KR20120092788A

KR20120092788A - 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법

Info

Publication number: KR20120092788A
Application number: KR1020110012612A
Authority: KR
Inventors: 박장하; 황성관
Original assignee: 미래파인켐 주식회사
Priority date: 2011-02-14
Filing date: 2011-02-14
Publication date: 2012-08-22

Abstract

본 발명은 스타틴(statin)의 신규한 중간체 메틸 2-((4R,6S)-6-(트리페닐포스포란일리덴메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트{methyl 2-((4R,6S)-6-(triphenylphosphoranylidenemehtyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate}, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미 칼슘염 제조방법을 제공한다.

Description

스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법{New Statin intermediate, the preparation of the same and the preparation of Rosuvastatin using the same}

본 발명은 스타틴(Statin) 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.

스타틴(statin)은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A('HMG-Co A') 환원제를 경쟁적으로 저해함으로써 인체내 콜레스테롤 생합성을 저해한다. 상기 HMG-CoA 환원제는 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매화하는데, 이 단계는 콜레스테롤의 생합성에 있어서 속도 결정 단계이다. 따라서, 스타틴이 콜레스테롤 합성량을 감소시키면 LDL 수용체의 수가 증가되고 이에 따라서 혈류중 LDL 입자의 농도가 감소하게 되어, 관상 동맥 질환의 발병 위험성을 감소시킨다. 스타틴은 이와 같은 약리기전으로 과콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료제로 사용되고 있으며, 그 예로 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastain), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)이 있다. 이들의 구조는 다음과 같으며, 이들은 하기의 구조식에서 "원"으로 표시한 바와 같이, (3R, 5R)-dihydroxy carboxylic acid 구조를 공통적으로 가진다.

따라서, 위 도식에서"원"으로 표시한"(3R, 5R)-dihydroxy carboxylic acid" 의 moiety를 가지는 중간체가 개발된다면, 이는 위에 나열한 스타틴 합성에 모두 사용될 수 있는 이점이 있다.

한편, 위에 예시된 스타틴의 제조방법 및 이들의 중간체에 대한 연구는 현재 활발히 진행되고 있다. 일 예로, 로수바스타틴(Rosuvastatine)의 중간체 및 이의 제조방법은 유럽특허 EP 521471(한국등록공보 제1996-0005951호) ; WO 00/49014; WO 06/067456; WO 07/007119 ; WO 067456 ; WO 06/091771 ; WO 03/016317 ; WO 06/106526 ; WO 07/039287 ; WO 08/053334 ; WO 07/125547등에 개시되어 있다.

구체적으로, EP 521471 에는 하기 [반응식1]에 나타낸 바와 같이 화합물A와 화합물B를 출발물질로 하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 1]

즉, 공지된 위 방법은 화합물 A와 B를 커플링을 우선적으로 행한 후에, 생성된 화합물 RO-1을 불소이온 공급원 또는 HF 등의 무기산과 같은 탈보호제와 반응시켜 화합물 RO-2를 얻는 방법을 수행하며, 화합물 RO-2를 -78℃에서 소듐보로하이드라이드와 반응시켜 R0-3을 제조하는 단계를 수행한다.

그러나, R0-1을 위와 같이 강산과 같이 반응하면 페닐기의 플루오로기가 desfluorination될 수 있다(참조: Organic Syntheses, 4 , p 964(1963), Organic Syntheses, 39 , p 75(1959) pitavastatine에서 Fluorine 이 없는 물질이 유연물질로 존재함). 더욱이, 위 특허와 같이 탈보호반응 후 정제 없이 생성물을 바로 다음반응에 사용할 경우, 불순물로 인해 이 후 생성물의 결정화가 불가능하여 생성물의 수율이 좋지않으며(참조 한국특허공개번호 제10-2007-0100970호), 유연물질의 증가로 최종적으로 고수율, 고순도의 로수바스타틴 칼슘 제조를 어렵게 한다.

또한, RO-3 물질을 얻기 위하여 디에틸메톡시보란 용액을 약 -78 ^oC에서 가하는 조건은 화합물 R0-2의 α,β-unsaturated ketone 형태에서 ketone기 뿐만 아니라, 이중결합(α,β-unsaturated 된 부분) 또한 환원시킬 수 있으므로, 부반응물이 상당히 많이 발생하는 단점이 존재하며, 이들 불순물은 화합물 R0-3과 잘 분리되지 않는다. 따라서, 정제 없이 그대로 다음 반응에 진행할 경우, 최종생성물인 로수바스타틴 칼슘염을 고수율, 고순도로 얻지 못하는 단점이 존재한다.

이상 살펴본 바와 같이, 현재까지 공지된 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조방법은 상업적으로 수용 가능한 규모로 생산하기에 비교적 용이하지 않으므로, 보다 간편하고 저렴한 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조 공정을 개발할 필요가 있다.

이에 따라, 본 발명은 스타틴을 간편하고 효율적으로 대량생산이 가능하케 하는 스타틴의 신규한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함한 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 a) 산(acid) 존재하에 하기 [화학식 3] 화합물을 2,2-디메톡시프로판과 반응시키는 단계; 및 b) a) 단계 후 반응용액에 염기(base)를 가하고 반응시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 방법을 포함하는 [화학식 4] 화합물 제조방법을 제공한다(이하,'제조방법 1'이라 한다):

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 식에서,"Y "는 PPh₃, P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂이며, "

"은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며, Y가 PPh₃인 경우 이중결합을 의미하고, Y가 P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂인 경우 단일결합을 의미하며,

"R"은 C1 내지 C4의 저급알콜이다.

본 발명에서 C1 내지 C4의 저급알콜은 메틸, 에틸, n-프로판, iso-프로판, n-부틸, iso-부틸, t-부틸을 의미한다.

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 3] 화합물과 2,2-디메톡시프로판의 반응몰비는 1: 10 내지 20 인 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, 2,2-디메톡시프로판은 시중에서 구입하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 3] 화합물 및 [화학식 4] 화합물에서, Y는 PPh₃ 이고 R은 메틸인 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, 산(acid)은 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 과염소산(perchloric acid), 염산, 질산, 초산, 황산, 트리플루오르아세트산, 트리플루오르아세트산 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 1에서, 염기(base)는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 암모니움히드록시드중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 1에서, 반응은 0 내지 50℃에서 수행될 수 있으며, 실온이 바람직하다. 본 발명에서 실온은 15 내지 30℃을 의미한다.

본 발명의 제조방법 1에서, 용매는 유기화학분야에서 사용되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아세톤, 메탄올 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 1에서, 반응시간은 반응온도 및/또는 반응용매에 따라 달라질 수 있으나, 약 6 내지 24시간이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 3] 화합물은 a)하기 [화학식 1] 화합물을 산(acid)과 반응시켜 [화학식 1] 화합물의 히드록시기를 탈보호화시켜 [화학식 2] 화합물을 제조하는 단계; 및 b) [화학식 2] 화합물을 디에틸메톡시보란 및 소듐보로하이드라이드(NaBH₄)와 반응시켜 [화학식 3] 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다(이하,'제조방법 2'라 합니다).

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Y 및 R은 제조방법 1에서 정의한 바와 같으며, X는 히드록시 보호기이다.

본 발명의 제조방법 2에서, 히드록시보호기는 유기합성분야에서 흔히 사용되는 히드록시보호기를 의미하며, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 알릴옥시카르보닐 등일 수 있으며, t-부틸디메틸실릴기가 바람직하다.

본 발명의 제조방법 2에서, [화학식 1] 화합물은 시중에서 구입하여 사용할 수 있다. 예를 들어, X가 t-부틸디메틸실릴인 경우 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)사로부터 구입가능하며, X가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 알릴옥시카르보닐인 경우 역시 시그마-알드리치사로부터 구입가능하다.

본 발명의 제조방법 2의 a) 단계에서, [화학식 1] 화합물과 산(acid)의 반응 몰비는 1: 1.1 내지 2.5가 바람직하다.

본 발명의 제조방법 2의 a) 단계에서, 산(acid)은 불화수소, 염화수소, P-톨루엔설폰산, 불화칼륨(potassium fluoride) 중에서 선택된 것일 수 있으며, 이들은 물에 녹여져 있는 수용액 형태일 수 있다.

본 발명의 제조방법 2의 a) 단계에서, 반응용매는 통상의 유기용매일 수 있으며, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 2의 b)단계에서, [화학식 2] 화합물 및 소듐보로하이드라이드(NaBH₄)의 반응몰비는 1: 0.5 내지 2가 바람직하며, 반응온도는 영하 78℃가 바람직하다.

본 발명의 제조방법 2의 b)단계에서, 반응용매는 메탄올 및 무수 THF의 혼합물이 보다 바람직하다.

본 발명의 제조방법 2에 있어서, [화학식 3] 화합물은 Y는 PPh₃이며, R은 메틸인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 하기 [화학식 4a] 화합물을 제공한다:

[화학식 4a]

상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 [화학식 4a] 화합물은 스타틴의 중간체로 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 로수바스타틴, 피타바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴의 중간체로 사용될 수 있다. 본 발명의 [화학식 4a] 화합물은 스타틴을 제조하는데 있어서 아로마틱환이 있는 중간체와 커플링반응시킬 때 이미 3, 5-디히드록시기가 아세탈(acetal)로 보호되어 있기 때문에, 커플링반응 후 다음 단계에서 부생성물이 적어 고순도의 스타틴을 고수율로 제공하는 효과가 있다.

본 발명은 또한, a) 하기 [화학식 4] 화합물과 하기 [화학식 5] 화합물을 유기용매하에 반응시켜 하기 [화학식 6] 화합물을 제조하는 단계;

b) 하기 [화학식 6] 화합물을 산(acid)과 반응시킨 후, 염기와 반응시켜 acetal 보호기를 탈보호시켜 하기 [화학식 7] 화합물을 제조하는 단계; 및

c) 유기용매 중의 하기 [화학식 7] 화합물 용액과 수산화나트륨 수용액을 반응시킨 후, 수층을 분리하고 수층에 염화칼슘을 첨가하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다(이하,'제조방법 3'이라한다):

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 식에서, "Y "및"

"은 제조방법 1에서 정의한 바와 같으며, "R"은 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 제조방법 3의 a) 단계에서, [화학식 5] 화합물과 [화학식 4] 화합물의 반응 몰비는 1: 1.1 내지 2.0이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 3의 a) 단계에서, 필요에 따라 염기(base)를 추가로 추가할 수 있으며, 염기는 예를 들어 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 리튬히드록사이드, 리튬히드록사이드 수화물, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐메톡사이드중에서 선택된 것일 수 있다.

본 발명의 제조방법 3의 a) 단계에서, 반응용매는 통상의 유기용매일 수 있으며, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등과 같은 에테르 용매, 또는 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄,클로로포름 등의 할로겐화 용매 등과 같은 유기용매에서 이루어질 수 있으며, 이들 용매는 단독 또는 혼합 용매로 사용할 수 있다. 반응온도는 환류가열이 바람직하며, 염기를 반응에 첨가할 경우 반응온도는 환류가열 보다 낮은 온도일 수 있다.

본 발명의 제조방법 3의 b)단계의 반응조건은 통상의 유기합성에서 사용하는 탈아세탈 반응조건을 의미하며, 산(acid)은 염산, 황산, 초산등을 사용할 수 있으며, 염기(base)는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 사용할 수 있다. 이때 염기의 사용량은 반응용액의 pH가 8 내지 9 가 되게 하는 양이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 3의 b)단계의 반응용매는 통상의 유기합성에서 사용하는 탈아세탈 반응조건시 사용하는 유기용매를 의미하며, 예를 들어, 테트라히드로푸란(THF) , 아세토니트릴, 메탄올 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 3의 c)단계에서, 수산화나트륨 수용액의 첨가온도 및 염화칼슘의 첨가온도는 -10 내지 10℃가 바람직하며, 이외 반응은 실온에서 진행하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 3의 c)단계에서, 반응용매는 C1 내지 C4 알콜, 아세톤 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올이 바람직하다.

본 발명은 본 발명의 제조방법 1 및 제조방법 3을 포함하여 로수바스타틴 헤미 칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 신규한 중간체는 스타틴을 고순도 고수율로 제공하며, 본 발명의 중간체 제조방법 및 이를 포함하는 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조방법은 최종생성물의 유연물질의 함량을 낮추며, 중간생성물의 분리가 보다 용이한 효과가 있다.

이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

이하, 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI사, Acros사로부터 구입한 것이며, ¹H-NMR은 Varian Inova 500MHz FT-NMR(제조사 Varian)을 사용하여 측정한 값이다.

<실시예 1> 화합물 2{methyl (3R)-3-hydroxy-5-oxo-6- triphenylphosphoranylidenehexanoate}의 제조

[반응식 2]

화합물 1 {methyl (3R)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-oxo-6-triphenylphosphoranylidenehexanoate} (14.1g, 26.3 mmol, 구입처: 난징프로켐, 중국)을 테트라히드로퓨란(THF) 100ml 에 용해한 용액에 0 ^oC에서 4몰의 물에 용해된 불화 수소용액 (13.2 mL, 52.6 mmol)을 적가하고, 실온으로 가온하여 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화하여 에테르로 추출하였으며, 유기층을 염화나트륨으로 세척 건조시켰다. 에테르를 감압하에서 증류제거하여, 화합물 2를 11.1g(수율 : 100%) 얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 2.01(m, 1H), 2.41-2.72(m, 4H), 3.64(s, 3H), 4.08(m, 1H), 4.11(m, 1H), 7.26-7.36(m, 15H)

<실시예 2> 화합물 3 {methyl (3R, 5S)-dihydroxy-6-triphenylphosphoranylidenehexanoate}의 제조

[반응식 3]

실시예 1에서 제조한 화합물 2(11.1g, 26.3 mmol)을 무수 THF 35ml 및 메탄올 90ml의 혼합용매에 용해시키고 -78℃에서 1M-디에틸메톡시보란-THF 29.7ml 용액을 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 이 후, 상기 용액에 NaBH₄ (1.3g, 34.9 mmol)을 가하여 3시간동안 교반하고 아세트산 16ml를 가한 후, 포화중탄산나트륨으로 용액의 pH를 8로 조정하였다. 이후, 반응용액을 에테르로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고 여과한 후, 에테르를 감압하에서 증류시켰다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 20ml 가하여 감압하에 증류시켜 생성물을 농축시켰다. 얻어진 농축물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액: 염화메틸렌/에테르=3/1(v/v))하여 화합물 3 을 10.1 g (23.7 mmol)(수율 : 90%) 얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 2.01(m, 2H), 2.43-2.76(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.04(m, 1H), 4.14(m, 1H), 7.32-7.40(m, 15H)

< 실시예 3> 화합물 4{ methyl 2-((4R,6S)-6-( triphenylphosphoranylidenemethyl )-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate} 의 제조

[반응식 4]

9.8g (23.1 mmol)의 화합물 3을 30ml의 아세톤에 용해시키고 26.5g (254mmol)의 2,2-디메톡시프로판을 실온, 질소 분위기하에서 투입한 다음, 0.19g (2mmol)의 메탄술폰산을 실온, 질소분위기하에서 가하고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 100g의 5%탄산수소나트륨 수용액과 200ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산/에틸아세테이트=4/1(v/v))을 수행하여, 화합물 4를 10.3g (22.2mmol) 수득하였다.(수율: 96%)

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.41(t, 6H), 1.51-1.83(m, 2H), 2.26-2.51(m, 2H), 3.55(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.43(m, 1H), 7.32-7.40(m, 15H)

<실시예 4> 화합물 6 {methyl 2-[(4R,6S)-6-{(1E)-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-ethylene}-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate}의 제조

[반응식 5]

화합물 5 (19g, 54mmol), 화합물 4 (38.9g, 84.2 mmol) 및 아세토니트릴 500ml의 용액을 14시간 가열 환류시키고 아세토니트릴을 감압하에서 증류시켰다.

생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 염화메틸렌)시켜 화합물 6을 26.0 g 48.6mmol (수율 : 90%)을 얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.29(dd, 6H), 1.42(dd, 6H), 1.51-1.76(m, 2H), 2.26-2.51(m, 5H), 2.84(s, 3H), 3.12(m, 1H), 3.67(t,3H), 4.42-4.48(m, 2H), 6.25(m, 1H), 6.62(m, 1H), 7.03(d, 2H), 7.46(d, 2H)

<실시예 5> 화합물 7 {methyl (6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino]pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-dihydroxyhept-6-enoate}의 제조

[반응식 6]

실온에서 화합물 6 (11.4g, 21.25mmol) 을 THF 33mL에 녹인 후 2N-HCl(21.2mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간　동안 교반 한 후 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 반응용액의 pH가 8~9이 될 때까지 가하였다. n-헥산(20mL)과 에틸아세테이트(20mL)를 반응용액에 가한 후 유기층 분리하였으며, 분리한 유기층을 포화된 탄산수소나트륨(50mL) 및 물 (50mL)로 차례차례 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 농축액에 에틸아세테이트(5ml)를 넣고 용액상태로 녹인 후, n-헥산 (50ml)을 가한 다음 실온에서 3~5 시간 동안 결정화시켰다. 고체를 감압하에 여과하고, 차가운 n-헥산: 에틸아세테이트=20 : 1(v/v)의 혼합용매( 10ml)로 세척 후, n-헥산(10ml)으로 세척하였다. (연한 갈색 고체, 5.1g) 얻어진 고체에 에틸아세테이트(5ml)를 넣고 50℃ 로 가열하여 녹인 후, 실온으로 냉각하고 n-헥산(10ml)을 넣은 후 고체가 서서히 생성되면, 온도를 0℃로 냉각하고 1시간 동안 slurry하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 차가운 n-헥산: 에틸아세테이트 = 20 : 1(v/v) 의 혼합용매(10ml)로 세척 후, n-헥산(100ml)로 세척하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 실온에서 감압 하에 건조하여, 화합물 7을 10 g(20.18mmol) 수득하였다(수율 95 %).

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.26(dd, 6H), 1.63(m, 2H), 2.02(m, 2H), 2.28-2.53(m, 5H), 2.84(s, 3H), 3.12(m, 1H), 3.62(t,3H), 3.85-3.90(m, 2H), 6.25(m, 1H), 6.63(m, 1H), 7.04(d, 2H), 7.45(d, 2H)

<실시예 6> 로수바스타틴 칼슘염의 제조

[반응식 7]

화합물 7 (17.64g, 35.6 mmol)을 에탄올(200ml)에 녹이고, 0℃로 냉각하였으며, 반응용액에 2N-NaOH 수용액(19.6 ml, 39.2 mmol)을 가한 다음 반응온도를 실온으로 올리고 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 디에틸에테르(100ml x 2)로 세척한 다음, 수층을 0 ℃로 냉각하고 CaCl₂(4.35g, 39.2 mmol)을 물(70 ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 생성된 흰색고체를 여과하고 물(50 ml x2)과 헥산(50mlx2)으로 세척한 후 감압하에 건조하였다. 건조된 고체를 이소프로필알콜 20ml에 현탁시키고 10시간동안 교반한 다음 여과하고, 이소프로필알콜과 n-헥산으로 세척후 감압하에 건조하여 흰색고체인 로수바스타틴 헤미칼슘염(14.8 g)을 얻었다(수율 94%).

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) : δ 1.15-1.22(m, 6H), 1.26-1.32(m, 1H), 1.45-1.50(m, 1H), 2.28-2.53(m, 1H), 3.40-3.43(m, 4H), 3.53(s, 3H), 3.74(m, 1H), 4.18-4.21(m, 1H), 5.53(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 7.27(t, 2H), 7.65-7.72(m, 2H)

Claims

a) 산(acid) 존재하에 하기 [화학식 3] 화합물을 2,2-디메톡시프로판과 반응시키는 단계; 및 b) a) 단계 후 반응용액에 염기(base)를 가하고 반응시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 방법을 포함하는 [화학식 4] 화합물 제조방법:
[화학식 3]

[화학식 4]

상기 식에서, "Y "는 PPh₃, P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂이며, "
"은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며, Y가 PPh₃인 경우 이중결합을 의미하고, Y가 P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂인 경우 단일결합을 의미하며,
"R"은 C1 내지 C4의 저급알콜이다.
제1항에 있어서, 산(acid)은 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 과염소산(perchloric acid), 염산, 질산, 초산, 황산, 트리플루오르아세트산, 트리플루오르아세트산중에서 선택된 것인 [화학식 4] 화합물 제조방법.
제1항에 있어서, 염기(base)는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 암모니움히드록시드중에서 선택된 것인 [화학식 4] 화합물 제조방법.
제1항에 있어서, [화학식 3] 화합물 및 [화학식 4] 화합물에서, Y는 PPh₃ 이고, R은 메틸인 [화학식 4] 화합물 제조방법.
제1항에 있어서, [화학식 3] 화합물은 a)하기 [화학식 1] 화합물을 산(acid)과 반응시켜 [화학식 1] 화합물의 히드록시기를 탈보호화시켜 [화학식 2] 화합물을 제조하는 단계; 및 b) [화학식 2] 화합물을 디에틸메톡시보란 및 소듐보로하이드라이드(NaBH₄)와 반응시켜 [화학식 3] 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인 [화학식 4] 화합물의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Y 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 히드록시 보호기이다.
제5항에 있어서, 산(acid)은 불화수소, 염화수소, P-톨루엔설폰산, 불화칼륨(potassium fluoride)중에서 선택된 것인 [화학식 4] 화합물 제조 방법.
제5항에 있어서, [화학식 3] 화합물은 Y는 PPh₃이며, R은 메틸인 [화학식 4] 화합물 제조방법.
하기 [화학식 4a] 화합물;
[화학식 4a]

상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다.
a) 하기 [화학식 4] 화합물과 하기 [화학식 5] 화합물을 유기용매하에 반응시켜 하기 [화학식 6] 화합물을 제조하는 단계; 및
b) 하기 [화학식 6] 화합물을 산(acid)과 반응시킨 후, 염기(base)와 반응시켜 아세탈보호기를 탈보호시켜 하기 [화학식 7] 화합물을 제조하는 단계; 및
c) 유기용매 중의 하기 [화학식 7] 화합물 용액과 수산화나트륨 수용액을 반응시킨 후, 수층을 분리하고 수층에 염화칼슘을 첨가하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법:
[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 식에서, "Y "는 PPh₃, P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂이며; "
"은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며, Y가 PPh₃인 경우 이중결합을 의미하고 Y가 P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂인 경우 단일결합을 의미하며; "R"은 메틸 또는 에틸이다.
a) 산(acid) 존재하에 하기 [화학식 3] 화합물을 2,2-디메톡시프로판과 반응시킨 후, 염기를 가하고 반응시켜 하기 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계;
b) 하기 [화학식 4] 화합물과 하기 [화학식 5] 화합물을 유기용매하에 반응시켜 하기 [화학식 6] 화합물을 제조하는 단계;
c) 하기 [화학식 6] 화합물을 산(acid)과 반응시킨 후, 염기와 반응시켜 아세탈보호기를 탈보호시켜 하기 [화학식 7] 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 유기용매 중의 하기 [화학식 7] 화합물 용액과 수산화나트륨 수용액을 반응시킨 후, 수층을 분리하고 수층에 염화칼슘을 첨가하여 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법:
[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 식에서, "Y "는 PPh₃, P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂이며; "
"은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며, Y가 PPh₃인 경우 이중결합을 의미하고 Y가 P(O)(OEt)₂ 또는 P(O)Ph₂인 경우 단일결합을 의미하며; "R"은 메틸 또는 에틸이다.