CN101495470A - 4-芳基烷氧基甲基-4-苯基哌啶及其作为神经激肽受体拮抗剂治疗cns疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明包括式I的化合物，包括药学上可接受的盐，其药物组合物及其治疗CNS病症的用途。
Description
背景技术
【01】速激肽(Tachykinin)为一组广泛可见分布遍及哺乳动物的中枢神经系统与周边神经及循环系统中的天然存在的肽。三种已知的哺乳动物速激肽为神经激肽-1(NK-1，P物质)、神经激肽A及神经激肽B。这些化合物充当神经传递素及免疫调节剂且可解释多种人类疾病的病理生理学。
【02】速激肽的受体已经鉴定且包括神经激肽-1(NK-1或优选P物质)、NK-2(优选神经激肽A)及NK-3(优选神经激肽B)。为了治疗与速激肽，尤其P物质过量或失调相关的生理病状，开发NK-1受体拮抗剂。此类病状包括情感障碍，诸如焦虑、抑郁症、强迫症、贪食症及恐慌症。参见Gentsch等人，Behav.Brain Res.2002，133，363；Varty等人，Neuropsychopharmacology 2002，27，371；Papp等人，Behav.Brain Res.2000，115，19；Kramer等人，Science 1998，281，1640；及Rosen等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，281。据报导如下两种NK-1拮抗剂具有稳固的抗抑郁活性：MK-869(M.S.Kramer等人，Science 1998，2811640)及CP-122,721(T.J.Rosen等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 1998，8，28及CNS Drug News，2000年12月24日)。
【03】已证明选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)能有效治疗抑郁症，但具有抗抑郁活性延迟发作、功效有限及副作用显著的缺点。参见Novel strategies for pharmacotherapy of depression，K.A.Maubach，N.M.J.Rupniak，M.S.Kramer及R.G.Hill，Current Opinion in ChemicalBiology 1999，3，491-499。选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)与其它药剂组合可适用于治疗抑郁症及其它病症，且SERT/NK1化合物组合也会对这些病状有用。举例而言，SSRI与诸如安非他酮(bupropion)及莫达芬尼(modafinil)的多巴胺再摄取抑制剂的组合已展示相对于单独SSRI的临床益处，主要归因于优良的副作用分布(Bodkin等人，1997，J Clin Psychiatry，58：137-145；Kennedy等人，2002，J Clin Psychiatry，63：181-186)。另外，SSRI与诸如品多洛尔(pindolol)的5-HT1A拮抗剂的组合已展示相对于单独SSRI的改进的临床反应(Artigas F等人，1994，Arch Gen Psychiatry 51：248-251；Blier P及Bergeron R，1995，J ClinPsychopharmacol 15：217-222)。最后，诸如氟西汀(fluoxetine)+奥氮平(olanzapine)的SSRI与抗精神病药的组合在某些包括精神病性抑郁症及双极性抑郁症的抑郁群体中已提供优良分布(Corya等人，2003，J ClinPsychiatry，64：1349-1356；Rothschild等人，2004，J Clin Psychopharmacol，24：365-373)。
【04】认为NK-1拮抗剂经由去甲肾上腺素路径调节5-HT功能且已展示NK-1拮抗剂减弱突触前5-HT1A受体功能。NK-1拮抗剂提供用于治疗对SSRI及其它可用药物起不良反应的患者的抑郁症的替代方法，且血清素再摄取抑制与NK-1拮抗作用的组合可产生具有改进特征的新类别的药物。
发明内容
【05】本发明包括式I化合物及相关化合物及组合物，包括药学上可接受的盐，及其在治疗与速激肽或血清素或两者的含量有关的CNS病症方面的用途。
【06】本发明的一方面为式I的化合物：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢或烷基；
R3为氢或烷基；
R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯啉基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、吡咯烷基及哌啶基；
R5为氢或烷基；
Ar1为苯基或吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基及氰基；
Ar2为吡啶基或嘧啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3；且
Ar3为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基及CO2R5；
或其药学上可接受的盐。
【07】本发明的另一方面为式I的化合物，其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢或烷基；
R3为氢或烷基；
Ar1为经0-2个选自下述的取代基取代的苯基：卤基、烷基、卤烷基及氰基。
Ar2为吡啶基或嘧啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及Ar3；且
Ar3为苯基或吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基及氰基；
或其药学上可接受的盐。
【08】本发明的另一方面为式I的化合物，
其中R1为氢。
【09】本发明的另一方面为式I的化合物，
其中R1为甲基。
【10】本发明的另一方面为式I化合物，
其中R2及R3为氢。
【11】本发明的另一方面为式I化合物，
其中R2为甲基且R3为氢。
【12】本发明的另一方面为式I化合物，其中
Ar1为苯基。
【13】本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为吡啶基或嘧啶基，且用2个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及Ar3。
【14】本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为吡啶基或嘧啶基，且用2个选自下述的取代基以1，3，5取代形式(间，间位取代)取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、吡咯烷基、哌啶基、(R1)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及Ar3。
【15】本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3。
【16】本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为2-吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3。
【17】本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为嘧啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3。
【18】本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar3为经1-3个选自下述的取代基取代的苯基：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基及CO2R5。
【19】包括R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2及Ar3在内的取代基的任何范围可不依赖于取代基的任何其它情况的范围而使用。
【20】除非另有规定，这些术语具有以下含义。″烷基″意谓包含1至6个碳的直链或支链烷基。″烯基″意谓具有至少一个双键的包含2至6个碳的直链或支链烷基。″环烷基″意谓包含3至7个碳的单环体系。″羟基烷基″、″烷氧基″及具有取代烷基部分的其它术语包括烷基部分包含1至6个碳原的直链及支链异构体。″卤烷基″及″卤烷氧基″包括自单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基的所有卤化异构体。″芳基″包括碳环及杂环芳族取代基。括号及多括号术语意欲向本领域技术人员阐明结合关系。举例而言，诸如((R)烷基)的术语意指进一步经取代基R取代的烷基取代基。
【21】本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中抗衡离子并不显著贡献于化合物的生理活性或毒性且作为药物等效物不显著贡献于功能的那些物质。这些盐可根据常用有机技术使用市售试剂制得。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及辛诺菲特(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、缓血酸胺及锌。
【22】一些式I化合物含有至少一个不对称碳原子，其实例展示如下。本发明包括化合物的所有立体异构形式——混合物与分离异构体。立体异构体的混合物可通过本领域已知的方法分离为单独异构体。
合成方法
【23】式I化合物可根据本领域已知的方法以及在以下方案及具体实施方式部分中所述的那些方法制得。化合物可通过本领域已知的合理变化制得。描述结构通式的变量及合成方案中的特征不同于权利要求书或说明书其余部分中的变量且不应与之混淆。这些变量仅意欲说明如何制备一些本发明的化合物。就该部分而言，中间具有H的苯环可表示苯基或杂芳基部分，例如，吡啶基或嘧啶基。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
生物方法
【24】NK-1结合测定。分别由U373细胞或表达hSERT的重组HEK-293细胞为NK1及SERT放射性配体结合测定制备粗膜悬浮液。如同下述自T-175烧瓶收集细胞。自烧瓶移除培养基且用无Ca且无Mg的HBSS清洗细胞。随后，按要求，在用吸管移取及刮取的组合提取细胞之前，将细胞在10mM Tris-Cl(pH 7.5)、5mM EDTA中温育5-10分钟。为制备膜，将细胞悬浮液收集于离心瓶内且用Polytron均质器均质化30秒。将悬浮液在32,000×g，4℃下离心30分钟，随后倾析上清液且将沉淀于50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA中再悬浮且均质化10秒。随后，将悬浮液在32,000×g，4℃下再次离心30分钟。倾析上清液且将沉淀再悬浮于50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA中且简短均质化。执行Bradford测定(Bio-rad)且将膜制剂用50mM Tris-Cl(pH7.5)、1mM EDTA稀释至2mg/mL。制备等分试样，且随后冷冻且储存于-80℃下。
【25】NK1放射性配体结合测定。将化合物以期望最高测定浓度100倍的浓度溶解于100％DMSO中，以1∶3连续稀释于100％DMSO中，且将0.6微升/孔的各溶液分散于Nunc聚丙烯圆底384孔板中。100％抑制用溶解于DMSO中的0.6微升/孔的1mM L-733,060(Sigma L-137)来定义。将30微升/孔的2×U373膜制剂(267μg/ml于100mM Tris-Cl(pH 7.5)、6mM MgCl2、0.2％(v/v)Sigma哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物(Sigma P-8340)及4μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂——Sigma C-7268中)及30微升/孔的2×放射性配体溶液(于1％(w/v)BSA(Sigma A-2153)、0.1mg/ml杆菌肽——Sigma B-0125中的400pM[125I]P物质(Perkin ElmerNEX-190))添加至孔中且将反应在室温下温育1小时。随后，将测定板的内容物转移至已用0.5％PEI预处理至少一个小时的MilliporeMultiscreenHTS GF/B过滤板中。将板真空过滤且用冷冻至4℃的100微升/孔的20mM Tris-Cl(pH 7.5)、0.5％(w/v)BSA洗涤7次。过滤及洗涤在90秒以内完成。将板风干过夜，添加12微升/孔的MicroScint闪烁流体且将板在Trilux中计数。
【26】SERT放射性配体结合测定。将化合物以期望最高测定浓度100倍的浓度溶解于100％DMSO中，以1∶3连续稀释于100％DMSO中，且将0.4微升/孔的各溶液分散于Nunc聚丙烯圆底384孔板中。100％抑制用溶解于DMSO中的0.4微升/孔的1mM氟西汀(Sigma F-132)来定义。将20微升/孔的2×HEK-hSERT膜制剂(15μg/ml，于50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl中)及20微升/孔的2×放射性配体溶液(于50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl中的520pM[125I]RTI-55(Perkin Elmer NEX-272))添加至各孔中且将反应在室温下培育1小时。随后，将测定板的内容物转移至已用0.5％PEI预处理至少一个小时的Millipore MultiscreenHTS GF/B过滤板中。将板真空过滤且用冷冻至4℃的100微升/孔的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl洗涤7次。过滤及洗涤在90秒以内完成。将板风干过夜，添加12微升/孔的MicroScint闪烁流体且将板在Trilux中计数。
【27】数据分析。将各板上操作的原始数据使用定义0％抑制(仅DMSO)及100％抑制(选择性抑制剂)的对照孔标准化为抑制％。将各板一式三份操作，且将所产生的浓度反应曲线使用四参数型剂量反应等式Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))拟合以测定各化合物的IC50值。为各测定选择的放射性配体浓度对应于由各测定的饱和结合分析所确定的Kd浓度。NK-1及血清素转运体结合结果展示于表1中。
表1
值：A＝0.01-100nM；B＝100-300nM；C＞300nM。
药物组合物及使用方法
【28】式I化合物证明抑制神经激肽-1或血清素再摄取或两者。这些受体的抑制与诸如焦虑症、抑郁症、强迫症、贪食症及恐慌症的情感障碍的功效有关。因而，式I化合物可用于治疗这些病症，且本发明的其它方面是使用化合物治疗这些病状及其它与速激肽或血清素或两者的异常水平相关的病状的组合物及方法。
【29】本发明的化合物通常以药物组合物的形式给出，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，并且可含有常规的赋形剂。治疗有效量是本领域专业人员所确定的提供有意义患者益处所需的量。药学上可接受的载体为那些具有可接受的安全性的常规已知的载体。组合物包括所有常见的固体及液体形式，包括胶囊、片剂、口含剂(losenge)及粉剂以及液体悬浮液、糖浆、酏剂及溶液。组合物系使用常见配制技术及常规赋形剂(诸如粘结剂及润湿剂)及载体(诸如水及乙醇)制得。
【30】固体组合物通常以每剂量提供约1mg至约1000mg活性成份的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液体组合物通常在1-100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。通常，剂量单位将在与临床使用类药剂例如氟西汀类似的单位范围内。
【31】本发明包括所有常规的给药模式，优选经口及肠胃外方法。通常，给药方案与临床使用类药剂例如氟西汀类似。通常，日剂量将为每日0.01-100毫克/公斤体重。通常，经口施用需要较多化合物且肠胃外施用需要较少化合物。然而，特定给药方案应由医师使用合理医学判断来确定。
【32】速激肽及血清素调节剂与抑郁症相关。因此，本发明的另一方面为治疗抑郁病症的方法，这些病症包括重度抑郁症(MDD)、双极性抑郁症、单极性抑郁症、单次或复发性重度抑郁发作、复发性短暂抑郁症、紧张型特征、包括诸如厌食、重量减轻的进食障碍的忧郁特征、非典型特征、焦虑型抑郁症或产后发作。其它涵盖在术语MDD内的中枢神经系统病症包括神经性抑郁症、创伤后压力症(PTSD)及社交恐惧症、以及伴随抑郁情绪的阿兹海默氏(Alzheimer)型早发或晚发痴呆、伴随抑郁情绪的血管性痴呆、由药物诸如酒精、苯丙胺(amphetamine)、可卡因(cocaine)、吸入剂、类鸦片、镇静剂、抗焦虑剂及其它物质诱发的情绪障碍及耐受、抑郁型分裂情感性精神障碍及伴随抑郁情绪的适应失调。
【33】速激肽及血清素调节剂亦与精神分裂症的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗精神分裂症的方法，这些精神分裂症包括妄想型精神分裂症、混乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分型精神分裂症、残余型精神分裂症。
【34】速激肽及血清素调节剂亦与焦虑的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗焦虑症的方法，这些焦虑症包括恐慌症、畏旷症、恐怖症、强迫症、包括创伤后压力症的压力症、全身性焦虑症、急性压力症及混合型焦虑-抑郁症。
【35】速激肽及血清素调节剂亦与认知障碍的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗包括痴呆及健忘症的认知障碍的方法。速激肽及血清素调节剂亦与健康人类记忆力及认知的治疗或预防相关。
【36】速激肽及血清素调节剂亦与作为止痛剂的用途相关。因此，本发明的另一方面为治疗疼痛的方法，包括治疗创伤疼痛，诸如手术后疼痛；慢性疼痛，诸如关节炎疼痛，诸如骨、类风湿性或牛皮癣性关节炎中所存在的疼痛；神经痛，诸如疱疹后神经痛、三叉神经痛、区段或肋间神经痛、肌肉纤维疼痛、周边神经病、糖尿病性神经病、化学疗法诱发的神经病、AIDS相关的神经病；各种形式的头痛，诸如偏头痛、急性或慢性肌紧张性头痛、丛集性头痛；上颌窦痛；癌痛；身体源痛；胃肠痛；运动损伤痛；痛经(dysmennorrhoea或menstrualpain)；脑膜炎；肌肉骨骼痛；例如脊椎狭窄症、盘脱垂的下腰痛；坐骨神经痛；绞痛；强直性脊椎炎；痛风症；灼伤；伤痕痛；疥疮及诸如中风后丘脑性疼痛的丘脑性疼痛。
【37】速激肽及血清素调节剂亦与睡眠障碍的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗包括失眠、睡眠呼吸暂停、发作性睡病及昼夜节律失调的睡眠障碍的方法。
【38】速激肽及血清素调节剂亦与发炎的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗炎症的方法，包括治疗哮喘、流感及慢性支气管炎的炎症；治疗胃肠道炎性疾病，诸如克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病及非类固醇消炎药诱发的损伤；诸如疱疹及湿疹的皮肤炎性疾病；诸如膀胱炎及急迫性尿失禁的膀胱炎性疾病；及眼睛及牙齿炎症。
【39】速激肽及血清素调节剂亦与过敏性病症的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗过敏性病症，尤其是皮肤过敏性病症诸如荨麻疹及气管过敏性病症诸如鼻炎的方法。
【40】速激肽及血清素调节剂亦与呕吐(emesis)、恶心、干呕及呕吐(vomiting)的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗这些病症的方法。
【41】速激肽及血清素调节剂亦与经期前烦躁不安症(PMDD)、慢性疲劳综合症及多发性硬化症的治疗或预防相关。因此，本发明的另一方面为治疗这些病症的方法。
具体实施方式
【42】以下实验步骤描述一些式I化合物的合成。除非另有说明，本文使用标准化学惯例。实验包括本领域已知的合理变化。
中间体1
【43】2-(溴甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶。将(2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(10.0g，51mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(10.9g，61mmol)及2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(164mg，1mmol)混合于四氯化碳(200mL)中且加热至回流。16小时后，将反应混合物冷却至0℃且过滤。将滤液浓缩且通过硅胶上的柱层析(100％己烷)纯化以产生9.1g(70％)淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.47(s，1H)，4.52(s，2H)。
中间体2
【44】4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将2-(溴甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(1.1g，4.1mmol)及4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.4mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中且冷却至0℃。将反应用叔丁醇钾(763mg，6.8mmol)按份处理。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层汇集在一起，用盐水(2×)洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。硅胶柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)产生837mg(52％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31-7.38(m，6H)，7.18(s，1H)，4.48(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.50(s，2H)，2.99-3.06(m，2H)，2.21-2.25(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.42(s，9H)。质谱：485.11(MH)+。
中间体3
【45】(5-溴吡啶-3-基)甲醇。向乙基-5-溴烟酸酯(1.0g，4.3mmoL)于MeOH(15mL)中的冷(0℃)溶液中按份添加硼氢化钠(650mg，17mmol)。30分钟后，通过添加水(10mL)使反应中止。随后，将反应用二氯甲烷(3×)萃取。将萃取物组合、干燥(MgSO4)，将滤液浓缩且通过硅胶柱层析(0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生475mg(60％)透明油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，7.91(s，1H)，4.73(s，2H)，2.51(s，br，1H)。质谱：188.12(MH)+。
中间体4
【46】3-溴-5(溴甲基)吡啶。将(5-溴吡啶-3-基)甲醇(475mg，2.5mmol)及三苯膦(1.3g，5mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中且冷却至0℃，按份引入四溴化碳(927mg，2.8mmol)且将反应维持在0℃下历时1小时。将反应浓缩且通过硅胶柱层析(0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生254mg(41％)白色固体。1H-NMR(D6DMSO，400MHz)δ8.65(s，br，2H)，8.18(s，1H)，4.73(s，2H)。质谱：249.89(MH)+。
中间体5
【47】4-(((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将3-溴-5-(溴甲基)吡啶(248mg，1mmol)及4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200g，0.7mmol)结合于四氢呋喃(10mL)中且冷却至0℃。将反应用叔丁醇钾(156mg，1.4mmol)按份处理。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层汇集在一起，用盐水(2×)洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。硅胶柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)产生268mg(58％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，7.57(s，1H)，7.31-7.36(m，5H)，4.34(s，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.41(s，2H)，2.98-3.10(m，2H)，2.16-2.20(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.42(s，9H)。质谱：462.22(MH)+。
中间体6
【48】4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-(4-氟苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将2-(溴甲基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(301mg，1.1mmol)及4-(羟基甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(309mg，1.0mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中且冷却至0℃。将反应用叔丁醇钾(244mg，2.0mmol)按份处理。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层汇集在一起，用盐水(2×)洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。硅胶柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)产生215mg(43％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.14(s，1H)，7.01-7.10(m，2H)，4.48(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.47(s，2H)，2.99-3.06(m，2H)，2.21-2.25(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.42(s，9H)。质谱：403.08(MH)+。
中间体7
【49】6-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛。将2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(2.0g，10.2mmol)及二氧化硒(3.5g，30.6mmol)溶解于二氯苯(40ml)中且加热至180℃且混合3小时。使反应混合物冷却至室温。经由真空过滤移除沈淀。硅胶柱层析(10％-70％乙酸乙酯/己烷)提供1.00g期望产物(51％)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ9.58(s，1H)，7.13(s，1H)，6.87(s，1H)。
中间体8
【50】6-(1-羟基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇。将6-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(2.00g，10.5mmol)溶解于干四氢呋喃(20mL)中且冷却至-78℃。在5分钟内逐滴添加甲基镁化溴(24mmol)。使混合物混合15分钟。使反应升至室温且用饱和氯化铵(20mL)缓慢中止。随后，将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机萃取物组合且用盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩以产生1.50g期望产物(70％)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ6.70(s，1H)，6.28(s，1H)，4.80(m，1H)，3.46(q，1H)，1.55(d，3H)。质谱：208.14(MH)+。
中间体9
【51】2-溴-6-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)吡啶。将6-(1-羟基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(500mg，2.41mmol)及POBr3(3.5g，10mmol)混合于甲苯(2mL)中且加热至110℃历时3小时。完成后，使反应使冷却且真空浓缩。硅胶柱层析(99％己烷/1％乙酸乙酯)棕色油状物产生600mg期望产物(75％)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，2H)，5.17(q，1H)，2.04(d，3H)。
中间体10
6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛
【52】其以与2-环丙基-6-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶相同的方式由6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛开始合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.99(s，1H)，7.87(s，1H)，7.56(s，1H)2.18(m，1H)，1.20(m，4H)。LC：Tr＝1.84min，HPLC方法1。质谱：216.37(MH)+。
中间体11
1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
【53】该化合物是根据中间体8的实验条件由6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛开始制备。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(s，1H)，7.20(s，1H)，4.84(q，1H)2.12(m，1H)，1.47(d，3H)，1.08(m，4H)。LC：Tr＝1.84min，HPLC方法1。质谱：232.34(MH)+。
中间体12
2-(1-溴乙基)-6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶
【54】该化合物是根据中间体9的实验条件由1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇开始制备。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(s，1H)，7.22(s，1H)，5.17(q，1H)2.08(m，1H)，2.00(d，3H)，1.04(m，4H)。LC：Tr＝2.27min，HPLC方法1。质谱：294.32(MH)+
中间体13
4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
【55】使用与中间体2相同的步骤来合成。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.60(s，1H)，8.46(d，1H)，8.14(d，1H)，7.62(m，2H)，7.30(s，1H)，4.53(s，2H)3.67(m，4H)，3.20(m，2H)，2.14(m，2H)，1.99(m，2H)，1.43(s，9H)。LC：Tr＝2.158min，HPLC方法1。质谱：486.14(MH)+。
中间体14
【56】4-((1-(6-溴-4-(三氟甲基)吡啶)-2-基)乙氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。该化合物是根据中间体2的实验条件由2-溴-6-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)吡啶及4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(m，3H)，7.36(m，4H)，5.07(q，1H)，4.34(m，2H)，3.80(m，2H)，3.05(m，2H)，2.25(m，2H)，1.96(m，2H)，1.55(s，9H)，1.43(d，3H)。质谱：544.44(MH)+。
中间体15
【57】4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下，向1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸(40g，131mmol)于四氢呋喃(131mL)中的悬浮液中添加硼烷四氢呋喃复合物(1M于四氢呋喃中，131mL，131mmol)。起泡且该物质快速成为溶液。在室温下，将反应搅拌3天。将反应冷却至0℃且通过小心添加1M氢氧化钠使其中止。将反应用醚稀释，用水(2×)洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。用10％乙酸乙酯/己烷(300mL)研磨产生白色粉状物，其通过过滤收集以产生36.9g(97％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.35-7.43(m，4H)，7.24-7.26(m，1H)，3.78-3.85(m，2H)，3.49(s，2H)，2.97(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，1.46(s，9H)。质谱：292.17(MH)+。
中间体16
【58】4-(4-氟苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸(9.5g，29.3mmol)悬浮于四氢呋喃(60mL)中且冷却至0℃。在15分钟内向该溶液中小心添加硼烷四氢呋喃复合物(1M于四氢呋喃中，59mL，59mmol)。使反应混合物升至室温过夜且随后在回流下加热24小时。将混合物冷却至0℃，用过量甲醇处理，用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠(2×)洗涤，随后用盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。硅胶柱层析(40％乙酸乙酯/己烷)产生6.6g(72％)白色粉状物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.24-7.29(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.49(s，2H)，2.96-3.05(m，2H)，2.06-2.10(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，1.40(s，9H)。质谱：310.21(MH)+。
中间体17
4-氰基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
【59】在0℃下在N2下，使烧瓶装有氢化钠(5.08g，127mmol)及DMF(100ml)。经20分钟，将2-(吡啶-3-基)乙腈(5g，42.3mmol)经由加料漏斗添加至25ml DMF中。20分钟后，在20分钟内，将双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.81g，52.9mmol)经由加料漏斗添加至20mlDMF中。使反应在0℃下搅拌2小时，随后在60℃下搅拌12小时。将反应用10％碳酸氢钠(100ml)中止且用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。收集有机馏分，将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将残余物经由柱层析(10％MeOH/氨90％CH2Cl2)纯化以产生期望产物(7.5g，49％)。质谱：288.20(MH)+。LC tr＝1.380min HPLC方法1。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.79(s，1H)，8.57(d，1H)，8.05(d，1H)，8.00(s，1H)，7.53(t，1H)，4.32(d，2H)，3.21(m，2H)，2.19(d，2H)，2.08(m，2H)，1.51(s，9H)。
中间体18
1-(叔丁氧基羰基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
【60】使烧瓶装有于乙醇(100ml)中的4-氰基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.5g，26.1mmol)及NaOH(100ml，50％)且加热至回流历时6小时。移除EtOH，且将所得溶液使用浓HCl酸化至pH＝5。将期望产物过滤且干燥过夜以产生4.1g(51％)。质谱：307.18(MH)+。LCtr＝1.31min HPLC方法1。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.60(s，1H)，8.44(d，1H)，7.92(m，1H)，7.43(m，1H)，3.95(m，2H)，3.09(s，2H)，2.51(d，2H)，1.83(m，2H)，1.44(s，9H)。
中间体19
4-(羟基甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
【61】使烧瓶装有1-(叔丁氧基羰基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(4.0g，13.06mmol)及四氢呋喃(25mL)。将反应置放在N2下。向烧瓶中添加硼烷/THF(26.1mL 1M溶液，26.1mmol)且设定至回流历时2小时。将反应冷却至0℃且用MeOH(100ml)中止。随后，在真空下浓缩溶液。将残余物经由柱层析(5％MeOH/95％CH2Cl2)纯化以产生3.2g(84％)。质谱：293.26(MH)+。LC：tr＝1.65min HPLC方法1。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.56(s，1H)，8.45(d，1H)，8.10(d，1H)，7.59(m，1H)，3.67(m，2H)，3.56(s，2H)，3.11(t，2H)，2.11(d，2H)，1.85(m，2H)，1.43(s，9H)。
中间体20
【62】4-((1-(6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。该化合物是根据中间体2的实验条件由2-(1-溴乙基)-6-环丙基-4-(三氟甲基)吡啶制备。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28(m，2H)，7.10(s，1H)，7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，4.24(q，1H)，3.70(m，2H)，3.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.03(m，2H)，2.16(m，1H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)，1.42(s，9H)，1.27(d，3H)，0.99(m，4H)。LC：Tr＝2.583min，HPLC方法1。质谱：523.67(MH)+。
实施例1
【63】2-(4-甲氧基苯基)-6-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶。在密封管中，将4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.21mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(128.0mg，0.84mmol)及四(三苯膦)钯(0)(48mg，0.04mmol)混合于干四氢呋喃(3mL)中。将混合物用氮冲洗，随后引入0.75mL 1N氢氧化钾水溶液。将混合物在120℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩且用三氟乙酸/二氯甲烷混合物(1∶2，3mL)处理1小时。在真空下移除溶剂，且使所得粗混合物穿过强阳离子交换柱。将柱用若干量甲醇洗涤后，通过用2M于甲醇中的氨洗涤柱使产物洗脱。浓缩及制备型HPLC提供41.0mg(34％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.86(s，1H)，7.31-7.49(m，5H)，7.24(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.0Hz)，4.61(s，2H)，3.84(s，3H)，3.34(s，2H)，3.32-3.60(m，2H)，2.85-2.97(m，2H)，2.53-2.57(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)。质谱：457.18(MH)+。
【64】表2描述通过实施例1的方法制备的化合物。除非另有说明，否则HPLC为方法1；保留时间(tR)以min计；NMR(CD3OD，400MHz)。
表2
实施例13
【65】1-甲基-4-(6-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪。在密封管中，将4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、叔丁醇钠(22mg，0.23mmol)、N-甲基哌嗪(18mg，0.18mmol)、(+/-)2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(93mg，0.15mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.0mg，0.007mmol)混合于干甲苯(2mL)及二甲基甲酰胺(0.5mL)中。随后，将混合物在120℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩且用三氟乙酸/二氯甲烷混合物(1∶2，2mL)处理1小时。在真空下移除溶剂，且使所得粗混合物穿过强阳离子交换柱。将柱用若干量甲醇洗涤后，通过用2M于甲醇中的氨洗涤柱使产物洗脱。浓缩及制备型HPLC提供31.0mg(26％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.27-7.46(m，5H)，6.99(s，1H)，6.74(s，1H)，4.40-4.53(m，2H)，4.40(s，2H)，3.50-3.55(m，4H)，3.10-3.50(m，6H)，2.83-2.96(m，5H)，2.51-2.55(m，2H)，2.15-2.22(m，2H)，质谱：449.24(MH)+。
【66】表3描述通过实施例13的方法制备的化合物。HPLC为方法1；保留时间(tR)以min计；NMR(CD3OD，400MHz)。
表3
实施例24
【67】3-溴-5-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)吡啶。将4-(((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmoL)于二氯甲烷(2mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理。1小时后，将反应浓缩，且将所得残余物自二氯甲烷(2×)蒸发。制备型HPLC提供88.0mg(92％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.52(s，1H)，7.84(s，1H)，7.24-7.43(m，5H)，6.85(s，br，1H)，4.46(s，2H)，3.45(s，2H)，3.33-3.38(m，2H)，2.91-2.95(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，2.22-2.30(m，2H)。质谱：362.99(MH)+。
实施例25
【68】4-(5-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)苄腈。该化合物是根据实施例1方法A的实验条件由3-溴-5-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)吡啶(75mg，0.16mmoL)及4-氰基苯硼酸(90mg，0.64mmol)制备以提供50.0mg(64％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.99(s，1H)，8.52(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d，2H，J＝7.2Hz)，7.83(d，2H，J＝7.2Hz)，7.21-7.46(m，5H)，4.64(s，2H)，3.58(s，2H)，3.32-3.60(m，2H)，2.89-2.96(m，2H)，2.51-2.56(m，2H)，2.21-2.22(m，2H)。质谱：384.14(MH)+。
实施例26
【69】2-氯-5-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基-4-(三氟甲基))吡啶。将4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmoL)于二氯甲烷(2mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理。1小时后，将反应浓缩，且将所得残余物自二氯甲烷(2×)蒸发。制备型HPLC提供18.0mg(35％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.65(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31-7.44(m，4H)，4.55(s，2H)，3.62(s，2H)，3.33-3.38(m，2H)，2.94-2.99(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)，2.19-2.25(m，2H)。质谱：385.12(MH)+。
实施例27
【70】2-(1-((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4，6-双(三氟甲基)吡啶。在密封管中，将4-((1-(6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(70mg，0.46mmol)、氟化钾(70mg，1.2mmol)及碘化铜(I)(100mg，0.525mmol)混合于干二甲基甲酰胺(1mL)及干N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。将混合物加热至110℃历时2小时。冷却后，将反应混合物通过添加氢氧化铵(6M，15mL)中止。将反应用醚稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将所得油状物再溶解于甲醇(2mL)中，且用HCl(g)处理30秒。蒸发溶剂，且制备型HPLC提供14mg(15％)为TFA盐的期望产物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.92(s，1H)，7.24-7.57(m，6H)，4.54(q，1H)，3.91(d，1H)，3.57(m，1H)，2.82-3.03(m，2H)，2.51-2.77(m，2H)，2.34-2.48(m，2H)，2.03-2.22(m，2H)，1.38(d，3H)。LC：Tr＝1.785min，HPLC方法1。质谱：433.35(MH)+。
实施例28
【71】2-氯-6-(((4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-4-(三氟甲基))吡啶。将4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-(4-氟苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmoL)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理。1小时后，将反应浓缩，且将所得残余物自二氯甲烷(2×)蒸发以提供72.0mg(100％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.63(s，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.26(s，1H)，7.10-7.14(m，2H)，4.53(s，2H)，3.57(s，2H)，3.28-3.35(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)。质谱：403.09(MH)+。
实施例29
【72】2，6-二氯-4(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)吡啶。该化合物是根据中间体5的实验条件由4-(溴甲基-2，6-二氯)吡啶(131mg，0.55mmoL)及4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.50mmol)制备，以提供50.0mg(22％)的期望化合物。按照实施例28所概述的步骤，将所得残余物直接进行脱保护，以提供10mg(总计5％)为TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.34-7.48(m，5H)，7.10(s，2H)，4.43(s，2H)，3.49(s，2H)，3.29-3.40(m，2H)，2.89-2.96(m，2H)，2.50-2.56(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)。质谱：351.10(MH)+。
实施例30
【73】4，6-二甲氧基2(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)嘧啶。该化合物是根据中间体5的实验条件由(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基氯(281mg，1.5mmoL)及4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(291mg，1.0mmol)制备，以提供490mg期望中间体。按照实施例28所概述的程序，将所得残余物直接进行脱保护，以提供145mg(总计32％)为TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24-7.38(m，6H)，4.39(s，2H)，3.88(s，6H)，3.59(s，2H)，3.33-3.40(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)。质谱：344.21(MH)+。
实施例31
【74】6-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氰基吡啶。在密封管中，将4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)甲基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)、氯化锌(49mg，0.40mmol)、1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁(27mg，0.05mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.002mmol)混合于H2O(0.3mL)及二甲基甲酰胺(3.0mL)中。随后，将混合物在120℃下加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩且用三氟乙酸/二氯甲烷混合物(1∶2，2mL)处理1小时。在真空下移除溶剂，且使所得粗混合物穿过强阳离子交换柱。将柱用若干量的甲醇洗涤后，通过用2M于甲醇中的氨洗涤柱使产物洗脱。浓缩及制备型HPLC提供42.0mg(28％)为其TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.09(s，1H)，7.58(s，1H)，7.27-7.47(m，5H)，4.79(s，2H)，3.60(s，2H)，3.28-3.34(m，2H)，2.84-2.97(m，2H)，2.52-2.56(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，质谱：376.15(MH)+。
实施例32
【75】6-1-((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶。该化合物是根据实施例33的实验条件由2-溴-6-(1-((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶(100mg，0.18mmoL)制备，以提供18mg(总计20％)为TFA盐的期望化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.24-7.39(m，6H)，4.50(q，1H，J＝7.5Hz)，4.20(s，1H)，3.56(d，1H，J＝8.0Hz)，3.36(d，1H，J＝8.0Hz)，3.30-3.35(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，2.55-2.60(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)1.37(d，3H，J＝6.5Hz)。质谱：390.17(MH)+。
实施例33
【76】2-溴-6-(1-((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶。将4-((1-(6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.891mmoL)溶解于甲醇(5.00mL)中且鼓泡经由HCl(g)历时30秒。随后，在真空下蒸发溶剂。在氮下在0℃下，将剩余浅棕色油状物再溶解于二氯甲烷(5ml)及甲醛(1ml，36.3mmol)中且使其剧烈搅拌20分钟。随后，将反应用三乙酰氧基硼氢化钠(755mg，3.56mmol)处理且使其升至室温且再搅拌2小时。将反应用5ml 1N NaOH中止，用乙酸乙酯稀释且萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，以产生为浅棕色油状物的期望产物(371mg，88％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.58(s，1H)，7.41(m，2H)，7.06(m，2H)，4.36(q，1H)，3.94(s，2H)，3.53(m，2H)，2.64(m，2H)，2.22(m，5H)，1.95(m，2H)，1.32(d，3H)，LCMS：Tr＝1.908min，HPLC方法1。质谱：475.44(MH+)。
实施例34
【77】2-(4-氟苯基)-6-(1-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶。将2-(4-氟苯基)-6-(1-((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶(40mg，0.08mmol)及甲醛(37重量％于水中的溶液，0.2mL，7.5mmol)混合于二氯甲烷(2.0mL)中，且冷却至0℃。将反应用三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.3mmol)及一滴乙酸处理。将反应在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌1小时。在真空下移除溶剂且将所得粗混合物浓缩且通过制备型HPLC纯化，此举提供10.0mg(27％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.09(m，1H)，7.93(m，1H)，7.14-7.58(m，9H)，4.51(q，1H)，3.36-3.52(m，2H)，2.80-2.93(m，2H)，2.59-2.79(m，5H)，2.04-2.24(m，2H)，1.42(d，3H)，LC：Tr＝1.952min，HPLC方法1。质谱：473.36(MH)+。
实施例35
【78】2-氯-6-(((1-甲基-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶。其是以与2-溴-6-(1-((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶相同的方式合成。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ9.00(d，1H)，8.82(dd，1H)，8.70(d，1H)，8.04(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(d，1H)，4.64(s，1H)，4.55(s，1H)，3.98(s，1H)，3.61(s，1H)，3.49(m，2H)，3.38，(m，1H)，2.85(m，2H)，2.77(s，3H)，2.63(m，1H)2.21(m，2H)。LC：Tr＝1.573min，HPLC方法1。质谱：400.14(MH)+。
实施例36
【79】2-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶。将2-氯-6-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.192mmol)、四(三苯膦)钯(0)(22.18mg，0.019mmol)及2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧三硼(72.3mg，0.576mmol)混合于四氢呋喃(1.5mL)中。随后，将反应用氢氧化钾(0.392ml，0.392mmol)处理且加热至100℃历时2小时。冷却后，将溶液用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将所得油状物经由制备型HPLC纯化以产生为TFA盐的期望产物(30.23mg，0.076mmol，39.7％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)。LC：Tr＝1.920min，HPLC方法1。质谱：397.03(MH)+。
实施例37
【80】3-(6-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。将6-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(66mg，0.162mmol)溶解于乙醇(1mL)中且用羟胺(2ml，0.364mmol)处理，加热至回流且使其搅拌2小时。冷却后，当场蒸发溶剂。在真空下干燥所得固体。随后，将白色固体再溶解于二氯甲烷(2mL)中，且在氮下用原甲酸三乙酯(0.108mL，0.648mmol)处理。随后，将溶液用醚合三氟化硼(2.053μL，0.016mmol)处理且在室温下使其搅拌2小时。完成后，将反应在真空下浓缩且经由制备型HPLC纯化，以产生为TFA盐的期望产物(19.8mg，27.1％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.29(s，1H)，7.58(m，3H)，7.18(m，2H)，4.73(s，2H)，3.59(s，2H)，3.50(m，2H)，2.89(t，2H)，2.79(s，3H)，2.75(d，2H)，2.22(t，2H)，LC：Tr＝1.736min，HPLC方法1。质谱：451.46(MH)+。
实施例38
【81】2-(4-甲氧基苯基)-6-(((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶。将2-(4-甲氧基苯基)-6-(((4-苯基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(23mg，0.05mmol)及甲醛(37重量％于水中的溶液，0.2mL，7.5mmol)混合于乙腈(4.0mL)中，且冷却至0℃。将反应用氰基硼氢化钠(16mg，0.25mmol)及一滴乙酸处理。将反应在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌1小时。在真空下移除溶剂且将所得粗混合物浓缩且通过制备型HPLC纯化，此举提供15.0mg(51％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.87(s，1H)，7.26-7.48(m，6H)，7.02(d，2H，J＝8.5Hz)，4.61(s，2H)，3.83(s，3H)，3.54(s，2H)，3.32-3.60(m，2H)，2.73-2.89(m，2H)，2.59-2.69(m，5H)，2.20-2.26(m，2H)。质谱：471.20(MH)+。
【82】表4描述通过实施例38的方法制备的化合物。除非另有说明，否则HPLC为方法1；保留时间(tR)以min计；NMR(CD3OD，400MHz)。
表4
【83】HPLC方法1：Xterra C18 2.0×50mm，A＝95％H2O/5％ACN，B＝95％ACN/5％H2O，改性剂10mM NH4OAC，流率＝4.0mL/min，0％-100％B，梯度时间＝3min。
*Phenomenex C18 4.6×50mm，10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA→90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA，梯度时间＝4min，流率＝4mL/min。
实施例99
【84】2-环丙基-6-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶。将2-氯-6-(((4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.120mmol)、环丙基硼酸(30.9mg，0.360mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(9.80mg，0.012mmol)、碳酸铯(121mg，0.372mmol)混合于甲苯(1mL)中。将反应用氮冲洗且加热至100℃历时2小时。冷却后，将反应用10ml饱和碳酸氢钠中止且用乙酸乙酯稀释。随后，将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将所得油状物经由制备型HPLC纯化，得到期望产物(34.8mg，0.082mmol，68.7％)，为TFA盐。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(m，2H)，7.33(m，1H)，7.14(t，2H)，7.08(m，1H)，4.47(m，2H)，3.46(m，4H)，2.84(m，2H)，2.74(s，3H)，2.67(m，2H)，2.13(m，3H)，0.97(m，4H)。LC：Tr＝1.850min，HPLC方法1。质谱：423.27(MH)+。
Claims (15)
1.式I的化合物：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢或烷基；
R3为氢或烷基；
R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯啉基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、吡咯烷基及哌啶基；
R5为氢或烷基；
Ar1为苯基或吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基及氰基；
Ar2为吡啶基或嘧啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3；且
Ar3为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基及CO2R5；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢或烷基；
R3为氢或烷基；
Ar1为经0-2个选自下述的取代基取代的苯基：卤基、烷基、卤烷基及氰基；
Ar2为吡啶基或嘧啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及Ar3；且
Ar3为苯基或吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基及氰基；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2及R3为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基且R3为氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1为苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Ar2为吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Ar2为2-吡啶基，且用0-3个选自下述的取代基取代：卤基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、R4及Ar3。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Ar3为经1-3个选自下述的取代基取代的苯基：卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氰基及CO2R5。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自下述：
或其药学上可接受的盐。
12.组合物，其包含药学上可接受量的如权利要求1所述的化合物及药学上可接受的载体。
13.治疗与速激肽或血清素异常水平相关的病症的方法，其包括向受所述病症侵袭的患者施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述病症为焦虑症。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述病症为抑郁症、强迫症、贪食症或恐慌症。
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