, 10 g, 54.0 mmol, 79%)로서 수득하였다.
단계 2 - (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3-일)-메탄올 ( 36 )의 제조:
200 mL의 테트라히드로푸란 중의 5-플루오로-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르 (35, 10 g, 54.0 mmol)에, 수소화 알루미늄리튬 (81 mL, 테트라히드로푸란 중 1 M, 81 mmol)을 -78℃에서 적가하고 수 시간 동안 교반하였다. 반응물을 3 mL의 물, 3 mL의 15% 수성 수산화나트륨, 및 10 mL의 물을 순차적으로 적가하여 켄칭한 다음, 200 mL의 메틸 t-부틸 에테르를 가하였다. 고체를 여과해내고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체 (36, 8 g, 50.9 mmol, 94%)로서 수득하였다.
단계 3 - 5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3-카르브알데히드 ( 37 )의 제조:
300 mL의 에틸 아세테이트 중의 (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올 (36, 8 g, 50.9 mmol)에, 산화망가니즈(IV) (39.8 g, 458 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트층을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카의 플러그를 통과시켜 목적 화합물을 담황색 고체 (37, 4.5 g, 29.0 mmol, 57.0% 수율)로서 수득하였다.
(2-플루오로-벤질)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 42를 반응식 10c에 나타낸 바와 같이 5-브로모-피리딘-2-일아민 38 및 2-플루오로-벤즈알데히드 39로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 10c>
Figure pct00056
단계 1 - (5- 브로모 -피리딘-2-일)-(2- 플루오로 -벤질)-아민 ( 40 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모-피리딘-2-일아민 (38, 4.05 g, 23.4 mmol)을 70.0 mL의 아세토니트릴, 2-플루오로-벤즈알데히드 (39, 2.45 mL, 23.4 mmol), 트리에틸실란 (20.0 mL, 125 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 130 mmol)과 합하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (40, 5.0 g)을 수득하였다.
단계 2 - 6-(2- 플루오로 - 벤질아미노 )-피리딘-3-카르브알데히드 ( 41 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-플루오로-벤질)-아민 (40, 3.90 g, 13.9 mmol)을 -78℃에서 질소 하에 60.0 mL의 테트라히드로푸란과 합하고 tert-부틸리튬 (5.57 mL, 헥산 중 2.50 M)을 5분에 걸쳐 가하였다. 30분 후 추가의 tert-부틸리튬 (17.1 mL, 헥산 중 1.7 M)을 5분에 걸쳐 가하였다. 25분 후, N,N-디메틸포름아미드 (2.6 mL, 34 mmol)를 가하고 혼합물을 -78℃에서 70분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분(organic portion)을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (41, 3.0 g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 - (2- 플루오로 -벤질)-(5- 포르밀 -피리딘-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 42 )의 제조:
57.2 mL의 테트라히드로푸란 중의 6-(2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (41, 3.00 g, 13.0 mmol)에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 4.26 g, 19.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.16 g, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (3.6 mL, 26 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (41, 3.50 g)을 수득하였다.
추가의 알데히드를 하기 표에 나타낸 바와 같이, 반응식 10c의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1, 단계 2 및 단계 3 반응물은 칼럼 1, 2 및 3에 각각 제시하였고, 생성된 Boc 보호된 알데히드는 칼럼 4에 제시하였다. 반응 조건은 반응식 10c에 대해 기재된 것과 유사하고, 각 단계에 대해 약간 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 단계 2의 경우, t-부틸리튬의 제1 첨가를 펜탄 중의 n-부틸리튬으로 또는 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드로 대체하고; 단계 3의 경우, 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필에틸아민으로 대체하거나, 디클로로메탄을 용매로서 사용한다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
Figure pct00057
Figure pct00058
(2-클로로-벤질)-(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 48을 반응식 10d에 나타낸 바와 같이 6-플루오로-피리딘-2-일아민 43 및 2-클로로-벤즈알데히드 44로부터 4 단계로 제조하였다.
<반응식 10d>
Figure pct00059
단계 1 - (2- 클로로 -벤질)-(6- 플루오로 -피리딘-2-일)-아민 ( 45 )의 제조:
60.0 mL의 아세토니트릴 중의 6-플루오로-피리딘-2-일아민 (43, 2.47 g, 22.0 mmol)에, 2-클로로-벤즈알데히드 (44, 3.09 g, 22.0 mmol), 트리에틸실란 (14.0 mL, 87.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (7.00 mL, 90.9 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 272.1.
단계 2 - (5- 브로모 -6- 플루오로 -피리딘-2-일)-(2- 클로로 -벤질)-아민 ( 46 )의 제조:
100.0 mL의 아세토니트릴 중의 (2-클로로-벤질)-(6-플루오로-피리딘-2-일)-아민 (45, 4.70 g, 19.8 mmol)에, 20.0 mL의 아세토니트릴 중의 N-브로모숙신이미드 (3.53 g, 19.8 mmol)를 실온에서 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물 (46, 5.0 g)을 수득하였다.
단계 3 - 6-(2- 클로로 - 벤질아미노 )-2- 플루오로 -피리딘-3-카르브알데히드 ( 47 )의 제조:
질소 하에 -78℃에서 25.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(2-클로로-벤질)-아민 (46, 1.85 g, 5.86 mmol)에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (3.00 mL, 테트라히드로푸란 중 2.00 M, 6.00 mmol)를 10분에 걸쳐 가하였다. 50분 후, tert-부틸리튬 (7.80 mL, 헥산 중 1.70 M, 13.3 mmol)을 5분에 걸쳐 가하였다. 20분 후, N,N-디메틸포름아미드 (1.09 mL, 14.0 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (47, 1.45 g)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 265.4.
단계 4 - (2- 클로로 -벤질)-(6- 플루오로 -5- 포르밀 -피리딘-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 48 )의 제조:
31.4 mL의 테트라히드로푸란 중의 6-(2-클로로-벤질아미노)-2-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드 (47, 1.45 g, 5.48 mmol)에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 1.79 g, 8.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (78.6 mg, 0.643 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 15 내지 35% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 무색 오일 (48, 1.60 g)로서 수득하였다.
(4-클로로-벤질)-(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 52
Figure pct00060
를 반응식 10d의 프로토콜과 유사하게 제조하였는데, 제1 단계를 하기 단계 1a에 따라서 2,6-디플루오로-피리딘 49와 4-클로로-벤질아민 50을 반응시킴으로써 변형시켰다.
<반응식 10d 단계 1a>
Figure pct00061
단계 1 - (4- 클로로 -벤질)-(6- 플루오로 -피리딘-2-일)-아민 ( 51 )의 제조:
20.0 mL의 N-메틸피롤리돈 중의 2,6-디플루오로-피리딘 (49, 3.80 g, 33.0 mmol)에, 4-클로로-벤질아민 (50, 5.6 mL, 46.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.0 mL, 57.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 목적 화합물을 백색 고체 (51, 5.30 g)로서 수득하였다.
(5-포르밀-3-메톡시-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 55
Figure pct00062
의 제조시 반응식 10d의 단계 1에서 사용하기 위한, 3-메톡시-피리딘-2-일아민 54를 하기 단계 1b에 의해 3-메톡시-2-니트로-피리딘 53으로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 10d 단계 1b>
Figure pct00063
단계 1 - 3- 메톡시 -피리딘-2- 일아민 ( 54 )의 제조:
100 mL의 메탄올 중의 3-메톡시-2-니트로-피리딘 (53, 7.00 g, 45.4 mmol)으로부터 가스를 제거하고 팔라듐 (0.7 g, 20%)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 수소 벌룬 하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (54, 5.555 g)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 125.3.
추가의 알데히드를 하기 표에 나타낸 바와 같이, 반응식 10d의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1 (또는 1a), 단계 2, 단계 3 및 단계 4 반응물은 칼럼 1, 2, 3 및 4에 각각 제시하였고, 생성된 Boc 보호된 알데히드는 칼럼 5에 제시하였다. 단계 1a 사용은 칼럼 1에 나타내었다. 반응 조건은 반응식 10d에 대해 기재된 것과 유사하고, 각 단계에 대해 약간 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 단계 1a의 경우, N,N-디이소프로필에틸아민을 전혀 사용하지 않고; 단계 3의 경우, 이소프로필마그네슘 클로라이드의 첨가를 헥산 중 n-부틸리튬으로 대체하고; 단계 4의 경우, 트리에틸아민을 반응에 포함시키고 디클로로메탄을 용매로서 사용한다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 56
Figure pct00067
을 표의 제1 기입(entry)을 위한 단계 2의 생성물로부터 제조하고, 그 다음 이를 반응식 10d 단계 4의 프로토콜과 유사하게 Boc 보호하였다.
(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 61을 반응식 10e에 나타낸 바와 같이 6-플루오로-피리딘-2-일아민 43 및 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 57로부터 4 단계로 제조하였다.
<반응식 10e>
Figure pct00068
단계 1 - (5- 플루오로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-(6- 플루오로 -피리딘-2-일)-아민 ( 58 )의 제조:
52.9 mL의 아세토니트릴 중의 6-플루오로-피리딘-2일아민 (43, 1.50 g, 13.4 mmol)에, 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (57, 2.00 g, 12.9 mmol), 트리에틸실란 (10.6 mL, 66.3 mmol), 및 트리플루오로아세트산 (5.3 mL, 69.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 물과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 15 내지 100%에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체 (58, 3.21 g)로서 수득하였다.
단계 2 - (5- 브로모 -6- 플루오로 -피리딘-2-일)-(5- 플루오로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( 59 )의 제조:
100 mL의 아세토니트릴 중의 (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(6-플루오로-피리딘-2-일)-아민 (58, 3.21 g, 12.8 mmol)에, 30 mL의 아세토니트릴 중의 N-브로모숙신이미드 (2.30 g, 12.9 mmol)를 실온에서 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (59, 3.60 g)을 수득하였다.
단계 3 - (5- 브로모 -6- 플루오로 -피리딘-2-일)-(5- 플루오로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 60 )의 제조:
58.7 mL의 테트라히드로푸란 중의 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (59, 2.70 g, 8.18 mmol)에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 2.2 g, 9.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.29 g, 2.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 무색 오일 (60, 3.0 g)로서 수득하였다.
단계 4 - (6- 플루오로 -5- 포르밀 -피리딘-2-일)-(5- 플루오로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 61 )의 제조:
-35℃에서 질소 하에 25.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60, 2.90 g, 6.74 mmol)에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (3.54 mL, 테트라히드로푸란 중 2.00 M, 7.08 mmol)를 가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃가 되도록 하였다. 반응물을 -45℃로 냉각시키고 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL, 13.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (61, 1.80 g)을 수득하였다.
추가의 알데히드를 하기 표에 나타낸 바와 같이, 반응식 10e의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4 반응물은 칼럼 1, 2, 3 및 4에 각각 제시하였고, 생성된 Boc 보호된 알데히드는 칼럼 5에 제시하였다. 일부 경우에, 목적 화합물은 후속 반응용으로 단계 3 후 단리된 Boc 보호된 브로모 화합물이다. 반응 조건은 반응식 10e에 대해 기재된 것과 유사하고, 각 단계에 대해 약간 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 단계 2를 질소 하에 수행하고; 단계 3은 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
Figure pct00069
Figure pct00070
(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 62
Figure pct00071
를 2,6-디플루오로-피리딘 49 및 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민으로부터 반응식 10d의 단계 1a, 그 다음 반응식 10e의 단계 2 내지 4의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 단계 3은 또한 N,N-디이소프로필에틸아민 뿐만 아니라 디-tert-부틸디카르보네이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 순차적인 첨가도 포함하였다.
(5-포르밀-6-메틸-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 66
Figure pct00072
을 반응식 10e, 단계 3 및 4의 프로토콜과 유사하게 (5-아이오도-6-메틸-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 65를 반응시킴으로써 제조하였고, 여기서 단계 3은 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하였다. (5-아이오도-6-메틸-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 65를 반응식 10f에 나타낸 바와 같이 5-아이오도-6-메틸-피리딘-2-일아민 63 및 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 64로부터 1 단계로 제조하였다.
<반응식 10f>
Figure pct00073
단계 1 - (5- 아이오도 -6- 메틸 -피리딘-2-일)-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( 65 )의 제조:
5-아이오도-6-메틸-피리딘-2-일아민 (63, 1.7 g, 7.3 mmol) 및 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (64, 1.1 g, 8.0 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 트리플루오로아세트산 (2.80 mL, 36.3 mmol), 트리에틸실란 (5.80 mL, 36.3 mmol) 및 50 mL의 아세토니트릴과 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 6시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (65, 1.80 g)을 수득하였다. MS (ESI)[M＋H＋]＋ = 356.80.
추가의 알데히드를 하기 표에 나타낸 바와 같이, 반응식 10f에 이어 반응식 10e 단계 2 및 3의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1 (반응식 10f), 단계 3 및 단계 4 반응물은 칼럼 1, 2 및 3에 각각 제시하였고, 생성된 Boc 보호된 알데히드는 칼럼 5에 제시하였다. 반응 조건은 반응식 10e 및 10f에 대해 기재된 것과 유사하고, 각 단계에 대해 약간 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다.
Figure pct00074
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 67
Figure pct00075
을 반응식 10f와 유사하게, 5-아이오도-6-메틸-피리딘-2-일아민 63을 5-아이오도-피리미딘-2-일아민으로 및 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 64를 5-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하고 질소를 Boc-보호하여, 예를 들어 반응식 10e, 단계 3과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
(5-포르밀-피리미딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 72를 반응식 10g에 나타낸 바와 같이 비나미디늄(vinamidinium) 염 68 및 구아니딘 염산염 69로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 10g>
Figure pct00076
단계 2 - 2-아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 ( 70 )의 제조:
비나미디늄 염 (68, 158 g, 413 mmol) 및 구아니딘 염산염 (69, 63.3 g, 455 mmol)을 527 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 빙/수조에서 냉각시켰다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 수산화나트륨 (66.1 mL, 50% w/w, 827 mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고 4시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고 여과하고, 에탄올/헵탄으로부터 스트립핑한 다음, 헵탄으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 목적 화합물 (70, 37 g, 301 mmol, 72.7% 수율)을 수득하였다.
단계 2 - 2-[(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리미딘-5-카르브알데히드 ( 71 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 2-아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (70, 0.750 g, 6.09 mmol), 6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (64, 1.67 g, 12.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 32.0 mmol), 및 트리에틸실란 (5.00 mL, 31.3 mmol)을 10 mL의 아세토니트릴과 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 15 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 3 - (5- 포르밀 -피리미딘-2-일)-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 72 )의 제조:
15 mL의 테트라히드로푸란 중의 2-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르브알데히드 (71, 0.462 g, 1.89 mmol)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 4.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 g, 0.2 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 0.45 g, 2.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
추가의 알데히드를 하기 표에 나타낸 바와 같이, 반응식 10g의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1 및 단계 2 반응물은 칼럼 1 및 2에 각각 제시하였고, 생성된 Boc 보호된 알데히드는 칼럼 3에 제시하였다. 반응 조건은 반응식 10g에 대해 기재된 것과 유사하고, 각 단계에 대해 약간 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 단계 2의 경우, N,N-디이소프로필에틸아민을 반응에 포함시키지 않는다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
(4-클로로-5-포르밀-티아졸-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 76을 반응식 10h에 나타낸 바와 같이 2,4-디클로로-티아졸-5-카르브알데히드 73 및 C-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메틸아민 74로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 10h>
Figure pct00080
단계 1 - 4- 클로로 -2-[(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 ( 75 )의 제조:
100 mL의 테트라히드로푸란 중의 C-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메틸아민 (74, 1.0 g, 5.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 11 mmol)의 용액에, 10 mL의 테트라히드로푸란 중의 2,4-디클로로-티아졸-5-카르브알데히드 (73, 1.1 g, 6.2 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (75, 1.2 g, 66%)을 수득하였다. MS (ESI) = [M＋H＋]＋ = 322.11
단계 2 - (4- 클로로 -5- 포르밀 -티아졸-2-일)-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 76 )의 제조:
4-클로로-2-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카르브알데히드 (75, 1.2 g, 3.7 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 0.98 g, 4.5 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.09 g, 0.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.96 g, 7.5 mmol)을 170 mL의 디클로로메탄 중에서 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체 (76, 1.5 g, 95%)로서 수득하였다.
추가의 알데히드를 하기 표에 나타낸 바와 같이, 반응식 10h의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1 및 단계 2 반응물은 칼럼 1 및 2에 각각 제시하였고, 생성된 Boc 보호된 알데히드는 칼럼 3에 제시하였다. 반응 조건은 반응식 10h에 대해 기재된 것과 유사하고, 각 단계에 대해 약간 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
Figure pct00081
Figure pct00082
(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 83을 반응식 l0i에 나타낸 바와 같이 2,6-디플루오로-피리딘 49로부터 6 단계로 제조하였다.
<반응식 10i>
Figure pct00083
단계 1 - (6- 플루오로 -피리딘-2-일)-(4- 메톡시 -벤질)-아민 ( 78 )의 제조:
500 mL의 N-메틸피롤리디논 중의 2,6-디플루오로-피리딘 (49, 100 g, 869 mmol)에, 4-메톡시-벤질아민 (77, 136 mL, 1.043 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (304 mL, 1.738 mol)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 8 L의 물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헵탄으로 연화처리하고 여과로 수집하여 목적 화합물 (78, 151 g, 650 mmol, 74.8 % 수율)을 수득하였다.
단계 2 - (5- 브로모 -6- 플루오로 -피리딘-2-일)-(4- 메톡시 -벤질)-아민 ( 79 )의 제조
질소 하에 4 L의 아세토니트릴 중의 (6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민 (78, 151 g, 650 mmol)에, N-브로모숙신이미드 (116 g, 650 mmol)를 나누어 가하였다. 2시간 동안 반응시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시킨 다음, 수성 티오황산나트륨에 부었다. 유기층을 온수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헵탄으로부터 결정화하여 목적 화합물 (79, 172 g, 553 mmol, 85 % 수율)을 수득하였다.
단계 3 - 2- 플루오로 -6-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-니코틴산 메틸 에스테르 ( 80 )의 제조:
2 L 파르 플라스크 중의 1.5 L 메탄올 중의 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민 (79, 85 g, 273 mmol)에, 트리에틸아민 (77 mL, 546 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (5.80 g, 7.10 mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 100 psi의 일산화탄소 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔의 플러그를 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 목적 화합물을 복숭화 색의 고체 (80, 70 g, 241 mmol, 88 % 수율)로서 수득하였다.
단계 4 - [2- 플루오로 -6-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-피리딘-3-일]-메탄올 ( 81 )의 제조:
350 mL의 테트라히드로푸란 중의 2-플루오로-6-(4-메톡시-벤질아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (80, 70 g, 241 mmol)에, 수소화 알루미늄리튬 (362 mL, 테트라히드로푸란 중 1 M, 362 mmol)을 냉각시키면서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 14 mL의 물, 14 mL의 15% 수성 수산화나트륨, 및 42 mL의 물을 순차적으로 적가하여 켄칭하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL)를 가하고 고체를 여과로 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔의 플러그를 통과시키고 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 목적 화합물을 회백색 고체 (81, 63 g, 240 mmol, 100 % 수율)로서 수득하였다.
단계 5 - 2- 플루오로 -6-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-피리딘-3-카르브알데히드 ( 82 )의 제조:
1.25 L의 에틸 아세테이트 중의 [2-플루오로-6-(4-메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메탄올 (81, 63 g, 240 mmol)에, 산화망가니즈(IV) (210 g, 2.416 mol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고 생성된 고체를 헵탄으로 연화처리하고 여과로 수집하여 목적 화합물을 백색 고체 (82, 62 g, 238 mmol, 99% 수율)로서 수득하였다.
단계 6 - (6- 플루오로 -5- 포르밀 -피리딘-2-일)-(4- 메톡시 -벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 83 )의 제조:
2-플루오로-6-(4-메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (82, 62 g, 238 mmol), 600 mL의 tert-부틸 알콜, 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 83 mL, 357 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (2.91 g, 23.82 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 반응물을 30℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (83, 54 g, 150 mmol, 62.9 % 수율)을 수득하였다.
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 94를 반응식 10k에 나타낸 바와 같이 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 90 및 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37로부터 4 단계로 제조하였다.
<반응식 10k>
Figure pct00084
단계 1 - 6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 ( 91 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (90, 0.678 g, 4.46 mmol)를 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37, 0.532 g, 3.43 mmol), 10.6 mL의 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 (1.32 mL, 17.1 mmol) 및 트리에틸실란 (3.29 mL, 20.6 mol)과 합하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (91, 832 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 292.4.
단계 2 - {6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3-일}-메탄올 ( 92 )의 제조 :
11 mL의 테트라히드로푸란 중의 6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (91, 0.825 g, 2.83 mmol)에, 리튬 테트라히드로알루미네이트 (5.66 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 5.66 mmol)를 -40℃에서 질소하에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 1M 수산화나트륨에 부은 다음, 수성 1M 염산으로 중화하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과해내고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 단리된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모든 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (92, 357 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 264.4.
단계 3 - 6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 ( 93 )의 제조:
8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 {6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메탄올 (92, 0.353 g, 1.34 mmol)에, 데스-마르틴 페리오디난 (0.626 g, 1.47 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 나트륨 티오술파이트에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 262.3.
단계 4 - (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-(5- 포르밀 -피리딘-2-일)- 카르밤 산 tert -부틸 에스테르 ( 94 )의 제조:
4.72 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르브알데히드 (93, 0.310 g, 1.19 mmol)에, 4-디메틸아미노피리딘 (14.5 mg, 0.119 mmol), 이어서 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 0.285 g, 1.30 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (94, 301 mg)을 수득하였다.
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 95
Figure pct00085
를 반응식 10k의 프로토콜과 유사하게, 단계 1에서 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37을 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드로 대체하여 제조하였다.
5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 96
Figure pct00086
을 반응식 10k, 단계 1 내지 2 및 반응식 10i, 단계 3의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 1에서 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 90을 5-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르로 대체하였고 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37을 3-클로로-벤즈알데히드로 대체하였다.
5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 113을 반응식 10n에 나타낸 바와 같이 1H-피라졸-3,5-디카르복실산 101로부터 9 단계로 제조하였다.
<반응식 10n>
Figure pct00087
단계 1 - 1H- 피라졸 -3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 ( 102 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 1H-피라졸-3,5-디카르복실산, 수화물 (101, 21.1 g, 121 mmol)을 350 mL의 메탄올과 합하고 10 mL의 염산과 합하였다. 반응물을 밤새 및 그 다음 날 실온에서 환류 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 185.
단계 2 - 1-(4- 메톡시 -벤질)-1H- 피라졸 -3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 ( 104 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (102, 15.0 g, 81.4 mmol)를 1500 mL의 아세톤 및 탄산칼륨 (15 g, 110 mmol)과 합하였다. 1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠 (103, 10.0 mL, 73.8 mmol)을 가하고 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2개의 플라스크내로 분리하고 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 고체를 냉수로 세척하고 진공 하에 건조시켜 목적 화합물 (104, 20.48 g)을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3 - 1-(4- 메톡시 -벤질)-1H- 피라졸 -3,5-디카르복실산 5- 메틸 에스테르 ( 105 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (104, 28.5 g, 93.6 mmol)를 100 mL의 물 및 20 mL의 1,4-디옥산과 합하였다. 황산 (5.5 mL, 100 mmol) 및 2.0 mL의 물을 가하고 반응물을 2일 동안 60 내지 70℃에서 교반하였다. 반응물을 침전물이 형성될 때까지 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과로 수집하고 냉수로 수회 세척하여 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 4 - 5- 아지도카르보닐 -2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 106 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 5-메틸 에스테르 (105, 5.48 g, 18.9 mmol)를 20 mL의 톨루엔 및 티오닐 클로라이드 (6 mL, 80 mmol)와 합하였다. 반응물을 40분 동안 환류 가열한 다음, 톨루엔으로부터 2x 농축시키고 생성된 고체를 진공 하에 건조시켰다. 이를 30.0 mL의 아세톤에 용해시키고 10.0 mL의 물 중의 나트륨 아지드 (3.8 g, 58 mmol)를 가하고 1분 동안 교반하였다. 반응물을 250 mL의 빙수에 붓고 서서히 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5 - 5- 벤질옥시카르보닐아미노 -2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 108 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-아지도카르보닐-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (106, 5.6 g, 18.0 mmol)를 30 mL의 톨루엔과 합하고 벤질 알콜 (107, 1.91 mL, 18.5 mmol)을 가하고 반응물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 생성된 물질을 2x 메탄올로 세척하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 6 - 5-아미노-2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 109 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (108, 2.3 g, 5.8 mmol)를 질소 하에 30 mL의 메탄올 및 10 mL의 테트라히드로푸란과 합하고 10%의 탄소상 팔라듐 (0.23 g, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 수소 하에 1기압에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (109, 1.4 g)을 수득하였다.
단계 7 - 5-(4- 플루오로 - 벤질아미노 )-2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 111 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-아미노-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (109, 1.4 g, 5.4 mmol)를 4-플루오로-벤즈알데히드 (110, 0.565 mL, 5.36 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.06 mL, 26.8 mmol), 트리에틸실란 (4.28 mL, 26.8 mmol) 및 50 mL의 아세토니트릴과 합하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 목적 화합물 (111, 1.6 g)을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 8 - [5-(4- 플루오로 - 벤질아미노 )-2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3-일]-메탄올 ( 112 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (111, 1.6 g, 4.3 mmol)를 100 mL의 테트라히드로푸란과 합하고 -40℃로 냉각시켰다. 리튬 테트라히드로알루미네이트 (4.8 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 4.8 mmol)를 가하고 반응물을 10℃로 가온하였다. 반응물을 황산나트륨 10수화물로 켄칭한 다음, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하고 고체를 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 342.30
단계 9 - 5-(4- 플루오로 - 벤질아미노 )-2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3-카르브알데히드 ( 113 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, [5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-메탄올 (112, 1.6 g, 4.2 mmol)을 300 mL의 디클로로메탄 및 산화망가니즈(IV) (0.61 g, 7.0 mmol)와 합하고 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (113, 1.4 g)을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
실시예 11: (6- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-[5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-2002의 합성.
(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-2002를 반응식 11에 나타낸 바와 같이 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1로부터 5 단계로 제조하였다.
<반응식 11>
Figure pct00088
단계 1 - 5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르브알데히드 ( 114 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1, 10.0 g, 65.5 mmol)을 헥사메틸렌테트라민 (11.9 g, 85.2 mmol), 아세트산 (28.3 mL, 0.498 mol) 및 56.7 mL의 물과 합하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 200 mL의 물을 가하였다. 30분 후, 고체 물질을 여과로 수집하고 건조시켜 목적 화합물 (114, 7.0 g)을 수득하였다.
단계 2 - 1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르브알데히드 ( 115 )의 제조:
100 mL의 디클로로메탄 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (114, 3.60 g, 19.9 mmol)에, 수산화칼륨 (50 mL, 9M 수성, 0.45 mol), 황산수소 테트라부틸암모늄 (400 mg, 1.0 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (11, 2.9 mL, 23.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물을 백색 고체 (115, 2.3 g)로서 수득하였다.
단계 3 - (1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-[6-(2,2,5,5- 테트 라메틸-[1,2,5] 아자디실롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-메탄올 ( 118 ) 및 (6-아미노-피리딘-3-일)-(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메탄올 ( 119 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 2-아미노-5-브로모피리딘 (116, 3.10 g, 17.9 mmol)을 80.0 mL의 테트라히드로푸란과 질소 하에 -78℃에서 합하고 n-부틸리튬 (7.10 mL, 헥산 중 2.50 M, 17.8 mmol)을 서서히 가하였다. 30분 후, 20 mL의 테트라히드로푸란 중의 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (117, 3.90 g, 18.1 mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 추가의 n-부틸리튬 (7.10 mL, 헥산 중 2.50 M, 17.8 mmol)을 가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 추가의 n-부틸리튬 (7.50 mL, 헥산 중 2.50 M, 18.8 mmol)을 서서히 가하였다. 1시간 후, 30 mL의 테트라히드로푸란 중의 1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (115, 1.90 g, 5.92 mmol)를 가하고 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄 중 2 내지 20% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (118, 1.7 g)과 (119, 1.25 g)의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 554.4 (118의 경우) 및 [M－H＋]- = 415.2 (119의 경우).
단계 4 - 5-(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일아민 ( 120 )의 제조:
25.0 mL의 디클로로메탄 중의 (1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-(2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-메탄올 및 (6-아미노-피리딘-3-일)-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (118, 119, 1.70/1.25 g 믹스, 2.41 mmol)에, 트리에틸실란 (3.00 mL, 18.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.50 mL, 19.5 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (120, 0.70 g)을 수득하였다.
단계 5 - (6- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-[5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-아민 ( P-2002 )의 제조:
2.00 mL의 에탄올 및 0.10 mL의 아세트산 중의 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (120, 80.0 mg, 0.200 mmol)에, 6-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (121, 100.0 mg, 0.538 mmol) 및 실리카 지지된 시아노보로히드라이드 (0.50 g, 1.21 mmol/g)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 25분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 수산화나트륨 (2.0 mL, 6.0 M 수성)을 가하고 반응물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열한 다음, 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (P-2002, 26.6 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 427.7, 429.7.
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-2003, 및 [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-2004
Figure pct00089
를 반응식 11의 프로토콜과 유사하게, 6-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 121을 6-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 및 6-플루오로-피리딘-3-카르브알데히드로 각각 대체하여 제조하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 383.9, 385.9 (P-2003) 및 367.9, 368.9 (P-2004).
실시예 12: [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 P-1496의 합성.
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-1496을 반응식 12에 나타낸 바와 같이 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 120 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 121로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 12>
Figure pct00090
단계 1 - [5-(1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( 122 )의 제조:
2.0 mL의 에탄올 및 0.1 mL의 아세트산 중의 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (120, 60.0 mg, 0.150 mmol)에, 2,6-디메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (121, 120 mg, 0.75 mmol) 및 실리카 지지된 시아노보로히드라이드 (0.40 g, 0.484 mmol)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 300 와트에서 18분 동안 100℃로 가열한 다음, 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (122, 60 mg)을 수득하였다.
단계 2 - [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-1496 )의 제조:
10.0 mL의 메탄올 중의 [5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (122, 60 mg, 0.11 mmol)에, 수산화칼륨 (0.20 g, 3.6 mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1496, 26.1 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 410.0.
추가의 화합물을 반응식 12의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물을 단계 2에서 수산화칼륨 대신에 사용한다. 임의로 2,6-디메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 121을 적합한 알데히드로 대체하고 임의로 5-(1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 120을 적합한 1-벤젠술포닐 보호된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1498),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1502),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1503),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1504), 및
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1505).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 1-벤젠술포닐 보호된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 알데히드 화합물 (칼럼 3)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00091
실시예 13: (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-[5-(5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리미딘-2-일]-아민 P-1599의 합성.
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 P-1599를 반응식 13에 나타낸 바와 같이 1-벤젠술포닐-3-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 16 및 (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(5-포르밀-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 123으로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 13>
Figure pct00092
단계 1 - {5-[(1- 벤젠술포닐 -5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-히드록시- 메틸 ]-피리미딘-2-일}-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 124 )의 제조:
4.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 1-벤젠술포닐-3-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (16, 1 당량)의 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 1 당량)를 -50℃에서 서서히 가하였다. 반응물을 70분에 걸쳐 5℃로 가온한 다음, -45℃로 냉각시키고 2.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(5-포르밀-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (123, 0.78 당량)를 가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2 - [5-(1- 벤젠술포닐 -5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리미딘-2-일]-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( 125 )의 제조:
10.0 mL의 아세토니트릴 중의 {5-[(1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리미딘-2-일}-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (124, 1 당량)에, 트리에틸실란 (15.6 당량) 및 트리플루오로아세트산 (16.9 당량)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 - (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-[5-(5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리미딘-2-일]-아민 ( P-1599 )의 제조:
15.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 [5-(1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (125, 1 당량)에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (2 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
추가의 화합물을 반응식 13의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 단계 1에서 (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(5-포르밀-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 123 대신에 적합한 Boc 보호된 알데히드를 사용하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1600),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1601),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1602),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1603),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1604),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1605),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1606),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203), 및
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 2)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 4에 있다.
Figure pct00093
실시예 14: (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-[3- 메톡시 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-아민 P-1547의 합성.
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-1547을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 (5-포르밀-3-메톡시-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 55 및 5-메틸-1H-[2,3-b]피리딘 126으로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 14>
Figure pct00094
단계 1 - {5-[히드록시-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메틸 ]-3- 메톡시 -피리딘-2-일}-(4- 메톡시 -벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 127 )의 제조:
바이알에서, 5-메틸-1H-[2,3-b]피리딘 (126, 1 당량)을 (5-포르밀-3-메톡시-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (55, 1.1 당량), 5 mL의 메탄올, 및 수산화칼륨 (3 당량)과 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 1N 염산을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2 - 3- 메톡시 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2- 일아민 ( 128 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, {5-[히드록시-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-3-메톡시-피리딘-2-일}-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (127, 1 당량)를 100 mL의 아세토니트릴, 트리에틸실란 (18 당량), 및 트리플루오로아세트산 (18 당량)과 합하였다. 반응물을 24시간 동안 환류 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 40 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고 물 및 중탄산나트륨과 합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 3 - (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-[3- 메톡시 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-아민 ( P-1547 )의 제조:
2 mL의 아세토니트릴 중의 3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (128, 1 당량)에, 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37, 1 당량), 트리에틸실란 (5 당량) 및 트리플루오로아세트산 (6.9 당량)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고 수성 탄산칼륨과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
추가의 화합물을 반응식 14의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 단계 3에서 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37 대신에 적합한 알데히드를 사용하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1548),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1549),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1550),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1551),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1552), 및
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1553).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 단계 3에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 2)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 4에 있다.
Figure pct00095
실시예 15: [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로- 페닐 )-에틸]-아민 P-2005의 합성.
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 P-2005를 반응식 15에 나타낸 바와 같이 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 12 및 2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 129로부터 4 단계로 제조하였다.
<반응식 15>
Figure pct00096
단계 1 - (1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-(2- 메틸술파닐 -피리미딘-5-일)-메탄올 ( 130 )의 제조:
-40℃에서 질소 하에 96.3 mL의 테트라히드로푸란 중의 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (12, 8.40 g, 20.1 mmol)의 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (10.1 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 20.3 mmol)를 서서히 가하였다. 반응물을 60분에 걸쳐 5℃로 가온한 다음, -40℃로 냉각시킨 후, 15.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (129, 2.50 g, 16.2 mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 10℃로 가온한 다음, 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 40 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 회백색 고체 (130, 4.0 g)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 447.2.
단계 2 - 1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -3-(2- 메틸술파닐 -피리미딘-5- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 131 )의 제조:
120.0 mL의 아세토니트릴 중의 (1-벤젠술포닐-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올 (130, 4.70 g, 10.5 mmol)에, 트리에틸실란 (22.0 mL, 138 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (11.0 mL, 143 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 수성 탄산칼륨과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 목적 화합물 (131, 2.90 g)을 수득하였다.
단계 3 - 1- 벤젠술포닐 -5- 클로로 -3-(2- 메탄술포닐 -피리미딘-5- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 ( 132 )의 제조:
100.0 mL의 디클로로메탄 중의 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (131, 4.40 g, 10.2 mmol)에, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (최대 77%, 4.90 g, 21.9 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 목적 화합물 (132, 3.76 g)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 463.0.
단계 4 - [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리미딘-2-일]-[(S)-1-(4-플 루오 로- 페닐 )-에틸]-아민 ( P-2005 )의 제조:
마이크로파 바이알에서, 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (132, 12 mg, 0.026 mmol)을 600 μL의 N-메틸피롤리디논 및 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (133, 25.2 mg, 0.18 mmol)과 혼합하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 200℃에서 40분 동안 조사한 다음, 수산화칼륨 (500 μL, 물 중 4.00 M)을 가하고 반응물을 마이크로웨이브에서 90℃에서 10분 동안 조사하였다. 반응물을 120 μL의 아세트산을 가하여 중화하고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 물질을 HPLC에 의한 정제용으로 400 μL의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 목적 화합물을 페노메넥스(Phenomenex) C18 칼럼 (50 mm x 10 mm ID) 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 이동상 A, 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 이동상 B, 20 내지 100% B를 사용하여 16분에 걸쳐 6 mL/분의 유량으로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 용매를 진공하에 제거하여 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 381.9.
1-벤젠술포닐-5-플루오로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 134 및 1-벤젠술포닐-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 135
Figure pct00097
를 반응식 15, 단계 1 내지 3의 프로토콜에 따라 유사하게, 단계 1에서 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 12를 1-벤젠술포닐-5-플루오로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 1-벤젠술포닐-3-아이오도-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 각각 대체하여 제조하였다. 이들을 반응식 15 단계 4의 프로토콜에 따라 사용하여 추가의 화합물을 제조하였다. 5-플루오로 치환된 화합물에 대한 일부 경우에, 벤젠술포닐 보호기의 제거는 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물과 반응시킴으로써 추가의 단계에서 행한다.
추가의 화합물을 반응식 15, 단계 4의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 133을 적합한 아민으로 대체하고 임의로 1-벤젠술포닐-5-클로로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 132를 1-벤젠술포닐-5-플루오로-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 134 또는 1-벤젠술포닐-3-(2-메탄술포닐-피리미딘-5-일메틸)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 135로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(3-클로로-4-메틸-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2007),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-2008),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아민 (P-2010),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2011),
(4-클로로-벤질)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (P-2012),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-메틸-벤질)-아민 (P-2013),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-아민 (P-2014),
[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2015),
[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2020),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2021),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 (P-2022),
부틸-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2026),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(1-티아졸-2-일-에틸)-아민 (P-2039),
[1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2053),
[1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2055),
[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2056),
(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2069),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2074),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민 (P-2076),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민 (P-2077),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2079),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2080),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2081),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2082),
(5-에틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2083),
(3-메틸-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2084),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2085),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피리딘-4-일메틸-아민 (P-2138),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2139),
[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2140),
(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2141),
(2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2142),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2148), 및
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2149).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 4에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 아민 화합물 (칼럼 3)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 16: (5-{[6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일 아미 노]- 메틸 }-피리미딘-2-일)- 메틸 -아민 P-2095의 합성.
(5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리미딘-2-일)-메틸-아민 P-2095를 반응식 16에 나타낸 바와 같이 3-아이오도-5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 9 및 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 83으로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 16>
Figure pct00103
단계 1 - {6- 플루오로 -5-[히드록시-(5- 메틸 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메틸 ]-피리딘-2-일}-(4- 메톡시 -벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 136 )의 제조:
질소 하에 -20℃에서 400 mL의 테트라히드로푸란 중의 3-아이오도-5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (9, 40 g, 97.0 mmol)에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (54.8 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M, 110 mmol)를 가하고 반응물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 반응물을 -40℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 중의 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (83, 15.81 g, 43.9 mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음, 염수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (136, 21 g, 32.4 mmol, 73.8 % 수율)을 수득하였다.
단계 2 - 6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2- 일아민 ( 137 )의 제조:
500 mL의 아세토니트릴 중의 {6-플루오로-5-[히드록시-(5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-피리딘-2-일}-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (136, 21 g, 32.4 mmol)에, 트리에틸실란 (51.7 mL, 324 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (24.93 mL, 324 mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃에서 수시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 250 mL의 디클로로메탄 중에 흡수시키고 250 mL의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 혼합물을 수시간 동안 환류 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 수성 탄산칼륨에 부었다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축시키고 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (137, 5.2 g, 20.29 mmol, 62.7 % 수율)을 수득하였다.
단계 3 - (5-{[6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일아미노]- 메틸 }-피리미딘-2-일)- 메틸 -아민 ( P-2095 )의 제조:
2 mL 마이크로파 바이알에서, 6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (137, 9.72 mg, 0.04 mmol) 및 2-메틸아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (138, 11.0 mg, 0.08 mmol)를 600 μL의 95:5 에탄올:아세트산에 용해시키고, 및 실리카 지지된 시아노보로히드라이드 (50 mg, 1 mmol/g, 0.05 mmol)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 10분 동안 160℃에서 조사하였다. 바이알을 원심분리하여 실리카를 응축시키고 상청액을 피펫에 의해 또 다른 바이알 내로 제거하였다. 잔여 실리카를 500 μL의 에탄올로 세정하고, 원심분리하고 상청액을 제1 상청액에 가하였다. 용매를 진공하에 제거하고 생성된 물질을 HPLC에 의한 정제용으로 400 μL의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 샘플을 페노메넥스 C18 칼럼 (50 mm x 10 mm ID) 상에서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 이동상 A, 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산의 이동상 B, 20 내지 100% B를 사용하여 16분에 걸쳐 6 mL/분의 유량으로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 용매를 진공하에 제거하여 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 378.3.
5-플루오로-3-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온 P-2156
Figure pct00104
을 반응식 16의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 3을 하기 단계 3a로 대체하였다.
Figure pct00105
단계 3a - 5- 플루오로 -3-{[6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2- 일아미노 ]- 메틸 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온 ( P-2156 )의 제조:
50 mL의 아세토니트릴 중의 6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (137, 3.99 g, 15.59 mmol) 및 5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르브알데히드 (33, 2.66 g, 17.15 mmol)에, 트리에틸실란 (9.96 mL, 62.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4.80 mL, 62.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 수시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 수성 탄산칼륨에 부었다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 목적 화합물 (P-2156, 3.1 g, 7.84 mmol, 50.3 % 수율)을 수득하였다.
N-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-C-페닐-메탄술폰아미드 P-2181
Figure pct00106
을 반응식 16의 프로토콜과 유사하게 제조하였고, 여기서 단계 3을 하기 단계 3b로 대체하였다.
Figure pct00107
단계 3b - N-[6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-C- 페닐 - 메탄술폰아미드 ( P-2181 )의 제조:
바이알에서, 6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (137, 157 mg, 0.614 mmol)을 4 mL의 디클로로메탄 및 피리딘 (149 μL, 1.84 mmol)과 혼합하고 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 페닐-메탄술포닐 클로라이드 (139, 0.234 g, 1.23 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 수성 포화 중탄산나트륨을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체 (P-2181, 39 mg)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 411.1.
추가의 화합물을 반응식 16 (단계 3a가 단계 3을 대신할 수 있음)의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 임의로 단계 1에서 3-아이오도-5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 9를 적합한 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하고; 임의로 단계 1에서 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 83을 (5-포르밀-피리미딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하고; 임의로 단계 3에서 2-메틸아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 138을 적합한 알데히드로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1569),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1570),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1611),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1612),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1613),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1614),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1647),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1648),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1649),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1650),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1651),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1652),
[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1653),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
(2,5-디메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2086),
(3,5-디메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2087),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2089),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2090),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2091),
(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2092),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2093),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2094),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아민 (P-2096),
(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2097),
(5-플루오로-2-메탄술포닐-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2098),
(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2099),
(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2100),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2101),
(3-클로로-5-플루오로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2102),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2103),
(3,5-디메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2104),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2105),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2106),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸아미노-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2107),
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2108),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2109),
(2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2110),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-이소프로폭시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2111),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2112),
(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2113),
(2-시클로헥실옥시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2114),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2115),
(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2116),
4-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-피리딘-2-카르보니트릴 (P-2117),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2118),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2119),
(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2120),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2121),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2122),
(5-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2123),
(4-클로로-2-메탄술포닐-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2124),
(2-디메틸아미노-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2125),
(2-에틸-피리미딘-5-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2126),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-프로필-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2127),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피리미딘-5-일메틸)-아민 (P-2128),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일메틸]-아민 (P-2129),
(2-부틸-피리미딘-5-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2130),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2131),
(3-플루오로-5-메틸-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2132),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2133),
(3-플루오로-5-메톡시-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2134),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민 (P-2150),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2151),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2166),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-디메틸아미노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2167),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2186),
에탄술폰산 (2-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2198),
에탄술폰산 (4-플루오로-3-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2199), 및
에탄술폰산 (3-플루오로-5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2202).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 5)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 Boc-보호된 알데히드 (칼럼 3), 및 단계 3 (또는 칼럼 1에 나타낸 경우 3a)에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 4)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 6에 있다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 17: [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-6- 플루오로 -피리딘-2-일]-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 P-2001의 합성.
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 P-2001을 반응식 17에 나타낸 바와 같이 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1로부터 5 단계로 제조하였다.
<반응식 17>
Figure pct00118
단계 1 - (5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-디메틸-아민 ( 140 )의 제조:
250 mL의 이소프로필 알콜 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1, 8.00 g, 0.0524 mol)에, 디메틸아민 히드로클로라이드 (4.79 g, 0.0587 mol) 및 포름알데히드 (1.77 g, 0.0589 mol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 4시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조(crude) 화합물 (140, 10.0 g, 91%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 5- 클로로 -3- 디메틸아미노메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 141 )의 제조
60.0 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 (5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (140, 5.00 g, 23.8 mmol)에, 수소화나트륨 (1.05 g, 광유 중 60%, 26.2 mmol)을 가하였다. 10분 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 (25, 6.24 g, 28.6 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체 (141, 5.20 g)로서 수득하였다.
단계 3: 5- 클로로 -3- 클로로메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 142 )의 제조
100 mL의 톨루엔 중의 5-클로로-3-디메틸아미노메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (141, 4.20 g, 13.6 mmol)에, 에틸 클로로포르메이트 (1.48 mL, 15.5 mmol)를 질소 하에 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 물과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (142, 1.60 g)을 수득하였다.
단계 4 - 3-{6-[ tert - 부톡시카르보닐 -(5- 플루오로 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-2- 플루오로 -피리딘-3- 일메틸 }-5- 클로로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 144 )의 제조:
-25℃에서 질소 하에 10.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (143, 0.600 g, 1.50 mmol)에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.730 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 1.46 mmol)를 가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 5℃가 되도록 하였다. 그 다음 반응물을 -35℃로 냉각시키고, CuCNㆍ2LiCl (2.0 mL, 테트라히드로푸란 중 0.75 M, 1.5 mmol)을 가하였다. 5분 후, 4.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 5-클로로-3-클로로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (142, 0.300 g, 0.996 mmol)를 가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응물을 희석된 암모니아 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (144, 130 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 586.2.
단계 5 - [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-6- 플루오로 -피리딘-2-일]-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-2001 )의 제조:
10.0 mL의 디클로로메탄 중의 3-{6-[tert-부톡시카르보닐-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-5-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (144, 0.280 g, 0.478 mmol)에, 트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 13.0 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 유사하게 시행된 별도의 반응으로 풀링(pooling)하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트와 합하고 혼합하였다. 수성층을 분리하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (P-2001, 99 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 386.0.
3-[[2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -6- 메톡시 -3- 피리딜 ) 메틸아미노 ]-3- 피리딜 ] 메틸 ]-1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘-5- 카르보니트릴 (P-2204)의 제조
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (125 mg, 0.27 mmol)에 2 mL의 N,N-디메틸아세트아미드를 가하였다. 아르곤으로 버블링함으로써 혼합물 현탁액으로부터 가스를 제거하였다. 이 현탁액에 아연 (5 mg, 0.08 mmol), 11,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (6 mg, 0.01 mmol), 시안화아연 (0.01 ml, 0.19 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (7 mg, 0.01 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 (＋ 포화 염화나트륨)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 현탁시키고 45분 동안 초음파처리하였다. 침전물을 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세척하였다. 황갈색 고체 (98 mg, 88.8% 수율)를 수득하였다. LC-MS는 98.6% 순도로 1개의 주요 피크를 나타내었다. 생성물의 구조는 H1-NMR(DMSO-d6)로 확인하였다. MS (ESI) [M＋H]＋ = 406.9.
추가의 화합물을 반응식 17의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 임의로 단계 1에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1을 적합한 5-치환-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하고 임의로 단계 4에서 (5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 143을 적합한 N-보호된 브로모 (또는 다른 적합한 할로) 화합물로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1654),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1655),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1656),
3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1657),
3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1658),
3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1659),
3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-1660),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2027),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2028),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2176),
5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205), 및
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 (칼럼 2) 및 단계 4에서 사용된 할로겐 치환된 화합물 (칼럼 3)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 18: (3- 클로로 -벤질)-[5-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-1-메틸-1H- 피라졸 -3-일]-아민 P-2006의 합성.
(3-클로로-벤질)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아민 P-2006을 반응식 18에 나타낸 바와 같이 5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 145 및 5-플루오로-3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 146으로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 18>
Figure pct00121
단계 1 - [5-(3- 클로로 - 벤질아미노 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-(5- 플루오로 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메탄올 ( 147 )의 제조:
5-플루오로-3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (146, 0.33 g, 0.79 mmol) 및 1.5 mL의 테트라히드로푸란을 둥근 바닥 플라스크에서 합하고 -20℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (400 μL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 0.8 mmol)를 적가하고 반응물을 교반하고 -5℃가 되도록 하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 중 5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (145, 0.090 g, 0.36 mmol)를 가하고 반응물을 교반하고 0℃가 되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 헥산 중 5 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 542.7, 543.95.
단계 2 - (3- 클로로 -벤질)-[5-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-아민 ( P-2006 )의 제조:
4 mL의 디클로로메탄 중의 [5-(3-클로로-벤질아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-(5-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (147, 0.070 g, 0.13 mmol)에, 트리에틸실란 (0.210 mL, 1.31 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.100 mL, 1.30 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 1M 수성 탄산칼륨, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 디클로로메탄 중 2 내지 20% 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시키고 생성된 고체를 헥산 중 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 반응식 18의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 하기 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205), 및
6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206).
실시예 19: [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-2016의 합성.
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 P-2016을 반응식 19에 나타낸 바와 같이 5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 113 및 5-클로로-3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 19>
Figure pct00122
단계 1 - (5- 클로로 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-[5-(4-플루오로- 벤질아미노 )-2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3-일]-메탄올 ( 148 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-클로로-3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4, 1.7 g, 3.9 mmol)을 1.3 mL의 테트라히드로푸란과 합하고 -20℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M, 4.0 mmol)를 적가하고 반응물을 -5℃에서 교반하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고 2 mL의 테트라히드로푸란 중의 5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (113, 0.622 g, 1.83 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 헥산 중 5 내지 80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 648.38 및 649.74.
단계 2 - [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-피라졸-3-일]-(4- 플루오로 -벤질)-아민 ( 149 )의 제조:
석영 바이알에서, (5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-메탄올 (148, 0.328 g, 0.506 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄과 합하고, 트리에틸실란 (0.4 mL, 2.0 mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트를 가하였다. 이를 1 M 수성 탄산칼륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디클로로메탄 중 2 내지 20% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시키고, 고체를 추가로 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3 - [5-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]-(4- 플루오로 -벤질)-아민 ( P-2016 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크내로, [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 (149, 0.060 g, 0.13 mmol)을 5 mL의 트리플루오로아세트산 (60 mmol)에 용해시키고 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트를 가하였다. 이를 1 M 수성 탄산칼륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 디클로로메탄 중 2 내지 20% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시키고, 고체를 추가로 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 356.85.
실시예 20: 5- 플루오로 -N-[6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-2- 메톡시 - 니코틴아미드 P-2168의 합성.
5-플루오로-N-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-2-메톡시-니코틴아미드 P-2168을 반응식 20에 나타낸 바와 같이 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 20>
Figure pct00123
단계 2 - 5- 플루오로 -2- 메톡시 -니코틴산 ( 150 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37, 0.500 g, 3.22 mmol)를 아염소산나트륨 (0.6734 g, 5.957 mmol), 30 mL의 1,4-디옥산, 10 mL의 물, 및 술팜산 (2.39 g, 24.6 mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 100 mL의 물에 붓고 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (150, 512 mg)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2 - 5- 플루오로 -2- 메톡시 - 니코티노일 클로라이드 ( 151 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-플루오로-2-메톡시-니코틴산 (150, 250 mg, 1.46 mmol)을 티오닐 클로라이드 (3.00 mL, 41.1 mmol)와 합하고 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시켜 목적 화합물을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 - 5- 플루오로 -N-[6- 플루오로 -5-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-2- 메톡시 - 니코틴아미드 ( P-2168 )의 제조:
반응 플라스크에서, 6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (137, 100 mg, 0.3902 mmol)을 5-플루오로-2-메톡시-니코티노일 클로라이드 (151, 81.37 mg, 0.4292 mmol), 3.00 mL의 테트라히드로푸란, 및 피리딘 (0.06312 mL, 0.7804 mmol)과 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-2168, 100 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 409.9.
실시예 21: [5-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 P-2017의 합성.
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-2017을 반응식 21에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 152 및 (5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 153으로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 21>
Figure pct00124
단계 1 - {5-[(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메톡시 - 메틸 ]-피리딘-2-일}-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 154 )의 제조:
질소 하에 50.0 mL의 메탄올 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (152, 0.622 g, 3.16 mmol)에, (5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (153, 1.05 g, 3.06 mmol) 및 수산화칼륨 (1.50 g, 26.7 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (154, 0.35 g)을 수득하였다. {5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이러한 절차로 또한 형성시켰고 하기 단계와 유사하게 단리시키고 반응시켜 목적 생성물을 형성시킬 수 있었다.
단계 2 - [5-(5- 브로모 -1H-피롤로[2,3- bJ 피리딘-3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-2017 )의 제조:
20.0 mL의 아세토니트릴 중의 {5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메톡시-메틸]-피리딘-2-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (154, 0.35 g, 0.63 mmol)에, 트리에틸실란 (1.0 mL, 6.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.5 mmol)을 가하고 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-2017, 165.1 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 423.8, 425.8.
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-1622를 반응식 21과 유사하게, 단일 단계 1a로 반응시켜 하기와 같이 제조하였다.
Figure pct00125
단계 1a - [6- 플루오로 -5-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-1622 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (155, 0.115 g, 0.845 mmol)을 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (156, 0.397 g, 1.10 mmol), 2.60 mL의 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 (0.325 mL, 4.22 mmol) 및 트리에틸실란 (0.810 mL, 5.07 mmol)과 합하고 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1622, 28 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 382.1.
추가의 화합물을 반응식 21 (또는 단일 단계 1a)의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 단계 1에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 152 대신에 적합한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 임의로 사용하고 (5-포르밀-피리딘-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 153 대신에 적합한 알데히드를 임의로 사용하여 화합물을 제조한다. 추가로, 단계 1에서 형성된 메톡시 또는 히드록시 중간체 중 어느 하나 또는 둘 다를 제2 단계에서 반응시킨다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1506),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1507),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1508),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1509),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1510),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1511),
[6-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1512),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1528),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1529),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1530),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1531),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1583),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1584),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1585),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1586),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1587),
[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1588),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1589),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1590),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1591),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1592),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1593),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1594),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1595),
[6-클로로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1596),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1623),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1624),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1625),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1626),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1627),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1628),
[6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1629),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1638),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1639),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1640),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1641),
(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1642),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1643),
(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1645),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1661),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1662),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1663),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1664),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1665),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1666),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1668),
3-{6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1719),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1720),
3-{6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1721),
3-{6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1722),
3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1723),
3-{6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1724),
3-{6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1725),
3-{6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (P-1726),
[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2018),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2023),
(2-플루오로-벤질)-[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2033), 및
[5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2170).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 (칼럼 2) 및 알데히드 화합물 (칼럼 3)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
[5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-2170을 하기 단계 3의 프로토콜에 따라 추가로 반응시켜 (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-2171을 수득하였다.
Figure pct00134
단계 3 - 5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-[5-(4- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-아민 ( P-2171 )의 제조:
[5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2170, 1 당량), 페닐 보론산 (157, 1.5 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (촉매)을 0.33 mL의 수성 탄산칼륨 (1.00 M, 3 당량) 및 0.34 mL의 아세토니트릴과 합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 10분 동안, 이어서 130℃에서 55분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 22: [5-(4- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 P-1717의 합성.
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 P-1717을 반응식 22에 나타낸 바와 같이 4-에티닐-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 161 및 (5-포르밀-피리딘-2-일)-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르 162로부터 3 단계로 제조하였다.
<반응식 22>
Figure pct00135
단계 1 - {5-[(4- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-히드록시- 메틸 ]-피리딘-2-일}-디- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 163 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 4-에티닐-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (161, 0.321 g, 1.08 mmol)을 (5-포르밀-피리딘-2-일)-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (162, 0.416 g, 1.29 mmol), 2.1 mL의 메탄올, 및 수산화칼륨 (0.302 g, 5.38 mmol)과 합하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 N 수성 염산으로 중화한 다음, 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (163, 229 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M－H＋]- = 337.2.
단계 2 - 5-(4- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2- 일아민 ( 164 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, {5-[(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-피리딘-2-일}-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (163, 0.225 g, 0.484 mmol)를 트리플루오로아세트산 (0.70 mL, 9.1 mmol), 트리에틸실란 (1.8 mL, 11.0 mmol) 및 5.2 mL의 아세토니트릴과 합하고 반응물을 6시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (164, 57 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 248.9.
단계 3 - [5-(4- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-1717 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아민 (164, 0.055 g, 0.22 mmol)을 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 (160, 50.4 mg, 0.288 mmol), 0.682 mL의 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산 (0.0853 mL, 1.11 mmol), 및 트리에틸실란 (0.212 mL, 1.33 mmol)과 합하고 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1717, 9.3 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 408.5.
추가의 화합물을 반응식 22의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 임의로 단계 3에서 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데히드 160을 적합한 알데히드로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1711),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1712),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1713),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1714),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1715),
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1716), 및
[5-(4-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1718).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 단계 3에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 2)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 4에 있다.
Figure pct00136
실시예 23: (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-{6- 플루오로 -5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-아민 P-1703의 합성.
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 P-1703을 반응식 23에 나타낸 바와 같이 1-벤젠술포닐-5-브로모-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 165 및 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 83으로부터 5 단계로 제조하였다.
<반응식 23>
Figure pct00137
단계 1 - {5-[(1- 벤젠술포닐 -5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-히드록시- 메틸 ]-6- 플루오로 -피리딘-2-일}-(4- 메톡시 -벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 166 )의 제조:
-50℃에서 질소 하에 7 mL의 테트라히드로푸란 중의 1-벤젠술포닐-5-브로모-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (165, 1.00 g, 2.16 mmol)의 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.18 mL, 2.35 mmol)를 서서히 가하였다. 반응물을 5℃로 70분에 걸쳐 가온한 다음, -45℃로 냉각시키고 3.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (83, 0.678 g, 1.88 mmol)를 가하였다. 반응물을 2 내지 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 수성 1 N 시트르산과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체 (166, 1.155 g)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 696.4 및 698.3.
단계 2 - 5-(1- 벤젠술포닐 -5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-6- 플루오로 -피리딘-2- 일아민 ( 167 )의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, {5-[(1-벤젠술포닐-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-6-플루오로-피리딘-2-일}-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (166, 1.15 g, 1.65 mmol)를 50 mL의 1,2-디클로로에탄, 트리플루오로아세트산 (0.635 mL, 8.24 mmol), 및 트리에틸실란 (1.32 mL, 8.24 mmol)과 합하였다. 반응물을 20시간 동안 환류 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 수성 중탄산나트륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (167, 403 mg)을 수득하였다. MS (ESI) [M-H＋]- = 460.8 및 462.8.
단계 3 - [5-(1- 벤젠술포닐 -5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-6- 플루오로 -피리딘-2-일]-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( 168 )의 제조:
10 mL의 아세토니트릴 중의 5-(1-벤젠술포닐-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일아민 (167, 0.342 g, 0.741 mmol)에, 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37, 0.118 g, 0.763 mmol), 트리에틸실란 (0.529 mL, 3.71 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.286 mL, 3.71 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고 수성 탄산칼륨과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 회백색 고체 (168, 367 mg)로서 수득하였다. MS (ESI) [M-H＋]-= 599.6 및 601.6.
단계 4 - 4-[4-(1- 벤젠술포닐 -3-{2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3- 일메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)- 피라졸 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 170 ) 및 4-[4-(3-{2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3- 일메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)- 피라졸 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( P-1702 )의 제조:
마이크로파 바이알에서, [5-(1-벤젠술포닐-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (168, 218 mg, 0.363 mmol) 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (169, 205 mg, 0.545 mmol)를 합하고 2.22 mL의 아세토니트릴 및 탄산칼륨 (1.11 mL, 물 중 1.0 M, 1.11 mmol)을 가하였다. 그 다음 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (27 mg, 0.037 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 160℃에서 마이크로웨이브에서 5분 동안 가열하였다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (170, 137 mg) 및 (P-1702, 66 mg)을 수득하였다. 170 MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 770.7. P-1702 MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 631.1.
단계 5 - (5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-{6- 플루오로 -5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-아민 ( P-1703 )의 제조:
바이알에서, 4-[4-(1-벤젠술포닐-3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170, 0.137 g, 0.178 mmol)를 7.0 mL의 메탄올 중의 수산화칼륨 (0.392 g, 6.99 mmol)의 용액에 용해시키고 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 수성 1 M 시트르산을 가한 다음, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 4-[4-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (P-1702, 56 mg, 0.0888 mmol)을 이것과 합하고 10 mL의 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.5 mmol)을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 포화 중탄산나트륨을 가하여 pH를 약 8로 한 다음, 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 단리하고 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체 (P-1703, 74 mg)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 631.1.
추가의 화합물을 반응식 23의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 임의로 단계 3에서 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37을 적합한 알데히드로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1704),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1705),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-아민 (P-1706),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1707),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1708),
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1709), 및
{6-플루오로-5-[5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일}-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1710).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 단계 3에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 2)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 4에 있다.
Figure pct00138
실시예 24: N-(3-{2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3- 일메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)- 아세트아미드 P-1669의 합성.
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 P-1669를 반응식 24에 나타낸 바와 같이 5-브로모-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 171 및 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 83으로부터 4 단계로 제조하였다.
<반응식 24>
Figure pct00139
단계 1 - 5- 브로모 -3-({6-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 메톡시 -벤질)-아미노]-2- 플루오로 -피리딘-3-일}-히드록시- 메틸 )- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 172 )의 제조:
질소 하에 -20℃에서 500 mL의 테트라히드로푸란 중의 5-브로모-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (171, 1 당량)에, iso-프로필마그네슘 클로라이드 (1.2 당량)를 가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온한 다음, -40℃로 냉각시키고, 이어서 (6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (83, 0.8 당량)를 가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하고, 염수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2 - 5-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-6- 플루오로 -피리딘-2- 일아민 ( 173 )의 제조:
451 mL의 아세토니트릴 중의 5-브로모-3-({6-[tert-부톡시카르보닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일}-히드록시-메틸)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (172, 1 당량)에, 트리에틸실란 (10 당량) 및 트리플루오로아세트산 (10 당량)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 수시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 250 mL의 디클로로메탄 중에 흡수시키고 250 mL의 트리플루오로아세트산을 가한 다음, 수시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 생성된 물질을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 수성 포화 탄산칼륨을 가하여 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 생성된 물질을 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 3 - [5-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-6- 플루오로 -피리딘-2-일]-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-1497 )의 제조:
5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일아민 (173, 1 당량) 및 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37, 1 당량)에, 트리에틸실란 (4 당량) 및 트리플루오로아세트산 (4 당량)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 수시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 수성 탄산칼륨을 가하여 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄으로 연화처리하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 4 - N-(3-{2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3- 일메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)- 아세트아미드 ( P-1669 )의 제조:
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1497, 1 당량)을 밀봉가능한 바이알에서 25 mL의 디옥산에 용해시켰다. 탄산세슘 (2.1 당량), 아이오딘화구리(I) (1.5 당량), 아세트아미드 (174, 22 당량) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (17 당량)을 가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 염수에 가하고 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 생성된 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 농축시키고, 0 내지 100% 메탄올 (10% 테트라히드로푸란과 함께)/물로 용리시키는 C18 역상 칼럼상에서의 추가의 정제용으로 물질을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메틸 tert-부틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르, 이어서 헵탄으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
추가의 화합물을 반응식 24의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 임의로 단계 3에서 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37을 적합한 알데히드로 대체하고 임의로 단계 4에서 아세트아미드 174를 메탄술폰아미드로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1670),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1671),
N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1672),
N-(3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1673),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1674),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1675),
N-(3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1676),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1677),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1678),
N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1679),
N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1680),
N-(3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1681),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1682),
N-(3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1683), 및
N-(3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1684).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 3에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 2) 및 단계 4에서 사용된 아세트아미드 또는 메탄술폰아미드 (칼럼 3)를 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00140
Figure pct00141
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-1688을 하기 단계 4a에 의해 [5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P-1497로부터 제조하였다.
Figure pct00142
단계 4a - [6- 플루오로 -5-(5- 메탄술포닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아민 ( P-1688 )의 제조:
[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1497, 1 당량)을 밀봉가능한 바이알에서 5 mL의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 아이오딘화구리(I) (0.2 당량), L-프롤린 (0.2 당량), 나트륨 메탄술피네이트 (175, 1.2 당량), 및 수산화나트륨 (0.2 당량)을 가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열한 다음, 추가의 아이오딘화구리(I) (0.2 당량), L-프롤린 (0.2 당량), 나트륨 메탄술피네이트 (1.2 당량), 및 수산화나트륨 (0.2 당량)을 가하고, 반응물을 밀봉하고 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 염수에 가하고 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 0 내지 100% 메탄올 (10% 테트라히드로푸란과 함께)/물로 용리시키는 C18 역상 칼럼상에서의 추가의 정제용으로 생성된 물질을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 메틸 tert-부틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르, 이어서 헵탄으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 P-1696을 하기 단계 4b 및 5에 의해 [5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 P1497로부터 제조하였다.
Figure pct00143
단계 4b - 3-{2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3- 일메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카르복실산 메틸 에스테르 ( P-1693 )의 제조:
2L 파르 봄베에서, [5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1497, 1 당량), 트리에틸아민 (2 당량), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.03 당량)을 300 mL의 메탄올과 합하였다. 반응물을 100℃에서 100 psi의 일산화탄소 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5 - 3-{2- 플루오로 -6-[(5- 플루오로 -2- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-피리딘-3- 일메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카르복실산 메틸아미드 ( P-1696 )의 제조:
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1693, 1 당량)를 메틸아민 (메탄올 중 2N, 15 당량)과 밀봉가능한 바이알에서 슬러리화하고, 밀봉하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 메틸아민 (메탄올 중 2N, 15 당량)을 가하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 0 내지 100% 메탄올 (10% 테트라히드로푸란과 함께)/물로 용리시키는 C18 역상 칼럼상에서의 추가의 정제용으로 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로 연화처리하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
추가의 화합물을 단계 4a 또는 단계 4b 및 단계 5을 사용하여 반응식 24의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 임의로 단계 3에서 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 37을 적합한 알데히드로 대체하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1685),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1686),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1687),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1689),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1690),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1691),
[6-플루오로-5-(5-메탄술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1692),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1694),
3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1695),
3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1697),
3-{2-플루오로-6-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1698),
3-{2-플루오로-6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1699),
3-{2-플루오로-6-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1700), 및
3-{2-플루오로-6-[(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸아미드 (P-1701).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 3에서 사용된 알데히드 화합물 (칼럼 2) 및 단계 4에서 사용된 단계 4a 또는 단계 4b/5의 사용 여부 (칼럼 3)를 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 25: (2- 클로로 -벤질)-[6- 플루오로 -5-(5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-2034의 합성.
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 P-2034를 반응식 25에 나타낸 바와 같이 (2-클로로-벤질)-(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 48 및 3-아이오도-5-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5로부터 2 단계로 제조하였다.
<반응식 25>
Figure pct00146
단계 1 - (2- 클로로 -벤질)-{6- 플루오로 -5-[히드록시-(5- 메톡시 -1- 트리이소프로필실라닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메틸 ]-피리딘-2-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스 테르 ( 176 )의 제조:
-50℃에서 질소 하에 6.8 mL의 테트라히드로푸란 중의 3-아이오도-5-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5, 0.49 g, 1.14 mmol)에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.569 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 1.14 mmol)를을 서서히 가하였다. 반응물을 70분에 걸쳐 5℃로 가온한 다음, -60℃로 냉각시키고 30.0 mL의 테트라히드로푸란 중의 (2-클로로-벤질)-(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (48, 0.23 g, 0.63 mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 백색 고체 (176, 0.400 g)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 669.4.
단계 2 - (2- 클로로 -벤질)-[6- 플루오로 -5-(5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-2-일]-아민 ( P-2034 )의 제조:
20.0 mL의 디클로로메탄 중의 (2-클로로-벤질)-{6-플루오로-5-[히드록시-(5-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (176, 400 mg, 0.598 mmol)에, 트리에틸실란 (2.00 mL, 12.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 수성 탄산칼륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 백색 고체 (P-2034, 60.7 mg)로서 수득하였다. MS (ESI) [M＋H＋]＋ = 397.1.
추가의 화합물을 반응식 25의 프로토콜에 따라 제조하였고, 여기서 조건은 달리할 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건, 또는 다른 반응 파라미터의 어느 것이든 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은, 대안적 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 사용하여 달리할 수 있다. 단계 1에서 3-아이오도-5-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5 대신에 적합한 3-아이오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 (2-클로로-벤질)-(6-플루오로-5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 48 대신에 적합한 알데히드를 사용하여 화합물을 제조한다. 하기 화합물을 이러한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 표에서의 화합물은 1H 및 13C NMR 분광분석법뿐만 아니라 질량 분광측정법에 의해서도 특징지어졌다.
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1499),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1500),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1501),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1513),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1514),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1515),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1516),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1517),
[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1518),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1519),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1520),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1521),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1522),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1523),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1524),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1525),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1526),
[4-클로로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1527),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1532),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1533),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1534),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1535),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1536),
[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1537),
[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1538),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1539),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1554),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1555),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1556),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1557),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1558),
[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1559),
[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1560),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1561),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1562),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1563),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1564),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1565),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1566),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1567),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1568),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1579),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1580),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-1581),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1582),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1597),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1598),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-아민 (P-1607),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1608),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1609),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1630),
(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1631),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1632),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-1633),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1634),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1635),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1636),
[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1637),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1727),
(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1728),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1729),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1730),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1731),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1732),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1733),
[6-플루오로-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1734),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2035),
(2-클로로-벤질)-[5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2036),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2042),
[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2043),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2045),
(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
(4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
(2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2051),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2052),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (P-2058),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2063),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2065),
[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2067),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2070),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2071),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2072),
(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2075),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2135),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2136),
[3-메톡시-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2143),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2144),
[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2145),
[3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2146),
[3-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2147),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2152),
(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2153),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2154),
(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2155),
3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2157),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2158),
(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2159),
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-아민 (P-2162),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2163),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2164),
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165), 및
[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2172).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 (칼럼 2) 및 알데히드 화합물 (칼럼 3)을 나타낸 것이다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제시하였고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 있다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 26: 화합물 형태 및 제형
본원에 기재된 화합물은 추가의 형태, 예컨대 다형체, 염 형태 및 복합체로 제조될 수 있다. 이러한 고체 형태는 추가로 생물제약 특성을 개선시킬 수 있고 추가로 제형화되어 생물제약 특성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염을 형성하거나 또는 다양성자성 산, 예컨대 시트르산과 복합체를 형성하고, 바람직하게는 여기서 복합체는 실질적으로 무정형이다. 이러한 무정형 복합체는 또한 중합체, 예컨대 HPMCAS를 가하여 가공될 수 있고, 이는 무정형 형태를 추가로 안정화시킨다. 방법은 물질의 분무 건조를 또한 포함할 수 있다. 화합물을 400 내지 500 mL의 아세톤에 용해시키고 에탄올에 용해시킨 1 당량의 시트르산에 교반하면서 가하고 가열하였다. 용액을 분무 건조시켜 건조된 복합체를 수득하였다. 추가의 물질을, 예를 들어 HPMCAS 또는 유드라지트
Figure pct00161
L100-55와 폴록사머(Poloxamer) 407의 혼합물을 사용하여, 화합물/시트레이트 복합체를 동일한 비율의 아세톤/에탄올 중 중합체에 가하여 제형화하였다. 한 시료에서, 성분을 중량비로 40 내지 50%의 화합물, 15 내지 25%의 시트르산, 25 내지 35%의 유드라지트
Figure pct00162
L100-55 및 1 내지 10%의 폴록사머 407과 합하였다. 한 시료에서, 성분을 중량비로 40 내지 50%의 화합물, 15 내지 25%의 시트르산, 및 30-40%의 HPMCAS와 합하였다. 생성된 복합체 또는 복합체의 제형의 무정형 성질은 X-선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광측정법, 및 시차 주사 열량측정법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어 Cu Kα 방사선을 사용하는 시마주(Shimadzu)XRD-6000 X-선 분말 회절계를 사용한다. 튜브 전압 및 암페아수는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°에서 설정하고 수광(receiving) 슬릿은 0.15 mm에서 설정하였다. 회절된 방사선을 NaI 섬광 검출기로 검출하였다. 2.5°내지 40°2θ의 3°/분 (0.4초/0.02°단계)에서의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. 규소 표준을 분석하여 기구 정렬을 점검하였다. 데이터를 수집하고 XRD-6100/7000 v.5.0을 사용하여 분석하였다. 샘플을 규소 삽입과 함께 알루미늄 홀더에 위치시킴으로써 이를 분석용으로 준비하였다. DSC를 사용하여 복합체가 특징적인 전이가 결여되어 있고 임의의 유리 염기 결정질 전이 전에 완전히 용해하였음을 입증하였고, 이는 이들 복합체가 무정형임을 추가로 뒷받침한다.
실시예 27: 화합물 특성
임의의 Fms, Flt-3 및 Kit 키나제에 대한 화합물의 억제 활성은 질환의 치료에서 그들의 활성에 중요하지만, 본원에 기재된 화합물은 제약으로서 또한 이점을 제공하는 유리한 특성을 보인다. 일부 경우에서, Kit 및 다른 키나제에 비한 Fms 선택성은 특정 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증을 치료하기 위한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 혈액 뇌 장벽을 횡단하는 것이 불가능한 화합물과 조합된 화합물의 Fms 선택성은 특정 질환, 예컨대 골관절염, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 또는 신장 비대증을 치료하기 위한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 혈액 뇌 장벽을 효과적으로 횡단 가능한 화합물과 조합된 화합물의 Fms 선택성은 특정 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 또는 파킨슨병을 치료하기 위한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 이중 Fms/Kit 활성은 특정 질환, 예컨대 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 바람직한 활성을 제공한다. 일부 경우에서, 이중 Fms/Flt-3 활성은 특정 질환, 예컨대 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 바람직한 활성을 제공한다. 생화학적 및 세포 기반 분석 둘 다에서 Fms, Kit, Flt-3 또는 적어도 Fms 및 Kit 둘 다 또는 적어도 Fms 및 Flt-3 둘 다에 대한 키나제 억제 활성을 나타내는 것 이외에도, 화합물은 개선된 용해도, 개선된 약동학적 특성, 및 낮은 Cyp 억제를 가진다. 화합물을 다음 분석 또는 당업자에게 이용가능한 유사한 분석으로 평가한다.
생화학적 및 세포 기반 활성에 대한 분석은 당업계, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0076046에 공지되어 있고, 상기 출원의 개시 내용은 이러한 분석에 관한 것이기에 본원에 참고로 포함된다. 한 분석에서 생화학적 활성 IC50 값은 c-Kit 키나제 활성의 억제에 관하여 결정되고, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제가 화합물 농도의 함수로서 측정된다. 시험될 화합물을 DMSO에 20 mM의 농도로 용해시켰다. 이들 30 μL를 120 μL의 DMSO (4 mM)로 희석하고, 1 μL를 분석 플레이트에 가하였다. 이어서, 이들을 총 8개의 지점에 대해 1:2 (50 μL 대 100 μL DMSO)로 연속 희석하였다. 각각의 키나제 반응액이 1x 키나제 완충제 (25 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0.01％ 트윈-20, 1 mM DTT, 0.01% BAS), 5% DMSO 및 100 μM ATP 중에 20 μL가 되도록 플레이트를 준비하였다. 기질은 30 nM 비오틴-(E4Y)10 (밀리포어 (Millipore))이었다. C-kit 키나제 (밀리포어 (#14-559)로부터 수득되거나, 출원의 개시 내용이 이러한 분석에 관한 것이기에 본원에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0076046에 기재된 바와 같이 제조됨)는 샘플 당 0.75 ng이었다. 키나제 반응액을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 중지 완충제 (25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% BSA) 중 5 μL의 공여체 비드 (스트렙타비딘 코팅된 비드 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스 (Perkin Elmer Life Science)) 최종 농도 10 ㎍/mL)를 가하고, 샘플을 혼합하고 20분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 중지 완충제 중 5 μL의 수용체 비드 (acceptor bead) (PY20 코팅된 비드 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 최종 농도 10 ㎍/mL)를 가하였다. 샘플을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 웰 당 신호를 인비젼(Envision) 판독기 상에서 판독하였다. 인산화된 기질은 신호가 키나제 활성과 상호관련되도록 PY20 항체의 결합 및 공여체 및 수용체 비드의 회합을 야기시켰다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 결정하였다.
한 분석에서 생화학적 활성 IC50 값은 Fms 키나제 활성의 억제에 관하여 결정되고, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제가 화합물 농도의 함수로서 측정된다. DMSO (1 μL)에 용해시킨 시험될 화합물을 백색 384-웰 플레이트 (코스타 (Costar) #3705)에 가하였다. Fms 키나제 (인비트로겐(Invitrogen) #PV3249), 비오틴-(E4Y)10 기질 (업스테이트 바이오테크(Upstated Biotech), Cat# 12-440), 및 ATP (시그마(Sigma), Cat#A-3377)의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, 0.5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.01% BSA, 및 0.01% 트윈-20 중에서 제조하였다. 모든 성분을 384-웰 플레이트에 20 μL의 용적 내에 1 ng/웰 Fms, 30 nM 비오틴-(E4Y)10 (업스테이트 바이오테크놀로지) 및 100 μM ATP의 최종 농도용으로 가하였다. 각각의 샘플은 5％ DMSO에서 존재하였다. 이어서, 플레이트를 20분 동안 30℃에서 인큐베이션하였다. 사용 직전에, 알파스크린 PY20 검출 키트 (퍼킨엘머, Cat#676601M)로부터의 공여체 및 수용체 비드의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA, 0.01% BSA 중에서 제조하였다. 반응을 중지시키기 위해, 어두운 곳에서 플레이트의 덮개를 벗기고 5 μL의 공여체 비드 용액 (스트렙타비딘 비드)을 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 5 μL의 수용체 비드 용액 (PY20 코팅된 비드)을 각각의 웰에 가하였다. 각 비드의 최종 농도는 10 ㎍/mL이었다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광물질 신호를 인비젼 판독기 상에서 판독하였다. 인산화된 기질은 신호가 키나제 활성과 상호관련되도록 PY20 항체의 결합 및 공여체 및 수용체 비드의 회합을 야기시켰다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 결정하였다.
한 분석에서 생화학적 활성 IC50 값은 Flt-3 키나제 활성의 억제에 관하여 결정되고, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제가 화합물 농도의 함수로서 측정된다. DMSO (1 μL)에 용해시킨 시험될 화합물을 백색 384-웰 플레이트 (코스타 #3705)에 가하였다. Flt-3 키나제 (인비트로겐), 비오틴-(E4Y)10 기질 (업스테이트 바이오테크, Cat# 12-440), 및 ATP (시그마, Cat#A-3377)의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 mM DTT, 및 0.01% 트윈-20 중에서 제조하였다. 모든 성분을 384-웰 플레이트에 20 μL의 용적 내에 1 ng/웰 Flt-3, 30 nM 비오틴-(E4Y)10 및 100 μM ATP의 최종 농도용으로 가하였다. 각각의 샘플은 5％ DMSO에서 존재하였다. 이어서, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 사용 직전에, 알파스크린 PY20 검출 키트 (퍼킨엘머, Cat#676601M)로부터의 공여체 및 수용체 비드의 작업 원액을 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA, 0.3% BSA 중에서 제조하였다. 반응을 중지시키기 위해, 어두운 곳에서 플레이트의 덮개를 벗기고 5 μL의 공여체 비드 용액 (스트렙타비딘 비드)을 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 5 μL의 수용체 비드 용액 (PY20 코팅된 비드)을 각각의 웰에 가하였다. 각 비드의 최종 농도는 10 ㎍/mL이었다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광물질 신호를 인비젼 판독기 상에서 판독하였다. 인산화된 기질은 신호가 키나제 활성과 상호관련되도록 PY20 항체의 결합 및 공여체 및 수용체 비드의 회합을 야기시켰다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 결정하였다.
화합물을 다양한 세포 기반 분석으로 평가하였다. 예를 들어 BCR-FMS/BaF3, BCR-KIT/BaF3, M-NFS-60, M-07e, 및 BAC1.2F5 세포 증식 분석을 사용하여 Fms 또는 Kit의 억제 활성을 평가하고 MV-4-11 세포 증식 분석을 사용하여 Flt-3에서의 억제 활성을 평가하였다. 시약 및 분석 조건은 다음과 같다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3 세포:
10% FBS, 1% 펜스트렙(PenStrep), 1% NEAA, 및 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI에 유지시킴, 1 mg/mL G418 및 5% WEHI-CM (또는 재조합 뮤린 IL-3)으로 보충됨.
전면성장 세포는 3 내지 4일 마다 1:50 내지 1:100으로 분할시킴.
M-NFS-60 세포 (ATCC #CRL-1838):
10% FBS, 1% Hepes, 1% Na피루베이트, 및 0.45% 글루코스를 함유하는 RPMI에 유지시킴, 62 ng/mL 뮤린 M-CSF로 보충됨.
전면성장 세포는 3 내지 4일 마다 1:20으로 분할시킴.
M-07e 세포 (DSMZ #ACC 104):
10% FBS를 함유하는 IMDM에 유지시킴, 200 ng/mL 인간 SCF 또는 75 ng/μL SCF (R&D 시스템 255-SC)로 보충됨.
전면성장 세포는 3 내지 4일 마다 1:5 내지 1:10으로 분할시킴.
BAC1.2F5 세포:
10% 신생 송아지 혈청 (인비트로겐 #26010-074)을 함유하는 알파-MEM에 유지시킴, 36 ng/mL 뮤린 M-CSF로 보충됨.
전면성장 세포는 3 내지 4일 마다 1:4로 분할시킴.
MV-4-11 세포:
10% FBS를 함유하는 이스코브 변형 둘베코 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium)에 유지시킴.
전면성장 세포는 3 내지 4일 마다 1:4로 분할시킴.
제1일에, 세포를 계수한 다음, 원추형 튜브(conical tube)에서 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 세포를 다음과 같이 재현탁시켰다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3: 성장 배지 ＋ 1 mg/mL G418 (WEHI/IL-3 없음)에 2 X 105개 세포/mL로 재현탁시킴.
M-NFS-60: 성장 배지 ＋ 62 ng/mL 뮤린 M-CSF에 5 X 105개 세포/mL로 재현탁시킴.
M-07e: 성장 배지 ＋ 200 ng/mL 인간 SCF에 5 X 105개 세포/mL로 재현탁시킴.
BAC1.2F5: 성장 배지 ＋ 36 ng/mL 뮤린 M-CSF에 1.4 X 105개 세포/mL로 재현탁시킴.
MV-4-11: 성장 배지 ＋ 10% FBS에 5 X 105개 세포/mL로 재현탁시킴.
세포를 96-웰 디쉬 (코닝(Corning) 3610)의 각각의 웰에 플레이팅하고 (50 μL), 37℃에서 5% CO2 중에서 밤새 인큐베이션하여 세포는 다음과 같은 최종 세포 농도로 플레이팅되었다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3: 웰 당 10,000개 세포.
M-NFS-60: 웰 당 25,000개 세포.
M-07e: 웰 당 25,000개 세포.
BAC1.2F5: 웰 당 7,000개 세포.
MV-4-11: 웰 당 25,000개 세포.
제2일에, 최대 농도 5 mM에서 화합물을 총 8개의 지점에 대해 1:3으로 연속 희석하고 대조군으로서 DMSO로 적정하였다. 각각의 희석점의 1 μL 분취액을 249 μL 성장 배지에 가하고 50 μL를 세포 함유 웰에 가하고, 이는 최대 농도 지점에 대해 10 μM 화합물을 제공하였다. 세포를 3일 동안 37℃에서 5% C02 중에서 인큐베이션하였다.
제5일에, ATP라이트(ATPlite) 1 단계 발광 분석 시스템 (퍼킨 엘머 # 6016739)을 세포 배양물과 함께 실온으로 가져갔다. ATP라이트를 각각의 웰에 다음과 같이 가하였다:
BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3: 웰 당 25 μL.
M-NFS-60: 웰 당 25 μL.
M-07e: 웰 당 40 μL.
BAC1.2F5: 웰 당 50 μL.
MV-4-11: 웰 당 40 μL.
세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, 발광을 사파이어(Safire) 판독기 상에서 판독하였다. 측정된 발광은 세포 수와 직접 상호관련이 있어, 화합물 농도의 함수로서 판독치를 사용하여 IC50을 결정하였다.
추가로, 파골세포 분화 분석을 사용하여 골관절염과 같은 골 질환을 치료하기 위한 Fms 억제제의 효능을 평가하였다. 제0일에, 파골세포 배지 불렛키트(BulletKit) (론자 카탈로그(Lonza catalog) # PT-8001, 배지, FBS, L-글루타민, 펜스트렙, RANKL, 및 M-CSF를 함유) 배지를 해동시키고 키트로부터의 FBS, L-글루타민 및 펜스트렙을 100 mL의 파골세포 전구체 기초 배지에 가하여 파골세포 전구체 성장 배지 (OPGM)를 제공하였다. 이를 37℃로 가온하였다. 냉동바이알(cryovial)에서 냉동시킨 파골세포 전구체 세포 (론자 카탈로그 # 2T-110)를 37℃로 가온하고 50 mL 원추형 튜브로 옮겼다. 냉동바이알을 OPGM으로 세정하고 와동시키면서 세포의 원추형 튜브로 적가한 다음, OPGM을 가하여 용적을 20 내지 30 mL로 조정하였다. 세포를 15분 동안 실온에서 200 x g로 원심분리하고 대략 3 mL의 상청액 외에는 모두 새로운 원추형 튜브로 제거하였다. 세포를 잔존 상청액에 현탁시키고 와동시키면서 적가된 OPGM을 사용하여 용적을 10 내지 15 mL로 조정하였다. 세포를 15분 동안 실온에서 200 x g로 원심분리하고 대략 1 mL의 상청액 외에는 모두 제거하였다. 세포를 잔존 상청액에 재현탁시키고, 계수하고, 적절한 양의 OPGM을 사용하여 용적을 조정하여 대략 1 x 105개 세포/mL를 제공하였다. 0.1 mL의 세포 분취액을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 시험될 화합물을 DMSO 중에서 2.5 mM의 고농도로 플레이팅하기 위해, 8개의 지점으로 1:3 연속 희석하여 준비하였다. 각각의 화합물 희석액의 1 μL 분취액을 96 웰 v자-바닥형 폴리프로필렌 플레이트에 가하고 0.124 mL의 OPGM을 화합물에 가하였다. 이어서 OPGM 중의 50 μL의 화합물을 96-웰 플레이트 중의 파골세포 전구체 세포에 가하였다 (5 μM의 최고 시험 농도를 제공). 불렛키트로부터의 RANKL (2 ㎍)을 1 mL의 OPGM에서 재구성한 다음, 와류시키고 잠깐 원심분리하였다. 792 μL의 RANKL 분취액을 6 mL의 OPGM에 가하고 50 μL를 낮은 대조군 웰에 가하였다. 이어서 불렛키트로부터의 76.6 μL의 M-CSF (10 ㎍/mL)를 잔존하는 5.8 mL의 OPGM/RANKL 용액 (4X RANKL/M-CSF/OPGM)에 가하였다. 이의 50 μL 분취액을 잔존 웰에 가하고, 잔류물을 나중 사용을 위해 4℃에서 저장하였다. 플레이트를 37℃에서 6일 동안 인큐베이션한 다음, 잔존 OPGM/RANKL/M-CSF 용액을 37℃로 가온하였다. 잔존하는 대략 198 μL를 6 mL의 OPGM과 합하였다. 배지를 파골세포 웰로부터 흡인하고 100 μL의 RANKL/OPGM을 낮은 대조군에 가하였다. 잔존 RANKL/OPGM을 대략 18.5 μL의 잔존 M-CSF와 합하였다. 제0일로부터 잔존 4X RANKL/M-CSF/OPGM을 1X로 희석하고 방금 제조된 용액과 합하였다. 이의 0.1 mL 분취액을 각각의 파골세포 웰에 가하고 37℃에서 1일 동안 인큐베이션하였다. 산 포스파타제 키트 (케이만 케미칼(Cayman Chemical) 카탈로그 # 10008051)를 실온으로 가온하였다. 분석 완충제 5 mL를 45 mL의 물로 희석하였다. 각각의 플레이트 용으로, 2개의 기질 정제를 4.5 mL의 분석 완충제에 용해시키고, 와류로 혼합하여 정제를 부서지게 하였다. 정지 용액 12 mL를 36 mL의 물로 희석하였다. 조직 배양 후드에서, 20 μL의 각각의 파골세포 웰 상청액을 96 웰 플레이트에 옮겼다. 기질 용액의 30 μL 분취액을 각각의 웰에 가하고 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 다음, 100 μL의 정지 용액을 각각의 웰에 가하였다. 각각의 웰의 흡광도를 405 nM에서 사파이어 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 흡광도 판독치를 농도에 대하여 플롯팅하여 각각의 화합물에 대한 IC50을 제공하였다.
하기 표는 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 예시적인 화합물에 대한 Fms 및 Kit 생화학적 억제 활성 및 선택성 (Kit IC50/Fms IC50) 및 BCR-FMS/BaF3 및 BCR-KIT/BaF3 세포 기반 억제 활성 선택성 (Kit IC50/Fms IC50)을 나타낸 것이다.
Figure pct00163
Figure pct00164
하기 표는 본 발명에 따른 예시적인 화합물에 대한 Fms 및 Flt-3 생화학적 억제 활성 및 BCR-FMS/BaF3 및 MV-4-11 세포 기반 억제 활성을 나타낸 것이고, 이는 나타낸 바와 같이 Fms/Flt-3의 억제제와 효력이 거의 동일하다.
Figure pct00165
화합물 P-1554, P-2001, P-2003, P-2004, P-2019, P-2028, P-2029, P-2030, P-2031, P-2032, P-2037, P-2038, P-2045, P-2048, P-2049, P-2052, P-2057, P-2061, P-2063, P-2064, P-2070, P-2146, P-2147, P-2157, P-2165, P-2176, 및 P-2193은 파골세포 분화 분석에서 0.1 μM 미만의 IC50을 나타내었다.
상대 용해도의 표시로서, 수용액 내에서 화합물의 혼탁도를 평가한다. 상이한 생리학적 구획, 예를 들어 위, 장 및 혈액 내에서 가능한 화합물 특성을 평가하기 위해, 다양한 pH를 갖는 일련의 수성 완충액을 사용한다. 따라서, 각각의 화합물을 4개의 상이한 생리학상 관련 완충제에 희석하고, 용액 혼탁도를 분광광도측정법에 의해 측정한다. 3개의 파장 (490, 535, 및 650 nm)에서 평균 광학 밀도를 0.01 초과로 상승시키기에 충분한 불용성 현탁액을 형성함으로써 혼탁도를 나타내는 화합물의 농도를 이용하여 그 완충제 내에서 화합물 용해도의 한계를 정의한다.
화합물을 디메틸 술폭시드에 25 mM의 농도로 용해시킨 다음, 96 웰 플레이트에서 1:1로 연속 희석하고, 여기서 순수한 디메틸 술폭시드에 10배 희석하고, 이때 각각의 열의 마지막 웰은 디메틸 술폭시드 블랭크이었다. 분석 플레이트에서, 99 μL의 적절한 완충제를 각각의 웰에 가하고, 1 μL의 각각의 샘플 희석액을 완충제에 가하여, 상이한 pH를 갖는 수용액 내에서 일정 범위의 최종 총 농도를 달성하였다. 사용된 완충제는 모의 위액 (Simulated Gastric Fluid: SGF-pH 1.5) 0.5M NaCl, pH 1.5; 인공 장액 (Simulated Intestinal fluid: SIF-pH 4.5 및 pH 6.8) 0.05M NaH2PO4, pH 4.5 및 6.8; 및 Hepes 완충제 (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4이었다. 대조 화합물 피렌, 에스트리올 및 프로프라놀롤 HCl을 또한 평가하였다. 플레이트를 회전시킨(spun) 후 1분 동안 혼합하고, 존재하는 혼탁의 정도를 반영하는, 웰 당 4개의 위치에서 가시광 범위 내의 파장 (490, 535, 및 650 nm)을 판독하기 위해 테칸 사파이어 (Tecan Safire) II를 사용하여 흡광도를 판독하였다. 각각의 웰에서 각각의 파장에 대한 평균 광학 밀도를 화합물 농도에 대하여 그래프로 그리고, 곡선이 각각의 파장에 대한 0.01의 역치 O.D.에 교차하는 농도를 종점 혼탁도 분석 결과로서 기록하였다. 3개의 파장의 평균을 이용하여 화합물의 혼탁도를 비교하였다. 화합물은 역치 농도가 < 31.3 μM이면 낮은 용해도, 역치 농도가 31.3 μM 내지 250 μM이면 중등도 용해도, 역치 농도가 > 250 μM이면 높은 용해도를 갖는 것으로 여겨진다.
하기 표는 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 예시적인 화합물에 대한 각각의 pH에서 혼탁도 역치 농도에 기반하는 상대 용해도 (L = 낮은, M = 중등도, H = 높은)를 나타낸 것이다.
Figure pct00166
CYP (시토크롬 P450) 효소는 간에 존재하는 주요 약물 대사 효소이다. 각각의 CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) 및 CYP3A4(BQ)에 대한 CYP 효소 활성 (IC50)의 억제를 화합물에 대해 결정하고, 여기서 공지된 기질의 대사의 억제는 대사 생성물의 형광을 감소시킨다. 생성물의 형광을 화합물 농도의 함수로서 모니터링한다.
화합물을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해시켰다. 이들 1 μL를 82 μL의 아세토니트릴로 희석하였다. 이어서, 상기 용액의 11 μL 분취액을 204 μL의 보조인자 믹스 (1.3% NADPH 재생 시스템 용액 A, 1.04% NADPH 재생 시스템 용액 B (비디 바이오사이언시즈 (BD Biosciences)로부터), 5% 아세토니트릴 및 0.05% DMSO)에 가하였다. 이어서, 이들을 총 10개의 지점에 대해 1:1 (160 μL 대 160 μL 보조-인자 믹스)로 연속 희석하였다. 상기 최종 혼합물의 10 μL 분취액을 384 웰 분석 플레이트에 분배하고, 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 효소 및 기질 믹스 (10 μL; 0.5 pmol CYP1A2/5 μM CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 μM MFC; 0.5 pmol CYP2C19/25 μM CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μM AMMC; 1.0 pmol CYP3A4/50 μM BFC; 또는 1.0 pmol CYP3A4/40 μM BQ)를 이들 분석 플레이트에 가하였다. 분석 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고 (CYP1A2 - 15분; CYP2C9 - 45분; CYP2C19, 2D6 및 3A4 - 30분), 테칸 사파이어 2 플레이트 판독기 (CYP1A2, 2C19 및 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 및 2D6 409 ex/530 em)에서 판독하였다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 결정하였다. 상기 분석을 위한 효소 및 기질은 비디 바이오사이언시즈로부터 입수하였다. 생체내에서 CYP 효과를 결정하는데 다른 인자가 관여되지만, 화합물은 바람직하게는 IC50 값이 >5 μM, 더 바람직하게는 IC50 값이 >10 μM이었다.
하기 표는 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 예시적인 화합물에 대한 Cyp 억제를 나타낸 것이다.
Figure pct00167
Figure pct00168
화합물 (임의의 그의 고체 형태 또는 제형 포함)의 약동학적 특성을 수컷 스프라그-다울리 (Sprague Dawley) 래트 또는 수컷 비글(Beagle) 개에서 평가하였다. 래트에게 수술에 의해 이식된 경정맥 카테터 (catheter)를 통한 IV 주사에 의해 또는 경구 위관영양 (oral gavage) (PO)에 의해 화합물을 매일 투여하였다. 각각의 화합물을 디메틸 술폭시드 중의 20 mg/mL 원액으로서 제조하고, 이를 추가로 희석하여 IV 또는 PO 제형을 위한 목적하는 농도의 투여 원액을 제공하였다. IV 투여용으로, 투여 원액을 솔루톨 (Solutol)
Figure pct00169
:에탄올:물의 1:1:8 혼합물로 희석하였다. PO 투여용으로, 투여 원액을 1% 메틸셀룰로스로 희석하였다. 카세트 (cassette) 포맷 (또는 각각의 화합물, 그의 고체 형태 또는 그의 제제가 개별적으로 이루어지는)에서, 화합물을 IV 투여용으로 각각 0.5 mg/mL 및 PO 투여용으로 각각 0.4 mg/mL로 희석하고, 각각 1 mg/kg (2 mL/kg) 또는 2 mg/kg (5 mL/kg)으로 투여하였다. IV 투여한 동물에 대해, 꼬리 정맥 혈액 샘플을 리튬 헤파린 항응고제를 사용하여 매일 투여 후 5, 15, 30, 및 60분 및 4, 8, 및 24시간에 수집하였다. PO 투여한 동물에 대해, 꼬리 정맥 혈액 샘플을 리튬 헤파린 항응고제를 사용하여 매일 투여 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하였다. 개에게 50 mg/mL에서 적합한 제형 내의 경구 캡슐에 의해 매일 투여하였다. 두부 정맥 혈액 샘플을 리튬 헤파린 항응고제를 사용하여 매일 투여 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하였다. 모든 샘플을 혈장으로 가공하고 LC/MS/MS에 의한 각각의 화합물의 나중의 분석을 위해 냉동시켰다. 시간의 함수로서 혈장 수준을 플롯팅하여 AUC (ng*hr/mL)를 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 앞서 기재된 화합물에 비해 개선된 약동학적 특성을 보이고, 즉 이들은 앞서 기재된 화합물에 비해 AUC, Cmax 및 반감기 중 하나 이상에 대해 실질적으로 더 높은 값을 가진다.
화합물의 뇌로의 침투의 분석을 유사하게 평가할 수 있다. 각각의 화합물을 디메틸 술폭시드 중의 100 mg/mL 원액으로서 뿐만 아니라, 100 mg/mL에서 대조 화합물 아테놀롤 및 50 mg/mL에서 안티피린도 제조하였다. 카세트 포맷에서, 3개 이하의 시험 화합물을, 아테놀롤 및 안티피린과 함께, 각각 180 μL로 합하고, 17.1 mL의 1% 메틸셀룰로스에 가하였다. 화합물은 단일 용량 (체중 kg 당 10 mL)으로 2개의 군의 CD 래트 (8 내지 9주, 군 당 n=3)에게 경구 위관영양으로 투여되는 현탁액으로 존재하고, 추가의 래트 군에게는 비히클만을 투여하였다. 화합물 처리된 한 군의 래트를 투여 후 2시간에, 다른 한 군은 6시간에 희생시켰다. 혈장을 Li-헤파린 중에서 수집하고 뇌를 수집하고, 우측 및 좌측 반구로 절단하고, 무게를 달고 급속 냉동시켰다. 뇌 균질물 (30%) 및 혈장 샘플을 판매사의 프로토콜에 의해 5K MW 컷 오프 (cut off) 막 (더 네스트 그룹, 인코포레이티드(The Nest Group, Inc.))을 갖는 96 웰 평형 투석 장치를 사용하여, 투석막의 한쪽 면에는 샘플로 및 다른 한쪽 면에는 동일 용적의 1XPBS로 평형 투석법에 의해 평가하였다. 장치를 플레이트 로테이터 (더 네스트 그룹, 인크.) 상에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 양쪽 면에 화합물 농도를 LC/MS/MS에 의해 분석하여 물질 수지 회복(mass balance recovery)을 산출하였다. PBS 측 농도를 각각의 화합물에 대해 생성된 표준 곡선을 사용하여 산출하였다. PBS 농도는 유리 화합물 농도인 반면, 생물학적 샘플을 가진 면은 혈장 또는 뇌 중 농도를 제공하였다.
복합체의 추가 특성을 사용하여 개선된 특성을 입증할 수 있는데, 예컨대 유사하게 제조된 실질적으로 무정형인 시트레이트 복합체 또는 그의 제형의 고유 용해율의 비교를 효소를 사용하지 않은 모의 위액 (SGF) 및 모의 장액 (SIF)에서 화합물의 결정질 형태 또는 그의 유사 제형의 고유 용해율과 비교하는 것이다. 시험 샘플의 펠릿을 적절한 유체에 용해시키고, 시간의 함수로서 UV 흡광도를 254 nm (SGF) 또는 310 nm (SIF)에서 측정하고 플롯팅하였다.
실시예 28: 생체내 모델 시스템 시험
생체내 시험을 위해, 적합한 동물 모델 시스템을 사용하여 선택할 수 있다. 예를 들어, 다발 경화증의 경우, 설치류 실험 알레르기성 뇌척수염 (EAE) 시스템이 일반적으로 사용된다. 상기 시스템은 예를 들어, 그 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌 ([Steinman, 1996, Cell 85:299-302] 및 [Secor et al., 2000, J Exp. Med 5:813-821])에 기재되어 있다. 류마티스 관절염 (RA)의 경우, 류마티스 관절염 (RA)의 타입 II 콜라겐-유발 관절염 (CIA) 소동물 모델을 시험용으로 사용할 수 있다. 상기 모델은 예를 들어, 그 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Wooley, et al. Current Rheumatology Reviews, 2008, 4 : 277-287]에 기재되어 있다.
유사하게, 다른 모델 시스템을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 평가할 수 있다. 본원에 기재된 수많은 화합물, 예를 들어 화학식 I, I', II, II', IIa, III, 및 III'의 화합물 (예를 들어, P-1496, P-1622, P-1669, P-1679, P-2001, P-2028, P-2029, P-2030, P-2038, P-2043, P-2045, P-2048, P-2049, P-2052, P-2057, P-2061, P-2062, P-2063, P-2064, P-2067, P-2070, P-2071, P-2073, P-2075, P-2078, P-2088, P-2097, P-2103, P-2118, P-2139, P-2157, P-2165, P-2176, P-2193, P-1554, P-1562, P-2003, P-2004, P-2008, P-2013, P-2019, P-2031, P-2032, P-2037, P-2079, P-2081, P-2082, P-2131, P-2146, P-2147, P-2148, P-2154, P-2163, P-2172, P-2198, P-2202, P-1644, P-1646, P-1667, P-2003, P-2004, P-2009, P-2019, P-2029, P-2030, P-2031, P-2032, P-2034, P-2037, P-2038, P-2040, P-2041, P-2044, P-2047, P-2048, P-2050, P-2057 및 P-2065; 본원 식별번호 <76> ~ <220>, <332> ~ <410>, <437> ~ <462> 및 <632> ~ <727>에 개시된 화합물; 및 실시예에 기재된 화합물), 또는 그의 조성물, 그의 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 다양한 질환 및 상태의 치료를 위해 마우스에서 시험하였다.
콜라겐 유발 류마티스 관절염 ( RA ) 마우스 모델.
방법: 콜라겐-CFA로 피내 주사, 이어서 제21일에 복강 (ip) 주사로 콜라겐 추가접종시켜 다양한 마우스 균주, 특히 본 연구에서 사용된 DBA/1 유전자형에서 류마티스 관절염을 유발시켰다 (문헌 [Brand et al., 2004; Wooley et al., 1981]). 질환을 수치화하고 발(paw) 당 0 내지 4의 등급을 사용하여 임상 스코어로 기록하였다. 스코어는 각각의 발가락(digit) 및 관절에서 부종 및 발적의 정도 및 범위를 기록하고 개별적인 앞발 또는 뒷발의 사용의 부재로 종결되었다. 스코어는 동물당 누적하였고 최대 스코어는 16이 되었으며, 이는 동물이 모든 발의 사용을 회피하는 것을 나타낸다. 평균 임상 스코어가 모든 동물에 대해 2.5인 경우 초기 면역화 후 제21일에 군들(groups)의 질환 스코어를 견주어 보았다. 치료는 21일 동안 매일 경구 투여로 다음 투여 군을 사용하였다: 비히클, 및 본 발명의 화합물 10 mg/kg, 20 mg/kg 및 50 mg/kg.
결과
본 발명의 화합물의 경구 투여는 시험한 모든 용량 (매일 10, 20 및 50 mg/kg)에서 유의적인 반응을 갖는 용량 의존적 방식에서 뮤린 CIA 모델에서 임상 질환 발병을 억제하였다. 관절의 병리조직학적 분석은 본 발명의 화합물의 치료에 의해 염증, 골 흡수, 연골 손상 및 파누스 형성이 억제되는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물의 작용의 메카니즘은 관절에서 대식세포 및 파골세포에 대한 감소된 스코어에 의해 확인되었다.
본원에 기재된 Fms 키나제 억제제의 매일 경구 투여는 시험된 모든 용량 수준 (10, 20 및 50 mg/kg)에서 더 적은 사지의 부종 및 발적이 반영된 감소된 임상 스코어에 의해 입증된 바와 같이, 비히클 대조군과 비교하여 신속한 이익을 나타내었다. 이러한 임상적 이익은 염증, 연골 손상, 파누스 형성 및 골 파괴에 대한 감소된 병리조직학적 스코어에 의해 확인되었다. 대식세포 및 파골세포 둘 다에 대한 스코어는 관절 조직에서 감소되었고, 이는 본원에 기재된 화합물의 작용 방식은 이들 세포 계통의 증식 및 분화에 중대한 Fms 수용체 티로신 키나제를 억제하는 것에 의한 것임을 확인해 주는 것이다. 투여 후 2시간 지점에서 취한 투여군의 혈장 농도는 명확한 용량 비례 반응을 나타내었다.
명세서에 인용된 모든 특허 및 다른 참조문헌은 발명이 속하는 당업계의 기술자의 기술 수준을 표시하고, 각각의 참조문헌이 그 전문이 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 동일한 정도로 임의의 표 및 도면을 포함한 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
당업자는 본 발명이 언급된 목적 및 이점, 및 그에 내재하는 것을 얻도록 잘 적응됨을 쉽게 알 것이다. 현재 바람직한 실시양태를 대표하는 것으로서 본원에 기재된 방법, 변동, 및 조성물은 예시적인 것이고, 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 그의 변화 및 다른 용도는 당업자에게 떠오를 것이고, 이는 청구항의 범위에 의해 규정되는 본 발명의 취지 내에 포함된다.
본원에 예시적으로 설명되는 발명은 적합하게는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 각각의 경우에 본원에서 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어지는" 및 "이루어지는" 중 어느 것이든 다른 2개의 용어 중 어느 것으로도 대체될 수 있다. 따라서, 상기 용어 중 하나를 사용하는 본 발명의 실시양태에 대해, 본 발명은 이들 용어 중 하나가 이들 용어 중 또 다른 것으로 교체되는 또 다른 실시양태를 또한 포함한다. 각각의 실시양태에서, 용어는 그들의 확립된 의미를 가진다. 따라서, 예를 들어, 한 실시양태는 일련의 단계를 "포함하는" 방법을 포함할 수 있고, 또 다른 실시양태는 동일한 단계로 "본질적으로 이루어지는" 방법을 포함할 것이고, 제3 실시양태는 동일한 단계로 "이루어지는" 방법을 포함할 것이다. 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되고 제한의 의미는 없고, 그러한 용어 및 표현의 사용에서 제시되고 설명된 특징 또는 그의 일부의 임의의 동등물을 배제하는 것은 의도되지 않고, 대신에 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함이 인정된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시양태 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변이가 당업자에 의해 이루어질 것이고, 상기 변형 및 변이는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨짐을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠시 (Markush) 군 또는 다른 대체 집단의 용어로 설명되는 경우에, 당업자는 본 발명이 또한 마르쿠시 군 또는 다른 군의 구성원의 임의의 개별적인 구성원 또는 하위군의 용어로 설명됨을 알 것이다.
또한, 반대로 지시하지 않는 한, 다양한 수치값이 실시양태에 대해 제공되는 경우에, 추가의 실시양태는 임의의 2개의 상이한 값을 범위의 종점으로서 취함으로써 설명된다. 상기 범위는 또한 설명된 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 추가의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 및 다음 특허청구범위 내에 있다.

Claims (52)

  1. 하기 화학식 I'의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 I'>
    Figure pct00170

    상기 식에서,
    Ar은
    Figure pct00171
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    Figure pct00172
    은 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고,
    Figure pct00173
    은 화학식 I의 -NH-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니고, 여기서
    R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
    R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R8은 H, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R9는 H 또는 할로겐이고;
    R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
    R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬이되,
    단, 화합물은 표 1에 기재된 것 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure pct00174
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure pct00175
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure pct00176
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure pct00177
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure pct00178
    인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) R1, R3 및 R4가 H이고 R2가 할로겐이거나;
    ii) R1, R2 및 R3이 -H이고 R4가 할로 치환된 저급 알킬이거나;
    iii) R1 및 R4가 -H이고 R2가 저급 알콕시이거나;
    iv) R3이 할로겐이거나;
    v) R2 및 R4가 -H이고, R1이 저급 알콕시이고 R3이 할로겐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    i) R1, R2 및 R3이 -H이고 R4가 CF3이거나;
    ii) R1 및 R4가 -H이고 R2가 -O-CH3이거나;
    iii) R3이 F이거나;
    iv) R2 및 R4가 -H이고, R1이 -O-CH3이고 R3이 F인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12이고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, 할로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R6이 할로, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬인화합물.
  12. 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R7이 H, -F, -Cl, Br 또는 -CH3인 화합물.
  14. 제1항, 제3항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 할로겐 또는 저급 알콕시인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R8이 H, -F, -Cl, Br 또는 -OCH3인 화합물.
  16. 제1항, 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H 또는 할로겐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R9가 -H 또는 -Cl인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1, R3 및 R4가 -H이고, R2가 -F, -Cl 또는 -Br이거나; R1, R2 및 R3이 -H이고 R4가 -CF3이거나; R1 및 R4가 -H이고, R2가 -O-CH3이고, R3이 -F이거나; R2 및 R4가 -H이고, R1이 -O-CH3이고, R3이 -F이고;
    R5가 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R6이 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R7이 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
    R8이 -H, -F, -CH3, 또는 -O-CH3이고;
    R9가 -H 또는 -Cl이고;
    R10 및 R13이 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
    R11 및 R14가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12 및 R15가 각각 독립적으로 저급 알킬인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II'를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 II'>
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R16, R17, R18 및 R19 중 2개 이상은 -H이고;
    R20은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R21은 저급 알킬이고;
    R22는 저급 알킬이고;
    R23은 저급 알킬이다.
  20. 제19항에 있어서, R6이 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R6이 F, Cl, Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, -CN, -C(O)-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14 또는 -N(H)-S(O)2-R15인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00180
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R16, R17, R18 및 R19가 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R16, R17, R18 및 R19가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제19항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00181
  26. 제25항에 있어서, R16, R17, R18 및 R19가 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R16, R17, R18 및 R19가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III'를 갖는 화합물 또는 그의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 III'>
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R28, -S(O)2-R29, -S(O)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, 및 -N(H)-S(O)2-R31로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R24, R25, R26 및 R27 중 2개 이상은 -H이고;
    R28은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R29는 저급 알킬이고;
    R30은 저급 알킬이고;
    R31은 저급 알킬이다.
  29. 제28항에 있어서, R6이 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R6이 F, Cl, Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, -CN, -C(O)-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14 또는 -N(H)-S(O)2-R15인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00183
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R24, R25, R26 및 R27이 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 메톡시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, 및 -N(H)-S(O)2-R23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R24, R25, R26 및 R27이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 치환된 저급 알킬, -OR20, 또는 알콕시 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  34. [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1496),
    [6-플루오로-5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1622),
    N-(3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (P-1669),
    N-(3-{6-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄술폰아미드 (P-1679),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2001),
    [6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2028),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
    [6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
    [6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2043),
    [6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2045),
    (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
    (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2049),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2052),
    (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
    (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2061),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2062),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2063),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2064),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2067),
    [5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2070),
    (5-플루오로-2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2071),
    (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2073),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2075),
    (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2078),
    (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2088),
    (2,6-디메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2097),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2103),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아민 (P-2118),
    (2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2139),
    3-{[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (P-2157),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2176),
    3-{2-플루오로-6-[(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2193),
    5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]피리딘-2-아민 (P-2203),
    3-[[2-플루오로-6-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]-3-피리딜]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (P-2204),
    6-클로로-N-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피리딘-2-아민 (P-2205),
    6-플루오로-N-[(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-아민 (P-2206) 및
    그의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  35. (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[3-메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1554),
    [3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1562),
    (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2003),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3,4-디플루오로-벤질)-아민 (P-2008),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-메틸-벤질)-아민 (P-2013),
    [5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
    (4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
    (4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
    (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2079),
    [5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2081),
    [5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2082),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2131),
    [3-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2146),
    [3-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2147),
    (2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2148),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2154),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-아민 (P-2163),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2172),
    에탄술폰산 (2-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2198),
    에탄술폰산 (3-플루오로-5-{[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-아미드 (P-2202), 및
    그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  36. (6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1644),
    (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-1646),
    [5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-1667),
    (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-일]-아민 (P-2003),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2004),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (P-2009),
    [5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2019),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2029),
    [6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2030),
    [6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2031),
    (4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2032),
    (2-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2034),
    (4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2037),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2038),
    (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2040),
    (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2041),
    (5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2044),
    (5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2047),
    (5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2048),
    (4-클로로-벤질)-[6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아민 (P-2050),
    (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-아민 (P-2057),
    [5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-6-플루오로-피리딘-2-일]-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아민 (P-2165), 및
    그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  40. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 및 신장 비대증, 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 질환 또는 상태가 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 및 신장 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 질환 또는 상태가 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 질환 또는 상태가 급성 골수성 백혈병인 방법.
  44. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제34항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증, 교모세포종, 알츠하이머병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반성 루푸스, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 요세관 괴사, 당뇨병성 신병증, 및 신장 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  45. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제35항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전이성 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 전이, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 류마티스 관절염, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  46. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제36항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 급성 골수성 백혈병인 질환 또는 상태로 고통받거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  47. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또 다른 약물을 포함하고, 여기서 다른 약물이 하기로부터 선택되는 제약 조성물:
    i) 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헤프술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 및 트레오술판으로부터 선택된 알킬화제;
    ii) 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 및 플리카마이신으로부터 선택된 항생제; 항대사물질, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌, 및 트리메트렉세이트;
    iii) 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 및 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄으로부터 선택된 면역요법제; 호르몬 또는 호르몬 길항제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜;
    iv) DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀 및 DHA-파클리탁셀로부터 선택된 탁산;
    v) 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인으로부터 선택된 레티노이드;
    vi) 에토포시드, 호모하링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈으로부터 선택된 알칼로이드;
    vii) AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드로부터 선택된 항혈관신생제;
    viii) 암사크린, 에도테카린, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한, 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄토테신)), 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄토테신으로부터 선택된 토포이소머라제 억제제;
    ix) 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 및 바탈라닙으로부터 선택된 키나제 억제제;
    x) 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신으로부터 선택된 표적화된 신호 전달 억제제;
    xi) 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2로부터 선택된 생물학적 반응 조절제; 및
    xii) 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스톨락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예를 들어 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예를 들어 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어 타네스피마이신) 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어 티피파르닙)로부터 선택된 화학요법제.
  48. 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00184

    <화학식 V>
    Figure pct00185

    상기 식에서,
    P1 및 P2는 각각 독립적으로 아미노 보호기이고;
    X는 H 또는 할로겐이고;
    Ar은
    Figure pct00186
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    Figure pct00187
    은 화학식 I의 -CH2-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고,
    Figure pct00188
    은 화학식 I의 -NH-에 대한 Ar의 결합점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 알콕시 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, -CN, -O-R40, -S(O)2-R41, -S(O)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, 및 -N(H)-S(O)2-R43으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이고 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니고, 여기서
    R40은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 메톡시 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R41, R42 및 R43은 저급 알킬이고;
    R5는 -H, -F, -Cl, -Br, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R10, -C(O)-N(H)-R11, -C(O)-O-R11, -S(O)2-R12, -S(O)2-N(H)-R11, -N(H)-C(O)-R12, 및 -N(H)-S(O)2-R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 피라졸릴, -CN, -O-R13, -C(O)-N(H)-R14, -C(O)-O-R14, -S(O)2-R15, -S(O)2-N(H)-R14, -N(H)-C(O)-R15, 및 -N(H)-S(O)2-R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴은 저급 알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
    R7은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R8은 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R9는 H 또는 할로겐이고;
    R10 및 R13은 독립적으로 -H, 저급 알킬, -O-CH3으로 치환된 저급 알킬, 디-알킬아민으로 치환된 저급 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 저급 알킬이고;
    R11 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬이다.
  49. Fms 키나제의 활성을 선택적으로 조정하기 위한 제34항에 따른 화합물의 용도.
  50. Fms/Kit 키나제의 활성을 조정하기 위한 제35항에 따른 화합물의 용도.
  51. Fms/Flt 키나제의 활성을 조정하기 위한 제36항에 따른 화합물의 용도.
  52. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
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