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CN102356084A - N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)芳基甲基]杂苯甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)芳基甲基]杂苯甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途 Download PDF

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CN102356084A
CN102356084A CN2010800121523A CN201080012152A CN102356084A CN 102356084 A CN102356084 A CN 102356084A CN 2010800121523 A CN2010800121523 A CN 2010800121523A CN 201080012152 A CN201080012152 A CN 201080012152A CN 102356084 A CN102356084 A CN 102356084A
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phenyl
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azabicyclic
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G.埃斯滕-博图
F.梅戴斯科
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R为氢原子或选自(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基的基团，所述基团任选被独立选自以下的一个或多个基团取代：卤素原子、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和羟基；R1为苯基，所述苯基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO-和(C1-C6)烷基-SO2-；R2为选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO-和(C1-C6)烷基-SO2-；和Het为杂芳基；其中所述化合物呈碱形式或酸加成盐形式。本发明还涉及所述化合物的治疗用途及所述化合物的合成方法。

Description

N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)芳基甲基]杂苯甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途
技术领域
本发明涉及N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)芳基甲基]杂苯甲酰胺衍生物、其制备方法及其在治疗或预防与GlyT1甘氨酸转运蛋白相关的疾病中的治疗用途。
发明内容
呈碱形式或与酸的加成盐形式的本发明化合物具有通式(I)：
Figure BDA0000091772670000011
其中
-R表示氢原子或选自(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基的基团，所述基团任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基；
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO-或(C1-C6)烷基-SO2-；
-Het表示杂芳基；
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO-和(C1-C6)烷基-SO2-。
式(I)化合物包含三个不对称碳原子。因此，它们可按非对映异构体形式和对映异构体形式存在。这些对映异构体(包括外消旋混合物)构成本发明一部分。
式(I)化合物可按碱形式或与酸的加成盐形式存在。所述加成盐构成本发明一部分。
这些盐有利地用药用酸制备，但可例如用于纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明一部分。
在本发明上下文中，使用以下定义：
-其中t和z可为数值1至6的Ct-Cz：可具有t至z个碳原子的碳链，例如C1-C6为可具有1至6个碳原子的碳链；
-烷基：直链或支链饱和脂族基团；例如C1-C6烷基表示具有1至6个碳原子的直链或支链碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-烯基：包含例如一个或两个乙烯性不饱和基团的直链或支链单不饱和或多不饱和脂族基团；
-氨基：-NH2；
-烷氧基：-O-烷基；
-羟基：-OH；
-烷基硫基：取代有烷基的硫原子；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-卤代烷基：其中一个或多个氢原子已被卤素代替的烷基；例如可提及三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基；和
-杂芳基：5或10元杂芳族单环或二环基团，其包含选自氮、氧和硫的1至3个杂原子。作为杂芳基的实例，可提及吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、四唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、四唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、噁唑并三嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、异噁唑并三嗪基、噁二唑并吡啶基、噁二唑并嘧啶基、噁二唑并吡嗪基、噁二唑并哒嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、噻唑并三嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、异噻唑并三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗪基、噻二唑并哒嗪基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并三嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、吡嗪并三嗪基、哒嗪并哒嗪基和哒嗪并三嗪基。
在本发明通式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物构成，其中
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
-R、Het和R2如上所述。
在本发明通式(I)化合物中，第二组化合物由以下化合物构成，其中
-Het表示咪唑基、异噁唑基、吲哚基、噻吩基或吡啶基；
-R、R1和R2如上所述。
在本发明通式(I)化合物中，第三组化合物由以下化合物构成，其中
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基；
-R、Het和R1如上所述。
在本发明通式(I)化合物中，第四组化合物由以下化合物构成，其中
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
-Het表示咪唑基、异噁唑基、吲哚基、噻吩基或吡啶基；
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基。
在本发明通式(I)化合物中，第五组化合物由以下化合物构成，其中
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：氟原子、甲基或三氟甲基；
-Het表示咪唑基、异噁唑基、吲哚基、噻吩基或吡啶基；
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、氯原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲基硫基、苯基或苄基。
上述第一组至第五组的组合也构成本发明一部分。
在本发明通式(I)化合物中，可特别提及以下化合物：
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-3-氯-4-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-1-苄基-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-1-苄基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2-甲基硫基-吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)(4-氟苯基)甲基]-3-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)间甲苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；和
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)(3-三氟甲基苯基)甲基]-3-氯-4-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐。
本发明化合物具有作为GlyT1甘氨酸转运蛋白抑制剂的特定活性，特别具有改善的活性及安全性分布。
通式(I)化合物可通过以下方案1中显示的方法来制备。
方案1
Figure BDA0000091772670000051
通式(II)二胺(其中R和R1如上所述且特别是当R表示氢原子时)与通式(III)活化的酸(例如通过混合酸酐来活化)或酰氯(其中Y表示例如由苯并三唑或酰基脲衍生的离去基或卤素原子且R2如上所述)使用本领域技术人员已知的方法来偶联。
其中R表示氢原子的通式(I)化合物也可由其中R表示保护基的通式(I)化合物来制备，所述保护基可通过氢解来脱保护。
其中R不为氢原子的通式(I)化合物也可由其中R表示氢原子的通式(I)化合物开始如下制备：其中R表示氢原子的通式(I)化合物用RX型卤化物或甲磺酸酯(其中R如上所述且X为甲磺酸酯或卤素原子)在无机碱(例如碳酸钾在乙腈中的溶液)存在下进行烷基化，或对其中R表示氢原子的通式(I)化合物进行Eschweiler-Clarke反应，或其中R表示氢原子的通式(I)化合物用合适的醛或酮根据本领域技术人员已知的方法进行还原胺化或用合适的环氧化物衍生物根据本领域技术人员已知的方法进行还原胺化。
其中R1为取代有羟基的苯基的通式(I)化合物可由相应的取代有甲氧基的通式(I)化合物通过本领域技术人员已知的方法来得到。
方案2
Figure BDA0000091772670000052
根据方案2，使式(IVa)甲腈与其中R1如上所述的通式(V)芳基锂化合物在醚性溶剂(诸如四氢呋喃或乙醚)中在低温(例如-70℃)反应。由此得到亚胺，所述亚胺用还原剂(诸如硼氢化钠)在质子溶剂(诸如甲醇)中进行特别的非对映异构体选择性还原以得到通式(IIa)胺。胺(IIa)可通过在钯催化剂存在下进行氢化来脱苄基以得到经脱保护的胺(IIb)(方案2)。
另外，具有手性的通式(I)化合物可如下得到：通过手性柱高效液相色谱(HPLC)对外消旋化合物进行分离，或通过硅胶色谱对通式(IIa)胺的手性非对映异构体进行分离，然后如方案2中所述进行脱苄基。
式(IVa)甲腈根据Tetrahedron：Asymmetry，2006(17)，252-258中描述的方法来制备。
通式(V)芳基锂化合物可根据本领域技术人员已知的方法来制备。
通式(III)酸和酰氯为商购的或通过与本领域技术人员所已知类似的方法来制备。
具体实施方式
以下实施例示例说明了本发明一些化合物的制备。在这些实施例中：
-元素微量分析、IR光谱、NMR光谱及手性柱HPLC证实了所得化合物的结构和对映异构体纯度。
-就描述NMR而言，″m″表示多重峰，″s″表示单峰，″t″表示三重峰，″d″表示二重峰，″q″表示四重峰，″d×d″表示两组二重峰，″t×t″表示三组三重峰，″d×t″表示两组三重峰等。
-实施例标题中的括号之间给出的数字相应于下表的第一列中的那些数字；
-术语″decomp.″表示″分解″；
-″ee″表示对映异构体过量；
-括号之间的罗马数字相应于合成方案中给出的相应通式。
-所使用的命名法为IUPAC(International Union of Pure and AppliedChemistry)推荐的命名法。
在化合物的名称中，破折号″-″为词语中的一部分且破折号″_″仅用于在每行结束处进行停顿；在没有停顿的情况下应该将其删除且不应该用常规破折号或空格代替。
实施例1(化合物编号2)：N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺
1.1苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺
在-70℃和氩气下向100ml三颈烧瓶中加入1g 6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-甲腈(IVa)(4.16mmol)在35ml无水四氢呋喃中的溶液。逐滴加入7.4ml 1.13M苯基锂(8.32mmol)溶液(环己烷/乙醚)。将混合物在-70℃静置2.5小时，然后在-20℃用15ml水进行水解。萃取后，将有机相减压浓缩，然后将残留物在20ml甲醇中吸收。向其中分份加入0.79g硼氢化钠(20.8mmol)。将反应介质在环境温度搅拌过夜。减压蒸发后，残留物用50ml乙醚和50ml水吸收。介质用1N盐酸溶液酸化，然后萃取。水相用氨水碱化，然后再用50ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤且减压蒸发。由此得到1.5g油状物，所述油状物通过硅胶柱色谱来纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。由此得到1.15g苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺，其为两种手性非对映异构体的混合物且为油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.6-7.10(m，10H)，4.20(2.5H)，3.60(0.5H)，3.3-3.0(m，1.5H)，2.60(m，0.5H)，2.4-2.0(m，3H)，1.8-0.8(m，10H)。
1.2(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺
在环境温度、4大气压氢气和一小勺20％氢氧化钯存在下历时6小时向帕尔烧瓶中加入4g式(IIa)化合物(12.5mmol)在80ml甲醇中的溶液。过滤催化剂且将滤液减压蒸发后，残留物用10ml二氯甲烷和20ml氨水吸收。萃取后，有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后将溶剂减压蒸发。由此得到1g(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺，其为油状物，所述油状物可按原样用于后续步骤。分析样品如下得到：碱用2N盐酸/乙醚溶液成盐，然后在乙醚中研磨。MP＝215-225℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.14(m，4H)，7.76(m，2H)，7.56-7.43(m，4H)，5.09(宽单峰，1H)，3.49(m，1H)，3.11(m，1H)，2.72(m，1H)，2.19(m，1H)，1.87(m，1H)，1.83-1.37(m，8H)。
1.3N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺
向25ml圆底烧瓶中加入155mg 2-甲基硫基吡啶-3-甲酸(0.92mmol)、124mg羟基苯并三唑(0.92mmol)和180mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.92mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液且将混合物在环境温度搅拌15分钟。加入200mg(0.92mmol)(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺在5ml二氯甲烷中的溶液且将混合物在环境温度搅拌过夜。然后反应介质用10ml二氯甲烷稀释，然后先后用水(5ml)、1N氢氧化钠(5ml)和氯化钠饱和溶液(5ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤且减压蒸发。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。由此得到108mg N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺，其为粉末。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.51(d×d，J＝4.8Hz和1.8Hz，1H)，7.89(d×d，J＝7.5Hz和1.8Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，7.06(m，1H)，4.98(d，J＝6.8Hz，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.64(s，3H)，2.28(m，1H)，1.79-1.27(m，8H)。MP＝138-140℃。
表1中列出的其它化合物根据实施例1中描述的方法由式(IIb)胺来得到。
下表1给出了本发明一些化合物的化学结构。
在列″盐″中：
-″-″表示呈碱形式的化合物，″HCl″表示盐酸盐且括号之间的数字表示(酸∶碱)比例；
-表中的化合物呈与一分子水或几分子水溶剂化的盐酸盐形式。
在列R、R1和R2中：
-″Cl″表示氯；
-″CH3″表示甲基；
-″C2H5″表示乙基；
-″OCH3″表示甲氧基；
-″Ph″表示苯基；
-″CF3″表示三氟甲基；和
-在列″R2″中，取代基前的数字表示在通式(I)中的位置。
表2给出了表1中的化合物的物理性质和熔点。
在表2中：
-列″m/z″表示在通过质谱对产物进行的分析中观察到的分子离子(M+H+)或(M+)，所述质谱如下得到：在Agilent LC-MSD Trap型仪器上以ESI正离子模式进行LC-MS(液相色谱-质谱联用)或在Autospec M(EBE)仪器上使用DCI-NH3技术或在Waters GCT型仪器上使用电子轰击技术通过MS(质谱)来直接引入。
表1
Figure BDA0000091772670000081
Figure BDA0000091772670000091
表2
  编号   MP(℃)   LCMS MH+
  1   95-97   395
  2   138-140   368
  3   158-160   424
  4   144-146   402
  5   176-178   508
  6   165-167   450
  7   150-152   325
  8   234-236   386
  9   198-200   442
  10   205-207   382
  11   250.4-251.4℃   492
已对本发明化合物进行了一系列药理学试验，所述药理学试验证实了本发明化合物作为治疗活性物质的优点。
对表达天然人转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞中的甘氨酸转运进行研 究
在表达天然人转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞(人神经上皮细胞)中如下对[14C]甘氨酸的摄取进行研究：在存在或不存在测试化合物的情况下测量所引入的放射性。以单层形式将细胞在用0.02％纤连蛋白预处理的板中培养48小时。在实验当天，除去培养基且细胞用Krebs-HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)缓冲液(pH 7.4)洗涤。在37℃在缓冲液(对照批次)或不同浓度的测试化合物或10mM甘氨酸(确定非特异性摄取)存在下预培养10分钟后，然后加入10μM[14C]甘氨酸(比活性为112mCi/mmol)。在37℃继续培养10分钟且反应如下停止：用Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4)洗涤两次。然后在加入100μl液体闪烁剂且搅拌1小时后对细胞所引入的放射性进行评价。通过MicrobetaTri-LuxTM计数器来计数。化合物的有效性通过IC50来确定，所述IC50为使甘氨酸的特异性摄取减少50％所需要的化合物浓度，所述甘氨酸的特异性摄取被定义为对照批次所引入的放射性和接收10mM甘氨酸的批次所引入的放射性之间的差值。
本发明化合物在该测试中具有级别为0.1至10μM的IC50。
表3给出了本发明一些实施例化合物的IC50结果。
表3
  化合物  IC50(μM)
  2   0.14
  3   0.22
  6   0.61
  8   0.13
  11   0.17
对本发明通式(I)化合物进行的体外测试的结果证实，本发明通式(I)化合物为存在于脑中的GlyT1甘氨酸转运蛋白的抑制剂。
这些结果表明，本发明化合物可用于治疗与神经变性疾病和痴呆相关的认知和/或行为障碍；用于治疗精神病特别是精神分裂症(缺陷型和产生型)和由精神安定药诱导的急性或慢性锥体外系综合征；用于治疗各种形式的焦虑、惊恐发作、恐怖症和强迫症；用于治疗各种形式的抑郁包括精神病性抑郁；用于治疗双相性精神障碍、躁狂症和心境障碍；用于治疗由于酒精滥用或戒断而引起的障碍、性行为障碍、进食障碍和偏头痛；用于治疗疼痛；和用于治疗睡眠障碍。
因此，本发明化合物可用于制备药物特别是作为GlyT1甘氨酸转运蛋白抑制剂的药物。
因此，本发明另一个方面为药物，所述药物包含式(I)化合物或其与药用酸的加成盐。
本发明另一个方面为药物组合物，所述药物组合物包含有效剂量的至少一种呈碱形式或盐形式的本发明化合物及任选的合适赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需给药方法来选择。
因此，本发明药物组合物可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内给药。
单位给药形式可为例如片剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、口服或注射用溶液剂或混悬剂、贴剂或栓剂。软膏剂、洗剂和洗眼剂可用于局部给药。
服用所述单位形式以实现每日给药0.01-20mg活性成分/千克体重，这取决于药物剂型。
为了制备片剂，将药物媒介物加到微粉化或非微粉化的活性成分中，所述药物媒介物可包括稀释剂(诸如乳糖、微晶纤维素或淀粉)和制剂辅料诸如粘合剂(聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、助流剂(诸如二氧化硅)或润滑剂(诸如硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油酯或硬脂基富马酸钠)。也可加入润湿剂或表面活性剂诸如月桂基硫酸钠。
制备技术可为直接制片、干法制粒、湿法制粒或热熔融。
片剂可为裸露的或用糖例如蔗糖包衣或用各种聚合物或其它合适的物质包衣。它们可被设计为通过包衣中使用的聚合物基质或特异性聚合物而可实现活性成分的快速、延迟或持续释放。
为了制备明胶胶囊剂，将活性成分与干燥的药物媒介物(简单混合、干法或湿法制粒或热熔融)或液体或半固体药物媒介物混合。
明胶胶囊剂可为硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂且包衣有薄膜或为未包衣的以实现快速、持续或延迟活性(例如肠溶形式)。
呈糖浆剂、酏剂或滴剂形式的组合物可包含活性成分及甜味剂(优选为无热量甜味剂)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、矫味剂和着色剂。
水可分散性粉末剂和颗粒剂可包含与以下物质混合的活性成分：分散剂或润湿剂(诸如聚乙烯基吡咯烷酮)及甜味剂和矫味剂。
用在直肠温度融化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的栓剂可用于直肠给药。
胃肠外给药使用包含药理学上相容的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或丁二醇)的水性混悬剂、等渗盐水溶液剂或注射用无菌溶液剂来进行。
活性成分也可任选与一种或多种载体或添加剂或聚合物基质或环糊精(贴剂或持续释放形式)一起配制成微囊剂形式。
本发明局部用组合物包含与皮肤相容的介质。它们可特别按以下形式来提供：水性、醇性或水性/醇性溶液剂、凝胶剂、具有乳膏或凝胶外观的油包水型或水包油型乳剂、微乳剂、气雾剂或包含离子性和/或非离子性脂质的囊泡状分散剂。这些药物剂型根据本领域常规方法来制备。
例如，本发明化合物呈片剂形式的单位给药形式可包含以下组分：
Figure BDA0000091772670000111
Figure BDA0000091772670000121
活性成分的每日口服剂量可为0.1至20mg/kg(每日服用一次或多次)。
在具体情况下较高或较低的剂量可能是合适的；这样的剂量在本发明范围内。按照常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药方式及所述患者的体重和应答来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。

Claims (23)

1.呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物：
其中
-R表示氢原子或选自(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基的基团，所述基团任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基；
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO-或(C1-C6)烷基-SO2-；
-Het表示杂芳基；
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO-和(C1-C6)烷基-SO2-。
2.权利要求1的呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物，其特征在于：
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
-R、Het和R2如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物，其特征在于：
-Het表示咪唑基、异噁唑基、吲哚基、噻吩基或吡啶基；
-R、R1和R2如权利要求1中所定义。
4.权利要求1的呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物，其特征在于：
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基；
-R、Het和R1如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物，其特征在于：
-R1表示苯基，所述苯基任选被彼此独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
-Het表示咪唑基、异噁唑基、吲哚基、噻吩基或吡啶基；
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基。
6.权利要求1或5的呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物，其特征在于：
-R1表示苯基，所述苯基任选取代有彼此独立选自以下的一个或多个取代基：氟原子、甲基或三氟甲基；
-Het表示咪唑基、异噁唑基、吲哚基、噻吩基或吡啶基；
-R2表示选自以下的一个或多个取代基：氢原子、氯原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲基硫基、苯基或苄基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其特征在于所述化合物选自：
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-3-氯-4-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-1-苄基-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-1-苄基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2-甲基硫基-吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)(4-氟苯基)甲基]-3-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)间甲苯基甲基]-2-甲基硫基吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；和
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)(3-三氟甲基苯基)甲基]-3-氯-4-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐。
8.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于使通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
通式(II)化合物为：
Figure FDA0000091772660000031
其中R和R1如权利要求1中所定义，
通式(III)化合物为：
Figure FDA0000091772660000032
其中Y表示离去基或氯原子且Het和R2如权利要求1中所定义。
9.式(II)化合物：
Figure FDA0000091772660000033
其中R和R1如权利要求1中所定义。
10.药物，其特征在于所述药物包含权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐。
11.药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或该化合物的药用盐及至少一种药用赋形剂。
12.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗与神经变性疾病或痴呆相关的认知和/或行为障碍的药物中的用途。
13.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗精神病、精神分裂症(缺陷型和产生型)及由精神安定药诱导的急性或慢性锥体外系综合征的药物中的用途。
14.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗各种形式的焦虑、惊恐发作、恐怖症和强迫症的药物中的用途。
15.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗各种形式的抑郁包括精神病性抑郁、用于治疗双相性精神障碍、躁狂症和心境障碍或用于治疗由于酒精滥用或戒断而引起的障碍、性行为障碍、进食障碍和偏头痛的药物中的用途。
16.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
17.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
18.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗与神经变性疾病和痴呆相关的认知和/或行为障碍。
19.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗精神病、精神分裂症(缺陷型和产生型)及由精神安定药诱导的急性或慢性锥体外系综合征。
20.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗各种形式的焦虑、惊恐发作、恐怖症和强迫症。
21.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗各种形式的抑郁包括精神病性抑郁、用于治疗双相性精神障碍、躁狂症和心境障碍或用于治疗由于酒精滥用或戒断而引起的障碍、性行为障碍、进食障碍和偏头痛。
22.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗疼痛。
23.权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗睡眠障碍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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