Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA126000C2 - Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій - Google Patents

Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій Download PDF

Info

Publication number
UA126000C2
UA126000C2 UAA202002037A UAA202002037A UA126000C2 UA 126000 C2 UA126000 C2 UA 126000C2 UA A202002037 A UAA202002037 A UA A202002037A UA A202002037 A UAA202002037 A UA A202002037A UA 126000 C2 UA126000 C2 UA 126000C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
tert
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA202002037A
Other languages
English (en)
Inventor
Тесфайе Біфту
Тесфайе Бифту
Ксінгхаі Хуанг
Ксингхаи Хуанг
Вейгуо Ліу
Вейгуо Лиу
Вейдонг Пан
Мін Парк
Мин ПАРК
Александер Пастернак
Ванйінг Сун
Ванйинг Сун
Хайфенг Танг
Йі Занг
Йи Занг
Original Assignee
Мерк Шарп Енд Дохме Корп.
Мерк Шарп Энд Дохме Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп Енд Дохме Корп., Мерк Шарп Энд Дохме Корп. filed Critical Мерк Шарп Енд Дохме Корп.
Publication of UA126000C2 publication Critical patent/UA126000C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується монобактамових сполук формули I: (I) і їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також стосується композицій, які містять монобактамову сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід додатково стосується способів лікування бактеріальної інфекції, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу або окремо, або в комбінації з терапевтично ефективною кількістю другого бета-лактамового антибіотика.

Description

І
(во) /
А хе й Шк в' | у
Віда ц (Б) 7 12
М Но Ко діз
М М оо
НаМ-7 Ї хни 0 о Му зЗ7 М он о () і їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також стосується композицій, які містять монобактамову сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід додатково стосується способів лікування бактеріальної інфекції, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу або окремо, або в комбінації з терапевтично ефективною кількістю другого бета-лактамового антибіотика.
Ь Г
(К /
МУ. т. А. хх 5 М в | у відання (г) 7/0
М 12 нок в'з
М М о
НаМ-й Ї М тщи аль в5Б5Шш ШИ. о Е тм он
Даний винахід стосується нових монобактамових сполук, способів їх отримання та їх застосування в якості терапевтичних засобів. Зокрема, даний винахід стосується монобактамових сполук, які можна застосовувати в якості антибіотичних засобів для лікування бактеріальних інфекцій.
Рівень техніки даного винаходу
Введення антибіотиків для лікування бактеріальних інфекцій є одним з найвизначніших медичних досягнень 202 століття. Однак за декілька останніх десятиліть у всьому світі почали виникати стійкі до декількох антибіотиків бактерії, загрожуючи ефективності антибіотичної терапії В одних лише Сполучених Штатах Америки щорічно помирає щонайменше 23000 людей безпосередньо в результаті інфекцій, викликаних бактеріями, стійкими до антибіотиків, а багато інших помирає від наявних раніше станів, посилених подібними інфекціями. Апіїбріоїіс
Вевзівіапсе ТНгеаїє іп Ше Опйей біаез, 2013, Сепієгв Тог Оівеазе Сопігої, Айапіа, Сеогаїіа.
Необхідними є нові антибіотики для боротьби з наявною та майбутньою загрозою бактерій зі стійкістю до декількох лікарських засобів.
В-лактами є найбільш широко використовуваними антибіотиками для лікування серйозних бактеріальних інфекцій. До них відносяться карбапенеми, цефалоспорини, пеніциліни і монобактами. Як було відмічено для інших класів антибіотиків, з'явилася стійкість до Д-лактамів.
Для більшості грамнегативних бактерій ця стійкість в першу чергу зумовлена експресією рД- лактамаз, ферментів, які гідролізують В-лактамні сполуки. Існує 4 різних класи р-лактамаз (А, В,
С і 0), здатних гідролізувати різні, але які перекриваються, підмножини р-лактамів (Огам/2 апа
Вопото, Сіїп. Місто. Вем., 2010, 23:160-201). Хоча рД-лактамази класу В, також відомі як метало-
В-лактамази (МВІ), не є найбільш розповсюдженими р-лактамазами, які виявляються в клінічних умовах, частота і розподілення їх експресії зростає і являє собою значну медичну загрозу, оскільки (ї) МВІ. мають здатність гідролізувати всі В-лактами, окрім монобактамів, і (ії) на відміну від ВД-лактамаз класів А і С, для МВІ. немає доступних інгібіторів.
Азтреонам, монобактам, був вперше схвалений в США в 1986 році для лікування аеробних грамнегативних бактеріальних інфекцій і лишається єдиним монобактамом, який використовують в США на сьогоднішній день. Однак азтреонам має слабку активність відносно штамів Рхепдотопах та Асіпегорасієг. Оскільки монобактами за своєю природою стійкі до
Зо гідролізу за допомогою МВІ.,, декілька компаній почали розробку нових монобактамових сполук для лікування інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями. Монобактамові сполуки, які містять сидерофорний фрагмент, розкриті в УМО 2007/065288, МО 2012/073138, у. Медісіпа!
Спетівігу 56: 5541-5552 (2013) та Віоогдапіс апа Меадісіпа! Спетвігу І ейегв 22:5989 (2012).
В' УМО 2017/106064 розкриті біарилмонобактамові сполуки та їх застосування для лікування бактеріальних інфекцій. В публікації заявок на видачу патентів США Мо О5 2015/0045340 та Мо
ОБ 2014/0275007 розкриті монобактами оксамазину та їх застосування в якості протибактеріальних засобів. В публікації заявки на видачу патенту США Ме 05 2015/0266867 розкриті нові монобактамові сполуки для застосування в якості протибактеріальних засобів. В
МО 2013/110643 розкриті нові похідні амідинзаміщених монобактамів та їх застосування в якості протимікробних реагентів. В МУО 2015/103583 розкриті похідні монобактаму, які можна застосовувати для лікування інфекційного захворювання, яке є бактеріальною інфекцією.
Зберігається потреба в нових антибіотиках для подолання стійкості до декількох лікарських засобів. Сполуки, які розкриваються в даному винаході, призначені для задоволення цієї медичної потреби шляхом введення або самостійно, або в комбінації з придатним інгібітором р- лактамази.
Сутність винаходу
Даний винахід стосується розробки та синтезу аналогів монобактаму, нового класу високоактивних антибіотиків, ефективних проти широкого спектра грамнегативних бактерій. Ці сполуки та їх фармацевтично придатні солі можуть бути застосовані в якості терапевтичних засобів для клінічного лікування різних інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, в тому числі штамами, які є стійкими до декількох лікарських засобів. Сполуки можуть використовуватися окремо або в комбінації з придатним інгібітором ДВ-лактамази. Даний винахід включає сполуки формули І:
(ву р хе тим в! | у в2 7 МА . о (Р й Н В вз
М М оо
НаМ-7 Ї р: -0.0Юо Ми
З МУ Фін і) (), або їх фармацевтно прийнятну сіль, де:
Т являє собою СН або М, за умови, що не більше двох з Т, О та М являють собою М;
І являє собою СН або М;
М являє собою СН або М;
М/ являє собою 1) зв'язок або 2)90;
О являє собою 1) М або 2) СВЗ;
Х являє собою 1) О або 2) СН»;
У являє собою 1)0, 2) МАВ, 3) 5 або 4) СН», за умови, що якщо У являє собою О, МЕ або 5, тоді Х не являє собою 0; 7 являє собою 130, 2) 5,
З) СНе або 4) МН, за умови, що якщо 7 являє собою 0, 5 або МН, тоді Х не являє собою 0;
А являє собою 1) -С(-МН)-МН,
Зо 2) -«"СНа)заМ(А)-Агус, 3) -«"СНг)а«О-Агус, 4) Агус, 5) «СНазамМ(А)-Неїс, 6) -СНаг)заО-Нефс, 7) НеіС або 8) Сз-С7циклоалкіл, де СНгта Сз-Суциклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-чотирма Ві;
Агуб являє собою 5-6-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене оодним-чотирма Ві де АгуС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МА9;
Неї являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або
З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ві;
І
1) відсутній, 2) являє собою ВУ, 3) являє собою -МНА",
4) являє собою -М(В7)», 5) являє собою -ОВУ, б) являє собою -(СНг)пА", 7) являє собою -С(О)В", 8) являє собою -С(МН)В" або 9) являє собою -5Х0)тВ", де ГІ є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке;
М являє собою 1) ВУ, 2) -МНЕ», 3) -М(В5)», 4) -ОН», 5) -СНгв», 6) -(О)В», 7) - (МН) А» або 8) -(ОХВ, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке;
А" являє собою 1) водень, 2) -С1-Свалкіл,
З) -Сз-Суциклоалкіл, 4) - (ФО не, 5) -С(О)МАеВУ, 6) тетразоліл, 7) оксадіазолоніл, 8) НегА, 9) АгуА, 10) -5(О)тне, 11) -Б(О)тптМАгВУ або 12) -Р(ІОХНУ в, де -С1-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка;
В? являє собою 1) водень, 2) -С1-Свалкіл,
З) -Сз-Суциклоалкіл, 4) - (ФО не, 5) -С(О)МАеВУ, 6) тетразоліл, 7) оксадіазолоніл, 8) НегА, 9) АгуА, 10) -5(О)тне, 11) -Б(О)пт МА: або 12) -Р(ОХ(НУ р, де -С1-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка, за умови, що якщо КК" являє собою -С(0)ОНе, -С(О)МАгНеЯ, -5Х0)тВе, -5(О)иМА:еВУ або -
Р(ОХ(В2)р, тоді К2 не являє собою -С(0)ОН2г, -С(О)МАгВУ, -Б(О) те, -5(О)пМВеВ або -Р(О)(В2) р;
НеїгА являє собою 4-7-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або
З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К-;
АгуА являє собою 5-6--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або 3 кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К-;
ВЗ являє собою 1) водень, 2) С1-Сзалкіл, 3) галоген або 4) Сз-Суциклоалкіл, де Сі-Сзалкіл та Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка; 60 в кожному випадку К" незалежно являє собою:
1) водень, 2) -С1-Стоалкіл, 3) -С2-Свалкеніл, 4) -ЄнНга о ве, 5) 5(О)трве, 6) Б(О)тМ ве, 7) -"СНг)оМАеве, 8) оОС(О)Не, 9) -ДАДК(ФООЮНВУ, -СМ, 10) -ЬЧ(О)МАеВУ, 11) -МАеС(О) Ве, 12) -МАС(О)О Не, 13) -«МАС(О)МАеВУ, 14) -МА5(О) тіНе, 15) -МА", 16) -Сз-С7циклоалкіл, 17) -0-Сз-Свциклоалкіл, 18) -С1-Сіосалкілен-Сз-Сециклоалкіл, 19) -0-С1-Стоалкілен-Сз-Свциклоалкіл, 20) НеївВ, 21) -О-НеїіВ, 22) -С1-Сіосалкілен-НеїВ, 23) -0-С1-Сісалкілен-НеїВ, 24) АгуВ, 25) -О-АгуВ, 26) -С1-Сіосалкілен-АгуВ або 27) -0-С1-Сіосалкілен-АгуВ, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе;
АгуВ являє собою 5-6--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або 3 кільцевими атомами, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке-;
НеїВ являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або
З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома Ка;
АВ: являє собою 1) водень, 2) Сі-Стіоалкіл, 3) -С2-Свалкеніл, 4) -ЄнНга о е, 5) -(ОМНе, 6) -Б(ОММА:ВУ, 7) -"СНг)оМАевеУ, 8) - ОС(О) Ве, 9) -ЮООНУ, 10) -СМ, 11) -Ф(О)МАВУ, 12) -МАеС(О) Ве, 13) -МАС(О)О Не, 143 -МАС(О)МАеВУ, 15) -МА-Б(О)УВе, 16) -МА", 17) -С3з-Суциклоалкіл, 18) -О-Сз-Свциклоалкіл, 19) -С1-Стіосалкілен-Сз-Сециклоалкіл, 20) -0-С1-Стоалкілен-Сз-Свциклоалкіл, 21) НеївВ, 22) -О-НеїіВ, 23) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, 24) -0-С1-Сісалкілен-НеїВ, 25) АгуВ, 510) 26) -О-АгуВ,
27) С1-Сіосалкілен-АгуВ або 28) -0-С1-Сіоалкілен-АгуВ, де РЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре; в кожному випадку Ре незалежно являє собою 1) галоген, 2) -С1-Свалкіл, 3)-Ое, 4) -(О)УНе, 5) -(ОММА:НУ, 6) - СО) Ве, 7) -ОС(О)Ве, 8) - СОЮ, 9) -СМ, 10) -ЬЧ(О)МАеВУ, 11) -С(МН)МА:ВУ, 12) ««СНг)оМАеНе, 13) «СНг)оМАее, 14) -(А?О(О) НУ), 15) -(в8еС(О)ОНе), 16) -Щ(АХС(О)МНА:НУ), 17) -АгХ5(О) 8) або 18) НеївВ;
В' являє собою 1) водень, 2) Сі-Сзалкіл або
З) Сз-С7циклоалкіл, де Сі-Сзалкіл та Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка;
ВЗ являє собою 1) водень,
Ко) 2) Сі-Слалкіл або
З) Сз-С7циклоалкіл;
В" являє собою 1) водень, 2) С1-Сзалкіл або
З) Сз-С7циклоалкіл;
В'Є являє собою 1) водень, 2) С1-Сзалкіл або
З) Сз-С7циклоалкіл;
ВА" являє собою 1) водень, 2) С1-Сзалкіл або
З) Сз-С7циклоалкіл;
В"? та ВЗ незалежно являють собою 1) водень, 2) --501-Сзалкіл,
З) С1-Сзалкіл, 4) -(С1-Сзалкілен)йОС.-Сзалкіл або 5) -(С1-Сзалкілен)пМС1-Сзалкіл, 5О де -5С0:1-Сзалкіл, Сі-Сзалкіл, -(С1-Сзалкілен)йОС:-Сзалкіл та -(С1-Сзалкілен)иМС-Сзалкіл є незаміщеними або заміщені одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, Кг та КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С--С7циклоалкіл або моноциклічний С4-С7гетероциклоалкіл з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, де С.--Суциклоалкіл та С--Сугетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -Е, -ОН та -ОС.1-Сзалкілу;
В'"" являє собою 1) водень, 2) С1-Сзалкіл або
З) Сз-С7циклоалкіл; 60 в кожному випадку Ба незалежно являє собою
1) водень, 2) галоген,
З) С1-Сзалкіл, 4) -МВУВУ або 5)-ОВе; в кожному випадку Е? незалежно являє собою 1) водень, 2) -С1-Свалкіл, 3) -ОС.1-Свалкіл, 4) ОН, 5) МЩ(ВУ)» або 6) галоген, де -С1-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка; в кожному випадку ЕК: та КЗ незалежно являють собою: 1) водень, 2) -С1-Стоалкіл, 3) -С2-Стосалкеніл, 4) -Сз-Свциклоалкіл, 5) -С1-Сіосалкілен-Сз-Сециклоалкіл, б) НеїгА, 7) -01-Сіоалкілен-НеїВ, 8) АгуВ, 9) -С1-Сіосалкілен-АгуВ або 10) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, або, альтернативно, Е: та КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7- членний гетероциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткових гетероатоми, незалежно обрані з 0, 5 та -МНА8, і де кожний В: та КЗ є незаміщеним або заміщений одним- трьома Ві; в кожному випадку К? незалежно являє собою: 1) водень, 2) -С1-Стоалкіл, 3) -С2-Стосалкеніл, 4) -ОН, 5) -0ОС:-Сзалкіл, 6) -Сз-Свциклоалкіл, 7) -С1-Сіосалкілен-Сз-Сециклоалкіл, 8) Неїв, 9) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, 10) АгуВ, 11) -С1-Стіосалкілен-АгуВ, 12) -С1-Сіосалкілен-НеїВ або 13) галоген, де кожен КЕ: є незаміщеним або заміщений одним-трьома В"; в кожному випадку Е" незалежно являє собою: 1) галоген, 2) -С1-Стоалкіл, 3)-ОН, 4) -ОС1-Сзалкіл, 5) -5(0)иС1-Слалкіл, 6) -СМ, 7)-СЕз, 8) - ОСНЕ», 9) -ОСЕ:з або 10) МН», де -Сі-Стоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -ОН, галогену, ціано та -5(0)2СНз; в кожному випадку КУ незалежно являє собою: 1) водень, 2) -(О)НВ»е або бо 3) -С1-Стоалкіл,
де -С1-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-п'ятьма атомами фтору; в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: 1) галоген, 2) -С1-Стоалкіл, 3)-ОН, 4) -ОС1-Сзалкіл, 5) -5(0)иС1-Слалкіл, 6) -СМ, 7)-СЕз, 8) -ОСНЕ»: або 9) -ОСЕ», де -Сі-Стоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано або -5(0)2СНз; в кожному випадку В! незалежно являє собою: 1) -С1-Свалкіл, 2) -С2-Свалкеніл, 3) -С2-Свалкініл, 4) галоген, 5)-ОВе, 6) -5(О)тне, 7) -Б(О)п"МАеНУ, 8) - СО) Ве, 9) - ОС(О) ВУ, 10) -(КООО НУ, 11) -СМ, 12) -ЧЬ(«О)МАеВУ, 13) -МАгра, 14) -««СНг)бМАгВе, 15) -МАеС(О) Ве,
Зо 16) -МАС(О)О Не, 17) -МАгС(О)МВ-ВУ, 18) -МА5(О) тіНе, 19) -МН, 20) -СЕз, 21) -ОСЕ»з або 22) -ОСНЕ»; в кожному випадку ВІ! незалежно являє собою: 1) водень, 2) Сі-Сзалкіл, 3)ОВо, 4) -МА"о, 5) МЩ(В9)» або 6) галоген, де С:-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Бе; кожен п незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; кожен т незалежно являє собою 0, 1 або 2; кожен р незалежно являє собою 1 або 2; кожен д незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; кожен 5 незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3;
БО кожен Її незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3; кожен и незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та кожен м незалежно являє собою 0, 1 або 2.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, в тому числі інфекції грамнегативних бактеріальних штамів зі стійкістю до декількох лікарських засобів, який включає монобактамову сполуку даного винаходу і фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжний засіб.
Сполуки формули (І), які також називають в даному документі "монобактамові сполуки", і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути застосовані, наприклад, для інгібування росту грамнегативних бактеріальних штамів, в тому числі без обмеження штамів Рзепдотопав,
КіІерзієІа та Асіпеюбасієї, включаючи Рбеепдотопаб5 аегидіпоза, Кіерзієїа рпештопіає та
Асіпеюбасієг рбраштаппії, та/або для лікування або попередження їх клінічних проявів у хворого.
Даний винахід також стосується способів лікування грамнегативних бактеріальних інфекцій у суб'єкта, який потребує такого лікування, які включають введення суб'єкту ефективної кількості монобактамової сполуки даного винаходу. Згідно з певними варіантами здійснення даного винаходу спосіб включає введення сполуки-інгібітору бета-лактамази. Варіанти здійснення, додаткові варіанти здійснення та ознаки даного винаходу або будуть додатково описані, або стануть очевидними з наступного опису, прикладів та доданої формули винаходу.
Докладний опис винаходу
Даний винахід стосується нових монобактамових аналогів, класу високоактивних антибіотиків, ефективних проти широкого діапазону грамнегативних бактерій. Ці сполуки знаходять застосування в якості терапевтичних засобів для клінічного лікування різних інфекцій, які викликаються грамнегативними бактеріями, в тому числі штамами, які стійкі до декількох лікарських засобів, а також для лікування або попередження пов'язаних з ними клінічних патологій.
В кожному з різних варіантів здійснення описаних сполук даного винаходу кожна змінна, включаючи змінні формули (1), і її різні варіанти здійснення, кожна змінна незалежно обрана з інших, якщо не зазначено інше.
Даний винахід включає сполуки формули (І) і окремі діастереоізомери, енантіомери і епімери сполук формули (І), ії суміші їх діастереоізомерів та/або енантіомерів, включаючи рацемічні суміші. Даний винахід також охоплює будь-які сольвати, гідрати, стереоізомери та таутомери сполук формули (І) та будь-які їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формули (І)
Згідно з одним варіантом здійснення даний винахід включає сполуки формули І: (яУ р хе тим в | у пада ак ц (в) "- й нов" в'з ер ву
НаМ-4 Ї щ 5-0 ДЮ 0 ому "он в) (0, або їх фармацевтично прийнятні солі, де сполуки можуть бути придатними для застосування для лікування бактеріальних інфекцій.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Т являє собою СН або М, за умови, що не більше двох з Т, О та М являють собою М. Згідно з класом варіанта здійснення Т являє собою
СН або М. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Т являє собою СН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Т являє собою М.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу О являє собою СН або М. Згідно з класом варіанта здійснення О являє собою СН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення О являє собою М.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу М-СН або М. Згідно з класом варіанта здійснення М являє собою СН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення М являє собою
М.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Т, О та М являють собою СН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу МУ являє собою зв'язок або 0. Згідно з класом варіанта здійснення М/ являє собою зв'язок. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення М/ являє собою 0.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ОО являє собою М або СР. Згідно з класом варіанта здійснення О являє собою М. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
О являє собою СЕЗ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Х являє собою О або СН». Згідно з класом варіанта здійснення Х являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
Х являє собою СН».
Згідно з іншим варіантом здійснення У являє собою О, МА, 5 або СН», за умови, що якщо У являє собою ОО, МК або 5, тоді Х не являє собою 0. Згідно з іншим варіантом здійснення У являє собою 0, МЕ, 5 або СН», за умови, що якщо У являє собою О, МЕЗ або 5, тоді Х являє собою СН».
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу У являє собою О, МЕ8, 5 або СН».
Згідно з класом варіанта здійснення У являє собою О або СН». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення М являє собою МЕ? або 5. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення У являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення У являє собою
МАВ. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення У являє собою 5. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення У являє собою СН».
Згідно з іншим варіантом здійснення 2 являє собою 0, 5, СНео або МН, за умови, що якщо 27 являє собою 0, 5 або МН, тоді Х не являє собою 0. Згідно з класом варіанта здійснення 2 являє собою О, 5, СНе або МН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 7 являє собою О або СН». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 2 являє собою 5 або МН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 7 являє собою О. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 2 являє собою 5. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 2 являє собою СнНае. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 2 являє собою МН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' являє собою водень, -С1-Свалкіл, -
Сз-Сциклоалкіл, -С(О0)ОВ82, -С(О)МА:НУ, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїА, АгуА, -5(О)тВе, - 5(О)п1МАгВЗ або -Р(ФО)(Ве)р, де -С1-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка, за умови, що якщо К?2 являє собою -С(0)ОНе, -С(О)МАеНЯУ, -5(О) те, -
З(О)пМАеВе або -Р(О)(В2г)р, тоді Е" не являє собою -С(О0)О Не, -С(О)МА:НУ, -5(0)тВе, -«5(О) тпм Аве або -Р(ІОХАВЗ)р.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' незалежно обраний з: водню, -С1-
Свалкілу і -ЧЬ(О)ОНе, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що якщо К2 являє собою -С(О)ОН, тоді КЕ! не являє собою -С(О)ОНе.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу В' обраний з водню, -С1-Свалкілу, -Сз-
Суциклоалкілу, -С(О0)ОВе, -С(О)МВ:ВУ, тетразолілу, оксадіазолонілу, НеїА, АгуА, -5(О)тВе, -
З(О)пМАУВУ та -Р(О)(Ве)р, де -Сі-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома КУ. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К! обраний з водню, -
Сі-Свалкілу та -С(О)ОНе, де -Сі-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Кае, за умови, що якщо К? являє собою -С(О0)ОН2г, тоді ЕЕ" обраний з водню та -С1-Свалкілу. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' обраний з водню, -С1-Свалкілу та -«С(О)ОНВе, де -Сі-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' обраний з водню, -С1і-Сзалкілу та -СО2Н. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' обраний з водню та -С(0)ОНе. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' обраний з водню та -СО2Н. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Б' являє собою водень. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' являє собою -С(О)ОН». Згідно з класом варіанту здійснення К' являє собою -СОСн.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' являє собою водень, -С1-Свалкіл, -
С(Ф)ОНе, -С(О)МАгНВУ, -5(О) те, -5(О)тпМАВеВУ або -Р(О)(Ве)р, де -Сі-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КК! являє собою -Сз-С7циклоалкіл, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїА або АгуА, де -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу В являє собою -С:-Свалкіл, -Сз-
Социклоалкіл, -С(О)МА:НУ, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїА, АгуА, -5(О)тНе, -530)птМВАгВУ або -
Р(ОХАВер, де -С1-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома КУ.
БО Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КЕ! являє собою водень, -С:1-Свалкіл або -С(О)ОНе, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка. Згідно з класом варіанта здійснення К! являє собою водень, -С1-Свалкіл або -С(О)ОВ». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КК! являє собою водень, -С1-Свалкіл або -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К' являє собою водень, -СНз або -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" являє собою -СНз або -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К' являє собою водень. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К' являє собою -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К' являє собою СН».
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К' являє собою водень або -С(О)О Не. бо Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КЕ! являє собою водень або -СО2Н.
Згідно з класом варіанта здійснення К' являє собою водень. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення В"! являє собою -СО2Н.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КК! обраний з -С:-Свалкілу та -
С(О)ОНВУ, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ре, за умови, що якщо ВК? являє собою -С(О)ОНе, тоді К! являє собою -С1-Свалкіл. Згідно з класом варіанта здійснення В! обраний з -СНз та -С(ФОН, за умови, що якщо К2? являє собою -С(ФО)ОН, тоді ВЕ! являє собою --
СНз. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Б' обраний з -С:-Свалкілу та -
С(ООНВУ. Згідно з класом варіанта здійснення К' обраний з -СНз та -С(ФО)ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К2 являє собою водень, -С:1-Свалкіл, -
Сз-Ст7циклоалкіл, -С(О0)ОНе, -С(О)МА:НУ, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїА, АгуА, -5(О)тВАе, -
З(О)пМАеВУ або -Р(О)(Ве)р, де -С1-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка, за умови, що якщо К' являє собою -С(0)ОНе, -С(О)МАеНЯУ, -5(О) те, -
З(О)пМАеВе або -Р(О)(В2)р, тоді КЕ? не являє собою -С(О0)О Не, -С(О)МА:НУ, -5(0)тВе, -«5(О) тпм Аве або -Р(О)(В2)р.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К? незалежно обраний з: водню, -С1-
Свалкілу і -ЧЬ(О)ОНе, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Кае, за умови, що якщо К' являє собою -С(О)ОН, тоді К2 не являє собою -С(О)О Ве.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К? являє собою водень, -С1-Свалкіл, -
Сз-Суциклоалкіл, -С(0)ОН82, -С(О)МА:ВУ, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїгА, АгуА, -5(О)тВе, - 5(О)п1МАУВЗ або -Р(ФО)(Ве)р, де -С1-Свалкіл та -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К2 являє собою водень, -С1-Свалкіл, - с(Ф)юне, -С(О)МАеНУ, -5(О)тАе, -5(О)птМАеВУ або -Р(О)(В2)р, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщеним одним-трьома Ка.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Б? являє собою -Сз-С7циклоалкіл, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїА або АгуА, де -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома КУ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К? являє собою -Сз-С7циклоалкіл, -
С(Ф)ОНе, -С(О)МА:ВУ, тетразоліл, оксадіазолоніл, НеїА, АгуА, -5(О)тАе, -50)пМА:ВУ або -
Зо Р(ОХВ»Ур, де -Сз-С7циклоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КВ? обраний з водню, -С1-Свалкілу та -
С(ФООВе, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що якщо ЕК" являє собою -С(О)ОНВ2, тоді К? обраний з водню та -С1-Свалкілу.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К2 являє собою водень, -С1-Свалкіл або -С(0)ОВ2г, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Кае. Згідно з класом варіанта здійснення В? являє собою водень, -С1-Свалкіл або -С(О)ОН». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К2 являє собою водень, -С1-Свалкіл або -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К? являє собою водень, -«СНз або -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Б? являє собою -СНз або -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення БК? являє собою водень. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К2? являє собою -СО2Н. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Б? являє собою СН».
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К2 являє собою водень або -С.1-
Свалкіл.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К? являє собою водень або -СН»з.
Згідно з класом варіанта здійснення К? являє собою водень. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Б2 являє собою -СНз.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К2 обраний з -Сі-Свалкілу та -
С(О)ОНУ, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Кае, за умови, що якщо Е"'
БО являє собою -С(О)ОНе, тоді К2 являє собою -С:-Свалкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К:2 обраний з -С1-Свалкілу та -С(О0)ОНг. Згідно з класом варіанта здійснення ЕК! обраний з -СНз та -С(ФОН, за умови, що якщо К2? являє собою -С(ФО)ОН, тоді ВЕ! являє собою --
СН». Згідно з класом варіанта здійснення К!' обраний з -СНз та -С(О)ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення ЕК"! та В? незалежно обрані з -СНз та -СО2Н, де -СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома Кае, за умови, що якщо К!' являє собою -СО2Н, тоді
В2 являє собою -СН»в, і якщо К2 являє собою -СО2Н, тоді К' являє собою -СН»з.
Згідно з іншим варіантом здійснення КЗ являє собою водень, Сі-Сзалкіл, галоген або Сз.
С7циклоалкіл, де Сі-Сзалкіл та Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома Ка.
Згідно з класом варіанта здійснення КУ являє собою водень, Сі-Слалкіл або галоген, де Сі- бо Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка. Згідно з класом варіанта здійснення КЗ являє собою водень або Сі-Слалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЗ являє собою С:-Слалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЗ являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: водень, -С1-Стоалкіл, -С2-Свалкеніл, -(СНг)ОВе, -5(О)тНе, -5(О)тіМАеВЯУ, - (СНг)омАеВУ, -06(0)Не, -6(0)0Не, -СМ, -С(ОМАеВУ -МАеС(О)Не, -МА(ООЮВе, (-
МмАС(О)МАеНВУ, -МАгБ(О)тве, МА", -Сз-Су7циклоалкіл, -0О-Сз-Свциклоалкіл, -С1-Стоалкілен-Сз-
Свциклоалкіл, -0-С1-Сіоалкілен-Сз-Свециклоалкіл, НеїВ, -О-НеїВ, -С:1-Сіосалкілен-НеїВ, -0-С1-
Сіосалкілен-НеїВ, АгуВ, -0О-АгуВ, -С1-Сіралкілен-АгуВв або -0-С1-Сіоалкілен-АгуВ, де КК" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке-, або де ЕК" та М разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткових гетероатоми, незалежно обрані з 0, 5 та -МНАЗ5.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку К" незалежно являє собою: водень, -С1-Стоалкіл, -С2-Свалкеніл, -(СНаг)ОНе, -5(0О)тАе, -5(О)п МАУ, - (СНгзомАенЯ, -06(0)Нне, -6(0)0Не, -СМ, -С(О)МАеНЯ, -МАеС(О)Не, -МАе(О)Не, (-
МмАС(О)МАеНВУ, -МАгБ(О)тве, МА", -Сз-Су7циклоалкіл, -0О-Сз-Свциклоалкіл, -С1-Стоалкілен-Сз-
Свциклоалкіл, -0-С1-Сіоалкілен-Сз-Свециклоалкіл, НеїВ, -О-НеїВ, -С:1-Сіосалкілен-НеїВ, -0-С1-
Сіосалкілен-НеїВ, АгуВ, -0О-АгуВ, -С1-Сіоралкілен-АгуВв або -0-С1-Сіоалкілен-АгуВ, де КК" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: водень, -С:і-Стосалкіл, -(СНг)ОВе, -(СНг)мМАеВУ, -МА", -01-Сіосалкілен-Сз-
Свциклоалкіл або -С1-Сісалкілен-НеїВ, де К-" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма КУ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку К" незалежно являє собою: водень, -С1-Стоалкіл, -"«СНаг)пО Ве, -(СНг)оМАеВяЯ або -С1-Сіосалкілен-НеїВ, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма КУ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку К" незалежно являє собою: -С1-Стоалкіл, -(СНаОВе, -(СНг)0МАВеВУ або -С:і-Свалкілен-НеїВ, де Б є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку В" являє собою: -
Сі-Стоалкіл, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КЕ" являє собою - (СНг)зОе, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку К" являє собою - (СНг)оМ Аг, де К" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КК" являє собою -
С:і-Свалкілен-НеїВ, де К" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку К" незалежно являє собою: водень, -С1-Стоалкіл, -«СНг)оМАеВУ або -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де К" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: -С1-Стоалкіл, -(СНг)аМАеВУ або -С:1-Сіосалкілен-НеїВ, де КБ" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Р». Згідно з класом варіанта здійснення Р" незалежно являє собою: -
СНз, -"СНг)0МНе або -СНо-НеїВ, де ЕЕ" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення БК" незалежно являє собою: -СНз, -(СНг)25МН», - (СНг)зМНе, -СНео-піролідин або -СНо-азетидин, де КК" є незаміщеним або заміщений одним- чотирма К». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" незалежно являє собою: -СНЗ, -(СНг)зМНг, -СНо-піролідин або -СНо-азетидин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" незалежно являє собою: -СНз, -(СНг)заМН» або -СНо-азетидин, де ЕК! є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Кб. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" незалежно являє собою: -СНЗз, -«(СНг)зМН»е або -СНго-азетидин.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЕ" незалежно являє собою: -СН2МН», - (СНг)265МН» або -СНо-азетидин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" незалежно являє собою: -СН2МН» або -СНг-азетидин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Б" незалежно являє собою: -(СНег)2МН» або -СНо-азетидин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Б? являє собою Н, С1-Стсалкіл, -С1-
Свалкіл-(МАгВУ)», -С2-Свалкеніл, -«"СНг)О Ве, -5(О)УНе, -Б(ОХММАеВУ, -(СНаг)оМАеВЯУ, -ОС(О)Не, - с(Фоне, -СМ, -«С(О)МАеве, -МАеС(О)Ве, -«МАеС(о)Оове, -МАеС(О)МАеНе, -МАБ(О)уВе, -МАЯ, -Сз-
Сциклоалкіл, -О-Сз-Сециклоалкіл, /-С1-Стоалкілен-Сз-Сециклоалкіл, /--0-С1-Стосалкілен-Сз-
Сециклоалкіл, НеїВ, -О-НеїВ, -С1-Сісалкілен-НеїВ, -0-С1-Сіосалкілен-НеїВ, АгуВ, -О-АгуВ, -01-
Сісалкілен-АгуВ або -0О-С1-Сісалкілен-АгуВ, де Е? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма
Гс10) Ве.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К? являє собою Н, С1-С:о алкіл, -С1-
Свалкіл-(МАеВе)», -«СНаг)оО ве, (СНг)оМАеве, -С1-Стоалкілен-Сз-Свциклоалкіл або -С1-Сіосалкілен-
НеїВ, де Б? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма КУ. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу БЕ? являє собою Н, Сі-Свалкіл, -С1-Слалкіл-(МА-ВУ)», (СНг)иМАевУ або -С1-Стсалкілен-НеїВ, де Е? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Р». Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ВЗ являє собою -С1-Сгалкіл-(МВ:В 9)», (СНг)иМВгВЗ або -
Сі-Стоалкілен-НеїВ, де РЕ: є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ВЗ являє собою -С1-Сгалкіл-(МА:ВЗ)», (СНг)оМАеВУ або -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де Е5 є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре.
Згідно з класом варіанта здійснення КК?» являє собою -СНеаМН», -(СНаг)26МНе, -(СНг)зМН», -СНеь- азетидин, -СН(ІСН»МН:г)г або -СН»-СН(СН»МН»)г, де К? є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ре. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЕ? являє собою -
СНнеМнН», -"СНаг)2МН», -«(СНг)зМН», -СНо-азетидин, -«СН(СНаМН:г)2г5 або -СН»АСН(СНМН?)2, де ЕЕ? є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з КУ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ВЗ являє собою -С1-Сгалкіл-(МА:ВЗ)», де РЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре. Згідно з класом варіанта здійснення Б» являє собою -СН(СН2МН»г)2г або -СН--СН(СНеМН»)2, де ВЕ? є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ре.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу В? являє собою СіНг)оМВеВе, де В є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре. Згідно з класом варіанта здійснення БЕ? являє собою -СНеМН»г, -(СНг)2МНг або -(СНег)зМН?, де КК? є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ре. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЕ? являє собою -
СНеМнН», -(СНг)»,МНо або -(СНг)зМН», де КоЄє незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КЕ? являє собою -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де РЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ре. Згідно з класом варіанта здійснення Б» являє собою -С1-Слалкілен-НеїВ, де РЕ: є незаміщеним або заміщений одним-чотирма КУ. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЕ? являє собою -СНо-азетидин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ВЗ являє собою -С1-Сзалкіл-(МАУВУ)»
Ко) або -(СНг)иМАеВУ, де 5 є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Кб. Згідно з класом варіанта здійснення КЕ? являє собою -СН2МН», -««СНг)2/МН», -«СНг)зМНе або -СН(СНеМН 2)», де З є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Кб. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Ко являє собою -СНеМН», -(СНег)2/МН», -(СНег)зіМН»: або -СН(СНе2МН»)2, де о є незаміщеним або заміщений одним-чотирма ОКе. Згідно з іншим класом даного варіанта
З5 здійснення К? являє собою -(СНг)2МНе», -««СНг)зМН2 або -СН(СН2МН»)»2, де ЕК: є незаміщеним або заміщений одним-чотирма ОН.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЗ являє собою -(СНг)28МН», -(СНг)зМН» або -СН(СНеМН?»г)г, де К? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма КУ. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЕ? являє собою -(СНг)2МН», -«"«СНг)зМНе або -«СН(ІСНоМН 2)», де
В: є незаміщеним або заміщений одним-чотирма ОМ». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення ЕЕ? являє собою -(СНг)гМНе, -«(СНг)зМН»: або -«СН(ІСНоМН»)», де ЕЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний з групи, яка складається з: галогену, -С1-Свалкілу, -ОРе та -«(СНг)оМ Ве,
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний з групи, яка складається з: галогену, -С1-Свалкілу та -ОНв.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний з групи, яка складається з: галогену, -ОКе та -«СНг)иМАева.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний з групи, яка складається з: -С1-Свалкілу та -ОВ».
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ являє собою -
ОН». Згідно з класом варіанта здійснення Не являє собою ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу В' являє собою водень, Сі-Сзалкіл або Сз-Суциклоалкіл, де Сі-Сзалкіл та Сз-С7циклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним- трьома Кг. Згідно з класом варіанта здійснення К" являє собою водень або Сі-Сзалкіл, де Сі-
Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка. Згідно з іншим класом такого варіанта здійснення В" являє собою Сі-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним- трьома Ка. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КЗ являє собою водень, Сі-Сзалкіл 60 або Сз-С7циклоалкіл. Згідно з класом варіанта здійснення КЗ являє собою водень або С.-
Слалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЗ являє собою С:-Сзалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЗ? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КЕ? являє собою водень або С.-
Слалкіл. Згідно з класом варіанта здійснення Е? являє собою С.-Сдлалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення ЕР? являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Б'О являє собою водень, Сі-Сзалкіл або Сз-Суциклоалкіл. Згідно з класом варіанта здійснення К'? являє собою водень або С.-
Слалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЗ являє собою С:-Сзалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К'о являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К'' являє собою водень, С:-Слалкіл або Сз-С7циклоалкіл. Згідно з класом варіанта здійснення К" являє собою водень або С.-
Слалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К' являє собою С:-Сдалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення К" являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К!2 та КЗ незалежно являють собою водень, -5С1-Сзалкіл, Сі-Сзалкіл, -(С1-Сзалкілен)йОС:-Сзалкіл або -(С1-Сзалкілен)иМС:-Сзалкіл, де -501-Сзалкіл, Сі-Сзалкіл, -(С1-Сзалкілен)йОСі-Сзалкіл та -(С1-Сзалкілен)пМСі-Сзалкіл. є незаміщеними або заміщені одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, КК"? та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С--С7циклоалкіл або моноциклічний С4-С7гетероциклоалкіл з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, де С.--Суциклоалкіл та С--Сугетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -Е, -ОН та -ОС.1-Сзалкілу.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К!2 та КЗ незалежно являють собою водень, -5С1-Сзалкіл або Сі-Сзалкіл, де -5С1-Сзалкіл та Сі-Сзалкіл є незаміщеними або заміщені одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, К'2 та КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С«-Свциклоалкіл або моноциклічний Са-
Свєгетероциклоалкіл з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, де С4-
Сеєциклоалкіл та С.-Свгетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -Е, -ОН та -0ОС:-Сзалкілу. Згідно з класом такого варіанта здійснення даного винаходу К'? та КЗ незалежно являють собою водень, -5С1-Сзалкіл або Сі-
Зо Сзалкіл, де -5С:1-Сзалкіл та Сі-Сзалкіл є незаміщеними або заміщені одним-сімома атомами фтору.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К!2 та КЗ незалежно являють собою
С:і-Сзалкіл, де Сі--Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, Кг та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С.-Свциклоалкіл, незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -Е, -ОН та -0ОС.:-Сзалкілу.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К!2 та КЗ незалежно являють собою
Сі-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору. Згідно з класом такого варіанта здійснення даного винаходу К'? та КЗ незалежно являють собою С.-
Сзалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення КЕ"? та КЗ незалежно являють собою
СН», де СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома атомами фтору.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу КК"? являє собою С.і-Сзалкіл, де Сі-
Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору. Згідно з класом варіанта здійснення К"2 являє собою СНвз, де СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома атомами фтору. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Кг - -СН»з.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу К"З являє собою С:-Сзалкіл, де С1-
Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору. Згідно з класом варіанта здійснення К"З являє собою СНвз, де СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома атомами фтору. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Б" - -СН»з.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Б'" являє собою водень або С.-
Слалкіл. Згідно з класом варіанта здійснення В'" являє собою С:-Сзалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення В'" являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку Ка незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Сзалкіл, -МА-ВЯ або -ОН2. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку Кг незалежно являє собою водень, галоген або
С:і-Сзалкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку Ка незалежно являє собою водень або С.і-Сзалкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Ка являє собою водень. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Ка являє собою С:-Сзалкіл. 60 Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїА являє собою 4-7-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К-. Згідно з класом варіанта здійснення Не(А являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
НеїА являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїА являє собою 4-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В». Згідно з класом варіанта здійснення НеїА являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Не(А являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїА являє собою 5-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
Ве. Згідно з класом варіанта здійснення НеїА являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Не(А являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїА являє собою 6б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В». Згідно з класом варіанта здійснення НеїА являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Не(А являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїА являє собою 7-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В». Згідно з класом варіанта здійснення НеїА являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Не(А являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуА являє собою 5-6-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуА являє собою 5-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуА являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Е? являє собою водень, -С1-Свалкіл, -
ОС:-Свалкіл, ОН, М(В7)2 або галоген, де -Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним- трьома Кг. Згідно з класом варіанта здійснення Б? являє собою водень, -С1-Свалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Е? являє собою -С:-Свалкіл.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою -С(-МН)-МН, - (СНазам(А)-АгуС, -(СНег)аО-АгуС, Агуб, -(СНг)аМ(АЛ-НеїсС, -(СНг)аО-НеїС, НеїС або сСз- Суциклоалкіл, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма В..
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою -02(-МН)-МН, АгусС або
Не, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма В|.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою -С(-МН)-МН, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма В..
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою Агус або Не, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БВ..
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, дигідроімідазол, дигідропіримідин, тетрагідропіримідин або тетрагідропіридопіримідин, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Б. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, 2,3-дигідроімідазол, 4,5-дигідроіїмідазол, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 3,4,5,6- тетрагідропіримідин, З3,4-дигідропіримідин або 1,2,3,4-тетрагідропіридо|1,2-а|Іпіримідин, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БК).
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою піридин, піразол, 60 піримідин, тетрагідропіримідин, дигідроїмідазол або 1,2,3,4-тетрагідропіридо/1,2-а|Іпіримідин.
Згідно з класом варіанта здійснення А являє собою піридин, піразол, піримідин, 1,4,5,6- тетрагідропіримідин, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин, 4,5-дигідроімідазол або 1,2,3,4- тетрагідропіридо|/1,2-а|піримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піридин, піразол, піримідин, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин, 4,5-дигідроімідазол або 1,2,3,4- тетрагідропіридо|/1,2-а|піримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піридин, піразол, піримідин, 1,4,5,б6-тетрагідропіримідин, 1,2,3,4-тетрагідропіридопіридин; 4,5-дигідроіїмідазол або 1,2,3,4-тетрагідропіридо/1,2-а|піримідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою піридин, піразол, піримідин, тетрагідропіримідин або дигідроімідазол. Згідно з класом варіанта здійснення А являє собою піридин, піразол, піримідин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 3,4,5,6- тетрагідропіримідин або 4,5-дигідроіїмідазол. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
А являє собою піридин, піразол, піримідин, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин або 4,5-дигідроіїмідазол.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піридин, піразол, піримідин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 1,2,3,4-тетрагідропіридопіридин; або 4,5-дигідроімідазол.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, дигідроіїмідазол, тетрагідропіримідин або тетрагідропіридопіримідин. Згідно з класом варіанта здійснення А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, 4,5- дигідроіїмідазол, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин або 1,2,3,4-тетрагідропіридо/!1,2-а|Іпіримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, 4,5-дигідроімідазол, 1,2,3,4-тетрагідропіридопіридин або 1,2,3,4-тетрагідропіридо/1,2- а|Іпіримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, 4,5-дигідроімідазол або 1,4,5,6-тетрагідропіримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піразол, імідазол, піридин, піримідин, 4,5- дигідроїмідазол або 1,2,3,4-тетрагідропіридопіридин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою 1,2,3,4-тетрагідропіридо|1 2-а|Іпіримідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу А являє собою піразол, піридин, піримідин, дигідроіїмідазол або тетрагідропіридопіримідин. Згідно з класом варіанта здійснення
А являє собою піридин, піразол, піримідин, 4,5-дигідроімідазол або 1,2,3,4-тетрагідропіридо|1,2- а|Іпіримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піридин, піразол, піримідин або 4,5-дигідроіїмідазол. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піридин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піразол. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою піримідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою 4,5-дигідроїмідазол. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення А являє собою 1,2,3,4-тетрагідропіридо|1,2-а|Іпіримідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення АгуС являє собою 5-6--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р, де АгуС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МНА95.
Згідно з іншим варіантом здійснення АгуС являє собою 5-6--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1 або 2 кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р, де АгуС необов'язково конденсований з 4-6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МНА95.
Згідно з іншим варіантом здійснення АгуС являє собою 5-6--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р, де АгуС необов'язково конденсований з 6б--ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МНА95.
Згідно з іншим варіантом здійснення АгуС являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р, де АгуС необов'язково конденсований з б6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МА.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою 5-6-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма КЕ, де АгусС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один- два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МН8. Згідно з класом варіанта здійснення АгуС необов'язково 60 конденсований з 4-6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми,
обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 6б--ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення АгуС являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р, де АгуС необов'язково конденсований з б6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МНА8. Згідно з класом варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою 5-6-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма ЕК, де АгусС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один- два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МН8. Згідно з класом варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 4-6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 6б--ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою 5-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма КЕ, де АгусС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один- два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МН8. Згідно з класом варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 4-6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з б--ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою 5-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма В..
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма КЕ, де АгусС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один- два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МН8. Згідно з класом варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 4-6-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 6б--ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма В..
Згідно з іншим варіантом здійснення АгуС являє собою піразол, імідазол, піридин або піримідин, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма К/ і де АгуС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МН». Згідно з класом варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з 4-6--ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МНА8. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгусС необов'язково конденсований з 6- членним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -
Ме. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення АгусС являє собою піразол, піридин або піримідин, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БК|.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою піридин, піразол або піримідин, де АгуС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою піридин, піразол або піримідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою піридин, де АгусС необов'язково конденсований з піперидиновим кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуС являє собою піридин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгусС являє собою піразол.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгусС являє собою піримідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою 4-7-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма БЕ, де НеїС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклічним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МН»е. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма БЕ, де НеїС необов'язково конденсований з 4-7-членним гетероциклічним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма РЕ. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Е..
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В, де НеїС необов'язково конденсований з 4-7-членним гетероциклічним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з О, 5 та -МНА». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
НеїсС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним- чотирма РЕ, де НеїС необов'язково конденсований з 4-7--ленним гетероциклічним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МНАУ.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїЇС являє собою 4-7-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма В).
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В, де НеїС необов'язково конденсований з 4-7-членним гетероциклічним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МАУ.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р), де НеїЇС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклічним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, обрані з 0, 5 та -МН». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїсС являє собою 4-7- членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Р. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним- чотирма В).
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
НеїсС являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою 4-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма 60 В. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 4-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з
М та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К|.
Згідно з іншим класом цього варіанта здійснення даного винаходу НеїС являє собою 4- членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма КБ). Згідно з іншим класом цього варіанта здійснення даного винаходу НеїС являє собою 4-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним- чотирма ВІ.
Згідно з іншим класом цього варіанта здійснення даного винаходу НеїС являє собою 4- членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма К). Згідно з іншим класом цього варіанта здійснення даного винаходу НеїС являє собою 4-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним- чотирма ЕК. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
НеїсС являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою 5-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 5-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з
М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Е!. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 5-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма БЕ. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 5-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма ЕВ. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 5- членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма ЕК. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою 5-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма ЕК!. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В, де НеїС необов'язково конденсований з 5-6--ленним моноциклічним ароматичним кільцем.
Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 6б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Кі, де НеїС необов'язково конденсований з 5-6- членним моноциклічним ароматичним кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В, де НеїС необов'язково конденсований з фенільним кільцем. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 6б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 гетероатомами кільця, незалежно обраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма РЕ, де НеїС необов'язково конденсований з фенільним кільцем.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою б-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з
М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма В.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
НеїсС являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою 7-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма
В. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 7-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами кільця, незалежно обраними з
М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Е!. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене насичене моноциклічне кільце. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїС являє собою незаміщене або заміщене мононенасичене моноциклічне кільце.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою дигідроімідазол, дигідропіримідин, тетрагідропіримідин або тетрагідропіридопіримідин, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма В).
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою дигідроімідазол, дигідропіримідин, тетрагідропіримідин або тетрагідропіридо|!1,2-а|піримідин, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БВ..
Згідно з іншим варіантом здійснення НеїС являє собою 2,3-дигідроімідазол, 4,5- дигідроіїмідазол, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 3,4,5,6-тетрагідропіримідин, 3,4-дигідропіримідин або 1,2,3,4-тетрагідропіридо(1,2-а|Іпіримідин, де НеїС є незаміщеним або заміщений одним- чотирма ВІ.
Згідно з іншим варіантом здійснення НеїС являє собою дигідроіїмідазол або тетрагідропіридопіримідин, де НеїсС є незаміщеним або заміщений одним-чотирма В...
Згідно з іншим варіантом здійснення НеїС являє собою 2,3-дигідроімідазол, 4,5- дигідроїмідазол або 1,2,3,4-тетрагідропіридо|(1,2-а|піримідин, де НеїС є незаміщеним або заміщений одним-чотирма РК..
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою дигідроімідазол.
Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 2,3-дигідроіїмідазол. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїсС являє собою 4,5-дигідроімідазол.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїС являє собою тетрагідропіридопіримідин. Згідно з класом варіанта здійснення НеїС являє собою 1,2,3,4- тетрагідропіридо!1,2-а|піримідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу І відсутній або являє собою КУ, - з5 0 МНАЄ, -МЖ(АО2, -ОВУ, «(СНаг)вАе, -С(О)НЯ, -С(МН)А" або -5(0)»пНА", де ЇЙ є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К». Згідно з класом варіанта здійснення І. являє собою
Ве, -МНАУ, -МЩ(АУ)2, -ОВУ, -«(СНа)ави, -С(0)8", -С(МН)ВА" або -5(0)тВ", де І є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу І являє собою -ОВУ, -«(СНа)аВ", -С(О)В", -С(МН)В" або -5(0)иВ", де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К-. Згідно з класом варіанта здійснення І! являє собою -ОВ, -«(СНа)аВ", -С(0)8, -С(МН)В" або -5(0) пВ", де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з КУ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу Г. відсутній.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ГІ відсутній, являє собою К", -МНА" або -М(В-)», де І є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К». Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу І відсутній або являє собою КК" або -МНЕА", де Ї. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу І! відсутній або являє собою К" або -М(В-)2, де І є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу І! відсутній або являє собою К", де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення І відсутній або являє собою водень, -С1-Сзоалкіл, - (СнгзомАеВе, -МН(СНаг)пМвеВе, -(СНг)ОВе або -С:1-Сіосалкілен-НеїВ, де Її є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення Г. відсутній або являє собою -С1-Свалкіл, -«СНг)поМАеНУ, -
МН(СНг)оМАеве, -«(СНа)ОВе або -С1-Сіосалкілен-НеїВ, де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К».
Згідно з іншим варіантом здійснення Г. відсутній або являє собою -С1-Свалкіл, -«СНг)поМАеНУ, - (СНгзОВе або -С1-Сіосалкілен-НеїВ, де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, бо обраними з К». Згідно з класом варіанта здійснення І являє собою -С1-Свалкіл, -«"СНг)пМАгВе, -
(СНгзОВе або -С1-Сіосалкілен-НеїВ, де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу ГІ відсутній або являє собою -СН»в, - (СНг)-МН», -(СНг)р-МН», -(СНг)з-МН», -(СНг)3--ОН, -СНео-піролідин або -СНо-азетидин, де | є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН. Згідно з класом варіанта здійснення ГІ відсутній або являє собою -СНз, -СНео-піролідин, -СНег-азетидин, -(СНг)-МН» або - (СНг)з-МН», де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення Ї являє собою -С1-Свалкіл, де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К». Згідно з класом варіанта здійснення І являє собою -
СН», де Г є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення І. являє собою -(СНг)оМАгВУ, де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К». Згідно з класом варіанта здійснення І являє собою - (СНг)-МН», -"СНг)2-МНе або -(СНег)з-МН», де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Ї являє собою -(СНг)-МНе» або -(СНг)з-МН», де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення Ї являє собою -(СНг)ОВе, де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з К-. Згідно з класом варіанта здійснення І являє собою - (СНг)з--ОН, де І! є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення | являє собою -С1-Стоалкілен-НеїВ, де | є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з класом варіанта здійснення І. являє собою СНео-азетидин або -СНе-піролідин, де І. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення |. являє собою СН»-азетидин, де Г. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення І. являє собою -СНе-піролідин, де Ї. є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з КУ.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу І! відсутній або являє собою К", де Ї є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з класом варіанта здійснення ГІ відсутній або являє собою В.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 4-7-членне
Зо насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома Ка. Згідно з класом варіанта здійснення НеїВ являє собою азетидин або піролідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїВ являє собою азетидин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїВ являє собою піролідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 4-6б-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома Ка. Згідно з класом варіанта здійснення НеїВ являє собою азетидин або піролідин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїВ являє собою азетидин. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення НеїВ являє собою піролідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 5-6б-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або 3 кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома КУ. Згідно з класом варіанта здійснення НеїВ являє собою піролідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 4-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома
Ва.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 4-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома
Ве. Згідно з класом варіанта здійснення НеїВ являє собою азетидин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 5-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома
Ва. Згідно з класом варіанта здійснення НеїВ являє собою піролідин.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою б-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома
Гс10) Ва.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу НеїВ являє собою 7-членне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно обраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома
Ва.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу М являє собою Р», -МНА», -М(ВУ)», -
Ов, -(СНг)ов?, -С(О)8?, -С(МН)А? або -5(0),А5, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ре.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу М являє собою РЕ? або -МНЕ?, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу М являє собою -(СНг)2МН», -«(СНг)зМН», -МН(СНг)»МНг, /-МН(СНег)зМНг, /-М(СНо-азетидин(СНаСНаМНг), /-МНА-СН(ІСН»МН»)2, /-СНь-
СН(СНоМН»)2, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з класом такого варіанта здійснення даного винаходу М являє собою -(СНг)2МН», -(СНг)зМН», -
МН(СНг)»МН:, /-МН(СНег)зМН»:, /-Щ(СНео-азетидин(СНаСНоМН:г), 0 -МН-СН(ІСНоМН»)2, /--СНе-
СН(СНоМН»)»г, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОК». Згідно з іншим класом цього варіанта здійснення даного винаходу М являє собою -(СНг)2МН», - (СНг)зМНе, -МН(СН2г)2Ь МН», -МН(СНг)зМНе, -«М(СНг-азетидин)у/СНа.СНеМН»), -«МН-СН(СНаМНг)2, -СНе-
СН(СНоМН:»)», де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу М являє собою -(СНг)зМН», -
МН(СНг)аМНн», -МН(СНег)зМНг або -МН-СН(СНеМН»)2, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке. Згідно з класом варіанта здійснення М являє собою -(СНг)зМН», -
МН(СНг)аМНн», -МН(СНег)зМНг або -МН-СН(СНеМН»)2, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОК». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення М являє собою -(СНг)зМН»г, -МН(СНг)25МН», / -МН(СН»г)зМН: або -МН-СН(СН»МН:)2, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з ОН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуВ являє собою 5-6-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуВ являє собою 5-членне
Зо моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу АгуВ являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або З кільцевими атомами, незалежно обраними з М,
О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке-.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний з групи, яка складається з: галогену, -С1-Свалкілу, -ОВе, -Б(О)У8е, -Б(О)3ММАеНе, -С(О) Ве, -ос(О)вВе, -Ф(О)Оне, -СМ, -С(О)МАеве, -С(МН)МАгвВе, -«"ЄНгиМмвеве, -«СНг)оМмАеве, -Щ(А(С(О)НУ), -ЩА(С(О)ОНг), -ЩАС(О)МА:НУ), -М(АУ)(5(О) 82) та Неїв.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку Б: та КЗ незалежно обрані 3: водню, -Сі-Стоалкілу, -С2-Стосалкенілу, -Сз-Сециклоалкілу, -С1-Стосалкілен-Сз-
Сециклоалкілу, НеїА, -С1-Стоалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Сіосалкілен-АгуВ та -С1-Сіоалкілен-НеїВ, або, альтернативно, В: та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткові гетероатоми, незалежно обрані з О, 5 та -МНА8, і де кожний Е: та КЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома В'".
Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку Е: та КЗ незалежно обрані з: водню, -С1-
Стоалкілу, -С2-Стоалкенілу, -Сз-Свециклоалкілу, -С1-Стоалкілен-Сз-Свециклоалкілу, НеїА, -С01-
Сіосалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Стоалкілен-АгуВв та -Сі-Стіоалкілен-НеїВ, де кожен Все та В є незаміщеним або заміщений одним-трьома В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Ко та Б незалежно обрані з: водню, -С1-Стосалкілу та -Со-
БО Сісалкенілу, де кожен ЕК: та КЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КЕ: та КЗ незалежно обрані з: водню та -
Сі-Стіоалкілу, де кожен БЕ: та КЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Бо та КЗ незалежно обрані з: -С1-
Сіоалкілу, де кожен ЕВ: та КЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома В!'". Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Е: та КЗ являють собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний 3: водню, -Сі-Стоалкілу, -С2-Стоалкенілу, -Сз-Свециклоалкілу, -С1-Стосалкілен-Сз-
Сеєциклоалкілу, НеїА, -С1-Сіоалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Сіосалкілен-Агув та -С1-Сіоалкілен-НеївВ, або, альтернативно, Кг та КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7- 60 членний гетероциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткові гетероатоми,
незалежно обрані з О, 5 та -МН8, і де кожен Б: є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ві.
Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку КУ незалежно обраний з: водню, -С1-
Стоалкілу, -С2-Стоалкенілу, -Сз-Свециклоалкілу, -С1-Стоалкілен-Сз-Свециклоалкілу, НеїА, -С01-
Сісалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Стісалкілен-АгуВ та -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де кожен КК: є незаміщеним або заміщений одним-трьома В!'. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КУ незалежно обраний з: водню, -С1-Стоалкілу та -С2-Сіоалкенілу, де кожен Ко є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ві. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку К- незалежно обраний з: водню та -С1-Сіосалкілу, де кожен Бе є незаміщеним або заміщений одним-трьома В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Ке незалежно обраний 3з: -Сі-Стоалкілу, де кожен БК є незаміщеним або заміщений одним-трьома В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Ес являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний 3: водню, -Сі-Стоалкілу, -С2-Стоалкенілу, -Сз-Свециклоалкілу, -С1-Стосалкілен-Сз- Сециклоалкілу, НеїА, -С1-Стіосалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Сіосалкілен-АгуВ та -С1-Сісалкілен-НеїВ, або, альтернативно, Б: та ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7- членний гетероциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткові гетероатоми, незалежно обрані з О, 5 та -МНА8, і де кожен КЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома В.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КУ незалежно обраний 3: водню, -Сі-Стоалкілу, -С2-Стоалкенілу, -Сз-Свециклоалкілу, -С1-Стосалкілен-Сз-
Сециклоалкілу, НегА, -С1-Сіосалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Сіоалкілен-АгуВ та -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де кожен ВЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома Р'. Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку РУ незалежно обраний з: водню, -С1-Сіоалкілу та -С2-Стосалкенілу, де кожен КУ є незаміщеним або заміщений одним-трьома В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КУ незалежно обраний з: водню та -С1-Сіоалкілу, де кожен КУ є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ві. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КО незалежно обраний з: -Сі-Сіоалкілу, де кожен БК є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ві. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення БУ являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку Ке незалежно являє собою: водень, -С1-Стоалкіл, -С2-Сіоалкеніл, -ОН, -ОС:-Сзалкіл, -Сз-Свциклоалкіл, -С1-
Стосалкілен-Сз-Сециклоалкіл, НеїВ, -С1-Сіоалкілен-НеїВ, АгуВ, -С1-Сіоалкілен-АгуВ, /--01-
Стісалкілен-НеїВ або галоген, де кожен Бе є незаміщеним або заміщений одним-трьома В".
Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку Ке незалежно являє собою: водень, -С1- Сіоалкіл, -С2-Стоалкеніл, -ОН, -ОС1-Слалкіл або галоген, де кожен Ке є незаміщеним або заміщений одним-трьома В". Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Ке незалежно являє собою: водень, -С1-Стоалкіл, -Сг-Стіоалкеніл, -ОН або -ОС.1-Слалкіл, де кожен Ве є незаміщеним або заміщений одним-трьома В". Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку К? незалежно являє собою: водень, -С1-Стіоалкіл, -ОН або -ОС:-Сзалкіл, де кожен Бе є незаміщеним або заміщений одним-трьома В". Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КК? незалежно являє собою: водень або -
С-Стіоалкіл, де кожен Б: є незаміщеним або заміщений одним-трьома В". Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку К? незалежно являє собою: -С1-Сісалкіл, де кожен Ке є незаміщеним або заміщений одним-трьома В". Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Ке незалежно являє собою: водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КЕ! незалежно являє собою: галоген, -С1-Стоалкіл, -ОН, -ОС:1-Сзалкіл, -5(0)1С1-Сазалкіл, -СМ, -СЕз, -ОСНЕ», -
ОСЕз або МН», де -Сі-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано та -50)2СНз. Згідно з класом варіанта здійснення
БО в кожному випадку ЕР! незалежно являє собою: галоген, -С1-Стоалкіл, -ОН або -ОС.:-Сдлалкіл, де -
С1і-Сівсалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: --
ОН, галогену, ціано та -5(0)2СН»з. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку В! незалежно являє собою: галоген або -С1-Сіоалкіл, де -С1-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано та - 5(0)2ОНз. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку В! незалежно являє собою: галоген. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку В! незалежно являє собою: -С1-Стоалкіл, де -Сі-Сіосалкіл є незаміщеним або заміщений одним- трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано та -5(0)2СН».
Згідно з іншим варіантом здійснення в кожному випадку КУ незалежно являє собою: водень, бо -6(0)Ве або -С1-Сіоалкіл, де -С1-Сісалкіл є незаміщеним або заміщений одним-п'ятьма атомами фтору. Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку КУ незалежно являє собою: водень або -С1-Стіоалкіл, де -С1-Стіосалкіл є незаміщеним або заміщений одним-п'ятьма атомами фтору. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КУ незалежно являє собою: водень або -С1-Сіоалкіл, де -С1-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним- п'ятьма атомами фтору. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку
Ве незалежно являє собою: -С1-Сіоалкіл, де -С1-Сіосалкіл є незаміщеним або заміщений одним- п'ятьма атомами фтору. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку
Ве незалежно являє собою: водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: галоген, -С1-Стоалкіл, -ОН, -ОС1-Са алкіл, -Х0) иС1-Сзалкіл, -СМ, -«СЕз, -ОСНЕ» або -ОСЕз; де -Сі-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано або -5(0)2СН». Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку КЕ!" незалежно являє собою: галоген, -С1-Стоалкіл, -ОН або -ОС.:-Сзалкіл, де -С1-Стоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано або -550)2СНз. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку В" незалежно являє собою: галоген або -С1-Стсалкіл, де -Сі-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано або -
З(О)2СН»з. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку ЕЕ" незалежно являє собою: -С1-Счзоалкіл, де -Сі-Сітоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з: -ОН, галогену, ціано або -5(0)2СНз. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Е" незалежно являє собою: галоген.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку БЕ! незалежно являє собою: -С1-Свалкіл, -Сг-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, галоген, -ОВе, -5(О)тВе, -5(О)п МВВ, - с(б)не, -ос(0)Нне, -С(00Не, -СМ, -С(О)МАеНЯ, -МАеНЯ, -(СНг)оМмАенЯ; -МАеб(О)Не, -
МмАС(ФООВе, -МАС(ОМАгНЯ, -МАБ(О)тАе, -МН, -СЕз, -ОСЕз або -ОСНЕ». Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку Р! незалежно являє собою: -С1-Свалкіл, -галоген, -ОНВе, - оФ(о)ве,-с(Ф0)0О ве, -СМ, -МАеНе, ««СНг)пмАева; -МН, -СЕз, -ОСЕз або -ОСНРЕ». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КЕ! незалежно являє собою: -С:-Свалкіл, галоген, -ОВе, -МН, -СЕз, -ОСЕз або -ОСНРЕ». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення
Ко) в кожному випадку БЕ незалежно являє собою: -С1-Свалкіл, галоген, -ОНе або -МН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку БЕ! незалежно являє собою: -С1-
Свалкіл або -МН. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Б! являє собою -Сі-Сзалкіл. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку БВ! являє собою -МН.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу в кожному випадку Б) незалежно являє собою водень, Сі-Сзалкіл, ОБО, -МВО, М(В'9)» або галоген, де С:-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ре. Згідно з класом варіанта здійснення в кожному випадку В) незалежно являє собою водень, Сі-Сзалкіл або галоген, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома КК». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку КІ незалежно являє собою водень або С:-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома КК». Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку Б) являє собою С:-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома
В. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення в кожному випадку К/ являє собою водень.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен п незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Згідно з класом варіанта здійснення кожен п незалежно являє собою 0, 1, 2, З або 4. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення кожен п незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення кожен п незалежно являє собою 1, 2 або 3. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення кожен п незалежно являє собою 1 або 3. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 0 або 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 3. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення п являє собою 4.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен т незалежно являє собою 0, 1 або 2. Згідно з класом варіанта здійснення т являє собою 0 або 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення т являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 60 т являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення т являє собою 0.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення т являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення т являє собою 2.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен р незалежно являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення р являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення р являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення р являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення р являє собою 2.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен д незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Згідно з класом варіанта здійснення кожен д незалежно являє собою 0, 1 або 2.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 4д являє собою 0 або 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення д являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення д являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення д являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення д являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення д являє собою 2.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен 5 незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з класом варіанта здійснення 5 являє собою 0, 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 0 або 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення 5 являє собою 3.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен Її незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з класом варіанта здійснення Її являє собою 0, 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення ї являє собою 0 або 1.
Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Її являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Її являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення ї являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення ї являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення Її являє собою 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення ї являє собою 3.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен им незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Згідно з класом варіанта здійснення кожен и незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 0, 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 0 або 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення и являє собою 3.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу кожен м незалежно являє собою 0, 1 або 2. Згідно з класом варіанта здійснення м являє собою 0 або 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення м являє собою 1 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення м являє собою 0 або 2. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення м являє собою 0. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення м являє собою 1. Згідно з іншим класом даного варіанта здійснення м являє собою 2.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Іа:
І.
Ї, (ке), -М ра У
Сх в! у шу ум ц (тХ й Н В ВІЗ
М М во
НаМ-7 Ї М щи 5-0 щюЮ0 тм он (в) Іа, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Ір:
М
І, (ве), -М
М- ве в! у щ М мо б (ту й но А" різ
М М во
НаМ-й Ї тщи вхо "мон в) Ір, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Іс:
Г ч (22), | МН
МК Мі ра
Кк у М ж У 0 (Ку т нов" в
М М оо
НаМ-4й І М и 530 ЩЮ 0 Ме (6) Іс, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Ід:
М
М
(ве), | Ж-МН
МК. ит М за ів у І г хі о і4 й Н в'я 13
Кк
М М о на м. 5-0 0 тм он (в) Іа, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Іе: г (ВР), Ж я ій У в" у в2 у мА й ц (т й нов" в
М М оо
НаМ-4 І хни оо Моди
З МІ он (в) Ів, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Іе: г (2), З у й л, М за
Кк у щ М ую о (в) 7 12 іч нк в'з
М М оо
НаМ-7 І М -0. о Мих
З МІ Фін (Ф) Іє, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Ід:
М
(в), З я ій СУБ в" у щ М мо о (г й но" в
М М оо
НаМ-й Ї Я -0.0юо Му
З м оон (Ф) Ід, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули п:
М
(ве), ОЇ і хи в у 5 2 я о ій й но ВЗ
М М во
НаМ-й Ї М Іо во тм Сон о ІЙ, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули ЇЇ:
М С
(веу ака
М і У в! у 5 2 и о і4 й но А" дз
М М оо
НаМ-й І р: 50 о пом Тон о ЇЇ, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули 1):
М І. (ве, аа ій хом в' у щ М У о (т) й но А" дз
М М оо
Нам-7 І М и се Но) тм Сон (в) І), або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули ІК:
М М
(2), ак - ій У в! у ши МА ! б (г
М на" в р ву на м. вхо тм он (в) ІК, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули І:
М М
(2), ака ій хо в! у ши 7 мо о (г) й но в" ВЗ
М М оо
Нам-7 І т в-щши о "ом Тон в) ЇЇ, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Іт:
М І
(неу вай
У. ло М
ЖД
Кк М
У о (вх й Н 5 в'з
М М оо
НаМ-7 І М ря вБ75ши о тм Сон (в) Іт, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук 5 структурної формули Іп:
М М
(2 з ер М в у 5 7 Си 0 (ТХ й но А" дз
Кк
М М бо
НаМ-7 І М ро вЙ7щшд я о тм он в) Іп, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Іо:
І
(пе), м-
М-- ем М в" у о 1 й нов" ВЗ
М М оо
НаМ-й І М М во ту он в) Іо, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули Ір:
М
(2), м-
М- ве в! у 7 Ух б (п й но А" раз
Кк
М М оо
Нам-й7 І М М 5-0 щЮ0 тм он (Ф) Ір, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук 5 структурної формули Ід: (ке). МН
М хе ис в2 7 У (в о і4 т нов ВЗ
М М во
НаМ--й Ї щщи вм-щше о "ому он (Ф) Ід, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули г:
І. й (во), З Х і хм М еЕ у у У б (т)
М но А" дз
М М бо
НаМ-7 | М М ще Но. Мет і) Ін, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу даний винахід стосується сполук структурної формули 15:
Ї
(ве), я Фі а
Ох хи Я в! во Ми» мо о (К й Н в в'з пов о / нях і м. и ва о тм он в) Ів, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Сполука структурної формули І включає сполуки структурних формул Іа, ІБ, Іс, а, Те, Ії, Ід, ІЙ,
Ії, У, ІК, ПІ, Тит, п, Іо, Ір, Ід, Ік ї І5 та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполук структурної формули Ї, де:
Т, О та М являють собою СН;
М являє собою 0;
О являє собою СЕЗ;
Х являє собою СНе;
У являє собою О або СН»; 7 являє собою О або СН»;
В" та В? незалежно обрані з: 1) водню, 2) -С1-Свалкілу та 3) -СООюне, де -Сі-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ре, за умови, що якщо В" являє собою -С(О)ОНУ, тоді В? незалежно обраний з водню та -С:-Свалкілу;
ВЗ являє собою водень;
В? та ВЗ незалежно являють собою С.і-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору, або альтернативно Кг та КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С«-Свециклоалкіл, незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -Е, -«ОН та -ОС.:-Сзалкілу;
А являє собою 1) -С(-МН)-МН, 2) АгусС або 3) Нефс, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БВ.;
І
Зо 1) відсутній або 2) являє собою КУ, де ГІ є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке; в кожному випадку К" незалежно являє собою: 1) водень, 2) -С1-Сісалкіл, 3) -ЄнНга о ве, 4) -"СНг)поМАеВУ або 5) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Не;
М являє собою 1) В» або 2) -МНЕ», де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке; та
АВ: являє собою 1) водень, 2) -С1-Свалкіл, 3) -С1-Слалкіл-«МА-В9)»,
4) -««СНг)аМАевВе або 5) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де РЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе; або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з класом варіанта здійснення КЕ" та В? незалежно обрані з 1)-СНз та 2)-СОН, де -СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка», за умови, що якщо ЕВ! являє собою -СО»Н, тоді К2 являє собою -СіН»Зз, і якщо К2 являє собою -СО2Н, тоді К! являє собою -СНз.
Інший варіант даного винаходу стосується сполук структурної формули І, де:
Т, О та М являють собою СН;
М являє собою 0;
О являє собою СЕЗ;
ВЗ являє собою водень;
Х являє собою СНе;
У являє собою СНе; 7 являє собою 0;
В" та В? незалежно обрані з 1) -С1-Свалкілу та 2) --С(ФО не, де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Не, за умови, що якщо В' являє собою -С(ФО)ОН, тоді В2 являє собою -С1-Свалкіл;
В? та ВЗ незалежно являють собою С.і-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору;
А являє собою Агус або НеїсС, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Е.;
І
1) відсутній або 2) являє собою ВУ, де ГІ є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке; в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: 1) -С1-Стоалкіл, 2) -"СНг)20МАерВе або 3) -С1-Стосалкілен-НеїВ, де К" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке;
М являє собою 1) В» або 2) -МНЕ5, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке;
В? являє собою 1) -С1-Слалкіл-(МА-ВУ9)» або 2) -««СНг)иМвева, де РЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе; або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з класом варіанта здійснення К! та К2 незалежно обрані з 1)-СНз та 2)-СОН, де -СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що якщо К' являє собою -СО»Н, тоді К2 являє собою -СіН»Зз, і якщо К2 являє собою -СОЗ2Н, тоді В' являє собою -СНз.
Інший варіант даного винаходу стосується сполук структурної формули Ї, де:
БО Т, О та М являють собою СН;
М являє собою 0;
О являє собою СЕЗ;
Х являє собою СНе;
У являє собою СН» або 0; 7 являє собою СН» або 0;
В' та Кг незалежно обрані з: 1) водню, 2) -С1-Свалкілу та 3)-С(0)О не,
де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що якщо К' являє собою -С(О)О Не, тоді ЕК? незалежно обраний з водню та -С1-Свалкілу;
ВЗ являє собою водень;
В? та КЗ незалежно являють собою Сі-Сз алкіл, де Сі-Сз алкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, КК"? та В"З разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С.-Свциклоалкіл, незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно обраними з -Е, -ОН та -0ОС.1-Сзалкілу;
А являє собою НеїсС, де НеїсС є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Б.;
І
1) відсутній або 2) являє собою КУ, де ГІ є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке; в кожному випадку К" незалежно являє собою: 1) водень, 2) -С1-Стоалкіл, 3) -ЄнНга о ве, 4) -"СНг)поМАеВУ або 5) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Не;
М являє собою 1) В» або 2) -МНЕ5, де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, обраними з Ке; та
АВ: являє собою 1) водень, 2) -С1-Свалкіл, 3) -С1-Слалкіл-(МАУВ9)», 4) -«СНг)аМАеВУ або 5) -С1-Сіоалкілен-НеїВ, де РЕ? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Бе; або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з класом варіанта здійснення К! та К2 незалежно обрані з 1)-СНз та 2) -СОН, де -СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що якщо К' являє собою -СО»Н, тоді К2 являє собою -СіН»Зз, і якщо К2 являє собою -СО2Н, тоді К! являє собою -СНз.
Інший варіант даного винаходу стосується сполук структурної формули І, де:
Т, О та М являють собою СН;
М/ являє собою 0;
О являє собою СЕЗ;
ВЗ являє собою водень;
Х являє собою СНе;
У являє собою СНе; 7 являє собою 0;
В' та 22 незалежно обрані з 1) -С1-Свалкілу та 2) --С(ФО не, де -Сі-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Не, за умови, що якщо В' являє 5О собою -С(О)ОНУ, тоді В? являє собою -С1-Свалкіл;
В? та КЗ незалежно являють собою С.і-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору;
А являє собою НеїсС, де НеїсС є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Б.;
Ї являє собою В;
В" являє собою -(СНг)пМАгВУ, де К" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке;
М являє собою 5;
В5 являє собою -(СНг)оМАгНУ, де КЕ: є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; або їх фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з класом варіанта здійснення К! та К2 незалежно обрані з бо 1)-СНз та
2)-СОН, де -СНз є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що якщо К' являє собою -СОН, тоді В? являє собою -СНв, і якщо Б? являє собою -СО2Н, тоді КЕ! являє собою -СН»з.
Ілюстративними, але не обмежуючими прикладами сполук даного винаходу є наступні сполуки: / - ше
М с о гру у о. де ної Зо МН» но о МН» -о "7/0
М Н М Н
НоМ-7и он 2 он й що | Ге) М ще | (Ф) М, « о о-їо (в обо ів) з о з /
М -
М М в) а де о гру де но Ге) МН» но то МН» -о ке)
Мн М НН
М М М М
Нам-й | он Нам- | он 5 о М « З о М /
ІФ) оо (Ф) о-5о о з о з / / -М - М
М М с де. чи в с в но о МН» но что МН» -0 ре)
Мн М НН
М М М М
НаМ- | он НаМ-й | он 9 000 олео о о7лео о з о з /
М -
М М в с но Зо МН» но то МН» де) «о
Мн Мн
М М М М
НаМ-й | он НаМ-7 | он 5 о М є 5 о Моє в; о-7:о Ге о-їго ів) з о з
- фі -
М М
М -х с - М о де о р но о МН» но о но МН» ке) /Ч
М Ч М Н
М М ном АГ он нм АГ он до ! о що « до і ів) М, « ге) ото ге) оо ів) з о з ів, і вн, с М щ М
Ї ні | р
МН 7 но о 2 но о НО мн, ке; б
М ї мон
М М М
НаМ-7 ув он Нам-ї7 хе он ів) ото ів) оо о з о з - М
М т с М
С, її В | рик
МН но / ро)
М н Мн
М М М
НаМ-7 ус он нм ше он -ї Гу ГУ ів) то) о ото (о) ,; о , од
Гн. -
МН М пози шо но о о то МН м? Мне /
Н Мн
М х М М
НаМ-й т он на-й те он
З щі Го М о-Я З о Го М. з-Вх о | о
М. М
Фу І МН с ще о гру о МНь но то що
Хе) Ко) МН»
М М
М м М
М
НаМ-ї НоМ-7 он
ГО я Гу 5 х, 5 5 ьУ -5х (Ф) око (Ф) (в) Пе) о з о з
Мне
МН й
МН м МН» я МН
Н о хм о АХ мо но То н мо
НаМ--4й | ОН М М і; М на-х | оо ооо 5539 и (е) ,; (в) о он ,
Де
М.М 2 Ж МН. с | МН»о зх М К 2 і: о вт но То но. Ге) м"? мо
І У І Н нж о ж р 5 Ув 5 ав (в о тон , (в о тон , ноен но ор лнна горить о и, о зи М, ) но? ттисто но? і о -0 ;/о
Х н м шо ж пр нм
ДО 5 Дав 5 б 0 Состон , о Собтон , он он Н
Н Е
М М. ин МН» лона й Ї, о дк М Ге! жим о Х о Х
М -« М о он Н ї Н Н
Нм-ї 2
Да 5 б 0 Со стон , 0 о тоН ,
М Мн Н или 2 - Ії сх М. ин МН; ї зи Мини МН о «Ле пор от, Х -0 М
Л.Н мн й яр о 2 Нь.М--а 7
З До» п ау (в) о тон , (в ООН ,
м. Я
М ва с Мне Хе М
ЦК о - МН з АМ 2 (е) -о Мне А до» о но то
Ко) м"?
М | н че й
Ноам-7 Ная-7 игра З Ду б 0 Со7тон , б 0 оон , ня НМ
МН м- 2 мех М мн, ж МН МН ї (о) но о до» о «0 Ко)
Мн Мн нм шко Нм че 2
Дає "5 дя о) оон , о) оон , но УН
Н пф фа я
Мербититн в ---т
МН о МН Її , й до» о но (о) мо м? Н
Н І ер й н-й й
НаМ-й 2 й ще | (Ф) М у ще | (Ф) М чу 5 б 0 Согтон , б 0 оон , нон Н
МИ нні бери о МН о МН
А, АХ, но То но (о) -0 "0 чн З м
Ном-7 НаМ-7 о ФІ 9 1 9 б 0 Согтон , б 0 согтон , м. й м. й МН а з МН. З
Ти (ме ще
Х 7 А но То ноти о "у о)
Тн Л.Н йо р
НаМ--7 нНаМ-7 "У Др» "5 Да (о) оон , (в оон ,
н н при -ЗВ М. ин, о М в ж М но». (в) но?! ттоо ре) Ко)
Л.Н Хм шо чу
НоМ-7 НьМ-аЖ уч Дав (в) оон , (в) о тон ,
Н М
З Мо икн, рот; в зи М : зи М о ро м? м? м ІК че ж І М
НаМ-7 ! до | о М, ух і де | о М, чу (о) оон , (о; о тон ,
М М яром, Ятроткн, о М Ге) зи М 6 о
Мн Л.Н
М М М М
НаМ-4й І до Нам-4й І оо о М 5 о М 5 (в; о тон , (в) о Тон та щі де зх ЇХ мн о
А ту-м ж 5 с и. - ем МН но о й ФО ї 8 ро о хм
М"
М о 1
М М МА но
Ном-7
Ге; Кодко , (о) О5ОзН та (в) на но-4 , -м чем ЩО; и Ос
М. нм (в) ОвОзН або їх діастереомер, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Ілюстративними, але не обмежуючими прикладами сполук даного винаходу є наступні сполуки:
МН й - - ше М с М о де о ех р но о МН» но о но МН» "у /
М Н М Н
М М М М
Нам-7 | он н-й | он о М в. 5 о м
Го) око (в) о-5го ів) з о з х / -М МН» - М
М кл (Ф) а ра о р но о НО Мн, но о НО мн. ке) Хе)
Мн М НН
М М М М н- | он Нам-К | он 5 о Ме 5 іо) М, є
ІФ) о-5:о (в) ото о з ів) з
МН»
А он ден МН а. АХ нн,
Ї Мн 7
Ге! - М Ге хх Му до?» о до?» о м"? у мо н йо щк шо
Ном-ї "З 5 Да» "5 До 5 (в; оон , (в; оон ,
НМ
Н що
М М-
ЯЗ м» «(МН
Ки о зи мно р до о но то -0 м
М Н н | М шко най
НоМ-7 2 "5 Др 5-65 Др б со стон , б 0 Сотон та щі з ї Мн о зи М 2 но? Ро
Ке) чн о
НоаМ-7 "ря (в) оон або їх діастереомер, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступні: (а) Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули (1), визначеної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. (Б) Фармацевтична композиція за пунктом (а), яка додатково містить другу сполуку, при цьому друга сполука являє собою інгібітор бета-лактамази. (с) Фармацевтична композиція за пунктом (Б), в якій друга сполука обрана з групи, яка складається з релебактаму, тазобактаму, клавуланової кислоти, сульбактаму та авібактаму або їх фармацевтично прийнятної солі. (4) Фармацевтична композиція, яка містить () сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та (ії) другу сполуку, при цьому друга сполука являє собою сполуку-інгібітор бета-лактамази, при цьому кожна зі сполуки формули (І) і другої сполуки застосовується в кількості, яка забезпечує ефективність комбінації для лікування або попередження бактеріальної інфекції. (є) Комбінація за пунктом (4), при цьому друга сполука обрана з групи, яка складається з релебактаму, тазобактаму, клавуланової кислоти, сульбактаму та авібактаму або їх фармацевтично прийнятної солі. (Ї) Спосіб лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. (4) Спосіб попередження та/або лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, фармацевтичної композиції, яка включає ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій. (п) Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості композиції за пунктами (а), (Б), (с), (94) або (є). () Спосіб лікування бактеріальної інфекції, викладений в пунктах (5), (9) або (ГП), при цьому бактеріальна інфекція викликана грамнегативними бактеріями.
Зо () Спосіб лікування бактеріальної інфекції, викладений в пунктах (Ю), (9), (п) або (ії), при цьому бактеріальна інфекція викликана Рхенидотопавх аєгидіпоза або Асіпеїобасієег рашитаппії.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі () для застосування в, (її) для застосування в якості лікарського засобу для або ((іїї) для застосування в отриманні (або виготовленні) лікарського засобу для медичного застосування або лікування бактеріальної інфекції, в тому числі інфекції бактеріальних штамів зі стійкістю до декількох лікарських засобів. При таких застосуваннях сполуки даного винаходу необов'язково можуть бути використані в комбінації з одним або декількома другими терапевтичними засобами, в тому числі з релебактамом, тазобактамом, клавулановою кислотою, сульбактамом та авібактамом або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації та способи, викладені в наведених вище пунктах (а)-()), і застосування, викладені в попередньому параграфі, при цьому сполука даного винаходу, яку використовують в даному документі, являє собою сполуку згідно з одним з варіантів здійснення, додаткових варіантів здійснення, класів або підкласів, описаних вище. Згідно з цими варіантами здійснення сполука необов'язково може бути використана в формі фармацевтично прийнятної солі.
В наданих вище варіантах здійснення сполук та солей слід враховувати, що кожен варіант здійснення може бути поєднаний з одним або декількома іншими варіантами здійснення в тій мірі, в якій така комбінація забезпечує стабільні сполуку або сіль і узгоджується з описом варіантів здійснення. Крім того, слід враховувати, що варіанти здійснення композицій та способів, представлених в наведених вище пунктах (а)-(Ї), передбачають включення всіх варіантів здійснення сполук та/або солей, в тому числі таких варіантів здійснення, які є результатом комбінацій варіантів здійснення.
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу передбачають кожні з фармацевтичних композицій, комбінацій, способів та застосувань, викладених в попередніх параграфах, при цьому сполука даного винаходу або її сіль, які використовуються в них, є практично чистими.
Відносно фармацевтичної композиції яка включає сполуку формули (І) або її сіль, фармацевтично прийнятний носій та необов'язково один або декілька допоміжних засобів, слід враховувати, що термін "практично чистий" стосується сполуки формули (І) або її солі рег 5е; тобто чистоти цього активного інгредієнта в композиції. 60 Визначення та абревіатури
Використані в даному описі терміни характеризуються своїм звичайним значенням, і значення таких термінів є незалежними в їх кожному випадку. Не дивлячись на це і за виключенням, якщо відзначається інше, наступні визначення застосовуються у всьому описі і формулі винаходу. Хімічні назви, загальні назви і хімічні структури можуть бути використані взаємозамінно для опису тієї ж структури. Якщо хімічну сполуку називали із застосуванням і хімічної структури, і хімічної назви і між структурою і назвою існувала неясність, структура є переважною. Такі визначення застосовуються незалежно від того, чи використовується термін сам по собі чи в комбінації з іншими термінами, якщо не вказано інше. Таким чином, визначення "алкілу" стосується "алкілу", а також "алкільних" частин "гідроксіалкілу", "галогеналкілу", "-О- алкілу" тощо.
Слід розуміти, що використані в даному винаході і у всьому розкритті наступні терміни, якщо не вказано інше, характеризуються наступними значеннями:
Термін "інгібітор В-лактамази" стосується сполуки, яка здатна інгібувати ферментативну активність р-лактамаз. Використана в даному документі фраза "інгібування активності р- лактамаз" означає інгібування активності ВД-лактамази класів А, С та/або О. Для протимікробних застосувань інгібування при 50 95 інгібіторній концентрації переважно досягають при приблизно 100 мікрограмах/мл або менше, або при приблизно 50 мікрограмах/мл або менше, або при приблизно 25 мікрограмах/мл або менше. Терміни "клас А", "клас В", "клас С" і "клас Ю" р- лактамаз відомі спеціалістам в даній області і описані в 5. (з. УмаІєу, В-Іасіатазе: теспапібзтв5 ої асііоп, іп Те Спетівігу ої Д-І асіатв, М. І. Раде, Еа.; Снартап апа Наї, І опаоп, (1992) 198-228.
Термін "метало-Д-лактамаза" означає металопротеїн, здатний інактивувати В-лактамовий антибіотик. ВД-лактамаза може являти собою фермент, який каталізує гідроліз ВД-лактамового кільця в Д-лактамовому антибіотику. Особливий інтерес в даному документі викликають мікробіальні метало-В-лактамази. Метало-В-лактамаза може бути, наприклад, цинковою метало-В-лактамазою. В-лактамази, які викликають інтерес, включають ті, які описані, наприклад, в 5. 5. УмМаІеу, ВД-Іасіатазе: теспапізтв5 ої асійоп, іп Тпе Спетівігу ої Д-І асіатв, М. І.
Раде, Еа.; Спартап апа Наї, І опаоп, (1992) 198-228. Д-лактамази, які викликають в даному документі особливий інтерес, включають метало-В-лактамази Е5спегіспіа сої (такі як метало-р- лактамаза Мем Оеїпі, МОМ), Зегтайна тагсезсепзв (такі як ІМР) та КіІерзієПа 5рр. (такі як метало-р-
Зо лактамаза МІМ, яка кодується веронським інтегроном). Додаткові метало-В-лактамази, які викликають в даному документі інтерес, включають ферменти 5РМ-, СІМ-, 5ІМ-, КНМ-, АЇІМ-, рІМ-, 5МВ-, ТМВ- та РІМ-типу.
Термін "антибіотик" стосується сполуки або композиції, які знижують життєздатність мікроорганізму або які інгібують ріст або проліферацію мікроорганізму. Фраза "інгібує ріст або проліферацію" означає збільшення часу генерації (тобто часу, необхідного для ділення бактеріальної клітини або для подвоєння її популяції щонайменше в приблизно 2 рази.
Переважними антибіотиками є ті, які можуть збільшувати час генерації щонайменше в приблизно 10 разів або більше (наприклад, щонайменше в приблизно 100 разів або навіть до безкінечності, як при повній загибелі клітин). Термін "антибіотик", який використовується в даному розкритті, додатково включає протимікробний, бактеріостатичний або бактерицидний засіб. Приклади антибіотиків включають пеніциліни, цефалоспорини та карбапенеми.
Термін "ВД-лактамовий антибіотик" стосується сполуки з антибіотичними властивостями, яка містить В-лактамову функціональну групу. Необмежуючі приклади В-лактамових антибіотиків включають пеніциліни, цефалоспорини, пенеми, карбапенеми та монобактами.
Термін "приблизно" при модифікації кількості (наприклад, кг, л або еквіваленти) речовини або композиції або значення фізичної властивості або значення параметра, який характеризує стадію процесу (наприклад, температура, при якій проводять стадію процесу) тощо, стосується розкиду чисельної величини, який може виникати, наприклад, при звичайному вимірюванні, процедурах обробки та відборі проб, які включені в отримання, характеристику та/або застосування речовини або композиції; шляхом неминучої похибки при таких процедурах; шляхом різниці при виготовленні, джерела або чистоти інгредієнтів, які використовуються при отриманні або застосуванні композицій або проведенні процедур; тощо. Згідно з певними варіантами здійснення "приблизно" може означати розкид 5 0,1,002, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 або 5,0 відповідної одиниці. Згідно з певними варіантами здійснення "приблизно" може означати розкид х 1 95, 2 Ов, З Уо, 4 У, 5 Зо, 10 95 або 20 9.
Інший варіант даного винаходу стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено спочатку або як визначено в будь-якому з вищевказаних варіантів здійснення, підваріантів здійснення, аспектів, класів або підкласів, де сполука або її сіль знаходяться в переважно чистій формі. "Переважно чистий", що використовується в даному бо описі, означає придатним чином щонайменше приблизно 60 мас.95, типово щонайменше приблизно 70 мас.95, переважно щонайменше приблизно 80 мас.95, більш переважно щонайменше приблизно 90 мас. 95 (наприклад, від приблизно 90 мас. 96 до приблизно 99 мас. 95), навіть ще переважно щонайменше приблизно 95 мас. 95 (наприклад, від приблизно 95 мас. 9 до приблизно 99 мас. 95 або від приблизно 98 мас.95 до 100 мас. 95) і найбільш переважно щонайменше приблизно 99 мас. 95 (наприклад, 100 мас. 95) продукту, який містить сполуку формули (І) або її сіль (наприклад, продукту, виділеного з реакційної суміші з отриманням сполуки або солі), який складається зі сполуки або солі. Рівень чистоти сполук та солей може бути визначений із застосуванням стандартного способу аналізу, такого як тонкошарова хроматографія, гель-електрофорез, високоефективна рідинна хроматографія та/або мас-спектрометрія. При використанні більш ніж одного способу аналізу і якщо способи забезпечують експериментально істотні відмінності в рівні встановленої чистоти, тоді головним є спосіб, який забезпечує найвищий рівень чистоти. Сполука або сіль 100 95 чистоти є такою, в якій відсутні домішки, які визначаються, що визначено стандартним способом аналізу.
Що стосується сполуки даного винаходу, яка містить один або декілька центрів асиметрії і може зустрічатися в вигляді сумішей стереоізомерів, переважно чиста сполука може бути або переважно чистою сумішшю стереоізомерів, або переважно чистим окремим діастереомером або енантіомером, якщо чітко не показано інше. Даний винахід охоплює всі стереоізомерні форми сполук формули (І). Якщо не вказана конкретна стереохімія, припускають, що даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми цих сполук. Всі центри асиметрії, які присутні в сполуках формули (І), незалежно один від іншого можуть мати (К) конфігурацію або (5) конфігурацію.
Якщо зв'язки з хіральним атомом вуглецю зображені як прямі лінії в структурних формулах даного винаходу, зрозуміло, що обидві (К) та (5) конфігурації на хіральному атомі вуглецю і, таким чином, обидва енантіомери та їх суміші охоплюються формулою. Подібним чином, якщо назва сполуки вказана без хірального позначення хірального атома вуглецю, зрозуміло, що обидві (К) та (5) конфігурації на хіральному атомі вуглецю і, таким чином, окремі енантіомери та їх суміші охоплюються назвою. Отримання конкретних стереоізомерів або їх сумішей може бути вказано в прикладах, де такі стереоїзомери або суміші отримували, але це жодним чином не обмежує включення всіх стереоізомерів та їх сумішей в об'єм даного винаходу.
Зо Даний винахід включає всі можливі енантіомери та діастереомери і суміші двох або більше стереоізомерів, наприклад, суміші енантіомерів та/або діастереомерів, у всіх співвідношеннях.
Таким чином, енантіомери є об'єктом даного винаходу в енантіомерно чистій формі, обидва як лівообертальні, так і правообертальні антиподи, в формі рацематів і в формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях. В випадку цис/транс-ізомерії даний винахід включає як цис-, так і транс-форму, а також суміші цих форм у всіх співвідношеннях. Отримання окремих стереоізомерів може проводитися, за необхідності, розділенням суміші звичайними способами, наприклад, методом хроматографії або кристалізації, із застосуванням стереохімічно однорідних вихідних речовин для синтезу або стереоселективним синтезом. Необов'язково дериватизація може бути проведена перед розділенням стереоізомерів. Розділення суміші стереоіїзомерів може бути проведено на стадії проміжної сполуки під час синтезу сполуки формули (І) або воно може бути зроблено з кінцевим рацемічним продуктом. Абсолютна стереохімія може бути визначена методом рентгеноструктурної кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які дериватизовані, за необхідності, реагентом, який містить стереогенний центр відомої конфігурації. Якщо сполуки даного винаходу здатні до таутомеразації, всі окремі таутомери, а також їх суміші включені в об'єм даного винаходу. Якщо не вказаний конкретний ізомер, сіль, сольват (включаючи гідрати) або сольватована сіль такого рацемату, енантіомеру, діастереомеру або таутомеру, даний винахід включає всі такі ізомери, а також солі, сольвати (включаючи гідрати) і сольватовані солі таких рацематів, енантіомерів, діастереомерів та таутомерів і їх сумішей. "Ас" являє собою ацетил, який являє собою СНЬС(-О)-. "Алкіл" означає насичені вуглецеві ланцюги, які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими або їх комбінаціями, якщо вуглецевий ланцюг не визначений іншим чином. Інші групи з префіксом "алк", такі як алкоксі та алканоїл, також можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими або їх комбінаціями, якщо вуглецевий ланцюг не визначений іншим чином.
Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- та трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл тощо. "Алкілен" або "алкіл", які використовуються в даному описі, стосуються алкільної групи, як визначено вище, де один з атомів водню алкільної групи замінений на зв'язок. Необмежуючі приклади алкіленових груп включають -СНе-, -СНаСНе-, -СНаСНеСНе-, -СНЕСН.СНосСнН»-, - 60 СнН(СНз)СНаСН»-, -СН(СНзг)- та -СНаСН(СНз)СНо-. Згідно з одним варіантом здійснення алкіленова група містить від ї до приблизно б атомів вуглецю. Згідно з одним варіантом здійснення алкіленова група містить від ї до приблизно З атомів вуглецю. Згідно з іншим варіантом здійснення алкіленова група є розгалуженою. Згідно з іншим варіантом здійснення алкіленова група є нерозгалуженою. Згідно з одним варіантом здійснення алкіленова група являє собою -СН»о-. Термін "Сі-Свалкілен" стосується алкіленової групи, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Алкеніл" означає вуглецеві ланцюги, які містять щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими або їх комбінаціями, якщо не вказано інше. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексаніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл тощо. "Алкініл" означає вуглецеві ланцюги, які містять щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець і які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими або їх комбінаціями, якщо не вказано інше. Приклади алкінілу включають етиніл, пропаргіл, З-метил-1-пентиніл, 2- гептиніл тощо. "Ароматична кільцева система" або "ароматична речовина" відносно кільця означає моноциклічне, біциклічне або трициклічне ароматичне кільце або кільцеву систему, яка містить 5-14 кільцевих атомів, де щонайменше одне з кілець є ароматичним. Термін може бути використаний для опису насиченого або мононенасиченого карбоциклічного кільця, конденсованого з арильною групою. Наприклад, 5-7-ч-ленний циклоалкіл може бути конденсований через два суміжних кільцевих атома з 5-6-ч-ленним гетероарилом, який містить 1, 2 або З гетероатоми кільця, обрані з М, О та 5. В іншому прикладі гетеромоноциклічне кільце конденсоване через два кільцевих атоми з фенілом або 5-б--ленним гетероарилом, який містить 1, 2 або З гетероатоми, обрані з М, О та 5. В випадку гетеромоноциклічного кільця, яке містить один або декілька атомів М, М може бути в формі четвертинного аміну. Згідно з певними варіантами здійснення М кільцевий атом може бути в формі М-оксиду. "Арил" означає моноциклічне, біциклічне або трициклічне карбоциклічне ароматичне кільце або кільцеву систему, яка містить 6-14 атомів вуглецю, де щонайменше одне з кілець є ароматичним. Приклади арилу включають феніл та нафтил. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу арил являє собою феніл.
Зо "Циклоалкіл" означає насичене моноциклічне, біциклічне або з містковими зв'язками карбоциклічне кільце з конкретною кількістю атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, інданіл тощо. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу циклоалкіл обраний з: циклопропану, циклобутану, циклопентану та циклогексану. "Циклоалкеніл" означає неароматичне моноциклічне або біциклічне карбоциклічне кільце, яке містить щонайменше один подвійний зв'язок. Приклади циклоалкенілу включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл тощо.
Термін "гетероциклоалкіл", який використовується в даному описі, стосується неароматичної насиченої та частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної кільцевої системи, яка містить від З до 11 кільцевих атомів, де від 1 до 4 кільцевих атомів незалежно являють собою М, МН, 5 (включаючи 50 та 50») та О, а кільцеві атоми, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через кільцевий атом вуглецю або кільцевий атом азоту (якщо є). Якщо кільце або кільцева система містить один або декілька атомів М, М може бути в формі четвертинного аміну. Згідно з одним варіантом здійснення гетероциклоалкільна група є моноциклічною і містить від приблизно З до приблизно 7 кільцевих атомів. Згідно з іншим варіантом здійснення гетероциклоалкільна група є моноциклічною і містить від приблизно 4 до приблизно 7 кільцевих атомів. Згідно з іншим варіантом здійснення гетероциклоалкільна група є біциклічною і містить від приблизно 7 до приблизно 11 кільцевих атомів. Якщо гетероциклоалкіл містить два кільця, кільця можуть бути конденсованими або спіроциклічними. Згідно з ще одним варіантом здійснення гетероциклоалкільна група є моноциклічною і містить 5 або 6 кільцевих атомів. Згідно з одним варіантом здійснення гетероциклоалкільна група є моноциклічною. Згідно з іншим варіантом здійснення гетероциклоалкільна група є біциклічною. В кільцевій системі немає суміжних атомів кисню та/або сірки. Будь-яка -МН група в гетероциклоалкільному кільці може існувати в вигляді під захистом, наприклад, як -М(ВОС), -М(Сб72), -М(ГТо5) група тощо; такі захищені гетероциклоалкільні групи розглядаються як частина даного винаходу. Гетероциклоалкільна група необов'язково може бути заміщена одним або декількома "замісниками в кільцевій системі", які можуть бути однаковими або різними, і вони визначені нижче. Атоми азоту або сірки гетероциклоалкілу (якщо є) можуть бути необов'язково окиснені до відповідного М-оксиду, бо З-оксиду або 5, 5З-діоксиду. Необмежуючі приклади моноциклічних гетероциклоалкільних кілець включають оксетаніл, піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, дельта-лактам, дельта-лактон, силацилопентан, силапіролідин тощо, і всі їх ізомери.
Термін "стійкий до лікарського засобу" відносно грамнегативних бактеріальних штамів означає штам, який більше не є чутливим щонайменше до одного раніше ефективного лікарського засобу; у якого розвилася здатність протистояти антибіотичній атаці щонайменше одного раніше ефективного лікарського засобу. Термін "стійкий до декількох лікарських засобів" означає штам, який більше не є чутливим до двох або більше раніше ефективних лікарських засобів; у якого розвилася здатність протистояти антибіотичній атаці двох або більше раніше ефективних лікарських засобів. Стійкий до лікарського засобу штам може передавати цю здатність протистояти своєму потомству. Ця стійкість може бути викликана довільними генними мутаціями в бактеріальній клітині, які змінюють її чутливість до окремого лікарського засобу або до різних лікарських засобів. "Гетероциклоалкеніл" означає неароматичне моноциклічне, біциклічне або з містковими зв'язками карбоциклічне кільце або кільцеву систему, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок і містить щонайменше один гетероатом, обраний з М, МН, 5 та 0. "Гетероарил" означає моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце або кільцеву систему, яка містить 5-14 кільцевих атомів і містить щонайменше один кільцевий гетероатом, обраний з М, МН, 5 (включаючи 5О та 502) та О, де щонайменше одне кільце, яке містить гетероатом, є ароматичним. В випадку гетероарильної кільцевої системи, якщо одне або декілька кілець є насиченими і містять один або декілька атомів М, М може бути в формі четвертинного аміну. Згідно з одним варіантом здійснення гетероарильна група містить від 5 до 10 кільцевих атомів. Згідно з іншим варіантом здійснення гетероарильна група є моноциклічною і містить 5 або 6 кільцевих атомів. Згідно з іншим варіантом здійснення гетероарильна група є біциклічною. Гетероарильна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками кільцевої системи, які можуть бути однаковими або різними. Будь-який атом азоту гетероарилу може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду. Термін "гетероарил" також охоплює гетероарильну групу, як визначено вище, яка конденсована з бензольним кільцем. Приклади гетероарилу включають піроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, піридил, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, триазиніл, тієніл, піримідил, піридазиніл, піразиніл, бензизоксазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (включаючи 5- оксид та діоксид), бензотриазоліл, фуро(2,3-Ю)піридил, хіноліл, індоліл, ізохіноліл, хіназолініл, дибензофураніл тощо. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу гетероарил обраний з: піразолу, імідазолу, піридину та піримідину. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу гетероарил являє собою піразол, піридин та піримідин. "Гетероцикл" означає моноциклічну або біциклічну насичену, частково ненасичену або ненасичену кільцеву систему, яка містить 5-10 атомів і містить щонайменше один кільцевий гетероатом, обраний з М, 5 та 0. Згідно з обраними варіантами здійснення кільцева система містить 1-4 гетероатоми, обрані з М, 5 та О. Якщо гетероцикл містить два кільця, кільця можуть бути конденсованими, з містковими зв'язками або спіроциклічними. Приклади моноциклічних гетероциклічних кілець включають дигідроіїмідазол, дигідропіримідин, тетрагідропіримідин та тетрагідропіридопіримідин, піперазин, піперидин та морфолін. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу моноциклічні гетероциклічні кільця включають дигідроімідазол, дигідропіримідин та тетрагідропіримідин. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу моноциклічні гетероциклічні кільця включають дигідроіїмідазол. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу гетероциклічні кільця включають піперидин. "Галоген" включає фтор, хлор, бром та йод. Згідно з одним варіантом здійснення галоген являє собою фтор, хлор та бром. Згідно з іншим варіантом здійснення галоген являє собою фтор. Згідно з іншим варіантом здійснення галоген являє собою хлор. Згідно з іншим варіантом здійснення галоген являє собою бром. "Оксо" означає атом кисню, який з'єднаний з іншим атомом за допомогою подвійного зв'язку, і він може бути представлений як "-О". "Четвертинна сіль" означає катіон, утворений чотирма ковалентними зв'язками з азотом.
Якщо будь-яка змінна (наприклад, ЕК", Ва тощо) зустрічається більше ніж один раз в будь- якій складовій або в формулі (І), її визначення в кожному випадку не залежить від визначення в кожному іншому випадку. Також, комбінації замісників та/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук. Хвиляста лінія вздовж зв'язку в змінній замісника являє собою точку приєднання. бо "Придатна" сполука являє собою сполуку, яка може бути отримана і виділена, і структура і властивості якої залишаються або можуть залишатися переважно незмінними протягом періоду часу, достатнього для використання сполуки з описаною в даному винаході метою (наприклад, терапевтичне введення суб'єкту). Сполуки даного винаходу обмежені стабільними сполуками, які охоплюються формулою (1).
При виборі сполук даного винаходу спеціалісту в даній галузі техніки буде зрозуміло, що різні замісники, тобто ЕВ", В? тощо, можуть бути обрані відповідно до добре відомих принципів поєднання і стабільності хімічної структури.
Термін "заміщений" слід вважати як такий, що включає декілька ступенів заміщення названим замісником. Якщо розкриті або заявлені декілька фрагментів, що заміщають, заміщена сполука може бути незалежно заміщена одним або декількома розкритими або заявленими фрагментами замісника, одноразово або багаторазово. Під незалежно заміщеною мається на увазі, що (два або більше) замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо група, наприклад, С:-Свалкіл, вказана як заміщена, такі заміщення також можуть виникати, якщо така група є частиною більшого замісника, наприклад, -С1-Свалкіл-Сз-С7циклоалкілу та -С1- Свалкіларилу.
В сполуках формули (І) атоми можуть проявляти свої природні ізотопні розповсюдженості або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені в конкретному ізотопі з тим же атомним числом, але атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа, яке переважно зустрічається в природі. Мається на увазі, що даний винахід включає всі придатні ізотопні варіанти сполук формули (І). Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (Н) та дейтерій (2Н або 0). Протій є переважним ізотопом водню, який зустрічається в природі. Збагачення дейтерієм може забезпечити певні терапевтичні переваги, такі як збільшення іп мімо періоду напіврозпаду або зниження вимог в дозуванні, або може забезпечувати сполуку, застосовну в якості стандарту для характеристики біологічних зразків. Ізотопно-збагачені сполуки формули (І) можуть бути отримані без надмірних проведень експериментів традиційними методиками, добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або способами, аналогічними описаним на схемах і в прикладах даного опису, із застосуванням відповідних ізотопно-збагачених реагентів та/або проміжних сполук.
Якщо чітко не вказано інше в конкретному контексті, будь-яке з різних циклічних кілець і
Зо кільцевих систем, описаних в даному винаході, може бути приєднане до залишку сполуки при будь-якому кільцевому атомі (тобто будь-якому атомі вуглецю будь-якому гетероатомі), за умови, що приводить до стабільної сполуки.
Якщо чітко не вказано зворотне, всі перераховані в даному описі діапазони є включними.
Наприклад, гетероароматичне кільце, описане як таке, що містить від "1 до 4 гетероатомів", означає, що кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми. Також буде зрозуміло, що будь-який діапазон, вказаний в даному описі, включає в межах свого об'єму всі піддіапазони в межах такого діапазону. Таким чином, наприклад, передбачено, що гетероциклічне кільце, описане як таке, що містить від "1 до 4 гетероатомів", включає в якості його аспектів гетероциклічні кільця, які містять від 2 до 4 гетероатоми, З або 4 гетероатоми, від 1 до З гетероатоми, 2 або 3 гетероатоми, 1 або 2 гетероатоми, 1 гетероатом, 2 гетероатоми, З гетероатоми та 4 гетероатоми. Подібним чином, С1-Сє при використанні з ланцюгом, наприклад, алкільним ланцюгом, означає, що ланцюг може містити 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Він також включає всі діапазони, які містяться там, включаючи С1-Св, С1-Са, С1-Сз, С1-С2, Со-Св, Сз-Св, Са-
Св, С5-Св, і всі інші можливі комбінації.
Також слід відзначити, що допускали, що будь-який атом вуглецю, а також гетероатом з ненасиченими валентностями в тексті, схемах, прикладах і таблицях в даному описі характеризується достатньою кількістю атома(ів) водню для насичення валентностей.
Сполуки даного винаходу містять щонайменше один центр асиметрії і можуть містити один або декілька додаткових центрів в результаті присутності певних замісників та/або структур замісника. Відповідно, сполуки даного винаходу можуть зустрічатися в вигляді сумішей стереоізомерів або в вигляді окремих діастреомерів або енантіомерів. Всі ізомерні форми таких сполук, окремо або в вигляді сумішей, знаходяться в межах об'єму даного винаходу.
Термін "сполука" стосується вільної сполуки і, у мірі їх придатності, будь-якого їх гідрату або сольвату. Гідрат являє собою сполуку, яка утворює комплекс з водою, а сольват являє собою сполуку, яка утворює комплекс з органічним розчинником.
Як відзначено вище, сполуки даного винаходу можуть бути використані в формі фармацевтично прийнятних солей. Буде зрозуміло, що, як використовується в даному описі, сполуки даного винаходу також можуть включати фармацевтично прийнятні солі, а також солі, які не є фармацевтично прийнятними, якщо їх використовували в якості прекурсорів відносно бо вільних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей або в інших маніпуляціях синтезу.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, яка має ефективність початкової сполуки і яка не є біологічно або іншим чином небажаною (наприклад, ані токсичною, ані іншим чином шкідливою для реципієнта). Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, отриманих з фармацевтично прийнятних не токсичних основ або кислот, включаючи неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти.
Солі основних сполук, які охоплюються терміном "фармацевтично прийнятна сіль", стосуються нетоксичних сполук даного винаходу, які зазвичай отримували шляхом здійснення взаємодії вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою. Наведені в якості прикладу солі основних сполук даного винаходу включають без обмеження наступне: ацетат, аскорбат, адипат, альгінат, аспірат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, циклопентан пропіонат, діетилацетат, диглюконат, дигідрохлорид, додецилсульфанат, едетат, едизілат, естолят, езилат, етасульфонат, форміат, мурашинокислий, фумарат, глюцептат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гліколіларсанілат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, 2-гідроксіетансульфонат, гідроксинафтоат, йодид, ізонікотинат, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилброміл, метилнітрат, метилсульфат, метансульфонат, мукат, 2-нафталінсульфонат, напсилат, нікотинат, нітрат, М-метилглюкамінамонійну сіль, олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, пектинат, персульфат, фосфат/дифосфат, пімелінат, фенілпропіонат, полігалактуронат, пропіонат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тіоціанат, тозилат, триетіодид, трифторацетат, ундеконат, валерат тощо. Крім того, якщо сполуки даного винаходу несуть кислотний фрагмент, їх придатні фармацевтично прийнятні солі включають без обмеження солі, отримані з неорганічних основ, включаючи алюміній, амоній, кальцій, мідь, тривалентне залізо, двовалентне залізо, літій, магній, марганець, двовалентний марганець, калій, натрій, цинк тощо. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, циклічних амінів, дициклогексиламінів і основних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М- дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етиламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін тощо. Також включені основні азотовмісні групи, які можуть бути кватернизовані такими засобами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- та бутилхлорид, -броміди і - йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил, дієтил, дибутил; і діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил- та фенетилброміди і інші.
Такі солі можуть бути отримані відомими способами, наприклад, змішуванням сполуки даного винаходу з еквівалентною кількістю і розчином, який містить необхідну кислоту, основу тощо, а потім збиранням необхідної солі фільтрацією солі або відганянням розчинника. Сполуки даного винаходу і їх солі можуть утворювати сольвати з розчинником, таким як вода, етанол або гліцерин. Сполуки даного винаходу можуть одночасно утворювати кислотно-адитивну сіль і сіль з основою згідно з типом замісника бокового ланцюга.
Сполуку даного винаходу також можна використовувати в формі проліків. Будь-який прекурсор проліків, відомий з галузі техніки, може бути використаний з утворенням проліків даного винаходу. В деяких аспектах даного варіанта здійснення водень в -СООН формули може бути замінений будь-якими наступними групами: С, валкіл, С єциклоалкіл, -С, валкілен-Са. вциклоалкіл, Са УГетероциклоалкіл, -С, валкілен-С. Уетероциклоалкіл, арил, -С, уалкіленарил, гетероарил та -С, удалкіленгетероарил. В певних аспектах даного варіанта здійснення С. валкіл,
С вциклоалкіл або С. ,гетероциклоалкіл може бути заміщеним. В інших аспектах даного варіанта здійснення кожен арил і гетероарил може бути заміщеним.
Як викладено вище, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І даного винаходу, необов'язково один інший з активних компонентів (наприклад, р- лактамазний інгібітор) і фармацевтично прийнятний носій. Характеристики носія будуть залежати від шляху введення. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі, що інгредієнти фармацевтичної композиції повинні співпадати один з одним, не впливають на ефективність активного(их) інгредієнта(ів) і не є шкідливими (наприклад, токсичними) для реципієнта. Таким чином, композиції даного винаходу можуть, на додаток до інгібітору, містити 60 розріджувачі, наповнювачі, солі, буфери, стабілізатори, солюбілізатори і інші речовини, добре відомі з галузі техніки.
Також як викладено вище, даний винахід включає спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту за необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі необов'язково в комбінації з
В-лактамазним інгібітором. Термін "суб'єкт" (або альтернативно "пацієнт"), який використовується в даному описі, стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом лікування, спостереження або випробування. Термін "введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки) відносно сполуки формули (І) означає забезпечення сполуки або її фармацевтично прийнятної солі для людини, яка потребує лікування. При забезпеченні сполуки або її солі в комбінації з одним або декількома іншими активними засобами (наприклад, ВД-лактамазним інгібітором), "введення" і кожен з його варіантів розуміють як такий, що включає впровадження сполуки або її солі і інших засобів одночасно або в різний час. Якщо засоби комбінації вводили одночасно, вони можуть бути введені разом в одній композиції або вони можуть бути введені окремо.
Зрозумілим є те, що "комбінація" активних засобів може бути простою композицією, яка містить всі активні засоби, або складними композиціями, кожна з яких містить один або декілька активних засобів. В випадку двох активних засобів комбінація може бути або простою композицією, яка містить обидва засоби, або двома окремими композиціями, кожна з яких містить один з засобів; в випадку трьох активних засобів комбінація може бути або простою композицією, яка містить всі три засоби, трьома окремими композиціями, кожна з яких містить один з засобів, або двома композиціями, одна з яких містить два засоби, а інша містить третій засіб; і так далі.
Композиції і комбінації даного винаходу відповідним чином вводять в ефективних кількостях.
Використаний в даному документі термін "ефективна кількість" означає кількість активної сполуки, достатню для того, щоб інгібувати ріст бактерій і тим самим викликати бажану відповідь (тобто "ефективна кількість для інгібування") в клітині, тканині, системі, тварині або людині. Згідно з одним варіантом здійснення ефективна кількість являє собою "терапевтично ефективну кількість" для полегшення симптомів захворювання або стану, який необхідно лікувати (наприклад, для лікування станів, зв'язаних з бактеріальною інфекцією та/або зі
Зо стійкістю бактерій до лікарських засобів). Згідно з іншим варіантом здійснення ефективна кількість являє собою "профілактично ефективну кількість" для профілактики симптомів захворювання або стану, який необхідно попереджати. Коли активну сполуку (тобто активний інгредієнт) вводять в вигляді солі, згадки кількості активного інгредієнта стосуються форми вільної кислоти або вільної основи сполуки.
Введення композиції даного винаходу відповідним чином здійснюють парентеральним, пероральним, під'язичним, крізьшкірним, місцевим, інтраназальним, інтратрахеальним, інтраокулярним або інтраректальним шляхом, при цьому композицію відповідним чином складають для введення обраним шляхом з використанням способів складання, добре відомих в рівні техніки, в тому числі, наприклад, способів отримання і введення складів, описаних в главах 39, 41, 42, 44 і 45 в Кетіпдіоп - ТНе бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 21: еайіоп, 2006.
Згідно з одним варіантом здійснення сполуки даного винаходу вводять внутрішньовенно в умовах лікарні. Згідно з іншим варіантом здійснення введення є пероральним в формі таблетки або капсули тощо. При системному введенні терапевтичну композицію вводять, наприклад, відповідним чином в дозі, достатній для досягнення концентрації інгібітору в крові щонайменше приблизно 1 мікрограм/мл, і згідно з додатковим варіантом здійснення щонайменше приблизно 10 мікрограмів/мл і щонайменше приблизно 25 мікрограмів/мл. Для локалізованого введення можуть бути ефективні набагато нижчі концентрації, ніж вказана, і набагато вищі концентрації можуть витримуватися.
Внутрішньовенне введення сполуки даного винаходу може бути здійснене шляхом відновлення порошкоподібної форми сполуки придатним розчинником. Придатні розчинники включають, наприклад, сольові розчини (наприклад, 0,995 хлорид натрію для ін'єкцій) і стерильну воду (наприклад, стерильну воду для ін'єкцій, бактеріостатичну воду для ін'єкцій з метилпарабеном і пропілпарабеном або бактеріостатичну воду для ін'єкцій з 0,9 95 бензиловим спиртом). Порошкоподібна форма сполуки може бути отримана гамма-опромінюванням сполуки або ліофілізацією розчину сполуки, після чого порошок може зберігатися (наприклад, в запечатаному флаконі) при кімнатній температурі або нижче до його відновлення. Концентрація сполуки в відновленому внутрішньовенному розчині може знаходитися в діапазоні, наприклад, від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл.
Даний винахід також стосується способу інгібування росту бактерій, який включає введення 60 в культуру бактеріальних клітин або в інфіковану бактерією культуру клітин, тканину або організм інгібуючої ефективної кількості сполуки формули (І). Додаткові варіанти здійснення даного винаходу стосуються тільки що описаного способу інгібування росту бактерій, при якому використана в ньому сполука даного винаходу являє собою сполуку одного з варіантів здійснення, додаткових варіантів здійснення або класів, описаних вище. Згідно з такими варіантами здійснення сполука необов'язково може бути використана в формі фармацевтично прийнятної солі. Спосіб може включати введення сполуки формули (І) в експериментальну клітинну культуру іп міго для попередження росту бактерій, стійких до Д-лактаму. В якості альтернативи, спосіб може включати введення сполуки формули І тварині, в тому числі людині, для попередження росту бактерій, стійких до ДВ-лактаму, іп мімо. В цих випадках сполуку формули (І) зазвичай вводять разом з інгібітором Д-лактамази.
Способи розкритого в даному документі об'єкта винаходу застосовні для лікування цих станів в тому аспекті, що вони інгібують виникнення, ріст або розповсюдження стану, викликають регресію стану, виліковують стан або іншим чином покращують загальне самопочуття суб'єкта, який уражений або ризикує захворіти станом. Таким чином, відповідно до розкритих в даному документі об'єктів винаходу терміни "лікувати", "лікування" і їх граматичні варіації, а також фраза "спосіб лікування" призначені для охоплення будь-якого бажаного терапевтичного втручання, в тому числі без обмеження способу лікування існуючої інфекції у суб'єкта і способу профілактики (тобто попередження) інфекції, наприклад, у суб'єкта, який зазнав впливу мікроба, як розкривається в даному документі, або який імовірно зазнає впливу мікроба, як розкривається в даному документі.
Сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування, профілактики або інгібування росту бактерій або інфекцій, викликаних бактеріями, які є стійкими до В-лактамових антибіотиків. Більш конкретно, бактерії можуть являти собою позитивні відносно метало-р- лактамази штами, які є дуже стійкими до ВД-лактамових антибіотиків. Терміни "слабко стійкий" і "дуже стійкий" добре відомі рядовим спеціалістам в даній галузі (див., наприклад, Раупе еї аї.,
Апіїтісторіа! Адепі5 апа Спетоїпегару 38:767-772 (1994); Напакі еї а!., Апіїтістобіа! Адепів5 апа
СпетоїНегару 30:11.20-11.26 (1995)). Для цілей даного винаходу бактеріальні штами, які є дуже стійкими до іміпенему, являють собою штами, відносно яких МІС іміпенему становить » 16 мкг/мл, а бактеріальні штами, які є слабко стійкими до іміпенему, являють собою штами, відносно яких МІС іміпенему становить » 4 мкг/мл.
Сполуки даного винаходу можуть бути використані в комбінації з інгібітором Д-лактамази для лікування інфекцій, викликаних штамами, які продукують Д-лактамазу, на додаток до тих інфекцій, які включені в антибактеріальний спектр антибіотичного засобу. Прикладами бактерій, які продукують р-лактамазу, є Реепдотопав5 аегидіпоза, Рзепдотопа5 риїйда, Епіегобрасієг сіоасає, КіерзієІа рпейтопіає, КіебзієПа охуїоса, ЕзсНегісніа соїї, бЗетайа тагсезвсепв,
Епієгобрасієг аегодепев, Епієгобрасієг азригіає, Спгобасієг Ппешйпай, Ргоївив тігабії5, Могдапеїїа тогодапії, Ргомідепсіа гендегі, ЗЇепоїгорпотопаз таОорпіїа та Асіпетобасієї баштаппії.
Як правило, бажано застосовувати сполуку формули (І) в суміші або в сполученні з інгібітором В-лактамази або його проліками. Бажано застосовувати сполуку формули | в комбінації з інгібітором Д-лактамази класів А та С, оскільки сполуки мають властивості стійкості до Д-лактамази класу В. також бажано застосовувати сполуку формули І в комбінації з одним або декількома інгібіторами В-лактамази класу А, С або О для додаткового обмеження чутливості до В-лактаму. Як вже відзначалося, сполуку формули І і інгібітор В-лактамази можна вводити окремо (одночасно або в різний час) або в формі однієї композиції, яка містить обидва активних інгредієнта.
Релебактам, тазобактам, клавуланова кислота, сульбактам, авібактам і інші інгібітори ВД- лактамази і метало-ДВД-лактамази, які придатні для застосування згідно з даним винаходом, включають ті, які, як відомо, проявляють інгібуючу активність відносно В-лактамаз.
Абревіатури, які використані в даному винаході, включають наступне: водн. - водний; АСМ - ацетонітрил; АСОН являє собою оцтову кислоту; ВІЇ - ВД-лактамазний інгібітор; Вп - бензил;
ВОС (або Вос) - трет-бутилоксикарбоніл; ВОС2О - ди-трет-бутилдикарбонат; САМ - нітрат церію-амонію; СВ (або Ср) - карбобензоксі (альтернативно, бензилоксикарбоніл); СОСІз - дейтерований хлороформ; СНІСМ - ацетонітрил; сокаталізатор - (К, К")-М, М'-біс(3,5-ди-трет- бутилсаліциліден)-1,2-циклогександіаміно-кобальт (ПІ) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2- (трифторметил)пропан-2-олят; об. кол. - об'єм(и) колонки; ОВО-1,8-діазабіцикло(|5.4.Ф)ундец-7- ен; ЮСС - дициклогексилкарбодімід; ЮОСЕ - дихлоретан; ОСМ - дихлорметан; ОЕАО - діетилазодикарбоксилат; ОІАЮ - діізопропілазодикарбоксилат; ОІЕА або ОІРЕА - діззопропілетиламін; ОМА - диметилацетамід; ЮМАР-4-диметиламінопіридин або М, М- диметиламінопіридин; ОМЕ-М, М-диметилформамід; ОМ5БО - диметилсульфоксид; ЕОС-1- 60 етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід; екв. або еквів. - еквівалент(и); Еф - етил; ЕМ -
триетиламін; Е2О - етиленоксид; ЕА або ЕІОАс - етилацетат; ЕН - етанол; екв являє собою еквіваленти; г - грам(и); РЕА являє собою мурашину кислоту; год., або година, або години - година(и); НАТО являє собою 1-|біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|Іпіридинію
З-оксиду гексафторфосфат; пех - гексан; НіМас - високий вакуум, НМО5 - гексаметилдисилазид; НОВТ-1-гідроксибензотриазол; НРІС - високоефективна рідинна хроматографія; ІРА - ізопропіловий спирт; іРгМоСІ - ізопропілмагнію хлорид; ІРАс - ізопропілацетат; Л або л - літр(и); ГС/М5 або ІС-М5 - рідинна хроматографія/мас- спектрометрія; ОА - літію дііззопропіламід; М являє собою молярний; хв - хвилина(и); мг - міліграм(и); мл, мЛ або МЛ - мілілітр(и); мета-СРВА - мета-хлорпероксибензойна кислота; МВІ. - метало-В-лактамаза; Ме - метил; МесМ - ацетонітрил; МеОнН - метанол; Ме!- метилйиодид;
МІТС ж мінімальна інгібіторна порогова концентрація; МОРБ-З-(М- морфоліно)упропансульфонова кислота; МРІС - рідинна хроматографія середнього тиску;
МТВЕ - метил-трет-бутиловий ефір; МВ5АМ-бромсукцинімід; МО5ЗАМ-хлорсукцинімід; ЯМР - ядерно-магнітний резонанс; М5 - мас-спектрометрія; МУУ - молекулярна маса; Ра/с - паладій на вуглеці; ОТї являє собою трифлат; РасСіІзх(арр)»2 -Ж (1,1-бісб(дифенілфосфіно)- фероцені|дихлорпаладій(І!);. ди--ВиОРРЕ-РаСІ»-1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероценпаладій хлорид; РЕ - петролейний ефір; РО - захисна група; Ри - феніл; РРТ5 - піридинію пара- толуолсульфонат; КР являє собою обернену фазу; КР-НРІС- високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою; кт, к. т., К. Т. або КТ - кімнатна температура; нас. - насичений; ЗЕС являє собою надкритичну рідинну хроматографію; Ви - трет-бутил; ТВАЇ - тетрабутиламонію йодид; ТВАЕ - тетрабутиламонію фторид; ТВ5- трет-бутилдиметилсиліл;
ТВ5-СІ « трет-бутилдиметилсилілхлорид; ТВОМ5-СІ - трет-бутилдиметилсилілхлорид; І1-ВИОН - трет-бутанол; ТВ5О - трет-бутилдиметилсиліл; ТЕА - триеєтиламін; ТЕМРО являє собою (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)оїл; ТЕА - трифтороцтова кислота; ТНЕ - тетрагідрофуран;
ТС - тонкошарова хроматографія; ТМ5:- триметилсиліл; ТМ5-СІ - триметилсилілхлорид; ТМ5- х триметилсилілиодид; та ТМ5-Мз - триметилсилілазид.
Способи отримання сполук формули (І)
Розкриті в даному винаході сполуки можуть бути отримані і досліджені згідно з наступними схемами реакції і прикладами або їх модифікаціями із застосуванням легко доступних
Зо початкових речовин, реагентів і традиційних методик синтезу. В таких реакціях також можливо використовувати варіанти, які самі по собі відомі спеціалістам в даній галузі техніки, але не згадані в даному описі більш докладно. Крім того, інші способи отримання розкритих в даному винаході сполук будуть легко зрозумілі спеціалісту в даній галузі техніки в світлі наступної схеми реакції і прикладів. Якщо не відмічено інше, всі змінні визначені в даному описі.
Загальна схема
І бу лю в «в, / о; м м Ї он вок Оу зим вок ше ИщИ се бр и -- АС ег І в «А УК ж ну, Тач ----- 7 МК пн й (8). в ло (в) ни А роз ' ни р
ЩІ в с ре РО - захисна група Ре в /щ те), й ния Що «3, і ях / й Кг м усе в ру т веш іе зе о - А хо -ШБНЧНТНОНЮНЮНЮтЇ м р; щ «в
М М в | н в гу гро ру вен ІЙ . зе ЇЇ усе 5-й І / ва о он або
Г
(9 в'2 ЩО т ї і Н віз в Ж з ем що / ли М Х о ц м зум Вос нк-й Д І Мо Хе до ; УК
МДУ з я у Ге) он ре) в 7 УК - ; же6Т6 - Я ж 4 4 | | | 2 Ж 2 2 5 е ш і Л 4 л дултвю М в (віх дк в но 2) зняття захисних груп ц сту Зло с 2 5-4 5 и (9) он
Хроманбромід А перетворювали в проміжну сполуку В шляхом реакції сполучення за Сузукі з наступними маніпуляціями з функціональною групою. Потім захисну групу (РО) в сполуці В видаляли з отриманням алкоксіаміну С, який конденсували з кетокислотою О з отриманням сполуки Е. Сполуку Е потім поєднували з аміном Е з отриманням сполуки С, з якої знімали захисні групи з отриманням кінцевого продукту. Альтернативно, сполуку С конденсували з кетоамідом Н з наступним зняттям захисних груп з отриманням кінцевого продукту. В-Лактамна проміжна сполука Е може бути або закуплена в комерційних джерелах, або синтезована на основі процедури, описаної докладно в літературі (див. ЕР 0229012). Такий амін може бути перетворений в кінцеві монобактамові сполуки, як показано вище, методикою, яка докладно представлена в наступних прикладах.
Проміжна сполука 1
Трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-(8)-6-бромхроман-2-іл)упропаноат щі о Вг в) Ге) о.
Мне
І-1
Стадія А: 6-Бромхроман-2-карбонова кислота. До розчину етил-6-бромхроман-2- карбоксилату (40 г, 140 ммоль), розчиненому в етанолі (200 мл), додавали ГіІОН (16,8 г, 421 ммоль) в воді (200 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Потім реакційний розчин концентрували приблизно до половини його об'єму і підкислювали за допомогою 6 н хлористоводневої кислоти до значення рн 2 і екстрагували етилацетатом (200 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 млх 2), сушили над безводним Ма»5О5 і фільтрували. Фільтрат випаровували при пониженому тиску з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії. "Н-ЯМР (400 МГЦ, хлороформч-а) б 7,14-7,26 (т, 2Н), 6,82 (а, 9-9,00 Гц, 1Н), 4,77 (да, 9-3,52, 7,43 Гц, 1Н), 2,72-2,90 (т, 2Н), 2,28-2,40 (т, 1Н), 2,15-2,26 (т, 1Н).
Стадія В: 6-Бром-М-метоксі-М-метилхроман-2-карбоксамід. До суміші б-бромхроман-2- карбонової кислоти (35 г, 136 ммоль) та ТЕА (57 мл, 410 ммоль) в ОМЕ (500 мл) додавали НАТУ
Зо (78 г, 205 ммоль) і М, О-диметилгідроксиламін (12,5 г, 205 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 18 годин, потім розводили водою (500 мл). Водний шар відокремлювали і екстрагували за допомогою ЕТОАс (500 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (500 млх2), сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-20:1-1:1) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,13 (а, 9У-8,16 Гц, 2Н), 7,91 (а, 9У-8,16 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-8,38 Гц, 2Н), 6,91 (а, 3-8,60 Гц, 2Н), 5,75 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 1,23-1,44 (т, 12Н).
Стадія С: 1-(6-Бромхроман-2-іл)етанон. Розчин 1,6 М метиллітію (77 мл, 123 ммоль) в ТНЕ додавали по краплях до розчину 6-бром-М-метоксі-М-метилхроман-2-карбоксаміду (18,4 г, 61,3 ммоль) в 240 мл ТНЕ при -30 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при -10 С, потім гасили насиченим розчином МНаАСІ (240 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (240 мл 3).
Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (240 мл ' 2), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-20:1-3:1) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-д4) б 7,15-7,26 (т, 2Н), 6,81 (а, 9У-8,61 Гц, 1Н), 4,46 (да, 5О0
93,33, 8,80 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (т, 1Н), 2,68-2,76 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,16-2,23 (т, 1Н), 1,99-2,06 (т, 1Н).
Стадія 0: 1-(6-Бромхроман-2-іл)етанон. До розчину 1-(6-бромхроман-2-іл)етанону (20 г, 78 ммоль) в МТВЕ (100 мл) та АСОН (100 мл) додавали КСМ (15,31 г, 235 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш додавали по краплях в 200 мл насиченого водного розчину карбонату натрію, а потім додавали карбонат натрію (твердий) для нейтралізації реакційного розчину. Суміш екстрагували МТВЕ (200 млх 3).
Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (100 млх 3), сушили над безводним Ма»5О»5 і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищали методом флеш-хроматографії (80 г діоксиду кремнію, 0-40 96 ЕТОАсС в гексані) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,17-7,26 (т, 2Н), 6,79 (аа, 94,50, 8,41 Гц, 1Н), 3,88-4,05 (т, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,04 (Буг. 5., 1Н), 2,84-2,92 (т, 2Н), 2,13-2,21 (т, 1Н), 1,88-2,01 (т, 1Н), 1,66-1,73 (т, ЗН)
Стадія Е: 2-(6-Бромхроман-2-іл)-2-гідроксипропанова кислота. До розчину 2-(6-бромхроман- 2-іл)-2-гідроксипропаннітрилу (11 г, 39 ммоль) в АсСОН (100 мл) повільно додавали НОЇ (концентровану, 112 мл, 1360 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом З годин в атмосфері азоту, потім реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,14-7,21 (т, 2Н), 6,64- 6,74 (т, 1Н), 4,23-4,30 (т, 1Н), 4,08-4,15 (т, 1Н), 3,75-3,82 (т, 2Н), 2,77-2,89 (т, 2Н), 2,08-2,17 (т, 1Н), 1,86-2,01 (т, ЗН), 1,49-1,65 (т, ЗН)
Стадія ЕЕ: Трет-бутил-2-(6-бромхроман-2-іл)-2-гідроксипропаноат. До суспензії 2-(6- бромхроман-2-іл)-2-гідроксипропанової кислоти (13,4 г, 44,5 ммоль) в ТНЕ (200 мл) додавали (7)-трет-бутил-М, М'-діїізопропілкарбамімідат (44,6 г, 222 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 16 год., а потім концентрували в вакуумі. Циклогексан (300 мл) додавали до отриманого залишку, а отриману суміш фільтрували через Сеїйе"М, Фільтрат концентрували в вакуумі і отримане неочищене масло очищали методом флеш-хроматографії (5іО», РЕ-ЕЮАс, 31) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,11-7,20 (т, 2Н), 6,59- 6,74 (т, 1Н), 4,01-4,15 (т, 1Н), 3,37-3,50 (т, 1Н), 2,77-2,88 (т, 2Н), 1,89-2,08 (т, 2Н), 1,50 (а, 99,04 Гц, 12Н)
Зо Стадія б: Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-ілупропаноат. Трет-бутил-2-(6- бромхроман-2-іл)-2-гідроксипропаноат (4 г, 11,2 ммоль) розчиняли в сухому ТНЕ (50 мл) в атмосфері Мо і суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали одну порцію Ман (0,54 г, 13,4 ммоль, 60 95), а потім додавали О-(мезитилсульфоніл)-гідроксиламін (2,89 г, 13,44 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім гасили насиченим водним
МНАСІ (30 мл) і екстрагували ЕІЮАс (50 млх 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 млх 3), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/пентан-0--30 90) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,13-7,15 (т, 2Н), 6,68 (ї, У-8,8
Гу, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 5,37 (5, 1Н), 4,10-4,18 (т, 1Н), 2,74-2,84 (т, 2Н), 1,97-2,02 (т, 1Н), 1,81-1,86 (т, 1Н), 1,51 (5, 9Н), 1,50 (5, 9Н).
Стадія Н: Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-іл)упропаноат
Вг Вг (в) (в)
Розділення 5ЕС т--Ви - н- - - - - - ше ТА Ви й кн, кн, 4 стереоізомери: І-1Та, І-1Б, І-1с, І-1а
Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-іл)пропаноат (10 г, 26,9 ммоль) відокремлювали методом 5ЕС (Колонка: СВпігаїрак АО-3 250х50 мм І.О, 10 мкм. Рухома фаза: А: СО» В: ІРА (0,05 95 МНз"НгО). Градієнт: від 5 9о до 40 90 В за 5 хв і утримання 40 905 протягом 2,5 хв, потім 595 В протягом 2,5 хв. Швидкість потоку: 200 мл/хв. Темп. колонки: 35 "С. Довжина хвилі: 220 нм) з отриманням сполуки І-їа (перший елюент), сполуки І-15 (другий елюент), сполуки 1-1с (третій елюент) і сполуки І-14 (четвертий елюент).
Сполука І-Та: І СМ5: М5 (ЕБІ) т/2: 316,0 (М-АН-56Г; "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б 7,12- 7,14 (т, 2Н), 6,65 (й, У-9,6 Гц, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 4,12 (да, 9-1,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,73-2,81 (т, 2Н), 1,94-1,99 (т, 1Н), 1,81-1,85 (т, 1Н), 1,50 (5, ЗН), 1,49(5, 9Н).
Сполука І-16: І. СМ: М5 (ЕБІ) т/2: 316,0 (М-АН-561; "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,14- 7,16 (т, 2Н), 6,68 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 4,15 (ай, 9-1,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,76-2,83 (т, 2Н), 1,97-2,02 (т, 1Н), 1,84-1,87 (т, 1Н), 1,52 (5, ЗН), 1,51(5, 9Н).
Сполука І-1с: І СМ: М5 (ЕБІ) т/2: 316,0 |МАН-561"; "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,14- 7,16 (т, 2Н), 6,70 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 4,15 (аа, 9-1,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,75-2,85 (т, 2Н), 2,02-2,06 (т, 1Н), 1,84-1,86 (т, 1Н), 1,53 (5, ЗН), 1,52 (5, 9Н).
Сполука І-Та: І СМ5: М5 (ЕБІ) т/2: 316,0 (М-АН-56Г; "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б 7,14- 7,16 (т, 2Н), 6,70 (а, 9-9,6 Гц, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 4,16 (ай, 9-1,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,78-2,85 (т, 2Н), 2,01-2,06 (т, 1Н), 1,84-1,89 (т, 1Н), 1,52 (5, ЗН), 1,51(5, 9Н).
Проміжна сполука 2
Трет-бутил-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)упропіл)укарбам ат
Вг р: НВК; в) в) о.
Мне
І-2
Стадія А: Етил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат. Натрій (41 г, 1,8 моль) розчиняли в абсолютному етанолі (2 л), а потім додавали 1-(2-гідроксифеніл)етанон (50 г, 367 ммоль) і діетилоксалат (140 г, 960 ммоль). Суміш перемішували при 78С протягом 1 год., потім охолоджували і додавали концентровану НСІ, поки значення рН суміші не ставало 1. Потім суміш перемішували при 78" С протягом 1 год., охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в воді (450 мл) і екстрагували етилацетатом (3х500 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очищали на силікагелі (РЕЕА-10:1-5:1) до вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 8,24-8,20 (т, 1Н), 7,80- 7,73 (т, 1Н), 7,63 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,47 (1, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 4,48 (д, 9-71 Гц, 2Н), 1,45 (9-71 Гц, ЗН)
Стадія В: Етилхроман-2-карбоксилат. Оцтову кислоту (40 мл) додавали до розчину етил-4- оксо-4Н-хромен-2-карбоксилату (103 г, 470 ммоль) і паладію/вуглецю (5 г) в абсолютному етанолі (1,2 л). Суміш перемішували в атмосфері Но (50 фунт/кв. дюйм) протягом 20 годин,
Зо потім фільтрували через силікагель і концентрували з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б 7,14-7,07 (т, 1Н), 7,02 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,92 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,89- 6,83 (т, 1Н), 4,71 (аа, 9У-3,4, 7,6 Гц, 1Н), 4,25 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,87-2,73 (т, 2Н), 2,30-2,16 (т, 2Н), 1,29 (1, 9-71 Гц, ЗН)
Стадія С: Етил-6-бромхроман-2-карбоксилат. До суміші етилхроман-2-карбоксилату (96 г, 465 ммоль) в СНеСі2 (900 мл) і АСОН (100 мл) додавали по краплях Вг2 (372 ммоль, 19 мл).
Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 1,5 годин, потім розділяли між ОСМ (600 млх3) та Нг2О (400 млх3). Органічний шар відокремлювали, концентрували в вакуумі, а потім додавали розчин К»2СОз до значення рН 7. Потім суміш екстрагували за допомогою ОСМ (400 млх2) і органічний шар концентрували з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б 7,21-7,09 (т, 2Н), 6,81-6,74 (т, 1Н), 4,68 (а, 9-2,9 Гу, 1Н), 4,27-4,17 (т, 2Н), 2,81-2,64 (т, 2Н), 2,25-2,10 (т, 2Н), 1,26 (а, 9У-3,5 Гц, ЗН)
Стадія 0: (6-Бромхроман-2-іл)уметанол. До суміші етил-6-бромхроман-2-карбоксилату (20 г, 70 ммоль) в сухому ТНЕ (200 мл) додавали боргідрид літію (4,6 г, 210 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, потім гасили додаванням Н2гО (300 мл). Суміш розділяли між ЕА (200 млх3) та НгО (150 млх3). Органічний шар відокремлювали і концентрували з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,19 (рг. 5., 2Н), 6,76-6,66 (т, 1Н), 4,14-4,07 (т, 1Н), 3,88-3,73 (т, 2Н), 2,87 (й, 95,9 Гу, 1Н), 2,81-2,72 (т, 1Н), 2,00-1,92 (т, 1Н), 1,85 (0, 9-5,5
Гц, 1Н)
Стадія Е: 6-Бромхроман-2-карбальдегід. До суміші (СОСІ)» (3,5 мл, 40 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали ЮМ5БО (5,7 мл, 80 ммоль) при -78"С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 години. Потім (6-бромхроман-2-іл)уметанол (6,5 г, 27 ммоль), розчинений в ОСМ (100 мл), додавали до реакційної суміші при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години. Потім ТЕА (22 мл, 160 ммоль) додавали до реакційної суміші при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, потім розводили водою (200 мл). Водний шар відокремлювали і екстрагували за допомогою ОСМ (100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували в вакуумі з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 9,81 (5, 1Н), 7,20 (Бг 5, 2Н), 6,84 (Бга, 9-8,61 Гц, 1Н), 4,49 (бг ад, 9О-3,13, 8,61 Гц, 1Н), 2,78 (Бга, У-5,09 Гц, 2Н), 2,25-2,30 (т, 1Н), 2,08 (бг а, У-7,43 Гц, 1Н)
Стадія Е.: 2-(6-Бромхроман-2-іл)-2-гідроксіацетонітрил. Розчин б-бромхроман-2- карбальдегіду (7 г, 29 ммоль) в МТВЕ (70 мл) і ціанокалію (5,7 г, 87 ммоль) змішували з АСОН (70 мл) і перемішували протягом 48 годин при 25 "С в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш додавали по краплях в 200 мл насиченого водного розчину карбонату натрію при повільному перемішуванні, а потім додавали твердий карбонат натрію до досягнення нейтрального значення рН розчину. Потім реакційну суміш екстрагували за допомогою МТВЕ (200 млхЗ3).
Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (100 млх3), сушили над безводним Ма»25О: і фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом флеш-хроматографії (80 г діоксиду кремнію, 0-40 96 ЕТОАсС в гексані) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-с4) б 7,20-7,25 (т, 2Н), 6,77 (рг а, 99,39 Гу, 1Н), 4,65 (ргї, 9У-3,91 Гу, 1Н), 4,20-4,27 (т, 1Н), 2,78-2,97 (т, ЗН), 2,10-2,19 (т, 1Н), 1,95-2,04 (т, 1Н)
Стадія С: Метил-2-(6-бромхроман-2-іл)-2-гідроксіацетат. До розчину 2-(6-бромхроман-2-іл)- 2-гідроксіацетонітрилу (3,6 г, 13,4 ммоль) в метанолі (50 мл) додавали НСІ-МеОнН (200 мл, 800 ммоль, 4 М). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 20 "С в атмосфері азоту.
Потім розчинник видаляли під вакуумом з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (400МГц, ОМ50О-ав) 6 7,27-7,15 (т, 2Н), 6,74- 6,60 (т, 1Н), 6,75-6,58 (т, 1Н), 4,39-4,26 (т, 1Н), 4,18-4,13 (т, 1Н), 3,7 (Бг 5, ЗН), 3,16 (5, 1Н), 3,06 (5, 1Н), 2,87-2,69 (т, 2Н), 2,04-1,70 (т, 2Н)
Стадія Н: 2-(6-Бромхроман-2-іл)-2-гідроксіоцтова кислота. До розчину метил-2-(6- бромхроман-2-іл)-2-гідроксіацетату (4,3 г, 14,3 ммоль) в ТНЕ (20 мл) їі воді (20 мл) додавали
ПОН (1,03 г, 42,8 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом З годин при 0 с, потім значення рН реакційної суміші доводили до 2 за допомогою 1 М НОЇ. Суміш екстрагували
Зо за допомогою ЕЮАс (150 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (40 млх3), сушили над безводним Ма»5О4 і фільтрували. Фільтрат розчинника видаляли під вакуумом з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав) б 7,27-7,17 (т, 2Н), 6,65 (ай, 9У-8,6, 20,0 Гц, 1Н), 4,30 (бг а, 9У-11,0 Гц, 1Н), 4,23-4,13 (т, 2Н), 2,83-2,71 (т, 2Н), 1,96-1,80 (т, 2Н)
Стадія І: Трет-бутил-2-(6-бромхроман-2-іл)-2-гідроксіацетат. До розчину 2-(6-бромхроман-2- іл)-2-гідроксіоцтової кислоти (4,1 г, 14,3 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додавали (7)-трет-бутил-М, М'- діізопропілкарбамімідат (14,3 г, 71 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 годин при 60 "С в атмосфері азоту, потім реакційний розчинник видаляли в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом флеш-хроматографії (5іО», 0-40 96 ЕЮАсС в гексані) з отриманням вказаної сполуки. "Н-'ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,22-7,14 (т, 2Н), 6,75-6,60 (т, 1Н), 4,35- 4,29 (т, 1Н), 4,28-4,20 (т, 1Н), 3,13-3,02 (т, 1Н), 3,13-3,01 (т, 1Н), 3,13-3,01 (т, 1Н), 2,92-2,78 (т, 2Н), 2,04-1,96 (т, 1Н), 1,92-1,84 (т, 1Н), 1,51 (а, 9-8,8 Гц, 9Н)
Стадія У: О-(Мезитилсульфоніл)гідроксиламін. Розчин (Е)-етил-М- (мезитилсульфоніл)оксіацетимідату (2,5 г, 8,8 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) охолоджували до 0 С і повільно по краплях додавали перхлорну кислоту (0,90 мл, 0,90 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин реакційну суміш підлужували. До підлуженої реакційної суміші додавали воду (25 мл) і трет-бутилметиловий ефір (25 мл). Отриману реакційну суміш екстрагували трет- бутилметиловим ефіром (3х25 мл). Об'єднані органічні шари нейтралізували, частково сушили над безводним карбонатом калію, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували до загального об'єму менш ніж 10 мл, потім виливали в 30 мл крижаного гексану і залишали для кристалізації на 30 хвилин. Отримані кристали вказаної сполуки виділяли фільтрацією і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія К. Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-іл)ацетат. Трет-бутил-2-(6- бромхроман-2-іл)-2-гідроксіацетат (1,0 г, 2,9 ммоль) розчиняли в сухому ТНЕ (16 мл) в атмосфері М. Суміш охолоджували до 0 "С, потім додавали одну порцію Ман (0,14 г, 3,5 ммоль, б6О 95), а потім додавали О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламін (0,75 г, 3,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім гасили крижаною водою (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 млх3), сушили над Маг5О»., фільтрували і концентрували в вакуумі. бо Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (51О»,
ЕАс/Пентан - 0-20 95) з отриманням вказаної сполуки. ЇС-М5 (Е5І) розраховано для
С15НгоВиИ МО» (М--Н-56)к: 302,0, отримано: 302,0; 304,0
Стадія І: Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-іл)ацетат
Вг Вг (в) (в) розщеплення 5ЕС в ж Ж вводи: 5598, (в) (о)
НА нат 4 стереоізомери: І-1Та, І-1Б, І-1с, І-1а
Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-іл)ацетат (4,2 г, 11,7 ммоль) відокремлювали методом ЗЕС (Колонка: Спігазрак А0-3 250х30 мм І.О, 5 мкм. Рухома фаза: А: СО» В: ІРА (0,05 95 МНзх НгО). Градієнт: від 5 95 до 40 Фо В за 5 хв і утримання 40 95 протягом 2,5 хв, потім 5 95 В протягом 2,5 хв Швидкість потоку: 75 мл/хв. Темп. колонки: 35 "С. Довжина хвилі: 220 нм) з отриманням чотирьох ізомерів по мірі елюювання.
Сполука І-га: І С/М5: М5 (Е5БІ) т/2: 302,1 (МАН--56). "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,18- 7,16 (т, 2Н), 6,72-6,69 (т, 1Н), 5,82 (ріг 5, 1Н), 4,32 (0, 9-4,0 Гу, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 2,82-2,76 (т, 2Н), 2,02-1,97 (т, 1Н), 1,51 (в, 9Н).
Сполука І-20: І С/М5: М5 (Е5І) т/2: 302,1 (МАН--56). "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,18- 7,16 (т, 2Н), 6,72-6,69 (т, 1Н), 5,82 (ріг 5, 1Н), 4,32 (й, 9-40 Гу, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 2,82-2,73 (т, 2Н), 2,03-1,97 (т, 1Н), 1,51 (в, 9Н).
Сполука І-2с: І С/М5: М5 (ЕБІ) т/2: 3021 (МАН--56). "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-а) 6 7,17- 7,15 (т, 2Н), 6,69 (й, 9У-8,0 Гц, 9Н), 5,88 (Біг 5, 1Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 4,24-4 23 (т, 1Н), 2,88-2,81 (т, 2Н), 2,07-1,97 (т, 1Н), 1,53 (й, 9-2,8 Гц, 9Н).
Сполука І-2а: І С/мМ5: М5 (Е5БІ) т/2: 302,1 (МАН--56). "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,16- 7,14 (т, 2Н), 6,68 (ай, 9-2,8, 8,4 Гц, 1Н), 5,89 (рег 5, 1Н), 4,33-4,29 (т, 1Н), 4,24-4 22 (т, 1Н), 2,86- 2,176 (т, 2Н), 2,06-1,95 (т, 1Н), 1,53 (й, 9-3,2 Гц, 9Н).
Проміжна сполука З
Трет-бутил-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)упропіл)укарбам ат -к о. 5-й й де
І-З МНВос
Розчин 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,82 г, 4,2 ммоль), трет- бутил-(З-бромпропіл)карбамату (1 г, 4,2 ммоль) та С52С0Оз (2,1 г, 6,3 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при к. т. всю ніч. Потім реакційну суміш розводили водою (30 мл) і екстрагували за допомогою ЕЇОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5Ох і концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали на колонці Віоїаде 5іО»2 (24 г) і елюювали гексаном/ЕІАс (0-100 95) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М--1|: т/2 352,44
Проміжна сполука 4 (5)-3-(2-(2-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу гідросульфат о н
М
(о; ну «ою ) лю о он з
І-4
До розчину 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-2-оксооцтової кислоти (2 г, 7,4 ммоль), (5)-3-аміно-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-іл гідросульфату (3,1 г, 14,7 ммоль, СА5: 102507-49-3) і піридину (1,782 мл, 22,04 ммоль) в МесМм (36,7 мл) додавали ЕОС (3,5 г, 18,4 5А ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища всю ніч. Через 16 год. реакційну суміш виливали в сольовий розчин (100 мл) і екстрагували за допомогою МесмМ (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5оОх, фільтрували і концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом флеш- хроматографії на 5іО2 і елюювали гексанами/(3:11 ЕЮАСсС/ЕЮН) 0-100 95 з отриманням вказаної сполуки. ГО-М5 МАНІ: т/2 465,2
Проміжна сполука 5
Трет-бутил-(5)-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)/пропіл)укарбам ат ов -М МНВос о. дк в 7 Я Ко І-Б
Карбонат цезію (4,9 г, 15 ммоль) додавали до суміші кімнатної температури 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (2,4 г, 12,5 ммоль)), трет-бутил-(3-бром-(5)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)укарбамату (4,6 г, 12,5 ммоль)) в 10 мл ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при 60 "С всю ніч, а потім перемішували при 70 "С протягом 24 годин. За допомогою І С-М5 спостерігали основний пік продукту. Реакційну суміш охолоджували до к. т. і розводили ЕОАсС і водою. Водний шар відокремлювали і екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/ізогексаном (5-60 95) з отриманням вказаної сполуки. І! С-М5
ІМА-А-НІ: т/2 482,5
Проміжна сполука 6
Трет-бутил-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1 Н-піразол-1-ілуметил)азетидин-1-карбоксилат о Вос. дяНтм б -к Вос
І6
Стадія А: / Трет-бутил-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-«((метилсульфоніл)окси)метил)-
Зо азетидин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,65 ммоль) в СНоСіг (5 мл) додавали ОСІРЕА (0,32 мл, 1,8 ммоль) і метансульфонілхлорид (0,14 мл, 1,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом З год., потім розводили ОСМ, промивали насиченим МНасІ, сольовим розчином, сушили над Маг50О і фільтрували. Фільтрат розчинника видаляли в вакуумі з отриманням вказаної сполуки. Г.С-М5 (М--1|: т/2 381,49.
Стадія В: Трет-бутил-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уметил)азетидин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-«((метилсульфоніл)окси)метил)азетидин-1-карбоксилату (0,63 г, 1,65 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,32 г, 1,65 ммоль) та С520Оз (1,08 г, 3,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. всю ніч, потім розводили за допомогою ЕІОАс, промивали водою і сольовим розчином, сушили над
Маг5О» і фільтрували. Фільтрат розчинника видаляли в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеді 24 д дод, елюювали Е(Ас/гексаном (0-
ЗО 95, 6 об. кол.; 30 95, 10 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 |(М--1|: т/2 480,53.
Проміжна сполука 7 (6-Бромхроман-2-іл)метанол
Вг а он 6-Бромхроман-2-карбонову кислоту (7,0 г, 7,8 ммоль) розчиняли в безводному ТНЕ (136 мл) і суміш продували М2 протягом 5 хв. До цього розчину при 0 "С додавали комплексну сполуку борану і тетрагідрофурану (45 мл, 45 ммоль), а отриману суміш перемішували при к. т. протягом З годин. Реакцію гасили додаванням води, а отриману суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали на колонці
ІЗБСО (3:11 ЕЮАСЕЮН/гексан 0-80 95) з отриманням вказаної сполуки в вигляді рацемічної суміші. СО-М5 (М--1|: т/2 243,02.
Вг Вг розщеплення ЗЕС я ----- є) (в) он он 2 стереоізомери: І-7а, І-75
Рацемічну суміш відокремлювали методом 5ЕС (Колонка: СпігаІрак АО-3 150х4,6 мм 1.0., З мкм. Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ОЕА), градієнт, з отриманням двох енантіомерів І- та та І-75.
Проміжна сполука 8 (7-Бромхроман-3-іл)метанол та (7-бромхроман-3-іл)уметанол он
Стадія А: 4-Бром-1-(бромметил)-2-йодбензол. Розчин 4-бром-2-йод-1-метилбензолу (16 г, 53 ммоль) в СІСНгСНЕеСІ (80 мл) перемішували при 20 "С в атмосфері азоту. Бензоїлпероксид (0,64 г, 2,6 ммоль) та МВ5 (10,4 г, 58 ммоль) додавали до розчину одночасно, а отриману суміш нагрівали до 90 "С протягом 5 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до 20 "с.
Отриманий осад фільтрували і промивали ЕТОАс (10 мл). Фільтрат сушили над Ма250Ох і фільтрували. Фільтрат розчинника видаляли при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (5іО», РЕ'ЕА-100 95) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, хлороформ-й, частин на мільйон) б - 7,99 (й, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,50-7,39
Зо (т, 1Н), 7,31 (й, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,52 (5, 2Н).
Стадія В: Діетил-2-(4-бром-2-йодбензил)малонат. До суспензії 60 95 гідриду натрію (0,80 г, 20 ммоль) в сухому ТНЕ (70 мл) додавали по краплях діетилмалонат (1,8 г, 20 ммоль). Після завершення виділення газу додавали 4-бром-1-(бромметил)-2-йодбензол (7 г, 19 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при 25 "С. Потім реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (70 мл) і екстрагували етилацетатом (2х60 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат випаровували при пониженому тиску з отриманням залишку, який очищали методом флеш- хроматографії (силікагель, етилацетат/петролейний ефір - 0 95-10 90) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-4, частин на мільйон) б - 7,95 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,36 (аа, 9У-1,8,8,0 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-82 Гц, 1Н), 4,21-4,10 (т, 4Н), 3,75 (І, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,26 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 1,25-1,12 (т, 6Н)
Стадія С: 2-(4-Бром-2-йодбензил)пропан-1,3-діол. До розчину хлориду літію (1,4 г, 33 ммоль) і Мавна (1,25 г, 33 ммоль) в етанолі (80 мл) додавали дієтил-2-(4-бром-2-йодбензил)малонат (5 г, 11 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 14 год., потім гасили водою (80 мл) і концентрували в вакуумі з видаленням етанолу і ТНЕ. Отриманий залишок екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х70 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (5іО»,
РЕ:ЕА-О 95-70 95) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-й, частин на мільйон) б - 7,95 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,38 (да, 9У-1,6, 8,2 Гц, 1), 7,10 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 3,83 (аа, 9уУЗ,5, 10,6 Гц, 2Н), 3,68 (ай, 9У-6,3, 11,0 Гц, 2Н), 2,73 (а, 9-74 Гу, 2Н), 2,10-2,04 (т, 1Н)
Стадія 0: (7-Бромхроман-3-ілуметанол. Розчин 2-(4-бром-2-йодбензил)пропан-1,3-діолу (З г, 8,1 ммоль) в ОМЕ (30 мл) перемішували при 20 "С. Потім додавали йодид міді (І) (0,31 г, 1,62 ммоль), 2,2-біпіридин (0,25 г, 1,6 ммоль) і 2-метилпропан-2-олят калію (2,7 г, 24 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 24 год., потім фільтрували і розводили
ЕОАс (300 мл), промивали насиченим сольовим розчином (3х200 мл). Органічний шар сушили над Ма?5О:, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (ЗО, ЕА!РЕ-0 95-30 95) з отриманням вказаної сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, хлороформ-йа, частин на мільйон) б - 7,01-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 1Н), 4,27 (ааа,
У-1,3, 3,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,98 (аа, У-7,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,70-3,63 (т, 2Н), 2,80 (Бг аа, У-5,6, 16,3 Гу, 1Н), 2,52 (ай, 9У-7,8, 16,4 Гу, 1Н), 2,28-2,22 (т, 1Н)
Стадія Е: (7-Бромхроман-3-іл)метанол та (7-бромхроман-3-ілуметанол о ВГ (в) Вг 8, розщеплення 5ЕС ж - нл.4 6565. он он 2 стереоізомери
Розчин (7-бромхроман-З3-іл)уметанолу (1,2 г, 4,9 ммоль) відокремлювали методом ЗЕС (Колонка: Спігаїрак АО-3 150х4,6 мм 1І.0., З мкм. Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ОЕА).
Градієнт: від 5 95 до 40 905 В за 5 хв і утримання 40 95 протягом 2,5 хв, потім 5 95 В протягом 2,5 хв. Швидкість потоку: 2,5 мл/хв. Темп. колонки: 35 "С) з отриманням сполуки І1-ва (пік 1: К(-4,480 хв) і сполуки І-8Б6 (пік 2: ЕЧ-5,525 хв).
Сполука І-ва (ізомер 1): "Н-ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4й, частин на мільйон) б - 7,04-6,91 (т, 2Н), 6,90-6,87 (т, 1Н), 4,30-4,25 (т, 1Н), 3,98 (аа, У-7,7, 10,7 Гц, 1Н), 3,71-3,62 (т, 2Н), 2,78 (Бі а, 9У-5,7 Гу, 1Н), 2,54 (бБг а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (т, 1); Ї/СМ5 (Е5І) розраховано для
СгвНз7ВиИ МаОв |МАЗНІ": 583,1, отримано: 583,2.
Сполука 1-86 (ізомер 2): "Н-ЯМР (400МГЦц, хлороформ-й, частин на мільйон) б - 7,01-6,96 (т,
Зо 2Н), 6,94-6,91 (т, 1Н), 4,31 (аа, 9У-1,4, 3,1, 10,9 Гц, 1Н), 4,02 (ай, 9У-7,3, 10,68 Гц, 1Н), 3,76-3,65 (т, 2Н), 2,84 (да, 9-5,6, 16,4 Гц, 1Н), 2,57 (да, 9-7,9, 16,4 Гц, 1Н), 2,33-2,25 (т, 1Н); І СМ5 (Е5І) розраховано для СгвНз7Ві'МаОв (М-А-ЗНІ": 583,1, отримано: 583,2.
ПРИКЛАДИ Та, 16, 1с, 1а (5)-3-((2)-2-(((5)-1-((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2-іл)-1- карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат
Та) (5)-3-((2)-2-((А)-1-((8)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1- карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)іуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (15) (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1- карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (Тс) (5)-3-((2)-2-((А)-1-((5)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1- карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (а)
/ -- -5 М в) гру (Ф) а пу ної ЗІ чо Мне но ит МН» де) де) мн Мн че нм пе
НаМ-7 - о-
І до о М. Кд 1а І ь щі М. 3-8. 1 (в) оо ІФ) (Ф) йо / - -М
Ге до пу о гру но о Мн» но то МНь -0 де) мн Мн ве ярі
НоМ-7 - о- "5 Є 1с "5 их -8 14 (Ф) опо (в) (е) йо
Синтез сполук прикладу 1с:
Вг М МН Вос мі ре; т я б- й: дк й с М 1-4 (с) (в) І п Вос стадія А (0) - юх НТ ?Ф- - - -2- -ж о р Й чі стадія В
Мн, (в) (в) с ІЗ о кн,
М, -о М Ух - я о щ- З (9) " і
Зо о нМ--Вос о о нМ--Вос м7? меоті м? м | М стадія С М | М о- й Гай ї-4 Ї /
М З о о (в) (в)
М рий х
М ьо в) но в) ом
ТЕА М ре) стадія О | Н
М М о нА-фФ | М у ц- Приклад 1с 8 о зо Мо в) в)
Стадія А: Трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-((2)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н- піразол-4-ілухроман-2-іл)пропаноат. Суміш (Е)-трет-бутил-(4-бром-1-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-3-метил-1 Н-імідазол-2(ЗН)-іліден)укарбамату (530 мг, 1,5 ммоль), трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-(8)-6-бромхроман-2-іл)упропаноату (проміжна сполука 1: І-1с, 500 мг, 1,34 ммоль), 1,1"-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероценпаладію дихлорид (175 мг, 0,27 ммоль) і трьохосновний фосфат калію (2,0 мл, 4,0 ммоль, 2 М) в ТНЕ (8 мл) дегазували і повторно заповнювали Ме тричі. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З год., потім розводили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс (3х). Об'єднані органічні шари сушили над Мдбоха, фільтрували і фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (завантажена колонка 40 г Кеаій сСоїй"М) з елююванням
ЕЮОАс/гексаном (0-80 95, 6 об. кол.; 80 95, 10 об'ємів колонки (об. кол.)) з отриманням вказаної сполуки. ГО-М5 |М--1|: т/2 518,52.
Стадія В: трет-Бутил-(5)-2-((Н)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-4- ілухроман-2-іл)-2-((2)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо- 1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)пропаноат. До розчину трет-бутил- (5)-2-(амінооксі)-2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2- ілупропаноату (0,42 г, 0,81 ммоль) в Меон (5 мл) і СН2СІСНеОСІ (2,5 мл) додавали (5)-3-(2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу гідросульфат (0,48 г, 0,81 ммоль, 78 95) і пара-толуолсульфонову кислоту з полімерним зв'язком (2-3 ммоль/г, 30 мг, 0,17 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 7 год., потім фільтрували і фільтрат концентрували з отриманням вказаної сполуки. ЇС-М5 |ІМ--1): т/2 964,01.
Стадія С: 0/0 (5)-3-((2)-2-((5)-1-(трет-Бутоксі)-2-((НА)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)- пропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат ТРА.
До розчину / трет-бутил-(5)-2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)пропіл)-1 Н-піразол-4- іл)ухроман-2-іл)-2-(((2)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо- 1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)пропаноату (780 мг, 0,81 ммоль) в
Зо ацетонітрилі (6 мл) додавали карбонат натрію (1,7 г, 16 ммоль) і метилтрифторметансульфонат (0,089 мл, 0,81 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 1 год., потім отриману тверду речовину відфільтровували і розчинник видаляли. Отриманий залишок розчиняли в 1 мл ОМ5О і очищали на КРНРІ С (колонка Сіїзвоп С-18) з елююванням 200-100 96 АСМ/вода, що містить 0,05 95 ТЕА (12 мин) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М--1|: т/2 978,06.
Стадія 0: (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. До розчину (5)-3-((2)-2-(((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((8)-6-(1-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2-іл)-1-оксопропан-2- іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфату, солі ТЕА, (340 мг, 0,28 ммоль) в СНеСіг (1 мл) додавали ТЕА (2 мл). Розчин перемішували при к. т. протягом 0,5 год., потім розчинник видаляли. Отриманий залишок промивали ЕСО тричі і сушили. Неочищений твердий продукт очищали на КРНРІ С (колонка Сіїзоп С-18) з елююванням 0-40 95 АСМ/вода, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти (12 хв), з отриманням вказаної сполуки 1-1с. І С-М5 ІМА-1|: т/2 721,67. "Н-ЯМР (500 МГц, 020) бн 8,44 (1Н, 5), 8,38 (1Н, 5), 7,25 (1Н, 5), 7,22 (ІН, а), 6,88 (ІН, 5), 6,77 (1Н, 9), 4,55 (2Н, У, 448 (ІН, 9), 4,10 (ЗН, 5), 3,12 (2Н, т), 2,74 (ІН, т), 2,33(2Н, т), 2,08 (1Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,54 (ЗН, 5), 1,36 (ЗН, 5), 1,20 (ЗН, 5).
З використанням тієї ж методики з відповідними ізомерами проміжної сполуки 1-Та, проміжної сполуки І-1Б6 і проміжної сполуки І-14 отримували сполуки прикладів Та, 16 та 194:
Сполука За: (5)-3-((2)-2-(((5)-1-((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман- 2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. І С-М5 (М--1|: т/2 721,47
Сполука 1р: (5)-3-((2)-2-((8)-1-((8)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман- 2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. І С-М5 |ІМ--1|: т/2 721,41
Сполука та: (5)-3-((2)-2-(((8)-1-((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман- 2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. І С-М5 (М--1|: т/2 721,34
Приклад га, 25, 2с, га
(5)-3-((2)-2-((5)-((НА)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілукарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (га) (5)-3-((2)-2-((А)-((А)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілУкарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (26) (5)-3-((2)-2-((5)-((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілукарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (г2гс) (5)-3-((2)-2-((Н)-((5)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілукарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (2) -е -е с М у М он п Ще З но о Мн2 но То Мне о мо Н Мн «т о «т о- 5 о Ме га 5 о М. 3-8 2ь (Ф) (в) що ів) (с) о їФ) - - с М У М
Он гру дк Дн гру дк но Зо Мне нот МН»
Ко) мон мн «у о «уд о-
З о М. 3-8 2с З о М. 3-8, 2а (в) (о) йо ів) о йо
Синтез сполуки прикладу 2а
Стадія А: Трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-((2)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н- піразол-4-ілухроман-2-іл)ацетат. Суміш трет-бутил-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)упропілукарбамату (119 мг, 0,34 ммоль), трет-бутил-(5)-2- (амінооксі)-2-(Р)-6-бромхроман-2-іллацетату (110 мг, 0,31 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладію дихлориду (40 мг, 0,061 ммоль) і трьеохосновного фосфату калію (0,46 мл, 0,92 ммоль, 2М) в ТНЕ (2 мл) дегазували і повторно заповнювали Ме тричі.
Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З год., потім розводили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс З рази. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О»4, фільтрували і фільтраційний розчин концентрували. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеді-зер 249 доїд з елююванням ЕОАс/гексаном (0-80 965, 6 об. кол.; 80 95, 10 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. Ї С-М5 (М--1|: т/2 503,60.
Стадія В: Трет-бутил-(5)-2-((2)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-4- ілухроман-2-іл)-2-((2)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-
Зо 1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)оксі)йацетат. До розчину (5)-3-(2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин- 1-іл гідросульфату (59 мг, 0,099 ммоль, 78 95) в МеонН (2 мл) додавали трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)- 2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2-іллацетат (50 мг, 0,099 ммоль) і пара-толуолсульфонову кислоту з полімерним зв'язком (2-3 ммоль/г, 2 мг, 0,012 ммоль). Суміш перемішували при к. т. всю ніч. Отриману тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М--1|: т/2 949,94.
Стадія С. (5)-3-(2)-2-((5)-2-(трет-Бутоксі)-1-((2)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)- пропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-2-оксоетоксі)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-і-ілу сульфат. До бо розчину трет-бутил-(5)-2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1Н-піразол-4- ілухроман-2-іл)-2-((2)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо- 1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)оксі)дацетату (94 мг, 0,099 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали метилу трифторметансульфонат (11 мкл, 0,099 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 0,5 год. Потім розчинник видаляли. Отриманий залишок розчиняли в 1 мл ЮОМ5О і очищали на КРНР'С (колонка сіЇзоп С-18) з елююванням 20-100 Фо
АСМ/водою з вмістом 0,05 95 ТЕА (12 хв) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (Ма): т/2 963,90
Стадія 0: (5)-3-((2)-2-((5)-((8)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілуукарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат (2а). До розчину (5)-3-((2)-2-((5)-2-(трет-бутоксі)-1-((2)-6-(1-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-2-оксоетоксі)іміно)-2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфату (52 мг, 0,054 ммоль) в СНеСіг (0,5 мл) додавали ТЕА (1 мл, 13 ммоль). Розчин перемішували при к. т. протягом 0,5 год. Потім розчинник видаляли; і залишок промивали ЕСО тричі і сушили.
Отриману тверду речовину очищали на КРНРІ С (колонка сСіїзоп С-18) з елююванням 0-40 95
АСМ/водою з вмістом 0,1 95 мурашиної кислоти (12 хв) з отриманням вказаної сполуки. І! С-М5
ІМ-А1|: т/2 707,52 "Н-ЯМР (500 МГц, 020) бн 8,49 (1Н, 5), 8,43 (1Н, 5), 7,44 (2Н, да), 7,27 (1Н, а), 7,19 (1Н, 5), 6,80 (1Н, й), 5,16 (1Н, 5), 4,13 (ЗН, 5), 3,12 (2Н, а), 2,77 (1Н, т), 2,33(2Н, т), 2,10-1,90 (2Н, т), 1,53 (ЗН, 5), 1,34 (ЗН, 5).
Із застосуванням тієї ж методики з відповідними ізомерами проміжної сполуки 1-2 отримували ізомери 26, 2с, га:
Сполука 20: (5)-3-((2)-2-((8)-((8)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілукарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат І С-М5 ІМ-Н1|: т/2 707,56
Сполука 2с: (5)-3-(2)-2-(((5)-((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- ілукарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат І С-М5 (М--1): т/2 707,61
Сполука га: (5)-3-((2)-2-((8)-((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2-метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2-
Зо ілУкарбокси)метоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат І С-М5 |М--1): т/2 707,52
Приклад З (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-(азетидин-3-ілметил)-1 Н-піразол-2-ій-4- іл)ухроман-2-іл)-1-карбоксієтоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфат но
М о й у но о Мне /0
Мн
Ном шо - ле ФІ о мое йо
Стадія А: Трет-бутил-(5)-2-((алілокси)карбоніл)аміно)оксі)-2-((2)-6-(1-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2-ілупропаноат. До розчину трет-бутил- (5)-2-(амінооксі)-2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-4-іл)ухроман-2- іл)упропаноату (1,1 г, 2,05 ммоль, сполука прикладу 1, стадія А) і ОІРЕА (0,54 мл, 3,1 ммоль) в
СНесСіІ2 (20 мл) додавали алілхлорформіат (0,26 мл, 2,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім розчинник видаляли. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеді 409 доїй з елююванням Е(Ас/гексаном (0-70 95, 5 об. кол., 70 95, 6 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. ЇС-М5 (М.--1): т/2 601,3.
Стадія В: 1-(3-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3- ілуметил)-4-((В)-2-((5)-2,2,5-триметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-7-азадодец-11-ен-5-ілухроман-6- іл)-1Н-піразол-2д-ію трифлат. Розчин трет-бутил-3-(гідроксиметил)-азетидин-1-карбоксилату (1,14 г, 6,1 ммоль) в СНеСіг (6 мл) охолоджували до -78 "С. До розчину додавали по краплях трифторметансульфоновий ангідрид (1,5 мл, 9,1 ммоль) і основу Хуніга (2,6 мл, 15 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хв, потім гасили насиченим водним розчином МаНсСОз. Суміш нагрівали до к. т. і розділяли між ОСМ і насиченим Мансоз.
Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином і сушили над Ма250О5, і концентрували в вакуумі Кк отриманням трет-бутил-3- ((«трифторметил)сульфоніл)окси)метил)азетидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-3- (((трифторметил)-сульфоніл)окси)метил)іазетидин-1-карбоксилату в АСМ (2 мл) додавали розчин трет-бутил-(5)-2-«(((алілокси)карбоніл)аміно)оксі)-2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)- аміно)пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2-іл/упропаноату (0,91 г, 1,5 ммоль) в безводному СНзЗСМ (6,0 мл) і бікарбонаті натрію (1,3 г, 15 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год. Потім тверду речовину відфільтровували і розчинник видаляли. Отриманий залишок розтирали в порошок з ЕС2О (10 млх2). Отриманий залишок сушили в вакуумі, потім розчиняли в
ОСМ і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеді 409 доїдй з елююванням
Меон/осм (0-10 95, 10 об. кол.; 10 95, 8 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М.н11: т/2 770,97.
Стадія С: 0 4-(8)-2-(5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-1-(3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-((1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1 Н- піразол-д-ію трифлат. До розчину /1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-((1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-4-((Н)-2-((5)-2,2,5-триметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-7- азадодец-11-ен-5-іл)ухроман-6-іл)-1Н-піразол-2-ію трифлатної солі (1 г, 1,3 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,15 г, 0,13 ммоль) та фенілсилан (0,64 мл, 5,2 ммоль). Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 20 хв. Отриману тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували з отриманням вказаної сполуки. ЇЇ С-М5 ІМ--1): т/2 686,74.
Стадія 0: 4-((8)-2-(5)-1-(трет-Бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-1-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1Н-піразол-2-ію трифлат. До розчину 4-((Н)-2-(5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутокси)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-6-іл)- 1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-((1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-З3-іл)метил)-1 Н- піразол-2-ію трифлату (0,89 г, 1,3 ммоль) в ЕЮН (4 мл) і СНоСі» (2 мл) додавали 2-(2-(трет-
Зо бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-2-оксооцтову кислоту (0,35 г, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. всю ніч, а потім концентрували з отриманням вказаної сполуки. Ї С-М5
ІМАА1|: т/2 941,18.
Стадія Е: (5)-3-((2)-2-((((5)-1-(трет-Бутоксі)-2-((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)- аміно)пропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2- іл)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамід0)-2,2- диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат ТЕА. До розчину 4-((В)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((2)-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-ілусукарбокси)метилен) -аміно)оксі)-1-оксопропан-2- ілухроман-б-іл)-1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-((1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-
З-іл)уметил)-1Н-піразол-2-ію ОТІ (1,223 г, 1,3 ммоль) в ОМЕ (7 мл) додавали ОСС (0,80 г, 3,9 ммоль) та НОВТ (0,60 г, 3,9 ммоль). Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 30 хв, потім додавали (5)-3-аміно-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу гідросульфат (0,68 г, 3,2 ммоль) і бікарбонат натрію (0,55 г, 6,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. всю ніч. Отриману тверду речовину відфільтровували. Фільтрат очищали на КР-НРІ С (колонка С-18, 130 г) з елююванням 20-100 965 АСМ/водою, що містить 0,05 95 ТЕА (10 об. кол.), з отриманням вказаної сполуки. ГС-М5 ІМ--1|: т/2 1133,56.
Стадія РЕ: (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-(азетидин-3-ілметил)-1 Н-піразол-2-ій- 4-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфат, мурашина кислота. До розчину (5)-3-(2)-2-(((5)-1-(трет-бутоксі)-2- ((8)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-2-((1-(трет-бутоксикарбоніл)-азетидин-3- іл)уметил)-1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфату (2,0 г, 1,6 ммоль) в СНе2Сіг (3 мл) додавали ТЕА (б мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. Потім розчинник видаляли і отриманий залишок промивали ЕС2О 5 разів і сушили з отриманням неочищеного твердого продукту. Неочищений продукт розчиняли в ОМБО (З мл), потім додавали твердий МансСо»з (6-10 екв.). Суміш перемішували при к. т. протягом 4 год. Отриману тверду речовину відфільтровували. Фільтрат розводили 60 мл води, що містить 0,1 96 мурашину кислоту. Отриманий водний розчин очищали на колонці С-18 АР-НРІ С (415 г) з елююванням АСМ/водою ї- 0,1 95 ГА (0 95 7 об. кол., 0-20 95 6 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. ГС-М5 ІМ--1): т/2 776,92. "Н-Я-МР (500 МГц, 020) бн 8,59 (1Н, в), 8,48 (1Н, в), 8,41 (1Н, 60 5), 7,28 (1Н, 5), 7,22 (1Н, 4), 6,82 (1Н, 5), 6,75 (1Н, а), 4,84 (2Н, У, 4,57 (ІН, 9), 4,51 (1Н, т), 4,51
(2Н, т), 413 (2Н, т), 3,66 (1Н, т), 3,14 (2Н, т), 2,75(2Н, т), 2,37 (2Н, т), 2,10 (1Н, т), 1,85 (ІН, т), 1,53 (ЗН, 5), 1,34 (ЗН, 5), 1,18 (ЗН, 5).
Приклад 4 (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(азетидин-3-ілметил)-1Н-піразол- 0 2-ій-4-іл)ухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфат шко о у, но 9) НО мн,
Ко)
Мн нж шо Й ли ФІ о мо
Що
Стадія А: / Трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-((8)-6-(1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2-іл)упропаноат. Суміш трет- бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-(8)-6-бромхроман-2-іл)упропаноату (1,46 г, 3,9 ммоль, проміжна сполука 1), трет-бутил-(5)-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)/упропілукарбамату (3,0 г, 6,3 ммоль, проміжна сполука 5), 1,1"-бісі(іди-трет-бутилфосфіно)фероценпаладію дихлориду (0,26 г, 0,39 ммоль) і фосфату калію (5,9 мл, 12 ммоль, 2 М) в ТНЕ (8 мл) дегазували і повторно заповнювали М» тричі. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З год., потім розводили водою і екстрагували за допомогою
Ес (3х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О5, фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеді 809 дод з елююванням ЕТОАс/гексаном (0-80 95, б об. кол.; 80 95, 10 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. ГС-М5 (М-Н1|: т/2 647,68.
Стадія В: Трет-бутил-(5)-2-«((алілокси)карбоніл)аміно)оксі)-2-((8)-6-(1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-іл)ухроман-2- ілупропаноат. Розчин трет-бутил-(5)-2-(амінооксі)-2-((8)-6-(1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2- іл)упропаноату (1,6 г, 2,5 ммоль) і СІРЕА (0,65 мл, 3,7 ммоль) в СНоСі» (30 мл) додавали алілхлорформіат (0,32 мл, 3,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім розчинник видаляли. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеді 809 дод з елююванням Е(Ас/гексаном (0-70 95, 5 об. кол.,
Зо 70 95, 6 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М--1|: т/2 731,81.
Стадія С: 1-((5)-3-((трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2- ((1-(«трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-ілуметил)-4-((8)-2-((5)-2,2,5-триметил-4,8-діоксо-3,6,9- триокса-7-азадодец-11-ен-5-іл)ухроман-б-іл)-1 Н-піразол-д-ію трифлат. Розчин трет-бутил-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (1,23 г, 6,6 ммоль) в СНесСі» (20 мл) охолоджували до - 7876. До розчину додавали по краплях трифторметансульфоновий ангідрид (1,6 мл, 9,8 ммоль) і основу Хуніга (2,9 мл, 16 ммоль). Реакційну суміш підтримували при -78 "С протягом 20 хв, а потім гасили розчином МанНсСоОз (насиченим). Суміш нагрівали до к. т. і розділяли між ОСМ і насиченим Мансоз. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5ОХ і концентрували в вакуумі З отриманням трет-бутил-3- ((«трифторметил)сульфоніл)окси)метил)азетидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-3- (((трифторметил)сульфоніл)окси)метил)азетидин-1-карбоксилату в АСМ (10 мл) додавали розчин трет-бутил-(5)-2-«((алілокси)карбоніл)аміно)оксі)-2-((2)-6-(1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-іл)ухроман-2- ілупропаноату (1,2 г, 1,6 ммоль) в СНІзСМ (безводний, б мл) і бікарбонату натрію (1,4 г, 16 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 60 "С протягом 1,5 год. Потім тверду речовину відфільтровували і розчинник видаляли. Отриманий залишок розтирали в порошок ЕСО (10 млх2). Отриману тверду речовину сушили в вакуумі, потім розчиняли в ОСМ і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі Кеаї 1209 доїд з елююванням МЕОН/ЛОСМ (0-10 95, 10 об. кол.; 10 95, 8 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М--1|: т/2 901,07.
Стадія 0: 4-((Н)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутокси)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-1-((5)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2-(1-(трет-
бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)уметил)-1Н-піразол-2-ію трифлат. До розчину 1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2-((1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-4-((Н)-2-((5)-2,2,5-триметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-7- азадодец-11-ен-5-іл)ухроман-6-іл)-1Н-піразол-2-ію трифлату (1,4 г, 1,6 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали паладій тетракіс (0,18 г, 0,16 ммоль) і фенілсилан (0,76 мл, 6,2 ммоль). Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 20 хв. Потім тверду речовину відфільтровували і розчинник видаляли з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (М--1|: т/2 817,03.
Стадія ЄЕ: 4-((8)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-1-((5)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3- ілуметил)-1Н-піразол-2-ію трифторацетат. До розчину 4-((Н)-2-(5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)- 1-оксопропан-2-ілухроман-б6-іл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-азетидин-3-іл)метил)-1Н-піразол- 2-ію трифлату (1,3 г, 1,6 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали ТВАКЕ (4,7 мл, 4,7 ммоль, 1 М) при к. т.
Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 2 год., потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали на колонці КР-НРІ С 0-18 (275 г) з елююванням 10-100 96 АСМ/водою з 0,05 95 ТРА (12 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки.
І б-м5 ІМ--1): т/2 702,88.
Стадія Е:О04-((Н8)-2-((5)-1-(трет-Бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1 Н- піразол-2-ію трифторацетат. До розчину 4-((Н)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан- 2-ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1Н-піразол-2-ію трифторацетату (0,64 г, 0,91 ммоль) в
ЕН (5 мл) і СНоСі» (2,5 мл) додавали 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксооцтову кислоту (0,25 г, 0,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. всю ніч, а потім концентрували з отриманням вказаної сполуки. Ї С-М5 |М--1|: т/2 957,21.
Стадія С: (5)-3-((2)-2-(((5)-1-(трет-Бутоксі)-2-((2)-6-(1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- гідроксипропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2- іл)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамід0)-2,2-
Зо диметил-4-оксоазетидин-1-ілесульфату трифторацетат. До розчину 4-((Н)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)- 2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-ілус(карбокси)-метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан- 2-ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-1Н-піразол-2-ію ТЕА (0,58 г, 0,61 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали ОСС (0,38 г, 1,8 ммоль) та НОВТ (0,28 г, 1,8 ммоль). Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 30 хв перед додаванням (5)-3-аміно-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу гідросульфату (0,32 г, 1,5 ммоль) і бікарбонату натрію (0,26 г, 3,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. всю ніч. Потім тверду речовину відфільтровували. Розчин очищали на
ЕР (колонка С-18, 130 г) з елююванням 20-100 95 АСМ/водою з вмістом 0,05 95 ТРА (10 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. ГС-М5 (М--1|: т/2 114944.
Стадія НН: (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(азетидин-3-ілметил)- 1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2- диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. До розчину (5)-3-((2)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((Н)-6-(1- ((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3- іл)уметил)-1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфату (420 мг, 0,33 ммоль) в СНеСі2 (1 мл) додавали ТРА (2 мл). Розчин перемішували при к. т. протягом 1 год., потім розчинник видаляли. Отриманий залишок промивали ЕТО (5х) і сушили з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли в ОМ5О (З мл) і додавали твердий МансСоОз (6-10 екв.). Суміш перемішували при к. т. протягом 4 год., потім тверду речовину відфільтровували. Розчин розводили бО мл води, яка містить 0,1 96 мурашину кислоту, і очищали на колонці С-18 КР (415 г) з елююванням АСМ/водою -- 0,1 95 РЕА (0 95 7 об. кол., 0-20 95 6 об. кол.) з отриманням вказаної сполуки. ГС-М5 І(М--1): т/2 792,78. "Н-ЯМР (500
МГц, 020) бн 8,52 (1Н, 5), 8,45 (1Н, 5), 8,93 (1Н, 5), 7,17 (1ТН, 5), 7,13 (ІН, а), 6,73 (1Н, 5), 6,64 (1Н, 9), 4,49 (2Н, У), 4,33 (ІН, т), 4,27 (1Н, т), 4,21 (2Н, т), 4,04 (2Н, т), 3,59 (1Н, т), 3,26 (ІН, т), 2,99(1Н, т), 2,61 (2Н, т), 1,95(1Н, т), 1,67 (1Н, т), 1,42 (ЗН, 5), 1,27 (ЗН, 5), 1,13 (ЗН, 5).
Приклад 5 (35)-3-((2)-2-((15)-1-(6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(З-амінопропіл)-1 Н-піразол-2-ій-4- іл)ухроман-2-іл)-1-карбоксієтоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфат (516)
М М мн, о й у но о НО мн, -/0
Мн ж шо 1 о ку
Ду Ге)
Стадія А: 2-(3-Азидопропіл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-4-((В)-2-((5)-2,2,5-триметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-7- азадодец-11-ен-5-іл)ухроман-6-іл)-1Н-піразол-2-ій. Трифторметансульфоновий ангідрид (5,0 мл, 5,0 ммоль) додавали до перемішуваної, охолодженої до -78 "С суміші 3З-азидопропан-1-олу (0,38 мл, 4,2 ммоль) і ПІРЕА (1,4 мл, 7,9 ммоль) в ОСМ. Реакційну суміш перемішували при - 78"С протягом 90 хв, потім гасили насиченим МансСоОз. Суміш нагрівали до 0 "С, а потім розділяли між ОСМ і водним розчином МансСоз. Органічний шар відокремлювали і промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували досуха з отриманням 3- азидопропілу трифторметансульфонату. 3-Азидопропілу трифторметансульфонат (0,96 г, 4,1 ммоль) додавали до перемішуваної при кімнатній температурі суміші (5)-трет-бутил-2- (((алілокси)-карбоніл)аміно)оксі)-2-((8)-6-(1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-ілухроман-2-іл)пропаноату (з стадії В, приклад 4, 0,75 г, 1,0 ммоль) і бікарбонату натрію (0,69 г, 8,2 ммоль) в ацетонітрилі. Суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год., потім фільтрували і фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі на колонці 40 г з елююванням
СнНсСі/меон (100-900 95) з отриманням вказаної сполуки. ГС-М5 (МІ: т/2 814,80
Стадія В: 0/0 4-(Н8)-2-(5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-2-(3- азидопропіл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)- 1Н-піразол-2-ій. Паладій тетракіс (0,17 г, 0,15 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 2-(3- азидопропіл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)пропіл)-4- ((8)-2-((5)-2,2,5-триметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-7-азадодец-11-ен-5-іл)ухроман-б-іл)-1 Н- піразол-2-ію (1,0 г, 0,98 ммоль) і фенілсилану (0,30 мл, 2,5 ммоль) в ТНЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім розводили ЕІОАс і промивали насиченим Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма5Ох4, фільтрували і фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (розфасовано 50 д) з елююванням СН». Сі» "Меон (100-88 95) з отриманням вказаної сполуки. І.С-М5 МІ": т/2 730,75
Коо) Стадія С: 2-(3-Азидопропіл)-4-((Н)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-1-((5)- 3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-2-ій. -2-(2- ((Трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксооцтову кислоту (250 мг, 0,93 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 4-((8)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-ілухроман-6б- іл)-2-(З-азидопропіл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-2-ію (850 мг, 0,93 ммоль) в ЕЮН/СНЗзСІ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували досуха з отриманням вказаної сполуки. І.С-М5 МІ": т/2 985,47
Стадія р: 2-(З-амінопропіл)-4-((А)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-ілух(карбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-6-іл)- 1-((5)-3-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-2-ій.
До суміші 2-(3-азидопропіл)-4-((Н)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-ілух(карбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-іл)ухроман-6-іл)- 1-((5)-3-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)пропіл)-1Н-піразол-2-ію (560 мг, 0,57 ммоль) в Меон (6 мл) додавали Ра-сС (10 95, 91 мг, 0,085 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Нео (балон) протягом 2,5 год. Потім суміш фільтрували і фільтрат концентрували досуха з отриманням вказаної сполуки. ЇЇ С-М5 (МІ: т/2 958,90
Стадія ЕЕ: 0/0 4-(Н8)-2-(5)-1-«Трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2-(3-(трет-
бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1Н-піразол-2-їй. До розчину 2-(З-амінопропіл)-4-((2)-2-((5)-1- (трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі) - 1-оксопропан-2-ілухроман-б6-іл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-2-ію (500 мг, 0,52 ммоль) і триетиламіну (0,073 мл, 0,52 ммоль) в ОСМ додавали ВОсС-ангідрид (0,15 мл, 0,63 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували досуха. Отриманий залишок очищали методом препаративної хроматографії з оберненою фазою (С-18) з елююванням ацетонітрилом/водою їж- 0,1 95 ТЕА (25100 95) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (МІ: т/2 1058,99
Стадія Е:04-(Н8)-2-(5)-1-«"Трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол- 2-іїй. До розчину 4-((Н)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((2)-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- ілуукарбокси)метилен)аміно)оксі)-1-оксопропан-2-ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)пропіл)-2-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-2-ію (620 мг, 0,52 ммоль) в ТНЕ додавали ТВАЕ (270 мг, 1,04 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв, потім розводили ЕАс, промивали насиченим МансСОз і сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над МозО»:, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали методом колонковою хроматографії з оберненою фазою (С-18) з елююванням ацетонітрилом/водою -- 0,1 95 ТЕА з отриманням вказаної сполуки. Ї С-М5 (МІ": т/2 944,81
Стадія о: (5)-3-((2)-2-(((5)-1-(«Трет-бутоксі)-2-((2)-6-(1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- гідроксипропіл)-2-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-2-ій-4-ілу-хроман-2-іл)-1- оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2- диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. До розчину 4-((В)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((2)-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-ілуукарбокси)метилен)аміно)-оксі)-1-оксопропан-2- ілухроман-б-іл)-1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-1 Н-піразол-2-ію (300 мг, 0,32 ммоль) і (5)-3-аміно-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу гідросульфату (134 мг, 0,64 ммоль)) в ацетонітрилі (безводний, 12 мл) при -
Зо 10 "С додавали піридин (0,077 мл, 0,96 ммоль) в атмосфері М», а потім М:-(етиліміно)метилен)-
Мз,Мз-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (134 мг, 0,70 ммоль)) Реакційну суміш перемішували при від -10 до 0 "С протягом 1 год., потім концентрували досуха. Отриманий залишок очищали методом препаративної колонкової хроматографії з оберненою фазою (С-18) з елююванням ацетонітрилом/водою я 0,1 95 ТРА з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (МІ": т/2 1136,71
Стадія | Н:О0/(5)-3-((2)-2-(((5)-1-((8)-6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(3-амінопропіл)-1 Н- піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2- диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат. До розчину (5)-3-((2)-2-((5)-1-(трет-бутоксі)-2-((Н)-6-(1- ((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)- 1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфату (130 мг, 0,11 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (З мл, 39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв, потім швидко концентрували досуха під вакуумом при кімнатній температурі. Отриманий залишок розчиняли в ЮОМ5О (1 мл) і очищали методом препаративної НРГС з елююванням ацетонітрилом/водою (2-35 90) з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі ТЕА. І С-М5 (МІ: т/2 780,37. "Н-ЯМР (500 МГц, 020) бн 8,56 (1Н, 5), 8,54 (ІН, 5), 8,36 (1Н, 5), 7,29 (1Н, 5), 7,26 (2Н, а), 6,79 (Н, 5), 6,78 (2Н, 5), 4,52 (2Н, У), 4,38 (1Н, т), 4,20 (1Н, т), 4,21 (2Н, т), 3,27 (1Н, т), 3,03 (2Н, т), 2,99 (2Н, т), 2,76(2Н, т), 2,91 (ЗН, т), 2,01 (2Н, т), 1,76 (2Н, т), 1,49 (ЗН, 5), 1,32 (ЗН, 5), 1,16 (ЗН, 5).
Приклад 6 (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(1-(З-аміноазетидин-3-іл)метил)-2-метил-1 Н-піразол-2-ій-4- іл)ухроман-2-іл)-1-карбоксієтоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфат
ЯМ м «ОД
Вова но Мне
Ко;
М н в /
НоМ-7 - 2 ще І б М. ий
ІФ) оо
Вказану сполуку отримували із застосуванням тієї ж методики, що й в прикладі 1, починаючи з проміжної сполуки 1 і проміжної сполуки 6. І 0-М5 (М--1|: т/2 748,76. "Н-ЯМР (500 МГц, 020) бн 8,57 (1Н, 5), 8,53 (1Н, 5), 7,36 (1Н, 5), 7,32 (1Н, 49), 7,02 (1Н, 5), 6,84 (1Н, 4), 4,90 (2Н, 5), 4,59 (2Н, т), 4,36 (2Н, т), 4,17 (ЗН, 5), 4,12 (2Н, т), 2,81 (2Н, т), 2,15 (1Н, т), 1,89 (1Н, т), 1,64 (ЗН, 5), 1,36 (ЗН, 5), 1,13 (ЗН, 5).
Таблиця 1
Сполуки прикладів 7-13 отримували з застосуванням методики, подібної до вищеописаних прикладів, із застосуванням відповідних проміжних сполук
ІЇСМ5 7
Фі (5)-9-(2)-2-((5)-1-((8)-6-01-(8)-3-аміно-
ІТ Ва 2-гідроксипропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2- 7 но о Мн» їй-4-ілухроман-2-іл)-1- 757 54 мо Н карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- ' нм г б іллацетамідо)-2,2-диметил-4- 8 о З М о-Вео оксоазетидин-1-ілу сульфат ів)
Ме щ; (5)-3-(2)-2-4(5)-1-((8)-6-(1-((5)-3-аміно- 9 в 2-гідроксипропіл)-2-метил-1 Н-піразол-2- но о Мне їй-4-ілухроман-2-іл)-1- 75729 мо н карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- ' на пиши б ілуацетамідо)-2,2-диметил-4- 8 о в М. о-Ва, о оксоазетидин-1-ілу сульфат і) -о
Мо он (5)-9-(2)-2-((5)-1-((8)-6-1-(3-
Ї немн амінопропіл)-3-((5)-2,3- о М дигідроксипропіл)-2-іміно-2,3-дигідро- но (2) о 1Н-імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)-1- 795,95 мон мно карбоксієтоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- пе Й іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- но 5 ий оксоазетидин-1-ілу сульфат
Ге) око (е) 7
М сг (5)-3-(2)-2-((((5)-6-(1-(З-амінопропіл)-2- о МН» метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- що іл)уметоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- 663,55 м М іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- тру Я оксоазетидин-1-ілу сульфат з Го, ого (о)
Таблиця 1
Сполуки прикладів 7-13 отримували з застосуванням методики, подібної до вищеописаних прикладів, із застосуванням відповідних проміжних сполук
ІЇСМ5 7
Ме й: у (5)-3-(2)-2-(((2)-6-(1-(З-амінопропіл)-2- о МН метил-1Н-піразол-2-ій-4-іл)ухроман-2- 11 мо іл)уметоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- 663,47 м М іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- нЖ-й щу о" оксоазетидин-1-ілу сульфат 8 ів; М в. ів) ото (в) щі (8)-2-(5)-6-(1-(3-амінопропіл)-2-іміно-3- ба метил-2,3-дигідро-1Н-імідазол-4-
Ії БЕ ілухроман-2-іл)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол- 12 но то -о 4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1- 736,34
Ге) Мне - -
Мн (сульфокси)азетидин-3-іл)аміно)-2- н . -
Ку ри он оксоетиліден)аміно)окси)пропанова в (в) М є кислота о око (о)
Мн тн,
Н І (35)-3-((2)-2-((6-(М-(2- о аміноетил)карбамімідоїл)хроман-2- 13 мо іл)уметоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- 611,49 до іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- на / й М, й оксоазетидин-1-ілу гідросульфат (о, (е) йо
Приклад 14
Отримання (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(6-(2-аміноетил)аміно)-1-(азетидин-1-ій-3- ілметил)піридин-1-ій-3-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- іл)яацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату форміату
Мн о
І, Мне" кит ної ке)
Ме) «Хв - в5З3 о и (о) о7То-
Стадія А: (5)-Трет-бутил-2-(НВ)-6-бромхроман-2-іл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)- аміно)окси)пропаноат. Вос-ангідрид (6,8 мл, 29 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (5)- трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(8)-6-бромхроман-2-ілупропаноату (3300 мг, 8,9 ммоль, проміжна сполука 1) в ОСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год., потім суміш охолоджували і розчинник видаляли. Отриманий залишок очищали методом ІЗСО (809 до) з елююванням градієнтом 0-30 95 ЕІОАс/ізогексану з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (МАНІ: т/2 472,3.
Стадія В: Трет-бутил-2-(6-(6-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)піридин-3- ілухроман-2-іл)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)окси)пропаноат. Суміш (25)-трет-бутил-2-(6- бромхроман-2-іл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)ламіно)окси)пропаноату (0,5 г, 1,1 ммоль), біс(пінаколято)дибору (0,28 г, 1,1 ммоль), ацетату калію (0,31 г, 3,2 ммоль) та 1,1'-біс(ди-трет-
бутилфосфіно)фероценпаладію дихлориду (0,10 г, 0,16 ммоль) в диоксані (5,29 мл) дегазували при обміні вакууму/М2 тричі. Реакційну суміш нагрівали при 70 "С всю ніч. Реакційну суміш охолоджували і додавали 1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероценпаладію дихлорид (0,069 г, 0,1 екв.), трет-бутил-(2-(5-бромпіридин-2-іл)аміно)етил)карбамат (0,37 г, 1,2 ммоль) та 1 М водний розчин трьохосновного фосфату калію (3,2 мл, 3,2 ммоль). Реакційну суміш дегазували при обміні вакууму/М2» тричі, потім нагрівали при 70 "С протягом 5 годин і фільтрували через Сеїйе"М,
Фільтрат концентрували і отриманий залишок очищали методом ІЗСО (40 9) із застосуванням 0- 50 956 ЕОАс/гексану з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (МАНІ: т/2 629,8.
Стадія С. 2-(2-«Трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)-1-(1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)уметил)-5-((Н)-2-((5)-2,2,7,10,10-пентаметил-4,8-діоксо-3,6,9- триокса-5-азаундекан-7-іл)ухроман-б-іл)піридин- 1-ій. До розчину трет-бутил-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (0,3 г, 1,6 ммоль) та ОІЕА (0,70 мл, 4,0 ммоль) в СНеСі» (8,0 мл) при -78"С додавали трифторметансульфоновий ангідрид (0,40 мл, 2,4 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год., потім гасили водою і залишали нагріватися до к. т. Суміш розділяли між СНеСі» і водою. Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним МаНсСОз і сольовим розчином. Органічні шари об'єднували, сушили над Мд5О» і концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного трифлату. Суміш (5)- трет-бутил-2-((8)-6-(6-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)піридин-3-ілухроман-2-іл)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)окси)пропаноату (0,25 г, 0,40 ммоль), неочищеного трифлату і бікарбонату натрію (0,11 г, 1,5 ммоль) в СНзСМ (8,0 мл) в ємності під мікрохвильовим опроміненням нагрівали при 60 "С протягом 2 год. Потім суміш охолоджували до к. т. і фільтрували. Фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали методом ІЗСО 40 4 (0- 100 95 із застосуванням 3:11 ЕЮАсС:ЕЮН в гексані) з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 ІМІ": т/2 798,9.
Стадія 0: 2-(2-аміноетил)аміно)-5-((Н)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2- іл)ухроман-б6-іл)-1-(азетидин-3-ілметил)піридин-1-їй. ТРА (1,5 мл) додавали до розчину 2-((2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)-1-((1-(трет-бутоксикарбоніл)-азетидин-3-іл)метил)-о- (8)-2-((5)-2,2,7,10,10-пентаметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-5-азаундекан-7-іл)ухроман-б- іл)упіридин-1-ію (0,19 г, 0,24 ммоль) в СНеСі» (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом 1 год., потім розчинник видаляли в вакуумі. Ефір додавали до отриманого залишку і суміш концентрували в вакуумі. Ефір додавали до отриманого залишку і отриманий залишок твердої речовини сушили в вакуумі з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі ТЕА. І С-М5 МІ": т/2 498,5.
Стадія Е: (5)-3-((2)-2-(((5)-2-((8)-6-(6-(2-аміноетил)аміно)-1-(азетидин-3-ілметил)-піридин-1- ій-З-ілухроман-2-іл)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат.
Розчин 2-(2-аміноетил)аміно)-5-((Н)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2- іл)ухроман-б6-іл)-1-(азетидин-3-ілметил)піридин-1-ію (0,20 г, 0,24 ммоль) та (5)-3-(2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу гідросульфату (0,17 г, 0,29 ммоль) в МеОн (2,4 мл) перемішували при к. т. протягом 2 год. Потім тверді речовини реакції відфільтровували і фільтрат концентрували з отриманням вказаної сполуки. ГО-М5 |МІ": т/2 945,1.
Стадія Р: (5)-3-((2)-2-((5)-1-((8)-6-(6-(2-аміноетил)аміно)-1-(азетидин-З-ілметил)піридин-1- ій-З-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу сульфат. До розчину (5)-3-(2)-2-(((5)-2-((8)-6-(6-(2-аміноетил)аміно)-1- (азетидин-3З-ілметил)піридин-1-ій-3-ілухроман-2-іл)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)- 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфату (0,22 г, 0,24 ммоль) в СНеСіг (0,79 мл) додавали ТЕА (1,6 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 1 год., потім концентрували в вакуумі. Отриманий твердий залишок сушили під вакуумом, потім розчиняли в З мл ЮОМ5О і очищали з застосуванням очищення методом НРІС з оберненою фазою (градієнт 0-25 95 МесСМ/вода (обидва з 0,1 95 мурашиною кислотою)) з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі мурашиної кислоти.
І б-м5 МАНІ": т/2 788,5. Н'-'ЯМР (500МГц, 020, частин на мільйон): б 8,13 (а, 9У-10 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,17 (т, З Н), 6,79 (5, 1 Н), 6,71 (а, 9-5 Гц, 1 Н), 4,51 (Бг, 5, 2 Н), 4,36 (а, У-10 Гц, 1
Н), 4,91(5,1Н),410(т,2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,73 (2 НН), 3,50(т,1Н), 3211, 2Н), 269(т, 2 Н), 1,99 (т, 1 Н), 1,71 (т, 1 Н), 1,45 (5,3 Н), 1,27 (5, З Н), 1,08 (5, З Н).
Таблиця 2
Сполуки прикладів 15-24 отримували з застосуванням подібної методики, описаної в прикладі 14, з застосуванням проміжних сполук
ІЇСМ5
Мне
Я (5)-3-(2)-2-4(5)-1-((8)-6-(2-((2- грн, аміноетил)(азетидин-1-ій-3- о зи МУ ілметил)аміно)-1-метилпіримідин-1-ій- 15 йо в-іл)ухроман-2-іл)-1- 803,6
Де) карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- м її М Й іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-
КТК уз 0.20 Гоксоазетидин-1-ілсоульфату форміат й б оо- - 4 ЦЯ мна | (35)-3-((7)-2-((15)-1-(28)-6-(6-(3-аміно-
Її тон» )2-(амонійметил)пропіл)-1- 16 нор о метилпіридин-1-ій-3-іл)ухроман-2-іл)-1- 7617 ий н карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- й на ода о 0-20 іл)яацетамідо)-2,2-диметил-4- 8 о я М. о- В: й оксоазетидин-1-ілсульфату форміат м. днь (8)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-
Фі 1-(8)-6-(2-((8)-3-амоній-2- ї ії гідроксипропіл)аміно)-1- 17 нор метилпіримідин-1-ій-5-іл)ухроман-2-іл)- 765 м Н 1-карбоксієтоксі)іміно)дацетамідо)-2,2- сад фис о о-ло |диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату и дос о форміат ж. АЖ нь | (8)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((8)-
Фі 1-((8)-6-(2-((5)-3-амоній-2- ї ії гідроксипропіл)аміно)-1- 18 не о метилпіримідин-1-ій-5-іл)ухроман-2-іл)- 764,7 м Н 1-карбоксієтоксі)іміно)дацетамідо)-2,2- сад фис о о-ло |диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату и дос о форміат жд я ль (5)-9-(2)-2-((5)-1-((8)-6-(2-((В8)-3-
С аміно-2-гідроксипропіл)аміно)-1- пуведи Х (азетидин-1-ій-3-ілметил)піримідин-1- 19 но р о Фф. ій-5-ілухроман-2-іл)-1- 819,8 ; МИ Но карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-
КД о о-ло | іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- 8 оо оксоазетидин-1-ілсульфату форміат ж АЖ ль | (8)-3-(2)-2-((8)-1-(8)-6-(2-4(5)-3-
Фі аміно-2-гідроксипропіл)аміно)-1- зу Х (азетидин-1-ій-3-ілметил)піримідин-1- 20 но Є о в. ій-5-ілухроман-2-іл)-1- 820,4
У М Не карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- сна фис о осо |іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- о с М о'бчб" оксоазетидин-1-ілсульфату форміат
Таблиця 2
Сполуки прикладів 15-24 отримували з застосуванням подібної методики, описаної в прикладі 14, з застосуванням проміжних сполук
ЇсМ5 зе АК дик ийна. | (5)-9-(2)-2-((5)-1-(8)-6-(1-(3- зе лляна |амінопропіл)-6-((3- р й амонійпропіл)аміно)піридин-1-ій-3- 21 не го ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)- 790,6 м Мн 2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2- чергу и оо диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату й Я оо форміат н 2 (8)-8-(2)-2-((8)-1-(8)-6-(6-(3- о ий амінопропіл)аміно)-1-(азетидин-1-ій-3- 22 но» о АХ ілметил)піридин-1-ій-3-іл)ухроман-2-іл)- 8027 мо й, 1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол- " ня че бло | іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- й ще Її 5 рес й |оксоазетидин-1-ілсульфату форміат н
М
Фе р» (35)-3-(2)-2-((15)-1-(2н)-6-(6-(1- о и нн 0 |аміно-З-амонійпропан-2-іл)аміно)-1- 23 но» о метилпіридин-1-ій-3-іл)ухроман-2-іл)-1- 7622 мо й карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- ' че ше іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4- ни 5 9 оксоазетидин-1-ілсульфату форміат б Со 7то- н
М.М й р» (35)-3-(2)-2-((15)-1-(2н)-6-(2-(1- о зим кн 0 |аміно-З-амонійпропан-2-іл)аміно)-1- 24 но» о метилпіримідин-1-ій-5-іл)ухроман-2-іл)- 763 2 мо й 1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол- " че о4о 4-іл)лацетамідо)-2,2-диметил-4- на г 9 оксоазетидин-1-ілсульфату форміат б со7о-
Приклад 25
Отримання (25)-2-(2Н)-6-(2-(2-аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)- 2-((((2)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)пропанової кислоти и нн «І Мн її но" аРпрто "0
Мн
М М ей годе) дові (о) о тон
Стадія А: (25)-Трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(б-вінілхроман-2- іл)упропаноат. До розчину (25)-трет-бутил-2-(6-бромхроман-2-іл)-2-((трет- бутоксикарбоніл)ламіно)окси)пропаноату (2,0 г, 4,2 ммоль, проміжна сполука 1) в ЕЮН (20 мл) додавали вінілтрифторборат калію (850 мг, 6,4 ммоль), ЕїЇзМ (0,88 мл, 6,4 ммоль) і адукт
Расіх«(аррі)-СНесі» (173 мг, 0,21 ммоль). Суміш обмінювали Мг»г/вакуум З рази і потім нагрівали до температури утворення флегми протягом 4 годин. Потім суміш охолоджували до к. т., розводили ЕОАс і промивали водою і сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали,
сушили над Мд5оО»х і фільтрували. Фільтрат випаровували при пониженому тиску з отриманням залишку, який очищали методом ІЗСО (809 доб) з елююванням градієнтом 0-40 95
КОДАс/зогексан з отриманням вказаної сполуки.
Стадія В: (25)-Трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(28)-6-(1,2- діазидоетил)хроман-2-іл)/пропаноат. Оцтову кислоту (4 мл) додавали до перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-((В)-6-вінілхроман-2-іл)упропаноату (2,0 г, 4,8 ммоль), перйодату натрію (1020 мг, 4,8 ммоль) і азиду натрію (930 мг, 14,3 ммоль) в ОМ5О (12 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 3,5 год. в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш охолоджували, розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МансСоОз (1х), розчином Маг52Оз (1х), водою (2х) і сольовим розчином, сушили (М950, ) і фільтрували. Фільтрат випаровували при пониженому тиску з отриманням залишку, який очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ІЗСО, 80 д дод) з елююванням
ЕКОАс/гексаном з градієнтом 0-20 95 з отриманням вказаної сполуки.
Стадія С. (25)-Трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(6-(1,2-діаміноетил)- хроман-2-ілупропаноат. До розчину (25)-трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-оксі)-2-(6- (1,2-діазидоетил)хроман-2-іл)упропаноату (1600 мг, 3,2 ммоль) в ТНЕ (16 мл) і воді (3,2 мл) додавали трифенілфосфінову смолу (3300 мг, 13 ммоль, -4 г, 3,2 ммоль/г). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Потім суміш охолоджували, розводили ОСМ, сушили над
Ма5Ої і фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії. І С-М5 (МАНІ: т/: 4524.
Стадія р: (25)-Трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(28)-6-(2- тіоксоїмідазолідин-4-іл)ухроман-2-іл)упропаноат. 1,1"-Тіокарбонілдімідазол (610 мг, 3,4 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (25)-трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)оксі)-2- (2Н8)-6-(1,2-діаміноетил)хроман-2-іл)/пропаноату (1400 мг, 3,1 ммоль) в ОСМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (809) з застосуванням 0-6095 ЕОАс/гексану з отриманням (25)-трет-бутил-2-((трет-бутокси- карбоніл)аміно)оксі)-2-(28)-6-(2-тіоксоіїмідазолідин-4-ілухроман-2-іл)/пропаноату в вигляді суміші двох ізомерів. Рацемічну суміш (25)-трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)оксі)-2-(28)-6-
Зо (2-тіоксоїмідазолідин-4-ілухроман-2-ілупропаноату (900 мг, 1,8 ммоль) розщеплювали за допомогою розділення 5ЕС (ІС 2х25 см; 45 95 етанол/СО», 100 бар; 60 мл/хв, 220 нм; об'єм проби: 1,5 мл, 10 мг/мл метанолу) з отриманням двох ізомерів (ізомер 1 та 2 по мірі елюювання). І.С-М5 М-АНІ": т/2 494,3.
Стадія Е: трет-Бутил-(25)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(28)-6-(2-(метилтіо)-4,5- дигідро-1Н-імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)упропаноат. Йодметан (0,23 мл, 3,6 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-((8)-6-((В8)-2- тіоксоїмідазолідин-4-ілухроман-2-іл)/пропаноату (ізомер 1, 360 мг, 0,729 ммоль) в Месм (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год., потім охолоджували і концентрували в вакуумі з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії.
І б-м5 ІМ.АНІ": т/ 508,3.
Стадія ЕЕ: Трет-бутил-(25)-2-(28)-6-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)-4,5- дигідро-1Н-імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)окси)пропаноат.
Оцтову кислоту (0,17 мл, 2,9 ммоль) додавали до перемішуваної суміші М-Вос- етилендіаміну (160 мг, 1,0 ммоль) і трет-бутил-(25)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(28)- 6-(2-(метилтіо)-4,5-дигідро-1 Н-імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)упропаноату (370 мг, 0,73 ммоль) в діоксані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 55 "С всю ніч, потім охолоджували і концентрували в вакуумі з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії.
І б-м5 ІМ.АНІ": т/ 620,5.
Стадія о: Трет-бутил-(25)-2-(28)-6-(2-(2-аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1 Н-імідазол-4- ілухроман-2-іл)-2-(аміноокси)пропаноат. ТЕА (3,5 мл) додавали до розчину (трет-бутил-(25)-2- (28)-6-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4-ілухроман-2- іл)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)окси)пропаноату (450 мг, 0,73 ммоль) в СНоСі» (7 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували в вакуумі. Ефір додавали до отриманого залишку, а потім видаляли розчинник при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку з отриманням твердого залишку, який сушили під вакуумом з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі ТЕА. І С-М5 (М--НІ": т/» 420,4.
Стадія н: Трет-бутил-(25)-2-(28)-6-(2-(2-аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4- ілухроман-2-іл)-2-((2)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо- бо 1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)пропаноат.
До розчину / трет-бутил-(25)-2-(2Н)-6-(2-(2-аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4- ілухроман-2-іл)-2-(аміноокси)пропаноату (305 мг, 0,73 ммоль) в метанолі (б мл) при к. т. додавали (5)-3-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил-4- оксоазетидин-1-ілу гідросульфат (400 мг, 0,87 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом З год., потім концентрували з отриманням вказаної сполуки, яку використовували на наступній стадії. І С-М5 (М-А-НІ": т/2 867,0.
Стадія І: (25)-2-(2Н)-6-(2-(2-аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1 Н-імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)-2- (((2)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)пропанова кислота. ТЕА (10 мл) додавали до розчину трет-бутил-(25)- 2-(28)-6-(2-(2-аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1 Н-імідазол-4-ілу-хроман-2-іл)-2-(((2)-1-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)- 2-оксоетиліден)аміно)докси)пропаноату (630 мг, 0,73 ммоль) в СНеСі» (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв, а потім концентрували при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку, а потім видаляли розчинник при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку з отриманням твердого залишку.
Твердий залишок сушили під вакуумом, потім розчиняли в ОМ5БО (5 мл) і очищали з застосуванням очищення методом НРІС з оберненою фазою при стандартних умовах з мурашиною кислотою (0-25 9о градієнт МеСМ (з 0,1 96 мурашиною кислотою (ЕА))/вода (з 0,1 Фо мурашиною кислотою)) з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі мурашиної кислоти. І С-
М5 МАНІ": т/2 710,7. Н'-ЯМР (500МГц, 020, частин на мільйон): б 6,99 (бг. 5, 2 Н), 6,86 (5, 1 Н), 6,72 (0, 9-10 Гц, 1 Н), 4,96 (І, 9-10 Гу, 1 Н), 4,60 (5, 1 Н), 4,28 (а, 9-10 Гц, 1 Н), 3,96 (І, 9-10 Гц, 1
Н), 3,48 (Ї, 9-5 Гц, 2 Н), 3,43 (І, 9-10 Гц, 1 Н), 3,12 (її, 9-5 Гц, 2 Н), 2,70 (т, 2 Н), 1,96 (т, 1 Н), 1,66 (т, 1 Н), 1,47 (5, З Н), 1,37 (5, З Н), 1,16 (5, З Н).
Таблиця З
Сполуку прикладу 26 отримували із застосуванням подібної методики, описаної в прикладі 25, починаючи від ізомеру 2 прикладу 25, стадія Ю
ЇсМ5 мон (25)-2-((28)-6-(2-((2-
МН аміноетил)аміно)-4,5-дигідро-1 Н-
Ї імідазол-4-іл)ухроман-2-іл)-2-(((2)- 26 но то 1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(((5)-2,2- 7105 мо диметил-4-оксо-1- ' м. М М (сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2- ядро и оксоетиліден)аміно)окси)пропанова
З б М 372 ОН кислота
Приклад 27
Отримання (25)-2-(2Н8)-6-(2-((З-амінопропіл)аміно)-1,4,5,6-тетрагідропіримідин-5-іл)ухроман- 2-іл)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)- 2-оксоетиліден)аміно)окси)пропанової кислоти
Коо)
М М МН. з жили Ми: (в) ної» (о) /
Мн
М М у ус Ге!
З нд й (е) о тон
Стадія А: Трет-бутил-(3-(5-бромпіримідин-2-ілламіно)пропілукарбамат. Суміш 5-бром-2- хлорпіримідину (0,67 г, 3,5 ммоль), трет-бутил-(З-амінопропіл)укарбамату (0,73 г, 4,2 ммоль) і
ТЕА (1,5 мл, 10,4 ммоль) в етанолі (14 мл) в закупореній пробірці нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували, концентрували в вакуумі і додавали СНесСі».
Отриману тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували і сушили під вакуумом з отриманням вказаної сполуки. ІС-М5 (М-АНІ": т/2 332,2.
Стадія В: Трет-бутил-(3-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2- іллуаміно)упропіл)карбамат. До розчину трет-бутил-(3-(5-бромпіримідин-2- іл)аміно)упропіл)укарбамату (550 мг, 1,7 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолану (630 МГ, 2,5 ммоль) і дихлорметанового комплексу 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(І!) дихлориду Расіх(аррі)2СНеосСі» (136 мг, 0,17 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали ацетат калію (490 мг, 5,0 ммоль). Реакційну суміш дегазували і повторно заповнювали азотом і нагрівали при 85 "С всю ніч. Потім суміш фільтрували і концентрували досуха під вакуумом і очищали на колонці ІБСО (409 до, градієнт 0-100 Фо
КОАс/гексан) з отриманням вказаної сполуки.
Стадія С. (5)-Трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-((2)-6-(2-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)аміно)піримідин-5-ілухроман-2-іл)пропаноат.
До розчину адукту Расіх(аррі)-СНоСі» (60 мг, 0,074 ммоль), трет-бутил-(3-((5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іляаміно)пропіл)карбамату (290 мг, 0,78 ммоль) і (5)-трет-бутил-2-((В8)-6-бромхроман-2-іл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-окси)пропаноату (350 мг, 0,74 ммоль) в діоксані (4,5 мл) додавали МагжСОз (240 мг, 2,2 ммоль) в воді (1,5 мл).
Отриману суміш обмінювали з Мг/вакуумом З рази, потім нагрівали при 100 "С при умовах мікрохвильового опромінення протягом 1 години. Потім суміш охолоджували і розводили Е(ОАСс, сушили М95О5, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (ІЗСО доїа, 809) з застосуванням 0-100 96 ЕІАс/гексану з отриманням вказаної сполуки. ГО-М5 (МАНІ: т/2 644,5.
Стадія р: (25)-Трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(28)-6-(2-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)аміно)-1,4,5,6-тетрагідропіримідин-5-ілухроман-2-іл)пропаноат.
Паладій на вуглеці (40 мг, 0,38 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-2- («(трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-((8)-6-(2-((3-(трет-бутоксикарбоніл)- аміно)пропіл)аміно)піримідин-5-іл)ухроман-2-іл)/пропаноату (200 мг, 0,31 ммоль) в Меон (6 мл) і 1 н хлористоводневої кислоти (1,6 мл, 1,6 ммоль). Реакційну суміш обмінювали з вакуумом/Не З рази, а потім перемішували в атмосфері водню (балон) при кімнатній температурі протягом 2,5
Зо год. Потім суміш розводили ОСМ ії фільтрували через лійку для фільтрації. Фільтрат розводили
ОСМ ії промивали 1 н водним розчином Маон (-5 мл). Водну фазу відокремлювали і екстрагували за допомогою ОСМ (х2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Мао», фільтрували і концентрували з отриманням вказаної сполуки. І С-
М5 МАНІ": т/2 648,6.
Стадія Е: (25)-Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-((28)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,4,5,6- тетрагідропіримідин-5-ілухроман-2-ілупропаноат. ТЕА (1 мл) додавали до розчину (25)-трет- бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-(28)-6-(2-((3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)аміно)-1,4,5,6-тетрагідропіримідин-5-ілухроман-2-іл)упропаноату (170 мг, 0,26 ммоль) в СНесСі» (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім концентрували в вакуумі. Ефір додавали до отриманого залишку з отриманням твердого залишку, який сушили під вакуумом з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі ТЕА. І С-М5 МАНІ": т/: 448,5.
Стадія РЕ: (25)-Трет-бутил-2-(28)-6-(2-(3-амінопропіл)аміно)-1,4,5,6-тетрагідропіримідин-5- ілухроман-2-іл)-2-((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо- 1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)пропаноат.
До розчину (25)-трет-бутил-2-(амінооксі)-2-((28)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,4,5,6- тетрагідропіримідин-5-ілухроман-2-іл)/пропаноату (210 мг, 0,26 ммоль) в метанолі (3,5 мл) при к. т. додавали (5)-3-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил- 4-оксоазетидин-1-ілу гідросульфат (146 мг, 0,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 4 годин, а потім концентрували з отриманням вказаної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М5 (МАНІ: т/2 894,6.
Стадія с: (25)-2-((2Н)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,4,5,6-тетрагідропіримідин-5-іл)-хроман-2- іл)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)-азетидин-З3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)пропанова кислота. ТЕА (2 мл) додавали до розчину (25)-трет-бутил-2- (28)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,4,5,6-тетрагідропіримідин-5-ілухроман-2-іл)-2-((2)-(1-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)зазетидин-3- іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-пропаноату (260 мг, 0,29 ммоль) в СНесСі?» (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв і потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку і розчинник видаляли при 60 пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку з отриманням твердого залишку,
який сушили під вакуумом, розчиняли в ОМ5О (5 мл) і очищали методом НРІ С з оберненою фазою при стандартних умовах з мурашиною кислотою (0-259о МесмМ з 0,1 95 мурашиною кислотою/водою з 0,1 96 мурашиною кислотою) з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі мурашиної кислоти. І С-М5 (ІМ-ААНІ": т/2 788,5. Н-ЯМР (500МГЦц, 020, частин на мільйон): б 6,90 (5, 1 Н), 6,87 (й, 9-10 Гц, 1 Н), 6,85 (5, 1 Н), 6,69 (й, 9-10 Гц, 1 Н), 4,56 (5, 1 Н), 4,42 (й, 9-10 Гц, 1
Н), 3,38 (т, 2 Н), 3,32 (т, 2 Н), 3,18 (її, 9-5 Гц, 2 Н), 3,11 (т, 1 Н), 2,90 (ї, 9-5 Гц, 2 Н), 2,62 (т, 2
Н), 1,94 (т, 1 Н), 1,79 (т, 2 Н), 1,66 (т, 1 Н), 1,45 (в, З Н), 1,35 (5, З Н), 1,14 (5, З Н).
Таблиця 4
Сполуки прикладів 28-31 отримували із застосуванням подібної методики, описаної в прикладі 27, і відповідних проміжних сполук
ЇсМ5
ЦД ідроксиг огілуаміно) 5. ((8)-2
М М и МН та) се
Тн " ((5)-1-4(Е)-1-(2-амінотіазол-4- р іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1- 28 но ито -0 (сульфоксі)азетидин-3- 754,6
Ме) Й іл)аміно)-2- ен о оксоетиліден)аміно)окси)- 1- «гр оо карбоксіетил)хроман-6-іл)- 5 о М 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-1-ію о оон форміат он 2-((5)-3-аміно-2-
НН, Н гідроксипропіл)аміно)-5-((Н)-2-
М М МН. в сл ((5)-1-((((2)-1-(2-амінотіазол-4- й МН іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1- 29 но" то -о (сульфоксі)азетидин-3- 754,6 ю І іл)аміно)-2- м І Ч о оксоетиліден)аміно)окси)-1- у уз о карбоксіетил)хроман-б-іл)- 5 о и-м 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-1-ію б со гтон . форміат нн 2-(2-аміноетил)аміно)-5-((Н)-2- пит, ((5)-1-(((2)-1-(2-амінотіазол-4- о МН іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-
АЛ Й (сульфоксі)азетидин-3- 30 но о У, іл)аміно)-2- 724,6 о / . і "б н (в) оксоетиліден)аміно)окси)- 1-
М . до нам ве оо карбоксіетилухроман-6 іл) 5 (е) Мо 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-1-ію о оон форміат що вс) ав е
Ме М амінотіазол-4-іл)-2- -2,2-
Тн м» диметил-4-оксо-1-
Ї Мне (сульфоксі)азетидин-3- 81 но то іл)аміно)-2- 753 6 м"? -0 оксоетиліден)аміно)окси)-1- ' м. М Кк у карбоксіетил)хроман-б6-іл)-2- н-- я оо о ((1,3-діамінопропан-2-іл)аміно)- 5 о Зчон 3,4,5,6-тетрагідропіримідин-1-ію форміат
Приклад 32 і приклад 33 2-((З-амінопропіл)аміно)-5-((А)-2-((5)-1-((((2)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4- оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-1-карбоксіетил)хроман-6-іл)-
З3,4-дигідропіримідин-1-ію форміат
Ме К мн г, зим МИ (в) но. Ртпчруто -о є ї пе
На- | уз о о М (в; о тон 3-((5-(28)-2-((5)-1-((((2)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1- (сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-1-карбоксіетил)хроман-6б- 5 іл)піримідин-2-іл)аміно)пропан-1-амінію форміат
М М. л-.Кн -- З о (о) но» Ге) -о мо Й) до
Нна-й | ус (в) 530 и (с) о он
Стадія А: (5)-Трет-бутил-2-(амінооксі)-2-((8)-6-(2-((3-амінопропіл)аміно)-1,6-дигідро- піримідин-5-іл)ухроман-2-ілупропаноат. Триетилсилан (0,19 мл, 1,2 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (5)-трет-бутил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)оксі)-2-((2)-6-(2-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)аміно)піримідин-5-ілухроман-2-іл)пропаноату (150 мг, 0,23 ммоль) в ТЕА (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку і розчинник видаляли при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку з отриманням твердого залишку, який сушили під вакуумом з отриманням вказаної сполуки. І! С-М5 (М--НІ": т/2 446 4.
Стадія В: (5)-Трет-бутил-2-((8)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,6-дигідропіримідин-5-ілухроман- 2-іл)-2-((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1- (сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)пропаноат. До розчину (5)-трет- бутил-2-(амінооксі)-2-((8)-6-(2-(3-амінопропіл)аміно)-1,6-дигідропіримідин-5-ілухроман-2- іл)упропаноату (184 мг, 0,23 ммоль) в метанолі (З мл) при к. т. додавали (5)-3-(2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу гідросульфат (130 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 4 годин, потім концентрували з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії.
Стадія С: (5)-2-((Н)-6-(2-((З-амінопропіл)аміно)-1,6-дигідропіримідин-5-ілухроман-2-іл)-2-((2)- (1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)зазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)пропанова кислота і (5)-2-(1)-6-(2-(З-амінопропіл)-аміно)піримідин-5-
Зо ілухроман-2-іл)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3- іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)пропанова кислота. ТЕА (2 мл) додавали до розчину (5)- трет-бутил-2-((Н)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,6-дигідропіримідин-5-іл)ухроман-2-іл)-2-((2)-(1-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)зазетидин-3- іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)пропаноату (200 мг, 0,22 ммоль) в СНесСі?» (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв, потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Ефір додавали до отриманого залишку і потім розчинник видаляли при пониженому тиску. До отриманого залишку додавали ефір з отриманням твердого залишку, який сушили під вакуумом, потім розчиняли в ЮОМ5О (5 мл) і очищали методом НРІС з оберненою фазою зі стандартними умовами 0-25 95 МеСМ/вода (обидва з 0,1 95 мурашиною кислотою) з отриманням (5)-2-((Н)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)-1,6-дигідропіримідин-5-іл)ухроман- 2-іл)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)азетидин-3-іл)аміно)- 2-оксоетиліден)-аміно)окси)упропанової кислоти в вигляді солі мурашиної кислоти (ІС-М5
ІМ-ААНІ": т/2 736,8) і (5)-2-((Н)-6-(2-(З-амінопропіл)аміно)піримідин-5-іл)ухроман-2-іл)-2-((2)-(1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-((5)-2,2-диметил-4-оксо-1-(сульфоксі)зазетидин-3-іл)аміно)-2-
оксоетиліден)аміно)-окси)пропанової кислоти в вигляді солі мурашиної кислоти (І С-М5 (МАНІ: т/2 734,8).
Таблиця 5
Сполуки прикладів 34-36 отримували із застосуванням методики прикладу 1 із застосуванням проміжних сполук 1 і 7
ЇсМ5 н
З Ким» моно((5)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-3-ій-4- о зи М іл)-2-(((5)-1-4((8)-6-(6-((2-
ХЛ амонійетил)аміно)-1-метилпіридин-1-ій- 34 о о | З-іл)ухроман-2-іл)-1- 733,4
Мн тоб карбоксіетоксі)іміно)дацетамідо)-2,2- л м Е | диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату)
Нам-4й | ро Е о М моно(2,2,2-трифторацетат) (о) о со- н я вна моно((К)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-3-ій-4- им, іл)-2-((8)-6-(6-(2-амонійетил)аміно)- 1- з5 о метилпіридин-1-ій-3-іл)ухроман-2- 6755 мо Й о Е ілуметоксі)іміно)дацетамідо)-2,2-диметил- й є обо 4-оксоазетидин-1-ілсульфату) на Її її т ду й моно(2,2,2-трифторацетат) іо) о7То-
М ши Мн моно((К)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-3-ій-4-
Н вику іл)-2-(((5)-6-(6-(2-амонійетил)аміно)- 1-
Яке метилпіридин-1-ій-3-іл)ухроман-2- 36 що Й о Е ілуметоксі)іміно)дацетамідо)-2,2-диметил- 675,5 пе ок 4-оксоазетидин-1-ілсульфату) на Її т т Фуя й моно(2,2,2-трифторацетат) (о) о7то-
Таблиця 6
Сполуки прикладів 37 і 38 отримували із застосуванням методики прикладу 1 із застосуванням проміжної сполуки 8
ЇсМ5 н моно((5)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-З-їй- о тн 4-іл)-2-((8)-7-(6-((2- о ин амонійетил)аміно)-1-метилпіридин- 1- ій-З-ілухроман-3- 37 щи Я ілуметоксі)їмінодацетамідо)-2,2- 675,3 м. МЖК вто диметил-4-оксоазетидин-1- на / 7 п оо й ілсульфату) моно(2,2,2- б осоо- трифторацетат) н с Ї Ким» о зи М моно((5)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-З3-ій- їй 4-іл)-2-((5)-7-(6-((2- й о амонійетил)аміно)-1-метилпіридин-1-
Мн е - | їй-З-ілухроман-3-
ЗВ ли вро іл)метоксі)їміно)ацетамідо)-2,2- 675,3
Нам-4й Ї во Е 8 (в) Мо диметил-4-оксоазетидин-1- 99 9- ілсульфату) моно(2,2,2- трифторацетат)
Приклад 39
Отримання (35)-3-((2)-2-((15)-1-(28)-6-(3-(амінометил)-1-(2-амонійетил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|1,2-а|піримідин-5-ій-7-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- іл)яацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату форміату
С с | М й о с їх М кн но? ауто
Хе)
М м. М о. ло на | ус (в; во и (в) о7то-
Бікарбонат натрію (290 мг, 3,47 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (5)-3-(2)-2-((5)- 1-(8)-6-(6-(2-аміноетил)аміно)-1-(азетидин-3-ілметил)піридин-1-ій-3-ілухроман-2-іл)-1- карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин- 1-ілу сульфату (460 мг, 0,58 ммоль, пример 14), яка містить «1 екв. ТЕА в ОМ5О (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім фільтрували через пробку для фільтрації (РТЕЕ 0,45 мкм). Фільтрат розводили водою з 0,1 956 мурашиною кислотою (50 мл) і очищали на колонці з силікагелем з оберненою фазою (330 г, ІЗСО) з елююванням 0-40 95
Месм/водою (обидва з 0,1 96 мурашиною кислотою) з отриманням вказаної сполуки. !С-М5
ІМ-АНІк: т/2 788,7.
Приклад 40
Моно((5)-3-((2)-2-(((5)-1-((8)-6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(А)-піролідин-З-ілметил)- 1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо)-2,2- диметил-4-оксоазетидин-1-ілсульфату) моно(2,2,2-трифторацетат) 6) ек но-ї вч о ХМ м
М НЬМ в) 505 СЕЗСОН
Стадія А: (5)-Трет-бутил-(3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)-2-гідроксипропіл)/укарбамат. До суміші 4- бром-1Н-піразолу (5,09 г, 34,6 ммоль) і (5)-трет-бутил-(оксиран-2-ілметил)карбамату (5 г, 28,9 ммоль) в ОМЕ (80 мл) додавали С52СОз (14,11 г, 43,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 15 годин, потім розводили ЕІАс (200 мл) і водою (200 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим
Зо розчином (3х150 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО», РЕ:ЕІЮАс-20:1-1:1) з отриманням вказаної сполуки.
Стадія В: (5)-Трет-бутил-(3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)- пропіл)укарбамат. До суміші трет-бутил-(3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)-2-гідроксипропіл)укарбамату (9 г, 28,1 ммоль) і імідазолу (2,87 г, 42,2 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали ТВ5СЇ (5,08 г, 33,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин, потім розводили ЕОАсС (200 мл) і водою (200 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАс (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3х200 мл), сушили над безводним Ма»5бОх, фільтрували і концентрували в вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО», РЕ:'ЕІЮАс-50:1-3:1) з отриманням вказаної сполуки.
Стадія С. (25)-Трет-бутил-2-(6-бромхроман-2-іл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)- окси)пропаноат. Вос-ангідрид (6,79 мл, 29,3 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (25)- трет-бутил-2-(амінооксі)-2-(6-бромхроман-2-ілупропаноату (3300 мг, 8,86 ммоль) в ОСМ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год., потім охолоджували. Розчинник видаляли і отриманий залишок очищали за допомогою ІЗСО (80 д дод) з елююванням градієнтом 0-30 95 Е(ОАс/ізогексан з отриманням вказаної сполуки. І С-М5 (МІ: т/2 472,29.
Стадія р: (5)-Трет-бутил-2-((Н)-6-(1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметил-силіл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-іл)ухроман-2-іл)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)окси)-пропаноат. (25)-Трет-бутил-2-(6-бромхроман-2-іл)-2-((трет- бутокси-карбоніл)аміно)окси)пропаноат (6,3 г, 13,34 ммоль), біс(пінаколято)-дибор (3,56 г, 14,00 ммоль), ацетат калію (3,93 г, 40,0 ммоль) і 1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероценпаладію дихлорид (1,304 г, 2,001 ммоль) в діоксані (65 мл) промивали М». Реакційну суміш нагрівали при 70Сб всю ніч, потім охолоджували. До реакційної суміші додавали 1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладію дихлорид (0,869 г, 0,1 екв.), (5)-трет-бутил-(3-(4-бром-1Н- піразол-1-іл)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)пропіл)укарбамат (6,95 г, 16,00 ммоль) і трьохосновний фосфат калію (1 М водний розчин, 40 мл, 40 ммоль). Суміш дегазували в вакуумі/заповненні М2 тричі, потім нагрівали при 70 "С протягом 5 годин. Потім реакційну суміш розводили ЕТОАс, сушили над М9505 і фільтрували. Фільтрат концентрували і залишок очищали за допомогою ІЗСО (220 9) із застосуванням 0-50 90 ЕА/гексану з отриманням вказаної сполуки. ГО-М5 (МІ: т/2 747,79.
Стадія Е: (К)-Трет-бутил-3-((трифторметил)сульфоніл)окси)метил)піролідин- 1- карбоксилат. Трифторметансульфоновий ангідрид (2,508 мл, 14,91 ммоль) додавали до перемішуваної, охолодженої до -78"С суміші (К)-трет-бутил-3-(гідроксиметил)піролідин- 1- карбоксилату (2,5 г, 12,42 ммоль) і ОІРЕА (4,34 мл, 24,84 ммоль) в СНеоСіг (50 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 90 хв, потім розводили ОСМ ії насиченим Мансо»з.
Водну фазу відокремлювали і екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О5, фільтрували і концентрували з отриманням вказаної сполуки.
Стадія РЕ: 1-((5)-3-(Трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2-
Коо) ((8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)уметил)-4-((Н)-2-((5)-2,2,7,10,10-пентаметил-4,8- діоксо-3,6,9-триокса-5-азаундекан-7-ілухроман-б-іл)-1 Н-піразол-2-ій. Розчин (К)-трет-бутил-3- (((трифтор-метил)сульфоніл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилату (4,12 г, 12,37 ммоль) в
МесмМм (5 мл) додавали до розчину (25)-трет-бутил-2-((28)-6-(1-(3-(трет-бутоксикарбоніл)- аміно)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1 Н-піразол-4-іл)ухроман-2-іл)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)окси)пропаноату (2,1 г, 2,81 ммоль) і бікарбонату натрію (1,889 г, 22,49 ммоль) в СНзСМ (безводний, 18 мл). Отриману суміш нагрівали при 60 С всю ніч, потім охолоджували, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ІЗСО до, 120 г) з елююванням ЕАс/гексаном (0-100 90) з отриманням вказаної сполуки. І.С-М5 (МІ: т/2 930,90.
Стадія о: 1-(5)-3-«(Трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-((В)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)уметил)-4-((Н)-2-((5)-2,2,7,10,10-пентаметил-4,8-діоксо-3,6,9- триокса-5-азаундекан-7-іл)ухроман-б-іл)-1 Н-піразол-2-їй. ТВАЕ (2,336 мл, 2,336 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 1-((5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2-((В)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)уметил)-4-((В)-2- ((5)-2,2,7,10,10-пентаметил-4,8-діоксо-3,6,9-триокса-5-азаундекан-7-іл)ухроман-б-іл)-1 Н-піразол- 2-ію (1,74 г, 1,868 ммоль) в ТНЕ (8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували до вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М5 (МІ: т/2 817,36.
Стадія н: 1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-4-((А)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1- оксопропан-2-іл)ухроман-б-іл)-2-(А)-піролідин-З-ілметил)-1Н-піразол-2-ій. До розчину 1-((5)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)-2-((В)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-піролідин-3- ілуметил)-4-((В)-2-((5)-2,2,7,10,10-пентаметил-4 8-діоксо-3,6,9-триокса-5-азаундекан-7- ілухроман-б-іл)-1 Н-піразол-2-ію (1,52 г, 1,860 ммоль) в СНоСі» (8 мл) додавали по краплях ТЕА (3,94 мл, 51,2 ммоль) при 0 "С. Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 45 хв, потім концентрували. Отриманий залишок обробляли Еб2О (50 мл), а потім видаляли фазу ЕСО.
Залишок отриманої твердої речовини сушили під вакуумом з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі ТЕА. І С-М5 (МІ: т/2 516,28.
Стадія І: (5)-3-((2)-2-((((5)-2-((8)-6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(В)-піролідин-3- ілметил)-1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-(трет-бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2- бо ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сульфат.
До розчину 1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-4-((8)-2-((5)-2-(амінооксі)-1-(трет-бутоксі)-1- оксопропан-2-іл)ухроман-6-іл)-2-(А)-піролідин-3-ілметил)-1Н-піразол-2-ію (960 мг, 1,858 ммоль) в метанолі (9 мл) при к. т. додавали (5)-3-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-ілу сгідросульфат (1036 мг, 2,230 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом З годин, потім концентрували з отриманням вказаної сполуки, яку використовували одразу на наступній стадії без додаткового очищення.
І С-мМ5 |МІ" т/2 962,22.
Стадія у: (5)-3-((2)-2-(((5)-1-((8)-6-(1-((5)-3-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(А)-піролідин-3- ілметил)-1Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- іл)яацетамідо)-2,2-диметил-4-оксоазетидин-1-іл, сульфатна сполука з 2,2,2-трифтороцтовою кислотою (1:1). Розчин ТЕА (8 мл) та СНесСі» (4 мл) додавали до (5)-3-((2)-2-(((5)-2-((8)-6-(1-((5)-
З-аміно-2-гідроксипропіл)-2-(А)-піролідин-3З-ілметил)-1 Н-піразол-2-ій-4-ілухроман-2-іл)-1-(трет- бутоксі)-1-оксопропан-2-іл)оксі)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)ацетамідо)- 2,2-диметил-4-оксоазетидин-і-ілу сульфату (1780 мг, 1,850 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв, потім розчинник видаляли при пониженому тиску. Ефір додавали до залишку, а потім видаляли розчинник за допомогою піпетки. Залишок отриманої твердої речовини розчиняли в ОМ5БО (3 мл) і очищали за допомогою НРІС з оберненою фазою з елююванням МесмМм з 0,195 мурашиною кислотою/водою з 0,1 96 мурашиною кислотою (градієнтом 0-20 95) з отриманням вказаної сполуки в вигляді солі ТЕА. І С-М5 ІМ": т/2 806,24 "Н-ЯМР (400МГЦц, 020, частин на мільйон): б 8,53 (5, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 7,23 (5,1 Н), 7,20 (й, 9-12 Гц, 1 Н), 6,85 (5, 1 Н), 6,70 (й, 9-12 Гц, 1 Н), 4,59 (т, 2 Н), 4,44 (т, 2 Н), 4,26 (5, 1 Н), 4,21 (т, 1 Н), 3,43 (т, 2 Н), 3,21 (т, 2 Н), 2,97 (т, З Н), 2,68 (т, 2 Н), 2,12 (т, 1 Н), 2,00 (т, 1 Н), 1,72 (т, 2 Н), 1,48 (5, З Н), 1,23 (5, З Н), 1,01 (в, З Н).
Таблиця 7
Сполуки прикладу 41 отримували із застосуванням методики, подібної прикладу 40, починаючи з відповідних проміжних сполук
ІЇСМ5 цю Й моно((5)-3-(2)-2-((5)-1-((А)-6-(1-((5)-9- ик У, ри аміно-2-гідроксипропіл)-2-(((5)- 8 ле с М; Рпіролідин-1-ій-3З-ілуметил)-1Н-піразол-2- м на х ій-4-іл)ухроман-2-іл)-1- вов 1 а) но" карбоксіетоксі)іміно)-2-(2-амінотіазол-4- '
М. Нм іл)уацетамідо)-2,2-диметил-4- о 505 оксоазетидин-1-ілсульфату). моно(2,2,2- трифторацетат)
БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ
Антибіотична активність: визначення інгібуючої ріст концентрації
Концентрації сполук, необхідні для інгібування росту різних штамів бактерій, визначали в аналізі, в якому оцінювали ріст бактерій шляхом вимірювання оптичної щільності при 600 нм (00600). Бактеріальні штами, які тестували, включали клінічні штами Ез5спегіспіа соїї, який експресує МОМ-1 (СІ 830016), Кіерзіейа рпештопіае, який експресує КРО-1 (С16569),
Асіпеїорасіег раштаппії, який експресує ТЕМ-1, АтрС і Оха-24/40 (С16188), а також
Рзейдотопах аегидіпоза, який експресує Атрс (СІ 5701). Всі сполуки тестували в присутності інгібітору В-лактамази (Вії, релебактаму) в 384-ямкових мікропланшетах.
Клінічні штами зберігали в вигляді заморожених початкових культур для однократного застосування, розморожували і розводили в 1,1 рази бульйоном Мюллера-Хінтона І зі стандартизованим вмістом катіонів для досягнення приблизно 2х105 КУО/мл. Сполуки, які тестували, розчиняли в ЮОМ5О і розводили 1:50 в аналізі з отриманням в результаті кінцевої концентрації в діапазоні від 100 мкМ до 0,098 мкМ. В день аналізу в планшет додавали 1 мкл сполуки, яку тестували, а потім 4 мкл 50 мкг/мл Вії в буфері МОРЗ і 45 мкл розведених бактерій. Планшети центрифугували при 1000 обертах за хвилину протягом 30 секунд, струшували при приблизно 800 обертах за хвилину протягом 1 хвилини і інкубували при 3522 "С протягом 22 годин. Використана в аналізі концентрація Ві ії складала 4 мкг/мл. В кінці інкубації визначали поглинання при 600 нм з використанням спектрофотометру. Інгібування визначали кількісно шляхом ідентифікації самої низької концентрації протестованої сполуки, яка необхідна для інгібування 9595 росту бактерій. Результати прикладів 1-39 представлені в таблиці І вираженими як концентрація сполуки, яка інгібувала 95 95 росту бактерій (мінімальна інгібуюча порогова концентрація; МІ Т Сов).
Типові сполуки даного винаходу демонструють ефект інгібування росту. Наприклад, визначили, що типові сполуки прикладів 1-41 інгібують ріст при концентраціях 100 мкМ або менше.
Таблиця 1
Протибактеріальні активності сполук прикладів 1-41
Й (МКМ) МІТС»5 (мкМ) МІТС»5 (мкМ) (мкм) 776 7007... лю 77711125 | 77101 281 17771111700117777111лою 711135 | 72521 779 | 125 2 юЮюЮщЦ | 125 2 щ | 03906. | 625
Таблиця 1
Протибактеріальні активності сполук прикладів 1-41
Й (МКМ) МІТС»5 (мкМ) МІТС»5 (мкМ) (мкм)

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули І (пох р хе том в" | у пада 0 (гу іч но А" в М М во М ред вхо м Сон о () або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен з Т, ) та М являє собою СН; М являє собою 0;
    О являє собою СЕЗ; Х являє собою СНе; У являє собою СНе; 7 являє собою 0; А являє собою 1) -С(-МН)-МН, 2) АгусС або 3) Нефс, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ві;
    АгуС являє собою 5-6--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або 3 кільцевими атомами, незалежно вибраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене оодним-чотирма Бі, де АгуС необов'язково конденсований з 4-7-ч-ленним гетероциклоалкільним кільцем, яке містить один-два гетероатоми, вибрані з 0, 5 та -МНе;
    НеїсС являє собою 4-7--ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма БВ;
    Ї являє собою 1) відсутній або 2) ВУ,
    де Г є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, вибраними з Ке; М являє собою 1) В» або 2) -МНЕ», де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, вибраними з Ке; та
    В" та К2 незалежно вибрані з:
    1) водню,
    2) -С1-Свалкілу та
    3) -СООюне,
    де -С1-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка,
    Ко) за умови, що, якщо К! являє собою -СХО)ОН, тоді 22 не являє собою -С(О)О Ве;
    НеїгА являє собою 4-7-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке;
    АгуА являє собою 5-6б--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або 3 кільцевими атомами, незалежно вибраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке-;
    ВЗ являє собою водень; в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: 1) водень, 2) -С1-Сісалкіл, 3) -ЄнНга о ве, 4) -"СНг)поМАеВУ або 5) -С1-Стіоалкілен-НеїВ, де ЕК" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке;
    АгуВ являє собою 5-6б--ленне моноциклічне ароматичне кільце з 0, 1, 2 або 3 кільцевими атомами, незалежно вибраними з М, О та 5, незаміщене або заміщене одним-чотирма Ке;
    НеїВ являє собою 4-7-ч-ленне насичене або мононенасичене моноциклічне кільце з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з М, М в вигляді четвертинної солі, О та 5, незаміщене або заміщене одним-трьома Кае;
    БО В? являє собою 1) водень,
    2) Сі-Свалкіл, 3) -С1-Слалкіл-(МАУВ9)», 4) -«СНг)аМАеВУ або
    5)-С1-Стіоалкілен-НеїВ, де Е? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; в кожному випадку КУ незалежно являє собою:
    1) галоген, 2) -С1-Свалкіл, бо 3)-Оне,
    4) -5(0)4882, 5) -(ОУМ Ага, 6) - СО) Ве, 7) -ОС(О) Ве, 8) - СОУ,
    9) -СМ, 10) -С(О)МА:НУ, 11) -С(МН)МА:ВУ, 123) «СНг)оМвеве,
    13) «СНг)оМвеве, 14) -МЩ(АСХС(О) НУ), 15) -(в8С(О)ОНе), 16) -Щ(Ае(С(О)МНАгВУ), 17) -(8Х5(0)У82) або
    18) НеївВ; В" являє собою 1) водень, 2) С1-бзалкіл або З) Сз-С7циклоалкіл;
    В'Є являє собою
    1) водень,
    2) С1-бзалкіл або
    З) Сз-С7циклоалкіл;
    В": та ВЗ незалежно являють собою:
    1) водень,
    2) --501-Сзалкіл,
    З) С1-Сзалкіл,
    4) -(С1-Сзалкілен)йОС.-Сзалкіл або 5) -(С1-Сзалкілен)пМС1-Сзалкіл,
    де -501-Сзалкіл, Сі-Сзалкіл, -(С1-Сзалкілен)пйОСі-Сзалкіл і -(С1-Сзалкілен)пМСі-Сзалкіл. є незаміщеними або заміщені одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, КК"? та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С--С7циклоалкіл або моноциклічний С--Сугетероциклоалкіл з 1, 2 або З кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з М, О та 5, де С--С7циклоалкіл та С--С7гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з -Е, -«ОН та -0ОС.:-Сзалкілу; в кожному випадку Ка незалежно являє собою:
    1) водень, 2) галоген, З) С1-Сзалкіл,
    4) -МАУВЗ або 5)-ОВе;
    в кожному випадку Е? незалежно являє собою:
    1) водень,
    2) -С1-Свалкіл, 3) -ОС1-Свалкіл,
    4) ОН,
    5) МЩ(ВУ)» або
    6) галоген,
    де -С1-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома КаУ; В: та ВЗ незалежно вибрані з:
    1) водню,
    2) -С1-Стіоалкілу, та
    3) -С2-Стіосалкенілу,
    де кожен Е: та ВЗ є незаміщеним або заміщений одним-трьома Б;
    в кожному випадку Ке незалежно являє собою водень або -С1-Стоалкіл, де кожен Ке є незаміщеним або заміщений одним-трьома В": в кожному випадку Е" незалежно являє собою: 1) галоген,
    2) -С1-Стоалкіл,
    60 3)-ОН,
    4) -ОС1-Сзалкіл, 5) -Б(О)тС1-Сзалкіл, 6) -СМ, 7)-СЕз, 8) - ОСНЕ», 9) -ОСЕ:з або 10) МН», де -Сі-Стооалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з -ОН, галогену, ціано та -5(0)2СНз; в кожному випадку КУ незалежно являє собою: 1) водень, 2) -(О)НВ»е або 3) -С1-Стіоалкіл, де -С1-Сіоалкіл є незаміщеним або заміщений одним-п'ятьма атомами фтору; в кожному випадку ВЕ" незалежно являє собою: 1) галоген, 2) -С1-Стоалкіл, 3)-ОН, 4) -ОС1-Сзалкіл,
    20.5) -5(О)тС:і-Сзалкіл, 6) -СМ, 7)-СЕз, 8) -ОСНЕ»: або 9) -ОСЕ», де -Сі-Стооалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з: -ОН, галогену, ціано або -5(0)2СНз; в кожному випадку В! незалежно являє собою: 1) -С1-Свалкіл, 2) -С2-Свалкеніл, Зо 3) -С2-Свалкініл, 4) галоген, 5)-ОВе, 6) -5(О)тВе, 7) -Б(О)тМ вера, 8) - СО) Ве, 9) - ОС(О) НУ, 10) -(КООО НУ, 11) -СМ, 12) -С«О)МА:НУ, 13) -МА:ВУ, 14)3 -«СНг)бМАевеУ, 15) -МАеС(О)Ве, 16) -МАС(О)О Не, 17) -МАС(О)МАеВУ, 18) -МА5(О) тіНе, 19) -МН, 20) -СЕз, 21) -ОСЕ:з або 22) -ОСНЕ»; БО в кожному випадку В! незалежно являє собою: 1) водень, 2) С1-Сзалкіл, 3) ОВ"Є, 4) -МА"о, 5) МА)» або 6) галоген, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ке; кожен п незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; кожен т незалежно являє собою 0, 1 або 2; 60 кожен 5 незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3;
    кожен Її незалежно являє собою 0, 1, 2 або 3; кожен и незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та кожен м незалежно являє собою 0, 1 або 2.
    2. Сполука за п. 1, де ВЕ та 22 незалежно вибрані з 1) -С1-Свалкілу та 2) --С(ФО не, за умови, що, якщо К' являє собою -С(О)ОН, тоді В? являє собою -С1-Свалкіл, а, якщо К2? являє собою -С(О)ОНУ, тоді К! являє собою -С1-Свалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука за п. 1, де А являє собою 1) АгусС або 2) Нефс, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БВ.; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука за п. 1, де А являє собою -С(-МН)-МН, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма В.; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука за п. 1, де А являє собою Агус, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма ЕК; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    6. Сполука за пп. 1, де в кожному випадку К" незалежно являє собою: 1) -С1-Стісалкіл, 2) ««СНг)0МАгВУ або 3) -С1-Стосалкілен-НеїВ, де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    7. Сполука за п. 1, де В? являє собою 1) -С1-Слалкіл-«МАеВУ)» або 2) -««бНг)оМмАева, де Е? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    8. Сполука за п. 1, де Т, О та М являють собою СН; М являє собою 0; О являє собою СЕЗ; Х являє собою СНе; У являє собою СНе; 7 являє собою 0; В' та К- незалежно вибрані з: 1) водню, 2)-Сі-Свалкілу та 3) -СООюНе, де -С1і-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що, якщо К' являє собою -С(О)ОНе, тоді К? незалежно вибраний з водню та -С1-Свалкілу; ВЗ являє собою водень; БО В": та ВЗ незалежно являють собою С:-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору, або, альтернативно, КК? та ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічний С.-Свциклоалкіл, незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з -Е, -ОН та -ОС:-Сзалкілу; А являє собою 1) -С(-МН)-МН, 2) АгусС або 3) Нефс, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ві; 60 І
    1) відсутній або 2) являє собою КУ, де Г є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, вибраними з Ке; в кожному випадку КЕ" незалежно являє собою: 1) водень, 2) -С1-Стоалкіл, 3) -ЄнНга о ве, 4) -"СНг)поМАеВУ або 5) -С1-Стіоалкілен-НеїВ, де ЕК" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; М являє собою 1) В» або 2) -МНЕ», де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, вибраними з Ке; та В? являє собою 1) водень, 2) -С1-Свалкіл, 3) -С1-Слалкіл-(МАУВ9)», 4) -«СНг)аМАеВУ або 5) -С1-Стіоалкілен-НеїВ, де Е? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    9. Сполука за п. 1, де Т, О та М являють собою СН; М/ являє собою 0; О являє собою СЕЗ; ВЗ являє собою водень; Х являє собою СНе; У являє собою СНе; Ко) 7 являє собою 0; В" та В? незалежно вибрані з 1) -С1-Свалкілу та 2) --С(ФО не, де -С1і-Свалкіл є незаміщеним або заміщений одним-трьома Ка, за умови, що, якщо К' являє собою -С(О)ОНУ, тоді К2? являє собою -С1-Свалкіл; В": та КЗ незалежно являють собою Сі-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл є незаміщеним або заміщений одним-сімома атомами фтору; А являє собою 1) АгусС або 2) Нефс, де А є незаміщеним або заміщений одним-чотирма БВ.; І 1) відсутній або 2) являє собою КУ, де Г є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, вибраними з Ке; в кожному випадку К" незалежно являє собою: 1) -С1-Стоалкіл, 2) -"СНг)20МАерВе або 3) -С1-Стосалкілен-НеїВ, БО де В" є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; М являє собою 1) В» або 2) -МНЕ», де М є незаміщеним або заміщений 1-4 замісниками, вибраними з Ре; АВ: являє собою 1) -С1-Слалкіл-«МАеВУ)» або 2) -««бНг)оМмАева, де Е? є незаміщеним або заміщений одним-чотирма Ке; або її фармацевтично прийнятна сіль. 60 10. Сполука за п. 1, яка вибрана з:
    й - -сн
    М . М -М с - М (в) о ра но о МН но о НО мн, Хе) о М Н М Н М М М М НаМ-й | он НаМ-й | он о М в. 5 о М о оо о о-їхо о з о з / зі М мн, -Мх (Ф) й р о) р ї но но о НО мн но о МН що) де) Мн Мн М М М М Наш-й | он Нам-4 | он 5 о Ме 5 (в) М. є о о-йго (є; о-пго о з о з 5 МН» й он МН Н З МН дор нь зим І. ї о зи М но тоо но о мо м? Щ Ї н шк й йо 2 НьЬМ-ф7 ще / у чу 2 що тв ї ду? (в оон , (в оон , НМ М - М мн, с МН» М- ке МН (в) -о Мн. ї но. ко; но о -0 Ме) Мн Л.Н НоаМ-7 2 "А Доу Да (о) о тон , (о) оон , (в) (в) вк но-4 но но-йї -кМ ен тн -М Й (вн о тн ох о тм ноу, М, Нам М. Нам о 0 Со8озн та о 0 Со5Оозн , або її фармацевтично прийнятна сіль.
    11. Сполука за п. 1, яка являє собою:
    КН -М Ж но о НО Мн, Хе) Мн М М НаМ-й | он зЗ о М « (Ф) оо о з або її фармацевтично прийнятна сіль.
    12. Сполука за п. 1, яка являє собою: я МН Її МН о зи М ню Хе) Мн о НМ-ї А ще / Гоа б 0 Со7тон , або її фармацевтично прийнятна сіль.
    13. Сполука за п. 1, яка являє собою: НМ МН мех ? МН р но То Ко) тн р " НаМ-7 З До «АВ (в) оон , або її фармацевтично прийнятна сіль.
    14. Сполука за п. 1, яка являє собою: щі ак М о с ЇХ мн но тпто Ко) Мн г й Ноам-7 - Гоа о сотон , або її фармацевтично прийнятна сіль.
    15. Сполука за п. 1, яка являє собою: і: с у (9) Кк Впоош НО мн, лю Мн М М й ер о з ів) М « ге) ото о з або її фармацевтично прийнятна сіль.
    16. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
    17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість інгібіторної сполуки бета-лактамази.
    18. Фармацевтична композиція за п. 17, де інгібіторна сполука бета-лактамази вибрана з групи, яка складається з релебактаму, тазобактаму, клавуланової кислоти, сульбактаму і авібактаму.
    19. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, (ї) терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі, необов'язково в комбінації з інгібіторною сполукою бета- лактамази, або (ії) фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 16-18.
    20. Застосування сполуки за будь-якими з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування бактеріальної інфекції.
    21. Застосування сполуки за будь-якими з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції.
    22. Застосування сполуки за будь-якими з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібіторною сполукою бета-лактамази для лікування бактеріальної інфекції.
    23. Застосування сполуки за будь-якими з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібіторною сполукою бета-лактамази у виготовленні лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції.
    24. Спосіб за п. 19, в якому інгібіторна сполука бета-лактамази вибрана з групи, яка складається з релебактаму, тазобактаму, клавуланової кислоти, сульбактаму і авібактаму.
    25. Застосування за п. 20, при якому інгібіторна сполука бета-лактамази вибрана з групи, яка складається з релебактаму, тазобактаму, клавуланової кислоти, сульбактаму і авібактаму.
    26. Спосіб за п. 19 або 24, при якому бактеріальна інфекція спричинена Рзейдотопах 5рр., Кіебзівїа врр., Епієгобасієг 5рр., ЕвсПегіспіа 5рр., Могадапеїа 5рр., Спгтобрасієг зрр., Зеїтайа 5рр. або Асіпіе(обасієг 5рр.
    27. Застосування за п. 20, при якому бактеріальна інфекція спричинена Рзхейидотопав з5рр., Кіебзівїа врр., Епієгобасієг 5рр., ЕвсПегіспіа 5рр., Могадапеїа 5рр., Спгтобрасієг зрр., Зеїтайа 5рр. Зо або Асіпіе(обасіег 5рр.
UAA202002037A 2017-10-02 2018-09-27 Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій UA126000C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762566779P 2017-10-02 2017-10-02
PCT/US2018/053039 WO2019070492A1 (en) 2017-10-02 2018-09-27 CHROMANE MONOBACTAM COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126000C2 true UA126000C2 (uk) 2022-07-27

Family

ID=65994576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202002037A UA126000C2 (uk) 2017-10-02 2018-09-27 Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій

Country Status (28)

Country Link
US (1) US11433055B2 (uk)
EP (1) EP3691639B1 (uk)
JP (1) JP7252948B2 (uk)
KR (1) KR102425959B1 (uk)
CN (2) CN118496221A (uk)
AU (1) AU2018345523B2 (uk)
BR (1) BR112020006381A8 (uk)
CA (1) CA3076022C (uk)
CL (1) CL2020000860A1 (uk)
CO (1) CO2020004087A2 (uk)
CR (1) CR20200148A (uk)
DO (1) DOP2020000058A (uk)
EA (1) EA202090604A1 (uk)
ES (1) ES2968467T3 (uk)
GE (1) GEP20227406B (uk)
IL (1) IL273306B (uk)
JO (1) JOP20200130A1 (uk)
MA (1) MA50629A (uk)
MX (1) MX2020003581A (uk)
NI (1) NI202000023A (uk)
NZ (1) NZ762899A (uk)
PE (1) PE20201256A1 (uk)
PH (1) PH12020550107A1 (uk)
SA (1) SA520411571B1 (uk)
SG (1) SG11202002575UA (uk)
UA (1) UA126000C2 (uk)
WO (1) WO2019070492A1 (uk)
ZA (1) ZA202001721B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156697B (zh) * 2019-05-30 2022-05-06 常州沃腾化工科技有限公司 一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的合成方法
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202216713A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022120048A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Hdac inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
US11932637B2 (en) * 2021-11-18 2024-03-19 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
IL315647A (en) 2022-03-17 2024-11-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as Jak2 and 617f inhibitors
WO2024019916A2 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam compounds for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684722A (en) 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
ATE529111T1 (de) 2005-12-07 2011-11-15 Basilea Pharmaceutica Ag Nützliche monobactam-antibiotika
EP1938822A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Novartis AG Combination therapy for the treatment of airways disease
EA031698B1 (ru) 2010-10-11 2019-02-28 Байоджен Интернэшнл Нейросайенз Гмбх Человеческие анти-тау антитела
DK2646436T3 (en) 2010-11-29 2015-06-29 Pfizer monobactams
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
AU2013268364B2 (en) 2012-05-31 2018-02-08 Osaka City University Therapeutic agent or prophylactic agent for dementia
US20140275007A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Oxamazin antibiotics
US20160326157A1 (en) 2014-01-06 2016-11-10 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
TW202136296A (zh) 2014-06-27 2021-10-01 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 人類化抗-tau抗體
CA2965981C (en) * 2014-10-31 2023-04-25 Abbvie S.A.R.L. Substituted chromanes and method of use
FR3031423B1 (fr) * 2015-01-06 2018-11-30 Centre National De La Recherche Scientifique Procede et dispositif de conversion de courant et vehicule comportant un tel dispositif
MA44083A (fr) * 2015-12-15 2021-06-02 Merck Sharp & Dohme Composés de biarylmonobactame pour le traitement d'infections bactériennes
AU2017228870B2 (en) * 2016-03-07 2021-02-18 Merck Sharp & Dohme Llc Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections

Also Published As

Publication number Publication date
EP3691639A1 (en) 2020-08-12
EP3691639B1 (en) 2023-11-15
IL273306B (en) 2022-04-01
ZA202001721B (en) 2023-02-22
MA50629A (fr) 2021-03-31
NI202000023A (es) 2020-09-24
ES2968467T3 (es) 2024-05-09
CL2020000860A1 (es) 2020-08-14
EP3691639A4 (en) 2021-03-31
SA520411571B1 (ar) 2024-08-27
AU2018345523B2 (en) 2021-10-21
DOP2020000058A (es) 2020-09-15
IL273306A (en) 2020-04-30
GEP20227406B (en) 2022-08-25
KR102425959B1 (ko) 2022-07-27
CR20200148A (es) 2020-05-22
US11433055B2 (en) 2022-09-06
US20200297702A1 (en) 2020-09-24
CN118496221A (zh) 2024-08-16
CA3076022A1 (en) 2019-04-11
KR20200058520A (ko) 2020-05-27
CN111201021A (zh) 2020-05-26
EA202090604A1 (ru) 2020-10-15
SG11202002575UA (en) 2020-04-29
CA3076022C (en) 2023-01-17
JP2020536082A (ja) 2020-12-10
NZ762899A (en) 2024-07-26
PH12020550107A1 (en) 2020-12-07
BR112020006381A8 (pt) 2023-04-11
CO2020004087A2 (es) 2020-04-24
JOP20200130A1 (ar) 2020-05-28
AU2018345523A1 (en) 2020-03-26
JP7252948B2 (ja) 2023-04-05
MX2020003581A (es) 2020-07-22
BR112020006381A2 (pt) 2020-09-24
WO2019070492A1 (en) 2019-04-11
CN111201021B (zh) 2024-08-23
PE20201256A1 (es) 2020-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126000C2 (uk) Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій
US11230543B2 (en) Biaryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
RU2733402C2 (ru) Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций
US20230219986A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
TW201630903A (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物
CN113286786A (zh) Nlrp3调节剂
JP7213173B2 (ja) カルバペネム化合物
KR20240105442A (ko) 크로만 아미딘 모노박탐 항생제
EA044287B1 (ru) Хроманмонобактамовые соединения для лечения бактериальных инфекций
RU2772909C2 (ru) Карбапенемовые соединения
CA3138419A1 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof