Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20090012439A - 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법 - Google Patents

기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090012439A
KR20090012439A KR1020070076258A KR20070076258A KR20090012439A KR 20090012439 A KR20090012439 A KR 20090012439A KR 1020070076258 A KR1020070076258 A KR 1020070076258A KR 20070076258 A KR20070076258 A KR 20070076258A KR 20090012439 A KR20090012439 A KR 20090012439A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hyaluronic acid
carboxymethyl cellulose
film
crosslinking
weight
Prior art date
Application number
KR1020070076258A
Other languages
English (en)
Inventor
조광용
김진훈
한규범
전신수
전진애
박상인
Original Assignee
주식회사 핸슨바이오텍
가톨릭대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 핸슨바이오텍, 가톨릭대학교 산학협력단 filed Critical 주식회사 핸슨바이오텍
Priority to KR1020070076258A priority Critical patent/KR20090012439A/ko
Publication of KR20090012439A publication Critical patent/KR20090012439A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/738—Cross-linked polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름은 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 필름 표면에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 반응시켜 유도체화한, N-아실우레아 펜단트 형태 및 오토-가교결합 형태가 혼재한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름인 것을 특징으로 하는 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법에 관한 것이다. 또한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔은 하이드록시기에 적절한 에폭사이드 반응을 통해서 우수한 점탄성과 열과 효소에 대한 적절한 안정성을 보이면서 고온고압 멸균이 가능한 것을 특징으로 한다. 본 발명은 유착을 방지하는 동안 생체내 열과 효소 저항성을 나타내다가 4주 내에 분해, 대사, 방출되어 부작용의 가능성이 크게 줄어드는 장점이 있고, 조직에 대한 부착성, 유연성, 물리적 강도가 개선된 유착방지 성능이 있고, 사용편의성이 우수하다.
히알루론산, 카르복시메칠셀룰로즈, 유도체, 필름, 겔, 유착정도, 유착세기

Description

기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법{Hyaluronic acid and carboxymethylcellulose complex derivative film and gel having anti-adhesion property and producing method thereof}
본 발명은 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체적합성이 우수한 다양한 조성의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체의 유도체화 형태 비율과 유도체화 방법 등을 조절하여 외과 수술 후 장기와 주변 장기가 들러붙는 유착현상을 방지해 주면서, 4주 내에 분해, 대사, 방출되어 부작용의 가능성을 크게 줄인 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법에 관한 것이다.
외과수술 후 혹은 염증, 이물, 출혈, 감염, 창상, 마찰 등으로 조직손상이 발생하면 상처의 치유 과정에서 혈액이 유출되어 응고하고, 이에 의해 주변 조직과 비정상적 접합이 일어나는 유착(adhesion)현상이 발생한다. 여기에 세포가 침투하면 더욱 강한 유착현상이 발생한다. 일반적으로, 개복수술 후 60~95% 정도의 빈도로 유착이 발생하며, 통증, 장폐색, 불임 등을 유발할 수 있고 장기 또는 조직의 기능장애에 의한 유착을 제거하기 위한 재수술이 필요하다. 특히, 조직 유착 현상은 장폐색증의 주요 원인(80~90%)이 되며, 산부인과적 시술 후에 장기적 후유증, 골반 통증의 원인이 된다(Eur. J. Surg. 1997, Supp1577, 32-39).
이러한 유착을 방지하는 방법으로는 수술 시 상처를 최소화하거나, 항염제의 사용 및 물리적 장벽(barrier)을 사용하는 방법이 개발되어 사용되고 있다. 이 중, 물리적 장벽으로 사용되는 재료는 체내에서 상처가 치유되는 기간 동안만 장벽(barrier) 역할을 해주고, 이후에는 분해되어야 하며, 재료 자체의 독성이 없을 뿐 아니라, 분해, 대사를 통한 배출 물질 역시 인체에 무해해야 한다.
그동안 다양한 물질들이 연구되어 왔는데, 수용성 고분자들인 덱스트란(dextran), 소듐 히아루로네이트(sodium hyaluronate, HA), 소듐 카르복시메칠셀룰로즈(sodium carboxymethylcellulose, CMC), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 플루로닉(Pluronic) 등과 비수용성 합성고분자들인 폴리락틴산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱글라이콜산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등이 있고, 생분해성인 산화 재생 셀룰로즈(oxidized regenerated cellulose, ORC) 재료로 이용한 InterceedTM(Johnson&Johnson Medical, Inc. Arlinto, TX)와 SeprafilmTM(Genzyme Cop. Camridge, MA) 등은 상품화되어 사용되고 있다.
상품화가 먼저 된, InterceedTM 는 비생체물질로 생체적합성이 낮으며, 기공(pore)이 매우 큰 직물형태로 세포 및 혈액 단백질 등의 투과가 용이하여 분리 막으로써의 효율성이 낮다는 동물실험 결과들이 보고되고 있다(J. of Surgical Research, 68, 126-132, 1997). 플루로닉 F127은 실온에서는 졸 형태이고 체온에서 겔 형태로 바뀌는 사용편의성의 장점을 가지고 있지만, 건조하고, 출혈이 없는 표면에서만 제한된 사용을 가진다는 단점을 가지고 있다. 또한, 생분해성 합성 고분자인 PLA, PGA로 제조한 유착방지제는, 4주 이상의 긴 생분해 기간을 가지면서 높은 기계적 강도를 지녔지만, 소수성 재료로써 수분 흡수가 낮아 조직 표면에 잘 부착되지 않는 단점을 보이고 있고, 또한 생체 내에서 가수분해되어 산성의 분해물을 배출하게 되어 유착의 원인이 되는 염증반응을 다소 유발할 수도 있다.
한편, 히알루론산은 장 표면을 매끄럽게 하여, 수술 후 유착 형성을 방지하는 것으로 동물 연구에서 복강 내 유착 형성을 줄인다는 결과가 증명되어 왔다(SIHOLZMAN, MD, 1994). 그러나, 생체 내에서 빨리 흡수되어 원하는 유착방지 효과를 나타낼 수는 없었다.
이와 같은 문제점 해결을 위한 것으로 동결 건조된 히알루론산에 가교제를 사용하여 유도체화(미국 특허등록 제6,630,167호)한 기술이 알려져 있는데, 생체 적합성은 우수하나, 히알루론산만 사용하고 있어 생체 내에서 쉽게 분해되어 유착방지역할에 한계가 있다는 문제점이 있었다.
또한, SeprafilmTM은 히알루론산과 카르복시메칠셀룰로오즈의 2:1 배합을 가교활성화제인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, EDC)만 사용하여 반응시켜서, 주로 N-아실우레아 펜단트(N-acylurea pendant)를 형성하고 있다(미국 특허등록 제5,017,229호, 제5,527,893호 및 제5,760,200호). 상기 특허에서 유도체화 제조 방법은 가교활성화제인 EDC가 첨가된 히알루론산과 카르복시메칠셀룰로오즈 혼합체를 건조시켜 필름을 제조하고, 제조된 필름에서 미반응물 및 불순물을 제거하는 공정을 통해서 제조하고 있다. 상기 방법은 필름이 제조되는 동안 유도체화가 동시에 진행이 되고 있어 균일하고 투명한 필름을 만드는데 제한이 있고, 또한 필름이 전체적으로 동일하게 유도체화가 되어 있어, 생체 내에서 분해특성을 보면 초반에 히알루론산으로 구성된 유도체 부분이 쉽게 분해되고(약 66% 분해), 카르복시메칠셀룰로오즈 유도체 부분(약 33%)이 필요 이상으로 장기간 남아있는 형태를 보이고 있다. 또한 제조된 필름에서 불순물을 제거하는 과정에서 미세한 기공(pore)이 형성이 되고 있어, 건조상태에서 부서지기 쉬어 취급하기가 용이하지 않다. 수분 접촉 시 필름이 말리는 현상도 보이고 있어 실험 모델에 따라 결과가 다르게 나타나 확실한 효과를 입증하지 못하고 있다.
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서 유연성을 보이면서 초반에는 안정한 형태를 유지하다, 유착현상을 방지한 후 완전히 분해되어 흡수되는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 상기 목적은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 필름 표면에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 반응시켜 유도체화한, N-아실우레아 펜단트 형태 및 오토-가교결합 형태가 혼재한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름을 형성함으로써 달성할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 목적은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체에 둘 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 가교제를 반응시켜 유도체화시킨 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔을 형성함으로써 달성할 수 있다.
그리고, 본 발명은 유도체 필름 또는 겔이 부서지지 않고, 수분 접촉시 말리거나 실험모델에 따라 결과가 일정한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 상기 목적은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 증류수에 용해하는 단계; 상기 용해된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 교반한 후 건조시켜 필름을 형성하는 단계; 유기용매 수용액에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 첨가하여 혼합한 후 상기 필름을 넣어 상기 필름 표면에 가교반응시키는 단계; 상 기 표면가교반응된 필름을 세척용매를 사용하여 정제하는 단계; 상기 정제된 필름을 건조시키는 단계; 및 상기 건조된 필름을 감마조사에 의해 멸균시키는 단계;를 포함하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 제조방법을 제공함으로써 달성할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 목적은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 알칼리 수용액에 용해하는 단계; 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 알칼리 수용액에 가교제를 첨가하여 반응시키는 단계; 상기 가교 반응된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 증류수로 세척시키는 단계; 상기 세척된 반응물을 생리식염수에 팽윤시켜 겔을 형성하는 단계; 및 상기 겔을 고온 고압으로 멸균시키는 단계;를 포함하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔 제조방법을 제공함으로써 달성할 수 있다.
본 발명은 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체적합성이 우수한 다양한 조성의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체의 유도체화 형태 비율과 유도체화 방법 등을 조절하여 외과 수술 후 장기와 주변 장기가 들러붙는 유착현상을 방지해 주면서, 4주 내에 분해, 대사, 방출되어 부작용의 가능성을 크게 줄인 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법에 관한 것이다.
여기서, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름 및 겔은 수술 후유증인 장기유착을 미연에 방지할 수 있도록, 일정기간 동안 물리적인 벽을 형성한 후 스스로 녹는 인체에 무해한 장점을 갖고, 조직에 대한 부착성, 유연성, 물리적 강도가 개선된 유착방지 성능과 사용편의성이 함께 고려된 유착방지제이다.
구체적으로, 본 발명은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름에 있어서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 필름 표면에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 반응시켜 유도체화한, N-아실우레아 펜단트 형태 및 오토-가교결합 형태가 혼재한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름을 제공한다.
이때, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체의 반복단위 100 중량부에 대해 상기 가교활성화제 0.01 ~ 500 중량부 및 상기 가교활성보조제 0.01 ~ 200 중량부를 사용하여 N-아실우레아 펜단트 형태가 우세한 유도체 필름을 형성하거나, 상기 가교활성화제 0.01 ~ 500 중량부 및 상기 가교활성보조제 40 ~ 1000 중량부를 사용하여 오토-가교결합 형태가 우세한 유도체 필름을 형성하는 것을 특징으로 한다.
여기서, 본 발명에 따른 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름은 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 수용액에서 혼합 용해시킨 복합체 수용액을 건조시켜 필름을 형성하고, 유착현상을 방지하고 우수한 부착성과 유연성을 갖는, 생체막으로 사용되도록 가교활성화제와 가교활성보조제를 혼합하여 상기 필름 표면에서 가교 반응시킨 유도체 필름으로써, 유착현상을 방지한 후 4주 내에 생체내 분해, 대사, 방출되도록 형성한 것이다.
상기 필름은 미세한 기공이 형성되어 있지 않고, 균일하고 투명한 필름 표면에 가교 반응되어 있어, 유연성을 가지면서도 물리적인 지지가 가능하여 사용편의성이 크게 향상되고 있다.
그리고, 상기 히알루론산은 히알루론산 및 그의 염을 포함하며, 상기 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트, 또는 히알루론산 테트라부틸암모늄 중 적어도 하나 이상을 포함한다.
또한, 상기 카르복시메칠셀룰로즈는 치환도가 0.2 ~ 1.5이고, 분자량이 1000 ~ 500000 Mw인 소디움 카르복시메칠셀룰로즈인 것을 특징으로 한다.
상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈의 구조식은 다음과 같다.
[구조식 1]
히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈의 구조식
Figure 112007055362811-PAT00001
상기 히알루론산 및 상기 카르복시메칠셀룰로즈를 혼합한 상태를 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체라 한다.
상기 히알루론산과 상기 카르복시메칠셀룰로즈의 함유량은 제한은 없으며, 생체내에서의 분해특성을 고려하여 다양화할 수 있다. 카르복시메칠셀룰로즈의 비율이 높아질수록 생체내에서의 분해속도는 감소하게 된다.
생체내 분해능은 상기 히알루론산이 월등하고, 생체내 저항성은 상기 카르복시메칠셀룰로즈가 월등하므로, 유착현상을 방지하고 일정시간 뒤 생체내 분해하도록 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 필름의 상기 히알루론산은 1 ~ 80 중량부이고, 상기 카르복시메칠셀룰로즈는 1 ~ 400 중량부, 바람직하게는 각각 5 ~ 60 중량부와, 5 ~ 250 중량부인 것을 특징으로 한다.
상기 가교활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, EDC), 1-에틸-3-(3-(트리메틸암모니오)프로필) 카르보디이미드 (1-ethyl-3-(3-trimethylammonio)propyl) carbodiimide, ETC), 또는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카르보디이미드 (1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl) carbodiimide, CMC) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
여기서, 상기 가교활성화제는 상기 히알루론산 및 상기 카르복시메칠셀룰로즈의 카르복시기의 활성화를 위한 카르보디이미드 화합물로 물에 잘 녹는 물질들이다.
상기 가교활성보조제는 N-히드록시석신이미드 (N-hydroxysuccinimide, NHS), 1-히드록시벤조트리아졸 (1-hydroxybenzotriazol, HOBt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, HOOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1-hydroxy-7-azabenzotriazol, HOAt), 또는 N-히드록시설포석신이미드 (N-hydroxy sulfo succinimide, Sulfo-NHS) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
상기 가교활성제와 가교활성보조제의 비율에 따라 유도체 형태 비율과 유도체화 정도를 다양화시킬 수 있다.
다음 반응식 1은 가교활성화제와 가교활성보조제에 의한 히알루론산의 유도체화 과정이다.
가교활성화제와 가교활성보조제에 의한 히알루론산의 유도체화 과정
Figure 112007055362811-PAT00002
카르복시메칠셀룰로즈의 카르복시기도 상기 반응식 1과 같은 방법으로 반응되어 상기 카르복시메칠셀루로즈가 유도체화된다.
상기 구조식 1의 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈가 혼합된 상태로 상기 반응식 1과 같은 반응과정을 거쳐, 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름을 형성한다.
상기 반응식 1에서, 가교활성화제만 사용하거나 가교활성보조제를 적게 사용 하는 경우는 (A)와 같이 N-아실우레아 펜단트(N-acylurea pendant) 형태의 유도체화가 많아지고, 반면에 가교활성제를 사용하고 여기에 가교활성보조제를 많이 사용하면, (B)와 같이 오토-가교결합(Auto-crosslinking) 형태의 유도체화가 많아지게 된다. 따라서 가교활성화제와 가교활성보조제의 비율에 따라서 팽윤정도, 장기의 부착성, 유연성, 생분해 속도 등 다양한 물리적인 특성을 지닌 유도체가 제조된다.
상기 N-아실우레아 펜단트 형태의 유도체 필름은 팽윤정도가 낮으면서 생분해 속도가 크고, 상기 오토-가교결합 형태의 유도체 필름은 생분해성이 우수하고, 팽윤정도가 크고, 유연성이 좋으면서 장기에의 부착성이 좋다.
또한, 본 발명은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔에 있어서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체에 둘 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 가교제를 반응시켜 유도체화시킨 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔을 제공한다.
상기 히알루론산 및 상기 카르복시메칠셀룰로즈의 구조는 상기 구조식 1과 동일하며 상기 유도체 필름에서와 동일한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 사용한다.
이때, 상기 히알루론산과 상기 카르복시메칠셀룰로즈의 함유량은 제한은 없으며, 생체내에서의 분해특성을 고려하여 다양화할 수 있다. 그리고, 카르복시메칠셀룰로즈의 비율이 높아질수록 생체내에서의 분해속도는 감소하게 된다.
생체내 분해능은 상기 히알루론산이 월등하고, 생체내 저항성은 상기 카르복 시메칠셀룰로즈가 월등하므로, 유착현상을 방지하고 일정시간 뒤 생체내 분해하도록 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 겔의 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 겔의 상기 히알루론산은 1 ~ 200 중량부이고, 상기 카르복시메칠셀룰로즈는 1 ~ 100 중량부, 바람직하게는 각각 5 ~ 100 중량부와, 5 ~ 50 중량부인 것을 특징으로 한다.
상기 가교제는 부탄다이올다이글라이시딜에테르 (1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌글리콜 다이글라이시딜에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 헥산다이올다이글라이시딜에테르 (1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜다이글라이시딜에테르 (propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜다이글라이시딜에테르 (polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테드라메틸렌글리콜다이글라이시딜에테르 (polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜다이글라이시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리콜폴리글라이시딜에테르 (polyglycerol polyglycidyl ether), 다이글리세롤폴리글라이세롤에테르 (diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리그라이딜에테르 (glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글라이시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌 (1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리스리톨폴리글라이시딜에테르 (pentaerythritol polyglycidyl ether) 또는 소르비톨폴리글라이시딜에테르 (sorbitol polyglycidyl ether) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
상기 둘 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 가교제는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체의 알코올기와 반응하여 에테르 결합을 형성하여 가교가 이루어진다.
즉, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔은 하이드록시기에 적절한 에폭사이드 반응을 통해서 우수한 점탄성과 열과 효소에 대한 적절한 안정성을 보이면서 고온고압 멸균이 가능한 것을 특징으로 한다.
다음 반응식 2는 에폭사이드에 의한 히알루론산의 유도체화 과정을 나타낸 것이다.
에폭사이드에 의한 히알루론산의 유도체화 과정
Figure 112007055362811-PAT00003
상기 카르복시메칠셀룰로즈의 알코올기도 반응식 2와 같은 과정으로 반응되어 상기 카르복시메칠셀루로즈가 유도체화 된다.
즉, 상기 구조식 1의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈가 혼합된 상태로 상기 반응식 2에서와 같은 반응과정을 거쳐 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔을 형성한다.
상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔은 팽윤정도가 크고, 유연성이 좋고, 생분해성이 우수하다.
상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체는 필름 및 겔의 형태로 형성되나, 상기 유도체의 형태는 특별히 제한되지 않고 의학적으로 적용되는 범위에 따라 형태를 다양화할 수 있다.
또한, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름 제조방법에 있어서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름 제조방법은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 증류수에 용해하는 단계; 상기 용해된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 교반한 후 건조시켜 필름을 형성하는 단계; 유기용매 수용액에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 첨가하여 혼합한 후 상기 필름을 넣어 상기 필름 표면에 가교반응시키는 단계; 상기 표면가교반응된 필름을 세척용매를 사용하여 정제하는 단계; 상기 정제된 필름을 건조시키는 단계; 및 상기 건조된 필름을 감마조사에 의해 멸균시키는 단계;를 포함한다.
먼저, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체를 가지고 필름을 제조한 후, 상기 필름 표면을 유도체화한다. 이때, 상기 필름은 미세한 기공이 형성되어 있지 않아 부서지지 않고, 물리적인 지지력이 우수하고 유연하다.
또한, 상기 유기용매는 DMSO, DMF, 아세트나이트릴, 메탄올, THF, 아세톤, 아세톤 수용액, 에탄올 등의 C2 내지 C6 알코올 또는 알코올 수용액을 사용할 수 있다.
그리고, 상기 가교활성화제와 가교활성보조제의 비율에 따라서 유도체 형태 비율과 유도체화 정도를 다양화할 수 있다.
또한, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체의 반복단위 100 중량부에 대해 상기 가교활성화제 0.01 ~ 500 중량부 및 상기 가교활성보조제 0.01 ~ 200 중량부를 사용하여 N-아실우레아 펜단트 형태가 우세한 유도체 필름을 형성하거나, 상기 가교활성화제 0.01 ~ 500 중량부 및 상기 가교활성보조제 40 ~ 1000 중량부를 사용하여 오토-가교결합 형태가 우세한 유도체 필름을 형성한다.
상기 N-아실우레아 펜단트 형태의 유도체 필름은 팽윤정도가 낮으면서 생분해 속도가 크고, 상기 오토-가교결합 형태의 유도체 필름은 생분해성이 우수하고, 팽윤정도가 크고, 유연성이 좋으면서 장기에의 부착성이 좋다.
그리고, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔 제조방법에 있어서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔 제조방법은 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 알칼리 수용액에 용해하는 단계; 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 알칼리 수용액에 가교제를 첨가하여 반응시키는 단계; 상기 가교 반응된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 증류수로 세척시키는 단계; 상기 세척된 반응물을 생리식염수에 팽윤시켜 겔을 형성하는 단계; 및 상기 겔을 고온 고압으로 멸균시키는 단계;를 포함한다.
여기서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 반복단위 100 중량부에 대해 상기 가교제의 양은 0.01 ~ 200 중량부, 바람직하게는 0.1 ~ 50 중량 부인 것을 특징으로 한다.
상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔은 생분해성이 우수하고, 유연하고, 팽윤정도가 크다.
또한, 본 발명에 의해 제조된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체는 당 업계에 공지된 통상의 방법들에 의하여 다양하게 분리 및/또는 정제될 수 있으며, 그러한 대표적인 예로는, 증류 (대기압 하에서의 증류 및 감압증류를 포함), 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 상 분리, 용매 추출, 투석, 세척 등이 있다. 이때, 상기 분리 및/정제는 히알루론산 유도체 마이크로비드 제조 시 각 공정 후마다, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.
그리고, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체의 합성을 위해 필요한 출발물질 및 시약은 문헌의 방법에 의해 또는 전술한 방법에 의해 용이하게 제조 가능하거나, 상업적으로 구입이 가능하다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그 제조방법은 생분해성이 우수하고, 유연성이 크고, 표면 유도체화 방법에 의해 초반에는 안정한 형태를 유지하다, 유착현상을 방지한 후 완전히 분해되어 흡수되는 특성이 월등하다. 그리고, 외과 수술 후 유착현상을 방지해 주면서, 4주 내에 분해, 대사, 방출되어 부작용이 적고, 조직에 대한 부착성이 좋고, 유연하여 사용편이성이 있고, 기공이 적어 물리적 강도가 크다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 다양한 가교활성화제/가교활성보조제의 농도에 따른 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 필름의 제조
167 mg의 히알루론산과 83 mg의 카르복시메칠셀루로즈 복합체를 12.5 ml 증류수에 용해시켰다. 상기 혼합물을 일정시간 동안 교반을 시킨 후, 건조하여 필름을 제조하였다. 제조된 필름은 62.5 mg, 125 mg, 250 mg의 EDC와 75 mg, 150 mg, 300 mg의 NHS가 각각 녹여져 있는 25 ml 에탄올 수용액에서 반응시켰다. 반응 후, 에탄올을 사용하여 미반응물을 제거하고 표면에만 유도체화가 진행이 된 필름을 제조하였다. 건조된 필름은 25 KGy로 감마조사 하여 멸균시켰다. 제조된 필름은 FT-IR을 통해서 구조분석을 확인하였다.
히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름의 IR 분석
가교활성화제/ 가교활성보조제양 0mg/0mg 62.5mg/75mg 125mg/150mg 250mg/300mg
A1750/A1600 0.024 0.03 0.096 0.156
A1700/A1600 0.093 0.183 0.352 0.667
상기 표 1에서 A1750는 에스터 결합으로 되어 있는 C=O band의 흡수도, A1700는 가교활성화제인 EDC의 N-아실우레아 펜단트 형태로 있는 C=O band의 흡수도, A1600는 salt형태로 존재하는 카르복실기의 C=O band의 흡수도를 나타내고 있다. 상기 표 1에서 보면 A1750/A1600는 오토-가교결합이 되는 정도를 나타내고 있고, A1700/A1600는 가교활성화제인 EDC의 N-아실우레아 펜단트 형태의 정도를 나타내고 있는데, 가교활성화제 및 가교활성보조제의 양이 증가하면서 흡광도의 상대값도 증가하는 결과를 보이고 있다.
실험예 1 다양한 가교활성화제/가교활성보조제의 농도에 따른 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름의 팽윤정도
실시예 1에서 제조한 각각의 필름 10 mg을 10 ml의 생리식염수에 넣어주어 팽윤시켰다. 실온에서 24시간을 방치한 후, 팽윤된 무게를 건조 무게로 나누어 팽윤정도를 확인하였다.
히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름의 팽윤정도
가교활성화제/ 가교활성보조제양 62.5mg/75mg 125mg/150mg 250mg/300mg
Wwet/Wdry 13.58 6.99 3.99
상기 표 2에서, 가교활성화제 및 가교활성보조제의 양이 증가하면서 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름의 팽윤정도가 감소되는 결과를 보이고 있다.
실시예 2 다양한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 조성에 따른 필름의 제조
167 mg/83 mg(HSF_21), 125 mg/125 mg(HSF_11), 50 mg/200 mg(HSF_14)의 히알루론산과 카르복시메칠셀루로즈 복합체를 12.5 ml 증류수에 각각 용해시켰다. 상기 혼합물을 일정시간 동안 교반을 시켜준 후, 건조시켜 필름을 제조하였다. 제조된 필름은 250 mg의 EDC와 300 mg의 NHS가 녹여져 있는 25 ml 에탄올 수용액에서 반응을 시켜 주었다. 반응 후, 에탄올을 사용하여 미반응물을 제거하였고, 표면에만 유도체화가 진행된 필름을 제조하였다. 건조된 필름은 25 KGy로 감마조사 하여 멸균시켰다. 제조된 필름은 FT-IR을 통해서 구조분석을 확인하였다.
다양한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름의 IR 분석
히알루론산/ 카르복시메칠셀룰로즈양 167mg/83mg 125mg/125mg 50mg/200mg
A1750/A1600 0.156 0.283 0.270
A1700/A1600 0.667 0.452 0.408
실험예 2 다양한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 조성에 따라 제조된 필름의 in vitro 효소 저항성 시험
실시예 2에서 제조한 각각의 필름과 상품화된 G사의 S필름 10 mg을 10 ml의 생리식염수에 넣어주어 팽윤을 시켜주었다. 팽윤된 각각의 필름에 일정시간 간격으로 1000 units의 히알루론산 분해 효소를 첨가한 후, 37℃에 보관하였다. 일정한 시간 간격으로 팽윤된 필름의 무게를 확인하여 in vitro상에서의 분해 정도를 확인하였다.
도 1은 다양한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 조성에 따라 제조된 필름의 in vitro 효소 저항성을 나타낸 도면이다. 도 1에서 보면, 히알루론산과 카르복시메칠셀루로즈 복합체의 조성 중 카르복시메칠셀루로즈의 함량이 증가 할수록 효소에 대한 저항성이 증가되고 있음을 보여 주고 있다. 또한 표면에만 유도체화 시킨 것이 G사의 S필름의 전체적인 유도체화 한 것보다 초기에 안정한 구조의 필름이 유지되고 있고, 일정시점에서 급격히 분해되는 분해특성을 보이고 있다. 이는 표면에만 집중된 유도체화가 생체 내에서 초기에 안정한 상태를 유지하게 되고, 상대적으로 필름의 내부에는 유도체화가 적어 쉽게 분해 흡수될 수 있는 구조를 보이고 있음을 보여주고 있다. 이는 유연성을 보이면서 초반에는 안정한 형태를 유지하다, 유착현상을 방지한 후 완전히 분해되어 흡수되는 분해특성을 지닌 뛰어난 유착 방지 효과를 보이고 있다.
실시예 3 에폭사이드에 의한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔의 제조
667 mg의 히알루론산과 333 mg의 카르복시메칠셀루로즈를 0.25 N NaOH 용액에 녹여 10 ml 제조하였다. 상기 용액에 부탄다이올다이글라이시딜에테르 (BDDE)를 50 mg을 첨가하였다. 실온에서 24시간 반응을 시켜 준 후, 증류수로 세척하여 미반응물을 제거해 주었다. 세척된 반응물을 생리식염수에 팽윤시킨 후 121℃ 멸균하여 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔을 제조하였다.
실험예 3 에폭사이드에 의한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔의 물성 비교
실시예 3에서 제조한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔과 상품화된 F사의 H겔 및 히알루론산 겔의 유변학적 특성을 확인하기 위하여 레오미터(rheometer)를 사용하여 0.02 ~ 1 Hz의 진동수에서 멸균 후 복합점도 (complex viscosity) 및 탄성, 점성 계수를 측정하였다.
도 2는 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔의 물성을 비교한 도면으로, 도 2에서 보면, 히알루론산과 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔은 유착방지제로 상품화된 F사의 H겔보다 우수한 복합점도값을 보이고 있다. 또한 탄성계수 및 점성계수 값을 통해서 구조적으로 높은 안정성을 지닌 네트웍 형성이 되고 있음을 보여주고 있다.
실험예 4 동물모델을 통한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름의 유착방지 효과 확인
흰쥐의 맹장과 복벽에 찰과상 모델을 만들어 유착방지제를 사용하지 않은 대조군과 실시예 2에서 제조된 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름(가교활성화제 125mg/가교활성보조제 125mg 사용, HSF_11)과 상품화된 G사의 S필름의 실험군에서 유착의 변화를 비교 관찰하였다. 이들 실험 경우, 240 내지 270g의 무게가 나가는 스프레그 돌리(Sprague Dawley) 쥐를 사용했다. 대조군 및 실험군에 각 5마리의 동물에 손상을 입혔다. 각 동물의 근육내 경로에 의해 주입된 케타민 5 mg/100g 및 암피실린 10 mg의 희석액으로 마취 후 복부 절개를 했다. 맹장에 12 cm 크기로 출혈이 일어날 정도로 손상을 가했다. 마주 보이는 복강막에 같은 크기로 손상을 가한 후, 실험군에는 충분히 덮을 수 있는 크기의 필름을 잘라 맹장과 복벽 사이에 끼워 넣었다. 손상 부위로부터 1 cm 떨어진 곳을 봉합사로 두 곳을 교정하였다. 수술 2주 후 희생시켜 유착정도, 유착세기, 유착면적을 평가하였다. 유착에 대한 평가에서 유착 정도는 하기 점수로 평가하였다.
0. 유착이 없는 경우
1. 하나의 얇은 필름형 유착
2. 둘 이상의 얇은 필름형 유착
3. 점상의 집중화된 두꺼운 유착
4. 판상의 집중화된 두꺼운 유착
5. 혈관이 형성된 매우 두꺼운 유착 또는 하나 이상의 판상의 두꺼운 유착
또한, 유착에 대한 평가에서 유착 세기는 하기 점수로 평가하였다.
0. 유착이 없는 경우
1.필름형이며 매우 약한 힘으로도 떨어지는 유착
2.중간 정도의 힘이 요구되는 유착
3.상당한 압력이 걸려야 뗄 수 있는 유착
4.유착이 매우 강해서 떼기 힘들거나 매우 큰 압력이 요구되는 경우
도 3 내지 도 6와 같이, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름은 조직의 상처가 치유되는 동안 물리적 장벽으로 작용하여 인접한 조직사이에 유착이 형성되는 것을 막아주고 있음을 보여 주고 있다.
도 3과 같이, 대조군에 비해 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름(HSF_11)을 사용한 실험군이 조직에 대한 유착정도가 적어 주위의 조직에 대해 분리된 형태로 나타났다.
도 4와 같이, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름(HSF_11)을 사용한 실험군의 유착정도는 4.8인 대조군과 1.4인 G사의 S필름의 실험군에 비해 1.2 정도로 우수하게 나타났다. 1.2의 유착정도는 하나의 얇은 필름형 유착으로 표현된다.
도 5와 같이, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름(HSF_11)을 사용한 실험군의 유착세기는 3.8인 대조군과 1.2인 G사의 S필름의 실험군에 비해 0.8 정도로 우수하게 나타났다. 0.8의 유착세기는 필름형이며 매우 약한 힘으로도 떨어지는 유착으로 표현된다.
도 6과 같이, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름(HSF_11)을 사용한 실험군의 유착면적은 2.3㎠인 대조군과 0.2㎠인 G사의 S필름의 실험군에 비해 0.1㎠ 정도로 우수하게 나타났다. 본 발명의 복합체 유도체 필름의 유착 면적이 적으므로, 본 발명의 유도체 필름을 사용하면 장벽으로 사용된 후 조직에의 유착이 적어 쉽게 분리, 생분해, 대사, 방출될 수 있다.
특히, 본 발명의 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 필름은 상품화된 G사의 S필름보다 유착 세기가 약하고, 유착 면적이 적은 우수한 특성을 나타내었다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
도 1은 다양한 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 조성에 따라 제조된 복합체 유도체 필름의 in vitro 효소 저항성을 나타낸 도면이다.
도 2a는 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔의 복합점도를 비교한 도면이고, 도 2b는 히알루론산 및 카르복시메칠셀루로즈 복합체 유도체 겔의 탄성계수와 점성계수를 비교한 도면이다.
도 3은 쥐 동물 모델에 있어서 동물에 적용한 사진 도면이다.
도 4는 쥐 동물 모델에 있어서 유착정도를 나타내는 도면이다.
도 5는 쥐 동물 모델에 있어서 유착세기를 나타내는 도면이다.
도 6는 쥐 동물 모델에 있어서 유착면적을 나타내는 도면이다.

Claims (9)

  1. 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 필름 표면에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 반응시켜 유도체화한, N-아실우레아 펜단트 형태 및 오토-가교결합 형태가 혼재한 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체의 반복단위 100 중량부에 대해 상기 가교활성화제 0.01 ~ 500 중량부 및 상기 가교활성보조제 0.01 ~ 200 중량부를 사용하여 N-아실우레아 펜단트 형태가 우세한 유도체 필름을 형성하거나, 상기 가교활성화제 0.01 ~ 500 중량부 및 상기 가교활성보조제 40 ~ 1000 중량부를 사용하여 오토-가교결합 형태가 우세한 유도체 필름을 형성하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름.
  3. 제1항에 있어서, 상기 가교활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, EDC), 1-에틸-3-(3-(트리메틸암모니오)프로필) 카르보디이미드 (1-ethyl-3-(3-trimethylammonio)propyl) carbodiimide, ETC), 또는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카르보디이미드 (1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl) carbodiimide, CMC) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가교활성보조제는 N-히드록시석신이미드 (N-hydroxysuccinimide, NHS), 1-히드록시벤조트리아졸 (1-hydroxybenzotriazol, HOBt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, HOOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1-hydroxy-7-azabenzotriazol, HOAt), 또는 N-히드록시설포석신이미드 (N-hydroxy sulfo succinimide, Sulfo-NHS) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름.
  5. 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체에 둘 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 가교제를 반응시켜 유도체화시킨 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔.
  6. 제5항에 있어서, 상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 겔의 상기 히알루론산은 1 ~ 200 중량부이고, 상기 카르복시메칠셀룰로즈는 1 ~ 100 중량 부, 바람직하게는 각각 5 ~ 100 중량부와, 5 ~ 50 중량부인 것을 특징으로 하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔.
  7. 제5항에 있어서, 상기 가교제는 부탄다이올다이글라이시딜에테르 (1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌글리콜 다이글라이시딜에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 헥산다이올다이글라이시딜에테르 (1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜다이글라이시딜에테르 (propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜다이글라이시딜에테르 (polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테드라메틸렌글리콜다이글라이시딜에테르 (polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜다이글라이시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리콜폴리글라이시딜에테르 (polyglycerol polyglycidyl ether), 다이글리세롤폴리글라이세롤에테르 (diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리그라이딜에테르 (glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글라이시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌 (1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리스리톨폴리글라이시딜에테르 (pentaerythritol polyglycidyl ether) 또는 소르비톨폴리글라이시딜에테르 (sorbitol polyglycidyl ether) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔.
  8. 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 증류수에 용해하는 단계;
    상기 용해된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 교반한 후 건조시켜 필름을 형성하는 단계;
    유기용매 수용액에 가교활성화제 및 가교활성보조제를 첨가하여 혼합한 후 상기 필름을 넣어 상기 필름 표면에 가교반응시키는 단계;
    상기 표면가교반응된 필름을 세척용매를 사용하여 정제하는 단계;
    상기 정제된 필름을 건조시키는 단계; 및
    상기 건조된 필름을 감마조사에 의해 멸균시키는 단계;를 포함하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 제조방법.
  9. 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 알칼리 수용액에 용해하는 단계;
    상기 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 알칼리 수용액에 가교제를 첨가하여 반응시키는 단계;
    상기 가교 반응된 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈를 증류수로 세척시키는 단계;
    상기 세척된 반응물을 생리식염수에 팽윤시켜 겔을 형성하는 단계; 및
    상기 겔을 고온 고압으로 멸균시키는 단계;를 포함하는 히알루론산 및 카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 겔 제조방법.
KR1020070076258A 2007-07-30 2007-07-30 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법 KR20090012439A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070076258A KR20090012439A (ko) 2007-07-30 2007-07-30 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070076258A KR20090012439A (ko) 2007-07-30 2007-07-30 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090012439A true KR20090012439A (ko) 2009-02-04

Family

ID=40683208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070076258A KR20090012439A (ko) 2007-07-30 2007-07-30 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20090012439A (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2644623A1 (en) 2012-03-26 2013-10-02 Genewel Co., Ltd Implantation material comprising biocompatible polymer
WO2014148847A1 (ko) 2013-03-20 2014-09-25 일동제약주식회사 히알루론산의 제조방법 및 상기 제조방법으로 제조된 히알루론산을 포함하는 유착방지용 조성물
KR20180014931A (ko) * 2016-08-02 2018-02-12 한림대학교 산학협력단 미소막 간격체 및 미소막 간격체-유착방지제 혼합물
KR20180076063A (ko) * 2016-12-27 2018-07-05 (주) 삼보 덱스트란 기반의 창상피복재 및 그 제조방법
WO2018164489A1 (ko) 2017-03-07 2018-09-13 (주)진우바이오 히알루론산염 필름의 제조방법 및 이로부터 제조된 히알루론산염 필름

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2644623A1 (en) 2012-03-26 2013-10-02 Genewel Co., Ltd Implantation material comprising biocompatible polymer
US8822551B2 (en) 2012-03-26 2014-09-02 Genewel Co., Ltd. Implantation material comprising biocompatible polymer
WO2014148847A1 (ko) 2013-03-20 2014-09-25 일동제약주식회사 히알루론산의 제조방법 및 상기 제조방법으로 제조된 히알루론산을 포함하는 유착방지용 조성물
KR20180014931A (ko) * 2016-08-02 2018-02-12 한림대학교 산학협력단 미소막 간격체 및 미소막 간격체-유착방지제 혼합물
KR20180076063A (ko) * 2016-12-27 2018-07-05 (주) 삼보 덱스트란 기반의 창상피복재 및 그 제조방법
WO2018164489A1 (ko) 2017-03-07 2018-09-13 (주)진우바이오 히알루론산염 필름의 제조방법 및 이로부터 제조된 히알루론산염 필름
US11298855B2 (en) 2017-03-07 2022-04-12 Jinwoo Bio Co., Ltd. Method for manufacturing hyaluronate film, and hyaluronate film manufactured thereby

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8354123B2 (en) Non-adhesive elastic gelatin matrices
ES2299182T3 (es) Dispositivos medicos bioabsorbibles de polisacaridos oxidados.
US7651702B2 (en) Crosslinking hyaluronan and chitosanic polymers
US20030073663A1 (en) Bioabsorbable medical devices from oxidized polysaccharides
ES2440240T3 (es) Derivado de celulosa
EP2976112B1 (en) Improvements in and relating to collagen based materials
HU224697B1 (en) Photocured cross-linked-hyaluronic acid gel and method of preparation thereof
AU2008339362B2 (en) Cellulose derivative and hydrogel thereof
KR101180286B1 (ko) 히알루론산 에폭사이드 유도체 하이드로겔을 포함하는 유착방지제 및 이의 제조 방법
CN101018812B (zh) 光反应性多糖，光交联的多糖产品，其制备方法和从交联多糖制备的医药材料
KR20020062301A (ko) 수난용성화된 가용성 셀룰로오스 유도체의 용도 및 그제조방법
JP4566189B2 (ja) 癒着防止材
KR20090012439A (ko) 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법
JP2000037450A (ja) 癒着防止材及びその製造方法
KR101443673B1 (ko) 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지
JP3502272B2 (ja) 生体組織接着性医用材料及びその製造法
KR20130142272A (ko) 생체 적합성 고분자를 이용한 이식용 재료의 제조방법
JP2022022031A (ja) 癒着防止用高分子組成物
JP2010035744A (ja) 癒着防止材
WO2017205740A1 (en) Process for preparing tissue regeneration matrix
JP2007236657A (ja) 創傷被覆材

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application