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KR20110096169A - 항암 화합물 - Google Patents

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KR20110096169A
KR20110096169A KR1020117016915A KR20117016915A KR20110096169A KR 20110096169 A KR20110096169 A KR 20110096169A KR 1020117016915 A KR1020117016915 A KR 1020117016915A KR 20117016915 A KR20117016915 A KR 20117016915A KR 20110096169 A KR20110096169 A KR 20110096169A
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unsubstituted
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alkyl
hydrogen
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KR1020117016915A
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몰리네로 라우라 코엘료
로드리게스 로헬리오 페르난데스
베니테스 호세 페르난도 리예스
솔로소 안드레스 프란체스크
마르샨테 마리아 델 카르멘 쿠에바스
Original Assignee
파르마 마르 에스.에이.
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Publication date
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Abstract

화학식 I의 화합물:
Figure pct00018

여기서, R1 내지 R15 및 n은 암 치료에 사용되는 데 허용되는 의미를 갖는다.

Description

항암 화합물 {ANTICANCER COMPOUNDS}
본 발명은 새로운 항암 화합물, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
시클릭 뎁시펩티드 (cyclic depsipeptides)는 해양 생물로부터 유래하는 생물 활성 화합물 중에서도 매우 중요한 화합물군으로서 대두되어 왔다. 이들 시클릭 뎁시펩티드는 세포 독성, 항바이러스성 및/또는 항진균 특성이 있는 것으로 알려져 왔다. 특히, 니암파미드 A는 해양 해면체인 니암피우스 헉슬레이(Neamphius huxleyi)로부터 분리되었으며, 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져 왔다(Oku et al. J. Nat Prod. 2004, 67(8), 1407-1411).
Figure pct00001
특히, 니암파미드 A의 항HIV 활성은 HIV-1RF로 감염시킨 인간 T 세포주 CEM-SS를 이용하는 XTT계 세포 생존 실험으로 측정되었다. 배양 기간 6일 후, 니암파미드 A는 28 nM의 EC50으로 HIV-1 감염의 세포 변성 효과를 효과적으로 억제하였다.
1999년에, 포드 (Ford) 등은 해면동물 테오넬라 미라빌리스 (Theonella mirabilis) 및 테오넬라 스윈호에이 (Theonella swinhoei)로부터 파푸아미드 (papuamide) A, B, C 및 D라 명명한 신규한 시클릭 뎁시펩티드의 분리를 발표하였다. 또한, 파푸아미드 A의 디아세테이트 유도체의 합성을 발표하였다 (Ford et al. J. Am . Chem . Soc . 1999, 121(25), 5899-5909).
Figure pct00002
파푸아미드 A 및 B는 시험관 내에서 약 4 ng/mL의 EC50값으로 인간 T-림프아형 세포의 HIV-1RF 감염을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 파푸아미드 A는 인간 암세포주 패널에 대하여 75 ng/mL의 평균 IC50값으로 세포 독성이 있는 것으로 나타났다.
마침내, 잠펠라 등도 역시 항HIV 활성이 있는 추가의 뎁시펩티드를 보고하였다. 특히, 그들은 해면 호모피미아종 (Homophymia sp)으로부터 호모피민 A (homophymine A)를 단리하였는데 이것은, 세포계 XTT 실험에서 IC50가 75 nM인 HIV-1 감염에 대한 세포 방어 활성을 나타내었다 (Zampella et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 5319-5327).
Figure pct00003
암은 동물과 인간에 있어 주요 사망 원인이기 때문에, 암으로부터 고통받는 환자에게 투여하기에 안전하고 효과 있는 항암 요법을 달성하기 위하여 여러 가지 노력이 행하여져 왔으며 여전히 행해지고 있다. 본 발명에 의하여 해결하고자 하는 과제는 암 치료에 있어 유용한 화합물을 제공하려는 것이다.
발명의 개요
한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
Figure pct00004
상기 식 중,
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C18 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C18 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
R2는 수소, -CH2CONHR16 및 -CH(ORI7)CONHR18로부터 선택되며,
R3는 -CH2CH2CONHR19 및 -CH(OR20)CH3으로부터 선택되고,
R4, R5, R8, R17 및 R20은 각각 독립적으로 수소, CORa, COORa, CONRaRb, SO2Ra, SO3Ra, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
R6, R14, R16, R18 및 R19은 각각 독립적으로 수소, CORa, COORa, CONRaRb, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되고,
R7, R11 및 R13은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, CORa, COORa, CONRaRb, C(=NRa)NRaRb, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되고,
R12 및 R15는 각각 독립적으로 ORC, NRaRb, CORa, NRaCONRaRb, NRaC(=NRa)NRaRb, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되며,
n은 3또는 4이고,
Rc는 수소, CORa, COORa, CONRaRb, SO2Ra, SO3Ra, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 의약, 특히 암 치료용 의약으로서 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체의 암 치료 용도, 또는 의약 제조 용도, 특히 바람직하게는 암 치료용 의약 제조 용도에 관한 것이다. 본 발명의 기타의 관점들은 치료 방법 및 이들 방법에 사용되기 위한 화합물이다. 따라서, 본 발명은 전술한 화합물의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 암 환자, 특히 인간 암 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 암의 치료 방법도 역시 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 항암제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체와, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함께 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 리티스티다 목 네오펠티다에 과 호모피미아 속 호모피미아 라멜로사 종 (the order Lithistida, family Neopeltidae, genus Homophymia, species Homophymia lamellosa Vacelet & Vasseur, 1971)의 해면체로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 방법과, 그 단리된 화합물로부터 유도체를 형성하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 전술한 바와 같이 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물에 있어서 각 치환기는 다음 지침에 따라 선택될 수 있다:
알킬기는 분지상 또는 비분지상 및, 좋기로는 탄소 원자 수가 1 내지 약 18 개일 수 있다. 알킬기의 한 가지 더 양호한 종류는 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 것, 더욱 좋기로는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 것이다. 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 4 또는 5개인 알킬기가 특히 좋다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 또는 이소-부틸은 본 발명의 화합물에서 특히 양호한 알킬기이다. 알킬기의 또 다른 양호한 종류는 탄소 원자 수가 7 내지 약 14개인 것, 또는 더욱 좋기로는 탄소 원자 수가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자인 것이다. 본 발명에 있어서 알킬이라 함은, 달리 언급하지 않는 한, 시클릭기 또는 비시클릭기의 두 가지를 모두 말하는 것이지만, 상기 시클릭기는 적어도 3개의 탄소 고리원을 포함하게 된다.
본 발명의 화합물에 있어서 양호한 알케닐 또는 알키닐기는 분지형 또는 비분지형이고, 불포화 결합이 1개 이상 있으며, 탄소 원자 수가 2 내지 약 18개이다. 또 다른 양호한 종류의 알케닐 및 알키닐기는 탄소 원자 수가 2 내지 약 12개, 더 좋기로는 2 내지 6이다. 특히 양호한 종류는 탄소 원자 수가 2, 3, 4 또는 5개인 것들이다. 또 다른 양호한 알케닐 또는 알키닐기는 탄소 원자 수가 7 내지 약 14인 것, 더 더욱 양호한 종류는 탄소 원자가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개인 것이다. 본 발명에 있어서 알케닐 또는 알키닐이라 함은 시클릭기 및 비시클릭기의 두 가지를 모두 말하는 것이지만, 시클릭기는 적어도 3개의 탄소 고리원을 포함하게 된다.
본 발명의 화합물에 있어서 분리형 및/또는 융합형 아릴기를 함유하는 복수개의 고리 화합물을 비롯한 적절한 아릴기는 1개 또는 복수개의 고리 화합물을 포함한다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 분리형 및/또는 융합형 고리와 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 좋기로는 아릴기는 6 내지 약 10개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 특히 양호한 아릴기로서는, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 비페닐, 치환 또는 비치환된 페난트릴 및 치환 또는 비치환된 안트릴이 있다.
적절한 헤테로시클릭기로서는, 1 내지 3개의 분리형 및/또는 융합형 고리와 5 내지 약 18 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로 방향족 및 헤테로 지환족기가 있다. 좋기로는 헤테로 방향족기와 헤테로 지환족기는 5 내지 약 10 개의 고리 원자를 함유한다. 본 발명의 화합물에 있어서, 적절한 헤테로 방향족기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하며, 예컨대 8-쿠마리닐 등의 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등의 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 본 발명의 화합물에 있어서, 적절한 헤테로 지환족기는 N, O 또는 S 원자 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며, 예컨대 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다.
전술한 기들은 1개 이상의 이용 가능한 위치에서, 예컨대 OR', =O, SR', SOR', SO2R', OSO2R', OSO3R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R', N(R')C(=NR')N(R')R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, CON(R')OR', CON(R')SO2R', PO(OR')2, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기 [여기서, R'기는 각각 수소, OH, NO2 , NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다]와 같은 1개 이상의 적절한 기에 의하여 치환될 수 있다. 상기 기들 자체가 치환되는 경우, 그 치환기들은 상기 목록으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서 적절한 할로겐기 또는 치환기는 F, Cl, Br 및 I이다.
"약학적으로 허용되는 염, 전구약"이라는 용어는 환자에게 투여될 경우, 본 발명에 설명된 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공하는 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 임의의 기타 화합물을 가리킨다. 약학적으로 허용되지 못하는 염도 본 발명의 범위에 속하는데, 이는 이들 역시 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 유용할 수 있기 때문이다. 염 및 전구약의 제조는 본 발명이 속한 기술 분야의 공지 방법으로 실시할 수 있다.
예컨대, 본 발명에서 설명되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의하여, 염기성 부분 또는 산성 부분을 함유하는 모화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 이러한 염은, 예컨대 이들 화합물들의 유리산 또는 염기 형태를 물이나 유기 용매 또는 이들 두 가지의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양과 함께 반응시킴으로써 제조한다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 2-프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 좋다. 산부가염의 예로서는, 무기산염, 예컨대 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 질산염, 인산염을 들 수 있고, 유기산 부가염으로서는, 예컨대 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 숙신산염, 타르트르산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염이 있다. 알칼리 부가염의 예로서는, 무기염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 암모늄염, 유기 알칼리염, 예컨대 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, N,N-디알킬렌에탄올아민염, 트리에탄올아민염 및 염기성 아미노산염을 들 수 있다. 트리플루오로아세트산염이 본 발명의 화합물에 있어서 양호한 약학적으로 허용되는 염 중의 하나이다.
본 발명의 화합물은 유리 화합물 또는 용매화물 (예컨대, 수화물, 알코올레이트, 특히 메탄올레이트) 중의 어느 한 가지 형태로서 결정형으로 존재할 수 있으며, 이들 두 가지 형태가 모두 본 발명의 범위에 포함시키려는 것이다. 용매화 방법은 기술 분야에 일반적으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 서로 다른 결정 다형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 형태도 역시 모두 포함시키려는 것이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 전구약인 어떠한 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명에 있어서, "전구약"이라는 용어는 최광의로 사용되며, 생체내 에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 모두 포함한다. 전구약의 예로는 생가수 분해가 가능한 아미드, 생가수 분해가 가능한 에스테르, 생가수 분해가 가능한 카르밤산염, 생가수 분해가 가능한 탄산염, 생가수 분해가 가능한 유레이드 및 생가수 분해가 가능한 인산염 유사체 등의 생가수 분해가 가능한 부분들을 포함하는 화학식 1의 화합물의 유도체 및 대사 산물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 좋기로는, 카르복실 관능기를 가진 화합물의 전구약은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르인 것이 좋다. 카르복실산염 에스테르는 그 분자에 존재하는 카르복실산 부분을 에스테르화시킴로써 간편하게 형성된다. 전구약은 일반적으로 공지의 방법, 예컨대 문헌 [Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery" 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)와, "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)]에 설명되어 있다.
본 발명에 언급되어 있는 임의의 화합물은 그러한 특정 화합물은 물론 특정의 변형체 또는 형태를 나타내려는 것이다. 특히, 본 발명에서 언급되는 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태들로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 언급되어 있는 임의의 화합물들은 라세미체, 1개 이상의 거울상 이성질체 형태, 1개 이상의 부분 입체 이성질체 형태, 1개 이상의 회전 장애 이성질체 형태 및 이들의 혼합물 중 어느 하나를 나타내려는 것이다. 마찬가지로, 이중 결합에 대한 입체 이성 또는 기하학적 이성도 역시 가능하며, 따라서, 어떤 경우에 분자는 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체 (트랜스 이성질체 및 시스 이성질체)로서 존재할 수 있다. 상기 분자가 여러 개의 이중 결합을 함유하는 경우, 각 이중 결합은 그 자신의 입체 이성을 나타내게 되며, 이러한 입체 이성은 분자의 다른 이중 결합의 입체 이성과 동일하거나, 상이 할 수 있다. 또한, 본 발명에 언급되어 있는 화합물들은 회전 장애 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물들의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 기하학적 이성질체 및 회전 장애 이성질체와 이들의 혼합물을 비롯한 모든 입체 이성질체들이 본 발명의 범위에 포함된다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수도 있다. 특히, 호변 이성질체라는 용어는 평형 상태로서 존재하는 화합물의 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 가리키는 것으로서 하나의 이성질체로부터 다른 하나의 이성질체로 쉽게 전환된다. 일반적인 호변 이성질체쌍은 아민-이민, 아미드-이미드산, 케토-에놀, 락탐-락팀 등이다. 그 밖에, 본 발명에 언급되어 있는 화합물들은 동위 원소가 표지된 형태, 즉 동위 원소가 풍부한 1개 원자가 존재한다는 점에서 상이한 형태로 존재한다. 예컨대, 적어도 1개의 수소 원자를 중수소나 삼중 수소로 대체하는 것, 본 발명 구조와 동일한 구조를 갖는 화합물, 또는 적어도 1개의 탄소를 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체하는 것, 또는 적어도 1개의 질소 원자를 15N-풍부한 질소로 대체하는 것을 제외하고, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 발명에 제시된 몇 가지 정량적 표현은 "약"이라는 표현에 의하여 완화되지 않는다. 상기 "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되느냐의 여부에 관계없이, 본 발명에 제시된 모든 양은 실제로 제시된 값을 가리키는 것을 의미하며, 또한 그와 같이, 제시된 값에 대한 실험 조건 및/또는 측정 조건으로 인한 근사값 및 균등 값을 비롯하여, 당해 기술 분야의 통상의 기술에 근거하여 합리적으로 추론되는 그러한 제시된 값에 대한 근사값을 가리키는 것을 의미한다는 것이 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물에 있어서, R1은 좋기로는 치환 또는 비치환된 C1~C18 알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2~C18 알케닐로부터 선택될 수 있는데, 이들은 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 분지형 또는 비분지형일 수 있는 더욱 양호한 알킬 또는 알케닐기들은 탄소 원자 수가 7 내지 약 14개인 것들이며, 더 더욱 좋기로는 탄소 원자 수가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개인 것들이다. 알킬 또는 알케닐기들은 1개 이상의 적절한 치환기에 의하여 치환되는 것이 특히 좋은데, 치환기들은 좋기로는 예컨대 OR', =O, SR', SOR', SO2R', SO3R', OSO2R', OSO3R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R', N(R')C(=NR')N(R')R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, CON(R')OR', CON(R')SO2R', PO(OR')2, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기 [여기서, R'기들은 수소, OH, NO2 , NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다]로부터 선택되는 것이 좋다. 그러한 기들 자체가 치환되는 경우, 치환기들은 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 더욱 좋기로는, 상기 알킬기 및 알케닐기의 치환기들은 OR', OSO2R', OSO3R', 할로겐, OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', 또는 CON(R')2 [여기서, R'기들은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2 ~C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다]로부터 선택되는 것이 좋고, 더 더욱 좋기로는 치환기는 OH인 것이 좋다. 가장 양호한 R1은 탄소 원자 수가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개인 치환된 알킬기이며, 2-히드록시-1,3,5-트리메틸헥실 및 2-히드록시-1,3,5,7-테트라메틸옥틸이 가장 좋다.
특히 양호한 R2는 수소, -CH2CONHR16 및 -CH(ORI7)CONHR18로부터 선택되는데, 여기서 R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택되며, R17은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa, COORa로부터 선택되는데, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택된다. 특히 양호한 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 좋기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸이다. 더욱 좋기로는 R17은 수소이다. 더욱 좋기로는 R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택된다. 더 더욱 좋기로는 R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 또는 이소-부틸로부터 선택되는 것이 좋은데, 수소가 가장 좋다.
특히 양호한 R3는 -CH2CH2CONHR19 및 -CH(OR20)CH3으로부터 선택되는데, 여기서 R19는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택되며, R20은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa, 및 COORa로부터 선택되는데, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택된다. 특히 양호한 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 좋기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸이다. 더욱 좋기로는 R20은 수소이다. 더욱 좋기로는 R19 는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택된다. 더 더욱 좋기로는 R19은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸로부터 선택되는 것이 좋은데, 수소가 가장 좋다.
R4, R5, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa, 및 COORa로부터 선택되는데, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택된다. 특히 양호한 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더 더욱 좋기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸인 것이 좋다. 더욱 좋기로는 R4, R5 및 R8은 수소이다.
특히 양호한 R6 및 R14는 각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택된다. 특히 좋기로는 R6 및 R14는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택된다. 더 더욱 좋기로는 R6 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸이며, 수소가 가장 좋다.
좋기로는 본 발명의 화합물에 있어서 R6, R14, R16, R18 및 R19의 의미는 동일하다.
좋기로는 본 발명의 화합물에 있어서 R4, R5, R8, R17 및 R20의 의미는 동일하다.
특히 좋기로는 R7은 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 분지상 또는 비분지상일 수 있다. 분지상 또는 비분지상일 수 있는 더욱 양호한 알킬기는 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 4 또는 5개인 것이며, 메틸 및 1,2-디메틸-프로필이 가장 좋다.
특히 양호한 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, CORa, CONRaRb , 및 C(=NRa)NRaRb로부터 선택되는데, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택된다. 특히 양호한 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되고, 더 더욱 좋기로는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸로부터 선택된다. 가장 양호한 R9 및 R10은 수소이다.
특히 양호한 R11 및 R13은 각각 독립적으로 분지상 또는 비분지상일 수 있는, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택된다. 더욱 양호한 알킬기는 분지상 또는 비분지상일 수 있는데, 이들은 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 또는 4개인 것들이며, 메틸 및 에틸이 가장 좋다. 좋기로는 본 발명의 화합물에 있어서 R11 및 R13은 상이한 의미를 갖는다.
특히 양호한 R12 및 R15는 각각 독립적으로 NRaRb 및 ORC로부터 선택되는데, 여기서 Rc는 좋기로는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa 및 COORa로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택된다. 특히 양호한 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되며, 더 더욱 좋기로는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 부틸, 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소-부틸로부터 선택된다. 가장 좋기로는 Rc는 수소이다. 좋기로는 R12 및 R15는 OH 및 NH2로부터 선택되며, 본 발명의 화합물에 있어서 동일한 의미를 갖는다.
추가의 양호한 실시 상태에 있어서, 상이한 치환기들에 대한 선호(選好)들이 조합된다. 본 발명은 상기 화학식 I에 있어서 그러한 양호한 치환의 조합에도 역시 관련된다.
본 발명의 설명 및 정의에 있어서, 본 발명의 화합물 중에 여러 개의 Ra, Rb, 또는 Rc기가 존재하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 이들 각각은 독립적으로 제시된 정의 내에서 상이한 것일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, Ra는 본 발명의 제시된 화합물 중에서 반드시 동시에 동일한 기를 나타내지는 않는다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체이다.
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피페콜리뎁신 A, B 및 C는 리티스티다 목 네오펠티다에 과 호모피미아 속 호모피미아 라멜로사 종 (the order Lithistida, family Neopeltidae, genus Homophymia, species Homophymia lamellosa Vacelet & Vasseur, 1971)의 해면cp로부터 단리되었다. 이 해면체는 마다가스카르 세인트 마리 섬 (17O07.436'S / 49o47.525'E)의 수심 3 내지 7 m에서 스쿠바 다이빙에 의하여 수작업으로 채취되었다.
이 해면체의 설명: 몇 개의 다소 개별화되어 있으나 (특히 정부(頂部)) 융합되어 있는 것과 이 정부에 위치하는 별도의 작은 구멍 (oscule; 지름 2~3 mm)들로 구성되는 외형이 두꺼운 박편상(博片牀) 해면체 (lamella sponge) (높이 6 cm, 너비 10 cm, 두께 2 cm). 주대골편 ( megascleres ); 200~420 ㎛로 측정되는 수도필로트리안스 (pseudophyllotrianes). 모노크레피디알 (monocrepidial)인 테트라클론을 닮았으나 크기가 약 250~350 ㎛인 데스마체 (Desmas). 기타 초아노조말 (choanosomal) 주대골편은 길이 380~560 ㎛이고, 두께 2.5~5 ㎛인 원충/전충의 큰 스타일이다. 미소 골편 ( microscleres ); 길고 가는 방사조직을 가진 미소 척추 양성상체(兩性牀體)이고 축공동과 초아노조말 도관(導管)의 표면에 매우 많으며, 이들은 길이 12.2~16.25 ㎛ 및 너비 6.25~12.5 ㎛로 측정된다.
이 해면체의 지리적 분포: 마다가스카르, 뉴질랜드, 리유니온 섬.
그 밖에, 본 발명의 화합물은 천연 원료로부터 이미 얻은 것들을 변형하거나 또는 이미 변형된 것들을 다양한 화학 반응을 이용하여 더욱 변형시킴으로써 얻을 수 있다. 따라서, 히드록실기는 피리딘 등의 용매 중에서, 예컨대 아세트산, 염화아세틸 또는 무수 아세트산을 이용하는 표준 커플링법 또는 아실화법에 의해 아실화시킬 수 있다. 포름산염기는 포름산 중에서 히드록실 전구체를 가열시킴으로써 얻을 수 있다. 카르밤산염기는 이소시아네이트와 함께 히드록실 전구체를 가열함으로써 얻을 수 있다. 히드록실기는 플루오르화물 (불화물)의 경우 삼불화황을 직접 이용하거나 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물의 경우 중간체 술폰산염기를 할로겐기로 전환시킬 수 있으며, 또는 이들은 중간체 술폰산염기의 환원에 의하여 수소로 환원될 수도 있다. 또한, 히드록실기는 브롬화알킬, 요오드화알킬 또는 술폰산알킬을 이용하는 알킬화에 의하여 알콕시기로 전환될 수 있으며, 또는 예컨대 보호된 2-브로모에틸아민을 이용하여 아미노 저급 알콕시기로 전환될 수 있다. 아미도기는 피리딘 또는 이와 동등한 것 중에서, 예컨대 각각 KH와 요오드화메틸 또는 염화 아세틸을 이용하는 표준 알킬화법 또는 아실화법에 의하여 각각 알킬화 또는 아실화될 수 있다. 에스테르기는 카르복실산으로 가수 분해되거나 또는 알데히드나 알코올로 환원될 수 있다. 카르복실산은 표준 커플링법 또는 아실화법에 의하여,아민과 커플링되어 아미드를 제공할 수 있다. 필요에 따라, 치환기에 적절한 보호기를 사용하여 반응성기가 영향을 받지 않도록 할 수 있다. 이들 유도체를 제조하는 데 필요한 시약과 공정은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 일반 교과서, 예컨대 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry 6th Edition 2007, Wiley Interscience]에도 설명되어 있다.
본 발명의 전술한 화학식 I의 화합물의 한 가지 중요한 특징은 이들의 생물 활성, 특히 이들의 종양 세포에 대한 세포 독성 활성이다. 그러므로, 본 발명으로, 발명자들은 세포 독성 활성 및 항암제로서의 용도가 있는 화학식 I의 화합물의 약학적 조성물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체를 제공한다. 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
약학적 조성물의 예로서는 경구, 국소용 또는 비경구 투여하기 위한 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐제, 과립제 등), 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀젼) 조성물이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방식은 정맥 주입, 경구 투여와 복강 및 정맥내 투여와 같은 어떠한 적합한 방법이든 가능하다. 본 발명자들은 24 시간 이하의 주입 시간을 이용하는 것을 선호하는데, 더 좋기로는 1~12 시간이 좋고, 가장 좋기로는 1~6 시간의 주입 시간이 좋다. 주입 시간이 짧으면 병원에서 철야할 필요 없이 치료를 마칠 수 있어서 특히 좋다. 그러나, 필요하다면 주입을 12 내지 24 시간, 또는 이보다 더 장시간 실시하여야 하는 수도 있다. 주입은 1 내지 4 주일간 적절한 간격으로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 서방형 제제 또는 기타 표준 전달 수단에 의하여, 리포좀 또는 나노스피어 캡슐화법에 의해 전달될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 정확한 투여량은 특정의 제제, 투여 방식, 특정 위치, 치료할 숙주 및 종양에 따라 달라진다. 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시기, 배설률, 숙주의 상태, 약물 조합, 반응 민감도 및 질병의 위중도와 같은 기타 인자들도 역시 고려하여야 한다. 투여는 최대 허용 투여량 범위 내에서 계속적으로 또는 주기적으로 실시할 수 있다.
본 발명에서 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 등의 용어에는 종양, 일차암, 지역암 또는 전이성 암 세포나 조직을 근절, 제거, 변형 또는 제어하거나 암을 최소화하는 것 또는 암의 확산을 지연시키는 의미가 모두 들어 있다.
본 발명의 화합물은 폐암, 결장암 및 유방암 등의 여러 가지 암 유형에 대하여 항암 활성이 있으나, 이들 암에만 한정되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 별법의 실시 상태에 있어서, 전술한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 폐암, 결장암 또는 유방암 치료에 이용된다.
실시예
실시예 1: 해양 생물에 관한 설명 및 포획 장소
마다가스카르 세인트 마리 섬 (17O07.436'S / 49o47.525'E)의 수심 3 내지 7 m에서 스쿠바 다이빙에 의하여 수작업으로 호모피미아 라멜로사 (Homophymia lamellosa Vacelet & Vasseur, 1971)를 채집하였다.
실시예 2: 피페콜리뎁신 A의 단리
실시예 1의 동결 표본 (82 g)을 실온에서 분쇄 및 H2O (3 x 300 mL)으로 추출한 다음, CH3OH:CH2Cl2 (50:50, 3 x 3000 mL) 혼합물로 추출하였다. 한데 모은 수성 및 유성 추출물을 각각 농축하여 각각 잔사 2.82 g 및 700 mg을 얻었다.
수성 추출물을 H2O로부터 CH3OH로의 계단식 구배로 리크로프렙 (Lichroprep) RP-18에서 VLC를 수행하였다. CH3OH:H2O(3:1, 58.7 mg)으로 용출시킨 분획을 반예비식 역상 HPLC (SymmetryPrep C18, 7 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O + 0.1% TFA:CH3CN + 0.1% TFA from 25 to 40% CH3CN in 22 min and then from 40 to 100% in 6 min, UV detection, flow 2.5 mL/min) 수행하였다. 이 크로마토그래피에서 체류 시간이 20 분 내지 26 분인 분획을 반예비식 역상 HPLC (Atlantis dC18, 10 μm, 10 x 150 mm, isocratic H2O + 0.1% TFA:CH3CN + 0.1% TFA (64:36), UV detection, flow 2.5 mL/min)로 더 정제하여 피페콜리뎁신 A (3 mg, 체류 시간: 31.45 분)을 얻었다.
유성 추출물을 H2O로부터 CH3OH로의 계단식 구배로 리크로프렙 (Lichroprep) RP-18에서 VLC를 수행하였다. CH3OH:H2O (3:1, 14.1 mg)으로 용출시킨 분획을 반예비식 역상 HPLC (SymmetryPrep C18, 7 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O + 0.1% TFA:CH3CN + 0.1% TFA from 22 to 42% CH3CN in 25 min and then from 42 to 100% in 7 min, UV detection, flow 2.5 mL/min)를 수행하여 피페콜리뎁신 A (2 mg, 체류 시간: 23.84 분)을 얻었다.
피페콜리뎁신 A: 비정질 흰색 고체. (+)HRMALDIMS m/z 1655.90918 [M+H]+ (C74H127N16O26 계산치, 1655.91020). 1H (500 MHz) 및 13C NMR (125 MHz) 표 1 참조.
표 1. 피페콜리뎁신 A (CD3OH)의 1H 및 13C NMR 데이터
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실시예 3: 피페콜리뎁신 B 및 C의 단리
실시예 1의 제2군의 시료 (382.5 g)를 분쇄하여 2-프로판올 (4 x 400 mL, 2 x 300 mL)로 남김없이 추출하였다. 한데 모은 추출물을 농축하여 조생성물 13.19 g을 얻었다. 이 조생성물을 300 mL의 H2O에 용해시켜 헥산(3 x 300 mL), EtOAc (3 x 300 mL) 및 n-부탄올 (3 x 100 mL)로 추출하였다.
n-부탄올 추출물을 증발시켜 조생성물 5.86 g을 얻고 H2O로부터 CH3OH로의 계단식 구배로 리크로프렙 (Lichroprep) RP-18에서 VLC를 수행하고, 이어서 CH3OH:CH2Cl2 (50:50)로 VLC를 수행하였다. CH3OH:H2O(75:25) 및 CH3OH:H2O(85: 15)로 용출시킨 분획을 모아 592.5 mg의 분획을 만들고, 이를 H2O:CH3OH (35:65)로부터 CH3OH로의 계단식 구배로 RP-18 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. H2O:CH3OH (30:70, 223.4 mg)로 용출시킨 분획을 예비식 HPLC (Symmetry C18, 7 μm, 19 x 150 mm, gradient H2O + 0.1% TFA:CH3CN + 0.1% TFA from 22 to 42% CH3CN in 25 min and then from 42 to 100% in 7 min, flow: 15 mL/min, UV detection)를 수행하여 피페콜리뎁신 A 및 B (체류 시간 24.2 내지 26.2 분)의 혼합물을 함유하는 분획을 얻었다. 이 분획을 반예비식 HPLC (X-Bridge Prep C18, 5 μm, 10 x 150 mm, isocratic H2O + 0.1% TFA:CH3CN + 0.1% TFA (65:35), flow: 2.3 mL/min, UV detection)으로 더 정제하여 불순물이 섞인 피페콜리뎁신 A (39.9 mg, 체류 시간: 24.49 분) 및 순수한 피페콜리뎁신 B (13.6 mg, 체류 시간: 24.99 분)를 얻었다. 피페콜리뎁신 A (14.9 mg)의 최종 정제는 반예비식 HPLC (Kromasil 100 C18, 10 μm, 10 x 150 mm, gradient H2O:CH3CN from 30 to 45% in 30 min, flow: 2.5 mL/min, UV detection, retention time: 20.70 min)에 의하여 수행되었다.
VLC로 리크로프렙 (Lichroprep) RP-18에서 CH3OH 및 CH3OH:CH2Cl2(50:50)로 용출시킨 분획을 모아 예비식 HPLC (Symmetry C18, 7 μm, 19 x 150 mm, gradient H2O + 0.1% TFA:CH3CN + 0.1% TFA from 22 to 42% CH3CN in 25 min and then from 42 to 100% in 7 min, flow: 15 mL/min, UV detection)를 수행하여 순수한 피페콜리뎁신 C (18.9 mg)를 그의 트리플루오로아세트산염 형태로 얻었다.
피페콜리뎁신 B: 비정질 흰색 고체. (+)HRMALDIMS m/z 1671.89954 [M+H]+ (C74H127N16O27 계산치, 1671.90511). 1H (500 MHz) 및 13C NMR (125 MHz) 표 2 참조.
피페콜리뎁신 C: 비정질 흰색 고체. (+)HRMALDIMS m/z 1541.87463 [M+H]+ (C69H121N16O23 계산치, 1541.87850). 1H (500 MHz) 및 13C NMR (125 MHz) 표 3 참조.
표 2. 피페콜리뎁신 B (CD3OH)의 1H 및 13C NMR 데이터
Figure pct00009
Figure pct00010
표 3. 피페콜리뎁신 C (CD3OH)의 1H 및 13C NMR 데이터
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 4: 항종양 활성 검출을 위한 생물 분석
이 분석 연구의 목적은 테스트되는 시료의 시험관내 세포 증식 억제 활성 (종양 세포 성장을 지연 또는 중단시키는 능력) 또는 세포 독성 (종양 세포를 사멸시키는 능력) 활성을 평가하기 위한 것이다.
세포주
Figure pct00013
SBR 비색 측정법을 이용한 세포 독성 활성의 평가
술포로다민 B (SRB) 반응을 이용하는 비색 측정법을 사용하여 세포 성장 및 생존능의 정량적 측정치를 구하였다 (Skehan et al. J. Natl . Cancer Inst . 1990, 82, 1107-1112에 설명된 기술을 이용함).
이러한 형식의 측정법은 SBS-스탠다드 96-웰 세포 배양 마이크로플레이트 (Faircloth et al. Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of Immunological Methods, 1983, 65(1-2), 55-63)를 채용한다. 이 연구에 사용된 모든 세포주들은 ATCC (American Type Culture Collection)로부터 얻었으며, 상이한 종류의 인간암으로부터 유래된 것이었다.
세포들을 10% 소태아 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 U/mL 스트렙토마이신이 보강된 둘베코 (Dulbecco's) 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 37℃ 온도, 5% CO2 및 98% 습도로 유지시켰다. 실험용으로, 세포들을 배양체가 서브컨플루언시에 도달했을 때 트립신화를 이용하여 수확하고 계수 및 도말 전에 신선한 배지에 재현탁시켰다.
세포들을 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 웰당 150 μL의 분취액 중의 5 x 103 세포로 접종하고, 무약(無藥) 배지 중에서 18 시간 (철야) 플레이트 표면에 부착되도록 하였다. 그 후, 각 세포주들의 1개의 대조군 (미처리) 플레이트를 (후술하는 바와 같이) 고정시키고, 제0시 기준값으로서 이용하였다. 이어서, 배양 플레이트를 10배 연속 희석 (농도는 10 내지 0.00262 ㎍/mL 범위) 및 3회 배양 (최종 DMSO 농도 1%)으로 시험 화합물 (완전 배양 배지와 4% DMSO 중 4배 스톡 용액 50 μL 분취액)로 처리하였다. 72 시간 처리 후, SRB법을 이용하여 항종양 효과를 측정하였다. 즉, 간략히 설명하자면, 세포들을 PBS로 2회 세척하고, 실온에서 1% 글루타르알데히드 용액 중에 15 분간 고정시킨 다음, PBS로 2회 헹구고, 실온에서 0.4% SRB 용액으로 30분간 염색하였다. 이어서, 세포들을 1% 아세트산 용액으로 수차례 헹군 다음 실온에서 공기 건조시켰다. 이어서, SRB를 10 mM 트리즈마 염기 용액에서 추출하고 자동식 분광 광도계 판독기를 이용하여 490 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 세포 성장 및 생존에 미치는 효과를 NCI 알고리즘 (Boyd MR and Paull KD. Drug Dev . Res. 1995, 34, 91-104)을 적용시켜 평가하였다.
3회 배양에 대한 평균값 ±SD를 이용하여, 투여량-반응 곡선을 비선형 회귀 분석을 이용하여 자동 생성시켰다. 자동 외삽법에 의해 3개의 기준값 변수를 계산하였다 (NCI 알고리즘). GI50 = 대조군 배양체의 경우와 비교하였을 때 50% 세포 성장 억제를 일으키는 화합물 농도, TGI = 대조군 배양체의 경우와 비교하였을 때의 총세포 성장 억제 (세포증식억제 효과) 및 LC50 = 50% 순수(net) 세포 사멸을 일으키는 화합물 농도 (세포 독성 효과).
표 4는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성에 대한 데이터를 나타내고 있다.
표 4. 피페콜리뎁신 A, B 및 C의 세포독성 분석-활성 데이터 (Molar).
Figure pct00014

Claims (30)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체.
    Figure pct00015

    여기서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C1~C18 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C18 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C18 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되고,
    R2는 수소, -CH2CONHR16 및 -CH(ORI7)CONHR18로부터 선택되며,
    R3는 -CH2CH2CONHR19 및 -CH(OR20)CH3으로부터 선택되고,
    R4, R5, R8, R17 및 R20은 각각 독립적으로 수소, CORa, COORa, CONRaRb, SO2Ra, SO3Ra, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
    R6, R14, R16, R18 및 R19은 각각 독립적으로 수소, CORa, COORa, CONRaRb, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되고,
    R7, R11 및 R13은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬로부터 선택되며,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, CORa, COORa, CONRaRb, C(=NRa)NRaRb, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되고,
    R12 및 R15는 각각 독립적으로 ORC, NRaRb, CORa, NRaCONRaRb, NRaC(=NRa)NRaRb, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택되며,
    n은 3또는 4이고,
    Rc는 수소, CORa, COORa, CONRaRb, SO2Ra, SO3Ra, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 분지형 또는 비분지형일 수 있는 치환 또는 비치환된 C1~C18 알킬 및 치환 또는 비치환된 C2-C18 알케닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 치환된 C7~C14 알킬 또는 치환된 C7~C14 알케닐로부터 선택되고, 여기서 이들은 독립적으로 OR', OSO2R', OSO3R', 할로겐, OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR' 및 CON(R')2 [여기서, R'기들은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다]로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 2-히드록시-1,3,5-트리메틸헥실 및 2-히드록시-1,3,5,7-테트라메틸옥틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소, -CH2CONHR16 및 -CH(ORI7)CONHR18로부터 선택되고, 여기서 R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되고, R17은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa 및 COORa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2는 수소인 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R2는 -CH2CONHR16이고, 여기서 R16는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R2는 -CH(ORI7)CONHR18이고, 여기서 R17은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa 및 COORa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되고, R18은 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬인 것인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R2는 수소, -CH2CONH2 및 -CH(OH)CONH2로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 -CH2CH2CONHR19 및 -CH(OR20)CH3으로부터 선택되고 여기서 R19는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되고, R20은 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa, 및 COORa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3는 -CH2CH2CONH2 및 -CH(OH)CH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4, R5, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa, 및 COORa로부터 선택되며, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4, R5 및 R8은 수소인 것인 화합물.
  14. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R14는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6 및 R14는 수소인 것인 화합물.
  16. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 분지상 또는 비분지상일 수 있는 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬인 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R7은 메틸 및 1,2-디메틸-프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, CORa, CONRaRb 및 C(=NRa)NRaRb로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R9 및 R10은 수소인 것인 화합물.
  20. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R11 및 R13은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R11 및 R13은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12 및 R15는 각각 독립적으로 NRaRb 및 ORC로부터 선택되고, 여기서 Rc는 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, CORa, 및 COORa로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R12 및 R15는 OH 및 NH2로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 3인 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 4인 것인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 다음의 구조를 가지는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체.
    Figure pct00016

    Figure pct00017
  27. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하여 이루어지는 약학 조성물.
  28. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에서 정의되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체.
  29. 암 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에서 정의되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 호변 이성질체, 전구약 또는 입체 이성질체의 용도.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에서 정의되는 화합물의 유효 치료량을 그것을 필요로하는 암에 걸린 개체에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 암에 걸린 환자의 치료 방법.
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