KR20100102606A

KR20100102606A - 2ｈ-크로멘-3-카르바메이트 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20100102606A
Application number: KR1020107012805A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 브로아드벨트; 알렉산더 베리아에브; 데이비드 레아르몬쓰
Original assignee: 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date: 2007-11-13
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2010-09-24
Also published as: WO2009064210A2; CA2705512A1; US20100298580A1; MX2010005193A; EP2217585A2; TW200927740A; BRPI0818105A2; WO2009064210A3; RU2010123778A; AR069311A1; AU2008321625A1; CN101952271A; JP2011503175A

Abstract

화학식 I, V, VI 및 II의 화합물 및 이들의 제조방법,

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고; R₄는 알킬 또는 아릴이다. 화학식 V 및 I의 화합물로부터 화학식 B의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

Description

2Ｈ-크로멘-3-카르바메이트 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2H-CHROMENE-3-CARBAMATE DERIVATIVES}

본 발명은 도파민-β-히드록실라아제의 말초-선택적 저해제의 합성에 유용한 중간체의 개선된 제조방법 및 신규의 중간체에 관한 것이다.

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 염산염(하기 화학식 P의 화합물)은 DβH의 강력한, 비-독성의 말초 선택적 저해제이며, 이는 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다. 화합물 P는, 그의 제조방법과 함께, WO2004/033447에 개시되어 있다.

WO2004/033447에 개시된 제조방법은 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 염산염((R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민의 구조는 하기 화합물 Q로서 나타낸다), [4-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 포타슘 티오시아네이트의 반응을 포함한다.

(R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민(화합물 Q)는 화합물 P의 합성에 있어서 핵심 중간체이다. 아민이 결합되는 탄소 원자에서의 입체화학(stereochemistry)은 화합물 P의 입체화학을 야기하며, 따라서 화합물 Q는 가능한한 순수한 형태로 존재하는 것이 유리하다. 즉, 화합물 Q의 R 에난티오머가, S 에난티오머가 거의 없거나 전혀 없이, 우세하게 존재하여야만 한다.

화합물 P의 합성에 유용한 중간체의 바람직한 제조방법이 새롭게 발견되었다. 상기 중간체는 화학식 B를 갖는 화합물이다.

바람직한 제조방법은 화학식 VII의 화합물을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함하며,

식 중, R₄는 알킬 또는 아릴이고, R₅는 -N₃ 또는 -NH₂이다.

제조방법 중 하나는 카르복실 아지드(즉, R₅가 -N₃인 화학식 VII의 화합물)을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함한다. 상기 카르복실 아지드는 대응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 상기 대응하는 카르복실산은 대응하는 카르보니트릴로부터 제조될 수 있다. 상기 대응하는 카르보니트릴에 대한 전구체는 대응하는 페놀 화합물로부터 생성될 수 있다.

다른 제조방법은 아미드(즉, R₅가 -NH₂인 화학식 VII의 화합물)을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함한다. 상기 아미드는 대응하는 카르보니트릴로부터 제조될 수 있다. 상기 카르보니트릴은 대응하는 알데히드로부터 제조될 수 있다. 상기 알데히드에 대한 전구체는 대응하는 페놀 화합물로부터 생성될 수 있다.

따라서, 가장 넓은 태양에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 화학식 B의 화합물의 제조방법을 제공한다:

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고; R₄는 알킬 또는 아릴이고; R₅는 -N₃ 또는 -NH₂이고, 상기 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄화수소쇄를 의미하고; 상기 용어 아릴은 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 일 구현예에서, R₅는 -N₃이다. 선택적으로, R₅는 -NH₂이다. 적합하게는, 상기 전환은 전위(rearrangement)를 포함한다. R₅가 -N₃일 때, 상기 전위는 쿠르티우스-형 전위(Curtius-type rearrangement)를 포함할 수 있다. R₅가 -NH₂일 때, 상기 전위는 호프만-형 전위(Hoffman-type rearrangement)를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 B의 화합물의 제조방법으로서,

상기 제조방법이 화학식 I의 화합물을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다:

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고; R₄는 알킬 또는 아릴이고, 상기 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄화수소쇄를 의미하고; 상기 용어 아릴은 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.

일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 다른 구현예에서, 화합물 I은 하기 화학식 IA를 갖는다.

일 구현예에서, R₄는 C₁ 내지 C₄ 알킬이다. 선택적으로, R₄는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다. 바람직하게는, R₄는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R₄는 벤질이다.

일 구현예에서, 상기 제조방법은 하기와 같이 도시된다.

화합물 I로부터 화합물 B로의 전환은 아미드를 전위시켜, 예를 들어 호프만 전위시켜, 카르바메이트를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 상기 전위는 하이포클로라이트(hypochlorite)와 같은 하이포할라이트(hypohalite) 및 화학식 R₄OH의 알코올(여기에서, R₄는 상기에서 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다) 존재하에서 수행될 수 있다. 적합하게는, R₄는 메틸이다. 상기 하이포할라이트는 전형적으로 예를 들어 소듐 하이포클로라이트와 같은 하이포클로라이트의 알칼리 금속염이다. 하이포클로라이트 이외의 하이포할라이트, 예를 들어 하이포브로마이트(hypobromites) 또한 상기 전위에 사용될 수 있다. 적합하게는 화합물 I로부터 화합물 B로의 전환은 소듐 하이포클로라이트 및 메탄올 존재하에서의 전위를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물 I과 알코올 R₄OH는 약 10℃ 이하의 온도, 가장 바람직하게는 5℃ 이하의 온도에서 교반될 수 있으며, 여기서 알칼리 금속 하이포클로라이트, 전형적으로는 소듐 하이포클로라이트의 수성 용액은 내부 온도를 10℃ 아래로 유지시키도록 하는 속도로 가해진다. 이후, 상기 반응 혼합물은 5℃에서 전형적으로는 30분 동안 교반될 수 있다. 이후, N-클로로아미드 중간체를 포함하는 상기 반응 혼합물은 알칼리 금속 히드록사이드, 전형적으로는 수산화나트륨과 같은 염기의 용액을 가함으로써 알칼리화시키며, 상기 염기의 용액은 내부 온도를 약 10℃ 아래로 유지시키도록 하는 속도로 상기 반응 혼합물에 가해진다. 이후, 상기 반응 혼합물의 온도는 10℃ 아래로 전형적으로는 약 30분 동안 유지시킬 수 있으며, 이후 반응 혼합물의 온도를 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도, 전형적으로는 25℃로 조절한다. 상기 온도는 약 15시간 내지 약 30시간, 전형적으로는 약 20시간 내지 약 25시간 동안 유지시킬 수 있으며, 이후 상기 반응 혼합물은, 물을 가하기 전에, 10℃ 이하의 온도, 전형적으로는 약 5℃로 조절되고, 얻어진 현탁액의 온도를 약 5℃에서 적어도 1 시간 동안 유지한다. 이후 상기 생성물을 여과하고, 수성 메탄올(전형적으로는 1:1, H₂O:MeOH)로 세척하고, 백색의 미결정성(microcrystalline) 고체의 화합물 B를 진공건조할 수 있다.

화합물 B로부터 화합물 I로의 전환 생성물은, 예를 들어 재결정에 의해 정제될 수 있다. 상기 재결정은 물 및 2-프로판올과 같은 알코올과의 혼합물 존재하에서 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 것을 포함하며,

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다.

일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIA를 갖는다.

화합물 II의 화합물 I로의 전환은 무기산 및 유기산 존재하에서의 가수분해를 포함한다. 상기 무기산은 황산일 수 있다. 상기 유기산은 아세트산일 수 있다. 상기 반응 매질(medium)은 아세트산 및 황산의 혼합물일 수 있다.

일 구현예에서, 상기 무기산은 화합물 II에, 유기산 중에서, 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 20℃에서 교반하면서 가해진다. 이후, 상기 반응 혼합물의 온도는 약 80℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 100℃로 증가시킬 수 있으며, 상기 온도는 전형적으로는 약 45-90분, 예를 들어 60분 동안 유지시킬 수 있다. 이후, 상기 반응 혼합물의 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 30℃로 낮출 수 있으며, 수성 이소프로판올(전형적으로는 2:1, 물:IPA)과 같은 수성 알코올을 전형적으로는 약 20분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 가할 수 있다. 이후, 상기 반응 혼합물의 온도는 10℃ 이하의 온도, 전형적으로는 5℃로 낮출 수 있으며, 상기 온도에서 적어도 2 시간 동안 유지시킬 수 있다. 이후 상기 생성물을 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 다시 수성 이소프로판올(전형적으로는 2:1, 물:IPA)과 같은 수성 알코올로 세척할 수 있다. 이후, 상기 생성물은 약 40℃에서 진공건조하여 화합물 I을 생성시킬 수 있다.

일 구현예에서, 상기 제조방법은 하기와 같이 도시된다.

상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환함으로써 제조될 수 있다.

일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIA를 갖는다.

화합물 III의 화합물 II로의 전환은, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 존재하에서 화학식 III의 화합물을 아크릴로니트릴과 반응시키는 것과 같은, 환축합(cyclocondensation) 반응을 포함한다. 상기 반응은 상승된 온도, 예를 들어 50℃ 내지 90℃ 범위의 온도, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 70℃로 가열될 수 있다. 상기 반응은 순수(neat) 아크릴로니트릴 중에서 수행될 수 있으며, 혹은 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매를 사용하여 수행될 수 있다.

화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환함으로써 제조될 수 있다.

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다. 일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IVA를 갖는다.

화합물 IV의 화합물 III로의 전환은 화학식 IV의 화합물을 포르밀화제(formylating agent)와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 반응은 산 존재하에서 수행된다. 상기 포르밀화제는 헥사메틸렌테트라민(hexamethylenetetramine)일 수 있으며, 상기 산은 트리플루오로아세트산일 수 있다.

상기 포르밀화제의 첨가 후에, 반응 혼합물의 온도를 예를 들어 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 80℃의 온도로 올릴 수 있다. 상기 온도는 예를 들어 적어도 60분 동안 유지시킬 수 있다. 상기 반응 혼합물의 온도는 약 90℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 115℃의 온도로 추가로 올릴 수 있다. 이후, 상기 반응 혼합물을 90℃로 냉각하고 물을 가할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 60분 동안 유지시킬 수 있으며, 추가로 용액을 유지하도록 하는 속도로 물을 가할 수 있고, 얻어진 용액을 80℃에서 30 분 동안 방치한 후, 적어도 90분에 걸쳐 20℃로 서서히 냉각시킬 수 있다. 얻어진 슬러리를 20℃에서 30분 동안 숙성(aging)시킬 수 있다. 상기 얻어진 슬러리는 다시 2℃로 냉각시킨 후 이 온도에서 적어도 3.0 시간 동안 숙성시킬 수 있다. 상기 현탁액을 여과하고, 추가의 물로 세척할 수 있다. 상기 세척된 현탁액은 화학식 II의 화합물을 제조하는데 직접, 즉 별도의 분리 단계 없이, 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 BA의 화합물의 제조방법을 제공한다.

더욱 구체적으로는, 본 발명의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:

본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 B의 화합물의 제조방법으로서

상기 제조방법이 화학식 V의 화합물을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다:

일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.

일 구현예에서, 상기 제조방법은 하기와 같이 도시된다.

화합물 V로부터 화합물 B로의 전환은 화학식 R₄OH를 갖는 알코올(여기에서, R₄는 상기에 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다) 존재하에서의 열분해(thermal decomposition)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 열분해는 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)를 포함한다. 상기 열분해는 화학식 V의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계 및 상기 반응 혼합물을 상기 유기용매의 환류 온도로 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 적합한 유기용매는 예를 들어 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트와 같은 실질적으로 불활성인 유기용매를 포함한다. 선택적으로, 상기 화학식 R₄OH를 갖는 알코올은 시약으로서 뿐만 아니라 용매로서 사용될 수 있다. 유기용매 중에 화학식 V의 화합물의 용해는 상승된 온도, 예를 들어 35℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.

반응 종료 후 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 선택적으로 농축하고, 제2 유기용매를 가하여 화학식 B의 화합물을 결정화할 수 있다. 상기 제2 유기용매는 어떠한 포화 탄화수소 용매일 수도 있으며, 예를 들어 석유 에테르(petroleum ether), 헥산 또는 헵탄일 수 있다. 상기 제1 유기용매가 수-혼화성일 경우, 물을 가하여 화학식 B의 화합물을 결정화할 수 있다. 상기 냉각은 30℃ 이하, 바람직하게는 15℃ 이하의 온도로 수행될 수 있다.

크로만일 고리의 산소 원자는 CH₂ 기 혹은 S 원자로 바뀌어 상기 고리 구조가 각각 나프탈렌일 고리 혹은 티오크로만일 고리일 수 있으며, 또한 화합물 V로부터 화합물 B로의 전환이 상기 크로만일 고리와 관련하여 상기에서 기술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물의 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법은 화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환하는 것을 포함하며,

일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 일 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIA를 갖는다.

상기 화합물 VI의 화합물 V로의 전환은 아실 아지드 형성 시약(acyl azide forming reagent)의 사용을 포함할 수 있으며, 상기 아실 아지드 형성 시약의 예는 당업자에게 공지되어 있고, 상기 전환은 전형적으로는 수-혼화성 용매 및 선택적으로 염기의 존재하에서 수행된다. 물이 또한 존재할 수 있다.

상기 아실 아지드 형성 시약은 염기 존재하에서의 디페닐 포스포릴 아지드일 수 있다. 상기 수-혼화성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, DMF, THF, 디옥산, 또는 1,2-디메톡시에탄일 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 약염기이며, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 또는 트리부틸아민일 수 있다.

화학식 V의 화합물은, 예를 들어 차가운 물을 반응 혼합물에 가함으로써 반응 혼합물로부터 침전시킬 수 있다. 이후 상기 현탁액을 냉각시키고, 여과하고, 축축한 여과 케이크를 적절한 유기용매로 추출할 수 있다. 상기 추출 유기 용매 중의 화합물 V의 용액은 상기에서 설명한 바와 같은 화합물 B로의 전환에 직접, 즉 별도의 분리 단계 없이, 사용될 수 있다.

크로만일 고리의 산소 원자는 CH₂ 기 혹은 S 원자로 바뀌어 상기 고리 구조가 각각 나프탈렌일 고리 혹은 티오크로만일 고리일 수 있으며, 또한 화합물 VI로부터 화합물 V로의 전환이 상기 크로만일 고리와 관련하여 상기에서 기술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 전환하는 것을 포함하며,

상기 화합물 II로부터 화합물 VI로의 전환은 화학식 II를 갖는 카르보니트릴을 가수분해하는 것을 포함할 수 있다. 상기 가수분해는 물 존재하에서 화학식 II의 화합물을 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨과 같은 염기와 반응시킨 후, 염산, 황산 또는 인산과 같은 산으로 반응마무리(work-up)하는 것을 포함할 수 있다.

크로만일 고리의 산소 원자는 CH₂ 기 혹은 S 원자로 바뀌어 상기 고리 구조가 각각 나프탈렌일 고리 혹은 티오크로만일 고리일 수 있으며, 또한 화합물 II로부터 화합물 VI로의 전환이 상기 크로만일 고리와 관련하여 상기에서 기술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

화학식 II의 화합물은 상기에서 기술한 제조방법에 따라, 즉, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환함으로써 제조될 수 있으며,

화학식 III의 화합물은 상기에서 기술한 제조방법에 따라, 즉, 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환함으로써 제조될 수 있으며,

일 구현예에서, 본 발명은 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 B의 화합물의 제조방법을 제공한다

적합하게는, 상기 단계를 위한 반응 조건은 다음과 같다:

i) 트리플루오로아세트산, 헥사메틸렌테트라민, 80℃ 이후 115℃, 물;

ii) 디메틸포름아미드, 아크릴로니트릴, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 물, 70℃;

iii) a) 수산화나트륨, 물, 95℃; b) 진한 염산;

iv) a) 아세톤, 트리에틸아민, 디페닐포스포릴 아지드, 물; b) 디클로로메탄, 메탄올, 60℃, 석유 에테르.

본 발명의 제조방법에 있어서의 모든 단계는 안전하며, 경제적이고, 또한 고수율의 생성물을 야기한다.

일 구현예에서, 본 발명의 제조방법 중 하나에 따라 제조된 상기 화학식 B의 화합물은 화학식 E의 화합물로 전환된다

식 중, R₁₂는 수소, 알킬, 또는 알킬아릴 기를 의미하고; n은 1, 2, 또는 3이고; R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다. 화학식 E의 화합물은 화학식 P를 갖는 화합물일 수 있다.

상기 전환은 하기 단계를 포함할 수 있다. 상기 화학식 B의 화합물은 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머로 전환되며,

식 중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다.

일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 적합하게는 화합물 A는 하기 화학식을 갖는다:

일 구현예에서, R₄는 C₁ 내지 C₄ 알킬이다. 선택적으로, R₄는 메틸, 에틸, 또는 tBu이다. 바람직하게는, R₄는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R₄는 벤질이다.

일 구현예에서, 화합물 A는 S 에난티오머의 형태이다. 선택적인 구현예에서, 화합물 A는 R 에난티오머의 형태이다.

화합물 A의 R 또는 S 에난티오머는 각각 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 가진다. 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염은 각각 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며,

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 가지며; R₁₂는 수소, 알킬, 또는 알킬아릴 기를 나타내고; n은 1, 2, 또는 3이다.

바람직하게는, 화합물 E는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온이다.

일 구현예에서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 D2의 화합물과,

수용성 티오시아네이트 염과 함께 유기산 존재하에서 실질적으로 불활성 용매 중에서 반응시키고, 이어서 중간체 생성물 F 내지 I를 탈보호하여 각각 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염을 생성시킨다:

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 가지며; n은 1, 2, 또는 3을 의미내고; R₁₂는 수소, 알킬, 또는 알킬아릴 기를 나타내고, R₁₁은 히드록실 보호기를 나타내고, R₁₃은 아미노 보호기를 나타내고, 또는 R₁₁은 상기와 같이 정의되나 R₁₂ 및 R₁₃은 함께 프탈이미도 기를 나타낸다.

바람직하게는, 상기 수용성 티오시아네이트 염은 알칼리 금속 티오시아네이트 염 또는 테트라알킬암모늄 티오시아네이트 염이다. 바람직하게는, 상기 용매는 유기용매이다.

일 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 다른 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 선택적으로 화학식 E의 화합물은 다음과 같다:

(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-yl]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온;

(R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온

또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온.

화학식 E의 화합물은 또한 하기 화합물의 염일 수 있다:

또는

(R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온. 바람직하게는, 상기 염은 염산염이다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 I의 화합물이 제공된다:

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고, 상기 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄화수소쇄를 의미하고; 상기 용어 아릴은 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 일 구현예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 불소이다. 적합하게는, 화합물 I은 하기 화학식 IA를 갖는다.

화합물 I은 어떠한 적절한 방법에 의해서도 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 II의 화합물이 제공되며,

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다. 화학식 II의 화합물은 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 적합하게는 화합물 II는 하기 화학식 IIA를 갖는다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 화학식 V의 화합물이 제공되며,

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다. 화학식 V의 화합물은 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 적합하게는 화합물 V는 하기 화학식을 갖는다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 화학식 VI의 화합물이 제공되며,

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 상기에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다. 화학식 VI의 화합물은 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 적합하게는 화합물 VI는 하기 화학식을 갖는다.

본 발명이 하기 비-제한적인 실시예를 참조로 기술된다.

실시예

실시예 1: 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴 - 화합물 IVA로부터 화합물 IIIA을 경유하여 화합물 IIA

100 L 반응기에 트리플루오로아세트산(11.25 L, 17.28 kg) 및 2,4-디플루오로페놀(IVA, 2.25 kg)을 가하고; 얻어진 용액을 20℃로 조절하였다. 이를 잘 교반하면서 헥사메틸렌테트라민(2.70 kg)을 ∼30분에 걸쳐 가하고; 반응 온도가 40℃에 도달하도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 조절하고, 80℃에서 적어도 1.0 시간 동안 방치한 후 115℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 115℃에서 18.0 내지 20.0 시간 동안 방치하고, 반응 혼합물을 30℃로 냉각하고, 반응기에 물(76.5 L)를 적어도 30 분에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2℃로 조절하고 2℃에서 적어도 4.0 시간 동안 방치하였다. 이후, 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물로 2회 세척한 후(18.0 L 및 13.5 L), 적어도 30분 동안 건조시켜 끄집어냈다.

2 로트(lots)의 상기 젖은(water wet) 알데히드(IIIA)를 하기에서 사용하였다:

100 L 반응기에 상기 젖은 알데히드(IIIA), 아크릴로니트릴(7.9 kg), 디메틸 포름아미드(13.5 kg) 및 물(18.5 L)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서, DABCO(0.88 kg)를 가하여 맑은 황색 용액을 얻었다. 이후, 상기 반응 혼합물을 70℃로 조절하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 18.0 내지 20.0 시간 동안 방치하고, 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 이후, 물(18.4 L)을 가하고, 반응 혼합물을 2℃로 조절하고, 2℃에서 3시간 동안 방치하였다. 이후, 생성물을 여과하고, 수성 메탄올(7.3 L) (5:1, MeOH:H₂0)로 세척하고, 45℃에서 진공건조하여 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴(IIA, 2.90 kg, 43.5 %)을 연한 황색 결정성 고체로서 얻었다.

실시예 1A: 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴 - 화합물 IVA로부터 화합물 IIIA를 경유하혀 화합물 IIA

100 L 반응기에 트리플루오로아세트산(20 L, 30.72 kg) 및 2,4-디플루오로페놀(IVA, 4.0 kg)을 가하고; 얻어진 용액을 20℃로 조절하였다. 이를 잘 교반하면서 헥사메틸렌테트라민(4.80 kg)을 ∼30분에 걸쳐 가하고; 반응 온도가 40℃에 도달하도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 조절하고, 80℃에서 적어도 1.0 시간 동안 방치한 후 115℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 115℃에서 18.0 내지 20.0 시간 동안 방치하고, 반응 혼합물을 90℃로 냉각하고, 반응기에 물(8 L)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 60 분 동안 유지시킨 후, 용액을 유지시킬 수 있는 속도로 물(52 L)을 가하고, 얻어진 용액을 80℃에서 30분 동안 방치한 다음, 적어도 90분에 걸쳐 20℃로 서서히 냉각시켰다. 이후, 얻어진 슬러리를 20℃에서 30분 동안 숙성시켰다. 얻어진 슬러리를 2℃로 냉각시키고, 이 온도에서 적어도 3.0 시간 동안 숙성시켰다. 이후, 상기 현탁액을 여과하고, 이어서 추가의 물(32 L 및 24 L)로 세척한 다음, 적어도 30분 동안 건조시켜 끄집어냈다.

100 L 반응기에 상기 젖은 알데히드(IIIA), 아크릴로니트릴(10.4 L), 디메틸 포름아미드(10.4 L) 및 물(8 L)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서, DABCO(0.96 kg)를 가하여 맑은 황색 용액을 얻었다. 이후, 상기 반응 혼합물을 70℃로 조절하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 18.0 내지 20.0 시간 동안 방치하고, 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 이후, 물(20 L)을 20분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 2℃로 조절하고, 2℃에서 3시간 동안 방치하였다. 이후, 생성물을 여과하고, 수성 메탄올(10 L) (2:1, MeOH:H₂0)로 세척하고, 45℃에서 진공건조하여 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴(IIA, 3.64 kg, 61.3 %)을 연한 황색 결정성 고체로서 얻었다.

실시예 2: 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드 - 화합물 IIA로부터 화합물 IA

100 L 반응기에 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴(IIA, 2.86 kg) 및 아세트산(22.9 L)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서 얻어진 현탁액을 20℃로 조절하고, 황산(10.96 kg)을 한번에(in a single portion) 가하였다. 얻어진 현탁액을 100℃로 조절하고, 100℃에서 60분 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 30℃로 조절하고, 수성 이소프로판올(34.4 L (2:1, 물:IPA))를 20분에 걸쳐 가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 5℃로 조절하고, 5℃에서 적어도 2.0 시간 동안 방치하였다. 이후, 생성물을 여과하고, 여과 케이크를 수성 이소프로판올(14.3 L (2:1, 물:IPA)), 수성 0.5 N 이소프로판올성 수산화칼륨 용액(12.0 L) 및 최종적으로 수성 이소프로판올(14.3 L (2:1, 물:IPA))로 세척하였다. 이후, 상기 생성물을 40℃에서 진공건조하여 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드(IA, 2.91 kg, 93.6 %)을 미결정성(microcrystalline) 고체로서 얻었다.

실시예 2A: 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드 - 화합물 IIA로부터 화합물 IA

100 L 반응기에 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴(IIA, 4.30 kg) 및 아세트산(34.4 L)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서 얻어진 현탁액을 20℃로 조절하고, 황산(16.47 kg)을 한번에 가하였다. 얻어진 현탁액을 100℃로 조절하고, 100℃에서 60분 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 30℃로 조절하고, 수성 이소프로판올(51.6 L (2:1, 물:IPA))를 20분에 걸쳐 가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 2℃로 조절하고, 2℃에서 적어도 2.0 시간 동안 방치하였다. 이후, 생성물을 여과하고, 여과 케이크를 차가운 수성 이소프로판올(2 x 21.5 L (2:1, 물:IPA))로 세척하였다. 이후, 상기 생성물을 40℃에서 진공건조하여 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드(IA, 4.42 kg, 93.9 %)을 미결정성(microcrystalline) 고체로서 얻었다.

실시예 3: 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트 - 화합물 IA로부터 화합물 BA

100 L 반응기에 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드(2.88 kg) 및 메탄올(44.7 L)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서 얻어진 현탁액을 5℃로 조절하고, 수성 소듐 하이포클로라이트(8.25 L, 1.1 eq.)를 내부 온도가 10℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 샘플링하고 분석하여 출발물질의 완전안 소모를 확인하였다. 이후, 1.5N 수산화나트륨 용액(9.3 L)을 내부 온도가 10℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 < 10℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 상기 반응 혼합물을 25℃로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 20.0 내지 24.0 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 조절한 후, 1.5N 염산(20.0 L)을 서서히 가하고, 얻어진 현탁액을 5℃에서 적어도 1.0 시간 동안 유지시켰다. 이후, 상기 생성물을 여과하고, 수성 메탄올(2 x 11.5 L (1:1, H₂O:MeOH))로 세척하고, 45℃에서 진공건조하여 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트(2.45 kg, 74.5 %)을 백색 미결정성(microcrystalline) 고체로서 얻었다.

실시예 3A: 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트 - 화합물 IA로부터 화합물 BA

100 L 반응기에 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드(3.1 kg) 및 메탄올(48 L)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서 얻어진 현탁액을 5℃로 조절하고, 수성 소듐 하이포클로라이트(8.3 L, 1.1 eq.)를 내부 온도가 10℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 샘플링하고 분석하여 출발물질의 완전안 소모를 확인하였다. 이후, 1.5N 수산화나트륨 용액(9.9 L)을 내부 온도가 10℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 < 10℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 상기 반응 혼합물을 25℃로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 20.0 내지 24.0 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 조절한 후, 물(21.7 L)을 서서히 가하고, 얻어진 현탁액을 5℃에서 적어도 1.0 시간 동안 유지시켰다. 이후, 상기 생성물을 여과하고, 차가운 수성 메탄올(2 x 12.4 L (1:1, H₂O:MeOH))로 세척하고, 45℃에서 진공건조하여 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트(2.62 kg, 74 %)을 백색 미결정성(microcrystalline) 고체로서 얻었다.

재결정 과정

100 L 반응기에 물(9.1 L), 2-프로판올(11.4 L) 및 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트(2.28 kg)을 가하였다. 이를 잘 교반하면서 얻어진 현탁액을 75℃로 조절하고, 완전한 용해가 달성될 때까지 75℃에서 방치하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 30분 동안 방치하고, 상기 반응 혼합물을 60분에 걸쳐 50℃로 조절하고, 50℃에서 60분 동안 방치하였다. 이후, 얻어진 현탁액을 2.0 시간에 걸쳐 2℃로 조절하고, 2℃에서 적어도 60분 동안 방치하였다. 이후, 상기 생성물을 여과하고, 수성 2-프로판올(2 x 6.8 L (4:5, H₂O:IPA))로 세척하고, 45℃에서 진공건조하여 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트(2.03 kg, 88.8 %)를 백색의 미결정성 고체로서 얻었다.

실시예 4: 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 - 화합물 IIA로부터 화합물 IVA

물(14.0 vol.) 중의 수산화나트륨(0.52 wt, 2.5 mol eq.) 용액에, 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르보니트릴(1.0 wt)를 20℃에서 가하여 현탁액을 얻었다. 이후, 상기 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 95℃에서 유지시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 반응종료시까지 HPLC로 모니터하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 36% 염산(1.31 vol., 1.57 wt, 3.0 mol eq.)을 서서히 가하여 유동성(mobile) 현탁액을 얻었다. 이후, 상기 현탁액을 < 5℃로 냉각시키고, < 5℃에서 적어도 1.0 시간 동안 유지시켰다. 이후, 표제 화합물을 여과하고, 이어서 추가의 물로 세척하였다(2 x 2.0 vol.). 이후, 생성물을 일정한 무게로 40℃에서 진공 건조하였다.

실시예 5 : 메틸 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-일 카르바메이트 - 화합물 VIA로부터 화합물 VA를 경유하여 화합물 BA

아세톤(10.0 vol.) 및 트리에틸아민(0.71 vol., 1.09 mol eq.) 중의 6,8-디플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산(1.0 wt)의 용액에, 디페닐 포스포릴 아지드(1.1 vol., 1.09 mol eq.)를 15℃에서 한번에 가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 반응종료시까지 HPLC로 모니터하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 차가운 물(20.0 vol.)로 희석하여 중간체 아지드를 침전시켰다. 상기 현탁액을 < 10℃로 냉각시키고, < 10℃에서 1.0 시간 동안 방치하였다. 이후, 상기 현탁액을 여과하고, 이어서 추가의 물(5.0 vol.)로 세척하였다. 이후, 상기 젖은 물질을 디클로로메탄(7.5 vol.)에 가하고, 얻어진 상들을 분리하였다. 얻어진 디클로로메탄 용액을 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시켰다. 이후, 상기 디클로로메탄 아지드 용액을 메탄올(6.0 vol.)에 60℃에서, 첨가 속도가 증류물(distillate)의 채집(collection)과 동일한 속도로, 가하였다. 완전히 첨가한 후, 증류물 온도(distillate head temperature)가 60℃에 도달될 때까지 증류를 지속하고, 이때 상기 시스템을 환류 장착시켰다. 반응종료시까지 상기 반응을 HPLC로 모니터하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 < 15℃로 냉각시키고, 2.0 vol.까지 진공농축하였다. 이후, 조(crude) 반응 혼합물을 디클로로메탄(7.5 vol.) 및 헵탄(2.5 vol.)으로 희석하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄의 대기압 증류(atmospheric distillation)를 통하여 6.0 vol.까지 농축시켰다. 25℃로 냉각한 후, 석유 에테르(10.0 vol.)를 서서히 가하여 표제 화합물을 결정화하였다. 완전한 첨가 후, 얻어진 현탁액을 < 5℃로 냉각하고, 5℃에서 1.0시간 동안 방치하였다. 이후, 상기 표제 화합물을 여과하고, 추가의 석유 에테르(5.0 vol.)로 세척하였다. 이후, 상기 생성물을 일정한 무게로 35℃에서 진공건조하였다.

본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims

화학식 B의 화합물의 제조방법으로서,

상기 제조방법이 화학식 VII의 화합물을 화학식 B의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 제조방법:

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고; R₄는 알킬 또는 아릴이고; R₅는 -N₃ 또는 -NH₂이고, 상기 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄화수소쇄를 의미하고; 상기 용어 아릴은 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
제1항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₄가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₄가 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 VII이 화학식 I을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 화합물 VII이 화학식 IA을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 VII이 화학식 V를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 화합물 VII이 화학식 VA를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전환이 전위(rearrangement)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 전환이 호프만 전위(Hoffman rearrangement)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 전환이 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항, 제8항, 또는 제12항에 있어서, 상기 전환이 하이포할라이트(hypohalite) 및 화학식 R₄OH의 알코올(여기에서, R₄는 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다) 존재하에서 상기 아미드 기를 상기 카르바메이트 기로 전위(rearrangement)시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제14항에 있어서, R₄가 메틸이고, 상기 전환이 소듐 하이포할라이트 및 메탄올 존재하에서의 전위를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항, 제10항, 또는 제13항에 있어서, 상기 전위가 알코올 중에 화학식 I의 화합물을 용해시키는 단계, 상기 하이포할라이트를 가하는 단계, 및 상기 반응 혼합물의 온도를 10℃ 아래로 유지시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제14항, 제15항, 또는 제16항에 있어서, 상기 하이포할라이트가 하이포클라라이트(hypochlorite)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 재결정에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제18항에 있어서, 상기 재결정이 물/2-프로판올 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항, 제11항, 제12항, 제14항, 제15항, 제17항, 제18항, 또는 제19항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물(식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 화합물 I에서와 동일한 의미를 갖는다)을

화학식 I의 화합물로 전환함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIA를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 화합물 II로부터 화합물 I로의 전환이 산 존재하에서의 가수분해를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 산이 무기산 또는 유기산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항에 있어서, 상기 유기산이 아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 무기산이 황산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제21항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 하기 화학식을 가지며,

상기 화학식 B의 화합물의 제조방법이 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항, 제11항, 또는 제13항에 있어서, 화합물 V로부터 화합물 B로의 전환이 화학식 R₄OH의 알코올(여기에서, R₄는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다) 존재하에서의 열분해(thermal decomposition)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제27항에 있어서, 상기 열분해가 화학식 V의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계 및 상기 반응 혼합물을 상기 유기용매의 환류 온도로 가열하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제28항에 있어서, 상기 유기용매가 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 R₄OH를 갖는 알코올이 상기 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기용매 중에 화학식 V의 화합물의 용해가 50℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제31항에 있어서, 상기 유기용매 중에 화학식 V의 화합물의 용해가 35℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제32항에 있어서, 상기 유기용매 중에 화학식 V의 화합물의 용해가 약 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 종료 후 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 선택적으로 농축하고, 제2 용매를 가하여 화학식 B의 화합물을 결정화하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제34항에 있어서, 상기 제2 용매가 석유 에테르(petroleum ether), 헥산 또는 헵탄으로부터 선택된 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제34항에 있어서, 상기 제1 유기용매가 수혼화성이고, 상기 제2 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각이 30℃ 이하, 바람직하게는 15℃ 이하의 온도로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물이 화학식 VI의 화합물(식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 화합물 V에서와 동일한 의미를 갖는다)을

화학식 V의 화합물로 전환함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제38항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 화합물 VI로부터 화합물 V로의 전환이 아실 아지드 형성 시약(acyl azide forming reagent)의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 VI로부터 화합물 V로의 전환이 수-혼화성 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제41항에 있어서, 상기 수-혼화성 용매가 아세톤, 아세토니트릴, DMF, THF, 디옥산, 또는 1,2-디메톡시에탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 VI로부터 화합물 V로의 전환이 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제40항에 있어서, 상기 아실 아지드 형성 시약이 디페닐 포스포릴 아지드이고, 상기 전환이 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 염기가 트리에틸아민, 트리프로필아민, 또는 트리부틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 차가운 물을 반응 혼합물에 가함으로써 상기 반응 혼합물로부터 상기 화학식 V의 화합물을 침전시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제46항에 있어서, 화학식 V의 화합물의 현탁액을 냉각시키고, 여과하고, 축축한 여과 케이크를 적절한 유기용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물이 화학식 II의 화합물(식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 화합물 VI에서와 동일한 의미를 갖는다)을

화학식 VI의 화합물로 전환함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제48항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 화합물 II로부터 화합물 VI로의 전환이 화학식 II의 화합물 상의 카르보니트릴 모이어티를 가수분해하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제50항에 있어서, 상기 가수분해가 물 존재하에서 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시킨 후, 산으로 반응마무리(work-up)하는 것을 포함하는 제조방법.
제51항에 있어서, 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산 또는 인산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항 내지 제26항 또는 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물(식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 화합물 II에서와 동일한 의미를 갖는다)을

화학식 II의 화합물로 전환함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제54항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IIIA를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 화합물 III로부터 화합물 II로의 전환이 환축합(cyclocondensation) 반응을 포함하는 제조방법.
제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 III로부터 화합물 II로의 전환이 아크릴로니트릴 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물이 50℃ 내지 90℃ 범위의 온도로 가열되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제58항에 있어서, 상기 반응 혼합물이 60℃ 내지 80℃ 범위의 온도로 가열되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제59항에 있어서, 상기 반응 혼합물이 약 70℃의 온도로 가열되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제61항에 있어서, 상기 용매가 순수(neat) 아크릴로니트릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제61항에 있어서, 상기 용매가 DMF인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 화학식 IV의 화합물(식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 화합물 III에서와 동일한 의미를 갖는다)을

화학식 III의 화합물로 전환함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제64항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 화합물 IV로부터 화합물 III로의 전환이 화학식 IV의 화합물을 포르밀화제(formylating agent)와 반응시키는 것을 포함하는 제조방법.
제66항에 있어서, 상기 포르밀화제가 헥사메틸렌테트라민(hexamethylenetetramine)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 전환이 산 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제68항에 있어서, 상기 산이 트리플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포르밀화제의 첨가 후에 반응 혼합물의 온도를 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도로 올리는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제70항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도를 70℃ 내지 90℃ 범위의 온도로 올리는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제71항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도를 약 80℃의 온도로 올리는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올려진 온도를 적어도 60분 동안 유지시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제73항에 있어서, 상기 올려진 온도를 유지시킨 후, 상기 반응 혼합물의 온도를 약 90℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도로 추가로 올리는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제74항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도를 약 100℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도로 추가로 올리는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제75항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도를 약 115℃의 온도로 추가로 올리는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제71항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 약 10℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제77항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제78항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 약 30℃의 온도로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제64항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 종료 후 물을 가하여 현탁액을 생성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제80항에 있어서, 상기 현탁액을 여과하고 추가의 물로 세척하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제64항에 있어서, 화학식 B의 화합물의 화합물이 하기 화학식을 갖고,

상기 화학식 B의 화합물의 제조방법이 하기 단계를 포함하는 제조방법.
제64항에 있어서, 화학식 B의 화합물의 화합물이 하기 화학식을 갖고,

상기 화학식 B의 화합물의 제조방법이 하기 단계를 포함하는 제조방법.
제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 B의 화합물을 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.

식 중, R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서와 동일한 의미를 갖는다.
제84항에 있어서, 화합물 A가 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법:
제84항 또는 제85항에 있어서, R₄가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제86항에 있어서, R₄가 메틸, 에틸, 또는 tBu인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제87항에 있어서, R₄가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제84항 또는 제85항에 있어서, R₄가 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 S 에난티오머의 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 R 에난티오머의 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제84항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 화합물 A의 R 또는 S 에난티오머를 각각 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염으로 전환하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고, 상기 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄화수소쇄를 의미하고; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
제92항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염을 각각 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.

식 중, R₁₂는 수소, 알킬, 또는 알킬아릴 기를 의미하고; n은 1, 2, 또는 3이다.
제93항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 D2의 화합물과,

수용성 티오시아네이트 염과 함께 유기산 존재하에서 실질적으로 불활성 용매 중에서 반응시키고, 이어서 중간체 생성물 F 내지 I를 탈보호하여 각각 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법:

식 중, n은 1, 2, 또는 3을 의미내고; R₁₂는 수소, 알킬, 또는 알킬아릴 기를 나타내고, R₁₁은 히드록실 보호기를 나타내고, R₁₃은 아미노 보호기를 나타내고, 또는 R₁₁은 상기와 같이 정의되나 R₁₂ 및 R₁₃은 함께 프탈이미도 기를 나타낸다.
제94항에 있어서, 상기 수용성 티오시아네이트 염이 알칼리 금속 티오시아네이트 염 또는 테트라알킬암모늄 티오시아네이트 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 용매가 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 E의 화합물이 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-yl]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 E의 화합물이 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-yl]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제98항에 있어서, 상기 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제94항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 E의 화합물이 화학식 P의 화합물의 R 또는 S 에난티오머인 것을 특징으로 하는 제조방법.
화학식 I의 화합물:

식 중, R₁, R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기이고, 상기 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄화수소쇄를 의미하고; 상기 용어 아릴은 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
제101항에 있어서, 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물.
화학식 V의 화합물.
제103항에 있어서, 화학식 VA를 갖는 화학식 V의 화합물.
화학식 VI의 화합물.
제105항에 있어서, 화학식 VIA를 갖는 화학식 VI의 화합물.
화학식 II의 화합물.
제107항에 있어서, 화학식 IIA를 갖는 화학식 II의 화합물.
제101항, 제103항, 제105항 또는 제107항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 화합물.