ES2299182T3

ES2299182T3 - Dispositivos medicos bioabsorbibles de polisacaridos oxidados.

Info

Publication number: ES2299182T3
Application number: ES97304606T
Authority: ES
Inventors: David M. Wiseman; Lowell Saferstein; Stephen Wolf
Original assignee: Johnson and Johnson Medical Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-27
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2017-06-27
Also published as: IN192791B; DE69738462T2; AU2754097A; EP0815879A3; CA2208939A1; AU725479B2; CA2208939C; MX9704971A; CN1181980A; DE69738462D1; BR9703773A; JPH1066723A; EP0815879B1; EP0815879A2

Abstract

DISPOSITIVOS MEDICOS BIOABSORBIBLES QUE ESTAN PREPARADOS CON DERIVADOS OXIDADOS DE CELULOSA, COMO LA METILCELULOSA, LA CARBOXIMETILCELULOSA Y EL ACETATO DE CELULOSA. EL MATERIAL RESULTANTE FORMA PELICULAS, ESPONJAS Y, EN EL CASO DE LA METILCELULOSA OXIDADA, GELES, DEBIDO A SU PROPIEDAD EXCLUSIVA DE SER HIDROSOLUBLE. LOS DISPOSITIVOS RESULTANTES SON ESPECIALMENTE UTILES PARA LIMITAR LAS ADHERENCIAS QUIRURGICAS Y PARA LA HEMOSTASIA. OTROS USOS SON LOS APOSITOS PARA HERIDAS Y PARA LA SUSTITUCION DE GELES BIOABSORBIBLES MAS COSTOSOS COMO EL ACIDO HIALURONICO.

Description

Dispositivos médicos bioabsorbibles de polisacáridos oxidados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a polisacáridos oxidados, especialmente a derivados de celulosa, y procedimientos para su producción y uso.

Estado de la técnica anterior

Los cirujanos se enfrentan a numerosos problemas incluso durante las cirugías de rutina; uno de los más frustrantes es la formación de adherencias tras un procedimiento quirúrgico. Una adherencia es una conexión que se produce entre dos superficies corporales internas que normalmente no están conectadas. Las adherencias se pueden producir por numerosos motivos que no están relacionados con la cirugía. Sin embargo, dado que la formación de adherencias puede considerarse análoga a la formación de cicatrices, no es sorprendente que se produzcan adherencias tras la cirugía. Se ha estimado que la formación de adherencias se produce en alrededor del 90% de todos los procedimientos quirúrgicos y que aproximadamente el 10% de esas causan problemas quirúrgicos (Ellis H The causes and prevention of intestinal adhesions. Br J Surg 69: 241-243; 1982; Weibel MA, Majno G. Peritoneal adhesions and their relation to abdominal surgery. Am. J. Surg. 126-345-353, 1973).

Dependiendo de la zona anatómica donde se formen las adherencias pueden surgir problemas diferentes. Por ejemplo, las adherencias que afectan a las trompas de Falopio pueden causar infertilidad. Las adherencias que afectan al intestino pueden causar una obstrucción intestinal. En el tórax tras un procedimiento cardíaco, la formación de adherencias puede complicar seriamente una segunda esternotomía.

El abordaje típico para reducir la formación de adherencias es limitar el traumatismo a las áreas en las que se forman adherencias. No obstante, incluso los cirujanos más expertos inducen suficientes traumatismos durante muchos procedimientos para inducir algún grado de adherencias quirúrgicas. Esto es especialmente cierto durante procedimientos más invasivos, tales como la cirugía a corazón abierto. Asimismo, algunos pacientes son más propensos a formar adherencias. En la actualidad, no existen fármacos o dispositivos aprobados que reduzcan de un modo eficaz la formación de adherencias tras la cirugía cardíaca. Sin embargo, la Food and Drug Administration de EE.UU. ha aprobado un paño de celulosa regenerada oxidada (INTERCEED® disponible de Johnson & Johnson Medical, Inc.) para reducir las adherencias quirúrgicas en ciertos procedimientos pélvicos y se ha mostrado que posee un efecto limitante general de las adherencias en otros procedimientos quirúrgicos.

Asimismo, se ha sugerido que ciertos geles hidrosolubles hechos de ácido hialurónico o carboximetilcelulosa pueden ser útiles en la limitación de la formación de adherencias quirúrgicas. No obstante, ambas sustancias poseen ciertas desventajas. El ácido hialurónico es algo difícil de producir. Bien se purifica a partir de crestas de gallo o bien se produce mediante fermentación. La carboximetilcelulosa (CMC) se produce de un modo muy barato, pero no se degrada en el cuerpo. Como otros derivados de celulosa, tales como metilcelulosa e hidroximetilcelulosa, su destino metabólico es incierto y puede ser secuestrada por las células del sistema reticuloendotelial (Hueper WC. Macromolecular substances as pathogenic agents. Arch. Pathol. 33: 267-290, 1942.; Hueper WC. Experimental studies in cardiovascular pathology. XI. Thesaurosis and atheromatosis produced in dogs by the repeated intravenous injections of solutions of sodium cellulose glycollate. Am. J. Pathol. 21: 1021-1029, 1945; Hueper WC. Experimental studies in cardiovascular pathology. XII. Atheromatosis in dogs following repeated intravenous injections of solutions of hydroxyethylcellulose. Arch. Pathol. 41: 130-138, 1946).

La carboximetilcelulosa (CMC) es un miembro de una clase de derivados de celulosa que forman geles hidrosolubles. La propia celulosa puede convertirse en bioabsorbible mediante su exposición a oxidantes. Esto lo descubrió por primera vez en 1936 W. Kenyon de los Eastman Kodak Research Laboratories, que estaba realizando una investigación fundamental sobre la oxidación de celulosa. Kenyon descubrió que se podía hacer un tipo nuevo de producto mediante el uso de dióxido de nitrógeno como agente oxidante. El material era soluble en álcali y, en contraste con los materiales friables habituales resultantes de otros procedimientos de oxidación de celulosa, este material mantuvo su forma original y gran parte de su resistencia original a la tensión. Se mostró que el producto era un copolímero de anhidroglucosa y de ácido anhidroglucurónico. Parke Davis y Johnson & Johnson desarrollaron este material de celulosa oxidada en un hemostato de tejido bioabsorbible. En el artículo y las patentes siguientes, todos ellos incorporados en el presente documento por referencia, se puede encontrar una buena discusión del procedimiento: "Oxidation of Cellulose" de Richard Kenyon, Industrial and Engineering Chemistry, vol. 41 (1) 2-8, 1949; patentes de EE.UU. 2.232990 expedida en 1941; 2.298387 expedida en 1943; 3.364.2000 expedida en 1968 Ashton y col. patente de EE.UU. nº 3.364.200, expedida el 16 de enero de 1968, y la patente de EE.UU. de Boardman y col. n1 5.180.398, expedida el 19 de enero de 1003, y sus equivalentes extranjeras, EP 0.492.990, solicitud japonesa nº 361083/91.

La acción oxidante de numerosos oxidantes sobre la celulosa se ha estudiado bajo condiciones ampliamente variables de temperatura, pH, tiempo de reacción y concentración. El problema principal al estudiar las celulosas oxidadas es la dificultad para producir materiales que son homogéneos en cuanto a sus propiedades químicas y físicas. Varios de los oxidantes empleados son, aparentemente, no selectivos en cuando a los grupos hidroxilo concretos de la unidad de anhidroglucosa en las moléculas de celulosa que son atacadas. Muchos procedimientos de oxidación son topoquímicos. Cuando la oxidación es leve, los productos normalmente constan de una porción oxidada y un residuo inalterado de celulosa sin reaccionar o únicamente ligeramente modificada. La oxidación más drástica produce una proporción mayor de material oxidado acompañado por una mayor degradación. La degradación física que acompaña a la oxidación rompe las fibras de celulosa y normalmente el material es friable y se convierte en polvo con
facilidad.

Aunque los primeros trabajos sobre la preparación de celulosa oxidada con dióxido de nitrógeno datan de finales de las décadas de 1930-1940, recientemente hemos expandido la química de forma que es posible preparar otros polímeros bioabsorbibles a partir de derivados de celulosa y otros carbohidratos. Recientemente hemos descubierto que derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, monoacetato de celulosa hidrosoluble y metilcelulosa, entre otros, también se pueden oxidar con dióxido de nitrógeno en materiales bioabsorbibles. (Una patente checa 118.765 fechada el 15 de junio de 1966 concedida a Jozef Tamchyna y Frantisek Skoda describe almidón oxidante con tetraóxido de nitrógeno pero no se menciona la bioabsorbabilidad del almidón oxidado. También hemos descubierto que los carbohidratos con la fórmula (C_{6}H_{10}O_{5})_{n}, tales como guar, konjac, almidón y dextrina también pueden oxidarse con dióxido de nitrógeno hasta polímeros bioabsorbibles. También hemos oxidado dextrano, pustulano y ciclodextrina en polímeros bioabsorbibles. También se oxidaron alginatos.

La metilcelulosa y la carboximetilcelulosa (CMC) son dos de los derivados hidrosolubles de celulosa más usados y tienen aplicaciones en las industrias alimentarias, cosméticas y farmacéuticas. Se preparan mediante la reacción de celulosa alcalina con cloruro de metilo o ácido cloroacético respectivamente. Las condiciones de la reacción normalmente se escogen de forma que sólo se realiza una sustitución parcial de los tres grupos hidroxilo en cada monómero de celulosa. Por tanto, los derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa son derivados de celulosa parcialmente sustituidos. Se disuelven en agua para formar soluciones acuosas espesas cuya viscosidad depende de la concentración del polímero y de su peso molecular. La metilcelulosa ha sido comercializada por varias empresas, una de las cuales es Dow Chemical company, que vende el producto con el nombre METHOCEL A®. Entre otros, Aqualon vende carboximetilcelulosa con el nombre genérico de carboximetilcelulosa.

Ni la metilcelulosa, ni la carboximetilcelulosa ni el acetato de celulosa son polímeros bioabsorbibles. Si una película, polvo, esponja, solución o cualquier dispositivo hecho de estos polímeros se colocara en el interior de una cavidad corporal, se disolvería como un polímero hidrosoluble de alto peso molecular. Aunque es posible que se produzca algo de excreción, parte del polímero pasaría en última instancia por las paredes de los vasos sanguíneos, los glomérulos renales y las células del sistema reticuloendotelial, iniciando posiblemente daños en los mismos (Wiseman, D.M. Polymers for the Prevention of Surgical Adhesions. En: Polymer Site Specific Pharmacotherapy. Domb, A. (ed). John Wiley, Chichester, 1994 pág, 385).

Para que un polímero sea bioabsorbible debe fragmentarse de alguna manera en fragmentos de bajo peso molecular que puedan metabolizarse en el hígado o excretarse a través de los riñones. Por ejemplo, los dispositivos médicos hechos de colágeno y gelatina cuando se colocan en el interior del cuerpo se degradan enzimáticamente en péptidos de bajo peso molecular y fragmentos de aminoácidos que se metabolizan en el hígado en proteínas nuevas o se excretan a través de los riñones. Los polímeros tales como poligicólido para suturas absorbibles y polianhídridos para la liberación controlada de medicamentos son sensibles a la humedad y son degradados por los fluidos corporales hasta fragmentos hidrosolubles de bajo peso molecular que salen del cuerpo en la orina o se metabolizan en el hígado. La celulosa oxidada es estable a un pH inferior a 7, pero a medida que el pH se acerca y supera al del fluido corporal, la cadena polimérica se degrada en oligosacáridos hidrosolubles de bajo peso molecular y fragmentos similares a azúcar que pasan a través de los riñones y se eliminan por la orina. Alexander Meller presenta una buena discusión de la sensibilidad al pH de la celulosa oxidada en "Holzforschung", Vol. 14, pág. 78-89, 129-139 (1960).

En el documento EP 0492990 se describe un procedimiento para oxidar celulosa que comprende la reacción de la celulosa con una solución de dióxido de nitrógeno en un disolvente de perfluorocarbono.

En el documento US 4.543.410 se describen estructuras absorbentes, coherentes, flexibles en forma de redes fibrosas y esponjas porosas que comprenden bases celulósicas oxidadas en anillo insolubles en agua compuestas por éteres de celulosa insolubles en agua, éteres mixtos con celulosa, formas oxidadas en anillo de estas celulosa, ésteres mixtos con éter de celulosa y mezclas de las bases.

Resumen de la invención

Nosotros hemos descubierto que los derivados de celulosa se pueden oxidar con dióxido de nitrógeno en polímeros bioabsorbibles. El material de partida y el procedimiento de oxidación son relativamente baratos en comparación con los polímeros animales bioabsorbibles naturales tales como ácido hialurónico y dextrano. Además, son útiles para limitar las adherencias quirúrgicas y también para hemostasia, para la liberación controlada de fármacos y como materiales de vendaje de heridas entre muchos usos médicos.

En un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar un dispositivo bioabsorbible que comprende las etapas de disolver un derivado de celulosa seleccionado del grupo compuesto por metilcelulosa, carboximetilcelulosa o acetato de celulosa en agua y oxidar el derivado de celulosa.

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La presente invención también proporciona un dispositivo bioabsorbible obtenible mediante el procedimiento de la reivindicación 1, que comprende un producto oxidado de un derivado de celulosa hidrosoluble, en el que el derivado de celulosa es metilcelulosa, carboximetilcelulosa o acetato de celulosa.

Preferentemente, el dispositivo es estéril y como procedimiento de esterilización preferido se usa irradiación gamma. El dispositivo se puede proporcionar en forma de, entre otras, una película, gel, polvo, material fibroso o esponja.

En el caso de metilcelulosa oxidada es tanto bioabsorbible como hidrosoluble y se puede mezclar con una cantidad suficiente de agua o tampón fisiológicamente aceptable para formar un gel. El gel puede impregnarse en un sustrato bioabsorbible, tal como un paño formado por celulosa regenerada oxidada. El material compuesto puede también producirse recubriendo un paño de rayón o celulosa con una solución de metilcelulosa y secando para producir una película sobre la superficie del tejido, o permitiendo que la solución de metilcelulosa impregne los intersticios del tejido. Una vez seco, el compuesto se puede4 oxidar con gas dióxido de nitrógeno para producir un tejido completamente bioabsorbible con un polímero formador de gel bioabsorbible incorporado en su estructura.

El dispositivo bioabsorbible de acuerdo con la invención se puede usar en un procedimiento para inhibe adherencias, que comprende la etapa de aplicar el dispositivo bioabsorbible en una zona del cuerpo sensible a las adherencias. Un procedimiento preferido comprende colocar el dispositivo, más preferentemente un gel de metilcelulosa oxidado, en la cavidad torácica para inhibir las adherencias cardíacas. El gel también se puede colocar en la cavidad abdominal para prevenir las adherencias abdominales. El gel también se puede aplicar en el cuerpo a través de un lumen en un endoscopio.

Descripción detallada

De los derivados de celulosa, la metilcelulosa es quizá la más apasionante en cuanto a que se convierte en un polímero bioabsorbible hidrosoluble cuando reacciona con dióxido de nitrógeno, mientras que los otros derivados de celulosa oxidados que los autores han examinado son insolubles en agua. El polímero de metilcelulosa oxidada forma geles acuosos viscosos a concentraciones > 3% que son estables a un pH inferior a 7 pero que se pH superiores a 7 se convierten en soluciones acuosas claras. La oxidación de la metilcelulosa se puede llevar a cabo de numerosas formas, una de las cuales implica exponer una pasta de polvo de metilcelulosa a una solución de dióxido de nitrógeno en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono. La pasta de metilcelulosa se expone a la solución de dióxido de nitrógeno durante 2-48, preferentemente 4-16 horas. Al final del periodo de tiempo, el polvo de metilcelulosa oxidada se filtra del disolvente y se lava en alcohol isopropílico al 90%, 10% de agua o 90% de acetona, 10% de agua para eliminar el exceso de gas dióxido de nitrógeno. El polvo de metilcelulosa oxidada se seca con 100% de acetona o alcohol isopropílico al 100% para producir un polvo blanco que después es hidrosoluble. Las soluciones se pueden filtrar para eliminar cualquier material insoluble. Las soluciones de metilcelulosa oxidada de concentraciones entre 0,5 y 5% pueden depositarse en vidrio con una cuchilla de deposición y se dejan secar en forma de películas, o la solución acuosa se puede liofilizar y formar esponjas. Asimismo, el polímero oxidado se puede precipitar a partir de soluciones acuosas vertiendo la solución en acetona o alcohol isopropílico que no son disolventes para el polímero.

Se ha especulado con que la química de la oxidación es similar a la de la oxidación de la celulosa. Más adelante se muestra una estructura química de la metilcelulosa. La sustitución de los grupos de éter metílico en los grupos hidroxilo de la celulosa se puede producir en el hidroxilo primario o en los dos grupos hidroxilo secundarios. La figura que se muestra más adelante muestra una estructura ideal con la sustitución de metilo únicamente en el grupo primario pero, de hecho, METHOCELA® tiene un grado de sustitución de 1,6-1,9, que significa que más de un grupo metilo se sustituye en cada estructura de anillo. La distribución de los grupos metilo ya ha sido notificada por Y. Tezuka, K. Imai, M. Oshima y T. Chiba, Macromolecules Vol. 20, pág. 2413-2418, 1987. Cuando el dióxido de nitrógeno se pone en contacto con el polímero de metilcelulosa, se produce la oxidación en cetonas de algunos de los grupos alcohol secundarios junto con la oxidación en ácido carboxílico de algunos de los grupos alcohol primarios no sustituidos. El polímero de metilcelulosa oxidado puede caracterizarse por si contenido en ácido carboxílico, que puede variar aproximadamente de 3-8 por ciento.

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El descubrimiento de que un material de partida de bajo coste y fácilmente disponible como metilcelulosa se puede convertir en un polímero bioabsorbible hidrosoluble posee implicaciones importantes en el área de los dispositivos médicos bioabsorbibles. Por ejemplo, recientes enseñanzas en el campo de la prevención de adherencias posquirúrgicas muestran que geles hidrosolubles hechos de ácido hialurónico (Gel for Preventing Adhesion Between Body Tissues and Process for its Production, WO86/00912, Pharmacia Corp.; (Wiseman, D.M., Johns, D.B., Anatomical synergy between sodium hyaluronate (HA) and INTERCEED® barrier in rabbits hit two types of adhesions. (Fertil. Steril. Prog. Suppl. S25, 1993) o soluciones viscosas de carboximetilcelulosa (Viscoelastic fluid for use in spine and general surgery and other surgery and therapies and method of using same. Pennell PE, Blackmore JM, Allen MD. Patente de EE.UU. 5.156.839, 20 de octubre de 1992; Assessment of carboxymethylcellulose and 32% dextran 70 for prevention of adhesions in a rabbit uterine horn model. Diamond, MP, DeCherney AH, Linsky, CB, Cunningham T, Constantine B. Int J Fertil 33; 278-282, 1988) se pueden verter en la cavidad corporal para recubrir tejidos y órganos con una solución viscosa de estos polímeros. Estos recubrimientos viscosos evitan que los tejidos adyacentes entren en contacto entre sí durante un periodo de tiempo de uno a diez días, suficiente para permitir que el tejido cicatrice y evitar la formación de adherencias entre el tejido yuxtapuesto. Los geles acuosos viscosos de metilcelulosa oxidada pueden funcionar del mismo modo. El gel recubre los órganos y tejidos para evitar que entren en contacto entre sí, después se deshace lentamente a medida que los fluidos corporales tamponan la solución a un pH superior a 7.

Además, las soluciones de metilcelulosa oxidada se pueden usar durante la cirugía para minimizar el daño tisular por abrasión, desecación y otra manipulación accidental, como se ha descrito para otros materiales (Goldberg EP y Yaacobi Y, Method for preventing surgical adhesions, using a dilute solution of polymer, patente de EE.UU. 5.080.893, 14 de enero de 1992, incorporada en la presente memoria descriptiva por referencia; Diamond MP y el Sepracoat^{TM} Adhesión Study Group: Precoating with Sepracoat^{TM} (HAL-C^{TM}) reduces postoperative de novo adhesion formation in a multicenter randomized, placebo-controlled gynecologic clinical trial. J Soc Gynecol Invest 3; 2 Supll. 90A, 1996).

Las esponjas o películas de metilcelulosa oxidada se pueden esterilizar mediante irradiación gamma. Cuando se colocan en el cuerpo, lentamente se convertirán en un gel viscoso y, después, gradualmente se disuelven a medida que el polímero se degrada y solubiliza en fragmentos hidrosolubles. Las esponjas o películas de metilcelulosa oxidada se pueden usar como dispositivos para la liberación controlada de medicamentos mediante la incorporación en la solución polimérica de un medicamento y o bien formar una película, liofilizar la solución en una esponja o usar la solución medicada viscosa como un gel. La metilcelulosa oxidada también puede funcionar como reemplazo del líquido sinovial para la lubricación de una articulación, vaina o bolsa tendinosa.

Para preparar películas de metilcelulosa oxidada, metilcelulosa, como METHOCEL A® calidades poliméricas A15LV, A4C, A15C o A4M (disponible en Dow Chemical) con un grado de sustitución de 0,5-1,92 se disuelve en agua a 60ºC (140ºF) de acuerdo con las instrucciones del fabricante a concentraciones de 0,5% p/p a 15% p/p. La solución se vierte en una superficie plana a espesores nominales de 0,1 mm (5/1000'') a 5 mm (200/1000'') y se deja secar. Las películas transparentes y flexibles se oxidan en la fase de gas con gas dióxido de nitrógeno o con una solución de dióxido de nitrógeno en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono o freón 113. En la oxidación preferida de la fase de gas, las películas de metilcelulosa se colocan en un hervidor de resina que se lava con gas nitrógeno para desplazar el aire. Dióxido de nitrógeno enfriado de 1-3 veces el peso de las películas se coloca en un matraz pequeño fijado al hervidor de resina a través de un brazo lateral. El gas dióxido de nitrógeno se deja evaporar lentamente en el hervido de resina y cubrir las películas. El hervidor de resina está equipado con un condensador frío aireado a la atmósfera para evitar el incremento de la presión. Las películas de metilcelulosa están expuestas al gas dióxido de nitrógeno durante un periodo de 2-48 horas, preferentemente de 4-16 horas. Al final de este periodo, el hervidor de resina se lava con nitrógeno para eliminar el exceso de gas dióxido de nitrógeno y se eliminan las películas. Las películas oxidadas se lavan en solución de isopropanol al 90% varias veces para eliminar el oxidante adherido.

Se ha descubierto que el material pelicular transparente y pliable resultante se disuelve en NaOH 0,5N para dar una solución fina de agua, lo que indica que probablemente es bioabsorbible. La película oxidada también se disolverá en agua para producir una solución ácida viscosa. La metilcelulosa oxidada se caracteriza por su contenido de ácido carboxílico que varía de 3-8%. Este material pelicular oxidado se esterilizó a continuación mediante irradiación gamma 18 kJ/kg (1,8 MRad) y se implantó por vía subcutánea en ratas. La observación macroscópica del punto del implante 10 y 20 días después de la operación reveló la ausencia de signos visibles del material de prueba en ninguno de los ocho animales en los que se implantó metilcelulosa oxidada. La evaluación microscópica de la respuesta celular concluyó que el material de prueba se eliminaba rápidamente del implante subcutáneo. A los 10 días de la operación, el material de prueba no había provocado ninguna reacción celular inusual o inesperada. También se analizaron las películas esterilizadas de metilcelulosa oxidada para determinar su capacidad para evitar la formación de adherencias pericárdicas o abdominales.

La película de metilcelulosa oxidada también se puede impregnar en un tejido, por ejemplo un tejido compuesto por celulosa regenerada oxidada o una malla absorbible hecha de copolímero de glicólido láctido.

Para preparar un gel de metilcelulosa oxidada, polvo de metilcelulosa, tal como METHOCEL® A4C, A15-LV o A4M disponible en Dow Chemical Company con un grado de sustitución de 0,5-1,92, se extiende de forma uniforme en un plato hasta una profundidad de 2-8 mm. El plato se coloca dentro de una cámara que se lava con gas nitrógeno para desplazar el oxígeno. Cantidades de gas tetraóxido de nitrógeno de media 3 veces el peso del polvo de metilcelulosa se introducen en la cámara, que está conectado a una trampa caústica para absorber los óxidos de nitrógeno. La exposición al tetraóxido de nitrógeno se puede llevar a cabo de dos a cuarenta y ocho horas. Tras la exposición, el vaso se purga con nitrógeno, el polvo oxidado se lava con alcohol isopropílico al 70-90% y se seca al aire. Como alternativa, el polvo de metilcelulosa se puede suspender en un líquido inerte, tal como Freón 113, en el que se ha disuelto tetraóxido de nitrógeno y esta suspensión se agita durante 2-48 horas. El polvo oxidado se separa del líquido inerte filtrando el polvo al final del periodo del tiempo de reacción y lavando el polvo en alcohol isopropílico al 70-90%. En el caso de la metilcelulosa, el polvo oxidado es soluble en agua, del que se pueden eliminar algunas partículas disolviéndose en agua a una concentración de entre 0,5 y 10% y filtrando para eliminar las partículas insolubles. La solución resultante se puede usar tal y como está o se puede liofilizar para producir una esponja para analizar.

Carboximetilcelulosa y monoacetato de celulosa son otros dos derivados solubles de celulosa que se han convertido en polímeros bioabsorbibles a través de la acción del dióxido de nitrógeno. El acetato de celulosa es hidrosoluble cuando el grado de sustitución del acetato es inferior a 1. Este polímero hidrosoluble de Celanese Corporation debería distinguirse del acetato de celulosa más habitual insoluble en agua usado para hacer tejidos textiles que posee un grado de sustitución de 2 o superior. Aqualon produce carboximetilcelulosa en varios grados con grados de sustitución entre 0,38 y 45 y todos los grados son hidrosolubles. Cuando carboximeticelulosa o acetato de celulosa se oxidan con dióxido de nitrógeno, el material oxidado resultante no es hidrosoluble pero se disolverá en soluciones acuosas con un pH > 7 para dar soluciones finas y de baja viscosidad, lo que indica degradación y sensibilidad alcalina del polímero oxidado.

La carboximetilcelulosa y el acetato de celulosa se pueden preparar en forma de películas y esponjas a partir de soluciones diluidas del polímero en agua. La deposición de una solución acuosa diluida de carboximetilcelulosa o de monoacetato de celulosa en placas de vidrio o de plástico con una llana produce una película cuando se seca. La liofilización de una solución acuosa diluida de una concentración entre 0,5%-3% producirá una esponja de estos polímeros. Las películas y esponjas se pueden oxidar con gas dióxido de nitrógeno en un periodo de 16 horas para producir el correspondiente polímero oxidado, que ahora son insolubles en agua y bioabsorbibles. Las películas y esponjas de carboximetilcelulosa oxidada o acetato de celulosa oxidado se pueden esterilizar mediante irradiación gamma. Estos dispositivos bioabsorbibles pueden ser buenos sistemas de liberación de fármacos, medicamentos, barreras para la prevención de las adherencias y hemostatos absorbibles para ayudar a detener las hemorragias durante
cirugías.

Otros derivados de celulosa que pueden oxidarse incluyen etilcelulosa. El polímero de etilcelulosa comercialmente disponible de Hercules posee un DS de 2,46, que es demasiado elevado como para permitir la oxidación de suficientes grupos hidroxilo primarios y secundarios de la estructura de la celulosa y como para que sean bioabsorbibles, como pone de manifiesto la disolución en hidróxido de sodio 0,5N. No obstante, si se oxida etilcelulosa con un grado de sustitución de 0,3 a 1,0 con tetraóxido de nitrógeno, se transformará en un derivado de celulosa oxidada bioasorbible.

Ejemplos

Los Ejemplos 1-5 muestran procedimientos de oxidar derivados de celulosa mediante la exposición a dióxido de nitrógeno en la fase gas. Esta oxidación también se puede conseguir mediante la exposición a dióxido de nitrógeno, que se disuelve o transporta en un disolvente adecuado tal como PF5060®, tal y como enseñaron Boardman y col. (patente de EE.UU. 5.180.398). Para garantizar que el producto no se disuelve durante la fase de lavado, la cantidad de agua en el disolvente de lavado se debe reducir a menos del 50%, estando el resto del disolvente compuesto por un alcohol tal como alcohol isopropílico.

Ejemplo nº 1 Preparación de una solución de metilcelulosa oxidada

Se disolvieron 25 gramos de METHOCEL® A4m de Dow Chemical Co en 808 gramos de agua destilada para preparar una solución del 3%. La solución se vertió en bandejas y se liofilizó para hacer esponjas. Las esponjas se cortaron en piezas pequeñas y se colocaron en un hervidor de resina. El hervido se lavó con gas nitrógeno para desplazar el aire durante 5 minutos. En un matraz fijado al hervidor de resina a través de un brazo lateral se introdujeron 15 gramos de dióxido de nitrógeno frío y se dejó difundir el gas en las esponjas durante un periodo de 24 horas. Al final de este periodo de tiempo se extrajeron las esponjas del hervidor de resina y se dejaron desgasificar- A continuación se lavaron 3 veces, cada una con una solución de un litro de alcohol isopropílico al 90% y 10% de agua. Las esponjas se secaron en alcohol isopropílico al 100%. Las esponjas oxidadas secas, 25 gramos, se disolvieron en 2475 gramos de agua destilada y se filtraron para eliminar todas las partículas insolubles. El pH de esta solución fue de 2,3. La solución transparente se vertió en bandejas y se liofilizó. Una pieza de 0,5 gramos de esponja seca se disolvió en 10 ml de NaOH 0.5N y se tituló para el porcentaje de ácido carboxílico. Se descubrió que esta muestra tenía un contenido de ácido carboxílico del 7 por ciento en peso.

Diez gramos de esta esponja se disolvieron en 115 gramos de agua para hacer una solución del 8%. Esta solución viscosa se puede usar para prevenir la formación de adherencias abdominales y pélvicas.

Ejemplo nº 2 Preparación de películas de metilcelulosa oxidada

Una solución acuosa al 3% de METHOCEL® A4M de Dow Chemical Company se vertió en una placa de vidrio y se igualó con una llana a 0,64 mm (25 mils). La película se dejó secar durante la noche y al día siguiente se extrajo de la placa de vidrio para producir una película de 0,08 mm (3 mil). Tres gramos de la película se colocaron en un hervidor de resina, que se lavó con gas nitrógeno para desplazar el aire. Un matraz pequeño con 2 gramos de dióxido de nitrógeno líquido frío se fijó a la cabeza del hervidor de resina con un adaptador en el brazo lateral. El dióxido de nitrógeno se dejó difundir en el servidor de resina para oxidar la película en un periodo de 16 horas. Al final de este tiempo, la película se retiró del hervidor de resina y se lavó con una solución de alcohol isopropílico al 90% y 10% de agua para eliminar cualquier gas residual de la película. Esta película se puede esterilizar mediante irradiación gamma y usar como barrera para la prevención de adherencias. Una pieza de 0,5 g de la película disuelta en 10 ml de una solución de hidróxido sódico 0,5N para dar una solución transparente con viscosidad baja, lo que indica su probable bioabsorbabilidad. Otra pieza de 0,5 g de la película se disolvió en 10 ml de agua para dar una solución con una viscosidad moderadamente elevada. Esta película se puede esterilizar mediante irradiación gamma y se usó como barrera para la prevención de adherencias.

Ejemplo nº 3 Preparación de esponjas de carboximetilcelulosa oxidada

En 490 gramos de agua se disolvieron diez gramos de carboximetilcelulosa de grado 7HF con un grado de sustitución de 0,65-0,90 de Aqualon para hacer una solución del 2%. La solución se vertió en 3x4 en bandejas de una profundidad de aproximadamente 6 mm. Las soluciones se congelaron en la balda de un liofilizador y una vez que estaban completamente congeladas se encendió la bomba de vacío para producir un vacío de 13 Pa (100 militorr). La temperatura de la balda se ajustó a 15ºC y la liofilización se llevó a cabo durante 20 horas. Al final de este periodo de tiempo se retiraron las bandejas del liofilizados y de cada bandeja se obtuvieron esponjas de carboximetilcelulosa. Estas esponjas eran blandas pero todavía hidrosolubles. Las esponjas, un total de alrededor de 10 gramos, se colocaron en un hervidor de resina del que un brazo lateral estaba conectado a un matraz pequeño. El hervidor de resina se lavó con gas nitrógeno durante varios minutos, después al matraz pequeño se añadieron 10 gramos de dióxido de nitrógeno frío y lentamente se dejó difundir en el hervidor de resina que contiene las esponjas de carboximetilcelulosa. Tras una exposición de 20 horas al gas dióxido de nitrógeno, las esponjas se extrajeron del hervidor de resina y se lavaron con 1 litro de una solución de 50:50 de alcohol isopropílico y agua. Este levado se realizó dos veces. A continuación las esponjas se colocaron en una bandeja bajo una fuente de agua corriente y se lavaron con agua fresca durante 5 minutos. Las esponjas se secaron al aire tras lavar en 1 litro de alcohol isopropílico al 100% o se podían liofilizar tras lavar en agua. En caso de liofilización para hacer esponjas es deseable producir un secado completo ya que, de otro modo, una vez formada la esponja puede reabsorber humedad de la atmósfera.

Las esponjas de carboximetilcelulosa oxidada ya no son hidrosolubles. No obstante, un gramo se disuelve en 10 ml de hidróxido sódico 0,5N para dar una solución transparente con una viscosidad muy baja, lo que muestra que la esponja de carboximetilcelulosa oxidada se degrada al pH elevado de esta solución de hidróxido sódico. La titulación de la esponja para los grupos de ácido carboxílico mostró que había más grupos ácido presentes tras la oxidación en comparación con antes. El incremento del contenido de ácido carboxílico debido a la oxidación del anillo solo es del 6%. Las esponjas son blandas, tienen un tamaño de poro fino y absorberán 15 veces su peso en agua. Estas esponjas se pueden esterilizar con irradiación gamma y tras la esterilización las esponjas implantadas por vía subcutánea en ratas se absorben en diez días sin que se produzca una reacción tisular visible. Las esponjas de carboximetilcelulosa oxidada son buenos hemostáticos. Cuando se analizan en un modelo de incisión esplénica en cerdos, estas esponjas detendrán la hemorragia e una media de 2,5 minutos en comparación con el tejido de celulosa oxidada (SURGICEL)®, que detiene la hemorragia en 6,5 minutos. Las esponjas de carboximetilcelulosa oxidada se pueden usar para rellenar lechos tumorales, cubrir heridas, como diafragmas para control anticonceptivo y como sistemas de liberación de fármacos. Este procedimiento se prefiere para la producción de esponjas de metilcelulosa oxidada.

Ejemplo nº 4 Preparación de películas de carboximetilcelulosa oxidada

Soluciones de carboximetilcelulosa se pueden verter en una placa de vidrio con una cuchilla dosificadora y dejar secar para producir películas que también se pueden oxidar mediante exposición a gas dióxido de nitrógeno. Las películas de carboximetilcelulosa oxidada se pueden usar como barreras absorbibles para evitar adherencias.

Se preparó una solución acuosa al 3% de carboximetilcelulosa de grado 7MF con un DS de 0,90 de Aqualon y se vertió sobre una placa de vidrio con cuchilla dosificadora fijada a aperturas de 7,62 mm. La película se dejo secar al aire durante la noche. Las películas secas (3 gramos) se colocaron en un hervidor de resina que se lavó con nitrógeno durante 5 minutos para extraer el aire. Al hervidor de resina se fijó un brazo lateral que estaba conectado a un pequeño matraz que contenía 3 gramos de dióxido de nitrógeno frío. El dióxido de nitrógeno líquido se dejó vaporizar y difundir en el matraz que contenía las películas de carboximetilcelulosa. Las películas se expusieron al gas durante un periodo de 20 horas. En este punto se extrajeron del hervidor de resina y se lavaron con agua hasta que el pH de los lavados se encontraba por encima de 3. Las películas se secaron con alcohol isopropílico o acetona. Algunas se plastificaron con glicerol al 10%, lo que proporcionó flexibilidad a las películas secas. Las películas son insolubles en agua pero se disuelven en hidróxido sódico. Cuando se titulan para determinar el contenido de ácido carboxílico se descubre que poseen un contenido en ácido del 26 por ciento en peso. El incremento del contenido de carboxilos por la oxidación del anillo es del 7%. Cuando se implanta subcutáneamente en ratas, las películas también se absorben en diez días. Estas películas absorbibles son buenas barreras para la prevención de las adherencias.

Ejemplo nº 5 Preparación de dispositivos de acetato de celulosa oxidada

Se preparó una solución acuosa al 2% de monoacetato de celulosa hidrosoluble disponible en Celanese Corporation y se vertió en bandejas. Las soluciones se liofilizaron en un liofilizador durante 24 horas. Mediante este procedimiento se prepararon esponjas blandas y blancas. Las esponjas (3 gramos) se colocaron en un hervidor de resina al que se conectó un brazo lateral a un matraz. El hervidor de resina se lavó con nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, el matraz se llenó con 3 gramos de dióxido de nitrógeno frío y el líquido se dejó vaporizar y difundir en las esponjas d' acetato de celulosa. Tras una exposición al gas del 20 horas, las esponjas se extrajeron y se lavaron con agua hasta que el pH del agua del lavado fue superior a 3,0. Las esponjas se secaron lavando dos veces con 1 litro de alcohol isopropílico. Las esponjas son blancas, suaves y no solubles en agua. Se disolverán en hidróxido sódico y la titulación de la esponja para los grupos de ácido carboxílico mostró un 13,3% de contenido de ácido carboxílico. Las esponjas se analizaron para determinar la eficacia hemostática y se descubrió que detenían la hemorragia en un modelo de incisión esplénica en cerdos en 3 minutos, tras realizar la media de 6 pruebas en comparación con el tejido de celulosa oxidada (SURGICEL)®, que detenía la hemorragia en 6 minutos en la misma prueba.

Las películas de acetato de celulosa también se pueden preparar mediante el vertido de una solución acuosa del polímero en una placa de vidrio y dejar que la solución se seque. La oxidación gaseosa de las películas de acetato de celulosa producirá películas de acetato de celulosa oxidada que ya no son hidrosolubles. El acetato de celulosa oxidada es un material bioabsorbible y puede funcionar como hemostato, vendajes de heridas, barreara frente a adherencias, dispositivo de liberación controlada y en otras funciones médicas siempre que se necesite un dispositivo bioab-
sorbible.

Ejemplo nº 6 Preparación de un tejido compuesto de metilcelulosa oxidada y celulosa oxidada

Una solución acuosa diluida de concentración 1,0% de METHOCEL® A15LV de Dow Chemical Company con un grado de sustitución de 1,65 se preparó mediante la dispersión de 1,0 gramos de polvo de metilcelulosa en 30 gramos de agua calentada hasta 95ºC. La mezcla continuó hasta que todas las partículas estaban perfectamente humedecidas. A esta dispersión se añadió 69 gramos de agua fría y se prosiguió agitando hasta que todo el polvo se había disuelto y la viscosidad había aumentado.

Una pieza de cinco gramos de un tejido de rayón tejido se sumergió en solución METHOCEL® A15-LV durante 20 segundos, después se extrajo y se dejó secar. El paño impregnado seco pesó 5-25 gramos, lo que indicaba una captación del 5% de metilcelulosa.

El tejido impregnado seco de metilcelulosa se colocó en un hervidor de resina que se lavó con gas nitrógeno para desplazar el aire y después se expuso a 15 gramos de gas dióxido de nitrógeno durante un periodo de 16 horas. Al final de este periodo, se purgó el hervidor de resina del exceso de dióxido de nitrógeno mediante una purga de nitrógeno, que desplazó el oxidante a una trampa caústica para neutralizar el dióxido de nitrógeno. Se extrajo el tejido y se lavó en 300 ml de alcohol isopropílico varias veces para eliminar el oxidante adherido. A continuación, el tejido se dejó secar al aire. La titulación de una muestra del tejido para determinar el contenido de ácido carboxílico indicó un contenido de ácido carboxílico del 18% y una solubilidad completa en dióxido sódico 0,5N. El compuesto oxidado de tejido de celulosa oxidada impregnado con metilcelulosa oxidada se puede usar para prevenir las adherencias posqui-
rúrgicas.

Ejemplo nº 7 Preparación de un tejido compuesto de carboximetilcelulosa oxidada y celulosa oxidada

Una solución acuosa del 2,5% de carboximetilcelulosa, grado 9M8 de Aqualon, con un grado de sustitución de 0,8-0,95 se vertió en un tejido de rayón entretejido y se igualó con una cuchilla dosificadora y se dejó secar sobre la superficie del tejido entretejido de modo que muchos de los poros del tejido se unieron mediante una fina película de carboximetilcelulosa. El tejido de rayón entretejido con su fina película de carboximetilcelulosa en la superficie (con un peso total de 10 gramos) se colocó en un hervidor de resina equipado con una barra de agitación magnética y un condensador conectado a un baño cáustico para evitar el aumento de presión. A la cabeza del hervidor de resina se fijó un brazo lateral que conducía a un matraz pequeño en el que se colocaron 15 gramos de dióxido de nitrógeno frío. El dióxido de nitrógeno se dejó evaporar lentamente en el hervidor de resina y envolver la película compuesta de rayón entretejido y CMC. Tras una exposición de 20 horas, el exceso de gas se extrajo con gas nitrógeno y el tejido se retiró y lavó en 500 ml de alcohol isopropílico varias veces. El tejido se dejó secar al aire y una pequeña muestra se tituló para determinar el contenido en ácido y se descubrió que poseía un contenido de ácido carboxílico del 20%. La muestra oxidada fue completamente soluble en hidróxido sódico 0,5N. La película de CMC oxidada sobre la superficie del tejido de rayón entretejido oxidado fue difícil de delaminar. Cuando se implantó por vía subcutánea en ratas, el material se absorbió en 28 días con una mínima reacción tisular. El compuesto se puede usar para prevenir las adherencias posquirúrgicas.

Ejemplo de referencia nº 8

Preparación de polvos de metilcelulosa oxidada o de carboximetilcelulosa oxidada

Se prepara una pasta de carboximetilcelulosa o polvo de metilcelulosa en un disolvente inerte, tal como tetracloruro de carbono. La pasta se expone a una solución de dióxido de nitrógeno en el disolvente inerte durante 2-48, preferentemente 4-16, horas. Al final del periodo de tiempo, el polvo de metilcelulosa o de carboximetilcelulosa oxidada se filtra del disolvente y se lava en alcohol isopropílico al 90%, 10% de agua o 90% de acetona, 10% de agua para eliminar el exceso de gas dióxido de nitrógeno. El polvo de metilcelulosa o de carboximetilcelulosa oxidada se seca con 100% de acetona o alcohol isopropílico al 100% para producir un polvo blanco. El polvo de metilcelulosa oxidada formará una solución acuosa que se puede filtrar para eliminar cualquier material insoluble. Las soluciones de metilcelulosa oxidada de concentraciones entre 0,5 y 5% pueden extruirse en vidrio con una cuchilla de extrusión y se dejan secar en forma de películas, o la solución acuosa se puede liofilizar y formar esponjas. Asimismo, el polímero de metilcelulosa oxidada se puede precipitar a partir de soluciones acuosas vertiendo la solución en acetona o alcohol isopropílico que no son disolventes para el polímero. Mediante este procedimiento se pueden hacer lubricantes bioabsorbibles para guantes, lubricantes para instrumentos y agentes desmoldeantes.

Procedimientos experimentales

Todos los animales son asignados de forma enmascarada y al azar a un grupo de tratamiento que se revela al cirujano únicamente tras la realización de la abrasión. Todas las evaluaciones se efectúan de un modo enmas-
carado.

El modelo de adherencia pericárdica en conejos

Con anestesia se abre el tórax de conejos blancos New Zealand a través de una incisión esternal en la línea media. El pericardio se abre de un modo similar y la superficie anterior del corazón se erosionas cuarenta veces usando una pieza de gasa envolviendo el dedo índice. Si se va a usar un tejido absorbible o barrera como la de la presente invención, se coloca una pieza elíptica con ejes de 5 cm x 8 cm (2'' x 3'') aproximadamente, sobre la superficie anterior del corazón y, si se desea, se puede suturar al pericardio. El tórax se cierra por capas.

Los animales se sacrifican de veintitrés a treinta días después y se evalúa la formación de adherencias entre la superficie anterior del corazón y la parte inferior del esternón. Se estima el porcentaje de afectación por adherencias de una tira de 1 cm de anchura y que se extiende desde el ápice a la base de la superficie cardíaca anterior. Esta tira representa la superficie del corazón en contacto estrecho con el esternón y donde es más probable que se produzcan adherencias y causen un problema para el cirujano que intente volver a entrar en el tórax.

Resultados experimentales Modelo de adherencia cardíaca

Una película de metilcelulosa (Calidad A15C de Dow Chemical) se oxidó en la fase gas mediante exposición al gas tetraóxido de nitrógeno. Tras lavar e irradiar, se analizó en el modelo de adherencias cardíacas en conejos humedeciendo en solución salina y, después, presionando en una lámina de INTERCEED® (TC7) Absorbable Adhesion Barrier. Una pieza elíptica de este compuesto 5 cm x 3 cm (2x1'' aprox.) se colocó sobre la superficie anterior del corazón. Cuatro semanas después se evaluaron las adherencias y se observó una reducción significativa de la formación de adherencias.

100

101

102

Usando la prueba t de Student se observó una reducción estadísticamente significativa en la formación de adherencias cuando se usó el compuesto de metilcelulosa oxidada/INTERCEED® Barrier (P< 0,05). Resultados históricos de una serie de experimentos proporcionan una puntuación media de adherencias de aproximadamente un 80%. Oxidada en fase de gas y esterilizada mediante irradiación 18 kj/kg (-1,8 mrad) en hielo seco. A 7,5 g de este material estéril se añadieron 115 ml de agua estéril y 3 ml de glicina sódica (5% p/v) como tampón. Al contrario que el material no oxidado, que se disuelve lentamente, el polvo de metilcelulosa oxidada se disolvió rápida y fácilmente con agitación durante un minuto para formar una solución viscosa.

Para comparar se preparó una solución del 2% p/p de carboximetilcelulosa sódica (CMC) (Hercules, 7H4F) usando un mezclador. Este es un material no degradable que forma una solución únicamente tras agitación enérgica. Como control, se usó carboximetilcelulosa como control positivo, ya que previamente se ha demostrado que reduce la formación de adherencias (Viscoelastic fluid for use in spine and general surgery and other surgery and therapies and method of using same. Pennell PE, Blackmore JM, Allen MD. Patente de EE.UU. 5.156.839, 20 de octubre de 1992; Diamond M.P., DeChemey, A.H., Linsky C.B., Cunningham, T., Constantine, B. Assessment of carboxymethylcellulose and 32% dextran 70 for prevention of adhesions in a rabbit uterine horn model. Int. J. Fert. 33; 278-282,
1988).

Las soluciones de carboximetilcelulosa y de metilcelulosa oxidada fueron de viscosidad comparable. Se realizó el modelo estándar de cuello uterino de conejo. Justo antes de cerrar, 20 ml de la solución de metilcelulosa oxidada o de carboximetilcelulosa se instilaron en la cavidad abdominal. Dos semanas después las adherencias se evaluaron de forma enmascarada.

La presente invención proporciona muchas ventajas sobre la técnica anterior. Por ejemplo, enseñanzas previas sobre derivados de celulosa parece limitadas a las que no son degradables mediante hidrólisis pero que probablemente se eliminan del cuerpo intactos o quedan secuestrados por el sistema endotelial. Los materiales de la presente invención proporcionan similares propiedades químicas o físicas, pero pueden degradarse en pequeños fragmentos excretables mediante simple hidrólisis.

En forma de una película o lámina, estos materiales pueden ser útiles para la prevención de adherencias o como hemostatos. Los materiales también pueden tomar forma de esponjas, principalmente para usar como hemostatos. No obstante, una esponja de metilcelulosa oxidada colocada en una localización específica dentro del cuerpo se disolvería rápidamente en un gel protector. Estas esponjas también pueden usarse para absorber líquido de heridas exudantes ya que absorben al menos unas veces su peso en solución salina. Las películas o esponjas pueden usarse como vendaje principal de heridas para proteger la herida y proporcionar un entorno húmedo para la cicatrización.

Todos estos materiales poseen grupos ácidos que pueden convertirlos en bactericidas. Esta es una ventaja particular en la reducción de la infección. Los puntos ácidos también pueden hacer que estos materiales sean adecuados para la fijación a ciertos fármacos, ya que proporcionan una matriz para su administración en forma de liberación controlada. Por ejemplo, factores de crecimiento pueden unirse a los grupos ácidos y posteriormente se liberan en una cavidad del cuerpo mediante intercambio iónico o a medida que el polímero se degrada.

La naturaleza viscoelástica de estos materiales los convierte en útiles para una serie de aplicaciones, además de la prevención de adherencias o la liberación de fármacos por unión ácida. La naturaleza viscosa de las soluciones o láminas de estos materiales solos puede ser útil para la liberación de fármacos. Los materiales también podrían ser útiles como lubricante quirúrgico degradable para instrumentos y guantes. El uso de estos materiales degradables como agente desmoldeante para dispositivos médicos o en forma de un polvo para la lubricación de guantes es una clara ventaja sobre el uso de talco o almidón, que algunos usuarios de guantes prefieren evitar. Los polvos de metilcelulosa o de carboximetilcelulosa oxidada pueden prepararse mediante el procedimiento de pasta descrito en el ejemplo de referencia 8.

Los materiales proporcionan características similares a otros materiales, que son más caros o difíciles de caracterizar porque derivan de fuentes naturales o de fermentación. Tales materiales incluyen ácido hialurónico, heparina, condroitín sulfato y dextrano. Por tanto, los materiales relativamente baratos y fáciles de estandarizar de la presente invención se pueden usar como expansores sanguíneos y ayudas viscoelásticas en la cirugía ocular u ortopédica y materiales de aumento tisular. Los materiales producidos pueden esterilizarse mediante irradiación.

Los procedimientos de reticulación y derivación conocidos en la técnica pueden usarse para perfeccionar las características de los materiales descritos mediante esta invención o para fijar a los materiales, covalentemente o de otro modo, ciertos fármacos. El uso de agentes de reticulación tales como dimetilurea (bis(N-(hidroximetilurea)), divinilsulfona etc. con los derivados de celulosa oxidada retrasarán su bioabsorción y permitirán que duren más en el cuerpo. En algunos casos, esta característica puede potenciar su rendimiento. Un gel de metilcelulosa oxidada ligeramente reticulada tendrá mayor resistencia de gel y será algo más firme que los geles no reticulados.

Claims

1. Un procedimiento para preparar un dispositivo bioabsorbible, que comprende las etapas de disolver un derivado de celulosa seleccionado del grupo compuesto por metilcelulosa, carboximetilcelulosa o acetato de celulosa en agua y oxidar el derivado de celulosa.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el derivado de celulosa es:

: carboximetilcelulosa con un grado de sustitución entre 0,38 y 1,45; o

: metilcelulosa con un grado de sustitución entre 0,5 y 1,92.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que produce un derivado de celulosa que posee un contenido de ácido carboxílico, debido a la oxidación de grupos de alcohol primarios en el derivado de celulosa, de 3 a 12% en peso.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de oxidación comprende poner el polisacárido en contacto con dióxido de nitrógeno o de tetraóxido de nitrógeno.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además comprende la etapa de lavar el material oxidado en un disolvente para el agente oxidante pero un no disolvente para el material oxidado.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el disolvente es alcohol isopropílico y agua.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el derivado de celulosa se impregna primero en un precursor de tejido de celulosa de un sustrato, y después el derivado de celulosa y el precursor se oxidan juntos.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el precursor del sustrato comprende celulosa.

9. Un dispositivo bioabsorbible obtenible mediante el procedimiento de la reivindicación 1, que comprende un producto oxidado de un derivado de celulosa hidrosoluble, en el que el derivado de celulosa es metilcelulosa, carboximetilcelulosa o acetato de celulosa.

10. El dispositivo bioabsorbible de la reivindicación 9, en el que el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa con un grado de sustitución entre 0,38 y 1,45.

11. El dispositivo bioabsorbible de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, que produce un derivado de celulosa que posee un contenido de ácido carboxílico, debido a la oxidación de grupos de alcohol primarios en el derivado de celulosa, de 3 a 12% en peso.

12. El dispositivo bioabsorbible de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende una cantidad suficiente de agua o un tampón fisiológicamente aceptable para formar un gel.

13. Un paño formado por un segundo material bioabsorbible impregnado con el gel de la reivindicación 12.

14. El paño impregnado de la reivindicación 13, en el que el segundo material bioabsorbible es celulosa oxidada, poliláctido-coglicólido, polidioxanona, policaprolactona, polianhídrido, poliláctido, poliglicólido, gelatina, colágeno, elastina, polifosfaceno, ácido hialurónico, poliortoéster o una combinación de los mismos.

15. El dispositivo bioabsorbible de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en forma de una película o una esponja liofilizada.

16. El dispositivo bioabsorbible de la reivindicación 15 en forma de una película plastificada con un alcohol polihidroxi tal como glicerol o propilenglicol para proporcionar flexibilidad.

17. El dispositivo bioabsorbible de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, 15 ó 16 o el paño de las reivindicaciones 13 ó 14, en forma estéril.

18. El material bioabsorbible de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 o 15 a 17 o el paño de las reivindicaciones 13 ó 14 para usar en la inhibición de las adherencias.