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KR20120101551A - Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 - Google Patents

Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 Download PDF

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KR20120101551A
KR20120101551A KR1020127018643A KR20127018643A KR20120101551A KR 20120101551 A KR20120101551 A KR 20120101551A KR 1020127018643 A KR1020127018643 A KR 1020127018643A KR 20127018643 A KR20127018643 A KR 20127018643A KR 20120101551 A KR20120101551 A KR 20120101551A
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disorder
dihydro
formula
methyl
compound
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KR1020127018643A
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English (en)
Inventor
그레고 제임스 맥도날드
게리 존 트레스아던
안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
조아퀸 파스토르-페르난데즈
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 대사형 글루탐산염 수용체 서브타입 5 ("mGluR5")의 양성 알로스테릭 조절자이며 글루탐산염 기능장애와 관련된 질환 및 수용체의 mGluR5 서브타입이 관여하는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 바이사이클릭 티아졸에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조방법 및 mGluR5가 관여하는 질병의 예방 및 치료를 위한 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 대한 것이다.

Description

ＭＧＬＵＲ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 {BICYCLIC THIAZOLES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS}
본 발명은 대사형 글루탐산염 수용체 서브타입 5 ("mGluR5")의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절자이며 글루탐산염 기능장애와 관련된 질환 및 수용체의 mGluR5 서브타입이 관여하는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 바이사이클릭 티아졸에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조방법, 및 mGluR5가 관여하는 질병의 예방 및 치료를 위한 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 대한 것이다.
글루탐산염은 표유류의 중추신경계에서 주요한 아미노산 신경전달물질이다. 글루탐산염은 학습 및 기억뿐만 아니라 감각인지, 시냅스가소성의 발달, 운동제어, 호흡, 및 심혈관작용의 조절과 같은 수많은 생리작용에서 주요한 역할을 한다.
또한, 글루탐산염은 글루탐산염성 신경전달에서 불균형이 있는 경우, 여러 가지 다른 신경 및 정신 질병의 중심에 있다.
글루탐산염은 통로형 글루탐산염 수용체 채널 (iGluR), 및 빠른 흥분성 전달에 책임이 있는 NMDA, AMPA 및 카인산 수용체의 활성을 통해 시냅스 신경전달을 매개한다 (Kew and Kemp Psychopharmacol, (2005), 179:4-29).
또한, 글루탐산염은 시냅스 효능의 미세조정(fine-tuning)에 기여하는 더욱 조절적인 역할을 갖는 대사형 글루탐산염 수용체 (mGluR)를 활성화한다.
글루탐산염은 명세서에서 오쏘스테릭(orthosteric) 결합부위라 불리는, 수용체의 대형 세포 외 아미노-종결 도메인에 대한 결합을 통해 mGluR을 활성화한다. 이러한 결합은 G-단백질 및 세포 내 신호 경로의 활성화를 일으키는 수용체에서 형태적 변화를 유발한다.
mGluR5 및 NMDA 수용체는 해마, 피질 및 선조체에서 공동 발현된다.
mGluR5는 PKC- 및 Src-의존성 메카니즘을 통해 NMDA 수용체 작용을 가능하게 한다. mGluR5 또는 NMDA 수용체의 차단은 인지 작용을 손상시키는 반면 mGluR5 또는 NMDA 수용체의 활성화는 암페타민 방해의 프리-펄스(pre-pulse) 저해 (PPI)를 정상화한다. mGluR5 수용체의 자극은 정신분열증에서 NMDA 수용체 기능저하를 정상화한다고 가정된다. mGluR5 양성 알로스테릭 조절자 (PAM)는 인지, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 및 치매 및 경미한 인지 손상의 다양한 형태에서 인지결핍에 대한 이로운 효과를 가질 수 있다.
지금까지, mGluR을 표적으로 하는 이용가능한 약리적 도구의 대부분은 그것이 글루탐산염의 구조적 유사체이고 제한된 생물학적 이용가능성을 갖기 때문에 패밀리의 여러 구성원과 교차반응하는 오쏘스테릭 리간드이다 (Schoepp D. D. 등 Neuropharmacology (1999), 38(10), 1431-1476). mGluR에 반응하는 선택적 화합물을 개발하기 위한 새로운 길은 고도로 보존된 글루탐산염 결합부위와 다른 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 분자를 찾는 것이다. 이러한 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리적 개체로서 mGluR의 양성 알로스테릭 조절자가 최근 알려졌다. 이러한 분자의 타입은 여러 가지 mGluR 서브타입에 대해 발견되었다 (Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12: 1-8에서 검토됨).
WO-2005/082856, WO-2007/023242 및 WO-2007/023290 (Merz)은 그룹 I mGluR의 조절자로서 테트라하이드로퀴놀리논을 개시한다. WO 2008/151184 (Vanderbilt University)는 mGluR5 양성 알로스테릭 조절자로서 벤즈아마이드를 개시한다. 융합된 티아졸 화합물은 다른 WO-2008/060597 (Vertex), WO-2008/076562 (Lilly), WO-2008/001076 (UCB), WO-2008/066174 (Lilly) 및 WO-2006/066174 (Eli Lilly) 중에서 더 알려져 있다. 2010년 4월 1일 발행된 미국 2010/0081690 (Addex Pharma, S.A.)은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자로서 옥사졸 유도체를 개시한다. 2008년 1월 31일 발행된 WO 2008/012010 (UCB Pharma, S.A.)은 명세서에 개시된 것과 달리 티아졸 고리의 2번-위치에서 그룹을 갖는 히스타민 H3-수용체 리간드로서, 융합된 옥사졸 및 티아졸을 개시한다. 2010년 10월 7일 발행된 WO 2010/114971 (Sepracor Inc.)은 바이사이클릭 화합물을 개시하고 mGluR5 NAM으로서 그것의 활성에 대한 데이터를 제공하고; 예시된 화합물 중에 어느 것도 바이사이클릭 중심부에 카보닐 그룹을 함유하지 않는다.
이전 화합물을 능가하는 특질, 특히, 좋은 흡수, 분포, 대사 및 분비 (AdMe) 프로필, 예를 들면, 병렬 인공 막 투과성 어세이(parallel artificial membrane permeability assay) (PAMPA)에서 측정된 바와 같은 좋은 안정성 및 투과성과 같은 이로운 특질의 개선된 밸런스를 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 대사형 글루탐산염 수용체 5 조절자 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성질체, 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로,
Figure pct00001
상기 식에서
X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
A는 1,2-에탄디일; 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
또는 Rl-A가 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 아릴; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 아릴은 임의로 메틸, 메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메틸옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량을 포함하는 약학적 조성물 및 약학상 허용가능한 담체 또는 첨가제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약으로서의 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 mGluR5가 관여하는 신경질환 및 정신질환의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 mGluR5가 관여하는 신경질환 및 정신질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 mGluR5가 관여하는 신경질환 및 정신질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위해 추가적 약학적 제제와 조합하는 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약학상 허용가능한 담체가 화학식 (I)의 화합물의 치료상 유효량과 밀접하게 혼합되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본발명은 신경 및 정신 장애 및 질병의 예방, 치료 또는 방지에서의 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서, 화학식 (I)의 화합물 및 추가적인 약학적 제제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 화학적 명칭은 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어 (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 사용하는 Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 협정된 명명법에 따라 생성되었다. 토토머 형태(tautomeric form)의 경우, 구조의 기술된 토토머 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 다른 비-기술된 토토머 형태도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 분명히 해야한다.
정의
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 명세서에서 사용된 바와 같이 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 말하고, 플루오린 또는 클로린이 바람직하며, 플루오로가 특히 바람직하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 명세서에서 이용된 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한, 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, l-에틸-2,2-디메틸프로필, 1,1,2,2-테트라메틸프로필, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함하나 이에 한하지 않는 포화된 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소 사슬 라디칼을 말한다.
용어 "C1 - 3알칸디일"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 명세서에서 이용된 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한, 예를 들면, 메틸렌; 1,2-에탄디일; 1,3-프로판디일; 및 이의 측쇄형 이성질체와 같은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄형 또는 측쇄형 사슬인 포화된 탄화수소 라디칼을 말한다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이고 여기에서
X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
A는 1,2-에탄디일; 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
또는 Rl-A가 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 아릴; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
추가적인 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이고 여기에서
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
또는 Rl-A가 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 아릴; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이고 여기에서
X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
또는 Rl-A가 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이고 여기에서
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
또는 Rl-A가 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이고 여기에서
X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 페닐; 피리딘-3-일; 및 5-플루오로-피리딘-3-일로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
R2는 수소; 메틸; 2-메톡시에틸; 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예로서 X는 NR2이다
일 구체예로서 X는 CH2이다.
일 구체예로서, A는 1,2-에텐디일 및 1,2-에틴디일로부터 선택된다.
일 구체예로서, A는 1,2-에틴디일이다.
또 다른 구체예로서, X가 CH2인 경우 Rl-A가 함께 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이다.
또 다른 구체예로서, X가 CH2인 경우 R1은 페닐 및 임의로 플루오로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예로서, X가 CH2인 경우 R1은 임의로 플루오로 치환기로 치환된 피리디닐이다.
또 다른 구체예로서, X가 CH2인 경우 R1은 5-플루오로-3-피리디닐이다.
또 다른 구체예로서, R1은 페닐이다.
또 다른 구체예로서, R2는 수소, 메틸, 2-메톡시에틸 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예로서, R2는 메틸; 메톡시에틸; 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예로서, R2는 2-메톡시에틸이다.
또 다른 구체예로서, R2는 H이다.
또 다른 구체예로서, R2는 메틸이다.
또 다른 구체예로서, R2는 벤질이다.
또 다른 구체예로서, 아릴은 임의로 메틸, 메톡시, 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
또 다른 구체예로서, 아릴은 임의로 1개 또는 2개 플루오로 치환기로 치환된 페닐이다.
상기 나타낸 흥미로운 구체예의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에서 수용된다고 고려된다.
특정한 화합물 및 이의 약학상 허용가능한 염 및 용매화물은
5,6-디하이드로-2-(페닐에티닐)-7(4H)-벤조티아졸론;
2-[(5-플루오로-3-피리디닐)에티닐]-5,6-디하이드로-7(4H)-벤조티아졸론;
6,7-디하이드로-2-(페닐에티닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온;
6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페닐에티닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(H)-온;
5,6-디하이드로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-7(4H)-벤조티아졸론;
5,6-디하이드로-2-(2-페닐에틸)-7(4H)-벤조티아졸론;
2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-5,6-디하이드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온;
5,6-디하이드로-2-(3-피리디닐에티닐)-7(4H)-벤조티아졸론;
6,7- 디하이드로-5-(2-메톡시에틸)-2-(페닐에티닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온; 및
6,7-디하이드로-2-(페닐에티닐)-5-(페닐메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
치료적 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 여기에서 반대 이온이 약학상 허용가능한 그것이다. 그러나, 비-약학상 허용가능한 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들면, 약학상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은, 약학상 허용가능하든 또는 그렇지 않든, 본 발명의 영역 내에 포함된다.
약학상 허용가능한 염은 형성 가능한 화학식 (I)에 따른 화합물인 치료상 활성 비-독성 산 첨가 염 형태를 포함한다고 정의된다. 상기 염은 화학식 (I)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노 살리실산 및 파모산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
역으로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 또한 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 그것의 치료상 활성 비-독성 염기 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토 금속염, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘염, 유기 염기, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민을 갖는 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌 및 리신을 갖는 염을 포함한다..
역으로 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 이의 염뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물은 형성할 수 있는 용매 첨가 형태를 포함한다. 그러한 용매 첨가 형태의 예는 예를 들면 하이드레이트, 알콜레이트 및 그와 유사한 것이다.
명세서 이전 또는 이후에 사용된 바와 같이 용어 "입체화학상 이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 화학식 (I)의 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 이성질체를 정의한다. 별도로 언급하거나 또는 나타내지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학상 이성질체의 혼합물, 염기성 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 함유하는 상기 혼합물을 나타낸다. 또한 본 발명은 대체로 다른 이성질체가 없는, 즉 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더 바람직하게 10% 미만, 바람직하게 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게 1% 미만으로 관련된 화학식 (I)의 화합물 개개의 이성질체 각각 및 그것의 염 및 용매화물을 수용한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 (R)로서 명시된 예의 경우, 이것은 화합물에 대체로 (S) 이성질체가 없다는 것을 의미한다. 입체 중심(Stereogenic center)은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화된 라디칼에 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위 둘 중 어느 하나를 가질 수 있다.
이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E- 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
CAS 명명법 협정에 따라, 알려진 절대 배위의 2개의 입체 중심이 화합물 내에 존재하는 경우, R 또는 S 기술어는 (칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 서열 법칙에 기초하여) to 가장 낮은-번호의 키랄(chiral) 중심, 기준 중심에 지정된다. 제 2 입체 중심의 배위는 비교상의 기술어 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 사용하여 표시되고, 여기에서 R*가 항상 기준 중심으로서 명시되고 [R*,R*]가 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내며 [R*,S*]는 다른 키랄성의 중심을 나타낸다. 예를 들면, 화합물에서 가장 낮은-번호의 키랄 중심이 S 배위를 갖고 제 2 중심이 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R*,S*]로서 명시될 수 있다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우: 가장 낮은 고리 번호를 갖는 고리 시스템 내의 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 우선순위 치환기의 위치는 임의로 항상 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 평면의 "α" 위치 상에 있다. 그것이 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 평면의 동일한 쪽에 있는 경우, 기준 원자 상의 가장 높은 우선순위 치환기의 위치에 상대적인 고리 시스템 내의 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 우선순위 치환기 (화학식 (I)에 따른 화합물 내의 수소 원자)의 위치는 "α", 또는 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 평면의 다른 쪽에 있는 경우, "β"로 표시된다.
이 출원의 골격 내에서, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물에 관하여 언급되는 경우, 원소는 자연적으로 발생하거나 또는 합성으로 생성된, 자연에 풍부하거나 또는 동위원소로 농축된 형태인, 모든 동위원소 및 이 원소의 동위원소 혼합물을 포함한다. 방사성 표지된 화학식 (I)의 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 그룹으로부터 선택된다.
제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 알려진 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화합물은 다음의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 기술분야에 알려진 재용해(resolution) 공정에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세믹 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 적합한 키랄 산과 반응함으로써 상응하는 입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 입체이성질체 염 형태는 나중에, 예를 들면, 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상이성질체는 알칼리에 의해 그것으로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액채 크로마토그래피와 관련된다. 또한 상기 순수한 입체화학상 이성질체 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어나도록 제공되는, 상응하는 적절한 출발 물질의 순수한 입체화학상 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.
A. 최종 화합물의 제조
실험 공정 1
A가 -C≡C-인 화학식 (I-a)에 따른 화합물은 반응 도식 (la)에 따라 화학식 (II)의 중간체 및 화학식 (III) 간의 Sonogashira 커플링에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들면 80℃-120℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 예를 들면, PdCl2(PPh3)2와 같은 Pd-복합체 촉매의 존재 내에서, 예를 들면, DMF와 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 대안적인 Sonogashira 반응 조건은 문헌에 기술된 반응 공정으로부터 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 반응 도식 (la)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Z는 수소 또는 트리메틸실릴이고 T는, 예를 들면, 할로와 같은 Pd-매개의 커플링 반응에 적합한 그룹이다.
반응 도식 1a
Figure pct00002
대안으로, A가 -C≡C-인 화학식 (I-a)에 따른 화합물은 반응 도식 (lb)에 따라 화학식 (IV)의 중간체 및 화학식 (V) 간의 Sonogashira 커플링에 의해 제조될 수 있다. 반응은 예를 들면 60℃-150℃에서와 같은 중간 정도로 높은 온도에서, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 예를 들면, PdCl2(PPh3)2와 같은 Pd-복합체 촉매의 존재 내에서, 예를 들면, DMF와 같은 적합한 반응 용매 내에서 수행된다. 대안적인 Sonogashira 반응 조건은 문헌에 기술된 반응 공정으로부터 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 반응 도식 (lb)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Z는 수소 또는 트리메틸실릴이고 T'은, 예를 들면, 할로와 같은 Pd-매개의 커플링 반응에 적합한 그룹이다.
반응 도식 1b
Figure pct00003
실험 공정 2
A가 -CH=CH-인 화학식 (I-b)에 따른 화합물은 반응 도식 (2a)에 따라 화학식 (VI)와 화학식 (II)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들면 60℃-120℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 예를 들면, PdCl2(PPh3)2와 같은 Pd-복합체 촉매의 존재 내에서, 예를 들면, 아세토니트릴과 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (2a)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고 T는, 예를 들면, 할로와 같은 Pd-매개의 커플링 반응에 적합한 그룹이다.
반응 도식 2a
Figure pct00004
대안으로, A가 -CH=CH-인 화학식 (I-b)에 따른 최종 화합물은 반응 도식 (2b)에 따라 화학식 (VII)와 화학식 (II)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들면 10분간 마이크로파 조사를 사용하여 150℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, 수용성 NaHC03 또는 Na2C03와 같은 적합한 염기, 예를 들면, Pd(PPh3)4와 같은 Pd-복합체 촉매의 존재 내에서, 예를 들면, 1,4-디옥세인 또는 예를 들면 1,4-디옥세인/DMF와 같은 불용성 용매의 혼합물과 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (2b)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고 T는, 예를 들면, 할로와 같은 Pd-매개의 커플링 반응에 적합한 그룹이다. R3 및 R3'는 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께 결합하여, 예를 들면, 화학식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
반응 도식 2b
Figure pct00005
또한 A가 -CH=CH-인 화학식 (I-b)에 따른 화합물은 반응 도식 (2c)에 따라 화학식 (I-a)의 최종 화합물 내에 존재하는 삼중결합에 부분적인 수소첨가에 의해 제조될 수 있다. 반응은 통상의 기술자에게 알려진 반응 조건을 적용하여 수소 및 수소첨가 촉매의 존재 내에서, 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (2c)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응 도식 2c
Figure pct00006
실험 공정 3
A가 -CH2CH2-인 화학식 (I-c)에 따른 화합물은 반응 도식 (3)에 따라 화학식 (I-b)의 최종 화합물 내에 존재하는 이중결합에 수소첨가에 의해 제조될 수 있다. 반응은 통상의 기술자에게 알려진 반응 조건을 적용하여 수소 및 수소첨가 촉매의 존재 내에서, 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (3)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응 도식 3
Figure pct00007
실험 공정 4
여기에서 Z로서 나타낸 Rl-A가 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일인 화학식 (I-d)에 따른 화합물은, 반응 도식 (4)에 따라 화학식 (VIII)의 중간체와 화학식 (II)의 중간체 간의 Suzuki 커플링에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들면 10분간 마이크로파 조사를 사용하여 150℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, 수용성 NaHC03 또는 Na2C03와 같은 적합한 염기, 예를 들면, Pd(PPh3)4와 같은 Pd-복합체 촉매의 존재 내에서, 예를 들면, 1,4-디옥세인 또는 예를 들면 1,4-디옥세인/DMF와 같은 불용성 용매의 혼합물과 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 대안적인 Suzuki 커플링 반응 조건은 문헌에 기술된 반응 공정으로부터 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 반응 도식 (4)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Z는 이미 정의한 바와 같으며, T는, 예를 들면, 할로와 같은 Pd-매개의 커플링 반응에 적합한 그룹이다. R3 및 R3'는 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께 결합하여, 예를 들면, 화학식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
반응 도식 4
Figure pct00008
실험 공정 5
여기에서 (I-e)로 명명된 A가 -0-C1 - 3알칸디일-인 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 여기에서 (I-f)로 명명된 A가 -(NR4)-C1 - 3알칸디일-인 화학식 (I)에 따른 화합물은, 반응 도식 (5a) 및 (5b)에 따라, 각각, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 알콜 또는 아민과 (Il-a)로 명명된 T가 브로모인, 화학식 (II)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 하룻밤 동안, 예를 들면, 80℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, Cs2C03와 같은 적합한 염기의 존재 내에서, 예를 들면, 아세토니트릴과 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 대안적인 반응 조건은 문헌에 기술된 반응 공정으로부터 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 반응 도식 (5a) 및 (5b)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고 R4는 수소이고 m은 1 내지 3인 범위의 정수이다.
반응 도식 5a
Figure pct00009
반응 도식 5b
Figure pct00010
실험 공정 6
여기에서 (I-g)로 명명된 A가 -O-인 화학식 (I)에 따른 화합물은, 반응 도식 (6)에 따라, 각각, 화학식 (X)의 알콜과 화학식 (Il-a)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 하룻밤 동안, 예를 들면, 80℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, Cs2C03와 같은 적합한 염기의 존재 내에서, 예를 들면, 아세토니트릴과 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 대안적인 반응 조건은 문헌에 기술된 반응 공정으로부터 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 반응 도식 (6)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 6
Figure pct00011
실험 공정 7
여기에서 (I-h)로 명명된 X가 NR2인 화학식 (I)에 따른 화합물은, 반응 도식 (7)에 따라, 여기에서 (I-i)로 명명된 X가 NH인 화학식 (I)의 중간체와 화학식 (XI)의 중간체 간의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 하룻밤 동안, 예를 들면, 120℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, CuI와 같은 적합한 구리염의 존재 내에서, 예를 들면, N,N'-디메틸에틸렌디아민과 같은 리간드의 존재 내에서, 예를 들면, Na2C03와 같은 적합한 염기의 존재 내에서, 예를 들면, 톨루엔과 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 또한 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 하룻밤 동안, 예를 들면, 80℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것 또는 0℃와 같은 낮은 온도에서와 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, Cs2C03 또는 소듐 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재 내에서, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 대안으로, 반응 조건은 문헌에 기술된 반응 공정으로부터 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 반응 도식 (7)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고 Q는 할로와 같은 그룹이다.
반응 도식 7
Figure pct00012
B. 중간체 화합물의 제조
실험 공정 8
T가 브로모인 화학식(Il-a)에 따른 중간체는, 반응 도식 (8)에 따라, 화학식 (XII)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 통상의 기술자에게 알려진 반응 조건을 적용하여, 예를 들면 구리(II) 브로마이드 및 3-메틸-l-니트로소옥시-부탄의 혼합물과 같은, 할로겐 원소로 NH2 그룹이 변형되는데 적합한 시약 또는 시약의 혼합물로 수행된다. 반응 도식 (8)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 8
Figure pct00013
실험 공정 9
화학식(IV)에 따른 중간체는, 반응 도식 (9)에 따라, 화학식 (XIII)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 통상의 기술자에게 알려진 반응 조건을 적용하여, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은, 양성자-데실레이션(proto-desilylation)에 적합한 시약으로 수행된다. 반응 도식 (9)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 9
Figure pct00014
실험 공정 10
화학식(XIII)에 따른 중간체는, 반응 도식 (10)에 따라, 트리메틸실릴아세틸렌과 화학식 (II)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 예를 들면 80-120℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 예를 들면, Pd(PPh3)4와 같은 Pd-복합체 촉매, 예를 들면, PPh3와 같은 포스핀, 예를 들면, CuI와 같은 구리염의 존재 내에서, 예를 들면, DMF와 같은 적합한 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (10)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고 T는, 예를 들면, 할로와 같은 Pd-매개의 커플링 반응에 적합한 그룹이다.
반응 도식 10
Figure pct00015
실험 공정 11
여기에서 (Xll-a)로 명명된 X가 NR2인 화학식(XII)에 따른 중간체는, 반응 도식 (11)에 따라, 티오유레아와 여기에서 (XlV-a)로 명명된 X가 NR2인 화학식 (XIV)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 80℃와 같은 중간 정도의 높은 온도에서, 예를 들면, 에탄올과 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (11)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 11
Figure pct00016
실험 공정 12
화학식(XlV-a)에 따른 중간체는, 반응 도식 (12)에 따라, 화학식 (XV)의 중간체의 브롬화(bromination)에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 10℃-15℃와 같은 중간 정도의 낮은 온도에서, 예를 들면, N-브로모숙신아마이드와 같은 적합한 브롬화 제제와 함께, 예를 들면, 카본 테트라클로라이드와 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (12)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 12
Figure pct00017
실험 공정 13
화학식(XV)에 따른 중간체는, 반응 도식 (13)에 따라, 화학식 (XVI)의 중간체의 탈탄산화(decarboxylation)에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 100℃와 같은 중간 정도의 높은 온도에서, 예를 들면, 아세트산과 같은 적합한 산 제제와 함께, 예를 들면, 물과 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (13)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 13
Figure pct00018
실험 공정 14
화학식(XVI)에 따른 중간체는, 반응 도식 (14)에 따라, 화학식 (XVII)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 85℃와 같은 중간 정도의 높은 온도에서, 예를 들면, 소듐 에톡사이드와 같은 적합한 염기와 함께, 예를 들면, 에탄올과 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (14)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 14
Figure pct00019
실험 공정 15
화학식(XVII)에 따른 중간체는, 반응 도식 (15)에 따라, 에틸 말로닐 클로라이드와 화학식 (XVIII)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 0℃와 같은 낮은 온도에서, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기와 함께, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (15)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 15
Figure pct00020
실험 공정 16
화학식(XVIII)에 따른 중간체는, 반응 도식 (16)에 따라, 에틸 아크릴레이트와 화학식 (XIX)의 적절한 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 90℃와 같은 높은 온도에서, 예를 들면, 염산과 같은 적합한 산과 함께, 예를 들면, 에탄올과 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (16)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 16
Figure pct00021
실험 공정 17
(Xll-b)로 명명된 X가 N-H인 화학식(XII)에 따른 중간체는, 반응 도식 (17)에 따라, 화학식 (XX)의 중간체로부터 제조될 수 있다. 반응은, 통상의 기술자에게 알려진 반응 조건을 적용하여, 예를 들면 염산과 같은, 터트-부톡시카보닐 그룹의 분열에 적합한 시약으로 수행된다. 반응 도식 (17)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 17
Figure pct00022
실험 공정 18
화학식(XX)에 따른 중간체는, 반응 도식 (18)에 따라, 티오유레아와 화학식 (XXI)의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 80℃와 같은 중간 정도의 높은 온도에서, 예를 들면, 에탄올과 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (18)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 18
Figure pct00023
실험 공정 19
화학식(XXI)에 따른 중간체는, 반응 도식 (19)에 따라, 화학식 (XXII)의 중간체의 브롬화에 의해 제조될 수 있다. 반응은, 반응을 완전하게 하기 위한 시간 동안, 예를 들면, 10℃-15℃와 같은 중간 정도의 낮은 온도에서, 예를 들면, N-브로모숙신아마이드와 같은 적합한 브롬화 제제와 함께, 예를 들면, 카본 테트라클로라이드와 같은 반응-불용성 용매 내에서 수행된다. 반응 도식 (19)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응 도식 19
Figure pct00024
화학식 (III), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (XXII)에 따른 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 통상의 기술자에게 잘 알려진 종래의 반응 공정에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
따라서, 화학식 (III)의 중간체는, 예를 들면, Chem. Rev. 2007, 707(3), 874-922; Chem. Rev. 2006, 705(12), 5387-5412 및 그 안에 언급된 참고문헌에 기술된 그것과 같이 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능하다.
따라서 화학식 (VII)의 중간체는, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(21), 8001-8006; J. Org. Chem. 2008, 75(14), 5589-5591; Org. Lett. 2008, 70(5), 811-814 및 그 안에 언급된 참고문헌에 기술된 그것과 같이 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능하다.
따라서 화학식 (VIII)의 중간체는, 예를 들면, J. Org. Chem. 2008, 75(14), 5589-5591; 및 그 안에 언급된 참고문헌에 기술된 그것과 같이 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능하다.
따라서 화학식 (XI) 및 화학식 (XIX)의 중간체는 상업적으로 얻어질 수 있다.
따라서 화학식 (Xll-a)의 중간체는 상업적으로 얻어질 수 있다.
약리학
본 발명에서 제공된 화합물은 대사형 글루탐산염 수용체의 양성 알로스테릭 조절자이고, 특히 그것은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루탐산염 인지 부위, 오쏘스테릭 리간드 부위에 결합을 나타내지 않는 대신에 알로스테릭 부위에 결합을 나타낸다. 글루탐산염 또는 mGluR5의 작용제(agonist)의 존재 내에서, 본 발명의 화합물은 mGluR5 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공된 화합물은 글루탐산염에 대한 그러한 수용체의 반응 또는 수용체의 반응을 강화하는 mGluR5 작용제를 증가시키는 그것의 능력 덕분에, mGluR5에서 그것의 효과를 가질 것이 예상된다.
명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 모든 공정을 말하려는 것이고, 여기에서 질병 진행의 감속, 차단, 제동 또는 정지가 있을 수 있으나, 모든 증상의 총 제거를 필수적으로 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명은 약으로서의 용도를 위한 또는 의약으로서의 용도를 위한, 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 일반적인 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물, 또는 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물의 용도에 관한 것일 뿐만 아니라, 인간을 포함하는 포유류의 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 용도에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히 이의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다.
또한 본 발명은 일반적인 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물, 또는 인간을 포함하는 포유류의 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료 용도를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히 이의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다.
또한 본 발명은 일반적인 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물, 또는 인간을 포함하는 포유류에서 글루탐산염 기능장애와 관련된 다양한 신경질환 및 정신질환의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 위험의 감소용 용도를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다.
또한 본 발명은 일반적인 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물, 또는 인간을 포함하는 포유류에서 글루탐산염 기능장애와 관련된 다양한 신경질환 및 정신질환의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 위험의 감소용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물의 용도에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 또는 인간을 포함하는 포유류의 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료용 의약의 제조에서의 용도를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히 이의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다. 또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 또는 인간을 포함하는 포유류의 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절자, 특히 이의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 또는 인간을 포함하는 포유류에서 글루탐산염 기능장애와 관련된 다양한 신경질환 및 정신질환의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 위험의 감소용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물의 용도에 관한 것인데, 그 치료 또는 예방은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진된다.
예를 들면 포유류의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도와 관련되는 것으로 본 발명이 언급된 경우, 그러한 용도는 예를 들면, 치료가 필요한 포유류에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 포유류의 치료 방법과 같은 특정 소관으로 해석되는 것이라 이해되어야 한다.
특히, 글루탐산염 기능장애와 관련된 신경질환 및 정신질환은 다음의 상태 또는 질병 중 하나 이상을 포함한다: 예를 들면, 심장 우회 수술(cardiac bypass surgery) 및 조직이식(grafting) 뒤의 뇌 결손(cerebral deficit)과 같은 급성 신경질환 및 정신질환, 뇌졸증, 뇌의 국소빈혈, 척추신경 부상, 머리 외상, 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경손상, 치매 (AIDS-유발성 치매), 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 안구손상, 망막증, 인지장애, 특발성(idiopathic) 및 약물-유발성 파킨슨병, 근육 경련 및 진전(tremor), 간질, 경련, 편두통 (편두통 두통 포함)을 포함하는 근육 경련성과 관련된 질환, 요실금, 약물 내성, 약물 금단 (예를 들면, 아편제, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 약물 포함), 정신병, 정신분열증 (양성, 음성 및 이의 인지 증상 포함), 불안 (일반적인 불안장애, 공황장애, 및 강박장애 포함), 기분장애 (우울증, 조증, 양극성장애 포함), 삼차신경통, 난청, 이명, 눈의 시력감퇴, 구토, 뇌 부종, 통증 (급성상태 및 만성상태, 극심한 통증, 난치성 통증, 신경성 통증, 및 외상 후 통증 포함), 지발성 안면마비, 수면장애 (기민증 포함), 주의력결핍/과잉행동장애, 및 행위장애.
특히, 상태 또는 질병은 불안장애, 정신이상, 인격장애, 약물-관련성 질환, 섭식장애, 기분장애, 편두통, 간질 또는 경련성 질환, 아동기 장애, 인지장애, 신경 퇴행, 신경독증 및 국소빈혈의 그룹으로부터 선택되는 중추신경계 질환이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 광장 공포증, 일반적인 불안장애 (GAD), 강박장애 (OCD), 공황장애, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 사회 공포증 및 다른 공포증의 그룹으로부터 선택되는 불안장애이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 정신분열증, 망상장애, 분열정동형장애, 정신분열형장애 및 약물-유발성 정신이상의 그룹으로부터 선택되는 정신이상이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 강박성 인격장애 및 정신분열병적의, 정신분열형 질환의 그룹으로부터 선택되는 인격장애이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 알콜 남용, 알콜 의존, 알콜 금단, 알콜 금단 망상, 알콜-유발성 정신이상, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 그룹으로부터 선택되는 약물-관련성 질환이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증의 그룹으로부터 선택되는 섭식장애이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 양극성장애 (I형 & II형), 순환기질성장애, 우울증, 기분저하장애, 주요우울장애 및 약물-유발성 기분장애의 그룹으로 부터 선택되는 기분장애이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 편두통이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 일반적인 비경련성 간질, 일반적인 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식 손상이 있거나 또는 없는 부분 간질, 유아 경련, 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua), 및 간질의 다른 형태의 그룹으로부터 선택되는 간질 또는 경련성 질환이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 주의력결핍/과잉행동장애이다.
바람직하게, 중추신경계 질환은 망상, 약물-유발성 지속성 망상, 치매, HIV 질병에 기인한 치매, 헌팅턴병에 기인한 치매, 파킨슨병에 기인한 치매, 알츠하이머형의 치매, 약물-유발성 지속성 치매 및 경도 인지 손상의 그룹으로부터 선택되는 인지장애이다.
상기 언급한 질환 중, 정신분열증 및 치매의 치료는 특히 중요하다.
현재, 미국 정신 의학회(American Psychiatric Association)의 Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)의 제4판은 명세서에서 기술된 질환의 확인을 위한 진단 도구를 제공한다. 통상의 기술자는, 명세서에서 기술된 신경질환 및 정신질환에 대한 대체가능한 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템이 존재하고, 이것은 의학적 및 과학적 진보로 진화한다는 것을 인정할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 명세서에서 이미 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 용도를 위한 일반적 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 명세서에서 이미 언급된 질병 중 어느 하나의 치료하는 용도를 위한 일반적 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 명세서에서 이미 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 일반적 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 명세서에서 이미 언급된 질병 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 일반적 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 명세서에서 이미 언급된 질병 상태 중 어느 하나의 치료용 의약의 제조를 위한, 일반적 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 산 또는 염기 첨가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 명세서에서 이미 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유류, 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 활용의 관점에서, 명세서에서 이미 언급된 질병 중 어느 하나를 겪고 있는, 인간을 포함하는 온혈동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하는 온혈동물에서 명세서에서 이미 언급된 질병 중 어느 하나를 예방 방법이 제공된다.
상기 방법은, 인간을 포함하는 온혈동물에 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 약학상 허용가능한 첨가 염 및 용매화물의 치료상 유효량의 투여, 즉 전신성 또는 국소성 투여, 바람직하게 경구 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량을 이의 필요가 있는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 이미 언급된 질병 중 어느 하나의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
통상의 기술자는 본 발명의 PAM의 치료상 유효량은 mGluR5의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이러한 양은 그 중에서도, 질병의 타입, 치료제 내의 화합물 농도, 및 환자의 상태에 따라 다양하다는 것을 인정할 것이다. 일반적으로, 명세서에 기술된 질환과 같이 mGluR5의 조절에 이점이 있는 질병을 치료하기 위해, 치료제로서 투여되는 PAM의 양은 담당 의사에 의해 사례별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 투여량은 0.5 nM 내지 200 μΜ, 더 일반적으로는 5 nM 내지 50 μΜ의 범위로 치료 부위에서 PAM의 농도를 야기하는 것이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 치료가 필요한 환자는 1일 치료적 유효량 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중, 바람직하게 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.01 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 더욱더 바람직하게 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5 mg/kg 체중이 투여될 것이다. 본 발명에 따른, 또한 치료상 효과를 달성하기 위해 요구되는 활성 성분으로서 명세서에 언급된 화합물의 양은, 물론 사례별로 다양하고, 특정한 화합물, 투여의 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정한 질환 또는 질병에 따라 다양하다. 또한 치료방법은 하루에 1회 내지 4회 섭취의 식이요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 조제된다. 하기 명세서에서 기술된 바와 같이, 적합한 약학적 조제물은 잘 알려진 쉽게 이용가능한 성분을 사용하는 알려진 공정에 따라 제조된다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 그러한 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자는 글루탐산염에 대한 mGluR5의 반응을 강화하기 때문에, 본 방법이 내생의 글루탐산염을 활용하는 이점이 있다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자는, 작용제에 대한 mGluR5의 반응을 강화하기 때문에, mGluR5 작용제와 조합하여, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여함으로써, 본 발명이, 예를 들면, 명세서에서 이미 언급된 것과 같은 글루탐산염글루탐산염와 관련된 신경질환 및 정신질환의 치료까지 확장된다고 생각된다.
약물을 함께 조합한 것이 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적인 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있도록, 본 발명의 화합물은 질병 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 위험의 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 활용될 수 있다.
약학적 조성물
또한 본 발명은 명세서에 기술된 질환과 같은, mGluR5 수용체의 조절이 유익한 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분이 단독으로 투여되는 것도 가능하지만, 약학적 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 또한 본 발명은 약학상 허용가능한 담체 또는 희석제 및, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 약학상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학상 이성질체의 치료상 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
담체 또는 희석제가 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 약학상 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학상 이성질체, 또는 임의의 서브그룹 또는 이의 조합은 투여 목적의 다양한 약학적 형태로 조제될 수 있다. 적절한 조성물로서 전신상 투여 약물로 보통 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들면, Gennaro 등의 Remington's Pharmaceutical Sciences (제18판, Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 참조: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)에서 기술된 그것과 같은 방법을 사용하는, 약학분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 임의로 염형태인, 특정한 화합물의 유효량은 약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와 밀접한 혼합물로 조합되고, 담체 또는 희석제는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 단일의 투여량 형태가 바람직하다. 예를 들면, 경구 투여량 형태의 조성물을 제조하는 경우, 예를 들면, 서스펜션(suspension), 시럽, 엘릭서(elixir), 에멀젼(emulsion) 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜 및 그와 유사한 것; 또는, 파우더, 필(pill), 캡슐 및 정제의 경우, 예를 들면, 스타치(starch), 슈가(sugar), 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제(binder), 붕해제 및 그와 유사한 것과 같은 고체 담체와 같은 임의의 보통 약학적 매개체가 이용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 고체 약학적 담체가 분명히 이용되는 경우, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표한다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통 다름 성분에 비해, 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이고, 예를 들면, 계면활성제가 용해성을 보조하기 위해 포함될 수 있다. 주사 용액은, 예를 들면, 살린 용액, 글루코스 용액 또는 살린 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 또한 적절한 액체 담체, 서스펜션화제(suspending agent) 및 그와 유사한 것이 이용될 수 있는 경우 주사 서스펜션이 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에, 액체 형태 제제로 전환될 수 있는 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로, 피부에 큰 유해 효과를 주지 않는 첨가제로서, 적합한 임의의 천연 첨가제와 적은 부분 임의로 조합되는, 침투 강화제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 경피(transdermal) 패취(patch), 스팟-온(spot-on), 연고와 같은 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일을 위해 단위 투여량 형태로 앞서 언급한 약학적 조성물을 조제하는 것이 특히 유리하다. 명세서에서 사용되는 바와 같이 단위 투여량 형태는, 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 양을 말하고, 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련하여 바라는 약학적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 성분의 정해진 양을 함유한다. 그러한 단위 투여량 ㅎ형태의 예는 정제 (분할 정제(scored tablet) 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 필, 파우더 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 좌약, 주사 용액 또는 서스펜션 및 그와 유사한 것, 및 이의 분리된 복합제이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여가 가능한 화합물이므로, 경구 투여를 위한 보조 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 특히 유리하다.
약학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 강화하기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그것의 유도체, 특히 하이드록시알킬이 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들면 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알콜과 같은 보조 용매(co-solvent)는 약학적 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는, 사용되는 특정한 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정한 상태, 치료되는 상태의 심각성, 연령, 체중, 성별, 질환의 규모 및 특정한 환자의 일반적인 물리적 상태뿐만 아니라, 통상의 기술자에게 알려진 것으로서 개인이 복용할 수 있는 다른 약에 의존한다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료되는 대상의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 즉시 처방하는 의사의 평가에 따라 낮아지거나 또는 증가할 수 있다.
투여의 방식에 따라, 약학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 더 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 더 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약학상 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 퍼센테이지는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
단일 투여량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 치료되는 질병, 포유류 종, 및 특정한 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물에 적합한 단위 투여량은, 예를 들면, 바람직하게 활성 화합물의 0.1 mg 내지 약 1000 mg 사이를 포함할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg 사이이다. 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300 mg 사이이다. 더욱더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg 사이이다. 그러한 단위 투여량은 하루에 한번 이상, 예를 들면, 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회, 그러나 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있고, 70 kg 성인에 대한 총 투여량이 투여마다 대상 체중 kg당 0.001 내지 약 15 mg 범위가 되도록 한다. 바람직한 투여량은 투여마다 대상 체중 kg당 0.01 내지 약 1.5 mg이고, 그러한 치료요법은 수주 또는 수개월, 및 일부 경우, 수년으로 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 통상의 기술자에게 알려진 것과 같이, 이용되는 구체적인 화합물의 활성을 포함하는 다양한 요소; 치료되는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여의 시간 및 경로; 배설률; 이미 투여된 적 있는 다른 약물; 및 치료요법을 진행중인 특정한 질병의 심각성에 의존할 것이라는 것이 인정될 것이다.
전형적인 투여량은 하루에 1회, 또는 하루에 수회 복용되는 1 mg 내지 약 100 mg 또는 1 mg 내지 약 300 mg의 1개 정제, 또는 하루에 1회 복용되고 비율적으로 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 1개의 경시-방출(time-release) 캡슐 또는 정제일 수 있다. 다른 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출되는 캡슐에 의해, 또는 임의의 알려진 다른 제어된 방출 방법에 의해 경시-방출 효과가 얻어질 수 있다.
일부 경우에 이 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 분명할 것이고, 임상의 또는 담당의사는 개별적인 환자의 반응에 따라 어떻게 그리고 언제 치료요법을 시작하고, 중단하고, 조정하거나 또는 종료할 것인지 알 것임이 알려져 있다.
이미 언급된 바와 같이, 또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 약물의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도로 활용성을 가질 수 있도록 질병 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 위험의 감소에서 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 활용성을 가질 수 있도록 질병 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 위험의 감소에서 약물의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도가 또한 고려될 수 있다. 또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 mGluR5 오쏘스테릭 작용제의 조합에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의약으로서 용도를 위한 그러한 조합에 관한 것이다. 또한 본 발명은 mGluR5 알로스테릭 조절자, 특히 양성 mGluR5 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 치료 또는 예방으로서, 예를 들면 이미 명세서에서 언급된 상태와 같은, 인간을 포함한 포유류의 상태를 치료 또는 예방하는, 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서 (a) 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 및 (b) mGluR5 오쏘스테릭 작용제를 포함하는 생성물에 관한 것이다. 그러한 조합 또는 생성물의 다른 여러 약물은 약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 그것은 약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 분리된 제제로서 각각 존재할 수 있다.
다음의 실시예는 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 파트
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 가지 방법을 다음의 실시예에서나타낸다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급에 의해 얻었고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
이후 명세서에서, 용어 'm.p.'는 녹는점을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로퓨란을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아마이드를 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'AcOEt'는 에티아세테이트를 의미하며, 'AcOH'는 아세트산을 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미한다.
마이크로파 보조(assisted) 반응은 단일-모드 반응기, Initiator™ Sixty EXP 마이크로파 반응기 (Biotage AB), 또는 다중모드 반응기 MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행하였다.
시약 그레이드(grade) 용매를 사용하여 실리카 젤 60 F254 플레이트 (Merck)로 박층 크로마토그래피 (TLC)를 수행하였다. 표준 기술을 사용하여 실리카 젤, 입자 크기 60 Å, 메쉬(mesh) = 230-400 (Merck)으로 오픈 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. Merck사의 레디-투-커넥트(ready-to-connect) 카트리지를 사용하여 Instrument사의 SPOT 또는 LAFLASH 시스템 상에서 불규칙 실리카 젤, 입자 크기 15-40 μm (정상 일회용 플래쉬 칼럼)으로 자동(Automated) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
Figure pct00025
ACN (250 mL) 중의 2-아미노-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온 (19 g, 112 mmol), 구리 (II) 브로마이드 (27 g, 120 mmol) 및 3-메틸-l-니트로소옥시-부탄 (18 g, 153 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 HC1 10% 용액 내로 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였고 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 1의 19.6 g (75%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A2
중간체 2의 제조
Figure pct00026
10℃-15℃ 범위의 반응 온도를 유지하며 포션와이즈(portionwise)로 카본 테트라클로라이드 (500 mL) 중의 2,4-디옥소-피페리딘-l-카복실산 터트-부틸 에스테르 (40 g, 187.58 mmol) 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (33.38 g, 187.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10℃-15℃에서 2시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해 지도록 하였고 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 이로써 얻어진 잔여물을 AcOEt 중에 용해시켰고 H20로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 라세믹 중간체 2의 30 g (55%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A3
중간체 3의 제조
Figure pct00027
EtOH (400 mL) 중의 중간체 2 (25 g, 85.6 mmol), 티오유레아 (6.5 g, 85.6 mmol) 및 NaHC03 (7.2 g, 85.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 고체를 여과하였다. EtOH 중에서 결정화될 잔여물을 얻기 위해 진공상태에서 여과물을 증발시켰다. 중간체 3의 15 g (66%)을 수득하기 위해 이로써 얻어진 노란색의 결정을 여과하고 건조하였다.
실시예 A4
중간체 4의 제조
Figure pct00028
1,4-디옥산 (100 mL) 중의 HCl 4M 용액 내의 중간제 3 용액 (15 g, 55.6 mmol)을 실온에서 30분간 교반하였다. 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용할 노란색 파우더로서 중간체 4의 10 g (95%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A5
중간체 5의 제조
Figure pct00029
실온에서 클로로포름 (250 mL) 중의 2-아미노-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온 (10 g, 59 mmol)의 교반된 용액에 농축된 H2S04를 첨가하였다. 그 후 소듐 아지드 (7.6 g, 117 mmol)를 2시간이 넘도록 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다 (격렬한 기체 증발). 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 쇄빙 내로 부었고 포화된 NaHCO3 용액을 용액의 pH가 약 9가 될 때까지 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하였고 H20 및 AcOEt로 세척하였다. 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용할 중간체 5의 9 g (83%)을 수득하기 위해 고체를 오븐 (T = 50℃)에서 건조하였다.
실시예 A6
중간체 6의 제조
Figure pct00030
ACN (100 mL) 중의 중간체 4 (8 g, 39.8 mmol), 구리 (II) 브로마이드 (10.43 g, 46.68 mmol) 및 3-메틸-l-니트로소옥시-부탄 (6.8 g, 58.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 이에 따라 얻어진 잔여물을 AcOEt 중에 용해하였고 H20로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 6의 5 g (55%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A7
중간체 7의 제조
Figure pct00031
ACN (250 mL) 중의 중간체 5 (20 g, 109 mmol), 구리 (II) 브로마이드 (24 g, 107 mmol) 및 3-메틸-l-니트로소옥시-부탄 ( 33.5 g, 286 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고 HCl 10% 용액내로 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였고 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 7의 23 g (87%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A8
중간체 8의 제조
Figure pct00032
실온에서 THF (45 mL) 및 트리에틸아민 (22.5 mL)의 혼합물 중의 3-브로모-5-플루오로피리딘 (5 g, 28.4 mmol), 트리메틸아세틸렌 (3.35g, 34 mmol) 및 구리 (I) 아이오다이드 (0.13 g, 0.68 mmol)ml 용액에 PdCl2(PPh3)2 (0.48 g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 질소 대기 하에 교반하였고, 그 다음 진공상태에서 농축하였다. 이에 따라 얻어진 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르/ AcOEt 10: 1)로 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 갈색의 오일로서 중간체 8의 0.9 g (16%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A9
중간체 9의 제조
Figure pct00033
AcOH (7 mL) 중의 4-플루오로아닐린 (11.5 ml, 121.4 mmol) 용액에 에틸 아크릴레이트 (15.85 mL, 145.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실링된(sealed) 튜브 내에서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 그 후 냉각수에 붓고, Na2C03 10% 용액의 첨가에 의해 염기성화하였고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중의 AcOEt 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 중간체 9의 24.6 g (66%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A10
중간체 10의 제조
Figure pct00034
DCM (10 mL) 중의 중간체 9 (10 g, 47.34 mmol) 용액에, 에틸 말로닐 클로라이드 (7.88 mL, 61.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.49 mL, 94.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음 추가의 DCM으로 희석하였고 NH4C1 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 오렌지색 오일로서 중간체 11의 11 g (71%)을 수득하기 위해 용매를 증발시켰다.
실시예 A11
중간체 11의 제조
Figure pct00035
EtOH (14.39 mL, 38.55 mmol) 중의 소듐 에톡사이드 21% 용액 내의 중간체 10 (6.27 g, 19.27 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 증발시켰고 잔여물 AcOEt 및 H20로 구분하였다. 수용성 층을 분리하였고, 1 N HC1 용액을 첨가함으로써 산성화하였고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 11의 5 g (93%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A12
중간체 12의 제조
Figure pct00036
AcOH (0.6 mL) 및 H20 (59.4 mL)의 혼합물 중의 중간체 11 (7.5 g, 26.86 mmol) 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조하고 (MgS04), 여과하였고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 12의 5.5 g (99%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A13
중간체 13의 제조
Figure pct00037
0℃에서 DCM (60 mL) 중의 중간체 12 (5.5 g, 26.54 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (5.2 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 13의 7.7 g (> 100%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
실시예 A14
중간체 14의 제조
Figure pct00038
에탄올 (60 mL) 중의 중간체 13 (4.14 g, 14.48 mmol), 티오유레아 (1.1 g, 14.48 mmol) 및 15 NaHC03 (1.22 g, 14.48 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 고체를 여과하였다. 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용할 중간체 14의 3.1 g (81%)을 수득하기 위해 진공상태 하에서 농축하였다.
실시예 A15
중간체 15의 제조
Figure pct00039
ACN (80 mL) 중의 중간체 14 (3 g, 11.39 mmol), 구리 (II) 브로마이드 (3.05 g, 13.67 mmol) 및 3-메틸-l-니트로소옥시-부탄 ( 2.3 mL, 17.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하였다. 이에 따라 얻어진 잔여물을 AcOEt 및 H20로 구분하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중의 AcOEt 0/100 내지 30/70)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 백색 고체로서 중간체 15의 1.2 g (32%)을 수득하기 위해 진공상태에서 용매를 증발시켰다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
Figure pct00040
실온에서 1,4-디옥산 (50 mL) 중의 중간체 1 (2.3 g, 9.86 mmol), 페닐아세틸렌 (2.01 g, 19.7 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (0.2 g, 1.05 mmol) 및 트리에틸아민 (2.98 g, 29.58 mmol) 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (0.2 g, 0.245 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 휘발성 물질을 진공상태에서 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르/ AcOEt 1:2)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 진공상태에서 용매를 증발시켜 고체로서 화합물 1의 1.2 g (52%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.28 (quin, J=6.4 Hz, 2 H), 2.70 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.13 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 7.39 - 7.53 (m, 3 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H).
실시예 B2
화합물 2의 제조
Figure pct00041
질소 대기 하의 실온에서 THF (8 mL) 중의 중간체 1 (0.2 g, 0.86 mmol), 중간체 8 (0.25 g, 1.29 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (0.006 g, 0.034 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.012 g, 0.017 mmol) 용액에 테트라암모늄 플루오라이드 (2.58 mL, 2.58 mmol; THF 중의 1M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였고 그 다음 진공상태에서 농축하였다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르/ AcOEt 5:1)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 진공상태에서 용매를 증발시켜 노란색 고체로서 화합물 2 (101.5 mg, 43% 산출량)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.19 (quin, J=6.4 Hz, 2 H), 2.50 - 2.72 (m, 2 H), 3.04 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 8.63 (br. s., 1 H).
실시예 B3
화합물 3의 제조
Figure pct00042
질소 대기 하의 실온에서 1,4-디옥산 (50 mL) 중의 중간체 6 (2.33 g, 10 mmol), ㅍ페펜페닐아세틸렌 (2.0 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (4.5 g, 45 mmol) 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (0.73 g, 1 mmol) 및 구리 (I) 아이오다이드 (0.75 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였고 진공상태에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 AcOEt 내에 용해시켰고 H20로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르/ AcOEt 10: 1 내지 1 : 1)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 용매를 진공상태에서 증발시켜 갈색 고체로서 화합물 3 (0.7 g, 30% 산출량)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.00 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.50 (td, J=7.0, 2.5 Hz, 2 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 8.07 (br. s., H).
실시예 B4
화합물 4의 제조
Figure pct00043
ACN (50 mL) 중의 화합물 3 (0.25 g, 0.98 mmol), 메틸 아이오다이드 (0.84 g, 5.9 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.9 g, 5.9 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 진공상태에서 농축하였다. 원생성물을 역상 HPLC (구배 용리(gradient elution): ACN 중의 0.1 % TFA / H20 중의 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고, NaHC03 (수용성 포화용액)으로 세척하였고 AcOEt로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켜 화합물 4 (50.3 mg, 19 % 산출량)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (s, 3 H), 3.09 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 - 7.58 (m, 3 H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 2 H).
실시예 B5
화합물 5의 제조
Figure pct00044
실온에서 1,2-디메톡시에탄 (9 mL) 및 H20 (3 mL) 중의 중간체 1 (0.6 g, 2.6 mmol), 트랜스-2-페닐보론산 (0.38 g, 2.6 mmol) 및 Na2C03 (0.54 g, 5.2 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.09 g, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H20 (15 mL)로 희석하였고 AcOEt (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 원생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르/ AcOEt 5 : 1)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고 용매를 진공상태에서 증발시켜 화합물 5 (350 mg, 52% 산출량)를 수득 하였다.
실시예 B6
화합물 6의 제조
Figure pct00045
목탄의 10% 팔라듐 (0.035 g)을 THF (10 mL) 중의 화합물 5 (0.35 g, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하였고 여과물을 진공상태에서 증발시켰다. 원생성물을 역상 HPLC (구배 용리: ACN 중의 0.1% TFA / H20 중의 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고, NaHC03 (수용성 포화용액)으로 세척하였으며 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 건조하고 (Na2S04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켜 오일로서 화합물 6 (120 mg, 34% 산출량)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d 4 ) δ ppm 2.20 (quin, J=6.3 Hz, 2 H), 2.61 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 5 H).
실시예 B7 ( 비교예 )
화합물 7의 제조 (비교예)
Figure pct00046
질소 대기하에서 THF (12 mL) 중의 광유 (0.183 g, 4.58 mmol) 내로 벤질 알콜 (0.38 mL, 3.67 mmol)을 60% 소듐 하이드라이드 서스펜션에 드롭와이즈(dropwise)로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 중간체 15 (1 g, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 실링된 튜브 내에서 120℃로 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 H20로 구분하였다. 유기층을 분리하였고, 건조하고 (MgS04), 여과하였으며 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중의 DCM 내의 AcOEt 0/0/100 내지 10/10/80)에 의해 정제하였고, 원하는 부분을 수집하였고 진공상태에서 증발시켜 백색의 고체로서 화합물 7의 0.68 g (63%)을 수득하였다. C19H15FN202S 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.08 (t, j=6.9 Hz, 2 H), 4.01 (t, j=6.9 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.08 (t, j=8.7 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 2 H), 7.34 - 7.54 (m, 5 H).
실시예 B8
화합물 8의 제조
Figure pct00047
실온에서 Pd(PPh3)4 (0.02 g, 0.013 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물 중으로 중간체 7 (0.2 g, 0.809 mmol), 5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[l,2']바이피리디닐 (0.23 g, 0.809 mmol) 및 Na2C03 (1 mL, H20 중의 2M 용액)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 12시간 동안 질소 대시 하에 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 AcOEt 및 H20를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 물 및 염수로 잇달아 세척하였고, 건조하였고 (Na2S04) 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 이에 따른 잔여물을 MeOH (30 mL)로 처리하였다. 이에 따라 형성된 노란색의 침전물을 여과하였고 진공 상태에서 건조하여 화합물 8 (165 mg, 97% 산출량)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d 4 ) δ ppm 1.60 - 1.80 (m, 6 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 4 H), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
실시예 B9
화합물 9의 제조
Figure pct00048
실온에서 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.02 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 H20 (lmL)의 혼합물 중으로 중간체 1 (0.2 g, 0.865 mmol), 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진 (0.23 g, 0.865 mmol) 및 Na2C03 (0.23 g, 0.865 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 ㄴ냉각하였고 AcOEt (5 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, H2O로 세척하였고, 건조하였고 (Na2S04) 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 이에 따라 얻어진 잔여물을 역상 HPLC (구배 용리: ACN 중의 0.1% TFA / H2O 중의 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 원하는 부분을 수집하였고, NaHC03 (수용성 포화용액)로 세척하였고 AcOEt (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합되 유기추출물을 건조하였고 (Na2S04) 진공상태에서 용매를 증발시켜 화합물 9 (28 mg, 11% yield)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, H), 2.92 (s, 3 H), 3.00 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H).
표 1 및 표 2는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나열한다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
C. 분석 파트
LCMS
본 발명의 화합물의 (LC)MS-특성화에 대하여는, 다음의 방법을 이용하였다.
일반적 과정 1
HPLC 측정은 펌프, 다이오드-어레이 검출기(DAD)(사용된 파장 220nm), 하기 각각의 방법에서 명시된 칼럼을 포함하는 Agilent 110 모듈을 사용하여 수행하였다. 칼럼 흐름은 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A로 스플릿되었다. MD 검출기는 API-ES(대기압 전기분무 이온화 장치)로 환경을 설정하였다. 질량 스펙트럼을 양성 이온화 모드 만에서 또는 양성/음성 모드에서 100에서 1000umas까지 스캐닝하여 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드의 경우 2500V였고 음성 이온화 모드의 경우 3000V였다. 단편화 전압(fragmentation voltage)은 50V였다. 건조 기체 온도는 350℃에서 10L/분의 속도로 유지하였다.
방법 A
일반적 과정 1 외에, 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50×2.0mm 5㎛ 칼럼에서 0.8mL/분의 유속으로 수행하였다. 2개의 이동 상(A: 0.1% TFA가 있는 물; B: 0.05% TFA가 있는 ACN)을 갖는 구배를 총 7.5 분 러닝하는데 이용하였다. 전형적인 주입 부피는 2㎕를 이용하였다. 오븐 온도는 50℃였다.
방법 B
일반적 과정 1 외에, 역상 HPLC를 Ultimate XB-C18, 50×2.1mm 5㎛ 칼럼에서 0.8mL/분의 유속으로 수행하였다. 2개의 이동 상(A: 10mmol/L NH4HCO3; B: ACN)을 갖는 구배를 총 7.5 분 러닝하는데 이용하였다. 전형적인 주입 부피는 2㎕를 이용하였다. 오븐 온도는 50℃였다.
일반적 과정 2
샘플 오거나이저, 디개서(degasser)가 있는 바이너리 펌프, 4개의 칼럼의 오븐, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기 각각의 방법에서 명시된 바와 같은 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters) 시스템을 이용하여 UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography) 측정을 수행하였다. 칼럼 흐름은 스플릿 없이 MS 검출기로 보내졌다. MS 검출기를 ESCI 이중 이온화 공급원(대기압 화학적 이온화와 결합된 전기분무)로 환경을 설정하였다. 질소를 분무기(nebulizer) 기체로 사용하였다. 0.08초의 채널-간 지연(inter-channel delay)을 이용하여 0.1초 후, 양성/음성 이온화 모드에서 100부터 1000까지 스캐닝하여 저-해상도 질량 스펙트럼(단일 4중극자(quadrupole), SQD 검출기)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 3kV였다. 양성 이온화 모드에 대한 콘 전압(cone voltage)은 25kV였고 음성 이온화 모드에 대해서는 30V였다. 공급원 온도는 140℃로 유지하였다.
방법 C
일반적 과정 2 외에: 역상 UPLC를 Waters사의 BEH-C18 칼럼(1.7㎛, 2.1×50mm)에서, 1.0mL/분의 유속으로, 50℃에서 MS 검출기로 스플릿 없이 수행하였다. 2개의 이동상(A: 0.5g/L 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN, B: ACN)을 갖는 구배를 총 5.0분의 런닝에서 이용하였다. 주입 부피는 0.5 또는 2.0㎕였다.
방법 D
제조용(preparative) RP-HPLC 정제: RP-HPLC에 의한 정제를 질량 검출에 의해 발생하는 수거와 함께 커스텀 HP 1100 자동 정제 시스템에서 또는 Gilson Inc.사의 Phenomenex Luna® C18 칼럼(50×30mm I.D., 5㎛)을 이용하여 제조용 UV-계 시스템을 이용하여 아세토니트릴(미변형)-물(0.1% TFA) 커스텀 구배로 수행하였다.
역상의 Agilent LC-MS를 J-Sphere80-C18, 3.0×50mm, 4.1분 구배, 5% CH3CN/H2)(양 이동상에서 0.05% TFA를 가짐) 내지 100% CH3CN을 이용하여 수행하였다.
일반적 과정 3
펌프, 다이오드-어레이 검출기(DAD), 칼럼 가열기 및 하기 각각의 방법에서 명시된 바와 같은 칼럼을 포함하는 Shimadzu사의 LCMS2010 모듈을 이용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 흐름은 MS 검출기로 스플릿되었으며 API-ES로 환경을 설정하였다(대기압 전기분무 이온화).
방법 E
일반적 과정 3 외에: 역상 UHPLC를 Phenomenex synergi, 30×2.0mm 2.5㎛ 칼럼에서 0.9mL/분의 유속으로 수행하였다. 2개의 이동상(A:0.1% TFA가 있는 물; B: 0.05% TFA가 있는 ACN)이 있는 구배를 이용하여 90%의 A 및 10%의 B 내지 20%의 A 및 80%의 B, 이후 0.9 내지 0%의 A 및 100%의 B의 구배 조건에서 1.5분까지 런닝하였으며, 1.55분에서 2.0분까지 최초 조건으로 평형화하였다. 전형적인 주입 부피는 1㎕를 이용하였다. 오븐 온도는 60℃였다(MS의 극성: 양성).
녹는점
값들은 피크값 아니면 녹는 범위이고, 이 분석법에 통상 수반되는 실험적인 불확실성을 가지고 수행되었다.
DSC
많은 화합물의 경우, 녹는점(m.p.)은 다이아몬드 DSC(PerkinElmer)로 판정된다. 녹는점은 10℃/분의 온도 구배로 측정한다. 최고 온도는 300℃였다(표 3에서 DSC에 의해 표시). 값들은 피크값이다.
WRS -2A
많은 화합물의 경우, 녹는점(m.p.)은 WRS-2A 녹는점 장치(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd)로 판정하였다. 녹는점을 0.2 내지 5.0℃/분의 선형 가열 속도로 측정하였다. 보고된 값들은 녹는 범위이다. 최고 온도는 300℃이다(표 3의 WRS-2A에 의해 표시됨).
FP
많은 화합물의 경우, 녹는점은 Mettler FP62 아니면 Mettler FP81HT-에엣에서의 개방형 모세관 튜브에서 판정된다. 녹는점은 10℃/분의 온도 구배로 판정하였다. 최고 온도는 300℃였다. 녹는점은 디지털 디스플레이에서 읽었다.
핵 자기 공명( NMR )
많은 화합물의 경우, 1H NMR 스펙트럼을 표준 펄스 시퀀스를 갖는 Bruker DPX-400 아니면 Bruker AV-500 분광기에서 각각 400MHz 및 500MHz에서 작동시키면서 기록하였다. 화학적 이동(δ)을 내부 표준으로 이용되는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 피피엠(ppm) 다운필드로 기록하였다.
표 3 : 분석 데이터 - Rt는 보유시간(retention time)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양성자화된 질량을 의미하고, 방법은 (LC)MS에 대하여 사용된 방법을, n.d.는 판정되지 않았음을 의미한다.
Figure pct00053
표 3a: 추가 화합물에 대한 분석 데이터 - Rt는 보유시간(retention time)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양성자화된 질량을 의미하고, 방법은 (LC)MS에 대하여 사용된 방법을, n.d.는 판정되지 않았음을 의미한다.
Figure pct00054
D. 약물동태학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이들 화합물은 기타 글루탐산염 결합 자리보다 알로스테릭 자리로 결합함으로써 글루탐산염 반응을 가능하게 한다. 글루탐산염 농도에 대한 mGlu5 반응은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 존재하는 경우 증가한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 수용체의 기능을 향상시키는 이들의 능력 때문에 mGlu5에서 그 효과를 실질적으로 갖는다고 보인다. 양성 알로스테릭 조절자의 행동을, 이러한 화합물의 확인에 적합한 내포 내부 Ca2 + 모빌라이제이션 결합 분석법(intracellular Ca2 + mobilization binding assay method)을 이용하여 mGlu5에서 테스트하였다.
간단히 말하자면, 인간 mGlu5 수용체를 HEK-293 세포에서 안정적으로 발현시키고 PDL-코팅된 384-웰 플레이트에서 40,000 세포/웰의 밀도로 증식시킨다. 세포를 칼슘-감지 염료인 Fluo-4 AM과 함께 미리 로딩하고 다양한 농도의 테스트 화합물을 직접적인 작용제(agonist) 활성을 테스트하기 위하여 외인성 글루탐산염이 없는 상태에서 첨가하였다. 그 후로부터 잠시 후(2.5분), EC20 당량의 글루탐산염(~20μM)을 첨가하였다. 화합물을 단독으로 첨가(직접적인 작용제 반응)하고하고, 이후 글루탐산염 EC20을 추가로 첨가(양성 알로스테릭 조절 반응)한 후에, 형광 신호를 Hamamatsu Functional Drug Screening System(FDSS) 형광 플레이트 리더를 이용하여 모니터하였다. pEC50은 글루탐산염 EC20-매개 반응에 있어서 최대값의 50%로 증가시키는 테스트 화합물 농도의 로그값에 음수를 취한 것으로 정의한다. 개별 진폭은 각각의 진폭에 100을 곱하고 난 후, 그 생성물을 글루탐산염 ECmax-처리된 웰로부터 유도된 진폭의 평균으로 나눔으로써 %효과로써 나타냈다. 본 출원에서 보고된 Emax 값은 농도-반응 곡선에서 얻어진 최대 %효과로 정의된다.
표 4 : 본 발명에 따른 화합물에 대한 약물동태학적 데이터
Figure pct00055
화합물 8에 대한 약물동태학적 데이터는 동일한 분석에서 pEC50 = 5.30, Emax = 11%였다.
4.52 미만의 pEC50은 화합물 13 내지 24에 대해 동일한 시험관 내 분석으로 추정하였다.
E. 프로페틱 ( prophetic ) 조성물 실시예
이들 실시예 전체를 통하여 사용된 바와 같은 "활성 성분"은 화학식 (Ⅰ)의 최종 화합물, 이의 약물학적으로 허용되는 염, 이의 용매화합물 및 입체화학적으로 이성질인 형태에 관한 것이다.
본 발명의 레시피에 대한 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50mg
디-칼슘 포스페이트 20mg
락토오스 30mg
탈크 10mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
감자 전분 200mg까지 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은, 본 발명에 따른 동일한 양의 어떠한 화합물, 특히 동일한 양의 어떠한 실시예 화합물로도 대체될 수 있다.
2. 서스펜션
수성 서스펜션은 경구 투여를 위해 제조되는데, 각각 1밀리리터 당 1 내지 5mg의 활성 화합물, 50mg의 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 1mg의 소듐 벤조에이트, 500mg의 소르비톨을 함유하며 물을 1ml까지 첨가한다.
3. 주사액
비경구 조성물은 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반하여 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000mg
스테아릴 알코올 3g
라놀린 5g
흰색 와셀린 15g
물 100g까지 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은, 본 발명에 따른 동일한 양의 어떠한 화합물, 특히 동일한 양의 어떠한 실시예 화합물로도 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않는다. 이와 같이 설명된 발명은 당업자에 의해 많은 방식으로 변형될 수 있음이 명백하다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00056

    상기 식에서,
    X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
    A는 1,2-에탄디일; 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 Rl-A는 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
    R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 아릴; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서 아릴은 임의로 메틸, 메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메틸옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
    A는 1,2-에탄디일; 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 Rl-A는 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
    R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 아릴; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
    A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 Rl-A는 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
    R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 아릴; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
    A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 Rl-A는 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
    R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 벤질; 및 페닐 부분이 1개 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환된 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X는 CH2 및 NR2로부터 선택되고;
    A는 1,2-에텐디일; 및 1,2-에틴디일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 페닐; 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환된 피리디닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 Rl-A는 함께 임의로 메틸로 치환된 3,4-디하이드로-2H-l,4-벤족사진-7-일이고;
    R2는 수소; 메틸; 메톡시에틸; 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 1항에 있어서,
    5,6-디하이드로-2-(페닐에티닐)-7(4H)-벤조티아졸론;
    2-[(5-플루오로-3-피리디닐)에티닐]-5,6-디하이드로-7(4H)-벤조티아졸론;
    6,7-디하이드로-2-(페닐에티닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온;
    6,7-디하이드로-5-메틸-2-(페닐에티닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온;
    5,6-디하이드로-2-[(E)-2-페닐에테닐]-7(4H)-벤조티아졸론;
    5,6-디하이드로-2-(2-페닐에틸)-7(4H)-벤조티아졸론;
    2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-5,6-디하이드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온;
    5,6-디하이드로-2-(3-피리디닐에티닐)-7(4H)-벤조티아졸론;
    6,7-디하이드로-5-(2-메톡시에틸)-2-(페닐에티닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온; 및
    6,7-디하이드로-2-(페닐에티닐)-5-(페닐메틸)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 의약으로서의 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  8. 신경질환 또는 정신질환의 예방, 치료 또는 방지하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 신경질환 또는 정신질환이 정신분열증, 정신분열형장애, 분열정동형장애, 망상장애, 단기(brief) 정신이상, 공동(shared) 정신이상, 일반적인 의학적 상태에 기인한 정신이상, 약물-유발성 정신이상, 별도로 분류되지 않은 정신이상; 치매와 관련된 정신병, 주요우울장애, 기분저하장애, 생리전 불쾌장애, 별도로 분류되지 않은 우울장애, 양극성장애 I형, 양극성장애 II형, 순환기질성장애, 별도로 분류되지 않은 양극성장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 기분장애, 약물-유발성 기분장애, 별도로 분류되지 않은 기분장애, 범불안장애, 강박반응성장애, 공황장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애, 정신지체, 전반발달장애, 주의력결핍장애, 주의력결핍/과잉행동장애, 분열성행동장애, 망상형인격장애, 분열형인격장애, 정신분열형인격장애, 틱장애, 투렛 증후군, 약물 의존, 약물 남용, 약물 금단, 발모벽, 및 인지 손상 상태, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야곱병에 기인한 치매, 건망성장애, 경도인지장애, 연령관련 인지약화, 식욕부진 및 폭식증과 같은 섭식장애, 및 비만으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료상 유효량 및 약학상 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 약학상 허용가능한 담체를 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료상 유효량과 밀접하게 혼합시키는 것을 특징으로 하는, 제 10항에 따른 약학적 조성물의 제조방법.
  12. 신경 및 정신 장애 및 질병의 예방, 치료 또는 방지에의 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서,
    i) 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물; 및
    ii) mGluR5 오쏘스테릭 작용제(orthosteric agonist)를 포함하는
    생성물.
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