KR20070087596A

KR20070087596A - (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 비대칭 합성

Info

Publication number: KR20070087596A
Application number: KR1020077012777A
Authority: KR
Inventors: 아난드 프라카쉬 티와리; 비노드 쿠마르 칸살; 브리즈나스 피 차우라시아; 브이 고바르드한 라오
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2005-09-19
Filing date: 2006-09-19
Publication date: 2007-08-28
Also published as: US20070191636A1; EP1841726A1; CA2619473A1; US20090069578A1; CA2619472A1; IL186279A0; US7465826B2; US7446220B2; US7563923B2; IL186280A0; MX2007005936A; US20100081841A1; WO2007035789A1; US8212071B2; US7960583B2; US7973196B2; US20090069596A1; CA2619473C; BRPI0606118A2; US7470812B2

Abstract

본 발명은 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산, (S)-프레가발린, 및 (S)-프레가발린의 중간체의 합성 방법을 포함한다.

Description

(Ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 비대칭 합성{AN ASYMMETRIC SYNTHESIS OF (S)-(+)-3-(AMINOMETHYL)-5-METHYLHEXANOIC ACID}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2005년 9월 19일 출원된 미국 가출원 번호 제60/718,689호; 2005년 12월 27일 출원된 동 제60/754,392호; 2006년 1월 30일 출원된 동 제60/763,593호; 2005년 12월 20일 출원된 동 제60/752,434호; 2005년 12월 21일 출원된 동 제60/753,220호; 2006년 1월 30일 출원된 동 제60/763,696호; 및 2006년 8월 23일 출원된 동 제60/839,947호의 우선권 주장을 청구하며, 이들은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

발명의 분야

의 화학 구조를 갖는 화합물인 (S)-프레가발린, (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산은 γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸 GABA로도 공지되어 있다. LYRICA^®라는 상품명으로 시판 중인 (S)-프레가발린은 GAD(L-글루탐산 디카르복실라아제)를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 발병시 투여량에 의존하는 보호 효과를 나타내며, CNS 활성 화합물이다. (S)-프레가발린은 30%의 뇌 시냅스에서 방출되는 뇌의 주요한 억제성 신경 전달 물질 중 하나인 GABA의 생성을 촉진하면서 GAD를 활성화시키므로 경련 방지 요법에 유용하다. (S)-프레가발린은 진통, 경련 방지 및 항불안 활성이 있다.

(S)-프레가발린의 합성 방법이 몇 가지 공지되어 있다. 예컨대 문헌[DRUGS OF FUTURE, 24(8), 862-870(1999)] 참조. 이러한 방법 중 하나를 하기 반응식 1에 도시한다.

반응식 1에서, 아세트산 무수물을 환류시키면서 처리하여, 1,3-이소부틸 글루타르산, 화합물 2를 상당하는 무수물로 전환시킨다. 무수물과 NH₄OH를 반응시키면 글루타르산 모노-아미드, 화합물 4가 생성되고, 이를 (R)-1-페닐에틸아민으로 용해 시켜 (R)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산, 화합물 5의 (R)-페닐에틸아민 염을 얻는다. 염을 산과 조합하면 R 거울상 이성체, 화합물 6이 방출된다. 마지막으로, Br₂/NaOH로 호프만 분해시켜 (S)-프레가발린을 얻는다. 이 방법의 단점은 2개의 거울상 이성체의 분리가 필요하기 때문에 생성물의 1/2이 손실되는 결과를 가져와서 공정 비용이 비싸진다는 것이다.

(S)-프레가발린 합성을 위한 입체 선택적 방법이 몇 가지 개시되어 있다. 예컨대 미국 특허 제5,599,973호는 재순환될 수 있는 키랄 보조제로서 화학량론의 (+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 이용하여 (S)-프레가발린을 제조하는 것을 개시한다. 그러나, 일반적으로 이 경로는 주로 반응에 저온이 필요하고, 부틸 리튬과 같은 자연 발화 시약을 사용하며, 부반응이 일어나고, 총 수율이 낮기 때문에 대규모 생산에 사용하기에 제한이 있다.

다른 방법이 미국 특허 출원 공개 제2003/0212290호에 개시되어 있는데, 이는 하기 반응식 2에서 알 수 있는 바와 같이, 시아노 치환된 올레핀, 화합물 7을 비대칭 수소화시켜 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산, 화합물 8의 시아노 전구체를 제조하는 것을 개시한다.

이어서 접촉 수소화에 의해 화합물 8 중 니트릴을 환원시키면 (S)-프레가발 린이 생성된다. 시아노 헥세노에이트 출발 물질, 화합물 7은 2-메틸 프로파날 및 아크릴로니트릴로부터 제조한다[문헌(Yamamoto et al, Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 3397(1985))]. 그러나, 개시된 방법은 고압 하에서 일산화탄소를 필요로 하기 때문에, 대규모 생산 공정에 이 반응식을 채택하는 데에는 심각한 문제가 초래된다.

문헌[G.M. Sammis, et al., J. Am. Chem. Soc, 125(15), 4442-43(2003)]에 의해 공개된 공정은 시안화물 컨쥬게이트 첨가 반응의 비대칭 촉매 작용에 장점이 있다. 이 방법은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 시안화수소를 α,β-불포화 이미드에 컨쥬게이트 첨가하는 데에 알루미늄 살렌(salen) 촉매를 적용하는 것을 개시한다. 전하는 바에 따르면, TMSCN은 HCN 대신에 사용할 수 있는 유용한 시안화물 공급원이다. 반응은 매우 선택적이지만, 이 방법은 독성이 강한 시약을 사용하기 때문에 대규모 생산에 이용하기에는 실용적이지 않다. 또한, 마지막 환원 단계에는 고압 수소가 필요한데, 이로 인해 대규모 생산 공정에 이 반응식을 채용하는 데 어려움만 가중된다.

1989년에, 실버맨은 문헌[SYNTHESIS, Vol. 12, 953-944(1989)]에서 3-알킬- 4-아미노산 화합물의 편리한 합성법을 보고했다. 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 기질로서 2-알켄산 에스테르를 사용하면, α,β-불포화 화합물에 니트로메탄을 마이클 첨가한 후, 니트로 화합물을 대기압에서 아민 부분으로 수소화함으로써 일련의 GABA 유사체가 제조된다.

프레가발린의 용해에 화합물 14의 추가의 용해를 이용할 수 있다. 물론 이에 의하면 50% 손실이라는 심각한 단점이 초래된다. 그러나, 개시된 방법론은 니트로 화합물이 3-알킬-아미노산의 합성을 위한 중간체로서 역할할 수 있음을 밝힌다.

최근의 연구는 기나피 알칼로이드가 키랄 유기 화학 분야에 널리 유용함을 지적하였다. 기나피 알칼로이드의 존재 하에 다양한 니트로알켄을 THF 중 디메틸 또는 디에틸 말로네이트로 처리하면 하기 화합물 15 및 이의 유사체가 높은 거울상 이성체 선택도로 얻어진다고 한다.

예컨대 문헌[H. Li, et al., J. Am. Chem. Soc, 126(32), 9906-07(2004)] 참조. 이들 촉매는 퀴닌 또는 퀴니딘으로부터 용이하게 입수 가능하며, 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 합성으로 C-C 결합을 형성하는 비대칭 컨쥬게이트 첨가에 매우 효과적이라고 한다.

R₃은 몇 가지 알킬 및 아릴 기를 나타낸다. 반응의 범위를 다른 니트로올레핀으로 확장하여 비스(옥사졸린)Mg(OTf)₂를 이용한 ABT-564의 제조에 응용하였다. 문헌[D.M. Barnes, et al., J. Am. Chem. Soc, 124(44), 13097-13105(2002)] 참조.

다른 그룹들은 키랄 골격 상에 티오우레아 부분 및 아미노기를 함유하는 이작용성 촉매의 새로운 부류를 조사하였다. 문헌[T. Okino, et al., J. Am. Chem. Soc, 127(1), 119-125(2005)] 참조. 거울상 이성체 선택성을 갖는 니트로올레핀에의 접촉 마이클 첨가를 기초로 하여, 이들은 일련의 화합물 15의 유사체를 제조할 수 있었다.

이와 같이, 상기 언급한 단점들을 갖지 않는 (S)-프레가발린의 새로운 제조 방법에 대한 수요가 당업계에 존재한다.

발명의 개요

일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 24의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산을 포함한다:

상기 화학식에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 25의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드를 포함한다:

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 26의 (S)-4-메틸-2-{[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르를 포함한다:

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 27의 (S)-2-카르바모일메틸-4-메틸펜틸)카르밤산 알킬 에스테르를 포함한다:

상기 화학식에서, R'는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-5 알킬이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 24의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 24의 화합물을 하기 화학식 25의 화합물로 전환시키는 단계; 화학식 25의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물로 전환시키는 단계; 화학식 26의 화합물을 하기 화학식 27의 화합물로 전환시키는 단계; 및 화학식 27의 화합물을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법을 포함한다:

상기 화학식들에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R'는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-5 알킬이다.

화학식 24의 화합물은 바람직하게는, 하기 화학식 23의 키랄 아민, C₆ _-10 방향족 탄화수소, 치환된 방향족 탄화수소, C₂ _-8 에테르, 할로겐화 탄화수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C_1-4 알콜, C₃ _-8 에스테르, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₁ _-6 알칸, 또는 C₃ _-8 케톤 중 1 이상에서 선택되는 유기 용매, 및 1 이상의 염기를 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 혼합물을 약 -70 내지 약 10℃의 온도로 냉각시키는 단계; 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 혼합물에 첨가하는 단계; 약 1 시간 이상 동안 혼합물을 약 -70 내지 약 10℃의 온도에서 유지하여 화학식 24의 화합물을 얻는 단계; 및 혼합물로부터 화학식 24의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:

화학식 24의 화합물은 바람직하게는, 약 20 내지 약 -30℃의 온도에서 화학식 24의 화합물, 치환된 방향족 탄화수소, C₆ _-10 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄소, 에테르 및 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 유기 용매, C₁ _-4 알킬 및 C₆ _-8 아릴 할로포르메이트로 구성된 군에서 선택되는 아미드화 시약, 산 할로겐화물 및 염기를 조합하여 혼합물을 형성시키는 단계; 약 1 내지 약 2 시간 동안 약 -1O 내지 약 2O℃의 온도에서 혼합물을 유지하는 단계; 암모니아를 첨가하여 화학식 25의 화합물을 얻는 단계; 및 혼합물로부터 화학식 25의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 25의 화합물로 전환된다.

화학식 25의 화합물은 바람직하게는, 1 이상의 염기의 존재 하에서 약 -25 내지 약 -45℃의 온도에서 1 이상의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 알콜, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중 화학식 25의 화합물의 용액을 브롬과 조합하여 염기 혼합물을 얻는 단계; 약 5O 내지 약 7O℃, 바람직하게는 약 55 내지 약 6O℃의 온도로 염기 혼합물을 가온하는 단계; 약 1 내지 약 4 시간 동안 염기 혼합물을 가온하여 화학식 26의 화합물을 얻는 단계; 및 염기 혼합물로부터 화학식 26의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 26의 화합물로 전환된다. 바람직하게는, 화학식 26의 화합물은 HPLC에 의해 약 90 내지 약 100 면적%의 순도로, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 92 내지 약 100 면적%의 순도로, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 95 내지 약 100 면적%의 순도로 얻어진다.

바람직하게는, 염기는 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드이고, 바람직하게는 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드이다. 바람직하게는, 화학식 26의 화합물은 염기 혼합물로부터 용매를 증발시켜 잔류물을 형성시키고, 잔류물로부터 화학식 26의 화합물을 추출하여 회수한다. 바람직하게는, 화학식 26의 화합물은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로 추출한다. 회수된 화학식 26의 화합물은 바람직하게는, 에테르, 에스테르, 탄화수소, 치환된 탄화수소 및 알콜 중 1 이상에서 선택되는 유기 용매로부터 결정화시킨다. 바람직하게는, 유기 용매는 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 시클로헥산, 디클로로메탄 또는 메탄올이다.

바람직하게는, 화학식 26의 화합물은, 화학식 26의 화합물, 및 물과 에테르의 혼합물을 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 약 -30 내지 약 -60℃, 바람직하게는 약 -40 내지 약 -3O℃의 온도에서 혼합물을 암모니아 및 알칼리 금속과 조합하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 과량의 암모니아가 증발될 때까지 약 4 내지 약 10 시간 동안 반응 혼합물을 유지하여 화학식 27의 화합물을 얻는 단계; 및 바람직하게는, 반응 혼합물로부터 화학식 27의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 27의 화합물로 전환시킨다. 바람직하게는, 에테르는 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 바람직하게는, 암모니아는 액체 암모니아이다. 바람직하게는, 알칼리 금속은 리튬 또는 나트륨이다. 바람직하게는, 화학식 27의 화합물은 추출에 의해 회수하고, 더욱 바람직하게는 화학식 27의 화합물은 디이소프로필 에테르와 같은 에테르로부터 결정화시킨다.

바람직하게는, 화학식 27의 화합물을 산과 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 약 5 내지 약 30 시간 동안, 바람직하게는 약 18 내지 약 30 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 10 시간 동안, 약 60 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 110℃의 온도에서 혼합물을 유지하여 (S)-프레가발린을 얻는 단계; 및 혼합물로부터 (S)-프레가발린을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 27의 화합물을 (S)-프레가발린으로 전환시킨다. 바람직하게는, 산은 염산 또는 황산과 같은 강광산이다.

바람직하게는, 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 1로 조정하는 단계; 알콜을 이용하여 혼합물로부터 (S)-프레가발린의 용액을 추출하는 단계; 용액의 pH를 약 4 내지 약 7로 조정하여 (S)-프레가발린의 침전을 유도하는 단계; 및 침전된 (S)-프레가발린을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 (S)-프레가발린을 회수한다. 바람직하게는, (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 98 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%의 순도로 얻어진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 26의 화합물을 산과 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 약 3 내지 약 30 시간 동안 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 혼합물을 유지하여 (S)-프레가발린을 얻는 단계; 및 혼합물로부터 (S)-프레가발린을 회수하는 단계를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법을 포함한다:

다른 구체예에서, 본 발명은 청구항 29에 따른 방법에 의해 3-이소부틸 글루타르산 무수물로부터 화학식 24의 화합물을 제조하는 단계; 회수된 화학식 24의 화합물을 유기 용매로부터 결정화시키는 단계; 유기 용매로부터 결정을 제거하는 단계; 나머지 유기 용매를 산과 조합하여 제1 혼합물을 얻는 단계; 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 제1 혼합물을 유지하여 3-이소부틸 글루타르산을 얻는 단계; 3-이소부틸 글루타르산을 아세트산 무수물과 조합하여 제2 혼합물을 얻는 단계; 약 125 내지 약 145℃의 온도로 제2 혼합물을 가열하여 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 얻는 단계; 및 제2 혼합물로부터 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 회수하는 단계를 포함하는 3-이소부틸 글루타르산 무수물의 재순환 방법을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99.9 내지 약 100 면적%의 거울상 이성체 순도를 갖는 (S)-프레가발린을 포함한다.

도 1은 화학식 24A의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에 틸)헥산산의 IR 스펙트럼을 도시한다.

도 2는 화학식 24A의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에틸)헥산산의 ¹H-NMR 스펙트럼을 도시한다.

도 3은 화학식 24A의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에틸)헥산산의 ¹³C-NMR 스펙트럼을 도시한다.

도 4는 화학식 24A의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에틸)헥산산의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 반응식에 따른 (S)-프레가발린의 입체 선택적 합성을 제공한다:

이 공정에 의해 비교적 높은 거울상 이성체 순도를 갖는 (S)-프레가발린을 얻을 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 24의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아 미노}에틸)헥산산을 포함한다:

바람직하게는, C₆ _-10 방향족 기는 나프틸, 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 바람직하게는, 치환된 페닐은 알콕시, 할로겐, 알킬, 카르복실산 또는 에스테르 중 1 이상으로 치환된 페닐기이다. 바람직한 알콕시 페닐은 메톡시페닐이다. 바람직한 할로겐화 페닐은 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 플루오로벤젠이다. 바람직한 알킬화 페닐은 톨루엔 또는 에틸벤젠이다. 바람직하게는, 카르복실산 치환체는 -COOH, -CH₂COOH, -CH(CH₃)COOH 또는 -C(CH₃)₂COOH이다. 바람직하게는, 에스테르 치환체는 상기 기재한 카르복실산 치환체 중 하나의 메틸에스테르, 에틸에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸 또는 tert-부틸 유도체이다.

바람직하게는, C₁ _-4 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.

Ar이 페닐이고 R이 메틸인 경우, 화학식 24의 화합물은 약 21.74, 22.19, 22.66, 24.95, 29.44, 30.89, 36.73, 38.15, 40.55, 43.45, 48.92, 125.41, 126.06, 127.29, 128.57, 143.01, 171.92 및 176.71 ppm에서 탄소의 화학적 이동을 갖는 ¹³C-NMR(CDCl₃, 300 MHz) 스펙트럼; 약 0.77, 1.18, 1.38, 1.56, 2.22, 5.03, 6.59-6.62, 7.11-7.22 및 10.88 ppm에서 수소의 화학적 이동을 갖는 ¹H-NMR(CDCl₃, 75 MHz) 스펙트럼; 및 약 3321.39, 2955.91, 1693.33, 1617.43, 1561.07 및 698.24 cm^-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있는, 하기 화학식 24A의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에틸)헥산산이다:

본 발명은 또한, 바람직하게는 결정형의 단리된 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에틸)헥산산 24A를 포함한다. 화학식 24A의 화합물의 결정형은 약 4.3°, 6.9°, 7.2° 및 7.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 화학식 24A의 화합물의 결정형은 약 6.3°, 8.1°, 9.7°, 10.3°, 11.3°, 12.9°, 13.9°, 15.1°, 15.7°, 17.5°, 18.6°, 19.1°, 20.5°, 20.9°, 21.8°, 22.3°, 23.3° 및 23.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서의 X선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 할 수 있다. 또한, 화학식 24A의 화합물의 결정형은 약 95 내지 약 98℃의 용융 범위를 가질 수 있다.

본 발명은 또한 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 93 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 98 내지 약 100 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%의 광학적 순도를 갖는 단리된 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐메틸]아미노}에틸)헥산산 24A를 포함한다.

본 발명은 또한 하기 화학식 25의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드를 포함한다:

Ar이 페닐이고 R이 메틸일 경우, 화학식 25의 화합물은 하기 화학식 25A의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸)아미드이다:

본 발명은 하기 화학식 26의 (S)-4-메틸-2-{[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르를 더 포함한다:

상기 화학식에서, Ar 및 R은 화학식 24에 대해 상기 정의된 바와 같다.

Ar이 페닐이고 R이 메틸일 경우, 화학식 26의 화합물은 하기 화학식 26A의 (S)-4-메틸-2-[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르이다:

본 발명은 또한 하기 화학식 27의 (S)-2-카르바모일메틸-4-메틸펜틸)카르밤산 알킬 에스테르를 포함한다:

상기 화학식에서, R'는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-5 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.

R'이 메틸일 경우, 화학식 27의 화합물은 하기 화학식 27A의 (S)-2-카르바모일메틸-4-메틸펜틸)카르밤산 메틸 에스테르이다:

또한, 본 발명은 화학식 24의 중간체 화합물을 경유하는 (S)-프레가발린의 제조 방법을 포함한다. 이 방법은 화학식 24의 중간체를 제조하는 단계; 화학식 24의 중간체 화합물을 화학식 25의 디아미드로 전환시키는 단계; 화학식 25의 디아미드를 화학식 26의 키랄 카르바메이트로 전환시키는 단계; 키랄 카르바메이트를 화학식 27의 화합물로 전환시키는 단계; 및 화학식 27의 화합물을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계를 포함한다. 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26 및 화학식 27의 화합물 각각은 전환시키기 전에 단리할 수 있지만, 화학식 26 및 화학식 27의 화합물의 단리는 필요하지 않다. 따라서, 화학식 25의 화합물을 일단 제조하여 단리하면, 화학식 25의 화합물 또는 화학식 26의 화합물로부터의 화학식 27의 화합물의 제조, 및 화학식 25의 화합물 또는 화학식 26의 화합물로부터의 (S)-프레가발린의 제조는 임의의 중간체 화합물의 단리를 필요로 하지 않는다. 따라서, 화학식 25의 화합물을 일단 제조하여 단리하면, 화학식 26의 화합물 또는 화학식 27의 화합물 중 어느 하나도 단리하지 않고 원 스팟 공정으로 (S)-프레가발린을 제조할 수 있다.

화학식 24의 중간체 화합물은 하기 화학식 23의 키랄 아민, C₆ _-10 방향족 탄화수소, 치환된 방향족 탄화수소, C₂ _-8 에테르, 할로겐화 탄화수소, 직쇄형 또는 분 지쇄형 C_1-4 알콜, C₃ _-8 에스테르, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₁ _-6 알칸 또는 C₃ _-8 케톤 중 1 이상에서 선택되는 유기 용매, 및 1 이상의 염기를 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 혼합물을 냉각시키는 단계; 및 하기 화학식 22의 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 24의 화합물을 얻은 후 이를 회수하는 단계에 의해 제조할 수 있다:

화학식 22의 3-이소부틸 글루타르산 무수물은 미국 특허 제5,616,793호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 23의 키랄 아민은 상업적으로 구입 가능하며, 키랄 보조제로서 사용되고, 1차 아민 또는 키랄 아미노산 유도체이며, 여기서 Ar 및 R은 화학식 24의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 화학식 23의 키랄 아민은 메틸벤질아민이고, 더욱 바람직하게는 화학식 23의 키랄 아민은 (S)-메틸벤질아민이다.

바람직하게는, 방향족 기는 톨루엔이다. 바람직한 에테르는 tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르 중에서 선택된다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄이다. 바람직한 C₁ _-4 알콜은 이소프로필 알콜, 에탄올, 메탄올 또는 n-부탄올이다. 바람직하게는, 에스테르는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트 중에서 선택된다. 바람직한 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₁ _-6 알칸은 헥산 또는 시클로헥산이다. 바람직한 케톤은 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 중에서 선택된다. 더욱 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다.

바람직하게는, 염기는 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 디-n-프로필 아민, 디-이소프로필 아민, tert-부틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 피리딘 및 4-디메틸 아미노피리딘 중에서 선택되는 유기 염기이다. 가장 바람직한 염기는 4-디메틸 아미노피리딘이다.

바람직하게는, 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 첨가하기 전에, 혼합물을 약 -70 내지 약 10℃의 온도로 냉각시킨다.

바람직하게는, 화학식 24의 화합물을 회수하기 전에, 혼합물은 약 -7O 내지 약 10℃, 더욱 바람직하게는 약 O 내지 약 -5O℃, 가장 바람직하게는 약 -40 내지 -30℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 화학식 24의 화합물을 회수하기 전에, 혼합물은 약 1 시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 6 시간 동안, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 2 시간 동안 유지한다.

화학식 24의 화합물을 제조할 때 반응 물질을 조합하는 순서는 최종 생성물의 순도 및 수율에 영향을 미칠 수 있다. 바람직하게는, 화학식 23의 키랄 아민을 염기와 조합한 후, 화학식 22의 3-이소부틸글루타르산 무수물을 첨가한다.

화학식 24의 화합물은 유기 상을 염기 수용액으로 추출하여 산성 생성물을 염으로 전환시키는 것, 및 수성 상을 광산으로 산화시켜 산 생성물을 다시 얻는 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수할 수 있다.

화학식 24의 화합물은 임의로 에스테르, 니트릴, 에테르, C₄ _-6 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 탄화수소 및 C₆ _-10 치환된 방향족 탄화수소 중 1 이상에서 선택되는 유기 용매로부터의 결정화에 의해 더 정제할 수 있다. 바람직한 에스테르는 에틸 아세테이트이다. 바람직하게는, 니트릴은 아세토니트릴이다. 바람직한 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 바람직한 C₆ _-8 치환된 방향족 기는 톨루엔 또는 크실렌이다. 바람직한 혼합물은 크실렌과 에틸 아세테이트의 혼합물, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물, 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물, 및 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 가장 바람직한 혼합물은 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.

상기 설명한 방법에 의해 얻어지는 화학식 24의 화합물은 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 93 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 98 내지 약 100 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%의 광학적 순도를 갖는다.

그 다음, 회수된 화학식 24의 화합물은, 화학식 24의 화합물과 치환된 방향족 탄화수소, C₆ _-10 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄소, 에테르 및 케톤 중에서 선택되는 1 이상의 유기 용매의 혼합물, C₁ _-4 알킬 및 C₆ _-8 아릴 할로포르메이트 중에서 선택되는 아미드화 시약, 산 할로겐화물 및 1 이상의 염기를 조합하는 단계; 및 암모니아를 첨가하여 화학식 25의 화합물을 얻은 후 이를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 하기 화학식 25의 디아미드로 전환시킨다:

바람직하게는, 암모니아는 수용액으로, 즉 수산화암모늄으로 제공된다.

바람직하게는, C₁ _-4 알킬 할로포르메이트는 클로로 또는 브로모포르메이트의 에틸 또는 메틸 유도체이다. 바람직하게는, C₆ _-8 아릴 할로포르메이트는 벤질 클로로 또는 브로모포르메이트이다. 바람직한 산 할로겐화물은 아세틸, 피발로일, 옥살로일 또는 벤조일 염화물 및 브롬화물이다. 가장 바람직한 할로포르메이트는 에틸클로로포르메이트 또는 메틸클로로포르메이트이다. 더욱 바람직한 산 할로겐화물은 아세틸, 피발로일, 옥살로일 또는 벤조일 염화물이다. 가장 바람직한 아미드화 시약은 에틸클로로포르메이트 또는 메틸클로로포르메이트이다.

바람직하게는, 치환된 방향족 탄화수소는 톨루엔 또는 크실렌이다. 바람직한 C_6-10 지방족 탄화수소는 헥산 또는 헵탄이다. 바람직한 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤이다. 바람직하게는, 에테르는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 또는 tert-부틸 메틸 에테르이다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄이다. 더욱 바람직한 유기 용매는 아세톤 또는 디클로로메탄이다.

바람직하게는, 염기는 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 디-n-프로필 아민, 디-이소프로필 아민, 트리-n-부틸 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피리딘 및 4-디메틸 아미노피리딘 중에서 선택되는 유기 염기이다. 바람직한 염기는 4-디메틸 아미노피리딘 또는 트리에틸 아민이다.

바람직하게는, 화학식 24의 화합물과 유기 용매의 혼합물을 약 2O 내지 약 -3O℃, 더욱 바람직하게는 약 -1O 내지 약 -20℃의 온도에서 아미드화 시약 및 염기와 조합한다. 바람직하게는, 화학식 24의 화합물은 화합물 24A이다.

바람직하게는, 암모니아를 첨가하기 전에 혼합물은 약 -10 내지 약 -20℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 암모니아를 첨가하기 전에 혼합물은 약 1 내지 약 2 시간 동안 유지한다.

화학식 25의 화합물은 여과 및 건조와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 회수할 수 있다.

화학식 25의 화합물은 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 95 면적% 이상의 순도를 갖은 상기 방법에 의해 얻어진다.

그 다음, 회수된 화학식 25의 화합물을 염기 조건 하에서 호프만 반응으로 브롬과 반응시킨다. 이 방법은 1 이상의 염기의 존재 하에 1 이상의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 알콜 중 화학식 25의 화합물의 용액을 브롬과 조합하여 염기 혼합물을 얻는 단계; 및 염기 혼합물을 가온하여 하기 화학식 26의 키랄 카르바메이트를 얻은 후 이를 회수하는 단계를 포함한다:

바람직하게는, 조합 단계는 약 -25 내지 약 -45℃의 온도에서 수행한다.

바람직하게는, 염기는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 중에서 선택되는 금속 알콕시드이다. 더욱 바람직한 염기는 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드이다.

바람직하게는, 염기 혼합물은 약 5O 내지 약 7O℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 약 55 내지 약 6O℃의 온도로 가온한다.

바람직하게는, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 알콜은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 알콜이고, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.

바람직하게는, 염기 혼합물은 화학식 26의 화합물을 회수하기 전에 약 1 내지 약 4 시간 동안 가온한다.

화학식 26의 화합물은 용매를 증발시키고, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔 중에서 선택되는 용매로 추출한 후, 황산마그네슘과 같은 건조제 상에서 건 조시킨 후, 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.

회수된 화학식 26의 화합물은 에테르, 에스테르, 탄화수소, 치환된 탄화수소 또는 알콜 중 1 이상으로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 26의 화합물은 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 시클로헥산, 디클로로메탄 또는 메탄올 중 1 이상으로부터 결정화시킨다.

화학식 26의 화합물은 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 90 내지 약 100 면적%, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 92 내지 약 100 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 95 내지 약 100 면적%의 순도를 갖는 상기 방법에 의해 얻어진다.

그 다음 화학식 26의 화합물 및 물과 에테르의 혼합물을 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 혼합물을 암모니아 및 알칼리 금속과 조합하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 및 과량의 암모니아를 증발시켜 화학식 27의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해, 회수된 화학식 26의 화합물의 아미드 부분을 1차 아미드 부분으로 전환시켜 하기 화학식 27의 화합물을 얻는다:

바람직하게는, 약 -3O 내지 약 -6O℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -40 내지 약 -30℃의 온도에서 화학식 26의 화합물을 함유하는 혼합물 및 물과 에테르의 혼합물을 암모니아 및 알칼리 금속과 조합한다.

바람직하게는, 에테르는 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다.

바람직하게는, 암모니아는 액체이다.

바람직한 알칼리 금속은 리튬 또는 나트륨이다.

바람직하게는, 과량의 암모니아는 약 4 내지 약 10 시간 동안 반응 혼합물을 유지하여 증발시킨다.

화학식 27의 화합물은 추출 및 무수 황산나트륨 상에서의 건조와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 회수할 수 있다.

화학식 27의 화합물은 임의로 에테르, 바람직하게는 디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다.

그 다음 화학식 27의 화합물은 화학식 27의 화합물을 산과 조합하여 혼합물을 얻는 단계 및 혼합물로부터 (S)-프레가발린을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 (S)-프레가발린으로 전환시킨다.

바람직하게는, 산은 강광산이고, 더욱 바람직하게는 염산 또는 황산이다.

바람직하게는, (S)-프레가발린을 회수하기 전에 혼합물은 약 60 내지 약 130℃, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 110℃의 온도에서 유지한다.

바람직하게는, (S)-프레가발린을 회수하기 전에 혼합물은 약 5 내지 약 30 시간 동안 유지한다.

바람직하게는, (S)-프레가발린을 회수하기 전에, 광산이 염산일 경우 혼합물은 약 18 내지 약 30 시간 동안 유지하고, 광산이 황산일 경우 혼합물은 약 5 내지 약 10 시간 동안 유지한다.

(S)-프레가발린은 바람직하게는 강염기를 첨가하여 혼합물의 pH를 약 3 내지 1로 조정하는 단계; 혼합물로부터 (S)-프레가발린의 용액을 알콜로 추출하는 단계; 바람직하게는 무기 또는 유기 염기를 이용하여 용액의 pH를 약 4 내지 약 7로 조정하여 (S)-프레가발린의 침전을 유도하는 단계; 및 침전된 (S)-프레가발린을 회수하는 단계에 의해 회수할 수 있다.

상기 방법에 의해 얻어진 (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 93 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 98 내지 약 100 면적%, 더더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99.9 내지 약 100 면적%의 거울상 이성체 순도를 갖는다.

대안적인 방법에서, 화학식 26의 키랄 카르바메이트 화합물은 (S)-프레가발린으로 직접 전환시킬 수 있다. 이 방법은 화학식 26의 화합물을 산과 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 및 약 3 내지 약 30 시간 동안 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 얻어진 혼합물을 유지하여 (S)-프레가발린을 얻은 후 이를 회수하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 산은 강광산이다. 바람직하게는, 강광산은 염산, 브롬화수소산 및 황산으로 구성된 군에서 선택된다.

바람직하게는, 혼합물은 약 80 내지 약 125℃의 온도에서 유지한다.

바람직하게는, 광산이 염산일 경우 혼합물은 약 10 내지 약 30 시간 동안 유지하고, 광산이 황산일 경우 혼합물은 약 5 내지 약 10 시간 동안 유지하며, 광산 이 브롬화수소산일 경우 혼합물은 약 3 시간 동안 유지한다.

(S)-프레가발린은 화학식 27의 화합물을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 반응에 대해 설명한 것과 동일한 방법에 의해 회수할 수 있다.

또한, 화학식 24A의 화합물의 결정화 공정으로부터 얻어진 여액을 산과 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; 제1 혼합물로부터 하기 화학식 28의 3-이소부틸 글루타르산을 회수하는 단계; 3-이소부틸 글루타르산을 아세트산 무수물과 조합하여 제2 혼합물을 얻는 단계; 및 제2 혼합물로부터 화학식 22의 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 회수한 후 이를 재사용하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 화학식 22의 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 재생할 수 있다:

바람직하게는, 산은 강광산이고, 더욱 바람직하게는 4 내지 12 N의 염산 또는 20 내지 80%의 황산이다.

바람직하게는, 3-이소부틸 글루타르산을 회수하기 전에 제1 혼합물은 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 3-이소부틸 글루타르산을 회수하기 전에, 광산이 염산일 경우, 제1 혼합물은 약 100 내지 약 110℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 3-이소부틸 글루타르산을 회수하기 전에, 광산이 황산일 경우, 제1 혼합물은 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 유지한다.

바람직하게는, 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 회수하기 전에, 제2 혼합물 은 약 125 내지 약 145℃, 더욱 바람직하게는 약 130 내지 약 140℃의 온도로 가열한다.

3-이소부틸 글루타르산 무수물은 과량의 아세트산 무수물의 증류 및 냉각과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 거울상 이성체적으로 순수한 (S)-프레가발린 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 93 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 98 내지 약 100 면적%, 더더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 99.9 내지 약 100 면적%의 거울상 이성체 순도를 갖는다. 이러한 약학적 조성물은 (S)-프레가발린을 1 이상의 부형제 또는 보조제와 조합하여 제조할 수 있다. 사용되는 부형제 및 양의 선택은 당분야의 표준 절차 및 참조 문헌에 대한 고려와 경험을 바탕으로 제약학자가 용이하게 결정할 수 있다.

희석제는 고상의 약학적 조성물의 부피를 증가시켜, 환자 및 보호자가 조성물을 함유하는 약학적 제형을 더 용이하게 다룰 수 있게 한다. 고상 조성물에 대한 희석제는 예컨대 미정질 셀룰로오스(예, Avicel^®), 미세(microfine) 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화분 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit^®), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.

정제와 같은 제형 내에 밀집화된 고상 약학적 조성물은 압착 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 등의 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, Klucel^®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, Methocel^®), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon^®, Plasdone^®), 전호화분 녹말, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.

조성물에 붕괴제를 첨가하여 환자의 밀집화된 고상의 약학적 조성물의 위 내에서의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(예, Ac-Di-Sol^®, Primellose^®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidon^®, Polyplasdone^®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 전호화분 녹말, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab^®) 및 전분을 포함한다.

비밀집화된 고상 조성물의 유동성을 개선하고 투여 정확도를 개선하기 위해 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 삼염기 인산칼슘을 포함한다.

분말 조성물을 밀집화하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이는 제품으로 하여금 피팅(pitting) 및 그 외의 표면 불규칙성을 갖게 할 수 있다. 점착성을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 배출시키기 위해 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.

항료 및 향 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 약학적 제품에 대한 통상적인 향료 및 향 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.

조성물의 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 용량 수준에 대한 환자 식별을 촉진하기 위해, 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 이용하여 고상 및 액상 조성물을 또한 염색할 수 있다.

본 발명의 액상의 약학적 조성물에 있어서, 활성 성분 및 임의의 다른 고상 부형제를 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체에 현탁시킨다.

액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 액상의 약학적 조성물은 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 사용할 수 있는 유화제는 예컨대 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.

제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 내층을 코팅하기 위해 본 발명의 액상의 약학적 조성물은 또한 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 크산탄 검을 포함한다.

맛을 개선하기 위해 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파르탐, 프룩토오스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미료를 첨가할 수 있다.

저장 안정성을 개선하기 위해 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록실 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존 및 킬레이트 제제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다.

본 발명에 따르면, 액상 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다.

부형제의 선택과 사용되는 양은 당분야의 표준 절차 및 참고 문헌에 대한 고려와 경험을 바탕으로 제약학자가 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 고상 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 밀집화 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 설하, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 눈에의 투여에 적절한 투약을 포함한다. 임의의 주어진 상황에서의 가장 적절한 투여 형태는 치료할 병태의 특성 및 정도에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.

제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향낭, 트로키 및 로젠지와 같은 고상 제형 뿐 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.

본 발명의 제형은 경질 또는 연질 셸 내에 본 발명의 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고상 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 셸은 젤라틴으로 제조할 수 있으며, 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

활성 성분 및 부형제를 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.

타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습윤 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습윤 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 후, 분말을 과립 내로 응집시키는 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 더 혼합한다. 과립을 스크리닝 및/또는 분쇄, 건조한 후, 소정의 입도로 스크리닝 및/또는 분쇄한다. 그 다음 과립을 타정하거나, 또는 타정 전에 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다.

통상적으로 건식 혼합에 의해 타정 조성물을 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분과 부형제의 혼합 조성물을 슬러그 또는 시트 내로 밀집화한 후, 밀집화 과립으로 분쇄한다. 이어서 밀집화 과립을 정제 내로 압착할 수 있다.

건식 과립화에 대한 대안으로서, 혼합된 조성물을 직접 압착 기법을 이용하여 밀집화된 제형 내로 직접 밀집화할 수 있다. 직접 압착으로 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 제조된다. 직접 압착 타정에 특히 적절한 부형제는 미정질 셀룰로오스, 분사 건조된 락토오스, 이칼슘 포스페이트 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압착 타정에서의 이들 부형제 및 다른 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 타정의 특정 제제에 도전하는 경험과 기술이 있는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 설명한 상기 혼합물 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있으나, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 상기한 결정형의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 노레피네프린 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 치 료될 수 있는 병태를 앓고 있다. 이러한 환자는 우울증을 앓을 수 있다.

하기의 비제한적인 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 구체예의 예시로서, 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 본 발명의 범위는 청구 범위에 의해 한정된다.

키랄 HPLC 분석

기구: Waters-2487

칼럼: CHIRAL PACK AD-H, 250×4.6 mm, 5 ㎛

이동상: n-헥산/에탄올-95/5 중 2% TFA

유속: 0.5 ㎖/분

온도: 30℃

파장: 210 nm/UV 가시광 분광 광도게

¹ H- NMR 분석

F2-획득 변수 F2-처리 변수

기구 dpx 300

Probhd 5 mm Dual Z5 SI 32768

Pulprog zg SF 300.13000292 MHz

TD 16384 WDW EM

용매 CDCl₃ SSB 0

NS 8 LB 0.50 Hz

DS 0 GB 0

SWH 8992.806 Hz PC 1.4

FIDRES 0.548877 Hz

AQ 0.9110004 초

RG 32

DW 55.600 μ초

DE 4.50 μ초

TE 300.0 K

D1 5 초

P1 11.35 μ초

SFOl 300.1342018 MHz

NUCl 1H

PL1 O dB

¹³ C- NMR 분석

F2-획득 변수 F2-처리 변수

기구 dpx 300

Probhd 5 mm Dual Z5 SI 16384

Pulprog zgdc SF 75.4677549 MHz

TD 16384 WDW EM

용매 CDCl₃ SSB 0

NS 5043 LB 10.00 Hz

DS 0 GB 0

SWH 18832.393 Hz PC 1.4

FIDRES 1.149438 Hz

AQ 0.4350452 초

RG 5792.6

DW 26.550 μ초

DE 4.50 μ초

TE 300.0 K

D11 0.03 초

PL12 17.8Db

Cpdprg2 waltz 16

PCPD2 90.00 μ초

SFO2 300.1330013 MHz

NUC2 1H

PL2 O dB

D1 1 초

P1 9.4 μ초

DE 4.5 μ초

SFO1 75.4767751 MHz

NUC1 13C

PL1 O dB

IR 분석

KBr 펠렛

샘플 주사 수 16

백그라운드 주사 수 16

주사 변수 400-500 cm^-1

해상도 4

샘플 획득 8

미러 속도(mirror velocity) 0.6329

구멍 100

X선 분석

기구 SIEMENS Model: D-5000

구리 방사선 1.5406 A

주사 변수 2-50° 2θ

단계 주사 0.03°

단계 시간 0.5 초

실시예 1: (3S)-5- 메틸 -3-(2-옥소-2{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}에틸) 헥산산 화합물(24)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 톨루엔(400 ㎖), (S)-(-)-페닐에틸아민(142.35 g, 1.1764 몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.7176 g, 0.0059 몰)을 장입하였다. 혼합물을 -10 내지 -15℃의 온도로 냉각시킨 후, 톨루엔(100 ㎖) 중 3-이소부틸 글루타르산 무수물(100 g, 0.59 몰)의 용액을 45 내지 60 분에 걸쳐 첨가하고, 추가 1.5 내지 2 시간 동안 -10 내지 -15℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 NaOH 10% 수용액(500 ㎖)으로 추출하고, 수상을 톨루엔(1×250 ㎖)으로 세정하였다. 염산(1 내지 12 N) 용액을 첨가하여 수상의 pH를 2 내지 2.5로 조정하였다. 70 내지 80℃의 온도에서 수상을 톨루엔(1×800 ㎖)으로 추가로 추출하였다. 70 내지 80℃의 온도에서 톨루엔 층을 10% 염화나트륨 용액(700 ㎖)으로 세정한 후 결정화시켜, 키랄 HPLC에 의해 측정시 광학적 순도가 99.75%인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산의 백색 고체 125 g(73.0% 수율)을 얻었다.

실시예 2: (3S)-5- 메틸 -3-(2-옥소-2{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}에틸) 헥산산 화합물(24A)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 톨루엔(400 ㎖), (S)-(-)-페닐에틸아민(38.59 g, 0.0319 몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.358 g, 0.0029 몰)을 장입하였다. 혼합물을 -40 내지 -50℃의 온도로 냉각시킨 후, 톨루엔(100 ㎖) 중 3-이소부틸 글루타르산 무수물(50 g, 0.294 몰)의 용액을 45 내지 60 분에 걸쳐 첨가하고, 추가 1.5 내지 2 시간 동안 -40 내지 -50℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 NaOH 3.5 내지 4.0% 수용액(1000 ㎖)으로 추출하고, 수상을 톨루엔(1×250 ㎖)으로 세정하였다. 염산(1 내지 12 N) 용액을 첨가하여 수상의 pH를 2 내지 2.5로 조정하였다. 수상을 에틸 아세테이트(1×300 ㎖ 및 1×100 ㎖)로 추가로 추출한 후, 무수 황산나트륨 상에서 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 용매를 스트리핑하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 톨루엔 혼합물로부터 결정화시켜, 키랄 HPLC에 의해 측정시 광학적 순도가 99.75%인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산의 백색 고체 60.7 g(71.0% 수율)을 얻었다.

실시예 3: (3S)-5- 메틸 -3-(2-옥소-2{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}에틸) 헥산산 화합물(24)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 톨루엔(1000 ㎖), (S)-(-)-페닐에틸아민(266.9 g, 2.206 몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.79 g, 0.0147 몰)을 장입하였다. 혼합물을 -40 내지 -50℃의 온도로 냉각시킨 후, 톨루엔(250 ㎖) 중 3-이소부틸 글루타르산 무수물(250 g, 1.471 몰)의 용액을 45 내지 60 분에 걸쳐 첨가하고, 추가 1.5 내지 2 시간 동안 -40 내지 -50℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 NaOH 3.5 내지 4.0% 수용액(2350 ㎖)으로 추출하고, 수상을 톨루엔(1×250 ㎖)으로 세정하였다. 염산(1 내지 12 N) 용액을 첨가하여 수상의 pH를 2 내지 2.5로 조정하였다. 수상을 에틸 아세테이트(1×1250 ㎖ 및 1×500 ㎖)로 추가로 추출한 후, 무수 황산나트륨 상에서 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 용매를 스트리핑하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켜, 키랄 HPLC에 의해 측정시 광학적 순도가 98.69%인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산의 백색 고체 344 g(80.5% 수율)을 얻었다.

실시예 4: (R)-3- 이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1- 페닐에틸 )아미드(25)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 이염화메틸렌(1000 ㎖), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-[페닐에틸]아미노}에틸)헥산산 화합물(24)(200 g, 0.687 몰) 및 트리에틸아민(7.65 g, 0.756 몰)을 장입하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트(90 g, 0.825 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 25% 수성 암모니아(1000 ㎖)로 급냉하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 95%인 화학식 25A의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드의 백색 고체 14O g(70.0% 수율)을 얻었다.

실시예 5: (R)-3- 이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1- 페닐에틸 )아미드(25)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 이염화메틸렌(500 ㎖), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-[페닐에틸]아미노}에틸)헥산산 화합물(24)(100 g, 0.343 몰) 및 트리에틸아민(41.67 g, 0.412 몰)을 장입하고, -15 내지 -20℃로 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트(39.1 g, 0.36 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 -15 내지 -20℃에서 교반한 후, 25% 암모니아 수용액(280 ㎖)으로 급냉하였다. 매스(mass)로부터 디클로로메탄을 증류 제거한 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 98%인 화학식 25A의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드의 백색 고체 87 g(87% 수율)을 얻었다.

실시예 6: (R)-3- 이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1- 페닐에틸 )아미드(25)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 이염화메틸렌(125 ㎖), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-[페닐에틸]아미노}에틸)헥산산 화합물(24)(25 g, 0.086 몰) 및 트리에틸아민(10.43 g, 0.129 몰)을 장입하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 염화피발로일(12.43 g, 0.103 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 20% 수성 암모니아(250 ㎖)로 급냉하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 95%인 화학식 25A의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드의 백색 고체 15.2 g(61% 수율)을 얻었다.

실시예 7: (R)-3- 이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1- 페닐에틸 )아미드(25)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 아세톤(125 ㎖), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-[페닐에틸]아미노}에틸)헥 산산 화합물(24)(25 g, 0.086 몰) 및 트리에틸아민(10.43 g, 0.129 몰)을 장입하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 염화피발로일(12.43 g, 0.103 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 20% 수성 암모니아(250 ㎖)로 급냉하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 95.4%인 화학식 25의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드의 백색 고체 1O.68 g(43.4% 수율)을 얻었다.

실시예 8: {(S)-4- 메틸 -2-[((S)-1- 페닐에틸카르바모일 )- 메틸 ] 펜틸 } 카르밤산 메틸 에스테르(26)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 메탄올(1400 ㎖)을 장입하고, -40 내지 -45℃로 냉각시킨 후, 나트륨 메톡시드(130 g, 2.413 몰)를 첨가하였다. 메탄올(300 ㎖) 중 브롬 용액(154.48 g, 0.965 몰)을 -40 내지 -45℃에서 천천히 첨가한 후, 메탄올(560 ㎖) 중 화학식 25의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-[페닐에틸)아미드(140 g, 0.48몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃, 그 다음 55 내지 60℃의 온도로 점진적으로 가온한 후, 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 스트리핑하고, 물을 매스에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 염화메틸렌(1×500 ㎖ 및 1×250 ㎖)으로 추가로 추출한 후, 무수 황산나트륨 상에서 조합된 이염화메틸렌 추출물을 건조시킨 후, 용매를 스트리핑하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 92%인 {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르(26)의 백색 고체 115 g(74.2% 수율)을 얻었다.

실시예 9: {(S)-4- 메틸 -2-[((S)-1- 페닐에틸카르바모일 )- 메틸 ] 펜틸 } 카르밤산 메틸 에스테르(26)의 제조

부가 깔때기, 온도계 주머니, 건조관 및 기계적 교반기를 구비한 3목 플라스크에 메탄올(2500 ㎖)을 장입하고, -15 내지 -20℃로 냉각시킨 후, 화학식 25의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드(100 g, 0.344 몰)를 첨가한 후 나트륨 메톡시드(74.5 g, 1.38 몰)를 첨가하였다. 브롬(82.56 g, 0.516 몰)을 약 -15 내지 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃, 그 다음 55 내지 60℃의 온도로 점진적으로 가온한 후, 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 스트리핑하고, 물을 매스에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 이염화메틸렌(1×500 ㎖)으로 추가로 추출하고, 이염화메틸렌 추출물을 물과 염수 용액으로 세정하였다. 용매를 스트리핑하고, 잔류물을 이염화메틸렌과 시클로헥산의 혼합물로부터 결정화시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 93%인 {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르(26)의 백색 고체 95 g(85.8% 수율)을 얻었다.

실시예 10: {(S)-2- 카르바모일메틸 -4- 메틸펜틸 ) 카르밤산 메틸 에스테르(27)의 제조

기계적 교반기, 온도계 주머니 및 액체 암모니아 유입구를 구비한 2 ℓ 4목 플라스크에 {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르(26)(25 g, 0.078 몰), 테트라히드로푸란(175 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 장입하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -60℃로 냉각시키고, 액체 암모니아(1000 ㎖)를 첨 가한 후, 나트륨 금속 소편(7.2 g)을 첨가하였다. 암모니아가 증발될 때까지 생성된 반응 혼합물을 4 내지 10 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 5 내지 10℃에서 N₂ 분위기 하에서 물(100 ㎖)을 반응 매스에 첨가한 후, 상을 분리하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 스트리핑하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, HPLC에 의해 측정시 순도가 73%인 {(S)-2-카르바모일메틸-4-메틸펜틸)카르밤산 메틸 에스테르 10.2 g(60% 수율)을 얻었다.

실시예 11: 3- 이소부틸글루타르산의 재생

기계적 교반기, 온도계 주머니 및 응축기를 구비한 3 ℓ 4목 플라스크에, 실시예 1 및 2로부터의 화합물 24A(250 g)를 결정화한 후의 잔류물 및 70% 황산(250 g)을 장입하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10 시간 동안 115 내지 125℃에서 환류시킨 후, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성층을 톨루엔(1×1000 ㎖ 및 1×500 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 5% 수산화나트륨 용액(1500 ㎖)으로 추출하고, 농축 염산을 이용하여 수성층의 pH를 1.5 내지 2로 조정한 후, 톨루엔(1×600 ㎖ 및 1×400 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 스트리핑하여, GC로 측정시 순도가 94%인 3-이소부틸 글루타르산(128 g)을 얻었다.

3-이소부틸글루타르산은

1. IR(KBr): 1713.27 cm^-1

2. ¹H NMR(CDC1₃): δ 0.89-0.92(d, 6H), 1.25(t, 2H), 1.6-1.69(7중선, IH), 2.42(s,4H), 11.96(s,2H).

3. ¹³C NMR(CDCl₃): δ 22.39, 25.06, 28.11, 29.50, 38.45, 43.38, 179.17, 203

을 특징으로 한다.

실시예 12: 3- 이소부틸글루타르산의 3- 이소부틸글루타르산 무수물, 화합물 22로의 전환

기계적 교반기, 온도계 주머니 및 응축기를 구비한 1 ℓ 4목 플라스크에 3-이소부틸 글루타르산(500 g) 및 아세트산 무수물(326 g)을 장입하였다. 반응 혼합물을 2.5 내지 3 시간 동안 135 내지 1450℃에서 환류시킨 후, 147 내지 155℃에서 미반응 아세트산 무수물을 증류 제거하고, 그 다음 진공 하에서 증류를 계속하여 미량의 미반응 아세트산 무수물을 확실히 제거하였다. 잔류물을 25 내지 30℃로 냉각시켜 3-이소부틸글루타르산 무수물 445 g을 얻었다.

실시예 13: (S)- 프레가발린의 제조

0.2 ℓ 반응기에 화합물 27(12 g, 0.055 몰)을 함유하는 6 N 염산(100 ㎖)을 장입하고, 12 내지 24 시간 동안 100 내지 110℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 40% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 다음 용액을 이소부탄올(37 ㎖)로 추출하고, 유기층을 분리 한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 Bu₃N을 첨가하였다. (S)-프레가발린이 침전되었고, 이를 여과하고 이소부탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 21.5%의 수율로 백색 결정으로서 (S)-프레가발린을 얻었다. HPLC에 의한 순도는 99.9 면적%였다.

실시예 14: (S)- 프레가발린의 제조

0.2 ℓ 반응기에 화합물 26(10 g, 0.031 몰)을 함유하는 70% 황산(200 g)을 장입하고, 5 내지 10 시간 동안 115 내지 120℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 40% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 다음 용액을 이소부탄올(35 ㎖)로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 Bu₃N을 첨가하였다. (S)-프레가발린이 침전되었고, 이를 여과하고 이소부탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 40.4%의 수율로 백색 결정으로서 (S)-프레가발린을 얻었다. HPLC에 의한 순도는 99.95 면적%였다.

실시예 15: (S)- 프레가발린의 제조

0.2 ℓ 반응기에 화합물 26(10 g, 0.031 몰)을 함유하는 70% 황산(200 g)을 장입하고, 5 내지 10 시간 동안 115 내지 120℃로 가열한 후, 실온, 즉 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 40% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 다음 용액을 이소부탄올(50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 분리한 후, pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 NH₄OH를 첨가하였다. (S)-프레가발린이 침전 되었고, 이를 여과하고 이소부탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 50.4%의 수율로 백색 결정으로서 (S)-프레가발린을 얻었다. HPLC에 의한 순도는 99.05 면적%였다.

실시예 16: (S)- 프레가발린의 제조

플라스크에 47% HBr(12 ㎖), 물(6 ㎖) 및 화합물 26(6 g)을 장입한 후, 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(12 ㎖)을 첨가하였다. 47% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 3으로 만들었다. 그 다음 용액을 이소부탄올(15 ㎖)로 2 회 추출하고, 조합된 유기층을 증발시킨 후, 신선한 이소부탄올(15 ㎖)을 첨가하였다. Bu₃N(3.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 2℃로 냉각시킨 후, (S)-프레가발린을 여과하고, 이소부탄올(3 ㎖)로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 90% 수율로 백색 결정으로서 (S)-프레가발린을 얻었다.

실시예 17: (S)- 프레가발린의 제조

플라스크에 47% HBr(30 ㎖), 물(15 ㎖) 및 화합물 26(15 g)을 장입한 후, 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 47% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 3으로 만들었다. 그 다음 용액을 이소부탄올(37.5 ㎖)로 2 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, Bu₃N(9.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 2℃로 냉각시킨 후, (S)-프레가발린을 여과하고, 이소부탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 진공 하에서 55℃에서 건조시킨 후, 51% 수율로 백색 결정으로서 (S)-프레가발린을 얻었다.

본 명세서에 개시된 본 발명은 상기 기술한 목적을 충족시키려 하는 것임이 명백하지만, 당업자에 의해 다수의 변형 및 구체예가 고안될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 청구 범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 모든 이러한 변형 및 구체예를 포괄하고자 한다.

Claims

하기 화학식 24의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산:

상기 화학식에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
제1항에 있어서, Ar은 나프틸, 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2 {[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제1항에 있어서, Ar은 페닐인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제1항 또는 제2항에 있어서, R은 에틸, 메틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제1항에 있어서, R은 메틸인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제1항에 있어서, Ar은 페닐이고, R은 메틸인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제6항에 있어서, 약 21.74, 22.19, 22.66, 24.95, 29.44, 30.89, 36.73, 38.15, 40.55, 43.45, 48.92, 125.41, 126.06, 127.29, 128.57, 143.01, 171.92 및 176.71 ppm에서 탄소의 화학적 이동을 갖는 ¹³C-NMR(CDCl₃, 300 MHz) 스펙트럼; 약 0.77, 1.18, 1.38, 1.56, 2.22, 5.03, 6.59-6.62, 7.11-7.22 및 10.88 ppm에서 수소의 화학적 이동을 갖는 ¹H-NMR(CDCl₃, 75 MHz) 스펙트럼; 및 약 3321.39, 2955.91, 1693.33, 1617.43, 1561.07 및 698.24 cm^-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제6항 또는 제7항에 있어서, HPLC에 의해 약 93 면적% 이상의 광학적 순도를 갖는 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제6항 또는 제7항에 있어서, HPLC에 의해 약 98 내지 약 100 면적%의 광학적 순도를 갖는 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제6항 또는 제7항에 있어서, HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%의 광학적 순도를 갖는 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
약 4.3°, 6.9°, 7.2° 및 7.7° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제12항에 있어서, 약 6.3°, 8.1°, 9.7°, 10.3°, 11.3°, 12.9°, 13.9°, 15.1°, 15.7°, 17.5°, 18.6°, 19.1°, 20.5°, 20.9°, 21.8°, 22.3°, 23.3° 및 23.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
제11항에 있어서, 용융 범위가 약 95 내지 약 98℃인 것인 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-아릴-알킬]아미노}에틸)헥산산.
하기 화학식 25의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드:

상기 화학식에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
제15항에 있어서, Ar은 나프틸, 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고, R은 에틸, 메틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 것인 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드.
제15항에 있어서, Ar은 페닐인 것인 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드.
제15항에 있어서, R은 메틸인 것인 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드.
제15항에 있어서, Ar은 페닐이고, R은 메틸인 것인 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-아릴-알킬)아미드.
하기 화학식 26의 (S)-4-메틸-2-{[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르:

상기 화학식에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
제20항에 있어서, Ar은 나프틸, 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고, R은 에틸, 메틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 것인 (S)-4-메틸-2-[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르.
제20항에 있어서, Ar은 페닐인 것인 (S)-4-메틸-2-[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르.
제20항에 있어서, R은 메틸인 것인 (S)-4-메틸-2-[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르.
제20항에 있어서, Ar은 페닐이고, R은 메틸인 것인 (S)-4-메틸-2-[((S)-1-아릴-알킬-카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르.
하기 화학식 27의 (S)-2-카르바모일메틸-4-메틸펜틸)카르밤산 알킬 에스테르:

상기 화학식에서, R'는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-5 알킬이다.
제25항에 있어서, R'는 메틸인 것인 (S)-2-카르바모일메틸-4-메틸펜틸)카르밤산 알킬 에스테르.
a) 하기 화학식 24의 화합물을 제조하는 단계;

b) 화학식 24의 화합물을 하기 화학식 25의 화합물로 전환시키는 단계;

c) 화학식 25의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물로 전환시키는 단계;

d) 화학식 26의 화합물을 하기 화학식 27의 화합물로 전환시키는 단계; 및

e) 화학식 27의 화합물을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계

를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법:

상기 화학식들에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R'는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-5 알킬이다.
제27항에 있어서, 화학식 24의 화합물은

a) 하기 화학식 23의 키랄 아민, C₆ _-10 방향족 탄화수소, 치환된 방향족 탄화 수소, C₂ _-8 에테르, 할로겐화 탄화수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알콜, C₃ _-8 에스테르, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₁ _-6 알칸, 또는 C₃ _-8 케톤 중 1 이상에서 선택되는 유기 용매, 및 1 이상의 염기를 조합하여 혼합물을 얻는 단계;

b) 혼합물을 약 -70 내지 약 10℃의 온도로 냉각시키는 단계;

c) 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 혼합물에 첨가하는 단계;

d) 약 1 시간 이상 동안 혼합물을 약 -70 내지 약 10℃의 온도에서 유지하여 화학식 24의 화합물을 얻는 단계; 및

e) 혼합물로부터 화학식 24의 화합물을 회수하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법:

상기 화학식에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
제28항에 있어서, 화학식 23의 키랄 아민은 메틸벤질아민인 것인 방법.
제28항에 있어서, 화학식 23의 키랄 아민은 (S)-메틸벤질아민인 것인 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, tert-부 틸 메틸 에테르 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 이소프로필 알콜, 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 헥산, 시클로헥산, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤 중 1 이상인 것인 방법.
제28항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔인 것인 방법.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 유기 염기인 것인 방법.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 디-n-프로필 아민, 디-이소프로필 아민, tert-부틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 피리딘 또는 4-디메틸 아미노피리딘인 것인 방법.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 4-디메틸 아미노피리딘인 것인 방법.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 0 내지 약 -50℃의 온도에서 유지하는 것인 방법.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 -40 내지-30℃의 온도에서 유지하는 것인 방법.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 1 내지 약 6 시간 동안 유지하는 것인 방법.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 1 내지 약 2 시간 동안 유지하는 것인 방법.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 회수된 화학식 24의 화합물을 1 이상의 유기 용매로부터 결정화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 유기 용매는 에스테르, 니트릴, 에테르, C₄ _-6 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 탄화수소, 및 C₆ _-10 치환된 방향족 탄화수소로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제40항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산인 것인 방법.
제40항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물인 것인 방법.
제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 24의 화합물은 HPLC에의해 약 93 면적% 이상의 광학적 순도로 회수되는 것인 방법.
제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 24의 화합물은 HPLC에의해 약 98 내지 약 100 면적%의 광학적 순도로 회수되는 것인 방법.
제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 24의 화합물은 HPLC에의해 약 99 내지 약 100 면적%의 광학적 순도로 회수되는 것인 방법.
제27항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 24의 화합물은

a) 약 20 내지 약 -30℃의 온도에서 화학식 24의 화합물, 치환된 방향족 탄화수소, C₆ _-10 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄소, 에테르 및 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 유기 용매, C₁ _-4 알킬 및 C₆ _-8 아릴 할로포르메이트로 구성된 군에서 선택되는 아미드화 시약, 산 할로겐화물 및 염기를 조합하여 혼합물을 형성시키는 단계;

b) 약 1 내지 약 2 시간 동안 약 -1O 내지 약 2O℃의 온도에서 혼합물을 유 지하는 단계;

c) 암모니아를 첨가하여 화학식 25의 화합물을 얻는 단계; 및

d) 혼합물로부터 화학식 25의 화합물을 회수하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 화학식 25의 화합물로 전환시키는 것인 방법.
제47항에 있어서, 암모니아는 수용액으로 제공되는 것인 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서, 아미드화 시약은 클로로 또는 브로모포르메이트의 에틸 또는 메틸 유도체, 벤질 클로로 또는 브로모포르메이트, 또는 아세틸, 피발로일, 옥살로일 또는 벤조일 염화물 또는 브롬화물인 것인 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서, 아미드화 시약은 에틸클로로포르메이트, 메틸클로로포르메이트, 또는 아세틸, 피발로일, 옥살로일 또는 벤조일 염화물인 것인 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서, 아미드화 시약 에틸클로로포르메이트 또는 메틸클로로포르메이트인 것인 방법.
제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디에틸 에테르, 디이소 프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 디클로로메탄인 것인 방법.
제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 아세톤 또는 디클로로메탄인 것인 방법.
제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 유기 염기인 것인 방법.
제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 디-n-프로필 아민, 디-이소프로필 아민, 트리-n-부틸 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피리딘 또는 4-디메틸 아미노피리딘인 것인 방법.
제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 4-디메틸 아미노피리딘 또는 트리에틸 아민인 것인 방법.
제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 단계는 약 -10 내지 약 -20℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 25의 화합물은 HPLC에 의해 약 95 면적% 이상의 순도로 회수되는 것인 방법.
a) 하기 화학식 26의 화합물을 산과 조합하여 혼합물을 얻는 단계;

b) 약 3 내지 약 30 시간 동안 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 혼합물을 유지하여 (S)-프레가발린을 얻는 단계; 및

c) 혼합물로부터 (S)-프레가발린을 회수하는 단계

를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법:

상기 화학식에서, Ar은 C₆ _-10 방향족 기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-4 알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
제59항에 있어서, 산은 강광산인 것인 방법.
제59항에 있어서, 산은 염산인 것인 방법.
제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 15 내지 약 30 시간 동안 유지하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 산은 황산인 것인 방법.
제59항 또는 제63항에 있어서, 혼합물은 약 5 내지 약 10 시간 동안 유지하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 산은 브롬화수소산인 것인 방법.
제59항 또는 제65항에 있어서, 혼합물은 약 3 시간 동안 유지하는 것인 방법.
제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약 80 내지 약 110℃에서 유지하는 것인 방법.
a) 제27항에 따른 방법에 의해 3-이소부틸 글루타르산 무수물로부터 화학식 24의 화합물을 제조하는 단계;

b) 회수된 화학식 24의 화합물을 유기 용매로부터 결정화시키는 단계;

c) 유기 용매로부터 결정을 제거하는 단계;

d) 나머지 유기 용매를 산과 조합하여 제1 혼합물을 얻는 단계;

e) 제1 혼합물을 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 유지하여 3-이소부틸 글루타르산을 얻는 단계;

f) 3-이소부틸 글루타르산을 아세트산 무수물과 조합하여 제2 혼합물을 얻는 단계;

g) 제2 혼합물을 약 125 내지 약 145℃의 온도로 가열하여 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 얻는 단계; 및

h) 제2 혼합물로부터 3-이소부틸 글루타르산 무수물을 회수하는 단계

를 포함하는 3-이소부틸 글루타르산 무수물의 재순환 방법.
제68항에 있어서, 산은 강광산인 것인 방법.
제68항에 있어서, 산은 약 4 내지 약 12 N의 염산 용액인 것인 방법.
제70항에 있어서, 제1 혼합물은 약 100 내지 약 11O℃의 온도에서 유지하는 것인 방법.
제68항에 있어서, 산은 약 20 내지 약 80%의 황산 용액인 것인 방법.
제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 혼합물은 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 유지하는 것인 방법.
제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 혼합물은 약 125 내지 약 145℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
HPLC에 의해 약 99 내지 약 100 면적%의 거울상 이성체 순도를 갖는 (S)-프레가발린.
HPLC에 의해 약 99.9 내지 약 100% 면적의 거울상 이성체 순도를 갖는 (S)-프레가발린.
화학식 24, 화학식 25, 화학식 26 및 화학식 27의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 출발 물질로부터 (S)-프레가발린을 제조하는 것을 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법.