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KR20060017929A - 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 - Google Patents

티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 Download PDF

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KR20060017929A
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hydroxy
phenoxy
thiazol
pentoxy
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KR1020040061481A
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이진수
안석훈
진영구
진상미
박휘정
구세광
황연하
김판수
이순신
유제만
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동화약품공업주식회사
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Abstract

본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 매우 낮은 농도에서 파골세포에 대한 분화를 효과적으로 억제하며, 조골세포에 대한 활성이 우수하여 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 골절시 형성된 가골의 소실 및 가골의 골화를 촉진시켜 골절 치료제로 유용하게 사용될 수 있으며, 천식시 유발되는 만성염증을 감소시킴으로, 천식을 포함한 알러지성 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
벤즈아미딘 유도체

Description

티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물{Novel benzamidine derivatives substituted by thiazole derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
골(骨)은 신체의 물리적 지지체로서 필요한 골량과 구조를 보존하는 역할을 하며, 칼슘(Ca2+) 등의 보관고로서 칼슘 등의 혈중 농도 유지에 중요한 역할을 하고 있다. 이러한 기능을 수행하기 위한 필요한 대응으로서 골은 항상 분해 작용과 리모델링(remodelling)을 조정하여 이행한다. 따라서 골은 골 흡수와 골 형성의 양자가 활발하게 진행되어, 대사적인 면에서 평형에 이르는 동적인 상태이다. 이 골 흡수와 골 형성간의 평형 관계가 파괴되면 골 흡수가 골 형성에 상대적으로 상회하게 되어 골밀도 또는 골량의 감소를 야기시켜 골강도가 유지되지 못하는 상태인 골다공증이 나타날 수 있는데, 이는 중-노년층의 여성에게 특히 많이 나타나는 질환이다.
골다공증(osteoporosis)은 골흡수와 골형성의 균형이 무너져 발생하는 것으로 골형성보다 과다하게 골흡수가 진행되는데 기인한 질환으로, 골다공증은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강(骨髓腔)이 넓어지고, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다. 골조직은 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴 흡수가 끊임없이 반복되는 동적인 조직이다.
골다공증과 관련하여 과거에는 주로 골의 무기질, 즉 칼슘과 인의 대사이상을 중심으로 그 연구가 진행되어 왔으나, 이의 발병 기전 규명에는 큰 진전을 보지 못하였다.
현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 비스포스포네이트 제제(알렌드로네이트, 에티드로네이트), 호르몬 제제(랄록시펜), 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다. 그러나, 비스포스포네이트 제제는 흡수율이 떨어지며 복용방법이 까다롭고 식도염을 유발시키며, 호르몬 제제는 평생 복용하여야 하며 장기 투여할 경우 유방암, 자궁암, 담석 및 혈전증 등의 부작용이 나타나고, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이며 투여방법이 어렵고, 칼슘제제는 부작용은 적지만 치료보다는 예방효과에 국한되는 단점이 있다.
골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없으며 약물의 장기 투여가 필수적이다. 따라서, 약물을 장기 투여할 때에 상기와 같은 부작용이 없고 우수한 약효를 갖는 새로운 물질의 필요성이 요구되고 있다.
또한, 골절은 뼈나 골단판 또는 관절면의 연속성이 비정상적으로 끊어진 상태로, 뼈의 깨짐을 일컫는다. 골절을 유발하는 원인으로는 교통사고 등의 외상, 산업장애에서 일어나는 안전사고, 골다공증, 골암, 대사이상증 등의 질병으로 인한 뼈의 변화 및 스포츠나 하중으로 인한 반복적인 뼈에 대한 스트레스 등이 있다. 또한, 골절 상태는 골절선(골 절단에 의해 발생된 뼈끝단을 따른 선)에 근거하여, 균열골절, 그린스틱(greenstick) 골절, 횡상 골절, 사상 골절, 나선상 골절, 분절골절, 분쇄골절, 견열골절, 압박골절, 함몰골절 등으로 분류된다.
골절이 일어나면 혈관의 손상으로 부분적 출혈과 혈병이 형성되며 골절된 인접부위에 있는 뼈기질은 파괴되고 뼈세포도 죽게된다. 따라서, 골절치유 과정동안 혈병, 손상 받은 뼈세포 및 뼈기질은 큰포식세포에 의해 제거되며, 골절부위 주위에 있는 골막(perilsteum)과 골내막(endosteum)의 뼈선조세포(osteoprogenitor cell)는 활발하게 증식하여 골절 주변에 세포성 조직(cellular tissue)을 형성하고 이들은 골절된 부위로 들어간다. 골절된 부위의 결합조직에서는 작은 연골조각으로부터 연골내 골화과정이 일어나거나 막성뼈 발생과정(intramembranous ossification)을 통해 미성숙한 뼈(immature bone)가 형성된다. 따라서, 골절부위에서는 연골조직, 막성뼈 발생과정 및 연골내 골화 과정이 동시에 관찰된다. 이와 같은 방식에 의해 불규칙하게 형성된 미성숙뼈의 지주(trabecular)가 골절된 뼈의 양끝을 일시적으로 결합시켜 가골(bony callus)을 형성하고, 골절부위에 형성된 가골의 일차뼈조직(woven bone)은 치유가 진행됨에 따라 점차적으로 흡수되어 층판뼈 (lamellar bone)로 대체되면서 원래의 뼈구조로 복구된다.
일반적으로 골절 치료 과정은 크게 염증기, 수복기 및 리모델링기로 분류된다.
첫째, 염증기는 골 주변의 조직이 손상되고, 골절 간극에 혈종이 차게되어, 골절 부위에 염증이 발생된다.
둘째, 수복기는 골절 간극 내에서 혈종이 제거되어 육아(granulation) 조직으로 되고, 연가골(soft callus)이 형성되며, 점진적으로 골 형성 메카니즘에 의해 경가골로 치환되는 과정(연골내 골화), 및 골막에 존재하는 골 형성 세포에 의해 새로운 골이 형성되는 과정(섬유성/막 내 골화)인 2개의 과정이 병행하여 진행된다.
셋째, 리모델링기는 형성된 새로운 골이 골 흡수 및 골 형성의 반복에 의해 장기간에 걸쳐 신장되는 한편, 골 변형이 교정되고, 골 결함 부위가 보강된다.
리모델링기 동안 형성된 새로운 골은 일정 정도의 강도를 가져, 일상생활이 덜 제한받게 되지만, 수복기는 오랜 기간이 걸려, 환자의 일상생활을 크게 제한한다. 따라서, 수복기 기간을 단축하는 것이 임상적으로 중요하며, 골절치료제는 이러한 복잡한 과정을 촉진시켜 완전한 뼈로의 재생을 촉진시키는 것이 중요하다.
골절의 치료에는 상당한 기간이 걸리고, 인구 고령화에 따라 병적 골절의 하나인 골다공증 환자의 골절이 현저히 증가되고 있어, 현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 칼슘과 에스트로겐, 칼시토닌, 활성형 비타민 D, 비스포스포네이트 제제 등을 골절치료에 사용하여 골절 치료효과를 기대하였으나, 골밀도 감소를 억제하여 골절의 위험을 낮출 수 있을 뿐, 골절부위의 접합 및 골을 형성하지는 않았다. 이는 골다공증의 발생기전이 유전적 또는 체질적 요인으로 골의 음성평형상태가 지속되어 섬세한 골격의 자질을 가지는 상태, 골질이 정상속도로 흡수되지만 골의 형성이 부진한 상태 및 골이 정상속도로 형성되지만 골의 흡수가 증가된 상태이기 때문인 것으로, 이와 같이 골다공증과 골절은 발생기전이 전혀 달라 골다공증 치료제로 골절을 치료할 수 있다고 유추할 수 없다.
따라서, 골절 발생시 정상상태로의 치유를 효과적으로 촉진하는 약제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편, 각종 공해로 인한 환경오염, 스트레스, 또는 변화된 의식주를 포함한 주거환경 등의 원인에 의해 알러지 질환이 날로 증가하는 추세에 있다. 알러지 질환이란 코의 점막이나 기관지의 점막, 또는 피부가 외부로부터 원인 물질에 지나칠 정도로 과민하게 반응하는 매우 까다로운 만성적인 질환으로, 인체의 면역 체계에 이상이 생겨 나타나는 질환이다. 알러지를 일으키는 면역저하의 근본원인은 영양소의 불균형, 스트레스, 혈액이 탁해지는 어혈(瘀血)등에 의해서 발생되며, 이 중 특히 영양소의 불균형에 의해 가장 많이 발생된다.
알러지 질환으로는 외부로부터 들어온 항원에 의한 면역반응이 일어나는 부위에 따라 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염 등이 있으며, 그 외에도 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 등 다양하다.
알러지의 대표적 질환인 천식은 호흡기계 특히 폐와 기관의 만성 염증성 질환으로, 약물, 오염된 공기, 찬 공기 또는 과도한 운동 시 호흡기계 특히 상부 호흡기계의 반응성이 증가되는 질환이다. 이러한 과민반응은 주로 기도 내에서의 공기의 흐름이 방해되는 상태 즉, 기도 폐쇄 또는 협착과 관련되어 있으나, 기관지 확장제와 같은 약물을 투여함으로써 쉽게 정상으로 돌아간다. 일반적인 환경유래의 항원에 대한 과민반응 또는 호흡기도의 위축이 천식 시 가장 흔히 유발되는 증상이며, 이러한 현상은 비만세포와 호산구 유래의 IgE에 의해 매개되는 과민반응에 의한 것으로 알려져 있다[Beasley et al., Am. Rev. Respir. Dis., 129, 806-817, 1989].
이에 본 발명자들은 골다공증, 골절 및 알러지성 염증성 질환에 대한 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체들을 합성하게 되었고, 이들 화합물들에서 파골 세포에 의한 골 흡수 억제효과가 우수하여 골다공증의 치료 및 예방에 우수한 효과를 나타내며, 골절 부위의 치유에도 효과가 있고, 천식시 유발되는 만성염증을 감소시켜 천식을 포함한 알러지성 염증성 질환의 예방 및 치료에 탁월한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체의 제조 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체를 유효성분으로 하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체를 유효성분으로 하는 골절 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체를 유효성분으로 하는 알러지성 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112004034976579-PAT00001
상기 화학식 1에서,
R 1 은 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C6 시클로알킬, 페닐, 벤질, 피리디닐, 구아니디노, NR6R7, CH2NR6R7,
Figure 112004034976579-PAT00002
,
Figure 112004034976579-PAT00003
(A는 H 또는 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, n = 2 - 6);
피리딘,
Figure 112004034976579-PAT00004
로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 피리디닐,
Figure 112004034976579-PAT00005
;
R 2 는 수소, C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C 6 시클로알킬, 페닐, 벤질;
히드록시, 할로겐, C3~C6 시클로알킬, 아민 또는 이중원자고리 화합물로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
R 3 , R 4 는 수소, 할로겐, 히드록시, 할로겐으로 치환된 알킬, C1~C7 알킬, C3~C6 시클로 알킬 아미노, C1~C7 알콕시, C1~C7 알카노일옥시, C 1~C7 알케닐옥시, 페닐-C1~C7 알콕시, 페녹시; C1~C7 알케노일옥시 또는 페닐-C1 ~C7 알카노일옥시; 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 아미드화된 카르복시에 의해 치환된 지방족 알콕시;
R 5 는 수소 또는 히드록시;
R 6 , R 7 는 각각 수소, C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질;
피리딘,
Figure 112004034976579-PAT00006
로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딘,
Figure 112004034976579-PAT00007
로 치환된 카보닐;
C1~C6 알칸술포닐;
히드록시 또는 알콕시로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
히드록시 또는 알콕시로 치환된 아세틸;
Y는 O, S, NR6, CH2 ;
X 1 , X 3 는 각각 산소, 황, 아민, 또는 C1~C 6 알킬, C3~C6 시클로알킬, 벤질, 페닐에 의해 치환된 아민;
X 2 는 C3-C7 알킬렌, C1-C3 알킬렌-알케닐렌-C 1-C3- 알킬렌, C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-S-C1-C3 알킬렌, C1 -C3 알킬렌-NH-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-페닐렌-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-피리딜렌-C1-C 3 알킬렌 또는 C1-C3 알킬렌-나프틸렌-C1-C3 알킬렌; C1-C3 알킬 및 히드록실이 치환된 C 3-C7 알킬렌, C3-C7 알킬렌 카보닐, 피페라진에 의해 중절된 C3-C7 알킬렌이다.
상기 화학식 1에서, 특히 R 1 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 페닐, 아미노메틸, 아미노, 이소부틸아미드, 니코티닐, 구아니디노, 1-프로필-피페리디노, 2-몰포리노메틸, NR6R7, CH2NR6R7,
Figure 112004034976579-PAT00008
,
Figure 112004034976579-PAT00009
(A는 H 또는 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, n = 2 - 6), 피리디닐, 4-히드록시피페리디노메틸, 시클로헥실아미노메틸기;
R 2 는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 2-몰포리노에틸, 4-메틸피페라진에틸, 벤질기;
R 3 , R 4 는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 사이클헥실 아미노, 메톡시, C1-C4 알카노일옥시; 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 아미드화된 카르복시에 의해 치환된 C1-C7 지방족 알콕시;
R 5 는 수소 또는 히드록시;
R 6 , R 7 는 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-몰포리노에틸, 4-피리디닐카보닐, 3-피리디닐카보닐, 이소부틸카보닐, 에탄술포닐, 메톡시에틸, 히드록시에틸, 히드록시아세틸, 메톡시아세틸기;
Y는 O, S, NR6 ;
X 1 , X 3 는 각각 산소, 황, 아민, 메틸아민;
X 2 는 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 에틸렌-O-에틸렌, 3-히드록시-3-메틸-펜틸렌, 메틸에틸렌-NH-에틸렌, 에틸렌-NH-에틸렌, 피페라진에 의해 중절된 헥실렌, 부틸렌 카보닐, 2-부테닐, 메틸렌-페닐렌-메틸렌, 메틸렌-피리딜렌-메틸렌, 1,2-에틸렌-1,4-페닐렌-1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌-1,4-페닐렌-1,3-프로필렌, 1,2-에틸렌-나프탈렌-1,2-에틸렌이 바람직하다.
상기 화학식 1의 페닐환에서, R3 및 R4의 위치는 -X1- 또는 -X3-를 기준으로 오르토 또는 메타이고, -C(NH2)=N-R5의 위치는 -X3-를 기준으로 파라이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마산, 포름산, 피로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-몰포린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄술폰산을 사용할 수 있다.
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1) N-히드록시-4-5-[4-(2-이소프로필-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈 아미딘,
2) 4-5-[4-(2-이소프로필-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
3) N-히드록시-4-5-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
4) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
5) N-히드록시-4-5-[4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
6) N-히드록시-4-5-[4-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
7) N-히드록시-4-5-[4-(2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
8) N-히드록시-4-5-[4-(2-시클로헥실-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
9) N-히드록시-4-5-[4-(2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
10) N-히드록시-4-5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
11) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
12) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
13) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
14) N-히드록시-4-5-[4-(2-시클로헥실-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
15) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
16) N-히드록시-4-5-[4-(2-t-부틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
17) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
18) N-히드록시-4-5-[4-(2,5-디에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
19) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
20) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
21) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
22) N-히드록시-4-5-[4-(2-시클로헥실-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
23) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
24) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
25) N-히드록시-4-5-[4-(2,5-디이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
26) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈 아미딘,
27) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
28) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
29) N-히드록시-4-5-[4-(2-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
30) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
31) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
32) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
33) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
34) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
35) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-시클로헥실-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
36) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미 딘,
37) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-t-부틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
38) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
39) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
40) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
41) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
42) N-히드록시-4-5-[4-(5-(2-클로로-에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
43) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
44) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소부틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
45) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
46) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시- 벤즈아미딘,
47) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
48) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
49) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
50) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-시클로헥실-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
51) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
52) 4-5-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
53) 4-5-[4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
54) 4-5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
55) 4-5-[4-(5-에틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
56) 4-5-[4-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
57) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
58) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
59) N-히드록시-4-5-[4-(2-구아니디노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈 아미딘,
60) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
61) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
62) N-히드록시-4-5-[4-(2-구아니디노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
63) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-부틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
64) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-구아니디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
65) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-벤질-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
66) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-구아니디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
67) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-시클로펜틸메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
68) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
69) N-히드록시-4-5-[4-(2-(이소부티릴)아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜 톡시-벤즈아미딘
70) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-모르포리노메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
71) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노메틸-5-벤질-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
72) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
73) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
74) N-히드록시-4-5-[4-(2-에탄술포닐아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
75) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
76) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
77) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
78) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(3-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
79) N-히드록시-4-5-[4-(2-히드록시아세틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
80) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(4-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
81) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(3-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
82) N-히드록시-4-5-[4-(2-에탄술포닐아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
83) N-히드록시-4-5-[4-(2-(2-메톡시에틸)아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
84) N-히드록시-4-5-[4-(2-에탄술포닐아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
85) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
86) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
87) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
88) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-메톡시아세틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
89) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(4-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
90) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(3-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
91) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(2-메톡시에틸)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
92) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
93) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
94) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
95) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
96) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
97) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
98) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
99) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
100) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
101) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(4-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
102) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에탄술포닐-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
103) N-히드록시-4-5-[4-(2-메틸-(2-모르포리노에틸)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
104) N-히드록시-4-5-[4-(2-(2-히드록시에틸)-메틸-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
105) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에틸-(2-히드록시에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
106) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(2-메톡시에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
107) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
108) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에틸-1-(2-모르포리노에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
109) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-메틸-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
110) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(메틸-피리딘-3-일-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
111) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-에틸-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
112) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(2-히드록시에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
113) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-((2-히드록시에틸)-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
114) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(에틸-(2-히드록시에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
115) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
116) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(에틸-(2-모르포리노에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
117) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-메틸-아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
118) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
119) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-에틸-아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
120) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(에틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
121) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
122) N-히드록시-4-5-[4-(2-디프로필아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
123) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
124) N-히드록시-4-5-[4-(2-((2-히드록시에틸)-메틸-아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
125) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
126) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에탄술포닐-메틸-아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
127) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-((2-히드록시에틸)-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
128) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
129) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
130) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
131) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
132) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
133) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
134) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
135) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-모르포리노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
136) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
137) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
138) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-모르포리노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
139) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-모르포리노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘
140) N-히드록시-4-5-4-[5-시클로펜틸메틸-2-(4-메틸피페라지노)-1,3-티아졸-4-일]페녹시펜톡시-벤즈아미딘,
141) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]-펜틸아미노-벤즈아미딘,
142) N-히드록시-4-2-[2-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시)-에톡시]-에톡시-벤즈아미딘,
143) N-히드록시-4-3-히드록시-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-3-메틸-펜톡시-벤즈아미딘,
144) N-히드록시-4-2-[2-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-에톡시-벤즈아미딘,
145) N-히드록시-4-3-[4-(3-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시)-프로필)-피페라진-1-일]-프로폭시-벤즈아미딘,
146) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜타노일-아미노-벤즈아미딘,
147) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸-메틸-아미노-벤즈아미딘,
148) N-히드록시-4-4-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-2-부테닐옥시-벤즈아미딘,
149) N-히드록시-4-4-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시메틸]-벤질옥시-벤즈아미딘,
150) N-히드록시-4-2-[2-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시)-에틸아미노]-에톡시-벤즈아미딘,
151) N-히드록시-2-플루오로-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
152) 2,N-디히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
153) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-3-메톡시-벤즈아미딘,
154) N-히드록시-2-시클로헥실아미노-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
155) N-히드록시-4-5-[3-플루오로-4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
156) N-히드록시-2-플루오로-4-5-[3-플루오로-4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
157) N-히드록시-4-3-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]프로폭시-벤즈아미딘,
158) N-히드록시-4-4-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]부톡시-벤즈아미딘.
또한, 본 발명은 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 중 R1이 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 아미노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 피리디닐, -CH2NR6R7,
Figure 112004034976579-PAT00010
인 경우, 하기 반응식 1로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112004034976579-PAT00011
(상기 반응식에서 R1은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 아미노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 피리디닐, -CH2NR6R7,
Figure 112004034976579-PAT00012
이고, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에서, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법은
1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오아미드(11)를 반응시켜 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(12)를 얻는 단계(제 5단계),
6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(12)를 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤 즈아미딘 유도체(1`)를 얻는 단계로 이루어진다.
상기 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 중 R1이 NHR6(R6가 수소인 경우는 제외)인 경우, 하기 반응식 2로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112004034976579-PAT00013
(상기 반응식에서 R1은 NHR6(R6가 수소인 경우는 제외)이고, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 2에서, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법은
1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오우레아(13)를 반응시켜 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 얻는 단계(제 5단계),
6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(14)를 할리드 화합물(15)와 반응시켜 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)을 얻는 단계(제 6단계) 및
7) 상기 제 6단계에서 얻은 화합물(16)을 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1'')를 얻는 단계로 이루어진다.
상기 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 중 R1이 -NR6R7(R6 및 R7은 모두 수소가 아니다)인 경우, 반응식 3으로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112004034976579-PAT00014

(상기 반응식에서 R2, R3, R4, R5, R6, R7 , X1, X2, X3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다(단, R6 및 R7은 모두 수소가 아니다)).
상기 반응식 3에서, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법은
1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오우레아(13)를 반응시켜 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 얻는 단계(제 5단계),
6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(14)를 할리드 화합물(15)와 반응시켜 1차 아민 으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)을 얻는 단계(제 6단계),
7) 상기 6단계에서 얻은 화합물(16)을 할리드 화합물(17)과 반응시켜서 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(18)을 얻는 단계(제 7단계) 및
8) 상기 제 7단계에서 얻은 화합물(18)을 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1''')를 얻는 단계로 이루어진다.
상기 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 중 R1이 치환 또는 비치환된
Figure 112004034976579-PAT00015
인 경우, 하기 반응식 4로 표시되는 방법으로 제조한다.
[반응식 4]
Figure 112004034976579-PAT00016
(상기 반응식에서 R2, R3, R4, R5, X1, X2 , X3, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 4로 표시되는, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법은
1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오우레아(13)를 반응시켜 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 얻는 단계(제 5단계),
6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(14)를 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(19)와 반응시켜 헤테로고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)을 얻는 단계(제 6단계),
7) 상기 6단계에서 얻은 화합물(20)을 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1'''')를 얻는 단계로 이루어진다.
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3 및 반응식 4에서 출발물질[화합물(4)와 화합물(8)] 및 반응물질로 사용되는 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2), 화합물(5), 엑시드클로라이드(6), 티오아미드(11), 티오우레아(13), 할리드 화합물(15, 17), 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(19)은 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다.
이하, 상기 <반응식 1>에 대해 구체적인 화합물의 예를 들어 설명한다.
제 1-1단계는, 4-시아노페놀(2; R4=H, X3=O)과 1-브로모-5-클로로펜탄(3; Br-X 2-Cl : X2 = 펜틸렌)을 염기 존재하에 반응시켜 4-(5-클로로펜톡시)벤즈니트릴(4)을 제조한다.
이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 10~90℃에서 1~9시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
제 1-2단계는, 아니솔(5; R3=H, X1=O)과 프로피오닐클로라이드(6; R2 = CH3)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조하고, 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜, 페놀 화합물(8)을 제조한다.
화합물(7)을 제조하기 위해 사용되는 엑시드클로라이드(6)는 화학식 1의 화 합물에서 치환기 R2를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 알킬기를 가진 엑시드클로라이드(6)를 선택할 수 있다. 이러한 엑시드클로라이드 화합물(6)은 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 부티릴클로라이드, 발레릴클로라이드, 이소발레릴클로라이드, 4-메틸발레릴클로라이드, 3-메틸발레릴클로라이드, 헥사노일클로라이드, 시클로펜티릴클로라이드, 클로로부틸클로라이드, 3-브로모프로피오닐클로라이드, 2,3-디클로로프로피오닐클로라이드, 4-클로로부티릴클로라이드, 3-시클로펜틸프로피오닐클로라이드, 히드로신나모일클로라이드, 시클로펜틸아세틸클로라이드, 이소카프로익클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나 당업자라면 공지의 방법으로 간단히 합성하여 사용할 수 있다. 이때 사용되는 무기산은 알루미늄클로라이드를 사용할 수 있으며, 반응은 -20~30℃에서 2~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 적당하다.
화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 산은 초산, 브롬산 등의 유기산 또는 알루미늄클로라이드 등의 무기산을 사용할 수 있으며, 반응은 60~100℃에서 10~30시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 용매는 반응의 효율성을 증가시키기 위하여 과량의 산을 용매로 사용한다.
제 1-3단계는, 상기 제 1단계에서 제조된 4-(5-클로로펜톡시)벤즈니트릴(4)과 상기 제 2단계에서 제조된 페놀 화합물(8)을 염기 존재하에 반응시켜 4-(5-페녹 시펜톡시)벤즈니트릴 유도체(9)를 제조한다.
이때 사용되는 염기는 무기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용한다. 반응은 10~90℃에서 1~9시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
제 1-4단계는, 상기 제 3단계에서 제조된 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 제조한다.
이때, 반응에 사용되는 시약은 커퍼브로마이드(Ⅱ) 또는 브로민을 사용할 수 있으며, 반응은 20~80℃에서 8~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하고, 반응용매로는 초산에틸을 사용한다.
제 1-5단계는, 상기 제 4단계에서 제조된 알파-브롬화된 화합물(10)을 티오아미드(11)와 반응시켜, 고리화된 티아졸기를 가진 화합물(12)을 제조한다.
이때, 반응에 사용되는 티오아미드(11)는 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기를 가진 티오아미드 화합물(11)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 티오아미드 화합물(11)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 60~90℃에서 5~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 티오아미드 화합물(11)로는 예를 들어 티오아세트아미드, 티오프로피 온아미드, 티오이소부트라아미드, 트리메틸티오아세트아미드, 티오헥사노아미드, 시클로헥산카보티오익에시드아미드, N-(2-아미노-2-티옥소에틸)-2-메틸프로판아미드, 피페리딘-4-카보티오익에시드아미드, 티오우레아, 아미디노 티오우레아, 티오벤즈아미드, 글라이신 티오아미드, 2,2-디메틸티오프로피온아미드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응용매로는 에탄올 단일 용매나, 에탄올과 물의 혼합용매를 사용한다.
제 1-6단계는, 상기 제 5단계에서 제조한 고리화된 티아졸기를 가진 화합물(12)를 아민 화합물과 염기 존재하에 반응시켜 화학식 1의 화합물(1`)을 제조한다.
이때, N-히드록시아미딘의 경우(R5=OH)는, 히드록실아민 염산염을 염기 존재하에 반응시키며, 염기는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, DBU, 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 등 유기염기군과 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드 등으로 이루어진 무기염기군으로부터 선택된 것을 사용한다. 이때 반응은 60~90℃에서 1~15시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 단일용매 또는 이들과 물의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
아미딘의 경우(R5=H)는, 우선 염산(메탄올 용매)으로 10~30℃에서 24~48시간 동안 반응시켜 메톡시이민을 제조한 후, 용매를 감압제거하고, 암모니아(에탄올 용 매)를 이용하여 45~60℃의 온도에서 고압 반응기에서 24~50시간 동안 반응시켜 아미딘을 제조한다. 반응용매는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 <반응식 2>에 대해 구체적으로 설명한다.
반응식 2의 제 1단계에서 제 4단계까지는 상기 반응식 1에 기재되어 있는 단계와 동일하다.
제 2-5단계는, 상기 제 2-4단계에서 제조된 알파-브롬화된 화합물(10)을 티오우레아(13)와 반응시켜, 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)을 제조한다.
이때, 반응에 사용되는 티오우레아(13)는 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 알킬기를 가진 티오우레아(13)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 티오우레아(13)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 반응은 60~90℃에서 5~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하며, 반응용매로는 에탄올 단일 용매나, 에탄올과 물의 혼합용매를 사용한다.
제 2-6단계는, 상기 제 2-5단계에서 제조된 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 할리드 화합물(15)과 염기 존재하에 반응시켜 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)를 제조한다.
이때 할리드 화합물(15)는 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1이 1차 아민인 경우 아미노기에 치환기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기와 할리드를 가진 할리드 화합물(15)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 할리드 화합물(15)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0~90℃에서 5~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 할리드 화합물(15)에는 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 몰포린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 니코노일클로라이드, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코노일클로라이드, 비스디브로마이드에틸에스터, 아세톡시아세틸클로라이드, 메톡시아세틸클로라이드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
제 2-7단계는, 상기 제 2-6단계에서 제조한 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)를 아민 화합물과 상기 반응식 1의 6단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1의 화합물(1'')을 제조한다.
상기 <반응식 3>에 대해 구체적으로 설명한다.
반응식 3의 제 1단계에서 제 6단계까지는 상기 반응식 2에 기재되어 있는 단 계와 동일하다.
제 3-7단계는, 상기 제 3-6단계에서 제조된 화합물(16)을 할리드 화합물(17)과 염기 존재하에 반응시켜 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(18)를 제조한다.
이때 할리드 화합물(17)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1이 2차 아민인 경우 2번째 치환기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 치환기와 할리드를 가진 할리드 화합물(17)을 선택할 수 있으며, 이때 반응온도와 시간은 할리드 화합물(17)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0~90℃에서 5~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 할리드 화합물(17)에는 아이오도 메탄, 아이오도 에탄, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 니코노일클로라이드, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코노일클로라이드 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한, 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
제 3-8단계는, 상기 제 3-7단계에서 제조한 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(18)를 아민 화합물과 상기 반응식 1의 6단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1의 화합물(1''')을 제조한다.
상기 <반응식 4>에 대해 구체적으로 설명한다.
반응식 4의 제 1단계에서 제 5단계까지는 상기 반응식 2에 기재되어 있는 단계와 동일하다.
제 4-6단계는, 상기 제 4-5단계에서 제조된 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(19)과 염기 존재하에 반응시켜 R1이 헤테로고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)를 제조한다.
이때 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(19)은 화학식 1의 화합물에서 치환기 R1 중에
Figure 112004034976579-PAT00017
를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 화합물(19)을 선택할 수 있으며, 반응은 0~90℃에서 4~24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 화합물(19)에는 메클로에틸아민, 비스디브로마이드에틸에스터, 1,5-디브로모펜탄 등이 있으며, 상업적으로 시판되는 물질이거나 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있는 화합물이다. 또한 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
제 4-7단계는, 상기 제 4-6단계에서 제조한 헤테로고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)를 아민 화합물과 상기 반응식 1의 6단계와 동일한 조건 및 방법으로 반응시켜 화학식 1의 화합물(1'''')을 제조한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체를 유효성분으로 하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체를 유효성분으로 하는 골절 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체를 유효성분으로 하는 알러지성 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 벤즈아미딘 유도체에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 벤즈아미딘 유도체가 약 10~1,000㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 50~500㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 골다공증, 골절 및 알러지성 염증성 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 반응식 1에 따른 화합물(12)의 제조
1. 4-(5-클로로펜톡시)-벤즈니트릴 (4)
아세토니트릴 80㎖에 4-시아노페놀 3.0g(25.2m㏖)과 탄산칼륨 3.67g(27m㏖)을 차례로 가한 후, 1-브로모-5-클로로펜탄 4.67g(25.2m㏖)을 첨가하였다. 80~82℃ 온도를 유지하며 7시간 환류시킨 후, 가열을 멈추고 상온으로 식혀 이 반응액을 초 산 에틸로 희석시키고 정제수로 세척한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류한 후, 메탄올로 재결정하고, 이 결정을 -10℃ 메탄올로 세척하였다. 감압 건조하여 목적 화합물(4) 5.09g(수율 : 90.3%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) : 47~49℃
1H-NMR(CDCl3) (ppm) 1.64(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.57(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.57(d, 2H).
2. 1-(4-메톡시페닐)-1-프로파논 (7)
디클로로메탄 200㎖에 알루미늄 클로라이드 49.3g(370m㏖)를 가한 후, 아니솔 40g(370m㏖)을 적가한 후 5℃로 냉각시켰다. 프로피오닐클로라이드 32㎖(370m㏖)를 같은 온도에서 30분간 서서히 적가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 5℃로 식힌 후 탄산수소나트륨으로 중화하고, 유기층을 물과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 초산 에틸 : n-헥산 = 1:10 으로 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 목적 화합물(7) 59.5g(수율 : 98%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.05(t, 3H), 2.94(q, 2H), 3.81(s, 3H), 7.02(d, 2H), 7.93(d, 2H).
3. 1-(4-히드록시페닐)프로파-1-논 (8)
상기 2에서 얻은 1-(4-메톡시페닐)-1-프로파논 화합물(7) 20g (0.121㏖)에 초산 139㎖(2.4㏖)과 48% 브롬산 수용액 270㎖(2.4m㏖)을 가하고, 100℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 초산 에틸로 희석하고, 유기층을 물로 세척한 후, 탄산칼륨용액으로 씻어주었다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류한 후, 초산 에틸과 n-헥산으로 재결정하고, 감압 건조하여 목적 화합물(8) 12.7g(수율 : 70%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) : 143~150℃
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.03(t, 3H), 2.91(q, 2H), 6.83(d, 2H), 7.82(d, 2H), 10.28(s, 1H).
4. 4-[5-(4-프로피오닐페녹시)펜톡시]-벤즈니트릴 (9)
상기 3에서 얻은 1-(4-히드록시페닐)-1-프로파논 화합물(8) 12g(80m㏖)을 디메틸포름아미드 100㎖에 녹이고, 소듐하이드라이드 3.5g(84m㏖)을 서서히 가한 후, 20분간 교반시켰다. 여기에 상기 1에서 얻은 4-(5-클로로펜톡시)-벤즈니트릴 화합물(4) (17.9)g(80m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 녹여 가한 후, 약 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증류수와 아세트산 에틸로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류한 후, 초산 에틸 : n-헥산 = 1:5를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 목적 화합물(9) 21.6g(수율 : 80%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) : 107~111℃
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.04(t, 3H), 1.56(m, 2H), 1.78(brm, 4H), 2.95(q, 2H), 4.07(4H), 7.00(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.74(d, 2H), 7.90(d, 2H).
5. 4-5-[4-(2-브로모프로피오닐)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 (10)
상기 4에서 얻은 4-[5-(4-프로피오닐페녹시)펜톡시]-벤즈니트릴(9) 20g (59m㏖)을 초산 에틸 300㎖에 가한 후 커퍼브로마이드(Ⅱ) 26g(119m㏖)을 가하고, 70℃의 온도에서 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응액을 상온으로 식힌 후, 반응 중에 생긴 염을 걸러 제거하고, 초산 에틸층을 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 건조하여 목적 화합물(10) 23g(수율 : 95%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) : 79~81℃
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.74(d, 2H), 1.79(brm, 4H), 4.08(m, 4H), 5.77(q, 1H), 7.07(m, 4H), 7.74(d, 2H), 7.99(d, 2H).
6. 4-5-[4-(5-메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 (12)
상기 5에서 얻은 4-5-[4-(2-브로모프로피오닐)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(10) 1g(2.4m㏖)과 이소부트라티오아미드 0.25g(2.4 m㏖)을 에탄올 30㎖에 차 례로 가한 후, 80℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응물의 용매를 제거한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 초산 에틸 : n-헥산 = 1:6으로 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 목적 화합물(12) 0.9g(수율 : 89%)을 얻었다.
녹는점(m.p.) : 70~73℃
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.32(d, 6H), 1.59(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.47(s, 3H), 3.21(m, 1H), 4.02(t, 2H), 4.09(t, 2H), 6.98(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.74(d, 2H).
제조예 2 : 반응식 2에 따른 화합물(16)의 제조
1. 4-5-[4-(5-메틸-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 (14)
상기 제조예 1의 5에서 얻은 4-5-[4-(2-브로모프로피오닐)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(10) 3g(7.2m㏖)과 티오우레아 0.58g(7.6m㏖)을 에탄올 30㎖에 차례로 가한 후, 80℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응물의 용매를 제거한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 초산 에틸 : n-헥산 = 1:2로 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 상기 목적 화합물(14) 2.5g(수율 : 89%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.98(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.69(s, 2H), 6.91(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.74(d, 2H).
2. 4-5-[4-(5-메틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 (16)
상기 1에서 얻어진 4-5-[4-(5-메틸-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(14) 0.60g(1.52m㏖)을 디메틸포름아미드 50㎖에 녹이고, 소듐하이드라이드 0.07g(1.83m㏖)을 서서히 가한 후, 20분간 교반시켰다. 에틸아이오다이드 0.13㎖(1.6m㏖)를 가한 후, 약 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증류수와 아세트산 에틸로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류한 후, 초산 에틸 : n-헥산 = 1:2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 목적 화합물(16) 0.32g(수율 : 50%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.13(t, 3H), 1.56(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.99(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.92(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.26(t, 1H), 7.47(d, 2H), 7.74(d, 2H).
제조예 3 : 반응식 3에 따른 화합물(18)의 제조
4-5-[4-(5-메틸-2-[에틸-(2-몰포리노에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 (18)
상기 제조예 2의 2에서 얻은 4-5-[4-(5-메틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(16) 0.40g(0.94m㏖)을 디메틸술폭사이드 50㎖에 녹이고, 소듐하이드라이드 0.10g(2.37m㏖)을 서서히 가한 후, 20분간 교반시켰다. N-(2-클로로에틸)몰포린 염산염 0.18g(0.99m㏖)를 가한 후, 약 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증류수와 아세트산 에틸로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류한 후, 초산 에틸 : n-헥산 = 1:2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 목적 화합물(18) 0.35g(수율 : 70%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.15(t, 3H), 1.55(m, 2H), 1.77(brm, 4H), 2.31(s, 3H), 2.42(brm, 4H), 2.51(m, 2H), 3.39(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.93(d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.74(d, 2H).
제조예 4 : 반응식 4에 따른 화합물(20)의 제조
4-5-[4-(5-메틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 (20)
상기 제조예 2의 1에서 얻은 4-5-[4-(5-메틸-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(14) 0.50g(1.27m㏖)을 디메틸포름아미드 50㎖에 녹이고, 소듐하이드라이드 0.11g(2.79m㏖)을 서서히 가한 후, 20분간 교반시켰다. 1,5-디브로모펜탄 0.19㎖(1.4m㏖)를 가한 후, 약 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반 응물을 증류수와 아세트산 에틸로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류한 후, 초산 에틸 : n-헥산 = 1:2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 목적 화합물(20) 0.57g(수율 : 98%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.57(m, 2H), 1.63(brm, 6H), 1.77(brm, 4H), 2.20(s, 3H), 3.60(brm, 4H), 4.04(m, 4H), 7.04(d, 4H), 7.40(d, 2H), 7.68(d, 2H).
실시예 1 : N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘의 제조
상기 제조예 1의 6에서 얻은 4-5-[4-(5-메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(12) 0.3g(0.71m㏖)을 에탄올 10㎖에 가하고, 수산화 나트륨 0.11g(2.9m㏖)과 히드록실아민 염산염 0.20g(2.9m㏖)을 에탄올 5㎖와 물 1㎖에 녹여 가한 후, 80℃의 온도에서 15시간 동안 환류 교반시켰다. 감압 증류하고, 디클로로메탄으로 희석한 후 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류한 후, 초산 에틸 : n-헥산 : 메탄올 = 5:10:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 감압 건조하여 상기 목적 화합물 0.19g(수율 : 52%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.31(d, 6H), 1.58(m, 2H), 1.79(m, 4H), 2.47(s, 3H), 3.21(m, 1H), 4.00(m, 4H), 5.71(s, 2H), 6.91(d, 2H), 6.99(d, 2H), 7.56(m, 4H), 9.44(s, 1H).
실시예 2 : 4-5-[4-(5-메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘의 제조
상기 제조예 1의 6에서 얻은 4-5-[4-(5-메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈니트릴 화합물(12) 0.22g(0.52m㏖)에 과량의 염산 메탄올 용액 10㎖을 가하고 상온에서 24시간 교반한 후, 반응 용매를 감압 증류하였다. 이를 에탄올 2㎖에 녹인 후, 암모니아 에탄올 용액 10㎖를 첨가하여 밀봉된 관 (sealed tube)에 넣고 50℃에서 40시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 증류하고 이를 클로로포름 : 메탄올 = 8:1로 컬럼크로마토그래피 한 후, 감압 건조하여 상기 목적 화합물 0.10g(수율 : 48%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.33(d, 6H), 1.61(m, 2H), 1.82(brm, 4H), 2.49(s, 3H), 3.22(m, 1H), 4.04(t, 2H), 4.14(t, 2H), 7.01(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.85(d, 2H).
실시예 3~72
1. N-히드록시 벤즈아미딘의 경우(R 5 =OH)(실시예 3~51, 57~72)
상기 제조예 1의 6과 동일한 방법으로 얻은 화합물들(12)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
반응에 사용한 반응물질 및 1H-NMR 데이타는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112004034976579-PAT00018
Figure 112004034976579-PAT00019
Figure 112004034976579-PAT00020
Figure 112004034976579-PAT00021
Figure 112004034976579-PAT00022
Figure 112004034976579-PAT00023
Figure 112004034976579-PAT00024
Figure 112004034976579-PAT00025
Figure 112004034976579-PAT00026
2. 벤즈아미딘의 경우(R5=H)(실시예 52~56)
상기 제조예 1의 6과 동일한 방법으로 얻은 화합물들(12)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
반응에 사용한 반응물질 및 1H-NMR 데이타는 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112004034976579-PAT00027

실시예 73~101
상기 제조예 2의 2과 동일한 방법으로 얻은 화합물들(16)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
반응에 사용한 반응물질 및 1H-NMR 데이타는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112004034976579-PAT00028
Figure 112004034976579-PAT00029
Figure 112004034976579-PAT00030
Figure 112004034976579-PAT00031

실시예 102~133
상기 제조예 3과 동일한 방법으로 얻은 화합물들(18)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
반응에 사용한 반응물질 및 1H-NMR 데이타는 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112004034976579-PAT00032
Figure 112004034976579-PAT00033
Figure 112004034976579-PAT00034
Figure 112004034976579-PAT00035

실시예 134~140
상기 제조예 4와 같은 방법으로 얻은 화합물들(20)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
반응에 사용한 반응물질 및 1H-NMR 데이타는 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112004034976579-PAT00036

실시예 141~158
상기 제조예 1의 6과 동일한 방법으로 얻은 화합물들(12)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물을 얻었다.
반응에 사용한 반응물질 및 1H-NMR 데이타는 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure 112004034976579-PAT00037
Figure 112004034976579-PAT00038
Figure 112004034976579-PAT00039

실험예 1 : 파골세포의 분화억제 효과
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체가 파골세포의 형성 및 분화과정에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 조골세포와의 공존배양을 통해 평가하였다.
1. 세포의 준비
가. 골수세포의 준비
6~8주령 된 수컷 ddY 마우스로부터 무균적으로 경골을 적출하고, 적출한 경골로부터 주사기(21G, 녹십자)를 이용하여 골수세포를 회수하여 α-MEM 배지(Gibco BRL사, 탄산수소나트륨 2.0g/ℓ, 스트렙토마이신 100㎎/ℓ, 페니실린 100,000unit/㎖을 첨가한 후 여과 멸균함) 5㎖에 골수세포를 현탁하여 모아 600 xg에서 5분간 원심분리하여 수거하였다. 골수세포내의 적혈구를 제거하기 위해 트리스 염산액 (0.83% NH4Cl, pH 7.5) 3㎖을 첨가하여 잘 흔든 후, 원심분리를 통해 회수한 골수세포의 유핵 세포수를 확인하고, 공존배양을 위해 바로 사용하였다.
나. 골아세포의 준비
1~2일령 된 신생 ICR 마우스로부터 전구골과 두정골을 무균적으로 적출하여 인산염완충용액(PBS)으로 씻어준 후, 혼합효소용액(0.2% 콜라게네즈와 0.1% 디스파제)에 연속적으로 6~7회(10, 10, 10, 20, 20, 20분) 처리하고 조골세포의 특성을 지닌 세포들이 많이 존재하는 3~6회군의 세포를 집중적으로 수집하여 배양액(serum free α-MEM)으로 세척하였다. 세척된 세포들을 10% FBS가 포함된 α-MEM에서 2~3일 정도 배양한 후 1차 계대 배양하여 모은 세포들을 실험에 사용하였고, 회수한 세포들을 1×106 세포/㎖의 농도가 되도록 희석하여 -70℃에서 보관하였다.
2. 파골세포의 분화정도 측정
가. 시료의 준비
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 모두 멸균증류수 또는 에탄올에 용해하여 각 원하는 농도로 희석하였고, 세포배양액에 들어가는 최종 시료의 부피는 1:1000으로 하였다.
나. 공존배양을 통한 시료와의 반응
파골세포의 분화를 위해 상기 1에서 준비한 골수세포와 골아세포를 공존배양하였다. 10% FBS가 포함된 α-MEM 배지를 사용하여 96 웰 플레이트에 골수세포 (25,000 cells/㎠)와 골아세포(10,000 cells/㎠)를 분주하여 넣은 후, 실험하고자 하는 시료들을 넣어 7일간 배양하였다. 배양하는 동안 덱사메타손(dexamethasone, 10-7M)과 비타민 D3(10-8M)와 같은 분화인자를 배양 첫날부터 복합 투여하였으며, 2~3일간마다 상기 시료와 분화인자가 혼합된 새로운 배지로 교환하였다.
다. 파골세포의 분화정도 평가
1) TRAP(Tartaric Acid Resistance Alkaline Phosphatase) 염색액의 조제
TRAP 염색액에 양성반응을 가진 파골세포의 특성을 이용하여 성숙한 파골세포를 측정하는 마커(marker)로서 TRAP를 이용하였다.
TRAP 염색액의 조제는 기질 나프톨 AS-MS 포스페이트(sigma N-4875) 5㎎ 및 색소(Fast Red Violet LB salt) 25㎎을 N,N-디메틸포름아마이드(약 0.5㎖)에 녹였다. 50mM 타르타르산을 포함한 0.1N NaHCO3 완충액 50㎖(pH 5.0)를 첨가한 후 냉장보관하며 염색액으로 이용하였다.
2) 염색법
7일간 배양한 세포로부터 배양액을 제거하고 PBS로 1회 세척한 후 10% 포르말린을 포함한 PBS에 세포를 2~5분간 고정하였다. 에탄올과 아세톤의 혼합액(1/1)에 약 1분간 재차 고정한 후 건조하였다. TRAP 염색액을 15분간 처리 후 수세건조하고 현미경하에서 TRAP-양성반응을 보이며 3개 이상의 핵을 가진 파골세포만을 관찰하여 그 수를 세었다. 각 실험군에 대해 3회 이상의 반복시험을 실시하였다.
양성 대조군으로는 포사맥스(Fosamax)를 사용하였고, 비교군으로는 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘(이하 'DW-1350'이라 함)을 사용하였다.
결과는 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure 112004034976579-PAT00040
Figure 112004034976579-PAT00041
표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 매우 낮은 농도에서 파골세포에 대한 분화를 효과적으로 억제함을 알 수 있 다.
실험예 2 : 골 형성 실험
본 실험에 사용되는 조골세포는 상기 실험예 1의 공존배양에서 이용되었던 세포와 동일한 것을 사용하였다.
1. 실험 1
ICR 마우스 유래 두개골(calvariae)에서 연속적인 효소처리를 통해 분리한 세포는 10% FBS가 포함된 α-MEM 배지에서 4~5일간 배양하였다. 12 웰 플레이트(105 세포)에 세포를 분주하여 24시간 배양한 후, 조골세포 분화인자인 10mM 베타-글리세로포스페이트(β-glycerophosphate)와 50㎍/㎖ 아스코르브산(ascorbic acid)이 첨가된 배지로 교환하였다. 이때, 원하는 농도(0.1uM, 0.1nM)의 화합물을 첨가하여 골형성 촉진효과가 있는지를 평가하였고, 배지는 3~4일에 한번씩 교환하여 14~21일 전후로 노듈(nodule)이 형성됨을 확인한 후 실험을 종료하였다.
세포는 멸균정제수로 2회 수세하여 10% 포르말린 용액으로 약 30분간 고정하였다. 세포내 축적된 칼슘(Ca) 및 인(P)과 같은 미네랄 측정을 위해 알리자린 레드 S(Alizarin red S) 및 본 코싸(Von Kossa) 용액으로 염색하여 염색된 부위의 면적측정을 통해 골형성 활성을 평가하였다.
또한, 세포질(cell matrix)내에 침착된 AR-S의 양을 정량적으로 계산하기 위해 10% 세틸피리디니움 클로라이드(cetylpyridinium chrolide)가 함유된 10mM 소디움 포스페이트(pH 7.0) 용액을 첨가하여 37℃의 교반 배양기에서 15~30분간 염색물 질(AR-S)을 추출하여 562㎚에서 흡광도를 측정하여 형성된 Ca의 양을 산출하였다.
2. 실험 2
또는, ICR 마우스 유래 두개골 세포(1×105 세포/웰)를 12 웰 플레이트에 로딩하고 24시간 경과 후 융합된(confluent) 상태에서 10mM 베타-글리세로포스페이트와 50㎍/㎖ 아스코르브산가 함유된 배지로 교환하였다. 이때 조골활성을 검증하려는 시험물질을 첨가하였다. 약물이 포함된 배지는 3일에 한번씩 교환하며, 배양기간은 15일 전후로 하였다. 배양이 끝나면 약물을 모두 버리고, 멸균된 3차 정제수로 1~2회 수세한 후 10% 포르말린 용액으로 약 30~60분간 고정하였다. 고정이 끝난 플레이트들은 다시 3차 정제수로 1~2회 세척하고, 건조시킨 뒤 10분간 40mM 알리자린 레드 S(AR-S)로 염색하였다. 이 때 형성된 노듈에 염색물질(AR-S)이 침착되는데, 그렇지 않은 염색물질(AR-S)을 제거하기 위하여 3차 정제수로 3~5회 수세하였다. 침착된 염색물질(AR-S)의 양을 정량적으로 계산하기 위하여, 10%(w/v) 세틸피리디니움 클로라이드 용액 570㎕를 첨가하고 37℃의 교반 배양기에서 15~30분간 염색물질(AR-S)을 추출하였다. 마지막으로 노듈에 침착되어 있던 염색물질(AR-S)을 562㎚에서 흡광도로 측정하여 형성된 Ca의 양을 산출하였다.
결과는 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure 112004034976579-PAT00042
표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 조골세포에 대한 활성이 우수하여 골생성에 효과적임을 알 수 있다.
실험예 3 : 세포독성 실험
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체의 세포독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
약물을 적정한 용매에 10-2M의 농도로 희석하였다. 준비된 약물을 세포독성에 사용하는 세포에 적합한 배지로 10-5M의 농도로 희석하여 96 웰 플레이트에 100㎕씩 분주하였다. 세포독성에 사용할 세포주를 각 웰에 1.0×104 세포 / 100㎕ 의 수로 넣은 후 72시간 동안 배양하였다. 배양 종결 4시간 전에 PBS에 용해된 2 ㎎/㎖의 MTT[3-(4,5-dimetyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide]을 25㎕ 첨가하였다. 반응 종결 후 플레이트를 원심분리하고 배지를 제거한 후, DMSO를 100㎕ 첨가하여 포르마잔(formazan)을 용해시켰다. 마지막으로 발색된 플레이트를 540㎚에서 흡광도를 측정하였다. 세포의 생존 정도는 비교군과 대비하여 % 농도로 나타내었다.
결과는 표 9에 나타내었다.
[표 9]
Figure 112004034976579-PAT00043
표 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 세포독성이 거의 없음을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 벤즈아미딘 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로된 5㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 매우 낮은 농도에서 파골세포에 대한 분화를 효과적으로 억제하며, 조골세포에 대한 활성이 우수하여 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체는 골절시 형성된 가골의 소실 및 가골의 골화를 촉진시켜 골절 치료제로 유용하게 사용될 수 있으며, 천식시 유발되는 만성염증을 감소시킴으로, 천식을 포함한 알러지성 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112004034976579-PAT00044
    상기 화학식 1에서,
    R 1 은 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C6 시클로알킬, 페닐, 벤질, 피리디닐, 구아니디노, NR6R7, CH2NR6R7,
    Figure 112004034976579-PAT00045
    ,
    Figure 112004034976579-PAT00046
    (A는 H 또는 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, n = 2 - 6);
    피리딘,
    Figure 112004034976579-PAT00047
    로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
    C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 피리디닐,
    Figure 112004034976579-PAT00048
    ;
    R 2 는 수소, C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3~C 6 시클로알킬, 페닐, 벤질;
    히드록시, 할로겐, C3~C6 시클로알킬, 아민 또는 이중원자고리 화합물로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
    R 3 , R 4 는 수소, 할로겐, 히드록시, 할로겐으로 치환된 알킬, C1~C7 알킬, C3~C6 시클로 알킬 아미노, C1~C7 알콕시, C1~C7 알카노일옥시, C1 ~C7 알케닐옥시, 페닐-C1~C7 알콕시, 페녹시; C1~C7 알케노일옥시 또는 페닐-C1~C7 알카노일옥시; 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 아미드화된 카르복시에 의해 치환된 지방족 알콕시;
    R 5 는 수소 또는 히드록시;
    R 6 , R 7 는 각각 수소, C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질;
    피리딘,
    Figure 112004034976579-PAT00049
    로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
    C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딘,
    Figure 112004034976579-PAT00050
    로 치환된 카보닐;
    C1~C6 알칸술포닐;
    히드록시 또는 알콕시로 치환된 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬;
    히드록시 또는 알콕시로 치환된 아세틸;
    Y는 O, S, NR6, CH2 ;
    X 1 , X 3 는 각각 산소, 황, 아민, 또는 C1~C 6 알킬, C3~C6 시클로알킬, 벤질, 페닐에 의해 치환된 아민;
    X 2 는 C3-C7 알킬렌, C1-C3 알킬렌-알케닐렌-C 1-C3- 알킬렌, C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-S-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-NH-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-페닐렌-C1-C3 알킬렌, C1-C3 알킬렌-피리딜렌-C1-C 3 알킬렌 또는 C1-C3 알킬렌-나프틸렌-C1-C3 알킬렌; C1-C3 알킬 및 히드록실이 치환된 C3-C 7 알킬렌, C3-C7 알킬렌 카보닐, 피페라진에 의해 중절된 C3-C7 알킬렌이다.
    (단, X1 및 X3가 산소이고 X2가 펜틸기이며 R3 및 R4 가 모두 수소인 경우 R1이 메틸기이고 R2가 이소프로필기인 화합물을 제외한다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서, R 1 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 페닐, 아미노메틸, 아미노, 이소부틸아미드, 니코티닐, 구아니디노, 1-프로필-피페리디노, 2-모폴리노메틸, NR6R7, CH2NR6R7,
    Figure 112004034976579-PAT00051
    ,
    Figure 112004034976579-PAT00052
    (A는 H 또는 C1~C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, n = 2 - 6), 피리디닐, 4-히드록시피페리디노메틸, 시클로헥실아미노메틸기;
    R 2 는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 2-모르포리노 에틸, 4-메틸피페라진에틸, 벤질기;
    R 3 , R 4 는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 사이클헥실 아미노, 메톡시, C1-C4 알카노일옥시; 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 아미드화된 카르복시에 의해 치환된 C1-C7 지방족 알콕시;
    R 5 는 수소 또는 히드록시;
    R 6 , R 7 는 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-모르포리노에틸, 4-피리디닐카보닐, 3-피리디닐카보닐, 이소부틸카보닐, 에탄술포닐, 메톡시에틸, 히드록시에틸, 히드록시아세틸, 메톡시아세틸기;
    Y는 O, S, NR6, CH2;
    X 1 , X 3 는 각각 산소, 황, 아민, 메틸아민;
    X 2 는 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 에틸렌-O-에틸렌, 3-히드록시-3-메틸-펜틸렌, 메틸에틸렌-NH-에틸렌, 에틸렌-NH-에틸렌, 피페라진에 의해 중절된 프로필렌, 부틸렌 카보닐, 2-부테닐, 메틸렌-페닐렌-메틸렌, 메틸렌-피리딜렌-메틸렌, 1,2-에틸렌-1,4-페닐렌-1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌-1,4-페닐렌-1,3-프로필렌, 1,2-에틸렌-나프탈렌-1,2-에틸렌인 것을 특징으로 하는 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 페닐환에서, R3 및 R4의 위치는 -X1- 또는 -X3-를 기준으로 오르토 또는 메타이고, -C(NH2)=N-R5의 위치는 -X3 -를 기준으로 파라인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산, 또는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마산, 포름산, 피로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 또는 아스파트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로는 염산 또는 유기산으로는 메탄술폰산인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은
    1) N-히드록시-4-5-[4-(2-이소프로필-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    2) 4-5-[4-(2-이소프로필-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    3) N-히드록시-4-5-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    4) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    5) N-히드록시-4-5-[4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    6) N-히드록시-4-5-[4-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    7) N-히드록시-4-5-[4-(2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    8) N-히드록시-4-5-[4-(2-시클로헥실-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    9) N-히드록시-4-5-[4-(2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    10) N-히드록시-4-5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    11) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    12) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    13) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤 즈아미딘,
    14) N-히드록시-4-5-[4-(2-시클로헥실-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    15) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    16) N-히드록시-4-5-[4-(2-t-부틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    17) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    18) N-히드록시-4-5-[4-(2,5-디에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    19) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    20) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    21) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    22) N-히드록시-4-5-[4-(2-시클로헥실-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    23) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    24) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    25) N-히드록시-4-5-[4-(2,5-디이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    26) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    27) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    28) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    29) N-히드록시-4-5-[4-(2-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    30) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    31) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    32) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    33) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    34) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    35) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-시클로헥실-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    36) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    37) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-t-부틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    38) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    39) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    40) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    41) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    42) N-히드록시-4-5-[4-(5-(2-클로로-에틸)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    43) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    44) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소부틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    45) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    46) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    47) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    48) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    49) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-피리딘-3-일-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    50) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-시클로헥실-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    51) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-펜틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    52) 4-5-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    53) 4-5-[4-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    54) 4-5-[4-(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    55) 4-5-[4-(5-에틸-2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    56) 4-5-[4-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    57) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    58) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    59) N-히드록시-4-5-[4-(2-구아니디노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    60) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    61) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    62) N-히드록시-4-5-[4-(2-구아니디노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    63) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-부틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    64) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-구아니디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    65) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-벤질-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    66) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-구아니디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    67) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노-5-시클로펜틸메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    68) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    69) N-히드록시-4-5-[4-(2-(이소부티릴)아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘
    70) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-모르포리노메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    71) N-히드록시-4-5-[4-(2-아미노메틸-5-벤질-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    72) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    73) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    74) N-히드록시-4-5-[4-(2-에탄술포닐아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    75) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    76) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    77) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤 즈아미딘,
    78) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(3-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    79) N-히드록시-4-5-[4-(2-히드록시아세틸아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    80) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(4-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    81) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(3-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    82) N-히드록시-4-5-[4-(2-에탄술포닐아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    83) N-히드록시-4-5-[4-(2-(2-메톡시에틸)아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    84) N-히드록시-4-5-[4-(2-에탄술포닐아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    85) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    86) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    87) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤 즈아미딘,
    88) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-메톡시아세틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    89) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(4-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    90) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(3-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    91) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(2-메톡시에틸)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    92) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    93) N-히드록시-4-5-[4-(2-에틸아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    94) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    95) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    96) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    97) N-히드록시-4-5-[4-(5-벤질-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈 아미딘,
    98) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    99) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-에틸아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    100) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    101) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(4-피리딜카보닐)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    102) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에탄술포닐-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    103) N-히드록시-4-5-[4-(2-메틸-(2-모르포리노에틸)아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    104) N-히드록시-4-5-[4-(2-(2-히드록시에틸)-메틸-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    105) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에틸-(2-히드록시에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    106) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(2-메톡시에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    107) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)-아미노)-1,3-티아졸- 4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    108) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에틸-1-(2-모르포리노에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    109) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-메틸-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    110) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-(메틸-피리딘-3-일-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    111) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-에틸-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    112) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(2-히드록시에틸)-아미노)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    113) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-((2-히드록시에틸)-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    114) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(에틸-(2-히드록시에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    115) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    116) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(에틸-(2-모르포리노에틸)-아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    117) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-메틸-아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜 톡시-벤즈아미딘,
    118) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    119) N-히드록시-4-5-[4-(2-(벤질-에틸-아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    120) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-(에틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    121) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    122) N-히드록시-4-5-[4-(2-디프로필아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    123) N-히드록시-4-5-[4-(2-(비스-(2-히드록시에틸)아미노)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    124) N-히드록시-4-5-[4-(2-((2-히드록시에틸)-메틸-아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    125) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    126) N-히드록시-4-5-[4-(2-(에탄술포닐-메틸-아미노)-5-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    127) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-((2-히드록시에틸)-메틸-아미노)-1,3-티아졸-4- 일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    128) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    129) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    130) N-히드록시-4-5-[4-(5-부틸-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    131) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(메틸-(피리딘-3-일-메틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    132) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-(메틸-(2-모르포리노에틸)아미노)-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    133) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-디프로필아미노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    134) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    135) N-히드록시-4-5-[4-(5-메틸-2-모르포리노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    136) N-히드록시-4-5-[4-(5-에틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    137) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-피페리디노-1,3-티아졸-4-일)페녹시] 펜톡시-벤즈아미딘,
    138) N-히드록시-4-5-[4-(5-시클로펜틸메틸-2-모르포리노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘,
    139) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-모르포리노-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘
    140) N-히드록시-4-5-4-[5-시클로펜틸메틸-2-(4-메틸피페라지노)-1,3-티아졸-4-일]페녹시펜톡시-벤즈아미딘,
    141) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]-펜틸아미노-벤즈아미딘,
    142) N-히드록시-4-2-[2-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시)-에톡시]-에톡시-벤즈아미딘,
    143) N-히드록시-4-3-히드록시-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-3-메틸-펜톡시-벤즈아미딘,
    144) N-히드록시-4-2-[2-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-에톡시-벤즈아미딘,
    145) N-히드록시-4-3-[4-(3-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시)-프로필)-피페라진-1-일]-프로폭시-벤즈아미딘,
    146) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜타노일-아미노-벤즈아미딘,
    147) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜틸-메 틸-아미노-벤즈아미딘,
    148) N-히드록시-4-4-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-2-부테닐옥시-벤즈아미딘,
    149) N-히드록시-4-4-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시메틸]-벤질옥시-벤즈아미딘,
    150) N-히드록시-4-2-[2-(4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시)-에틸아미노]-에톡시-벤즈아미딘,
    151) N-히드록시-2-플루오로-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
    152) 2,N-디히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
    153) N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-3-메톡시-벤즈아미딘,
    154) N-히드록시-2-시클로헥실아미노-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
    155) N-히드록시-4-5-[3-플루오로-4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
    156) N-히드록시-2-플루오로-4-5-[3-플루오로-4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-페녹시]-펜톡시-벤즈아미딘,
    157) N-히드록시-4-3-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]프로폭시- 벤즈아미딘,
    158) N-히드록시-4-4-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]부톡시-벤즈아미딘인 것을 특징으로 하는,
    티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
    2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
    3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
    4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
    5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오아미드(11)를 반응시켜 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(12)를 얻는 단계(제 5단계),
    6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(12)를 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1')를 얻는 단계로 이루어지는,
    하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체(1) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112004034976579-PAT00053
    (상기 반응식에서 R1은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 벤질, 페닐, 치 환 또는 비치환 피리디닐, -CH2NR6R7,
    Figure 112004034976579-PAT00054
    이고, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
    2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
    3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
    4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
    5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오우레아(13)를 반응시켜 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 얻는 단계(제 5단계),
    6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(14)를 할리드 화합물(15)와 반응시켜 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)을 얻는 단계(제 6단계) 및
    7) 상기 제 6단계에서 얻은 화합물(16)을 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1'')를 얻는 단계로 이루어지는
    하기 반응식 2로 표시되는 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체(1) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 2>
    Figure 112004034976579-PAT00055
    (상기 반응식에서 R1은 NHR6(R6가 수소인 경우는 제외)이고, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  9. 1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
    2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
    3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
    4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
    5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오우레아(13)를 반응시켜 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 얻는 단계(제 5단계),
    6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(14)를 할리드 화합물(15)와 반응시켜 1차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(16)을 얻는 단계(제 6단계),
    7) 상기 6단계에서 얻은 화합물(16)을 할리드 화합물(17)과 반응시켜서 2차 아민으로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(18)을 얻는 단계(제 7단계) 및
    8) 상기 제 7단계에서 얻은 화합물(18)을 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1''')로 이루어지는
    하기 반응식 3으로 표시되는 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체(1) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 3>
    Figure 112004034976579-PAT00056
    (상기 반응식에서 R2, R3, R4, R5, R6, R7 , X1, X2, X3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다(단, R6 및 R7은 모두 수소가 아니다)).
  10. 1) 시아노기가 치환된 아로마틱 화합물(2)과 사슬의 양 말단에 할로겐 치환기를 갖는 화합물(3)을 무기염기 존재하에 반응시켜 화합물(4)를 제조하는 단계(제 1단계),
    2) 화합물(5)와 엑시드클로라이드(6)를 무기산 존재하에 반응시켜 페논 화합물(7)을 제조한 후, 상기 페논 화합물(7)을 산 존재하에 반응시켜 화합물(8)을 제조하는 단계(제 2단계),
    3) 상기 제 1단계에서 얻은 화합물(4)와 상기 제 2단계에서 얻은 화합물(8)을 무기염기 존재하에서 반응시켜 벤즈니트릴 유도체(9)를 얻는 단계(제 3단계),
    4) 상기 제 3단계에서 얻은 화합물(9)을 브롬 화합물과 반응시켜 알파-브롬화된 화합물(10)을 얻는 단계(제 4단계),
    5) 상기 제 4단계에서 얻은 화합물(10)과 티오우레아(13)를 반응시켜 아미노티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(14)를 얻는 단계(제 5단계),
    6) 상기 제 5단계에서 얻은 화합물(14)를 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(19)와 반응시켜 헤테로고리로 치환된 티아졸기를 갖는 벤조니트릴 유도체(20)을 얻는 단계(제 6단계),
    7) 상기 6단계에서 얻은 화합물(20)을 아민 화합물과 반응시켜서 화학식 1의 벤즈아미딘 유도체(1'''')를 얻는 단계로 이루어지는
    하기 반응식 4로 표시되는 화학식 1의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체(1) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 4>
    Figure 112004034976579-PAT00057
    (상기 반응식에서 R2, R3, R4, R5, X1, X2 , X3, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  11. 제 7항에 있어서, 상기 반응식 1의 제 5단계에서 티오아미드 화합물(11)은 티오아세트아미드, 티오프로피온아미드, 티오이소부트라아미드, 트리메틸티오아세트아미드, 티오헥사노아미드, 시클로헥산카보티오익에시드아미드, 피페리딘-4-카보티오익에시드아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  12. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 반응식 2의 제 6단계 또는 상기 반응식 3의 제 6단계 및 7단계에서 할리드 화합물(15, 17)은 아이오도 메탄, 아이오도 에탄, 프로필 브로마이드, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 클로로 에틸 모폴린, 3-브로모 메틸 피리딘, 브로모 에탄올, 니코노일클로라이드, 벤질 브로마이드, 니코티노일 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소니코노일클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  13. 제 10항에 있어서, 상기 반응식 4의 제 6단계에서 사슬의 양 말단이 할로겐으로 치환된 화합물(19)은 메클로에틸아민, 디브로모에틸에테르, 디브로모펜탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  14. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응식 1의 제 6단계, 반응식 2의 제 7단계, 반응식 3의 제 8단계 또는 반응식 4의 제 7단계에서, 히드록실아민 염산염을 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, DBU, 디에틸메틸아민(Et2NMe), N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 등 유기염기군과 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드 등으로 이루어진 무기염기군으로부터 선택된 염기 존재하에 반응시키며, 이때 반응조건은 60~80℃, 1~9시간, 반응용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 중에서 선택된 단일용매 또는 이들과 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  15. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응식 1의 제 6단계, 반응식 2의 제 7단계, 반응식 3의 제 8단계 또는 반응식 4의 제 7단계에서, 염산(메탄올 용매)으로 10~30℃에서 24~48시간 동안 반응시켜 제조한 메톡시이민을, 암모니아(에탄올 용매)를 이용하여 45~60℃의 온도에서 24~50시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  16. 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 골다공증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  17. 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 골절 예방 및 치료용 약학 조성물.
  18. 제 1항의 티아졸 유도체가 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 알러지 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 알러지 질환은 과민증(anaphylaxis), 알러지성 비염 (allergic rhinitis), 천식(asthma), 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염, 두드러기(urticaria), 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 알러지 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 알러지 질환은 천식인 것을 특징으로 하는 알러지 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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