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CN105153010B - HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents

HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN105153010B CN201510490374.0A CN201510490374A CN105153010B CN 105153010 B CN105153010 B CN 105153010B CN 201510490374 A CN201510490374 A CN 201510490374A CN 105153010 B CN105153010 B CN 105153010B
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Abstract

本发明提供一种用具有R2‑N‑O‑R1基团的含酰胺键的新化合物作为关键中间体，在温和条件下制备HMG‑CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙的改进方法。本发明还提供新的化合物，用于制备其的中间体，及其制备的方法。

Description

HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
本申请要求2010年7月1日提交的韩国专利申请10-2010-0063604的优先权；本申请是国际申请日为2011年6月30日的中国专利申请No.201180032793X的分案申请。
技术领域
本发明涉及用新的中间体制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。本发明还涉及新的中间体及其制备方法。
背景技术
已知HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠、匹伐他汀钙是用于降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平的药物(例如，EP0521471、US5354772、EP0304063等)。瑞舒伐他汀钙的化学名称为E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐。氟伐他汀钠的化学名称为(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸钠盐。匹伐他汀钙的化学名称为(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐。它们分别具有以下式1a(瑞舒伐他汀钙)、式1b(氟伐他汀钠)和式1c(匹伐他汀钙)的化学结构。
<式1a>
<式1b>
<式1c>
例如，EP0521471公开了一种制备瑞舒伐他汀或其盐的方法。EP0521471描述的方法涉及通过维蒂希(Wittig)反应制备含酯键的化合物，并在还原条件下采用极低温制备含二羟基的中间体。并且该方法涉及通过水解含二羟基的中间体制备瑞舒伐他汀钠盐，将钠盐转化成其钙盐。在该方法中，含酯键的化合物和含二羟基的中间体均为液体形式，需要用硅胶柱色谱纯化以除去反应中产生杂质，使该方法不适于大规模工业化生产。因为用于制备含二羟基的中间体的还原反应应该在极低温度下进行且还需要用易爆和有毒性的二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠，所以很难将该方法应用于大规模工业化生产。
作为制备瑞舒伐他汀钙的改进方法，WO2000/049014公开了一种涉及经霍纳尔-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应制备含叔丁酯键的化合物的方法；在酸性条件下脱保护所述保护基以获得含二醇的中间体；在碱性条件下水解中间体以获得瑞舒伐他汀钠盐；通过转化为瑞舒伐他汀甲基胺盐来纯化钠盐，随后过滤，转化为瑞舒伐他汀钙。并且，WO2008/044243公开了用具有烷基取代的胺基(amine moiety)的含酰胺键化合物代替含叔丁酯键的化合物，制备瑞舒伐他汀钙的方法。
同时，WO2005/042522公开了一种从含酯键化合物经含内酯环的中间体制备瑞舒伐他汀钙的方法。然而，根据WO2005/042522，为了从含酯键的化合物制备含内酯环的中间体，该方法需要(1)酸性条件下水解以脱保护羟基保护基，(2)碱性条件下(例如用氢氧化钠)进行再水解以水解酯键，以及(3)用严格的条件(即在105℃)在酸性条件下环化。因此，为了制备含内酯环的中间体，需要进行多个步骤，包括严格条件下的环化，使该方法不适于大规模工业化生产。
发明内容
技术问题
本发明提供一种用具有R2-N-O-R1基团(moiety)的含酰胺键的新化合物作为关键中间体，在温和条件下制备HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙的改进方法。
因此，本发明的目的是提供一种用新的关键中间体制备HMG-CoA还原酶抑制剂的改进方法。
本发明的另一目的是提供新的关键中间体及其制备方法。
本发明的又一目的是提供一种用于制备关键中间体的新中间体。
本发明的又一目的是提供由用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂的新关键中间体得到的新中间体。
技术方案
本发明的一个方面提供一种制备式1化合物的方法，其包括将式4的化合物转化为式1的化合物：
<式1>
<式4>
其中，
M为碱金属或碱土金属，
R1和R2独立地为C1-C5烷基或芳基，
P1和P2独立地为醇保护基；或P1和P2相互环化以形成以下1,3-二醇保护基中的任意一种；
其中R9和R10独立地为C1-C10烷基，或R9和R10相互环化以形成戊烷环、己烷环或庚烷环；Z为氧或硫；Ph为苯基，
Het为
本发明的另一个方面是提供一种式4的化合物：
<式4>
其中，R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。
本发明的又一个方面是提供一种制备式4化合物的方法，其包括将式2的化合物与式3的化合物进行反应：
<式2>
Het-R
<式3>
其中，
R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。
R为-CHO、-CH2P(R4)3Br、-CH2PO(R4)2或-CH2SO2R5，其中R4为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基，R5为以下基团中的一种：
其中，R6为C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R7为氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、卤素、三氟甲基或硝基；R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基或者卤素单或二取代的C1-C6烷氧基；X为氧、氮或硫；
R3为-CHO或-CH2SO2R5，其中R5如上述所定义。
本发明的又个一方面提供用于制备式4化合物的式3化合物：
<式3>
其中，R1、R2、P1和P2如上述所定义，且R3为-CH2SO2R5，其中R5如上述所定义。
本发明的又一个方面提供由式4化合物得到的式6化合物，其中式4化合物用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂：
<式6>
其中，R1、R2和Het如上述所定义。
有益效果
本发明最新发现，用具有R2-N-O-R1基团的含酰胺键的新化合物作为关键中间体，可在温和条件下制备HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙。
在一实施方案中，通过将式4的化合物与酸反应，可同时进行二醇保护基(如缩酮)的脱保护和酰胺键的水解。即，由于可通过同时脱保护和水解的一步反应制备式5的化合物，本发明方法能避免可由酸性条件下脱保护和碱性条件下水解发生的任何杂质的形成；还能减少其反应步骤。进一步地，通过一步反应制备式5化合物的反应步骤可在温和条件下进行，即50-60℃，并且其产品容易分离，如采用萃取，这使本发明的方法适于大规模工业化生产。
此外，最新发现式4的反式化合物可通过式2化合物和式3化合物的反应选择性制备。因此在依次进行式4化合物的脱保护和水解时，可实现所得中间体(如式6化合物)和产品(即HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙)的很高的立体选择性。
具体实施方式
本发明提供一种制备式1的化合物的方法，其包括将式4的化合物转化为式1的化合物：
<式1>
<式4>
其中，
M为碱金属或碱土金属，
R1和R2独立地为C1-C5烷基或芳基，
P1和P2独立地为醇保护基；或P1和P2相互环化以形成以下1,3-二醇保护基中的任意一种：
其中，R9和R10独立地为C1-C10烷基，或R9和R10相互环化以形成戊烷环、己烷环或庚烷环；Z为氧或硫；Ph为苯基；
Het为
在一个实施方案中，本发明方法可包括从式4的化合物获得式5的化合物，随后将式5的化合物转化为式1的化合物，如以下反应流程1所示。
<反应流程1>
在以上反应流程1中，M、R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。优选地，Het为
本发明的方法可包括将式4的化合物与酸反应以获得式5的化合物；以及将式5的化合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应以获得式1的化合物：
<式5>
其中，Het如上述所定义。
在制备式5的化合物的方法中，所述酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；更优选为硫酸。尽管所用酸的用量取决于酸的种类，酸的用量相对于1当量的式4化合物，可为0.5-2.0当量。由于可通过同时脱保护和水解的一步反应制备式5的化合物，本发明的方法能避免可由酸性条件下脱保护和碱性条件下水解发生的任何杂质的形成；还能减少其反应步骤。进一步地，反应可在0-80℃进行，优选40-70℃，更优选50-60℃。因此，本发明的方法可在温和条件下实施，其非常适于大规模工业化生产。该反应可在溶剂存在下进行，所述溶剂选自水、C1-C10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、四氢呋喃、乙腈和其混合物；优选乙腈存在下进行。
由式4化合物与酸的反应产生的式5化合物可根据萃取方法使用有机溶剂如乙酸乙酯很容易地分离。如必要，可进一步实施用反溶剂的分离方法。例如，该分离方法可通过用C1-C5醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)沉淀产品而进行。在一个实施方案中，可使用异丙醇。尽管所用反溶剂的量没有特别限制，所用反溶剂可为例如式5化合物重量的2-20倍，优选3-8倍。分离方法可在0-60℃，优选在20-30℃，更优选在室温(约25℃)实施。
式5的化合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的反应可优选在水介质中进行，例如在水中。因此，本发明的方法可减少由于使用有机溶剂产生的任何环境污染。碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的用量相对于1当量式5化合物，可为1.0-1.5当量。并且，反应可在20-60℃进行，优选在20-30℃，更优选在室温(约25℃)进行。所得式1的化合物可根据常规方法分离，例如减压过滤。
在本发明的另一个实施方案中，本发明方法可包括依次进行脱保护和水解反应，如以下反应流程2所示：
<反应流程2>
在以上反应流程2中，M、R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。
即，本发明方法可包括将式4的化合物与酸反应以获得式6的化合物，并水解式6的化合物：
<式6>
其中，R1、R2和Het如上述所定义。
式6的化合物是新化合物。因此，本发明的保护范围包括式6的化合物。在一个实施方式中，式6化合物为以下的式6a化合物：
<式6a>
其中，Het如上述所定义。
在式6化合物的制备方法(即脱保护方法)中，所述酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；优选为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；更优选为盐酸。所用酸的量可为催化的量。典型地，酸的用量相对于1当量式4化合物，可为0.005-0.2当量，但并不限于此。且，反应可在20-80℃进行，优选30-50℃，更优选约40℃。因此，由于本发明方法可在温和条件下实施，其非常适于大规模工业化生产。该反应可在溶剂存在下进行，所述溶剂选自水、C1-C10醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、乙腈、四氢呋喃和其混合物；优选在乙腈存在下进行。式4化合物与酸的反应产生的式6化合物可通过萃取和干燥容易地分离。可使用有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取。可根据常规方法进行干燥，例如，减压干燥。如有必要，在进行萃取之前，根据常规方法将反应混合物浓缩，例如，减压浓缩。
通过将式6的化合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应，进行式6化合物的水解。在一个实施方案中，水解可包括通过将式6的化合物与碱金属氢氧化物反应，获得碱金属盐形式的产品。在另一个实施方案中，水解可包括通过将式6的化合物与碱土金属氢氧化物反应，获得碱土金属盐形式的产品。
如有必要，式6的化合物水解之后，本发明方法进一步包括形成胺盐；然后形成碱金属盐或碱土金属盐。例如，如以下反应流程3所示，将由式4化合物产生的式6化合物进行水解之后，本发明方法进一步包括(i)将式6化合物的水解产物与胺反应(例如二异丙胺等)以获得胺盐；以及(ii)将胺盐与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应以形成碱金属盐或碱土金属盐。
<反应流程3>
在以上反应流程3中，M、R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。
在本发明方法中作为关键中间体的式4化合物中，R1和R2可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基；且P1和P2可相互环化以形成其中R9和R10独立地为C1-C10烷基。在一个实施方案中，式4化合物可为以下的式4a化合物：
<式4a>
其中，Het如上述所定义。
本发明还提供式4的化合物作为用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙的中间体。
<式4>
其中，R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。
由于式4的化合物非常稳定，对反应和/或存储不需要特别的注意事项。在式4的化合物中，更优选以下的式4a化合物。
<式4a>
其中，Het如上述所定义。
本发明方法还提供制备式4化合物的方法。即，本发明提供制备式4化合物的方法，其包括将式2的化合物和式3的化合物进行反应：
<式2>
Het-R，
<式3>
其中，
R1、R2、P1、P2和Het如上述所定义。
R为-CHO、-CH2P(R4)3Br、-CH2PO(R4)2或-CH2SO2R5，其中R4为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基，R5为以下基团中的一种：
其中，R6为C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R7为氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、卤素、三氟甲基或硝基；R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基或者卤素单或二取代的C1-C6烷氧基；X为氧、氮或硫；
R3为-CHO或-CH2SO2R5，其中R5如上述所定义。
最新发现，式4的反式化合物可通过式2化合物和式3化合物的反应选择性制备。因此，在依次进行式4化合物的脱保护和水解时，可实现所得中间体(如式6的化合物)和产品(如HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙)的很高的立体选择性。因此，在本发明另一个实施方案中，提供一种制备式1化合物的方法，包括将式2的化合物与式3的化合物反应以获得式4的化合物，将式4的化合物与酸反应以获得式6的化合物，并将式6的化合物水解。
可根据或改变WO2005/042522和/或WO2008/044243公开的方法制备式2的化合物和式3的化合物。例如，根据以下反应流程4、5、6或7制备式3的化合物。
<反应流程4>
<反应流程5>
<反应流程6>
<反应流程7>
并且，例如，可根据以下反应流程8制备式2的化合物。
<反应流程8>
式2化合物和式3化合物的反应可经维蒂希反应、霍纳尔-埃蒙斯反应或朱莉亚烯化(Julia-Kocienski)反应进行。
例如，当R为-CH2P(R4)3Br且R3为-CHO时，式2化合物和式3化合物的反应可经维蒂希反应进行。当R为-CH2PO(R4)2且R3为-CHO时，式2化合物和式3化合物的反应可经霍纳尔-埃蒙斯反应进行。当R为-CH2SO2R5且R3为-CHO时，式2化合物和式3化合物的反应经朱莉亚烯化反应进行。此外，当R为-CHO且R3为-CH2SO2R5时，式2化合物和式3化合物的反应经朱莉亚烯化反应进行。
经维蒂希反应、霍纳尔-埃蒙斯反应或朱莉亚烯化反应的式2化合物和式3化合物的反应优选在碱存在下进行。碱可为无机碱如C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾；或有机碱如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺。此外，碱可选自双(三甲基甲硅烷基)胺锂、双(三甲基甲硅烷基)胺钠、双(三甲基甲硅烷基)胺钾、丁基锂、氢化钠和其混合物。式2化合物和式3化合物的反应可在惰性极性溶剂中进行。例如，惰性极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1-C4醇、二甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷、甲苯及其混合物。
在一个实施方案中，当R为-CH2P(R4)3Br且R3为-CHO时，可使用碳酸钠或碳酸钾为碱，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为溶剂，实施式2的化合物和式3的化合物的反应。反应在温度范围20-120℃进行。
在另一个实施方案中，当R为-CH2PO(R4)2且R3为-CHO时，可使用双(三甲基甲硅烷基)胺锂、双(三甲基甲硅烷基)胺钠或双(三甲基甲硅烷基)胺钾为碱，四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯或其混合物为溶剂，实施式2的化合物和式3的化合物的反应。反应可在-90℃至20℃，优选-70℃至10℃的温度范围进行。
在另一个实施方案中，当R为-CH2SO2R5且R3为-CHO时，可使用碳酸钠、碳酸钾或双(三甲基甲硅烷基)胺钠为碱，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃为溶剂，实施式2的化合物和式3的化合物的反应。反应可在-90℃至20℃，优选-70℃至10℃的温度范围进行。
在另一个实施方案中，当R为-CHO且R3为-CH2SO2R5时，可使用双(三甲基甲硅烷基)胺锂、双(三甲基甲硅烷基)胺钠或双(三甲基甲硅烷基)胺钾为碱，四氢呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯为溶剂，实施式2的化合物和式3的化合物的反应。反应可在-90℃至20℃，优选-70℃至0℃的温度范围进行。
本发明还提供如下用于制备式4化合物的式3化合物：
<式3>
其中，R1、R2、P1和P2如上述所定义，且R3为-CH2SO2R5，其中R5如上述所定义。在式3的化合物中，优选以下式3a化合物。
<式3a>
其中，Ph为苯基。
以下实施例旨在进一步解释本发明而非限制本发明的范围。
制备1.
N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺
在氮气气氛下，将2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-甲酸乙酯(100.0g)和甲苯(500.0mL)加入到反应器中。将反应混合物冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝的甲苯(1.5M,200.0mL)溶液缓慢加入其中。将反应混合物的温度调至0℃。搅拌反应混合物1h以上，然后将水(500.0mL)加入其中。依次用1N盐酸溶液(500.0mL)、5％碳酸氢钠溶液(500.0mL)和水(500.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩。搅拌下将正己烷(300.0mL)加入得到的残留物(residue)中。将得到的悬浮液减压过滤，然后干燥获得白色固体N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(72.3g，收率81％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.31(d,6H),3.47(m,1H),3.50(s,3H),3.57(s,3H),4.63(q,2H),7.15(t,2H),7.80(q,2H)。
制备2.
N-[5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺
将N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(50.0g)、二氯甲烷(250.0mL)和三乙胺(47.3mL)加入到反应器中，然后将反应混合物冷却至0-5℃。将甲磺酰氯(13.2mL)缓慢加入到反应混合物中，然后在20-25℃搅拌5h。将水(100.0mL)加入到反应混合物中。依次用0.5N盐酸溶液(100.0mL)和水(100.0mL)洗涤分离的有机层。将有机层减压浓缩以除去溶剂。搅拌下将正己烷(150.0mL)加入得到的残留物中。将得到的悬浮液减压过滤。干燥得到的白色固体以获得N-[5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(45.5g，收率88％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.35(d,6H),3.48(m,1H),3.50(s,3H),3.57(s,3H),4.58(q,2H),7.22(t,2H),7.80(q,2H)。
制备3.
N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺
将N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(50.0g)和48％溴化氢(130.0mL)加入到反应器中。将反应混合物在80℃搅拌15h。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)监测反应。将反应混合物冷却至20-25℃，搅拌1h以上，然后减压过滤。用水(500.0mL)洗涤得到的白色固体，然后减压干燥以获得白色固体N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(55.3g，收率94％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.35(d,6H),3.48(m,1H),3.49(s,3H),3.56(s,3H),4.48(q,2H),7.23(t,2H),7.81(q,2H)。
制备4.
三丁基[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基甲基]溴化膦
将N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(55.3g)和甲苯(500.0mL)加入到反应器中。将反应混合物冷却至0-5℃，然后将三丁基膦(35.0mL)加入其中。将反应混合物的温度升至10-20℃。将反应混合物在相同温度下搅拌3h，然后减压过滤。用甲苯(331.0mL)洗涤得到的白色固体，然后减压干燥以获得白色固体三丁基[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基甲基]溴化膦(80.1g，收率97.6％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:0.87(t,9H),1.16(m,6H),1.13(m,12H),2.14(m,6H),3.48(s,3H),3.57(s,3H),3.69(m,1H),4.72(s,2H),7.16(t,2H),7.72(q,2H)。
制备5.
二苯基[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基甲基]氧化膦
将N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(10.0g)、甲苯(100.0mL)和二苯基(乙氧基)正膦(6.2g)加入到反应器中。将反应混合物在90-100℃搅拌9h，然后将水(80.0mL)加入其中。将分离的有机层减压浓缩。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)纯化得到的残留物以获得白色固体二苯基[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基甲基]氧化膦(9.4g，收率73％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.26(d,6H),3.41(m,1H),3.46(s,3H),3.51(s,3H),3.92(d,2H),6.95(m,2H),7.12(t,2H),7.57(m,12H)。
制备6.
N-[5-苯并噻唑-2-磺酰甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺
将2-巯基苯并噻唑(4.1g)加入到氢氧化钠(1.0g)的水(20.0mL)溶液中。将反应混合物搅拌15min，温度保持在25-35℃。将丙酮(36.0mL)和N-[5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(9.0g)加入到反应混合物中，然后搅拌3h，温度保持在25-35℃。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)监测反应。将反应混合物冷却至20-25℃，然后将水(45.0mL)加入其中。将分离的有机层减压浓缩以除去溶剂。将二氯甲烷(90.0mL)加入到得到的残留物中，然后冷却至0-5℃。将间氯过氧苯甲酸(13.5g)加入到反应混合物中，然后在0-5℃搅拌2h。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)监测反应。将反应温度调至20-25℃，搅拌下在反应混合物中加入10％亚硫酸钠溶液(90.0mL)。依次用8％碳酸氢钠溶液(90.0mL)和水(90.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩以除去溶剂。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)纯化得到的残留物以获得白色固体N-[5-苯并噻唑-2-磺酰甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(10.9g，收率84％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.35(d,6H),3.48(s,3H),3.55(s,3H),3.59(m,1H),5.06(s,2H),6.79(t,2H),7.25(m,2H),7.63(q,2H),
7.96(d,1H),8.07(d,1H)。
制备7.
[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸
将叔丁基-2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸酯(100.0g)、甲醇(700.0mL)、水(100.0mL)和氢氧化钠(30.7g)加入到反应器中。将反应混合物在40-50℃搅拌8h以上。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)监测反应。将反应混合物冷却至15-20℃，然后用6N盐酸溶液将反应混合物的pH调至4.0-4.2。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将乙酸乙酯(800.0mL)和硫酸钠(100.0g)加入到得到的残留物中，然后搅拌1h以上。将得到的悬浮液减压过滤。滤液用乙酸乙酯(200.0mL)洗涤，然后减压浓缩以获得凝胶状[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸(80.0g，收率102％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.33～1.56(m,2H),1.36(s,3H),1.48(s,3H),2.46～2.57(m,2H),3.50～3.65(m,2H),4.02(m,1H),4.34(m,1H)。
制备8.
[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸
将叔丁基-2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸酯(10.0g)和二氯甲烷(60.0mL)加入到反应器中。将反应混合物冷却至0-5℃。将三乙胺(12.9mL)和甲磺酰氯(3.6mL)加入到反应混合物中，于0-5℃搅拌1h。搅拌下将水(500.0mL)加入至反应混合物中。将分离的有机层减压浓缩。将甲醇(40.0mL)、水(20.0mL)和氢氧化钠(3.4g)加入到得到的残留物中。将反应混合物在40℃搅拌12h以上，然后减压浓缩。将水(30.0mL)和乙酸乙酯(60.0mL)加入到得到的残留物中，然后用6N盐酸溶液将反应混合物的pH调至2.0-4.0。将分离的有机层减压浓缩以获得凝胶状[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸(10.0g，收率92％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.34(m,1H),1.39(s,3H),1.47(s,3H),1.63(d,1H),2.47(dd,1H),2.61(dd,1H),3.01(s,3H),4.18～4.21(m,3H),4.36(m,1H)。
制备9.
2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将乙酸乙酯(50.0mL)加入到制备8中制备的[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸(10.0g)中。将反应混合物冷却至0-5℃，然后将1,1'-羰基二咪唑(7.6g)缓慢加入其中。将反应混合物的温度升至20-30℃。将反应混合物搅拌3h。将二甲基羟胺盐酸盐(5.6g)和碳酸氢钠(3.2g)加入到反应混合物中，然后搅拌3h以上，温度保持在20-25℃。搅拌下将水(40.0mL)加入到反应混合物中。将分离的有机层减压浓缩以获得2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(10.0g，收率87％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.31(m,1H),1.38(s,3H),1.48(s,3H),1.67(d,1H),2.44(dd,1H),2.79(dd,1H),3.06(s,3H),3.37(s,3H),3.69(s,3H),4.10～4.30(m,3H),4.40(m,1H)。
实施例1.
2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-乙酸(50.0g)、乙腈(500.0mL)和氯化铵(1.3g)加入到反应器中。将反应混合物冷却至0-5℃，然后将六甲基二硅氮烷(102.1mL)缓慢加入其中。将反应混合物在30℃搅拌1h，然后减压浓缩以除去溶剂。将乙酸乙酯(250.0mL)和水(200.0mL)加入到得到的残留物中。将分离的有机层用无水硫酸镁(50.0g)脱水，然后减压过滤。将滤液减压浓缩以获得无色透明油状浓缩残留物。将二氯甲烷(250.0mL)加入到浓缩残留物中。将反应混合物冷却至0-5℃，然后将1,1'-羰基二咪唑(43.7g)缓慢加入其中。将反应混合物的温度升至20-25℃。将反应混合物在相同温度下搅拌3h，然后将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(26.4g)和碳酸氢钠(22.6g)加入其中。将反应混合物搅拌10h以上，温度保持在20-25℃。将水(250.0mL)加入到反应混合物中，然后分离得到的有机层。用二氯甲烷(150.0mL)萃取水层以获得有机层。合并的有机层用无水硫酸钠(50.0g)脱水，然后减压过滤。将滤液减压浓缩以除去溶剂，然后用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)纯化以获得无色凝胶状2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(49.7g，收率82％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.34(m,1H),1.44(s,3H),1.58(s,3H),1.60(d,1H),2.44～2.82(dd,2H),3.29(s,3H),3.47～3.64(dd,2H),3.69(s,3H),4.07(m,1H),4.44(m,1H)。
实施例2.
2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在氮气气氛下，将2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5.0g)、二氯甲烷(30.0mL)和戴斯-马丁氧化剂(11.2g)加入到反应器中。将反应混合物在20-30℃搅拌5h以上。将水(30.0mL)加入到反应混合物中。将分离的有机层减压浓缩。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)纯化得到的残留物以获得白色固体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.3g，收率87％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.30(m,1H),1.46(s,3H),1.51(s,3H),1.92(d,1H),2.42～2.83(dd,2H),3.19(s,3H),3.69(s,3H),4.37(d,1H),4.48(m,1H),9.58(s,1H)。
实施例3.
2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(30.0g)、乙酸乙酯(240.0mL)、碳酸氢钠(28.5g)、溴化钾(3.0g)和TEMPO(0.06g)加入到反应器中。将反应混合物的温度调至0-5℃。将10％次氯酸钠溶液(96.0mL)缓慢加入到反应混合物中，0-5℃搅拌2h。将5％亚硫酸钠溶液(150.0mL)加入到反应混合物中。用10％氯化钠溶液(150.0mL)洗涤分离的有机层。将有机层减压浓缩以获得浅棕色固体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(27.7g，收率93％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.30(m,1H),1.46(s,3H),1.51(s,3H),1.92(d,1H),2.42～2.83(dd,2H),3.19(s,3H),3.69(s,3H),4.37(d,1H),4.48(m,1H),9.58(s,1H)。
实施例4.
2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(10.0g)、二氯甲烷(150.0mL)和三乙胺(17.0mL)加入到反应器中。将甲磺酰氯(4.7mL)加入到反应混合物中，搅拌2h。搅拌下将水(200.0mL)加入到反应混合物中。用0.5N盐酸溶液(100.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩以获得2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(13g)。
将2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(6.0g)、二甲基甲酰胺(150.0mL)、碳酸钾(10.0g)和1-苯基-四唑-5-硫醇(3.5g)加入到反应器中。将反应混合物加热至70℃，然后搅拌过夜。搅拌下将甲苯(150.0mL)和水(150.0mL)加入到反应混合物中。将分离的有机层减压浓缩。将二氯甲烷(100mL)加入到得到的残留物中，然后将间氯过氧苯甲酸(4.1g)加入其中。反应混合物在20-25℃搅拌过夜，然后搅拌下将10％亚硫酸钠溶液(100mL)加入其中。搅拌下将8％碳酸氢钠溶液(100mL)加入到分离的有机层中。将反应混合物减压浓缩以获得固体2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(6.5g，收率79％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.10(s,3H),1.28(q,1H),1.47(s,3H),1.76(d,1H),2.39～2.78(dd,2H),3.18(s,3H),3.16～3.44(dd,2H),3.69(s,3H),4.35(m,1H),4.58(t,1H),7.62(s,5H)。
实施例5.
2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(100.0g)、二氯甲烷(800.0mL)和三乙胺(160.6mL)加入到反应器中。将反应混合物冷却至0-5℃，然后将甲磺酰氯(44.6mL)加入其中，温度保持在0-10℃。将反应混合物在相同温度下搅拌2h，然后将水(500.0mL)加入其中。用0.5N盐酸溶液(300.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩以获得2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(131g)。
将2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(131g)、乙腈(786.0mL)、碳酸钾(114.9g)和1-苯基-四唑-5-硫醇(107.6g)加入到反应器中。将反应混合物加热至70℃，然后搅拌过夜。搅拌下将甲苯(786.0mL)和水(655.0mL)加入到反应混合物中。将分离的有机层减压浓缩。将乙醇(1310.0mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物冷却至0-5℃，然后将四水合钼酸铵(39.7g)的10％过氧化氢(430.0mL)溶液缓慢加入其中。反应混合物的温度升至20-25℃。将反应混合物在相同温度下搅拌15h。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)监测反应。将水(655.0mL)和乙酸乙酯(786.0mL)加入到反应混合物中，然后在搅拌下将10％亚硫酸钠溶液(1310.0mL)加入其中。搅拌下将8％碳酸氢钠溶液(655.0mL)加入到分离的有机层中。将反应混合物减压浓缩。将二异丙基醚(655.0mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物在20-25℃搅拌2h，然后减压过滤以获得固体2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(163.5g，收率92％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.10(s,3H),1.28(q,1H),1.47(s,3H),1.76(d,1H),2.39～2.78(dd,2H),3.18(s,3H),3.16～3.44(dd,2H),3.69(s,3H),4.35(m,1H),4.58(t,1H),7.62(s,5H)。
实施例6.
2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将制备9中制备的2-[(4R,6S)-6-甲磺酰基氧基甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(10.0g)、乙腈(100.0mL)二甲基甲酰胺(10.0mL)、碳酸钾(8.5g)和1-苯基-四唑-5-硫醇(11.0g)加入到反应器中。将反应混合物在70℃搅拌过夜，然后将甲苯(70.0mL)和水(50.0mL)加入其中。用10％碳酸钠溶液(50.0mL)和水(50.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩。将乙醇(104.0mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物冷却至0-5℃。将30％过氧化氢(31.8mL)和四水合钼酸铵(3.2g)加入到反应混合物中，然后在20-30℃搅拌20h以上。将10％亚硫酸钠溶液(200.0mL)和水(52.0mL)加入到反应混合物中用于结晶。将反应混合物减压过滤。真空干燥得到的固体以获得2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(11.0g，收率83％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.10(s,3H),1.28(q,1H),1.47(s,3H),1.76(d,1H),2.39～2.78(dd,2H),3.18(s,3H),3.16～3.44(dd,2H),3.69(s,3H),4.35(m,1H),4.58(t,1H),7.62(s,5H)。
实施例7.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将三丁基[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基甲基]溴化膦(13.9g)、2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5.0g)、二甲基甲酰胺(100.0mL)和碳酸钾(8.5g)加入到反应器中。将反应混合物在70-75℃搅拌6h。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)监测反应。将反应混合物冷却至20-30℃。搅拌下将水(60.0mL)加入到反应混合物中。用水(60.0mL)和2％氯化钠溶液(50.0mL)洗涤分离的有机层。将有机层减压浓缩以除去溶剂，然后将异丙醇(50.0mL)加入其中。将反应混合物在0-5℃搅拌1h以上，然后减压过滤。真空干燥得到的白色固体以获得E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(8.8g，收率76％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.23～1.27(m,7H),1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.42～2.80(dd,2H),3.20(s,3H),3.37(q,1H),3.51(s,3H),3.57(s,3H),3.70(s,3H),4.41(m,2H),5.44(dd,1H),6.49(d,2H),7.08(t,2H),7.64(q,2H)。
实施例8.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在氮气气氛下，将二苯基[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基甲基]氧化膦(10.9g)、2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.5g)和四氢呋喃(90.0mL)加入到反应器中。将反应混合物冷却至-40℃至-30℃。将双(三甲基甲硅烷基)胺钠的四氢呋喃(1M,20.0mL)溶液缓慢加入到反应混合物中，温度保持在-40℃至-30℃。反应混合物的温度升至0-5℃，30min。将反应混合物在相同温度下搅拌2-3h。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)监测反应。将氯化铵溶液(50.0mL)加入到反应混合物中。用8％碳酸氢钠溶液(50.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩。将异丙醇(45.0mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物在0-5℃搅拌1-2h，然后减压过滤。真空干燥得到的白色固体以获得E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(7.8g，收率75％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.23～1.27(m,7H),1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.42～2.80(dd,2H),3.20(s,3H),3.37(q,1H),3.51(s,3H),3.57(s,3H),3.70(s,3H),4.41(m,2H),5.44(dd,1H),6.49(d,2H),7.08(t,2H),7.64(q,2H)。
实施例9.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在氮气气氛下，将N-[5-苯并噻唑-2-磺酰甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(10.0g)、2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.6g)和四氢呋喃(92.0mL)加入到反应器中。将反应混合物冷却至-40℃至-30℃。将双(三甲基甲硅烷基)胺钠的四氢呋喃(1M,20.0mL)溶液缓慢加入到反应混合物中，温度保持在-40℃至-30℃。反应混合物的温度升至0-5℃，30min。将反应混合物在相同温度下搅拌2-3h。使用薄层色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)监测反应。将氯化铵溶液(50.0mL)加入到反应混合物中。用8％碳酸氢钠溶液(50.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩。将异丙醇(46.0mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物在0-5℃搅拌1-2h，然后减压过滤。真空干燥得到的白色固体以获得E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(7.7g，收率72％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.23～1.27(m,7H),1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.42～2.80(dd,2H),3.20(s,3H),3.37(q,1H),3.51(s,3H),3.57(s,3H),3.70(s,3H),4.41(m,2H),5.44(dd,1H),6.49(d,2H),7.08(t,2H),7.64(q,2H)。
实施例10.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5.4g)、N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲基磺酰胺(3.9g)和四氢呋喃(54mL)加入到反应器中，然后将反应混合物冷却至-70℃。将双(三甲基甲硅烷基)胺锂的四氢呋喃(1M,15.0mL)溶液缓慢加入到反应混合物中，然后将其温度调节到-20℃至-10℃。将反应混合物搅拌1h，然后搅拌下加入8％碳酸氢钠溶液(100.0mL)。用水(100.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩以获得固体E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5g，收率80％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.23～1.27(m,7H),1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.42～2.80(dd,2H),3.20(s,3H),3.37(q,1H),3.51(s,3H),3.57(s,3H),3.70(s,3H),4.41(m,2H),5.44(dd,1H),6.49(d,2H),7.08(t,2H),7.64(q,2H)。
实施例11.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(式5的化合物)
将E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5.0g)、乙腈(30.0mL)和硫酸(0.47mL)加入到反应器中，然后将反应混合物在50-60℃搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，然后将乙酸乙酯(30.0mL)和水(30.0mL)加入其中。减压干燥分离的有机层以获得E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(3.4g，收率82％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.27(m,6H),1.46(m,2H),2.45(d,2H),3.36(m,1H),3.52(s,3H),3.57(s,3H),4.46(m,2H),5.45(dd,1H),6.66(d,1H),7.08(t,2H),7.65(q,2H)。
实施例12.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(式5的化合物)
将E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.0g)、乙腈(20.0mL)和盐酸(0.46mL)加入到反应器中，然后将反应混合物在50-60℃搅拌5h。将反应混合物减压浓缩，然后将乙酸乙酯(20.0mL)和水(20.0mL)加入其中。减压干燥分离的有机层以获得E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(1.6g，收率64％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.27(m,6H),1.46(m,2H),2.45(d,2H),3.36(m,1H),3.52(s,3H),3.57(s,3H),4.46(m,2H),5.45(dd,1H),6.66(d,1H),7.08(t,2H),7.65(q,2H)。
实施例13.
E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(式5的化合物)
将E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.0g)、乙腈(25.0mL)和硝酸(0.49mL)加入到反应器中，然后将反应混合物在50-60℃搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，然后将乙酸乙酯(25.0mL)和水(25.0mL)加入其中。减压干燥分离的有机层以获得E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(1.9g，收率58％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.27(m,6H),1.46(m,2H),2.45(d,2H),3.36(m,1H),3.52(s,3H),3.57(s,3H),4.46(m,2H),5.45(dd,1H),6.66(d,1H),7.08(t,2H),7.65(q,2H)。
实施例14.
E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(瑞舒伐他汀钙，式1的化合物)
将E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(4.0g)、水(20.0mL)和氢氧化钙(0.64g)加入到反应器中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后减压过滤。干燥得到的白色固体以获得E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(4.1g，收率95％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.27～1.49(m,2H),1.90～2.09(m,2H),3.44(s,3H),3.54(s,3H),3.69(m,1H),4.20(m,1H),5.03(m,1H),5.51(m,1H),6.51(d,1H),7.30(t,2H),7.73(q,2H)。
实施例15.
E-(7-{2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基}-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(式6的化合物)
将E-(6-{2-[2-[N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]乙烯基)}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(43.4g)和乙腈(300.0mL)加入到反应器中，将反应混合物加热至40℃。将0.02N盐酸溶液(85.2g)加入到反应混合物中，搅拌16h，然后减压浓缩。搅拌下将二氯甲烷(240.0mL)和水(180.0mL)加入到得到的残留物中。减压浓缩分离的有机层以获得E-(7-{2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基}-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(38.0g，收率95％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.27(m,6H),1.46(d,1H),1.57(m,1H),2.50(m,1H),2.62(m,1H),3.20(s,3H),3.52(s,3H),3.57(s,3H),3.69(s,3H),3.90(s,1H),4.25(s,1H),4.41(s,1H),4.48(s,1H),5.48(dd,1H),6.70(d,1H),7.08(t,2H),7.65(q,2H)。
实施例16.
E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸二异丙胺盐(式8的化合物)
将E-(7-{2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基}-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(38.3g)、乙醇(300.0mL)和氢氧化钠(5.1g)的水(60.0mL)溶液加入到反应器中。将反应混合物搅拌16h，温度保持在20-25℃，然后减压浓缩。搅拌下将乙酸乙酯(240.0mL)和水(360.0mL)加入到得到的残留物中。将乙酸乙酯(240.0mL)加入到分离的水层中，然后用1N盐酸溶液调pH至3.0-4.0。减压浓缩分离的有机层。将四氢呋喃(900.0mL)和二异丙胺(12.0mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物在20-25℃搅拌12h以上，然后减压过滤。真空干燥得到的白色固体以获得E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸二异丙胺盐(38.0g，收率90％，HPLC纯度99.7％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.25(d,6H),1.30(m,9H),1.46(m,2H),2.20(m,1H),2.30(d,1H),3.25(m,2H),3.30(d,1H),3.41(s,3H),3.52(s,3H),4.10(t,3H),4.46(d,1H),5.48(dd,1H),6.60(d,1H),7.05(t,2H),7.68(q,2H)。
实施例17.
E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(瑞舒伐他汀钙，式1的化合物)
将于乙酸乙酯(400.0mL)和水(400.0mL)的混合溶剂中的E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸二异丙胺盐(40.0g)的溶液冷却至0-5℃。用1N盐酸溶液将反应混合物的pH调至3.0-4.0。将水(360.0mL)加入到分离的有机层中，用1N氢氧化钠溶液调节其pH至9.0-11.5。将二水氯化钙(10.0g)加入到分离的水层中。将反应混合物在20-25℃搅拌2h，然后减压过滤。干燥得到的白色固体以获得E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(33.0g，收率95％，HPLC纯度99.7％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.27～1.49(m,2H),1.90～2.09(m,2H),3.44(s,3H),3.54(s,3H),3.69(m,1H),4.20(m,1H),5.03(m,1H),5.51(m,1H),6.51(d,1H),7.30(t,2H),7.73(q,2H)。
实施例18.
E-(6-{2-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(15.0g)、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛(8.8g)和四氢呋喃(350.0mL)加入到反应器中，然后将反应混合物冷却至-70℃。将双(三甲基甲硅烷基)胺锂的四氢呋喃(1M,34.2mL)溶液加入到反应混合物中，将其温度调至-20℃至-10℃。将反应混合物在相同温度下搅拌1h，然后搅拌下将8％碳酸氢钠溶液(80.0mL)加入其中。用水(80.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩以获得固体E-(6-{2-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(13.1g，收率85％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.12(m,1H),1.42(s,3H),1.52(s,3H),1.59(s,1H),1.65～1.67(d,6H),2.47(dd,1H),2.79(dd,1H),3.20(s,3H),3.70(s,3H),4.40～4.50(m,2H),4.85(m.1H),5.68(dd,1H),6.59(d,1H),7.05～7.11(m,3H),7.16(t,1H),7.38(q,2H),7.52(q,2H)。
实施例19.
E-(7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(式6的化合物)
将E-(6-{2-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5.3g)和乙腈(64.0mL)加入到反应器中，然后将反应混合物加热至40℃。将0.02N盐酸溶液(11.0g)加入到反应混合物中，搅拌15h，然后减压浓缩。将二氯甲烷(80.0mL)和水(60.0mL)加入到得到的残留物中。减压浓缩分离的有机层以获得E-(7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(4.4g，收率90％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.45～1.50(m,1H),1.58～1.67(m,7H),2.50～2.54(m,1H),2.61(d,1H),3.20(s,3H),3.69(s,3H),4.28(t,1H),4.52(t,1H),4.87(m,1H),5.72(dd,1H),6.70(d,1H),7.05～7.11(m,3H),7.17～7.19(m,1H),7.40(m,2H),7.51(m,2H)。
实施例20.
(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸钠盐(氟伐他汀钠，式1的化合物)
将E-(7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(3.0g)、乙醇(30.0mL)和氢氧化钠(0.4g)的水(3.0mL)溶液加入到反应器中。将反应混合物搅拌16h，温度保持在20-25℃，然后减压浓缩。将得到的残留物溶解在氯仿(10.0mL)中，然后将二乙醚(100.0mL)加入其中。将反应混合物搅拌5h以上，然后减压过滤。真空干燥得到的白色固体以获得(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸钠盐(2.4g，收率85％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.53(s,3H),1.59(s,3H),1.97～2.12(m,2H),2.34～2.55(m,2H),2.35(s,1H),3.09(s,1H),4.23(m,1H),4.34(m,1H),4.68(m,1H),6.34(dd,1H),6.76(dd,1H),7.28～7.59(m,8H)。
实施例21.
E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
将2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(16.6g)、2-环丙基-3-甲酰基-4-(4-氟苯基)喹啉(10.0g)和四氢呋喃(400.0mL)加入到反应器中，然后将反应混合物冷却至-70℃。将双(三甲基甲硅烷基)胺锂的四氢呋喃(1M,36.0mL)溶液缓慢加入到反应混合物中，将其温度调至-20℃至-10℃。将反应混合物在相同温度下搅拌1h，然后搅拌下将8％碳酸氢钠溶液(80.0mL)加入其中。用水(60.0mL)洗涤分离的有机层，然后减压浓缩以获得固体E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(15.6g，收率90％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.05(d,2H),1.35(m,2H),1.43～1.51(m,2H),2.41(m,1H),2.43～2.50(m,2H),3.19(s,3H),3.71(s,3H),4.13(t,1H),4.31(s,1H),4.42(s,1H),5.57(dd,1H),6.62(d,1H),7.14～7.28(m,4H),7.30(m,1H),7.62(m,1H),7.94(d,1H)。
实施例22.
E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(式5的化合物)
将E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.0g)、乙腈(50.0mL)和硫酸(0.3mL)加入到反应器中。将反应混合物在50-60℃搅拌5h，然后减压浓缩。将乙酸乙酯(50.0mL)和水(50.0mL)加入到得到的残留物中。减压干燥分离的有机层以获得E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(1.2g，收率50％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.02(d,2H),1.33(d,2H),1.52(t,1H),1.76(d,1H),2.37(m,2H),4.23(s,1H),5.18(s,1H),5.58(dd,2H),6.67(d,1H),7.15～7.18(m,4H),7.27～7.36(m,2H),7.58(m,1H),7.94(d,1H)。
实施例23.
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(匹伐他汀钙，式1的化合物)
将E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-(4R,6S)-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(2.0g)、水(20.0mL)和氢氧化钙(0.4g)加入到反应器中。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后减压过滤。干燥得到的白色固体以获得(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(2.0g，收率91％)。
1H-NMR,400MHz,DMSO-d6,ppm:0.95～1.55(m,2H),1.35(t,3H),1.70～2.30(m,2H),2.85～3.50(m,4H),3.70～4.35(m,1H),5.25～5.72(m,1H),6.15～6.65(m,1H),6.95～8.10(m,8H)。
实施例24.
E-(7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(式6的化合物)
将E-(6-{2-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]乙烯基}-[(4R,6S)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(5.9g)和乙腈(100.0mL)加入到反应器中，然后将反应混合物加热至40℃。将0.02N盐酸溶液(23.0g)加入到反应混合物中，搅拌12h，然后减压浓缩。将二氯甲烷(80.0mL)和水(60.0mL)加入到得到的残留物中。减压浓缩分离的有机层以获得E-(7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(5.2g，收率95％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.03(d,2H),1.35(d,2H),1.43～1.51(m,2H),2.41(m,1H),2.43～2.57(m,2H),3.19(s,3H),3.68(s,3H),4.15(t,1H),4.42(s,1H),5.57(dd,1H),6.62(d,1H),7.13～7.24(m,4H),7.31(m,1H),7,62(m,1H),7.96(d,1H)。
实施例25.
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸二异丙胺盐(式8的化合物)
将E-(7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-[(3R,5S)-3,5-二羟基-庚-6-烯酸])-N-甲氧基-N-甲基-酰胺(10.3g)、乙醇(66.0mL)和氢氧化钠(1.4g)的水(13.0mL)溶液加入到反应器中。将反应混合物搅拌16h，温度保持在20-25℃，然后减压浓缩。搅拌下将乙酸乙酯(53.0mL)和水(79.0mL)加入到得到的残留物中。将乙酸乙酯(53.0mL)加入到分离的水层中，然后用1N盐酸溶液调节其pH至3.0-4.0。减压浓缩分离的有机层。将乙酸乙酯(200.0mL)和二异丙胺(3.2mL)加入到得到的残留物中。将反应混合物在20-25℃搅拌12h以上，然后减压过滤。真空干燥得到的白色固体以获得(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸二异丙胺盐(10.4g，收率90％)。
1H-NMR,400MHz,CDCl3,ppm:1.02(d,2H),1.26～1.42(m,16H),2.15(m,1H),2.19(d,1H),2.47(t,1H),3.28(m,2H),4.05(t,1H),4.40(s,1H),5.58(dd,1H),6.63(d,1H),7.14～7.22(m,4H),7.29～7.35(m,2H),7.58(t,1H),7.93(d,1H)。
实施例26.
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(匹伐他汀钙，式1的化合物)
将于乙酸乙酯(100.0mL)和水(100.0mL)的混合溶剂中的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸二异丙胺盐(10.0g)的溶液冷却至0-5℃。用1N盐酸溶液将反应混合物的pH调至3.0-4.0。将水(40.0mL)加入到分离的有机层中，用1N氢氧化钠溶液调节其pH至9.0-11.5。将二水氯化钙(2.8g)加入到分离的水层中。将反应混合物在20-25℃搅拌2h，然后减压过滤。干燥得到的白色固体以获得(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐(6.9g，收率90％)。
1H-NMR,400MHz,DMSO-d6,ppm:0.95～1.55(m,2H),1.35(t,3H),1.70～2.30(m,2H),2.85～3.50(m,4H),3.70～4.35(m,1H),5.25～5.72(m,1H),6.15～6.65(m,1H),6.95～8.10(m,8H)。

Claims (8)

1.制备式1的化合物的方法，其包括使式2的化合物与式3a的化合物反应获得式4a的化合物，使式4a的化合物与酸反应以获得式6a的化合物，用碱金属氢氧化物水解式6a的化合物；使式6a的化合物的水解产物与二异丙胺反应以获得式8的化合物；使式8的化合物与碱土金属氢氧化物反应以获得式1的化合物：
<式1>
<式2>
Het-R，
<式3a>
<式4a>
<式6a>
<式8>
其中，
M为碱土金属，
Het为
R为-CHO且Ph为苯基。
2.制备式1的化合物的方法，其包括使式2的化合物与式3a的化合物反应获得式4a的化合物，使式4a的化合物与酸反应以获得式6a的化合物，用碱金属氢氧化物水解式6a的化合物以获得式1的化合物：
<式1>
<式2>
Het-R，
<式3a>
<式4a>
<式6a>
其中，
M为碱金属，
Het为
R为-CHO且Ph为苯基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和它们的混合物。
4.式6a的化合物
<式6a>
其中，Het为
5.制备式4a的化合物的方法，其包括使式2的化合物与式3a的化合物进行反应：
<式2>
Het-R，
<式3a>
<式4a>
其中，
Het为
R为-CHO且Ph为苯基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在碱存在下进行，所述碱选自下组：C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺锂、双(三甲基甲硅烷基)胺钠、双(三甲基甲硅烷基)胺钾、丁基锂、氢化钠和它们的混合物。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自下组：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1-C4醇、二甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷、甲苯及其混合物。
8.式3a的化合物
<式3a>
其中，Ph为苯基。
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