KR20120013325A - Ｎ-〔（6-아자비시클로〔3.2.1〕옥트-5-일）아릴-메틸〕헤테로벤즈아미드 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도 - Google Patents
Ｎ-〔（6-아자비시클로〔3.2.1〕옥트-5-일）아릴-메틸〕헤테로벤즈아미드 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120013325A KR20120013325A KR1020117024140A KR20117024140A KR20120013325A KR 20120013325 A KR20120013325 A KR 20120013325A KR 1020117024140 A KR1020117024140 A KR 1020117024140A KR 20117024140 A KR20117024140 A KR 20117024140A KR 20120013325 A KR20120013325 A KR 20120013325A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- azabicyclo
- oct
- Prior art date
Links
- -1 6-azabicyclo [3.2.1] oct-5-yl Chemical group 0.000 title claims description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- QBPXGTUBZXXKJO-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NOC=1 QBPXGTUBZXXKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSPQJAAFGWYLIX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-5-methoxyindole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(N)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 RSPQJAAFGWYLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOGIWLVOUDALJR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl HOGIWLVOUDALJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- XSCNBTCKCXTZAG-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=2N(CC=3C=CC=CC=3)C=CC=2C=1C(=O)NC(C12NCC(C1)CCC2)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=2N(CC=3C=CC=CC=3)C=CC=2C=1C(=O)NC(C12NCC(C1)CCC2)C1=CC=CC=C1 XSCNBTCKCXTZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- JOFGQSRVESBTPK-UHFFFAOYSA-N n-[6-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl(phenyl)methyl]-1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)C23NCC(C2)CCC3)=C1 JOFGQSRVESBTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSVUXYBLDUWCFE-UHFFFAOYSA-N n-[6-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl(phenyl)methyl]-2-methylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(=O)NC(C12NCC(C1)CCC2)C1=CC=CC=C1 QSVUXYBLDUWCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGIAQORBURMBEW-UHFFFAOYSA-N n-[6-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl-(3-methylphenyl)methyl]-2-methylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(=O)NC(C12NCC(C1)CCC2)C1=CC=CC(C)=C1 DGIAQORBURMBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QANCPWXWIRYCFD-UHFFFAOYSA-N n-[6-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl-(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(=O)NC(C12NCC(C1)CCC2)C1=CC=C(F)C=C1 QANCPWXWIRYCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 claims 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710083171 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102100023145 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Human genes 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PUZFXDRHCPIYCB-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=N1 PUZFXDRHCPIYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QSMUZDZBKFISDF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-azabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound C1C(CCC2)CNC12NCC1=CC=CC=C1 QSMUZDZBKFISDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZGQYREBDXECY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=N1 DDZGQYREBDXECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEPLWZDUIIAAC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridazine Chemical compound C1=NN=C2C=NNC2=C1 NMEPLWZDUIIAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSJQVPEUUOKY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(O)=O COPSJQVPEUUOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical group C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGGKSPGRJHZNP-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NN=NC2=N1 CJGGKSPGRJHZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrazolo[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NNC2=C1 RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=N1 SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKADPCOJAJDUDP-VQCLRJIVSA-N 6-[(1r)-1-phenylethyl]-6-azabicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@H](N2C3(CC(CCC3)C2)C#N)C)=CC=CC=C1 XKADPCOJAJDUDP-VQCLRJIVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1N=CC=C2N=CC=C21 YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUVDHALDWHJGU-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[3,4-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CON=C21 JIUVDHALDWHJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNHCIBEAIKLQJ-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,3-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CON=C21 LUNHCIBEAIKLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGLFIODYRINPZ-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CON=C21 COGLFIODYRINPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHHIXACSAOGHM-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,3-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=CON=C21 LRHHIXACSAOGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKUOPNOYAVQPZ-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CSN=C21 MBKUOPNOYAVQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMPFOXUBAJFFA-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CSN=C21 YJMPFOXUBAJFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXAFKXVMNVWYOF-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,3-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CSN=C21 NXAFKXVMNVWYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIJLPSBYNTMDQ-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CSN=C21 MHIJLPSBYNTMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVISIFRMWLCIP-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,3-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=CSN=C21 PPVISIFRMWLCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOYQMPLPCWXQA-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2OC=NC2=C1 DBOYQMPLPCWXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRZTBNFQGTLRC-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridazine Chemical compound C1=NN=C2SC=NC2=C1 WJRZTBNFQGTLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEBEGXNYRELSG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2SC=NC2=C1 SZEBEGXNYRELSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDJPLSALUSYNT-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=N1 KXDJPLSALUSYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=N1 JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBCLGPWXEZNZOC-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2OC=CC2=N1 NBCLGPWXEZNZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QZKANQFRBDVGBE-FLPIEVNYSA-N n-methyl-n-phenyl-6-[(1r)-1-phenylethyl]-6-azabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(CCC2)CC12N(C)C1=CC=CC=C1 QZKANQFRBDVGBE-FLPIEVNYSA-N 0.000 description 1
- 210000000461 neuroepithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHRAOSKUZJSEB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2ON=NC2=N1 DLHRAOSKUZJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXCVESEMJNNMF-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2ON=NC2=C1 RWXCVESEMJNNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLEXBRVJZKUZJG-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1ON=N2 LLEXBRVJZKUZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2N=NOC2=N1 POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPKWHGVOPPARBM-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=C1N=NO2 WPKWHGVOPPARBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- FQOBINBWTPHVEO-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=NC=CN=C21 FQOBINBWTPHVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=NC=CN=C21 OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYJURLFRJCKLP-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=CC2=NC=CN=C21 ARYJURLFRJCKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBCCVFQNCQQBO-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,3-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2N=NC=CC2=N1 CEBCCVFQNCQQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFZFZPEJHMFQR-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,3-d]triazine Chemical group N1=NC=C2N=NC=CC2=N1 NZFZFZPEJHMFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHQDNOXLJMIISM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=CC=CN=C21 HHQDNOXLJMIISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-c]pyridazine Chemical compound C1=NC=C2N=NC=CC2=N1 ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGSAXLBDOVRJJ-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[5,4-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1SN=N2 URGSAXLBDOVRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVGMQFTWJTCNG-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2N=NSC2=N1 PWVGMQFTWJTCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YJSKZIATOGOJEB-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=N1 YJSKZIATOGOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZAJCEGIQMYVFM-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=N1 IZAJCEGIQMYVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXXAXFVICOMLN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2SC=CC2=N1 DDXXAXFVICOMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서, R은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 히드록시 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 기이고; R1은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고; R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C3)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고; Het은 헤테로아릴 기이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 치료 용도 및 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 히드록시 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬 기이고; R1은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고; R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C3)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고; Het은 헤테로아릴 기이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 치료 용도 및 합성 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)아릴메틸]헤테로벤즈아미드 유도체, 그의 제법, 및 GlyT1 글리신 수송체를 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
- R은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 기로부터 선택된 기를 나타내고;
- R1은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO 또는 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- Het은 헤테로아릴 기를 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 3개의 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서 이들은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 라세미체 혼합물을 비롯한 이러한 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 유익하게 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 문맥에서 하기 정의가 적용된다:
- Ct -Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 6의 값을 취할 수 있음)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄이며, 예를 들어 C1 -C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄이고;
- 알킬은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 기이고; 예를 들어, C1 -C6-알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타내며;
- 알케닐은 예를 들면 1 또는 2개의 에틸렌계 불포화 기를 포함하는 단일불포화 또는 다중불포화된 선형 또는 분지형 지방족 기이고;
- 알콕시는 -O-알킬 기이고;
- 히드록시는 -OH 기이고;
- 알킬티오는 알킬 기로 치환된 황 원자이고;
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
- 할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬 기이다. 예로서, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸 기를 언급할 수 있고;
- 헤테로아릴 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 10-원 헤테로방향족 일환식 또는 이환식 기이다. 헤테로아릴 기의 예로서, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤족사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피리미도트리아진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피라다지노피리다진 및 피라다지노트리아진 기를 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은
- R1이 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R, Het 및 R2가 상기에서 정의한 바와 같은
화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 군의 화합물은
- Het이 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 티오펜 또는 피리딘 기를 나타내고;
- R, R1 및 R2가 상기에서 정의한 바와 같은
화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 군의 화합물은
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
- R1 , Het 및 R1 이 상기에서 정의한 바와 같은
화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 군의 화합물은
- R1이 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- Het이 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 티오펜 또는 피리딘 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는
화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 군의 화합물은
- R1이 불소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- Het이 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 티오펜 또는 피리딘 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 페닐 또는 벤질 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는
화합물로 구성된다.
상기에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 군의 조합이 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물을 특별히 언급할 수 있다:
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,5-디클로로)티오펜-3-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸]-2-메틸술파닐니코틴아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-클로로-4-트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](5-메틸-3-페닐)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](1-벤질-2-에틸-5-메톡시)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](1-벤질)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](1-메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸술파닐-니코틴아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)(4-플루오로페닐)메틸](3-클로로-4-트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-m-톨릴메틸]-2-메틸술파닐니코틴아미드 및 그의 히드로클로라이드; 및
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸](3-클로로-4-트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드.
본 발명의 화합물은 특히 활성 및 안정성 프로파일이 개선된 GlyT1 글리신 수송체의 억제제로서 특이적 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에서 예시하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
<반응식 1>
화학식 II의 디아민 (여기서 R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, 특히 R이 수소 원자를 나타내는 경우임)을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 화학식 III의 활성화된 산, 예를 들어 혼합 무수물을 통해 활성화된 산 또는 산 염화물 (여기서 Y는 예를 들어 벤조트리아졸, 아실우레아 또는 할로겐 원자로부터 유래된 이탈기를 나타내고, R2는 상기에서 정의한 바와 같음)과 커플링시킨다.
또한, R이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은, R이 가수소분해를 통해 탈보호될 수 있는 보호기를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R이 수소 원자 이외의 것인 화학식 I의 화합물은 또한, R이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 아세토니트릴 중의 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에서 RX 유형의 할라이드 또는 메실레이트 (여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 메실레이트 또는 할로겐 원자임)를 이용한 알킬화에 의해 제조할 수 있거나, 또는 에쉬바일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 반응 또는 적절한 알데히드 또는 케톤을 이용한 환원성 아미노화를 통해 제조할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 적절한 에폭시드 유도체를 이용하여 제조할 수 있다.
R1 기가 히드록시로 치환된 페닐 기인 화학식 I의 화합물은 메톡시로 치환된 화학식 I에 상응하는 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
<반응식 2>
상기 반응식 2에 따라, 화학식 IVa의 니트릴을 에테르계 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서 화학식 V의 리튬화 방향족 화합물 (여기서 R1은 상기에서 정의한 바와 같음)과 저온, 예를 들면 -70 ℃에서 반응시킨다. 이에 따라 이민이 수득되고, 이를, 특히, 화학식 IIa의 아민을 생성하기 위해 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨을 이용하여 부분입체선택적으로 환원시킨다. 아민 (IIa)는 탈보호된 아민 (IIb)을 생성하기 위해 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 탈벤질화시킬 수 있다 (반응식 2).
추가로, 화학식 I의 키랄 화합물은 키랄 칼럼 상에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통한 라세미체 화합물의 분리에 의해 수득할 수 있거나, 또는 반응식 2에 기재된 바와 같이, 화학식 IIa의 아민의 키랄 부분입체이성질체의 실리카겔 크로마토그래피를 통한 분리에 이어 탈벤질화에 의해 수득할 수 있다.
화학식 IVa의 니트릴은 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258]에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 V의 리튬화 아릴 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 산 및 산 염화물은 시중에서 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사하게 제조한다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제법을 예시한다. 이들 실시예에서,
- 원소 미량 분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및 키랄 칼럼 HPLC는 수득된 화합물의 구조 및 거울상이성질체 순도를 확인시켜준다.
- NMR 기재의 경우, "m"은 다중선, "s"는 단일선, "t"는 삼중선, "d"는 이중선, "q"는 사중선을 의미하고, d×d는 2중 이중선, t×t는 3중 삼중선, d×t는 2중 삼중선 등을 의미한다.
- 실시예의 표제에서 괄호 사이에 나타낸 숫자는 하기에 주어진 표의 첫번째 행에서의 숫자에 해당한다.
- 용어 "decomp."는 "분해"를 의미한다.
- "ee"는 거울상이성질체 초과량을 의미한다
- 괄호 사이의 로마 숫자는 합성 반응식에 나타낸 상응하는 화학식에 해당한다.
- 사용된 명명법은 IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry, 국제 순수 응용 화학 연합) 권고에 따른 명명법이다.
화합물의 명칭에서, 대시 "-"은 단어의 일부이고, 대시 "_"는 행의 끝에서 나뉘는 경우에만 사용되며; 이는 행 나눔이 없는 경우 삭제되어야 하고, 통상적인 대시나 공간(space)으로 대체되어서는 안된다.
실시예
1 (화합물 번호 2):
N-[(6-
아자비시클로[3.2.1]옥트
-5-일)
페닐메틸
](2-
메틸술파닐
)
니코틴아미드
1.1
페닐
-[6-((R)-1-
페닐에틸
)-6-
아자비시클로[3.2.1]옥트
-5-일]메틸아민
100 ml 3구형 플라스크에 -70 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 35 ml 중의 1 g의 6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-카르보니트릴 (IVa) (4.16 mmol)을 아르곤 하에 넣었다. 페닐리튬 (8.32 mmol)의 1.13M 용액 (시클로헥산/에테르) 7.4 ml를 적가하였다.
혼합물을 -70 ℃에서 2시간 반동안 방치한 다음 15 ml의 물로 -20 ℃에서 가수분해시켰다.
추출 후, 유기상을 감압 하에 농축시킨 다음 잔류물을 20 ml의 메탄올에 용출시켰다. 여기에 0.79 g의 붕수소화나트륨 (20.8 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 50 ml 및 물 50 ml로 용출시켰다. 매질을 1N 염산 용액으로 산성화시킨 다음 추출하였다. 수성상을 수성 암모니아로 염기성화시킨 다음 디클로로메탄 50 ml로 2회 재추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 1.5 g의 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시킴으로써 정제하였다. 이에 따라, 오일 형태의, 2가지 키랄 부분입체이성질체의 혼합물인 페닐-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 1.15 g을 수득하였다.
1.2 (6-
아자비시클로[3.2.1]옥트
-5-일)
페닐메틸아민
파르(Parr) 플라스크에 스패튤라 팁풀(tipful)의 20% 팔라듐 히드록시드의 존재 하에서 메탄올 80 ml 중의 4 g의 화학식 IIa의 화합물 (12.5 mmol)을 4기압의 수소 하에 주위 온도에서 6시간 동안 넣었다.
촉매를 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 10 ml 및 수성 암모니아 20 ml로 용출시켰다. 추출한 후, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라, 오일 형태의 (6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민 1 g을 수득하고, 이를 후속 단계에서 그 자체로 사용할 수 있었다.
분석 샘플은 염기를 2N 염산 에테르 용액으로 염화(salification)시킨 다음 에테르로 연화처리하여 수득하였다 .
1.3 N-[(6-
아자비시클로[3.2.1]옥트
-5-일)
페닐메틸
](2-
메틸술파닐
)
니코틴아미드
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 5 ml 중의 180 mg의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.92 mmol), 124 mg의 히드록시벤조트리아졸 (0.92 mmol) 및 155 mg의 (2-메틸술파닐)니코틴산 (0.92 mmol) 용액을 넣고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 5 ml 중의 200 mg (0.92 mmol)의 (6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
이어서, 반응 매질을 디클로로메탄 10 ml로 희석한 다음, 물 (5 ml), 1N 수산화나트륨 (5 ml) 및 염화나트륨 포화 용액 (5 ml)으로 연속적으로 세척하였다.
유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시킴으로써 정제하였다. 이에 따라, 분말 형태의 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-메틸술파닐)니코틴아미드 108 mg을 수득하였다.
표 1에 열거된 다른 화합물은 화학식 IIb의 아민으로부터 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
본 발명의 일부 화합물의 화학 구조를 하기 표 1에 예시한다.
행에서,
- "염", "-"은 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타내며, 괄호 사이의 숫자는 (산:염기) 비율을 나타내고;
- 표의 화합물은 하나 이상의 물 분자에 의해 용매화된 히드로클로라이드 형태이다.
R, R1 및 R2 행에서,
- "Cl"은 염소를 의미하고,
- "CH3"은 메틸을 의미하고, "C2H5"는 에틸을 의미하며,
- "OCH3"은 메톡시를 의미하고,
- "Ph"은 페닐을 의미하고,
- "CF3"은 트리플루오로메틸을 의미하고,
- "R2" 행에서, 치환기 앞의 숫자는 화학식 I에서의 위치를 나타낸다.
표 1의 화합물의 물리적 특성 및 융점을 표 2에 제공한다.
표 2에서,
- "m/z" 행은 양의 ESI 모드의 에질런트(Agilent) LC-MSD 트랩(Trap) 유형 장치에서 수행된 LC-MS (질량 분광분석법과 커플링된 액체 크로마토그래피)에 의하거나, 또는 DCI-NH3 기술 또는 워터스(Waters) GCT 유형 장치에서의 전자 충격 기술을 이용하여 오토스펙(Autospec) M (EBE) 장치에서의 MS (질량 분광분석법)에 의한 직접 도입에 의하는, 질량 분광측정법에 의한 생성물의 분석에 의해 관찰된 분자 이온 (M+H+) 또는 (M+)을 나타낸다.
<표 1>
<표 2>
본 발명의 화합물에 대해, 치료 활성을 갖는 물질로서 그의 이점을 증명하는 일련의 약리학적 시험을 수행하였다.
고유 인간
수송체
GlyT1
을 발현하는
SK
-N-
MC
세포에서의 글리신 수송 연구
[14C]글리신의 흡수는 고유 인간 수송체 GlyT1을 발현하는 SK-N-MC 세포 (인간 신경상피 세포)에서 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 혼입된 방사능의 측정에 의해 연구하였다. 세포는 0.02％ 피브로넥틴으로 전처리한 플레이트에서 48시간 동안 단층으로 배양시켰다. 실험 당일, 배양 배지를 제거하고 세포를 pH 7.4에서 Krebs-HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 완충제로 세척하였다. 완충제 (대조군 배치) 또는 다양한 농도의 시험 화합물 또는 10 mM의 글리신 (비-특이적 흡수의 결정)의 존재 하에 10분 동안 37 ℃에서 사전 인큐베이션한 후, 10 μM의 [14C]글리신 (비(比)활성 112 mCi/mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 인큐베이션을 37 ℃에서 10분 동안 계속하고, pH 7.4 Krebs-HEPES 완충제로 2회 세척하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 세포에 의해 혼입된 방사능을 100 μl의 액체 섬광체를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후에 산정하였다. 계수는 마이크로베타 트리-럭스(Microbeta Tri-Lux)™ 계수기로 수행하였다. 화합물의 효율을, 대조군 배치 및 10 mM 글리신이 제공된 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이로 정의되는, 글리신의 특이적 흡수를 50％ 만큼 감소시키는 화합물의 농도인 IC50으로 결정하였다.
본 발명의 화합물은, 본 시험에서 0.1 내지 10 μM 정도의 IC50을 가졌다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 IC50 결과의 몇몇 예를 하기 표 3에 나타낸다.
<표 3>
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물에 대해 수행한 시험관내 시험의 결과는, 이들이 뇌에 존재하는 GlyT1 글리신 수송체의 억제제임을 보여주었다.
이들 결과는 본 발명의 화합물이 신경변성 질환 및 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애의 치료; 정신병, 특히 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 신경이완제에 의해 유도된 급성 또는 만성 추체외로 증상의 치료; 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 또는 강박 장애의 치료; 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애 및 기분 장애의 치료; 알콜 남용 또는 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통, 통증 및 수면 장애의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 GlyT1 글리신 수송체의 억제제인 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 본 발명의 일 대상은 화학식 I의 화합물 또는 그와 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
본 발명의 또 다른 대상은 염기 또는 염의 형태로, 적절한 경우 적합한 부형제와의 혼합물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 유효 용량을 포함하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 선택된다.
이에 따라 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피, 직장내 또는 안내 투여용으로 의도될 수 있다.
단위 투여 형태는, 예를 들어 경구로 또는 주사로 복용되는 정제, 젤라틴 캡슐제, 과립제, 산제, 용액제 또는 현탁액제, 패치 또는 좌제일 수 있다. 국소 투여용으로 연고, 로션 및 안약이 고려될 수 있다.
상기 단위 형태는 제약 투여 형태에 따라, 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg의 활성 성분의 1일 투여가 가능하도록 투약된다.
정제를 제조하기 위해, 희석제, 예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 전분, 및 제형 아주반트, 예컨대 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등), 유동제, 예컨대 실리카, 또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 스테아릴푸마르산나트륨으로 구성될 수 있는 제약 비히클이 미세화 또는 비미세화된 활성 성분에 첨가된다. 습윤제 또는 계면활성제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
제조 기법은 직접 타정, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온 용융일 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 당, 예를 들어 수크로스로 코팅되거나, 또는 다양한 중합체 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 코팅에 사용된 중합체 매트릭스 또는 특정 중합제의 특성에 의해 활성 성분의 신속, 지연 또는 지속 방출이 가능하도록 설계될 수 있다.
젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해, 활성 성분은 건조 제약 비히클과 혼합되거나 (단순 혼합, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 용융) 또는 액체 또는 반고체 제약 비히클과 혼합된다.
젤라틴 캡슐제는 신속, 지속 또는 지연 활성을 갖도록 (예를 들어, 장용 형태를 위해) 경질 또는 연질일 수 있고 얇은 필름으로 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 조성물 또는 점적제 형태로의 투여를 위한 조성물은 감미제, 바람직하게는 무칼로리 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미 증진제 및 착색제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다.
수분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 또는 분산제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 뿐만 아니라 감미제 및 향미-보정제와의 혼합물로서 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장내 투여를 위해, 직장내 온도에서 녹는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된 좌제를 사용한다.
비경구 투여를 위해, 약리학상 상용가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사가능한 멸균 용액을 사용한다.
또한 활성 성분은 임의로 하나 이상의 지지체 또는 첨가제 또는 그밖에 중합체 매트릭스 또는 시클로덱스트린과 함께 마이크로캡슐의 형태 (패치 또는 지속 방출 형태)로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 피부와 상용가능한 매질을 포함한다. 이들은 특히 수성, 알콜성 또는 수성/알콜성 용액, 겔, 크림 또는 겔의 양상을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 에어로졸의 형태로 제공되거나 또는 이온성 및/또는 비이온성 지질을 포함하는 소포성 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 이들 제약 투여 형태는 고려되는 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조된다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
메이즈 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
경구 경로를 통해 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 또는 수회의 투여 섭취로 0.1 내지 20 mg/kg 범위일 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고; 그러한 투여량이 본 발명의 범주에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 관례에 따라서, 각 환자에 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (23)
- 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
상기 식에서,
- R은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 기로부터 선택된 기를 나타내고;
- R1은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO 또는 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- Het은 헤테로아릴 기를 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타낸다. - 제1항에 있어서,
- R1이 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R, Het 및 R2가 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- Het이 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 티오펜 또는 피리딘 기를 나타내고;
- R, R1 및 R2가 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
- R1, Het 및 R1이 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- R1이 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- Het이 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 티오펜 또는 피리딘 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항 또는 제5항에 있어서,
R1이 불소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
Het이 이미다졸, 이속사졸, 인돌, 티오펜 또는 피리딘 기를 나타내고;
R2가 수소 원자, 염소 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 페닐 또는 벤질 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,5-디클로로)티오펜-3-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸]-2-메틸술파닐니코틴아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-클로로-4-트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](5-메틸-3-페닐)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](1-벤질-2-에틸-5-메톡시)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](1-벤질)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](1-메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸술파닐-니코틴아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)(4-플루오로페닐)메틸](3-클로로-4-트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-m-톨릴메틸]-2-메틸술파닐니코틴아미드 및 그의 히드로클로라이드; 및
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)(3-트리플루오로메틸페닐)메틸](3-클로로-4-트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드
로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물. - 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 II>
(상기 식에서, R 및 R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
(상기 식에서, Y는 이탈기 또는 염소 원자를 나타내고, Het 및 R2는 제1항에 따라 정의된 바와 같음). - 하기 화학식 II의 화합물:
<화학식 II>
상기 식에서, R 및 R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 신경변성 질환 또는 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신병, 정신분열증 (결핍형 및 생산형), 및 신경이완제에 의해 유도된 급성 또는 만성 추체외로 증상의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애 및 기분 장애의 치료; 및 알콜 남용 또는 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 통증의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 수면 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질환 및 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애를 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병, 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 신경이완제에 의해 유도된 급성 또는 만성 추체외로 증상을 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애를 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애 및 기분 장애의 치료; 및 알콜 남용 또는 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통을 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 통증을 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애를 치료하기 위한 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0901220A FR2943059A1 (fr) | 2009-03-16 | 2009-03-16 | Derives de n-°6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-5-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide,leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR09/01220 | 2009-03-16 | ||
| PCT/FR2010/050448 WO2010106270A1 (fr) | 2009-03-16 | 2010-03-15 | Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120013325A true KR20120013325A (ko) | 2012-02-14 |
Family
ID=40720092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020117024140A KR20120013325A (ko) | 2009-03-16 | 2010-03-15 | Ｎ-〔（6-아자비시클로〔3.2.1〕옥트-5-일）아릴-메틸〕헤테로벤즈아미드 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120029027A1 (ko) |
| EP (1) | EP2408778A1 (ko) |
| JP (1) | JP2012520346A (ko) |
| KR (1) | KR20120013325A (ko) |
| CN (1) | CN102356084A (ko) |
| AR (1) | AR075838A1 (ko) |
| AU (1) | AU2010224721A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI1009497A2 (ko) |
| CA (1) | CA2755528A1 (ko) |
| FR (1) | FR2943059A1 (ko) |
| IL (1) | IL215103A0 (ko) |
| MX (1) | MX2011009746A (ko) |
| RU (1) | RU2011141760A (ko) |
| SG (1) | SG174432A1 (ko) |
| TW (1) | TW201100431A (ko) |
| UY (1) | UY32496A (ko) |
| WO (1) | WO2010106270A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
| SG11201810600WA (en) | 2016-06-13 | 2018-12-28 | Gilead Sciences Inc | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
| CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
| PL4122464T3 (pl) | 2017-03-28 | 2024-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Kombinacje terapeutyczne do leczenia chorób wątroby |
| HUE065889T2 (hu) | 2019-01-15 | 2024-06-28 | Gilead Sciences Inc | Izoxazol vegyület mint FXR agonista és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények |
| CA3233305A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of fxr agonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2861076B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| TW200911808A (en) * | 2007-07-23 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2009
- 2009-03-16 FR FR0901220A patent/FR2943059A1/fr active Pending
-
2010
- 2010-03-15 KR KR1020117024140A patent/KR20120013325A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-15 CA CA2755528A patent/CA2755528A1/fr not_active Abandoned
- 2010-03-15 AU AU2010224721A patent/AU2010224721A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-15 US US13/256,834 patent/US20120029027A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-15 EP EP10715933A patent/EP2408778A1/fr not_active Withdrawn
- 2010-03-15 RU RU2011141760/04A patent/RU2011141760A/ru unknown
- 2010-03-15 CN CN2010800121523A patent/CN102356084A/zh active Pending
- 2010-03-15 SG SG2011066842A patent/SG174432A1/en unknown
- 2010-03-15 WO PCT/FR2010/050448 patent/WO2010106270A1/fr active Application Filing
- 2010-03-15 JP JP2012500293A patent/JP2012520346A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-15 TW TW099107513A patent/TW201100431A/zh unknown
- 2010-03-15 MX MX2011009746A patent/MX2011009746A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-15 AR ARP100100801A patent/AR075838A1/es unknown
- 2010-03-15 BR BRPI1009497-0A patent/BRPI1009497A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-16 UY UY0001032496A patent/UY32496A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-12 IL IL215103A patent/IL215103A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2943059A1 (fr) | 2010-09-17 |
| MX2011009746A (es) | 2011-09-29 |
| EP2408778A1 (fr) | 2012-01-25 |
| CA2755528A1 (fr) | 2010-09-23 |
| US20120029027A1 (en) | 2012-02-02 |
| UY32496A (es) | 2010-10-29 |
| IL215103A0 (en) | 2011-12-29 |
| RU2011141760A (ru) | 2013-04-27 |
| AR075838A1 (es) | 2011-04-27 |
| BRPI1009497A2 (pt) | 2018-03-13 |
| CN102356084A (zh) | 2012-02-15 |
| JP2012520346A (ja) | 2012-09-06 |
| SG174432A1 (en) | 2011-10-28 |
| AU2010224721A1 (en) | 2011-10-06 |
| WO2010106270A1 (fr) | 2010-09-23 |
| TW201100431A (en) | 2011-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101125305B1 (ko) | Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법및 치료에 있어서 그의 적용 | |
| IE921987A1 (en) | Azanorbornane derivatives | |
| BR112019015707A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica. uso de um composto, combinação de um composto e dispositivo | |
| EP3166608A1 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
| KR20120013325A (ko) | Ｎ-〔（6-아자비시클로〔3.2.1〕옥트-5-일）아릴-메틸〕헤테로벤즈아미드 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도 | |
| EP3191492B1 (en) | P2x7 modulators | |
| KR20100118113A (ko) | ７－(３-피리디닐)－１，７－디아자스피로［４．４］노난의제조 및 거울상이성질체 분리 및 라세미 화합물과 거울상이성질체의 신규한 염 형태 | |
| WO2020120606A1 (en) | New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| EP3344614B9 (en) | Therapeutic compounds for pain and synthesis thereof | |
| KR20110132565A (ko) | Ｎ-〔（２-아자-비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-헤테로벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 | |
| KR20120013378A (ko) | Ｎ-［(7-아자-비시클로［2.2.1］헵트-1-일)-아릴-메틸］-벤즈아미드의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 | |
| JP2012517412A (ja) | Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用 | |
| FR2944283A1 (fr) | Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20110118812A (ko) | Ｎ-〔（２-아자비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도 | |
| FR2943056A1 (fr) | Derives de n-°2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20111014 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |