KR20110120277A - 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종래보다 효과적인 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 식 (Ⅰ)
(Ⅰ)
로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그를 병용함으로써, 단독 투여와 비교하여 우수한 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 치료 효과 또는 예방 효과가 얻어진다.
로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그를 병용함으로써, 단독 투여와 비교하여 우수한 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 치료 효과 또는 예방 효과가 얻어진다.
Description
본 발명은 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제에 관한 것으로, 특히 골다공증의 예방제 또는 치료제에 관한 것으로서, 구체적으로는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염, 및 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염은 골 흡수 억제 효과 및 골 형성 촉진 효과를 가져, 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것이다. 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염은 특허문헌 1, 2, 3 또는 4 에 개시되어 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 중 하나인, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염은 골 흡수 억제 효과 및 골 형성 촉진 효과를 가져, 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것이다.
N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염은 특허문헌 4 및 비특허문헌 1 에 개시되어 있다.
활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그는 골 활성화약으로서 골 대사를 조절하여, 골다공증을 비롯하여 칼슘 대사 이상에 기초하는 질환의 치료약으로서 사용되고 있다 (비특허문헌 2).
현재, 사용할 수 있는 골다공증 치료약은 다수 존재한다. 그러나, 이들의 병용에 의한 치료 효과는 한결같지 않다. 예를 들어, PTH (Parathyroid Hormone ; 부갑상선 호르몬) 과 임의의 종의 비스포스폰산의 조합에서는 치료 효과가 상쇄되는 것으로 알려져 있다. 양자는 대표적인 골다공증 치료약이지만, 병용 투여했을 경우, 각각 단독으로 투여된 경우보다 치료 효과가 감약된다는 전(前)임상시험 및 임상시험 결과가 보고되어 있다 (비특허문헌 3, 4). 또, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그에 관해서도, 골에 대한 칼슘의 정착 작용을 갖는 비타민 K 와의 조합에 있어서, 전술한 PTH 와 비스포스폰산과 마찬가지로, 병용 투여했을 경우, 각각 단독으로 투여된 경우보다 치료 효과가 감약된다는 임상시험 결과가 보고되어 있다 (비특허문헌 5).
이상의 예로부터도 생각할 수 있는 바와 같이, 기존 혹은 신규 골다공증 치료약에 의한, 보다 효과가 높은 치료 방법 혹은 예방 방법을 찾아내는 것은 용이하게 상정할 수 있는 것이 아니다.
이선운, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, 부산대학교 대학원 이학박사 학위 논문, 1999. 8
나카무라 토시타카, 마츠모토 토시오, 카토 시게아키 감수, 「골 대사와 활성형 비타민 D-과거와 현재, 그리고 미래-」, 라이프 사이언스 출판, 2006년 9월 25일 발행
R Samadfam et al, Endocrinology, 제148권 6호, 2007
DM Black et al, The New England Journal of Medicine, 제349권 13호, 2003
코바야시 센에키, 시라키 마사타카, 타카오카 쿠니오, 「골다공증 치료에 있어서의 비타민 K 병용 요법의 현상 (現狀)」, CLINICAL CALCIUM, 제17권 11호, 2007년
본 발명의 목적은 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증에 관한 것으로, 기존 약에 비해 보다 효과가 높은 치료제 혹은 예방제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증에 관한 것으로, 기존의 치료 방법 혹은 예방 방법에 비해 보다 효과가 높은 치료 방법 혹은 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 유효한 성분에 대하여 예의 연구를 실시한 결과, 단독으로 사용할 수 있는 특정 약제를 병용함으로써, 각각 단독으로 사용하는 것보다도 현격히 우수한 약효가 얻어지는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은 하기이다.
(1) 하기의 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(a) 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염.
(b) 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그.
[상기 식 (Ⅰ) 중,
R1 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; C6 ∼ C12 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴 ; 또는 NR5R6 이고 ;
R2 는 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; C2 ∼ C6 알케닐 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 아미노 ; C1 ∼ C3 디알킬아미노 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 N-메틸카르바모일이고 ;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 ; 할로겐 ; 하이드록시 ; 무치환 혹은 할로겐으로 치환된 C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬아미노 ; C1 ∼ C6 알콕시 ; C1 ∼ C6 알카노일옥시 ; C2 ∼ C6 알케닐옥시 ; 페닐-C1 ∼ C6 알콕시 ; 페녹시 ; C2 ∼ C6 알케노일옥시 ; 페닐-C1 ∼ C6 알카노일옥시 ; 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 또는 아미드화된 카르복시로 치환된 C3 ∼ C6 시클로알킬옥시 ; 또는 아미노옥시이고 ;
R5 는 수소 또는 C1 ∼ C6 알킬이고 ;
R6 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; 하이드록시, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬이고 ;
R7 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬이고 ;
R8 은 수소 ; C1 ∼ C4 알킬 ; C1 ∼ C3 알콕시로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 4-피리디노일이고 ;
X1 은 -O- ; -S- ; -NH- ; 또는 -N(C1 ∼ C6 알킬)- 이고 ;
X2 는 C3 ∼ C7 알킬렌 ; C3 ∼ C7 알킬렌카르보닐 ; 또는 C1 ∼ C3 알킬렌-페닐렌-C1 ∼ C3 알킬렌이고 ;
X3 은 -O- ; -S- ; -NH- ; 또는 -N(C1 ∼ C6 알킬)- 을 나타낸다.]
(2) 1) R1 이 C1 ∼ C6 알킬일 때,
R2 는 C1 ∼ C6 알킬 ; C2 ∼ C6 알케닐 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 아미노 ; C1 ∼ C3 디알킬아미노 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
2) R1 이 C3 ∼ C6 시클로알킬일 때,
R2 는 C1 ∼ C6 알킬 ; 또는 NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
3) R1 이 C6 ∼ C12 아릴 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴일 때,
R2 는 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
4) R1 이 NR5R6 일 때,
R2 는 C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 N-메틸카르바모일인 (1) 에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(3) 1) R5 가 수소일 때,
R6 은 수소 ; 또는 C1 ∼ C6 알킬 ;
2) R5 가 C1 ∼ C6 알킬일 때,
R6 은 C1 ∼ C6 알킬 ; 하이드록시, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬에서 선택되는 기로 치환된 C1 ∼ C3 알킬인 (1) 또는 (2) 에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(4) 1) R7 이 수소일 때,
R8 은 C1 ∼ C4 알킬 ; 혹은 C1 ∼ C3 알콕시 또는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
2) R7 이 C1 ∼ C6 알킬일 때,
R8 은 C1 ∼ C4 알킬 ;
3) R7 이 C3 ∼ C6 시클로알킬일 때,
R8 은 4-피리디노일인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(5) R1 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 시클로헥실 ; 페닐 ; 3-피리디닐 ; 또는 NR5R6 인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(6) R2 가 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 부틸 ; 비닐 ; 시클로펜틸 ; 아미노 ; 디메틸아미노 ; 염소, 펜틸, 페닐, 1-이미다졸릴, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 또는 NR7R8 로 치환된 메틸 또는 에틸 ; 혹은 N-메틸카르바모일로 치환된 메틸 또는 에틸인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(7) R3 이 수소인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(8) R4 가 수소 ; 또는 불소인 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(9) R5 가 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 또는 이소프로필인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(10) R6 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 혹은 하이드록시, 페닐, 3-피리디닐 또는 4-모르폴리닐로 치환된 메틸 또는 에틸인 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(11) R7 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 또는 시클로프로필인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(12) R8 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 이소프로필 ; 3-이소프로필옥시프로필 ; 또는 4-피리디노일인 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(13) X1 이 -O- ;
X2 가 부틸렌 ; 펜틸렌 ;
X3 이 -O- ; -NH- ; 또는 N(CH3)- 인 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(14) X1-X2-X3 이
인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(15) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체가 이하의 화합물 중 어느 하나인 (1) 에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
1) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
2) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-벤질-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
3) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-클로로에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
4) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
5) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-비닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
6) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
7) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-(2-하이드록시에틸)메틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
8) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-벤질메틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
9) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-메틸-2-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
10) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-벤질메틸아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
11) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-디프로필아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
12) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-(메틸(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
13) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-부틸-2-(메틸(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
14) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
15) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸-2-(메틸(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
16) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
17) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-디메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
18) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜타노일아미노}벤즈아미딘
19) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜틸메틸아미노}벤즈아미딘
20) N-하이드록시-2-플루오로-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
21) N-하이드록시-4-{4-[4-(2-시클로헥실-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]부톡시}벤즈아미딘
22) N-하이드록시-4-{3-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시메틸]벤질옥시}벤즈아미딘
23) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(이미다졸-1-일)에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
24) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(이소프로필아미노)에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
25) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(3-(이소프로폭시)프로필아미노)에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
26) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-디에틸아미노에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
27) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-이소프로필-5-(2-(티오모르폴린-4-일)에틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
28) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-시클로헥실-5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
29) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-디메틸아미노-5-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
30) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(시클로프로필(피리딘-4-카르보닐)아미노)에틸)-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
31) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-아미노-5-(N-메틸카르바모일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
32) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
33) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-에틸메틸아미노-5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
34) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-(메틸(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노)-5-(티오모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
35) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-디메틸아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
(16) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체가 N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘인 (1) 에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(17) 골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골 흡수 이상에서 기인하는 질환인 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(18) 골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골 형성 이상에서 기인하는 질환인 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(19) 골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골다공증인 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(20) (b) 가 1α,25-디하이드록시 비타민 D3, 1α,24R-디하이드록시 비타민 D3 혹은 1α-하이드록시 비타민 D3 인 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(21) (b) 가 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 혹은 1α-하이드록시 비타민 D3 인 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(22) (a) 및 (b) 가 합제를 구성하는 (1) 내지 (21) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(23) (a) 및 (b) 가 각각 독립된 단제인 (1) 내지 (21) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
(24) (a) 및 (b) 를 포함하는 키트인 (1) 내지 (21) 중 어느 하나에 기재된 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
또, 본 발명은 상기 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 제(劑)를 투여하는 것을 특징으로 하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료 방법 또는 예방 방법이다.
본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그의 양자를 유효 성분으로서 함유하는, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제이다. 또, 본 발명은 이들 제를 투여하는 것을 특징으로 하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료 방법 혹은 예방 방법이고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그의 어느 하나 단독으로 사용하는 것보다도, 양 유효 성분을 병용하여 투여함으로써 현격히 강력한 치료 효과 또는 예방 효과가 얻어진다.
도 1 은 N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (이하, 화합물 1 이라고 한다) 용액, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액, 디메틸술폭사이드 (이하, DMSO 라고 한다) (화합물 1 용액의 조제 용매), 에탄올 (1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액의 조제 용매) 중, 각각 2 가지로 병용 자극한 래트 골육종 세포주 (ROS17/2.8 세포) 의 세포 증식 촉진 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 N-하이드록시-4-5-[4-(2-디프로필아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 (이하, 화합물 11 이라고 한다) 용액, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액, 디메틸술폭사이드 (이하, DMSO 라고 한다) (화합물 11 용액의 조제 용매), 에탄올 (1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액의 조제 용매) 중, 각각 2 가지로 병용 자극한 래트 골육종 세포주 (ROS17/2.8 세포) 의 세포 증식 촉진 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 N-하이드록시-4-5-[4-(2-디프로필아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 (이하, 화합물 11 이라고 한다) 용액, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액, 디메틸술폭사이드 (이하, DMSO 라고 한다) (화합물 11 용액의 조제 용매), 에탄올 (1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액의 조제 용매) 중, 각각 2 가지로 병용 자극한 래트 골육종 세포주 (ROS17/2.8 세포) 의 세포 증식 촉진 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염은 우수한 골 흡수 억제 효과 및 골 형성 촉진 효과를 가져, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것이다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체는 특허문헌 1, 2 또는 3 및 비특허문헌 1 에 기재가 있으며, 이들 특허문헌의 기재 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체는 하기의 화합물이다.
[상기 식 (Ⅰ) 중,
R1 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; C6 ∼ C12 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴 ; 또는 NR5R6 이고 ;
R2 는 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; C2 ∼ C6 알케닐 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 아미노 ; C1 ∼ C3 디알킬아미노 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 N-메틸카르바모일이고 ;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 ; 할로겐 ; 하이드록시 ; 무치환 혹은 할로겐으로 치환된 C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬아미노 ; C1 ∼ C6 알콕시 ; C1 ∼ C6 알카노일옥시 ; C2 ∼ C6 알케닐옥시 ; 페닐-C1 ∼ C6 알콕시 ; 페녹시 ; C2 ∼ C6 알케노일옥시 ; 페닐-C1 ∼ C6 알카노일옥시 ; 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 또는 아미드화된 카르복시로 치환된 C3 ∼ C6 시클로알킬옥시 ; 또는 아미노옥시이고 ;
R5 는 수소 또는 C1 ∼ C6 알킬이고 ;
R6 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; 하이드록시, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬이고 ;
R7 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬이고 ;
R8 은 수소 ; C1 ∼ C4 알킬 ; C1 ∼ C3 알콕시로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 4-피리디노일이고 ;
X1 은 -O- ; -S- ; -NH- ; 또는 -N(C1 ∼ C6 알킬)- 이고 ;
X2 는 C3 ∼ C7 알킬렌 ; C3 ∼ C7 알킬렌카르보닐 ; 또는 C1 ∼ C3 알킬렌-페닐렌-C1 ∼ C3 알킬렌이고 ;
X3 은 -O- ; -S- ; -NH- ; 또는 -N(C1 ∼ C6 알킬)- 을 나타낸다.]
또, R1 은 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 시클로헥실 ; 페닐 ; 3-피리디닐 ; 또는 NR5R6 이 바람직하고, 또한 메틸 ; 에틸 ; 이소프로필 ; 시클로헥실 ; 3-피리디닐 ; 또는 NR5R6 이 보다 바람직하다.
R2 는 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 부틸 ; 비닐 ; 시클로펜틸 ; 아미노 ; 디메틸아미노 ; 염소, 펜틸, 페닐, 1-이미다졸릴, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 또는 NR7R8 로 치환된 메틸 또는 에틸 ; 혹은 N-메틸카르바모일로 치환된 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 또한 메틸 ; 에틸 ; 이소프로필 ; 부틸 ; 비닐 ; 시클로펜틸 ; 디메틸아미노 ; 염소, 펜틸, 페닐, 1-이미다졸릴, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 또는 NR7R8 로 치환된 메틸 또는 에틸 ; 혹은 N-메틸카르바모일로 치환된 메틸 또는 에틸이 보다 바람직하다.
R3 은 수소가 바람직하다.
R4 는 수소 ; 또는 불소가 바람직하다.
R5 는 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 또는 이소프로필이 바람직하고, 또한 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필이 보다 바람직하다.
R6 은 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 혹은 하이드록시, 페닐, 3-피리디닐 또는 4-모르폴리닐로 치환된 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 또한 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 혹은 하이드록시, 페닐, 3-피리디닐 또는 4-모르폴리닐로 치환된 메틸 또는 에틸이 보다 바람직하다.
R7 은 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 또는 시클로프로필이 바람직하다.
R8 은 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 이소프로필 ; 3-이소프로필옥시프로필 ; 또는 4-피리디노일이 바람직하다.
X1 은 -O- ;
X2 는 부틸렌 ; 펜틸렌 ;
X3 은 -O- ; -NH- ; 또는 N(CH3)- 가 바람직하다.
또한, X1-X2-X3 은
이 바람직하다.
특히, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체로서, 표 1 에 기재된 유도체 또는 그 염이 바람직하다. 그 중에서도, 화합물 번호 1 의 N-하이드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘이 특히 바람직하다.
이들은 우수한 골 흡수 억제 효과 및 골 형성 촉진 효과를 가져, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것으로서, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그와의 병용이 가능하여, 양자를 유효 성분으로서 함유하는 제는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제로서 유용하다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염의 탈하이드록시체인, 벤즈아미딘 유도체 또는 그 염도 우수한 골 흡수 억제 효과 및 골 형성 촉진 효과를 가져, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것으로서, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그와의 병용이 가능하여, 양자를 유효 성분으로서 함유하는 제는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제로서 유용하다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체의 염으로는, 무기산 (염산, 브롬산, 황산 및 인산) 이나 유기산 (시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤조산, 말레산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산) 을 사용한, 약제학적으로 허용되는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 무기산으로는 염산이, 또 유기산으로는 메탄술폰산 또는 에탄술폰산이 바람직하게 사용된다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염의 투여량으로는, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 예방 또는 치료에 유효한 양이고, 또한 환자의 연령, 체중, 병용 요법의 종류, 치료의 빈도, 원하는 효과의 종류, 혹은 투여법 등에 따라 좌우되기 때문에 일률적으로는 정할 수 없지만, 일반적으로 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 통상적으로 투여되는 양으로 가능하다.
본 발명에서 사용되는 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그는 비타민 D 수용체와 친화성을 가지며, 그것에 기초하는 생리 작용을 발현시키는 화합물이라면 특별히 한정되지 않는다. 일례로서, 활성형 비타민 D 로는, 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 (칼시트리올), 1α,24R-디하이드록시 비타민 D3 (타칼시톨), 2β-(3-하이드록시프로폭시)-1α,25-디하이드록시 비타민 D3 (엘데칼시톨, ED-71), 1α,25-디하이드록시-2-메틸렌-19-노르 비타민 D3 (2MD), 1α,25-디하이드록시-22-옥사 비타민 D3 (막사칼시톨, OCT), 1α,24S-디하이드록시-22,23:26,27-테트라데히드로-비타민 D3 (칼시포트리올, MC903), 1α,25-디하이드록시-26,26,26,27,27,27-헥사플루오로 비타민 D3 (팔레칼시트리올), (23E)-1α-플루오로-25-하이드록시-16,17,23,24-테트라하이드로-26,27-비스호모-20-에피 비타민 D3 (엘로칼시톨, BXL-628), 19-노르-1α,25-디하이드록시 비타민 D2 (파리칼시톨) 등을 들 수 있고, 활성형 비타민 D 의 프로드러그로는, 1α-하이드록시 비타민 D3 (알파칼시돌), 1α-하이드록시 비타민 D2 (독사칼시페롤) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그로는 알파칼시돌이 바람직하다.
본 발명에 있어서 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그를 병용할 때, 각각 1 종이어도 되고, 서로 2 종 이상을 임의의 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는, 이들에서 선택되는 1 개의 화합물을 병용하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 「프로드러그」란, 생체 내에서 가수분해, 대사, 유도체화 등을 받아 원하는 활성을 갖는 활성 화합물을 발생시키는 임의의 화합물을 말한다. 또, 이들 프로드러그는 생리적 조건에서 활성 화합물로 변화하는 것이어도 된다. 또한, 비타민 D 에서는, 예를 들어 1α-하이드록시 비타민 D3 (알파칼시돌) 에서 볼 수 있는 바와 같이, 생체내, 주로 간장에서 25 위치가 수산화를 받아, 활성 화합물인 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 로 변환되어, 활성형 비타민 D 로서 골 대사에 대한 작용을 발현시키는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 수산화를 받기 전의 1α-하이드록시 비타민 D3 과 같은 화합물도 프로드러그에 포함된다 (1990년 간행된 「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」, p185 - 186, 히로카와 서점, 1990년).
임의의 종의 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그는 염을 형성할 수 있다. 본 발명에서 사용되는, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그의 염으로는, 무기산 (염산, 브롬산, 황산 및 인산) 이나 유기산 (시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤조산, 말레산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산), 혹은 무기 염기 (나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄, 아연 등의 금속염 등) 또는 유기 염기 (암모니아, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 리신, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등) 를 사용한, 약제학적으로 허용되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 골다공증 치료제 또는 예방제는 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그와, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과 같은 2 종류를 유효 성분으로서 병용함으로써, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 치료제 이상의 골 밀도 및/또는 골 강도의 향상 효과를 갖는 약제의 제공을 가능케 하는 것이다. 또, 본 발명의 약제는 독성이 낮아 안정성도 우수한 것이다. 병용으로 함으로써, 각 유효 성분의 투여량을 단일로 투여할 때보다 줄이는 것도 가능하다.
활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그의 투여량으로는, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료 또는 예방에 유효한 양이고, 또한 환자의 연령, 체중, 병용 요법의 종류, 치료의 빈도, 원하는 효과의 종류, 혹은 투여법 등에 따라 좌우되기 때문에 일률적으로는 정할 수 없지만, 일반적으로 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 통상의 양을 투여할 수 있다.
본 발명의 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제 또는 치료 방법 혹은 예방 방법은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염, 및 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 것이면 된다. 양 유효 성분은 혼합하여 동시에 투여할 수도 있지만, 각각을 따로따로 동시 또는 연쇄적으로 혹은 시간을 두고 따로따로 투여할 수도 있다. 투여시가 동시가 아닌 경우에는, 예를 들어 양 유효 성분을 서로 교대로 투여해도 되고, 일방의 유효 성분을 계속해서 투여한 후에, 타방의 유효 성분을 투여해도 된다.
본 발명에 있어서의 약제는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염, 및 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하고 있으면 되며, 어떠한 형태의 약제이어도 상관없다. 예를 들어, 양 유효 성분을 함유하는 합제를 구성해도 되고, 각각 단제로서 구성해도 된다. 여기에서, 합제란 1 개의 제제에 2 개 이상의 유효 성분을 배합한 것을 가리키고, 단제란 1 개의 제제에 1 개의 유효 성분을 함유하는 것을 가리킨다. 또한, 단제의 양태의 경우, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그로부터 복수의 화합물이 사용되는 경우에는, 각각을 단제로서 사용해도 되고, 합제로서 사용해도 되지만, 각각 단제로서 사용하는 양태가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 양 유효 성분이 단제인 경우의 치료제 혹은 예방제 또는 치료 방법 혹은 예방 방법이란, 각각 단일하게 이용할 수 있는 단제를 조합하여 이용하는 약제 또는 방법을 의미한다. 따라서, 양 유효 성분을 함유하는 약제가 각각 상이한 제형이어도 상관없다. 예를 들어, 각각의 제의 형태는 고체 또는 액체끼리이어도 되고, 고체와 액체이어도 되어 특별히 한정되지 않는다. 양 유효 성분이 단제인 경우에는, 양 제를 일식 (一式) 으로서 동일하게 한 상태인 키트의 형태로 해도 된다. 대표적인 키트의 형태로는, 일련의 투여 스케줄에 따라 특정 기간 (예를 들어, 1 주간 혹은 그 이상의 기간) 에 상당하는 양 제를 1 개의 시트에 모아 포장한 블리스터 패키지 등을 들 수 있다. 이 밖에도, 제의 제조 종료 단계에서 PTP 등으로 동일한 패키지가 되거나, 병원이나 약국 등에서 처방될 때에 동일한 봉투에 넣어지거나 해도 되어 특별히 한정되지 않는다.
합제로는, 예를 들어 양 유효 성분 각각의 효과를 발휘할 수 있는 적당량을 합쳐 정제, 캡슐제, 액제 등의 제형을 제조하는 것을 들 수 있다. 이 때, 양 유효 성분을 합쳐 배합제로 하는 타이밍은 합제로서 제형의 제조 단계에서 실시해도 되고, 투여하기 직전에 배합하는 것이어도 된다. 제조 단계에서 실시하는 경우에는, 예를 들어 각 유효 성분을 적당량 혼합하여 성형 (成型) 하거나 한데 섞어 넣어도 된다. 성형하는 방법으로는, 예를 들어 각각의 제를 혼합해도 되고, 층 형상으로 겹쳐 쌓아도 되어 특별히 한정되지 않는다. 투여하기 직전에 배합제로 하는 경우에는, 예를 들어 투여 직전까지는 각 유효 성분은 각각 독립된 상태로 보존되고, 투여할 때에 액체 형상의 제를 혼합하거나, 액체 형상의 제에 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 캡슐제 등의 고체의 제를 용해시키거나, 과립제 또는 산제 등의 고체의 제끼리를 혼합하거나 하는 방법이 있다. 직전에 혼합하기 위한 방법으로는, 수작업으로 실시해도 되고, 절단하거나 당기거나 찢거나 뽑거나 하여 간단하게 양 제가 섞이는 패키지의 것을 사용해도 된다. 배합제의 형태로는, 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제 또는 캡슐제 등의 제형이 있다.
또, 본 발명의 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 치료제 또는 예방제는 연일 투여 또는 간헐적으로 투여해도 되고, 1 일당 투여 횟수는 1 회 또는 2 ∼ 3 회로 나누어 실시할 수 있다. 양 유효 성분이 각각 단제인 경우의 투여 횟수는 동일 횟수로 해도 되고, 상이한 횟수로 할 수도 있다. 또, 양 제가 단제일 때에, 각각이 통상적으로 투여되는 횟수를 조합하는 것이어도 된다. 이와 같이 양 제가 상이한 투여 횟수를 선택한 경우에 있어서도 블리스터 패키지 등의 키트의 형태를 취하면, 편리성이 향상될 것으로 기대된다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염, 및 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그는 이들의 유효 성분만 혹은 이하에 설명하는 바와 같은 적당한 첨가제와 함께 공지된 방법으로 제제화할 수 있다. 이와 같은 제형의 구체예로는, 연(軟)캡슐제, 경캡슐제, 정제, 시럽제 등의 경구제, 주사제 혹은 외용제를 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 함유하는 제제는 통상적으로 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 이들 첨가제로는, 고형 제제의 경우, 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 ; 탤크 및 스테아르산류 등의 활택제 ; 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ; 착색제 ; 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 시트르산류 등의 완충제, L-아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제ㆍ유화제 등을 들 수 있다.
또, 본 발명에 있어서의 골 대사의 이상에서 기인하는 질환은 골다공증에 한정되지 않고, 골 흡수 이상에서 기인하는 질환이나, 골 대사 중 골 형성의 저하에서 기인하는 질환도 해당한다. 골 형성의 저하에서 기인하는 질환으로는, 골 형성 부전증, 구루병, 골 연화증, 속발성 골다공증으로 구분되는 당뇨병성 골다공증 및 글루코코르티코이드 유도 골다공증 등을 들 수 있다. 또, 추가로 골 형성의 촉진에 의해 현저한 치료 효과 혹은 예방 효과가 기대되는 질환으로는, 천연 (遷延) 치유 골절 (난치성 골절 및 가관절) 을 포함하는 골절 등을 들 수 있다. 골 흡수 이상에서 기인하는 질환으로는, 관절 류머티즘, 골 파제트병, 고칼슘혈증, 치주골 상실, 신성 (腎性) 골이영양증, 골 용해성 종양 및 골 전이성 종양 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의, 골 대사 이상에서 기인하는 질환으로는, 골다공증이 특히 적당하다.
실시예
실시예
1
N-
하이드록시
-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-
메틸
-1,3-티아졸-4-일)
페녹시
]
펜톡
시}-
벤즈아미딘
(화합물 1) 과 1α,25-
디하이드록시
비타민
D
3
의
ROS17
/2.8 세포의 세포 증식에 대한 영향의 검토 (도 1, 표 2)
ROS17/2.8 세포는 96-웰 플레이트에 2 × 104 개/웰의 밀도로 뿌렸다. 배지에는 10 ％ 소 태아 혈청을 첨가한 알파 MEM 배지 (이하, 10 ％ FCS-αMEM 이라고 한다) 를 사용하였다. 하룻밤 배양 후, 각 웰로부터 배지를 제거하고, 0.5 ％ 소 태아 혈청을 첨가한 알파 MEM 배지 (이하, 0.5 ％ FCS-αMEM 이라고 한다) 를 첨가하였다. 약 6 시간의 배양 후, 각 웰로부터 배지를 제거하고, DMSO 및 에탄올 (이하, 용액 1 이라고 한다), 화합물 1 용액 및 에탄올 (이하, 용액 2 라고 한다), 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 및 DMSO (이하, 용액 3 이라고 한다), 혹은 화합물 1 용액 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 (이하, 용액 4 라고 한다) 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 을 첨가하였다. 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 DMSO 및 에탄올을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 용액 2 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 10-5 M 의 농도의 화합물 1 용액 및 에탄올을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 용액 3 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 10-4 M 의 농도의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 및 DMSO 를 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 용액 4 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 10-5 M 의 농도의 화합물 1 용액 및 10-4 M 의 농도의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 약 24 시간의 배양 후, ROS17/2.8 세포의 세포 증식에 대한 화합물 1 과 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 영향을 Amersham Cell Proliferation Biotrak ELISA System, version 2 (GE 헬스케어 바이오사이언스 주식회사 제조, 코드번호 RPN250) 를 사용하여 평가하였다. 즉, 증식하고 있는 세포에 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) 를 삽입하여, Peroxidase 표지한 항 BrdU 항체를 사용한 ELISA 법에 의해 검출하였다. 세포에 삽입된 BrdU 의 정량은 마이크로플레이트 리더로 흡광도 (450 ㎚) 를 측정함으로써 실시하였다.
결과를 도 1 에 나타냈다. 각 용액 첨가군에 있어서의 BrdU 삽입량은 용액 1 첨가군에서 삽입된 BrdU 량의 4 웰의 평균값에 대한 백분율로 구하였다. 그래프는 각 용액 첨가군의 4 웰의 평균값 ± 표준 오차로 표시하였다. 용액 2 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식은 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의한 차이는 없었다 (n.s., Dunnett 의 다중 비교 검정). 또, 용액 3 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식도 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의한 차이는 없었다 (n.s., Dunnett 의 다중 비교 검정). 한편, 용액 4 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식은 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의하게 증가하였다 (** : p ＜ 0.01, Dunnett 의 다중 비교 검정). 즉, 화합물 1 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 병용 자극에 의해서만 ROS17/2.8 세포의 세포 증식이 항진되는 것이 명백해졌다.
화합물 1 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 ROS17/2.8 세포 증식에 대한 상승(相乘)적 작용을 벌지의 방법 (타카기 케이지로ㆍ오자와 히카루 편저, 「약물학」, p18 - 19, 난잔도, 1987년) 으로 검토한 결과를 표 2 에 나타냈다. 벌지의 방법에서는, 각각 처치한 군의 값을 기준군의 값으로 나누어 상대 지수를 산출한다. 구한 각 단독 처치한 군의 상대 지수의 곱과 실제로 병용 처치한 군의 상대 지수를 비교하여, 병용 처치군의 값이 우수한 경우, 상승적인 작용이 있는 것으로 판단하고, 동등하면 상가적인 작용인 것으로 판단한다. 반대로 병용 처치군의 값이 떨어진 경우, 대항적인 작용인 것으로 판단한다.
| 용액 1 | 용액 2 (화합물 1 단독) |
용액 3 (1α,25-디하이드록시 비타민 D3 단독) |
단독 첨가군의 상대 지수의 곱 |
용액 4 (병용군) |
|
| 상대 지수 |
1.000 | 1.011 | 1.220 | 1.233 | 1.596 |
용액 1 을 첨가했을 때의 BrdU 삽입량을 1.000 으로 하여 각 용액 첨가군의 BrdU 삽입량의 상대 지수를 산출하였다. 화합물 1 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 을 병용 첨가한 군의 상대 지수 (1.596) 는 각 단독 첨가군의 상대 지수의 곱 (1.233) 보다 커서, 병용에 의한 상승 효과가 인정되었다.
실시예
2
N-
하이드록시
-4-5-[4-(2-
디프로필아미노
-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)
페녹시
]
펜
톡시-
벤즈아미딘
(화합물 11) 과 1α,25-
디하이드록시
비타민
D
3
의
ROS17
/2.8 세포의 세포 증식에 대한 영향의 검토 (도 2, 표 3)
ROS17/2.8 세포는 96-웰 플레이트에 5 × 103 개/웰의 밀도로 뿌렸다. 배지에는 10 ％ FCS-αMEM 을 사용하였다. 하룻밤 배양 후, 각 웰로부터 배지를 제거하고, 0.5 ％ FCS-αMEM 을 첨가하였다. 약 6 시간의 배양 후, 각 웰로부터 배지를 제거하고, DMSO 및 에탄올 (이하, 용액 1 이라고 한다), 화합물 11 용액 및 에탄올 (이하, 용액 5 라고 한다), 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 및 DMSO (이하, 용액 3 이라고 한다), 혹은 화합물 11 용액 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 (이하, 용액 6 이라고 한다) 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 을 첨가하였다. 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 DMSO 및 에탄올을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 용액 5 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 10-5 M 의 농도의 화합물 11 용액 및 에탄올을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 용액 3 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 10-4 M 의 농도의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 및 DMSO 를 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 용액 6 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 10-5 M 의 농도의 화합물 11 용액 및 10-4 M 의 농도의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시킴으로써 실시하였다. 약 24 시간의 배양 후, ROS17/2.8 세포의 세포 증식에 대한 화합물 11 과 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 영향을 Amersham Cell Proliferation Biotrak ELISA System, version 2 (GE 헬스케어 바이오사이언스 주식회사 제조, 코드번호 RPN250) 를 사용하여 평가하였다. 즉, 증식하고 있는 세포에 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) 를 삽입하여, Peroxidase 표지한 항 BrdU 항체를 사용한 ELISA 법에 의해 검출하였다. 세포에 삽입된 BrdU 의 정량은 마이크로플레이트 리더로 흡광도 (450 ㎚) 를 측정함으로써 실시하였다.
결과를 도 2 에 나타냈다. 각 용액 첨가군에 있어서의 BrdU 삽입량은 용액 1 첨가군에서 삽입된 BrdU 량의 4 웰의 평균값에 대한 백분율로 구하였다. 그래프는 각 용액 첨가군의 4 웰의 평균값 ± 표준 오차로 표시하였다. 용액 5 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식은 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의한 차이는 없었다 (n.s., Dunnett 의 다중 비교 검정). 또, 용액 3 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식도, 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의한 차이는 없었다 (n.s., Dunnett 의 다중 비교 검정). 한편, 용액 6 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식은 용액 1 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의한 차이는 없었지만, 분명한 세포 증식 경향이 인정되었다 (p = 0.066, Dunnett 의 다중 비교 검정).
화합물 11 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 ROS17/2.8 세포 증식에 대한 상승적 작용을 벌지의 방법으로 검토한 결과를 표 3 에 나타냈다. 용액 1 을 첨가했을 때의 BrdU 삽입량을 1.000 으로 하여 각 용액 첨가군의 BrdU 삽입량의 상대 지수를 산출하였다. 화합물 11 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 을 병용 첨가한 군의 상대 지수 (1.444) 는 각 단독 첨가군의 상대 지수의 곱 (1.223) 보다 커서, 병용에 의한 상승 효과가 인정되었다.
| 용액 1 | 용액 5 (화합물 11 단독) |
용액 3 (1α,25-디하이드록시 비타민 D3 단독) |
단독 첨가군의 상대 지수의 곱 |
용액 6 (병용군) |
|
| 상대 지수 |
1.000 | 1.023 | 1.195 | 1.223 | 1.444 |
실시예
3
표 1 에 나타내는 N-
하이드록시벤즈아미딘
유도체 (이하,
피시험
화합물이라고
한다
) 와 1α,25-
디하이드록시
비타민
D
3
의
ROS17
/2.8 세포의 세포 증식에 대한 영향의 검토 (표 4, 표 5)
DMSO 및 에탄올 (이하, 용액 7 이라고 한다), 피시험 화합물 용액 및 에탄올 (이하, 용액 8 이라고 한다), 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 및 DMSO (이하, 용액 9 라고 한다), 혹은 피시험 화합물 용액 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액 (이하, 용액 10 이라고 한다) 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 을 각각 100 ㎕ 씩 나눠 따랐다. 이것에 ROS17/2.8 세포를 5 × 103 개/100 ㎕/웰의 밀도로 뿌렸다. 약 48 시간 배양한 후의 피시험 화합물과 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 ROS17/2.8 세포의 세포 증식에 대한 영향을 MTT 법을 이용하여 평가하였다. 즉, 약 44 시간 세포 배양한 후에 MTT 액 (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리늄ㆍ브로마이드 2 ㎎/㎖) 를 25 ㎕/웰씩 첨가하고, 추가로 4 시간 배양한다. 배지를 제거한 후에, DMSO 100 ㎕/웰을 첨가하고, 생성된 포르마잔을 용해시킨다. 생성된 포르마잔의 정량은 마이크로플레이트 리더로 흡광도 (560 ㎚) 를 측정함으로써 실시하였다.
또, 용액 7 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 DMSO 를 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시키는 것, 및 에탄올을 10 ％ FCS-αMEM 으로 10000 배 희석시키는 것에 의해 실시하였다. 용액 8 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 2 × 10-5 M 의 농도의 피시험 화합물 용액을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시키는 것, 및 에탄올을 10 ％ FCS-αMEM 으로 10000 배 희석시키는 것에 의해 실시하였다. 용액 9 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 2 × 10-3 M 의 농도의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액을 10 ％ FCS-αMEM 으로 10000 배 희석시키는 것, 및 DMSO 를 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시키는 것에 의해 실시하였다. 용액 10 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 조제는 2 × 10-5 M 의 농도의 피시험 화합물 용액을 10 ％ FCS-αMEM 으로 1000 배 희석시키는 것, 및 2 × 10-3 M 의 농도의 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 용액을 10 ％ FCS-αMEM 으로 10000 배 희석시키는 것에 의해 실시하였다.
결과를 표 4 에 나타냈다. 각 용액 첨가군에 있어서의 포르마잔 생성량은 용액 7 첨가군에서 생성된 포르마잔량의 4 웰의 평균값에 대한 백분율로 구하였다. 모든 정량값은 각 용액 첨가군의 4 웰의 평균값 ± 표준 편차로 표시하였다. 모든 용액 10 을 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식은 각각 용액 8 및 용액 9 를 함유하는 10 ％ FCS-αMEM 의 존재하에서 배양한 ROS17/2.8 세포의 세포 증식과 비교하여 유의한 차이를 보였다 (* ; p ＜ 0.05, ** ; p ＜ 0.01 vs. 피시험 화합물 단독 첨가군, Student 의 t 검정, # ; p ＜ 0.05, ## ; p ＜ 0.01 vs. 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 단독 첨가군, Student 의 t 검정).
피시험 화합물 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 ROS17/2.8 세포 증식에 대한 상승적 작용을 벌지의 방법으로 검토한 결과를 표 5 에 나타냈다. 용액 7 을 첨가했을 때의 포르마잔 생성량을 1.00 으로 하여 각 용액 첨가군의 포르마잔 생성량의 상대 지수를 산출하였다. 피시험 화합물 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 을 병용 첨가한 군의 상대 지수는 각 단독 첨가군의 상대 지수의 곱보다 커서, 모든 피시험 화합물과 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 의 병용에 있어서 상승 효과가 인정되었다.
[표 5]
골은 골 형성을 담당하는 골아 세포와 골 파괴를 담당하는 파골 세포에 의해 항상 새로운 골로 치환되어, 질적 및 양적으로 정상으로 유지되고 있다. 골량의 증가는 골아 세포와 파골 세포의 양적 혹은 기능적인 밸런스가 상대적으로 골 형성으로 기울었을 때에 생긴다는 것은 주지된 사실이다 (스다 타츠오ㆍ오자와 히데히로ㆍ타카하시 히데아키ㆍ타나카 사카에ㆍ나카무라 히로아키ㆍ모리 사토시 편저, 「신골 (新骨) 의 과학」, 이시야쿠 출판 주식회사, 2007년). 특히, 골아 세포의 양적 및 기능적인 증가는 골 형성 촉진에 직접 결부되는 것으로 생각되며, 본 명세서 실시예에서 사용한 ROS17/2.8 세포는 골육종 유래의 골아 세포형 세포로서, 이 세포의 증식은 골 형성 작용 촉진을 재촉한다고 할 수 있다. 따라서, 이들 결과로부터, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그의 병용은 각각의 단독으로의 사용과 비교하여 강력한 골 형성 촉진 작용을 나타낸다는 것이 시사되었다.
산업상 이용가능성
본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염과, 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그의 병용은 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제 또는 치료 방법 혹은 예방 방법으로서 사용할 수 있다.
Claims (24)
- 하기의 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제 :
(a) 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체 또는 그 염 ; 및
(b) 활성형 비타민 D 또는 그 프로드러그 :
(Ⅰ)
[상기 식 (Ⅰ) 중,
R1 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; C6 ∼ C12 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴 ; 또는 NR5R6 이고 ;
R2 는 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; C2 ∼ C6 알케닐 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 아미노 ; C1 ∼ C3 디알킬아미노 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 혹은 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 N-메틸카르바모일이고 ;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 ; 할로겐 ; 하이드록시 ; 무치환 혹은 할로겐으로 치환된 C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬아미노 ; C1 ∼ C6 알콕시 ; C1 ∼ C6 알카노일옥시 ; C2 ∼ C6 알케닐옥시 ; 페닐-C1 ∼ C6 알콕시 ; 페녹시 ; C2 ∼ C6 알케노일옥시 ; 페닐-C1 ∼ C6 알카노일옥시 ; 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 또는 아미드화된 카르복시로 치환된 C3 ∼ C6 시클로알킬옥시 ; 혹은 아미노옥시이고 ;
R5 는 수소 또는 C1 ∼ C6 알킬이고 ;
R6 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; 혹은 하이드록시, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬이고 ;
R7 은 수소 ; C1 ∼ C6 알킬 ; 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬이고 ;
R8 은 수소 ; C1 ∼ C4 알킬 ; C1 ∼ C3 알콕시로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 또는 4-피리디노일이고 ;
X1 은 -O- ; -S- ; -NH- ; 또는 -N(C1 ∼ C6 알킬)- 이고 ;
X2 는 C3 ∼ C7 알킬렌 ; C3 ∼ C7 알킬렌카르보닐 ; 또는 C1 ∼ C3 알킬렌-페닐렌-C1 ∼ C3 알킬렌이고 ;
X3 은 -O- ; -S- ; -NH- ; 또는 -N(C1 ∼ C6 알킬)- 을 나타낸다.] - 제 1 항에 있어서,
1) R1 이 C1 ∼ C6 알킬일 때,
R2 는 C1 ∼ C6 알킬 ; C2 ∼ C6 알케닐 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 아미노 ; C1 ∼ C3 디알킬아미노 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 혹은 NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
2) R1 이 C3 ∼ C6 시클로알킬일 때,
R2 는 C1 ∼ C6 알킬 ; 또는 NR7R8 로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
3) R1 이 C6 ∼ C12 아릴 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴일 때,
R2 는 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
4) R1 이 NR5R6 일 때,
R2 는 C1 ∼ C6 알킬 ; C3 ∼ C6 시클로알킬 ; 할로겐, C3 ∼ C6 시클로알킬, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ; 혹은 N-메틸카르바모일인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
1) R5 가 수소일 때,
R6 은 수소 ; 또는 C1 ∼ C6 알킬 ;
2) R5 가 C1 ∼ C6 알킬일 때,
R6 은 C1 ∼ C6 알킬 ; 하이드록시, C6 ∼ C12 아릴, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 ∼ 12 원자 고리 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬에서 선택되는 기로 치환된 C1 ∼ C3 알킬인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
1) R7 이 수소일 때,
R8 은 C1 ∼ C4 알킬 ; 혹은 C1 ∼ C3 알콕시 또는 C3 ∼ C6 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 ∼ C3 알킬 ;
2) R7 이 C1 ∼ C6 알킬일 때,
R8 은 C1 ∼ C4 알킬 ;
3) R7 이 C3 ∼ C6 시클로알킬일 때,
R8 은 4-피리디노일인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 시클로헥실 ; 페닐 ; 3-피리디닐 ; 또는 NR5R6 인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 가 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 부틸 ; 비닐 ; 시클로펜틸 ; 아미노 ; 디메틸아미노 ; 염소, 펜틸, 페닐, 1-이미다졸릴, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 또는 NR7R8 로 치환된 메틸 또는 에틸 ; 혹은 N-메틸카르바모일로 치환된 메틸 또는 에틸인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3 이 수소인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 가 수소 ; 또는 불소인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5 가 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 또는 이소프로필인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 프로필 ; 이소프로필 ; 혹은 하이드록시, 페닐, 3-피리디닐 또는 4-모르폴리닐로 치환된 메틸 또는 에틸인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R7 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 또는 시클로프로필인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R8 이 수소 ; 메틸 ; 에틸 ; 이소프로필 ; 3-이소프로필옥시프로필 ; 또는 4-피리디노일인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
X1 이 -O- ;
X2 가 부틸렌 ; 펜틸렌 ;
X3 이 -O- ; -NH- ; 또는 N(CH3)-
인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
X1-X2-X3 이
인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항에 있어서,
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체가 이하의 화합물 중 어느 하나인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제 :
1) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
2) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-벤질-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
3) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-클로로에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
4) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
5) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-비닐-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
6) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
7) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-(2-하이드록시에틸)메틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
8) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-벤질메틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
9) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-메틸-2-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
10) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-벤질메틸아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
11) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-디프로필아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
12) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-(메틸(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
13) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-부틸-2-(메틸(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
14) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
15) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-시클로펜틸-2-(메틸(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
16) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
17) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-디메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
18) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜타노일아미노}벤즈아미딘
19) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜틸메틸아미노}벤즈아미딘
20) N-하이드록시-2-플루오로-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
21) N-하이드록시-4-{4-[4-(2-시클로헥실-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]부톡시}벤즈아미딘
22) N-하이드록시-4-{3-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시메틸]벤질옥시}벤즈아미딘
23) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(이미다졸-1-일)에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
24) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(이소프로필아미노)에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
25) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(3-(이소프로폭시)프로필아미노)에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
26) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-디에틸아미노에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
27) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-이소프로필-5-(2-(티오모르폴린-4-일)에틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
28) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-시클로헥실-5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
29) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-디메틸아미노-5-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
30) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(2-(시클로프로필(피리딘-4-카르보닐)아미노)에틸)-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
31) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-아미노-5-(N-메틸카르바모일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
32) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-(이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
33) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-에틸메틸아미노-5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
34) N-하이드록시-4-{5-[4-(2-(메틸(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노)-5-(티오모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘
35) N-하이드록시-4-{5-[4-(5-디메틸아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘. - 제 1 항에 있어서,
식 (Ⅰ) 로 나타내는 N-하이드록시벤즈아미딘 유도체가 N-하이드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골 흡수 이상에서 기인하는 질환인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골 형성 이상에서 기인하는 질환인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골다공증인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
(b) 가 1α,25-디하이드록시 비타민 D3, 1α,24R-디하이드록시 비타민 D3 혹은 1α-하이드록시 비타민 D3 인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
(b) 가 1α,25-디하이드록시 비타민 D3 혹은 1α-하이드록시 비타민 D3 인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 및 (b) 가 합제를 구성하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 및 (b) 가 각각 독립된 단제인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 및 (b) 를 포함하는 키트인 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제.
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