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KR20090043497A - 4-아릴알콕시메틸-4-페닐피페리딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를위한 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

4-아릴알콕시메틸-4-페닐피페리딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를위한 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20090043497A
KR20090043497A KR1020097001572A KR20097001572A KR20090043497A KR 20090043497 A KR20090043497 A KR 20090043497A KR 1020097001572 A KR1020097001572 A KR 1020097001572A KR 20097001572 A KR20097001572 A KR 20097001572A KR 20090043497 A KR20090043497 A KR 20090043497A
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KR
South Korea
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alkyl
compound
mmol
cyano
haloalkyl
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Application number
KR1020097001572A
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English (en)
Inventor
마이클 에프 파커
조안 제이. 브론슨
마크 브이. 실바
케빈 더블유. 길만
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 및 CNS 장애를 치료하는데 있어서의 그의 용도를 포함한다.
4-아릴알콕시메틸-4-페닐피페리딘, 뉴로키닌 수용체 길항제, CNS 장애

Description

4-아릴알콕시메틸-4-페닐피페리딘 및 ＣＮＳ 장애의 치료를 위한 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 그의 용도 {4-ARYLALKOXYMETHYL-4-PHENYLPIPERIDINES AND THEIR USE AS NEUROKININ RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
타키키닌은 포유동물 전반에 걸쳐 중추 신경계, 및 말초 신경계 및 순환계 모두에서 광범위하게 분포되어 발견되는 1군의 천연 펩티드이다. 3가지 공지된 포유동물 타키키닌은 뉴로키닌-1 (NK-1, 물질 P), 뉴로키닌 A 및 뉴로키닌 B이다. 이들 화합물은 신경전달물질 및 면역조절제로서 작용하고, 광범위한 인간 질환의 병리생리학에 기여할 수 있다.
타키키닌에 대한 수용체는 확인되었고, 뉴로키닌-1 (NK-1 또는 물질 P-선호), NK-2 (뉴로키닌 A-선호) 및 NK-3 (뉴로키닌 B-선호)을 포함한다. NK-1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과잉 또는 불균형과 관련된 생리학적 증상의 치료를 위해 개발되고 있다. 그러한 증상으로는 정동 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 강박 장애, 폭식증 및 공황 장애가 있다. 문헌 [Gentsch et al. Behav. Brain Res. 2002, 133, 363]; 문헌 [Varty et al. Neuropsychopharmacology 2002, 27, 371]; 문헌 [Papp et al. Behav. Brain Res. 2000, 115, 19]; 문헌 [Kramer et al. Science 1998, 281, 1640]; 및 문헌 [Rosen et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 281]을 참조한다. 강력한 항우울 활성이 2가지 NK-1 길항제인 MK-869 (문헌 [M.S. Kramer, et al., Science 1998, 281 1640]) 및 CP-122,721 (문헌 [T.J. Rosen, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 28 and CNS Drug News, December, 2000, 24])에 대해 보고되었다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 우울증을 치료하는데 효과적이라는 것이 입증되었으나, 항우울 활성의 지연된 개시, 제한적인 효능, 및 상당한 부작용의 단점을 가지고 있다. 문헌 [Novel strategies for pharmacotherapy of depression, K.A. Maubach, N.M.J. Rupniak, M.S. Kramer, and R.G. Hill, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 491-499]를 참조한다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 여타 제제와 함께 우울증 및 여타 장애의 치료에 유용할 수 있고, 조합된 SERT/NK1 화합물 또한 상기 증상들에 유용할 것이다. 예를 들어, SSRI와 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 부프로피온 및 모다파닐과의 조합물은 주로 우수한 부작용 프로파일에 기인하여 SSRI 단독에 비해 임상적 이점을 나타내었다 (문헌 [Bodkin et al, 1997, J Clin Psychiatry, 58: 137-145]; 문헌 [Kennedy et al, 2002, J Clin Psychiatry, 63:181-186]). 또한, SSRI와 5-HT1A 길항제, 예컨대 핀돌롤과의 조합물은 SSRI 단독에 비해 개선된 임상적 반응을 나타내었다 (문헌 [Artigas F et al, 1994, Arch Gen Psychiatry 51:248-251]; 문헌 [Blier P and Bergeron R, 1995, J Clin Psychopharmacol 15:217-222]). 마지막으로, SSRI와 항 정신병제를 조합하는 것, 예컨대 플루옥세틴과 올란자핀의 조합물은 정신병성 우울증 및 양극성 우울증을 비롯한 특정 우울증 집단에서 우수한 프로파일을 제공하였다 (문헌 [Corya et al, 2003, J Clin Psychiatry, 64:1349-1356]; 문헌 [Rothschild et al, 2004, J Clin Psychopharmacol, 24:365-373]).
NK-1 길항제는 노르아드레날린성 경로를 통해 5-HT 기능을 조절하는 것으로 여겨지고, 시냅스전 5-HT1A 수용체 기능을 감쇠시킨다는 것이 밝혀졌다. NK-1 길항제는 SSRI 및 여타 이용가능한 약물에 불충분하게 반응하는 환자에서의 우울증을 치료하는데 대안적인 접근법을 제공하고, 세로토닌 재흡수 억제와 NK-1 길항작용과의 조합은 개선된 특성을 갖는 신규 부류의 약물을 생성할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 관련 화합물 및 조성물, 및 타키키닌, 세로토닌 또는 이들 둘 다의 수준과 관련된 CNS 장애를 치료하는데 있어서의 그의 용도를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009004677344-PCT00001
식 중,
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
Ar1은 페닐 또는 피리디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
Ar2는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
Ar3은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노 및 CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 다른 측면은,
R1이 수소 또는 알킬이고;
R2가 수소 또는 알킬이고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
Ar1이 할로, 알킬, 할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐이고;
Ar2가 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (알킬)피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
Ar3이 페닐 또는 피리디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 측면은, R1이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, R1이 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, R2가 메틸이고 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar1이 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar2가 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (알킬)피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar2가 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, (R1)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1,3,5 치환 패턴 (메타, 메타 치환)의 2개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar2가 피리디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환 된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar2가 2-피리디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar2가 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, Ar3이 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노 및 CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2 및 Ar3을 비롯한 임의 범주의 치환체는 임의의 여타 경우의 치환체 범주와는 독립적으로 사용될 수 있다.
달리 명시하지 않는다면, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소로 이루어지고 하나 이상의 2중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄 형 알킬을 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. "히드록시알킬", "알콕시" 및 치환된 알킬 잔기를 갖는 여타 용어들은 알킬 잔기에 대해 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄형 및 분지쇄형 이성질체를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 치환된 알킬에서 퍼할로 치환된 알킬까지의 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다. "아릴"은 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 치환체를 포함한다. 삽입 및 다중삽입 용어들은 당업자들에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도되었다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환체 R로 더 치환된 알킬 치환체를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 그 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않는 염, 따라서 약리학적 등가물로서 기능하는 염이다. 이들 염은 상업적으로 이용가능한 시약을 이용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태로는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트가 있다. 일부 양이온성 염 형태로는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연이 있다.
일부 화학식 I의 화합물은 하기에 나타낸 예와 같이 하나 이상의 비대칭 탄 소 원자를 함유한다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 분리된 이성질체와 그 혼합물 모두를 포함한다. 입체이성질체들의 혼합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체들로 분리될 수 있다.
합성 방법
Figure 112009004677344-PCT00002
화학식 I의 화합물은, 당업계에 공지된 방법, 하기 반응식에 예시된 것들, 및 특정 실시양태 섹션에 따라 제조될 수 있다.
화합물은 당업계에 공지된 합리적인 변형에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에서의 일반적인 구조식 및 구조적 특징을 설명하는 변수들은 독립적인 것으로서, 특허청구범위 또는 본 명세서의 나머지 부분에서의 변수들과 혼동되어서는 안된다. 이들 변수는 본 발명의 일부 화합물을 제조하기 위한 방법을 설명하기 위해서만 의미를 갖는다. 이 섹션에 대해, 중간에 H를 갖는 벤젠 고리는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기, 예를 들어 피리디닐 또는 피리미디닐을 나타낼 수 있다.
Figure 112009004677344-PCT00003
Figure 112009004677344-PCT00004
Figure 112009004677344-PCT00005
Figure 112009004677344-PCT00006
Figure 112009004677344-PCT00007
Figure 112009004677344-PCT00008
Figure 112009004677344-PCT00009
Figure 112009004677344-PCT00010
생물학적 방법
NK -1 결합 분석. hSERT를 발현하는 재조합 HEK-293 세포 또는 U373 세포로부터 각각 NK1 및 SERT 방사성 리간드 결합 분석을 위해 조질의 막 현탁액을 제조하였다. 세포를 다음과 같이 T-175 플라스크로부터 수확하였다. 플라스크로부터 배지를 제거하고, 세포를 Ca 및 Mg를 함유하지 않는 HBSS로 세정하였다. 이어서, 세포를 10 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 5 mM EDTA 중에서 5 내지 10분 동안 인큐베이션한 후에, 필요한 경우 세포를 피펫팅과 스크레이핑을 혼합하여 들어내었다. 막을 제조하기 위해, 세포 현탁액을 원심분리 보틀에 수집하고, 폴리트론(Polytron) 균질화기로 30초 종안 균질화시켰다. 현탁액을 4℃ 및 32,000×g에서 30분 동안 원심분리시킨 후에, 상층액을 경사분리시키고, 펠렛을 재현탁시키고, 50 mM 트리스- Cl (pH 7.5), 1 mM EDTA 중에서 10초 동안 균질화시켰다. 이어서, 현탁액을 4℃ 및 32,000×g에서 다시 30분 동안 원심분리시켰다. 상층액을 경사분리시키고, 펠렛을 50 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 1 mM EDTA 중에서 재현탁시키고, 잠시동안 균질화시켰다. 브래드포드(Bradford) 분석 (Bio-rad)을 수행하였고, 막 제조물을 50 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 1 mM EDTA로 2 mg/ml로 희석하였다. 분취액을 제조하였고, 이어서 -80℃에서 냉동 저장하였다.
NK1 방사성 리간드 결합 분석. 화합물을 원하는 최고 분석 농도인 100× 농도에서 100％ DMSO 중에 용해시키고, 100％ DMSO 중에 1:3 연속 희석시키고, 0.6 ㎕/웰의 각 용액을 Nunc 폴리프로필렌 둥근 바닥 384-웰 플레이트에 분주하였다. 100％ 억제를 DMSO 중에 용해된 0.6 ㎕/웰의 1 mM L-733,060 (시그마(Sigma) L-137)으로 정의하였다. 30 ㎕/웰의 2× U373 막 제조물 (100 mM 트리스-Cl (pH 7.5) 중 267 ㎍/ml, 6 mM MgCl2, 0.2％ (v/v) 시그마 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마 P-8340), 및 키모스타틴 4 ㎍/ml, 시그마 C-7268) 및 30 ㎕/웰의 2× 방사성 리간드 용액 (1％ (w/v) BSA (시그마 A-2153) 중 400 pM [125I]물질 P (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) NEX-190), 바시트라신 0.1 mg/ml, 시그마 B-0125)을 웰에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 분석 플레이트의 내용물을 밀리포어(Millipore) 멀티스크린HTS GF/B 여과 플레이트에 옮기고, 1시간 이상 동안 0.5％ PEI로 전처리하였다. 플레이트를 진공 여과시키고, 4℃로 냉각된 100 ㎕/웰의 20 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 0.5％ (w/v) BSA의 7개 세척 액으로 세척하였다. 90초 내에 여과 및 세척을 완료하였다. 플레이트를 밤새 공기-건조시키고, 12 ㎕/웰의 마이크로신트(MicroScint) 섬광액을 첨가하고, 플레이트를 트릴룩스(Trilux)에서 계수하였다.
SERT 방사성 리간드 결합 분석. 화합물을 원하는 최고 분석 농도인 100× 농도에서 100％ DMSO 중에 용해시키고, 100％ DMSO 중에서 1:3 연속 희석시키고, 0.4 ㎕/웰의 각 용액을 Nunc 폴리프로필렌 둥근 바닥 384-웰 플레이트에 분주하였다. 100％ 억제를 DMSO 중에 용해된 0.4 ㎕/웰의 1 mM 플루옥세틴 (시그마 F-132)으로 정의하였다. 20 ㎕/웰의 2× HEK-hSERT 막 제조물 (50 mM 트리스-Cl (pH 7.5) 중 15 ㎍/ml, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) 및 20 ㎕/웰의 2× 방사성 리간드 용액 (50 mM 트리스-Cl (pH 7.5) 중 520 pM [125I]RTI-55 (퍼킨 엘머 NEX-272), 120 mM NaCl, 5 mM KCl)을 각 웰에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 분석 플레이트의 내용물을 밀리포어 멀티스크린HTS GF/B 여과 플레이트에 옮기고, 1시간 이상 동안 0.5％ PEI로 전처리하였다. 플레이트를 진공 여과시키고, 4℃로 냉각된 100 ㎕/웰의 50 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 120 mM NaCl, 5 mM KCl의 7개의 세척액으로 세척하였다. 90초 내에 여과 및 세척을 완료하였다. 플레이트를 밤새 공기-건조시키고, 12 ㎕/웰의 마이크로신트 섬광액을 첨가하고, 플레이트를 트릴룩스에서 계수하였다.
데이터 분석. 원시 데이터를 대조군 웰로 정의되는 0％ (DMSO 단독) 억제율 및 각 플레이트 상에 시험된 100％ (선택적 억제제) 억제율을 사용하여 ％ 억제율 로 정규화시켰다. 각 플레이트는 3중으로 시험되었고, 따라서 생성된 농도 반응 곡선은, 각 화합물에 대한 IC50 값을 측정하기 위해 4-파라미터 용량 반응식, Y = 바닥 + (꼭대기 - 바닥) / (1 + 10^((LogIC50-X)*기울기))를 사용하여 피팅하였다. 각 분석에 대해 선택된 방사성 리간드 농도는 각 분석에 대해 포화 결합 분석을 통해 측정된 Kd 농도와 상응한다. NK-1 및 세로토닌 수송체 결합 결과가 표 1에 나타나 있다.
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제약 조성물 및 사용 방법
화학식 I의 화합물은 뉴로키닌-1 또는 세로토닌 재흡수 또는 둘 모두의 억제를 나타낸다. 이들 수용체의 억제는 정동 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 강박 장애, 폭식증 및 공황 장애에 대한 효능과 상호 관련된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이들 장애의 치료에 유용할 수 있으며, 본 발명의 다른 측면은 상기 상태, 및 비정상적인 수준의 타키키닌 또는 세로토닌, 또는 둘 모두와 관련된 다른 상태를 치료하기 위한 조성물 및 화합물의 사용 방법이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 주어지며, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료상 유효량은 당업계의 실무자에 의해 결정되는 것과 같은 유의한 환자 이점을 제공하기 위해 요구되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려진 담체이다. 조성물은 캡슐제, 정제, 로젠지제 및 산제, 및 또한 액체 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 용액제를 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 통상의 제제화 기법, 및 통상적인 부형제 (예컨대, 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대, 물 및 알콜)을 사용하여 제조한다.
보통, 고체 조성물은 용량 당 활성 성분 약 1 내지 약 1000 mg을 제공하는 투여 단위로 제제화된다. 고체 투여 단위의 몇몇 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1 내지 100 mg/mL의 단위 투여 범위에 있다. 액체 투여 단위의 몇몇 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 투여 단위는 임상적으로 사용되는 계열의 작용제, 예를 들어 플루옥세틴과 유사한 단위 범위에 있을 것이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하며, 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 계열의 작용제, 예를 들어 플루옥세틴과 유사할 것이다. 전형적으로, 일일 용량은 1일 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg일 것이다. 일반적으로, 보다 다량의 화합물이 경구에 요구되며, 보다 적은 양이 비경구에 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정된다.
타키키닌 및 세로토닌 조절제는 우울증과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 우울증성 장애, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD), 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일 또는 재발성 주요 에피소드 우울증, 재발성 단발 우울증, 긴장성 양상, 우울성 양상, 예를 들어 섭식 장애, 예컨대 거식증, 체중 감소, 비정형 양상, 불안 우울증 또는 산후 발병을 치료하기 위한 방법이다. 용어 MDD에 포함되는 다른 중추신경계 장애에는 신경 우울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 사회 공포증, 우울 기분을 갖는 알츠하이머 형의 조발성 또는 후발성 치매, 우울 기분을 갖는 혈관 치매, 기분 장애, 및 약물, 예컨대 알콜, 암페타민, 코카인, 흡입제, 아편유사체, 진정제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유발된 내성, 우울 형태의 분열정동 장애, 및 우울 기분을 갖는 적응 장애가 포함된다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 정신분열 장애의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 편집형 정신분열증, 혼란형 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 미분화 정신분열증, 잔류형 정신분열증을 비롯한 정신분열 장애를 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 불안증의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 공황 장애, 광장공포증, 공포증, 강박성 장애, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애, 범 불안증 장애, 급성 스트레스 장애 및 혼합된 불안증-우울증 장애를 비롯한 불안증 장애를 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 인지 장애의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 치매 및 기억상실 장애를 비롯한 인지 장애를 치료하기 위한 방법이다. 또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 건강한 인간에서의 기억 및 인지의 치료 또는 예방과 관련되어 있다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 진통제로서의 사용과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 외상통, 예컨대 수술후 통증, 만성 통증, 예컨대 관절염 통증, 예컨대 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선성 관절염에서 발생하는 통증, 신경병증성 통증, 예컨대 헤르페스후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근육통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발된 신경병증, AIDS-관련 신경병증, 여러 형태의 두통, 예컨대 편두통, 급성 또는 만성 긴장형 두통, 군발성 두통, 상악동 통증, 암 통증, 신체 기원의 통증, 위장관 통증, 스포츠 손상 통증, 월경 곤란증, 월경통, 수막염, 근골격계 통증, 요통, 예를 들어 척추관협착증, 디스크 돌출, 엉덩이뼈 신경통, 후두염, 강직성 척추염, 통풍, 화상, 흉터 통증, 가려움 및 시상 통증, 예컨대 뇌졸중후 시상 통증의 치료를 비롯한 통증을 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 수면 장애의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 불면증, 수면 무호흡증, 기면증 및 주기 리듬 장애를 비롯한 수면 장애를 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 염증의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 천식, 인플루엔자 및 만성 기관지염에서의 염증의 치료, 위장관의 염증성 질환, 예컨대 크론 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 비-스테로이드성 항염증성 약물 유발된 손상, 피부의 염증성 질환, 예컨대 헤르페스 및 습진, 방광의 염증성 질환, 예컨대 방광염 및 절박 요실금, 및 안구 및 치아 염증의 치료를 비롯한 염증을 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 알레르기성 장애, 특히 피부의 알레르기성 장애, 예컨대 두드러기, 및 기도의 알레르기성 장애, 예컨대 비염을 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 구토, 메스꺼움, 구역질 및 구토증의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 이들 장애를 치료하기 위한 방법이다.
또한, 타키키닌 및 세로토닌 조절제는 월경전 불쾌기분 장애 (PMDD), 만성 피로 증후군 및 다발성 경화증의 치료 또는 예방과 관련되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 이들 장애를 치료하기 위한 방법이다.
특정 실시양태의 설명
하기 실험 절차는 몇몇 화학식 I 화합물의 합성을 기재한다. 달리 명시되지 않는다면, 표준 화학 규정을 본문에서 사용한다. 실험은 당업계에 알려진 합리적인 변형을 포함한다.
중간체 1
Figure 112009004677344-PCT00025
2-(브로모메틸)-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
(2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (10.0 g, 51 mmol), N-브로모숙신이미드 (10.9 g, 61 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (164 mg, 1 mmol)을 사염화탄소 (200 mL) 중에서 합하고, 가열 환류시켰다. 16시간 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 (100％ 헥산)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황색 오일로서 9.1 g (70％)을 생성하였다.
Figure 112009004677344-PCT00026
중간체 2
Figure 112009004677344-PCT00027
tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트.
2-(브로모메틸)-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.1 g, 4.1 mmol) 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 칼륨 tert-부톡시드 (763 mg, 6.8 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 유기 층을 함께 모으고, 염수 (2×)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (10％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 컬럼 크로마토그래피하여 837 mg (52％)을 얻었다.
Figure 112009004677344-PCT00028
중간체 3
Figure 112009004677344-PCT00029
(5-브로모피리딘-3-일)메탄올.
MeOH (15 mL) 중 에틸-5-브로모니코티네이트 (1.0 g, 4.3 mmoL)의 냉 (0℃) 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (650 mg, 17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이후, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (3×)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시켰으며 (MgSO4), 여액을 농축시키고, 실리카 겔 (0 내지 80％ 에틸 아세테이트/헥산)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명 오일로서 475 mg (60％)을 생성하였다.
Figure 112009004677344-PCT00030
중간체 4
Figure 112009004677344-PCT00031
3-브로모-5(브로모메틸)피리딘.
(5-브로모피리딘-3-일)메탄올 (475 mg, 2.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.3 g, 5 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 사브롬화탄소 (927 mg, 2.8 mmol)를 나누어 도입하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 (0 내지 50％ 에틸 아세테이트/헥산) 에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 254 mg (41％)을 생성하였다.
Figure 112009004677344-PCT00032
중간체 5
Figure 112009004677344-PCT00033
tert-부틸 4-(((5-브로모피리딘-3-일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트.
3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (248 mg, 1 mmol) 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (200 g, 0.7 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 칼륨 tert-부톡시드 (156 mg, 1.4 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 유기 층을 함께 모으고, 염수 (2×)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (10％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 컬럼 크로마토그래피하여 268 mg (58％)을 얻었다.
Figure 112009004677344-PCT00034
중간체 6
Figure 112009004677344-PCT00035
tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
2-(브로모메틸)-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (301 mg, 1.1 mmol) 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (309 mg, 1.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 칼륨 tert-부톡시드 (244 mg, 2.0 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 유기 층을 함께 모으고, 염수 (2×)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (10％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 컬럼 크로마토그래피하여 215 mg (43％)을 얻었다.
Figure 112009004677344-PCT00036
중간체 7
Figure 112009004677344-PCT00037
6-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드.
2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 10.2 mmol) 및 이산화셀레늄 (3.5 g, 30.6 mmol)을 디클로로벤젠 (40 ml)에 용해시키고, 180℃로 가열시키고, 3시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 진공 여과를 통해 제거하였다. 실리카 겔 (10％ 내지 70％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 컬럼 크로마토그래피하여 목적 생성물 1.00 g을 수득하였다 (51％).
Figure 112009004677344-PCT00038
중간체 8
Figure 112009004677344-PCT00039
6-(1-히드록시에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올.
6-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (2.00 g, 10.5 mmol)를 무수 THF (20 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (24 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 혼합시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 서서히 켄칭시켰다. 이후, 용액을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (1×)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 목적 생성물 1.50 g을 수득하였다 (70％).
Figure 112009004677344-PCT00040
중간체 9
Figure 112009004677344-PCT00041
2-브로모-6-(1-브로모에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
6-(1-히드록시에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (500 mg, 2.41 mmol) 및 POBr3 (3.5 g, 10 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에서 합하고, 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 실리카 겔 (99％ 헥산/1％ 에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피하여, 목적 생성물 600 mg을 수득하였다 (75％).
Figure 112009004677344-PCT00042
중간체 10
Figure 112009004677344-PCT00043
6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드.
6-브로모-4-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드로부터 출발하여 2-시클로프로필-6-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘과 동일한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009004677344-PCT00044
중간체 11
Figure 112009004677344-PCT00045
1-(6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올
6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드로부터 출발하여 중간체 8의 실험 조건에 따라 본 화합물을 제조하였다.
Figure 112009004677344-PCT00046
중간체 12
Figure 112009004677344-PCT00047
2-(1-브로모에틸)-6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘
1-(6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올로부터 출발하여 중간체 9의 실험 조건에 따라 본 화합물을 제조하였다.
Figure 112009004677344-PCT00048
중간체 13
Figure 112009004677344-PCT00049
tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
중간체 2에서와 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112009004677344-PCT00050
중간체 14
Figure 112009004677344-PCT00051
tert-부틸 4-((1-(6-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트.
2-브로모-6-(1-브로모에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 2의 실험 조건에 따라 본 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00052
중간체 15
Figure 112009004677344-PCT00053
tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트.
실온에서 테트라히드로푸란 (131 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르복실산 (40 g, 131 mmol)의 현탁액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M, 131 mL, 131 mmol)을 첨가하였다. 발포가 있었으며, 상기 기질은 재빨리 용액이 되었다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 물 (2×), 이후 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 10％ 에틸 아세테이트/헥산 (300 mL)으로 분쇄시키고, 이를 여과에 의해 수집하여 백색 분말 36.9 g (97％)을 얻었다.
Figure 112009004677344-PCT00054
중간체 16
Figure 112009004677344-PCT00055
　tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산 (9.5 g, 29.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M, 59 mL, 59 mmol)을 15분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과량의 메탄올로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 수산화나트륨 (2×), 이후 염수 (2×)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 (40％ 에틸 아세테이트/헥산)에서 컬럼 크로마토그래피하여, 백색 분말로서 6.6 g (72％)을 얻었다.
Figure 112009004677344-PCT00056
중간체 17
Figure 112009004677344-PCT00057
tert-부틸 4-시아노-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
플라스크에 수소화나트륨 (5.08 g, 127 mmol) 및 DMF (100 ml)를 N2 하에 0℃에서 충전하였다. 2-(피리딘-3-일)아세토니트릴 (5 g, 42.3 mmol)을 20분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 DMF 25 ml에 첨가하였다. 20분 이후, tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (12.81 g, 52.9 mmol)를 20분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 DMF 20 ml에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 10％ 중탄산나트륨 (100 ml)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (5×100 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10％ MeOH/암모니아 90％ CH2Cl2)를 통해 정제하여, 목적 생성물 (7.5 g, 49％)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 288.20 (MH)+. LC tr = 1.380분, HPLC 방법 1.
Figure 112009004677344-PCT00058
중간체 18
Figure 112009004677344-PCT00059
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산.
플라스크에 에탄올 (100 ml) 중 tert-부틸 4-시아노-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.5 g, 26.1 mmol) 및 NaOH (100 ml, 50％)를 충전시키고, 6시간 동안 가열 환류시켰다. EtOH를 제거하고, 얻어진 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 목적 생성물을 여과하고, 밤새 건조시켜 4.1 g (51％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00060
중간체 19
Figure 112009004677344-PCT00061
tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
플라스크에 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산 (4.0 g, 13.06 mmol) 및 테트라히드로푸란 (25 mL)을 충전하였다. 반응물을 N2 하에 두었다. 플라스크에 보란/THF (1 M 용액 26.1 mL, 26.1 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 환류하도록 설정하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (100 mL)로 켄칭시켰다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5％ MeOH/95％ CH2Cl2)를 통해 정제하여, 3.2 g (84％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00062
중간체 20
Figure 112009004677344-PCT00063
tert-부틸 4-((1-(6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에톡시) 메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
2-(1-브로모에틸)-6-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 중간체 2의 실험 조건에 따라 본 화합물을 제조하였다.
Figure 112009004677344-PCT00064
실시예 1
Figure 112009004677344-PCT00065
2-(4-메톡시페닐)-6-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.21 mmol), 4-메톡시페닐 보론산 (128.0 mg, 0.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (48 mg, 0.04 mmol)을 밀봉된 튜브에서 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 합하였다. 상기 혼합물을 질소로 플러싱하고, 이후 1 N 수산화칼륨 수용액 0.75 mL를 도입하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 1시간 동안 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 혼합물 (1:2, 3 mL)로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 조질의 혼합물을 강한 양이온 교환 컬럼을 통해 통과시켰다. 컬럼을 수 부피의 메탄올로 세척한 이후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 컬럼을 세척하여 생성물을 용리시켰다. 농축시키고, 정제용 HPLC하여, TFA 염으로서 목적 화합물 41.0 mg (34％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00066
하기 표 2는 실시예 1의 방법에 의해 제조된 화합물을 기재한다. 달리 언급하지 않는다면, HPLC는 방법 1이고; 체류 시간 (tR)은 분 단위이고; NMR (CD3OD, 400 MHz)이다.
Figure 112009004677344-PCT00067
Figure 112009004677344-PCT00068
실시예 13
Figure 112009004677344-PCT00069
1-메틸-4-(6-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진.
tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (22 mg, 0.23 mmol), N-메틸 피페리진 (18 mg, 0.18 mmol), (+/-) 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'-바이나프틸 (93 mg, 0.15 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (7.0 mg, 0.007 mmol)을 밀봉된 튜브 내의 무수 톨루엔 (2 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 이후, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 혼합물 (1:2, 2 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 조질의 혼합물을 강한 양이온 교환 컬럼을 통해 통과시켰다. 컬럼을 메탄올 수 부피로 세척한 이후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 컬럼을 세척하여 생성물을 용리시켰다. 농축시키고, 정제용 HPLC하여, TFA 염으로서 목적 화합물 31.0 mg (26 ％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00070
하기 표 3은 실시예 13의 방법에 의해 제조된 화합물을 기재한다. HPLC는 방법 1이고; 체류 시간 (tR)은 분 단위이고; NMR (CD3OD, 400 MHz)이다.
Figure 112009004677344-PCT00071
Figure 112009004677344-PCT00072
실시예 24
Figure 112009004677344-PCT00073
3-브로모-5-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)피리딘.
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(((5-브로모피리딘-3-일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.2 mmoL) 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 증발시켰다 (2×). 정제용 HPLC 하여, TFA 염으로서 목적 화합물 88.0 mg (92％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00074
실시예 25
Figure 112009004677344-PCT00075
4-(5-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3일)벤조니트릴.
이 화합물을 3-브로모-5-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)피리딘 (75 mg, 0.16 mmoL) 및 4-시아노벤젠 보론산 (90 mg, 0.64 mmol)으로부터 실시예 1 방법 A의 실험 조건에 따라 제조하여, TFA 염으로서 목적 화합물 50.0 mg (64％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00076
실시예 26
Figure 112009004677344-PCT00077
2-클로로-5-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸-4-(트리플루오로메틸))피리딘.
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.1 mmoL) 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 증발시켰다 (2×). 정제용 HPLC 하여, TFA 염으로서 목적 화합물 18.0 mg (35％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00078
실시예 27
Figure 112009004677344-PCT00079
2-(1-((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘.
tert-부틸 4-((1-(6-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (70 mg, 0.46 mmol), 칼륨 플루오라이드 (70 mg, 1.2 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (100 mg, 0.525 mmol)를 밀봉된 튜브에서 무수 디메틸포름아미드 (1 mL) 및 무수 N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL) 중에 합하였다. 상기 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 암모니아 히드록시드 (6 M, 15 mL)의 첨가로 켄칭시켰다. 상기 반응물을 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 오일은 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고 HCl (g)으로 30초 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 정제용 HPLC 하여, TFA 염으로서 목적 화합물 14 mg (15％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00080
실시예 28
Figure 112009004677344-PCT00081
2-클로로-6-(((4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸-4-(트리플루오로메틸))피리딘.
메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-(4-플루오로페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmoL) 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 상기 반응물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 증발시켜, TFA 염으로서 목적 화합물 72.0 mg (100％)을 수득하였다 (2×).
Figure 112009004677344-PCT00082
실시예 29
Figure 112009004677344-PCT00083
2,6-디클로로-4(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)피리딘.
이 화합물을 4-(브로모메틸-2,6-디클로로)피리딘 (131 mg, 0.55 mmoL) 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (145 mg, 0.50 mmol)로부터 중간체 5의 실험 조건에 따라 제조하여 목적 화합물 50.0 mg (22％)을 수득하였다. 얻어진 잔류물을 실시예 28의 공정에 이어 즉시 탈보호시켜, TFA 염으로서 목적 화합물 10 mg (5％ 전체)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00084
실시예 30
Figure 112009004677344-PCT00085
4,6-디메톡시-2(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)피리미딘.
이 화합물은 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸 클로라이드 (281 mg, 1.5 mmoL) 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (291 mg, 1.0 mmol)로부터 중간체 5의 실험 조건에 따라 제조하여 목적 중간체 490 mg을 수득하였다. 얻어진 잔류물을 실시예 28의 공정에 이어 즉시 탈보호시켜, TFA 염으로서 목적 화합물 145 mg (32％ 전체)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00086
실시예 31
Figure 112009004677344-PCT00087
6-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피콜리노니트릴.
tert-부틸 4-(((6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2일)메톡시)메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.40 mmol), 아연 클로라이드 (49 mg, 0.40 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 (27 mg, 0.05 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (18 mg, 0.002 mmol)을 밀봉된 튜브에서 H2O (0.3 mL) 및 디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중에 합하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 혼합물 (1:2, 2 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 조질의 혼합물을 강한 양이온 교환 컬럼을 통해 통과시켰다. 컬럼을 수 부피의 메탄올로 세척한 이후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 컬럼을 세척하여 생성물을 용리시켰다. 농축시키고, 정제용 HPLC 하여, TFA 염으로서 목적 화합물 42.0 mg (28％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00088
실시예 32
Figure 112009004677344-PCT00089
6-1-((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴.
이 화합물을 2-브로모-6-(1-((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (100 mg, 0.18 mmoL)으로부터 실시예 33의 실험 조건에 따라 제조하여, TFA 염으로서 목적 화합물 18 mg (20％ 전체)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00090
실시예 33
Figure 112009004677344-PCT00091
2-브로모-6-(1-((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
tert-부틸 4-((1-(6-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에톡시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.891 mmol)를 메탄올 (5.00 ml) 중에 용해시키고, HCl (g)을 통해 30초 동안 버블링하였다. 이후 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류하는 황갈색 오일을 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 및 포름알데히드 (1 ml, 36.3 mmol)에 재용해시키고, 20분 동안 강하게 교반시켰다. 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (755 mg, 3.56 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 더 교반시켰다. 반응물을 1 N NaOH 5 ml로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황갈색 오일로서 목적 화합물 (371 mg, 88％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00092
실시예 34
Figure 112009004677344-PCT00093
2-(4-플루오로페닐)-6-(1-((1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
2-(4-플루오로페닐)-6-(1-((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (40 mg, 0.08 mmol) 및 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 용액, 0.2 mL, 7.5 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (74 mg, 0.3 mmol) 및 아세트산 한 방울로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 조질의 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 10.0 mg (27％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00094
실시예 35
Figure 112009004677344-PCT00095
2-클로로-6-(((1-메틸-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
2-브로모-6-(1-((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘과 같은 방법으로 합성하였다.
Figure 112009004677344-PCT00096
실시예 36
Figure 112009004677344-PCT00097
2-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
2-클로로-6-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (80 mg, 0.192 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22.18 mg, 0.019 mmol), 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (72.3 mg, 0.576 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에 합하였다. 상기 반응물을 수산화칼륨 (0.392 ml, 0.392 mmol)으로 처리하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 이후, 용액을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 정제용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 목적 화합물 (30.23 mg, 0.076 mmol, 39.7％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00098
실시예 37
Figure 112009004677344-PCT00099
3-(6-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸.
6-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (66 mg, 0.162 mmol)을 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고 히드록실아민 (2 ml, 0.364 mmol)으로 처리하여, 환류로 가열하고 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 이후, 계 내에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켰다. 백색 고체를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 재용해시키고, 질소 하에 트리에틸 오르토포르메이트 (0.108 mL, 0.648 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (2.053 μL, 0.016 mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료시, 반응물을 진공 하에 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 목적 화합물 (19.8 mg, 27.1％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00100
실시예 38
Figure 112009004677344-PCT00101
2-(4-메톡시페닐)-6-(((1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
2-(4-메톡시페닐)-6-(((4-페닐피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (23 mg, 0.05 mmol) 및 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 용액, 0.2 mL, 7.5 mmol)를 아세토니트릴 (4.0 mL) 중에 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응물을 나트륨 시아노보로하이드라이드 (16 mg, 0.25 mmol) 및 아세트산 한 방울로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 조질의 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 15.0 mg (51％)를 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00102
표 4는 실시예 38의 방법에 의해 제조된 화합물을 기재한다. 달리 언급이 없으면 HPLC는 방법 1이고; 체류 시간 (tR)은 분 단위이고; NMR (CD3OD, 400 MHz)이다.
Figure 112009004677344-PCT00103
Figure 112009004677344-PCT00104
Figure 112009004677344-PCT00105
Figure 112009004677344-PCT00106
Figure 112009004677344-PCT00107
Figure 112009004677344-PCT00108
Figure 112009004677344-PCT00109
Figure 112009004677344-PCT00110
Figure 112009004677344-PCT00111
Figure 112009004677344-PCT00112
Figure 112009004677344-PCT00113
HPLC 방법 1: 엑스테라(Xterra) C18 2.0 × 50 mm, A=95％ H2O/5％ ACN, B=95％ ACN/5％ H2O, 개질제 10 mM NH4OAC, 유속 = 4.0 mL/분, 0 내지 100％ B, 구배 시간 = 3분.
* 페노메넥스(Phenomenex) C18 4.6 × 50 mm, 10％ MeOH/90％ H2O/0.1％ TFA → 90％ MeOH/10％ H2O/0.1％ TFA, 구배 시간 = 4분, 유속 = 4 mL/분
실시예 99
Figure 112009004677344-PCT00114
2-시클로프로필-6-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
2-클로로-6-(((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (50 mg, 0.120 mmol), 시클로프로필보론산 (30.9 mg, 0.360 mmol) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.80 mg, 0.012 mmol), 탄산세슘 (121 mg, 0.372 mmol)를 톨루엔 (1 ml) 중에 합하였다. 상기 반응물을 질소로 플러싱하고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 이후, 반응물을 10 ml 포화 중탄산나트륨으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 정제용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 목적 화합물 (34.8 mg, 0.082 mmol, 68.7％)을 수득하였다.
Figure 112009004677344-PCT00115
Figure 112009004677344-PCT00116

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009004677344-PCT00117
    식 중,
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    Ar1은 페닐 또는 피리디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    Ar2는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    Ar3은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노 및 CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 알킬이고;
    R2가 수소 또는 알킬이고;
    R3이 수소 또는 알킬이고;
    Ar1이 할로, 알킬, 할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    Ar2가 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피 페라지닐, (알킬)피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    Ar3이 페닐 또는 피리디닐이고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 메틸이고, R3이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ar1이 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar2가 피리디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알 킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Ar2가 2-피리디닐이고, 할로, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R4 및 Ar3으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ar3이 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노 및 CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112009004677344-PCT00118
    Figure 112009004677344-PCT00119
    Figure 112009004677344-PCT00120
    Figure 112009004677344-PCT00121
    Figure 112009004677344-PCT00122
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제약상 허용되는 양의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  13. 비정상적인 수준의 타키키닌 또는 세로토닌과 연관된 장애를 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 장애가 불안증인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 장애가 우울증, 강박 장애, 폭식증 또는 공황 장애인 방법.
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