JP2000355589A - ３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの取得方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、農薬等の合成中間体として有用な３−
メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドを高純度で収
率良く、工業的に有利に取得する方法を提供する。 【解決手段】 ３−メチルチオフェン−２−カルボアル
デヒドおよび３−メチルチオフェン−５−カルボアルデ
ヒドの混合物を一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、アルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアリール基または置換基を有していてもよ
いアラルキル基を表す。）で示される１級アミンと脱水
縮合させて一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒは前記定義のとおりである。）で示される３
−メチルチオフェン−２−イミン誘導体および一般式
（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒは前記定義のとおりである。）で示される３
−メチルチオフェン−５−イミン誘導体の混合物を得、
該混合物から３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体
を分離し、得られた３−メチルチオフェン−２−イミン
誘導体を酸の存在下に加水分解することを特徴とする３
−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの取得方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は３−メチルチオフェ
ン−２−カルボアルデヒドの取得方法に関する。本発明
により製造される３−メチルチオフェン−２−カルボア
ルデヒドは、医薬、農薬等の合成中間体として有用な化
合物である。

【０００２】

【従来の技術】３−メチルチオフェン−２−カルボアル
デヒドの製造方法としては、３−メチルチオフェンを、
オキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調
製されるヴィルスマイヤー試薬と反応させる方法［ジャ
ーナル オブ ジ アメリカンケミカル ソサエティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７５巻、９８９頁（１
９５３年）参照］が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の方法では、良好
な収率で目的とする３−メチルチオフェン−２−カルボ
アルデヒドを得ることができる。しかしながらこの方法
では、異性体である３−メチルチオフェン−５−カルボ
アルデヒドが約１０％の割合で副生することが避けられ
ない。３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドと
３−メチルチオフェン−５−カルボアルデヒドの物性は
類似しているので、両者を蒸留などの通常の分離手段に
よって直接分離することは非常に困難である。例えば上
記の方法で得られる粗生成物の蒸留精製を行っても、３
−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの純度は９
０％程度にとどまり３−メチルチオフェン−５−カルボ
アルデヒドが混入しているため、そのままの状態で医
薬、農薬用途へ使用するに際しては不十分な場合があ
り、高純度の３−メチルチオフェン−２−カルボアルデ
ヒドを取得する方法が求められていた。しかして、本発
明の目的は、蒸留などの通常の分離手段では分離困難な
３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドと３−メ
チルチオフェン−５−カルボアルデヒドを分離し、高純
度の３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドを収
率良く、工業的に有利に得る方法を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド
および３−メチルチオフェン−５−カルボアルデヒドの
混合物を一般式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒはアルキル基、アルケニル基、
置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有
していてもよいアラルキル基を表す。）で示される１級
アミン（以下、１級アミン（Ｉ）と略称する）と脱水縮
合させて一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒは前記定義のとおりである。）
で示される３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体
（以下、３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体（Ｉ
Ｉ）と略称する）および一般式（ＩＩＩ）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒは前記定義のとおりである。）
で示される３−メチルチオフェン−５−イミン誘導体
（以下、３−メチルチオフェン−５−イミン誘導体（Ｉ
ＩＩ）と略称する）の混合物を得、該混合物から３−メ
チルチオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）を分離し、
得られた３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体（Ｉ
Ｉ）を酸の存在下に加水分解することを特徴とする３−
メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの取得方法を
提供することにより達成される。

【００１１】

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒが表すアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐鎖状ま
たは環状のアルキル基が挙げられ、アルケニル基として
は、例えばビニル基、アリル基、メタリル基、ブテニル
基、プレニル基、オクテニル基などが挙げられる。

【００１２】Ｒが表すアリール基としては、例えばフェ
ニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基とし
ては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのア
リール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；フッ素
原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのア
ルコキシル基；ニトロ基などが挙げられ、これらの置換
基を有するアリール基およびアラルキル基の具体例とし
ては、例えばフルオロフェニル基、クロロフェニル基、
ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニ
ル基、トリル基、キシリル基、イソプロピルフェニル
基、メトキシベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベ
ンジル基、ニトロベンジル基などが挙げられる。

【００１３】本発明の特徴は、３−メチルチオフェン
を、オキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドか
ら調製されるヴィルスマイヤー試薬と反応させることに
より得られる３−メチルチオフェン−２−カルボアルデ
ヒドと３−メチルチオフェン−５−カルボアルデヒドと
の混合物を、１級アミン（Ｉ）と脱水縮合させて３−メ
チルチオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）および３−
メチルチオフェン−５−イミン誘導体（ＩＩＩ）の混合
物を得、該混合物から３−メチルチオフェン−２−イミ
ン誘導体（ＩＩ）だけを分離した後、得られた３−メチ
ルチオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）を酸の存在下
に加水分解するという方法により、従来困難であった３
−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドと３−メチ
ルチオフェン−５−カルボアルデヒドとの分離を間接的
な形で行い、３−メチルチオフェン−２−カルボアルデ
ヒドを高純度で得ることを可能とした点にある。

【００１４】３−メチルチオフェン−２−カルボアルデ
ヒドと３−メチルチオフェン−５−カルボアルデヒドと
の混合物と１級アミン（Ｉ）とを脱水縮合させて３−メ
チルチオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）と３−メチ
ルチオフェン−５−イミン誘導体（ＩＩＩ）の混合物を
得る反応は、アルデヒドと１級アミンからイミンを得る
際に一般的に行われる方法と同様に行うことができる。

【００１５】１級アミン（Ｉ）としては、例えばメチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、シク
ロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、シクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン；
アニリン、ｐ−トルイジン、ｐ−アニシジン、ｐ−フル
オロアニリン、ｐ−クロロアニリン、ｐ−ブロモアニリ
ン、ｐ−ニトロアニリン、ナフチルアミンなどの芳香族
アミンなどが挙げられる。これらの中でもアニリン、ｐ
−トルイジン、ｐ−アニシジン、ｐ−クロロアニリンを
用いるのが好ましく、アニリンを用いるのが特に好まし
い。１級アミン（Ｉ）の使用量は、３−メチルチオフェ
ン−２−カルボアルデヒドと３−メチルチオフェン−５
−カルボアルデヒドとの混合物に対して０．５モル倍〜
２モル倍の範囲が好ましく、１モル倍〜１．５モル倍の
範囲がより好ましい。

【００１６】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用することのできる溶媒としては、例えばペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン
などの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル；メタノール、エタノールなどのアルコール；酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステルなどが挙
げられる。これらの中でもペンタン、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素
を用いるのが好ましく、ヘキサンを用いるのが特に好ま
しい。溶媒の使用量は、原料として用いる３−メチルチ
オフェン−２−カルボアルデヒドと３−メチルチオフェ
ン−５−カルボアルデヒドとの混合物に対し１〜５０重
量倍の範囲が好ましく、２〜５重量倍の範囲がより好ま
しい。

【００１７】反応は、例えば３−メチルチオフェン−２
−カルボアルデヒドと３−メチルチオフェン−５−カル
ボアルデヒドの混合物、１級アミン（Ｉ）および溶媒を
混合し、シリカゲル、モレキュラーシーブス、アルミ
ナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの脱水剤の存在下ま
たは不存在下に反応させることによって行う。また水と
共沸する溶媒を用いる場合、反応は水を共沸脱水により
除去しながら行うこともできる。

【００１８】このようにして得られた３−メチルチオフ
ェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）および３−メチルチオ
フェン−５−イミン誘導体（ＩＩＩ）の混合物の反応混
合液からの分離は常法にしたがって行うことができる。
例えば反応終了後、反応液を濃縮し、残渣の蒸留、再結
晶、クロマトグラフィーなどによって行う。また、反応
混合液から３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体
（ＩＩ）および３−メチルチオフェン−５−イミン誘導
体（ＩＩＩ）の混合物を分離することなく、そのまま次
の分離操作に付すこともできる。

【００１９】３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体
（ＩＩ）と３−メチルチオフェン−５−イミン誘導体
（ＩＩＩ）の混合物からの３−メチルチオフェン−２−
イミン誘導体（ＩＩ）の分離は、例えばその溶媒に対す
る溶解度の差を利用して再結晶することにより行うこと
ができる。また、該混合物を蒸留またはクロマトグラフ
ィーにより分離し、３−メチルチオフェン−２−イミン
誘導体（ＩＩ）を得ることも可能である。本発明の実施
の特に好ましい形態として、３−メチルチオフェン−２
−カルボアルデヒドと３−メチルチオフェン−５−カル
ボアルデヒドの混合物を１級アミン（Ｉ）と反応させる
際の溶媒として、３−メチルチオフェン−２−イミン誘
導体（ＩＩ）が難溶性であるような溶媒を用いると、反
応させた後、得られた溶液を冷却することで３−メチル
チオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）を結晶として析
出させることができる。また、該溶液に３−メチルチオ
フェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）を種結晶として少量
添加して、３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体
（ＩＩ）を析出させることもできる。析出した３−メチ
ルチオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）の分離方法と
しては、ろ過、遠心分離などの通常の分離方法を用いる
ことができる。例えば、１級アミン（Ｉ）としてアニリ
ンを用いる場合、溶媒としてヘキサンを使用すると、生
成する３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド−
Ｎ−フェニルイミンと３−メチルチオフェン−５−カル
ボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミンの混合物のうち、３
−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェ
ニルイミンがヘキサンに難溶性であるため、該混合物を
含む反応溶液を冷却後、濾過することで３−メチルチオ
フェン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミンを
容易に分離できる。

【００２０】次に、上記のようにして分離した３−メチ
ルチオフェン−２−イミン誘導体（ＩＩ）を酸の存在下
に加水分解して３−メチルチオフェン−２−カルボアル
デヒドを得る工程について説明する。

【００２１】加水分解反応は溶媒の存在下に行うのが好
ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特
に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪
族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル；塩化メチレン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水
素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステ
ル；またはこれらの混合溶媒などを使用することができ
る。これらの中でもベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素を用いるのが好ましい。溶媒の使用量
は特に限定されないが、通常３−メチルチオフェン−２
−イミン誘導体（ＩＩ）に対し１〜１０重量倍の範囲で
用いることが好ましい。

【００２２】酸としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヘキ
サフルオロリン酸などの鉱酸；過塩素酸、過ヨウ素酸な
どのオキソ酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げら
れる。これらの中でも塩酸を用いるのが好ましい。酸の
使用量は３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体（Ｉ
Ｉ）に対して０．５〜１０モル倍の範囲が好ましく、１
〜５モル倍の範囲がより好ましい。

【００２３】水の使用量は、３−メチルチオフェン−２
−イミン誘導体（ＩＩ）に対して１〜２０重量倍の範囲
が好ましく、３〜１０重量倍の範囲がより好ましい。

【００２４】反応温度は、−５０〜１００℃の範囲が好
ましく、０〜５０℃の範囲がより好ましい。

【００２５】このようにして得られた３−メチルチオフ
ェン−２−カルボアルデヒドの反応混合物からの分離は
常法にしたがって行うことができる。例えば、反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液
で洗浄後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を蒸留、ク
ロマトグラフィーなどにより精製する。

【００２６】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。

【００２７】参考例 容量２０００ｍｌの三口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８４．９ｇ（１．１６モル）を入れ、内温を
２５℃以下に保ちながらオキシ塩化リン１７７．６ｇ
（１．１６モル）を１時間かけて滴下し、ヴィルスマイ
ヤー試薬を調製した。次に、この溶液の内温を２０〜２
５℃に保ちながら３−メチルチオフェン９１．５ｇ
（０．９０３モル）を２時間かけて滴下し、滴下終了
後、同温度でさらに２１時間撹拌した。反応混合液にト
ルエン１９２ｇを加え、内温を２５℃以下に保ちながら
水４９８ｇを１時間かけて滴下し、さらに同温度で１０
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６７２ｇを少しずつ加えた
後、静置して有機層を分離した。水層をトルエン９６ｇ
で２回抽出し、抽出液を先の有機層と合わせて減圧下に
溶媒を留去した。得られた濃縮物を減圧蒸留により精製
することで、３−メチルチオフェン−２−カルボアルデ
ヒドおよび３−メチルチオフェン−５−カルボアルデヒ
ドの混合物１０７．１ｇを得た（収率９４％、３−メチ
ルチオフェン−２−カルボアルデヒド／３−メチルチオ
フェン−５−カルボアルデヒド＝９０．１／９．９）。

【００２８】実施例 容量５００ｍｌの三口フラスコに、参考例で得た３−メ
チルチオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−メチ
ルチオフェン−５−カルボアルデヒドの混合物８２．０
ｇ（０．６５１モル、３−メチルチオフェン−２−カル
ボアルデヒド／３−メチルチオフェン−５−カルボアル
デヒド＝９０．１／９．９、３−メチルチオフェン−２
−カルボアルデヒド含有量７３．９ｇ、３−メチルチオ
フェン−５−カルボアルデヒド含有量８．１ｇ）および
ヘキサン２４０ｇを入れ、室温で、アニリン６３．５ｇ
（０．６８２モル）を１５分かけて滴下した。滴下終了
後、混合液を６５〜７５℃に加熱し、共沸脱水により生
成する水を除去しながら６時間撹拌した。得られた溶液
を放冷し、溶液の温度が５０℃になったところで、３−
メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニ
ルイミンを種結晶として少量添加し、引き続いて２０℃
まで徐々に冷却し、１５〜２０℃で６時間保持して結晶
を析出させた。析出した結晶を濾過し、ヘキサン１２７
ｇで洗浄した後、減圧乾燥することにより純度９９．７
％の３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド−Ｎ
−フェニルイミン９７．７ｇを得た（３−メチルチオフ
ェン−２−カルボアルデヒド基準の収率：８３％）。次
いで、容量１０００ｍｌの三口フラスコに、上記で得ら
れた３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド−Ｎ
−フェニルイミン５０．２ｇ（０．２４９モル）および
トルエン２００ｇを入れて、室温で２Ｎ−塩酸２４９ｍ
ｌ（０．４９８モル）をゆっくり加えた後、同温度で５
時間撹拌した。得られた混合物を静置して有機層を分離
し、水層をトルエン１００ｇで抽出し、抽出液を先の有
機層と合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｇ
で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた濃縮
物を減圧蒸留により精製することで、純度９９．４％の
３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド２８．１
ｇを得た（３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒ
ド−Ｎ−フェニルイミン基準の収率：８９％）。

【００２９】

【発明の効果】医薬、農薬等の合成中間体として有用な
３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドを高純度
で収率良く、工業的に有利に取得することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−メチルチオフェン−２−カルボアル
   デヒドおよび３−メチルチオフェン−５−カルボアルデ
   ヒドの混合物を一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、アルケニル基、置換基を有し
   ていてもよいアリール基または置換基を有していてもよ
   いアラルキル基を表す。）で示される１級アミンと脱水
   縮合させて一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒは前記定義のとおりである。）で示される３
   −メチルチオフェン−２−イミン誘導体および一般式
   （ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒは前記定義のとおりである。）で示される３
   −メチルチオフェン−５−イミン誘導体の混合物を得、
   該混合物から３−メチルチオフェン−２−イミン誘導体
   を分離し、得られた３−メチルチオフェン−２−イミン
   誘導体を酸の存在下に加水分解することを特徴とする３
   −メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの取得方
   法。