KR20080016658A

KR20080016658A - 3-이소부틸글루타르산의 합성 방법

Info

Publication number: KR20080016658A
Application number: KR1020077029750A
Authority: KR
Inventors: 비노드 쿠마르 칸살; 브리지나트 피. 차우라시아; 히테쉬 케이. 파텔; 쉬바지 하립하우 쉘케; 요게쉬 피. 모어
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2008-02-21
Also published as: EP1904486A2; CA2646474A1; WO2007127309A2; IL194330A0; BRPI0702865A2; WO2007127309A3; US20070259917A1

Abstract

본 발명은 (S)-프레가발린의 합성에서의 중간 생성물인 3-이소부틸글루타르산의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

3-이소부틸글루타르산의 합성 방법{PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF 3-ISOBUTYLGLUTARIC ACID}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 미국 가출원 제60/794,818호(2006년 4월 24일자 출원) 및 제60/802,620호(2006년 5월 22일자 출원)의 우선권 이익을 주장하며, 이는 본 발명에서 참조 인용된다.

기술 분야

본 발명은 (S)-프레가발린의 합성에서의 중간 생성물인 3-이소부틸글루타르산의 합성 방법을 포함한다.

하기 화학식을 갖는 화합물인, (S)-프레가발린, (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산:

은 γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸(GABA) 동족체이다. (S)-프레가 발린은 GAD(L-글루탐산 디카르복실라제)를 활성화시키는 것으로 확인되었다. (S)-프레가발린은 발작시 투약 의존성 보호 효과를 보유하며, CNS-활성 화합물이다. (S)-프레가발린은, 뇌 시냅스의 30%에서 방출되는 뇌의 주 억제 신경 전달 물질 중 하나인 GABA의 생성을 촉진하는 GAD 활성으로 인해 경련 억제 요법에 유용하다. (S)-프레가발린은 진통, 경련 억제 및 불안 완화 작용을 보유한다.

(S)-프레가발린은 투여량 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 200 mg 및 300 mg의 정제로 화이자(Pfizer)로부터 상품명 LYRICA^®로 시판된다.

(S)-프레가발린은 3-이소부틸글루타르산을 3-이소부틸글루타르산 무수물로 전환시킨 후, 아미드화에 의해 상응하는 3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH로 칭함)을 산출함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기 CMH를 광학적으로 분해시켜 (R)-CMH를 산출하게 되는데, 이는 호프만 반응(Hoffman-reaction)에 의해 (S)-프레가발린으로 전환된다. 문헌[L. Martin, et al., "Pregabalin. Antiepileptic," Drugs of the Future, 24(8): 862-870 (1999); 미국 특허 제5,616,793호]을 참조할 수 있다. 상기 방법은 하기 반응식 1에 의해 예시될 수 있다.

반응식 1. (S)-프레가발린의 제조

3-이소부틸글루타르산은 이소발레르알데히드 및 에틸시아노아세테이트의 축합에 의한 축합 후, 마이클 첨가 반응 및 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 문헌[Day and Thorpe, J. Chem. Soc, 117:1465 (1920); J. Casson, et al., "Branched-Chain Fatty Acids. XXⅦ. Further Study of the Dependence of Rate of Amide Hydrolysis on Substitution near the Amide Group. Relative Rates of Hydrolysis of Nitrile to Amide and Amide to Acid," J. Org. Chem., 18(9): 1129-1136 (1953); P.D. Theisen, et al., "Prochiral Recognition in the Reaction of 3-Substituted Glutaric Anhydrides with Chiral Secondary Alcohols," J. Org. Chem., 58(1): 142-146(1993); M.S. Hoekstra, et al., "Chemical Development of CI-1008, an Enantiomerically Pure Anticonvulsant," Organic Process Research & Development, 1(1): 26-38 (1997)]을 참조할 수 있다. 상기 방법은 하기 반응식 2에 의해 예시할 수 있다.

반응식 2. 3-이소부틸글루타르산의 제조

상기 방법은 미국 특허 제5,616,793호("'793 특허") 및 이의 상응하는 국제 공개 공보 WO 96/38405("WO '405")에 또한 개시되어 있다. '793 특허 및 WO '405에는 가수분해가 대략 72 시간 후에 완료된다는 것이 개시되어 있다. '793 특허 col. 6, ll. 30-32; WO '405, p. 11, ll. 17-19.

따라서, 전술한 종래 기술보다 짧은 시간에 수행할 수 있는 3-이소부틸글루타르산의 제조 방법이 당업계에 필요하다.

발명의 개요

한 실시양태에서, 본 발명은 3-이소부틸글루타르산의 제조 방법으로서,

(a) 이소발레르알데히드와 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 비극성 유기 용매 및 제1 염기를 배합하여 각각 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 수득하는 단계;

(b) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물과 극성 비양성자성 유기 용매 및 제2 염기와 배합하여 각각 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물, 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물, 하기 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(c) 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법에 관한 것이다:

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₁은 H, CN, COOH, COOC₁ _-8 알킬, COOC₆ _-14 아릴 또는 (R₆O)₂P=O이며; R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이며; R₆는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 3-이소부틸글루타르산의 제조 방법으로서,

(a) 이소발레르알데히드, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물, 비극성 유기 용매, 유기산, 및 유기 염기를 배합하여 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 수득하는 단계;

(b) 화학식(Ⅷ)의 화합물을 화학식(Ⅲ)의 화합물, 극성 비양성자성 유기 용 매 및 무기 염기와 배합하여 하기 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(c) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법을 포함한다:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.

(a) 이소발레르알데히드, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물, 알콜, 아세트산암모늄 및 암모니아를 배합하여 하기 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법을 포함한다:

(a) 이소발레르알데히드, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물, 비극성 용매, 제1 염기를 배합하여 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계;

(b) 화학식(Ⅴ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 제2 염기와 배합하여 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(c) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법을 포함한다:

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₁은 H, CN, COOH, COOC₁ _-8 알킬, COOC₆ _-14 아릴 또는 (R₆O)₂P=O이며; R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₆는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅸ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 포함한다:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이고; R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(Ⅸ)의 중간 생성물 화합물로부터의 3-이소부틸글루타르산의 제조를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(ⅩⅡ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 포함한다:

상기 식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(ⅩⅡ)의 중간 생성물 화합물로부터의 3-이소부틸글루타르산의 제조를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(ⅩⅢ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 포함한다:

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(ⅩⅢ)의 중간 생성물 화합물로부터의 3-이소부틸글루타르산의 제조를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(ⅩⅣ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 포함한다:

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식(ⅩⅣ)의 중간 생성물 화합물로부터의 3-이소부틸글루타르산의 제조를 포함한다.

본 발명은 프레가발린 중간 생성물 3-이소부틸글루타르산의 원-팟(one-pot) 합성을 제공함으로써 전술한 종래 기술의 결점을 언급한다. 상기 합성은 전술한 합성보다 짧은 기간에 수행할 수 있고, 따라서 산업 규모로 사용하는 데 더욱 알맞다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 의해 예시될 수 있는 3-이소부틸글루타르산의 합성('방법 제1호'라 칭함)을 포함한다.

반응식 3. 3-이소부틸글루타르산의 합성 - 방법 제1호

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₁은 H, CN, COOH, COOC₁ _-8 알킬, COOC₆ _-14 아릴 또는 (R₆O)₂P=O이며; R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₆는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다. 바람직하게는 R, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸이다. 바람직하게는 R₁은 시아노이다. 바람직하게는 R₆는 메틸, 에틸 또는 페닐이다.

R이 에틸이고, R₁이 CN인 경우, 화학식(Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식의 에틸시아노아세테이트:

이고, 화학식(Ⅴ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

R₂ 및 R₃가 에틸인 경우, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식의 디에틸말로네이트이다:

R이 에틸이고, R₁이 CN이며, R₂ 및 R₃가 에틸인 경우, 화학식(Ⅵ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

상기 방법은 (a) 화학식(I)의 이소발레르알데히드, 화학식(Ⅱ)의 화합물, 비극성 유기 용매 및 제1 염기를 배합하여 화학식(V)의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식(V)의 화합물을 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 제2 염기와 배합하여 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계를 포함한다.

상기 방법은 원-팟으로, 즉 공정 중 수득되는 중간 생성물을 회수함 없이 수행할 수 있다.

비극성 유기 용매는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소 및 C₆ _-9 방향족 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소는 바람직하게는 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산, 더욱 바람직하게는 시클로헥산이다. C₆ _-9 방향족 탄화수소는 톨루엔인 것이 바람직하다. 비극성 유기 용매는 더욱 바람직하게는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소, 더욱 바람직하게는 시클로헥산이다.

제1 및 제2 염기는 동일하거나 상이할 수 있다. 제1 및 제2 염기는 유기 또 는 무기 염기인 것이 바람직하다. 유기 염기는 디-n-프로필아민, 트리에틸아민, 피페리딘 및 디이소프로필아민인 것이 바람직하고, 유기 염기는 디-n-프로필아민인 것이 더욱 바람직하다. 무기 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산나트륨인 것이 바람직하고, 무기 염기는 탄산칼륨인 것이 더욱 바람직하다. 제1 및 제2 염기는 더욱 바람직하게는 유기 염기, 가장 바람직하게는 디-n-프로필아민이다.

전형적으로, 단계 (a)의 배합물을 가열하고, 물을 반응 과정 중에 공비 증류로 제거하여 화학식(V)의 화합물의 형성을 촉진한다. 단계 (a)의 배합물은 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 90℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃, 가장 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열한다. 물을 완전히 제거한 후, 비극성 유기 용매를 제거하여 화학식(V)의 화합물을 갖는 농축 혼합물을 수득한다.

전형적으로, 화학식(V)의 화합물을 갖는 농축 화합물은 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 제2 염기와의 배합 이전에 냉각한다. 상기 농축 혼합물은 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 20℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각한다.

전형적으로, 단계 (b)의 배합물을 가열하여 화학식(Ⅵ)의 화합물을 갖는 혼합물을 수득한다. 단계 (b)의 배합물을 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 55℃로 가열한다. 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 10 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 5 시간 동안 가열한다.

전형적으로, 화학식(Ⅵ)의 화합물을 갖는 혼합물은 가수분해 이전에 냉각한다. 화학식(Ⅵ)의 화합물을 갖는 혼합물은 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 15℃, 더 욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 20℃, 가장 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각한다.

전형적으로, 화학식(Ⅵ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해한다. 산은 무기산 또는 유기산 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 무기산은 HCl, HBr 또는 황산인 것이 바람직하다. 유기산은 트리플루오로아세트산인 것이 바람직하다. 산은 더욱 바람직하게는 무기산, 더욱더 바람직하게는 HBr, HCl 또는 황산, 가장 바람직하게는 HBr 또는 HCl이다. 산은 수용액의 형태인 것이 바람직하다.

바람직하게는, 화학식(Ⅵ)의 화합물과 산의 배합물을 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 130℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열하여 3-이소부틸글루타르산을 수득한다. 산이 HBr인 경우, 사용되는 산의 양에 따라 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 16 시간 동안 가열한다.

이와 같이 수득되는 3-이소부틸글루타르산은 생성된 이상성 혼합물을 약 30℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 톨루엔에 의해 상기 혼합물로부터 3-이소부틸글루타르산을 추출하며, 톨루엔을 제거하여 3-이소부틸글루타르산을 회수함으로써 수득할 수 있다. 톨루엔은 증류에 의해 제거하는 것이 바람직하다.

필요한 경우, 방법 제1호는 3개의 단계 대신 2개의 단계로 수행할 수 있는데, 즉, 화학식(I)의 이소발레르알데히드, 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 화학식(Ⅲ)의 화합물을 단일 단계로 배합할 수 있다. 상기 방법은 (a) 화학식(I)의 이소발레르알데히드, 화학식(Ⅱ)의 화합물, 화학식(Ⅲ)의 화합물, 비극성 유기 용매 및 염기를 배합하여 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계를 포함한다.

비극성 유기 용매, 염기 및 가수분해 조건은 전술한 바와 같은 것이 바람직하다.

전형적으로, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 화학식(Ⅲ)의 화합물은 염기 및 비극성 유기 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득한다. 이어서, 제1 혼합물을 가열하고 물은 반응 과정 중에서 공비 증류로 제거한다. 제1 혼합물은 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 90℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 45℃로 가열한다. 물을 완전히 제거한 후, 추가량의 염기를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 것이 바람직하다. 이어서, 제2 혼합물을 가열하여 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득한다. 제2 혼합물을 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도로 가열한다. 제2 혼합물은 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 5 시간 동안 가열한다. 비극성 유기 용매는 가열 중에 제거하여 제2 농축 혼합물을 제공하는 것이 바람직하다. 이어서, 제2 농축 혼합물은 가수분해 이전에 냉각시킨다. 제2 혼합물은 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각시킨다.

상기 가수분해는 제2 농축 혼합물을 산과 배합하고 가열하여 수행하는 것이 전형적이다. 상기 배합물은 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 130℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열한다. 상기 배합물은 HBr의 경우, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 20 시간, 가장 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 10 시간 동안 가열한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 4에 도시되는 각 3개의 방법으로 예시될 수 있는 3-이소부틸글루타르산의 합성(총체적으로 '방법 제2호'로 지칭함)을 포함한다.

반응식 4. 3-이소부틸글루타르산의 합성- 방법 제2호

경로 (i)

경로 (ⅱ)

경로 (ⅲ)

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₁ 은 H, CN, COOH, COOC₁ _-8 알킬, COOC₆ _-14 아릴 또는 (R₆O)₂P=O이며; R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이며; R₆는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다. 바람직하게는 R, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸이다. 바람직하게는 R₁은 시아노이다. 바람직하게는 R₄ 및 R₅ 중 하나 이상이 메틸이다. 바람직하게는 R₆는 메틸, 에틸 또는 페닐이다.

R₄ 및 R₅가 메틸인 경우, 화학식(Ⅳ)의 화합물은 하기 화학식의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온이다:

R이 Et인 경우, R₁은 CN이고 R₄ 및 R₅는 메틸이며, 화학식(Ⅶ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

R₂ 및 R₃가 에틸인 경우, 화학식(Ⅷ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

R₄ 및 R₅가 메틸인 경우, 화학식(Ⅹ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

R₄ 및 R₅가 메틸인 경우, 화학식(ⅩⅠ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

상기 방법은 (a) 화학식(I)의 이소발레르알데히드와 화학식(Ⅱ)의 화합물, 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 화학식(Ⅳ)의 화합물과 비극성 유기 용매 및 제1 염기를 배합하여 각각 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물, 극성 비양성자성 유기 용매 및 제2 염기와 배합하여 각각 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화 학식(ⅩⅡ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계를 포함한다.

제1 및 제2 염기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상이한 것이 바람직하다. 제1 및 제2 염기는 유기 또는 무기 염기인 것이 바람직하다. 유기 염기는 디-n-프로필아민, 트리에틸아민, 피페리딘 및 디이소프로필아민인 것이 바람직하고, 유기 염기는 디-n-프로필아민인 것이 더욱 바람직하다. 무기 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산나트륨인 것이 바람직하고, 무기 염기는 탄산칼륨인 것이 더욱 바람직하다. 제1 염기는 더욱 바람직하게는 유기 염기, 가장 바람직하게는 디-n-프로필아민이다. 제2 염기는 더욱 바람직하게는 무기 염기, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.

극성 비양성자성 유기 용매는 디메틸설폭시드("DMSO"), N-N-디메틸포름아미드("DMF") 또는 디메틸아세트아미드("DMA")인 것이 바람직하다. 극성 비양성자성 유기 용매는 DMSO인 것이 더욱 바람직하다.

전형적으로, 단계 (a)의 배합물을 가열하고 물을 반응 과정 중에 공비 증류로 제거하여 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물의 형성을 촉진한다. 단계 (a)의 배합물은 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 90℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃, 가장 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열한다. 물을 완전히 제거한 후, 비극성 유기 용매를 제거하여 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물을 갖는 농축 혼합물을 수득하는 것이 바람직하다.

전형적으로 화학식(V)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물을 갖는 농축 혼합물을 극성 비양성자성 유기 용매 및 제2 염기와 배합하기 이전에 냉각시킨다. 상기 농축 혼합물을 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 20℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨다.

전형적으로 단계 (b)의 배합물을 가열하여 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득한다. 단계 (b)의 배합물을 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 6O℃, 가장 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도로 가열한다. 상기 배합물은 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 10 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 5 시간 동안 가열한다.

전형적으로 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해한다. 상기 산은 무기산, 유기산 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 무기산은 HCl, HBr 또는 황산인 것이 바람직하다. 유기산은 트리플루오로아세트산인 것이 바람직하다. 산은 더욱 바람직하게는 무기산, 더욱더 바람직하게는 HBr, HCl 또는 황산, 가장 바람직하게는 HBr 또는 HCl이다. 산은 수용액의 형태인 것이 바람직하다.

화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물 및 산의 배합물을 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 130℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열하여 3-이소부틸글루타르산을 수득한다. 상기 배합물은 바람직하게는 약 12 시간 내지 약 24 시간, 더욱 바람직하게는 약 12 시간 내지 약 15 시간 동안 가열한다.

본 발명은 하기 화학식(Ⅸ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 추가로 포함한다:

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다. 바람직하게는 R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸이고, R₄ 및 R₅ 중 하나 이상이 메틸이다. R₂ 및 R₃가 에틸이고, R₄ 및 R₅가 메틸인 경우, 화학식(Ⅸ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

본 발명은 하기 화학식(ⅩⅡ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 추가로 포함한다:

상기 식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다. 바람직하게는 R₄ 및 R₅ 중 하나 이상이 메틸이다. R₄ 및 R₅가 메틸인 경우, 화학식(ⅩⅡ)의 화합물은 하기 구조를 가진다:

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 5로 예시될 수 있는 3-이소부틸글루타르산의 합성('방법 제3호'라 칭함)을 포함한다.

반응식 5. 3-이소부틸글루타르산의 합성 - 방법 제3호

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다. 바람직하게는 R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸이다.

상기 방법은 (a) 화학식(I)의 이소발레르알데히드, 화학식(Ⅲ)의 화합물, 비극성 유기 용매, 유기산, 유기 염기를 배합하여 화학식(Ⅷ)의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식(Ⅷ)의 화합물을 화학식(Ⅲ)의 화합물, 극성 비양성자성 유기 용매 및 무기 염기와 배합하여 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계를 포함한다.

비극성 유기 용매는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소 및 C₆ _-9 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것이 바람직하다. 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소는 바람직하게는 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산, 더욱 바람직하게는 시클로헥산이다. C₆ _-9 방향족 탄화수소는 톨루엔인 것이 바람직하다. 비극성 유기 용매는 더욱 바람직하게는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소, 더욱 바람직하게는 시클로헥산이다.

유기 염기는 바람직하게는 디-n-프로필아민, 트리에틸아민, 피페리딘 또는 디이소프로필아민, 더욱 바람직하게는 디-n-프로필아민이다.

무기 염기는 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨이다.

극성 비양성자성 유기 용매는 디메틸설폭시드("DMSO"), N-N-디메틸포름아미 드("DMF") 또는 디메틸아세트아미드("DMA")인 것이 바람직하다. 극성 비양성자성 유기 용매는 DMSO인 것이 더욱 바람직하다.

전형적으로, 단계 (b)의 배합물을 가열하고 물을 반응 과정 중에 공비 증류로 제거하여 화학식(Ⅷ)의 화합물의 형성을 촉진한다. 단계 (a)의 배합물을 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 90℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 90℃, 더욱더 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃, 가장 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열한다.

전형적으로, 화학식(Ⅷ)의 화합물을 갖는 농축 혼합물을 극성 비양성자성 유기 용매, 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 무기 염기의 배합 이전에 냉각시킨다. 농축 혼합물은 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 20℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨다.

전형적으로, 단계 (b)의 배합물을 가열하여 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 갖는 혼합물을 수득한다. 단계 (b)의 배합물을 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 45℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도로 가열한다. 상기 배합물을 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 10 시간, 더욱 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 6 시간 동안 가열한다.

필요한 경우, 상기 방법은 가수분해 이전에 (a) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 갖는 혼합물을 냉각시키는 단계; (b) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 갖는 혼합물을 알콜 및 수산화나트륨과 배합하여 염기성 pH를 갖는 혼합물을 수득하는 단계; (c) 염기성 pH를 갖는 혼합물을 냉각시키는 단계; (d) 염기성 pH를 갖는 혼합물을 빙초산 및 HCl과 배합하여 산성 pH를 갖는 혼합물을 수득하는 단계; 및 (e) 알콜을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 갖는 혼합물을 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 -20℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 -10℃의 온도로 냉각시킨다. 염기성 pH는 바람직하게는 약 7 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 약 8이다. 염기성 pH를 갖는 혼합물을 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 5 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 3 시간 동안 냉각시켰다. 산성 pH는 바람직하게는 약 3 내지 약 6, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 6이다. 알콜은 C₁ _-4 알콜인 것이 바람직하다. C₁ _-4 알콜은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.

전형적으로, 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해한다. 산은 무기산, 유기산 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 무기산은 HCl, HBr 또는 황산인 것이 바람직하다. 유기산은 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 또는 프로피온산인 것이 바람직하다. 산은 더욱 바람직하게는 무기산, 더욱더 바람직하게는 HBr, HCl 또는 황산, 가장 바람직하게는 HBr 또는 HCl이다. 산은 수용액의 형태인 것이 바람직하다. 유기산은 아세트산인 것이 더욱 바람직하다.

화학식(ⅩⅢ)의 화합물과 산의 배합물은 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 130℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열하여 3-이소부틸글루타르산을 산출한다. 상기 배합물은 바 람직하게는 약 12 시간 내지 약 24 시간, 더욱 바람직하게는 약 20 시간 내지 약 24 시간 동안 가열한다.

필요한 경우, 방법 제3호는 3개의 단계 대신 2개의 단계로 수행할 수 있는데, 즉, 이소발레르알데히드를 약 2 몰당량의 화학식(Ⅲ)의 화합물과 단일 단계로 반응시킬 수 있다. 상기 방법은 (a) 화학식(I)의 이소발레르알데히드, 화학식(Ⅲ)의 화합물, 알콜, 아세트산암모늄 및 암모니아를 배합하여 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 하기 반응식 6에 의해 예시할 수 있다.

화학식(Ⅲ)의 화합물을 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 20℃, 더욱 바람직하게는 약 8℃ 내지 약 10℃의 온도에서 알콜, 아세트산암모늄, 화학식(I)의 화합물 및 암모니아와 배합하여 반응 혼합물을 제공한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 30 분 내지 약 35 분 동안 유지시키는 것이 바람직하다. 이어서, 반응 혼합물을 약 20 분 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 30 분 내지 35 분 동안 유지시킨 후, 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도로 약 20 시간 내지 약 24 시간 동안 가온한다. 상기 반응 혼합물은 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도로 가온시키는 것이 바람직하다. 이어서, 알콜을 제거하고 산을 첨가한 후, 약 8O℃ 내지 약 140℃의 온도로 약 2 시간 내지 약 12 시간, 바람직하게는 약 10 시간 내지 약 12 시간 동안 가열한다.

알콜은 C₁ _-4 알콜인 것이 바람직하다. C₁ _-4 알콜은 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 더욱 바람직하게는 메탄올이다.

전형적으로, 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해한다. 산은 무기산, 유기산 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 무기산은 HCl, HBr 또는 황산인 것이 바람직하다. 유기산은 트리플루오로아세트산인 것이 바람직하다. 산은 바람직하게는 무기산, 더욱더 바람직하게는 HBr, HCl 또는 황산, 가장 바람직하게는 HBr 또는 HCl이다. 산은 수용액의 형태인 것이 바람직하다.

화합물(ⅩⅣ)의 화합물과 산의 배합물은 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃, 더욱 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 130℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열하여 3-이소부틸글루타르산을 수득한다. 상기 배합물은 사용되는 산의 양에 따라 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 20 시간, 더욱 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 16 시간을 가열한다.

이렇게 수득한 3-이소부틸글루타르산은 전술한 방법에 의해 회수할 수 있다.

임의의 전술한 방법에 의해 제조된 3-이소부틸글루타르산은 이후 (S)-프레가발린으로 전환될 수 있다. 상기 전환은, 예를 들어 본 발명에서 참조 인용된 미국 특허 제5,616,793호에 개시되어 있는 방법에 의해 수행할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식(ⅩⅢ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 포함한다:

본 발명은 하기 화학식(ⅩⅣ)의 3-이소부틸글루타르산 중간 생성물 화합물을 포함한다:

특히 바람직한 실시양태를 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 다른 실시양태가 본 발명의 명세서를 고려함으로써 당업자에게 명백하게 된다. 본 발명은 기술하는 하기 실시예를 참조하여 추가로 정의된다. 상기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 진술되나 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며 간주되어서는 않된다. 실시예는 통상의 방법을 상세하게 기술하지 않는다. 물질 및 방법 양 모두에 대한 많은 변경예가 본 발명의 범위를 벗어남 없이 실행될 수 있음이 당업자에게 명백하게 된다.

실시예 1:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(1.0 kg, 11.61 mol), 시클로헥산(1.35 L), 에틸 시노아세테이트(1.28 kg, 11.38 mol) 및 디-n-프로필아민(11.74 g)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물(~208 ml)을 완전히 제거한 후, 시 클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디에틸 말로네이트(2.027 kg, 12.67 mol)를 첨가한 후, 디-n-프로필아민(106.91 g)을 첨가하였다. 반응물을 50-55℃에서 3-5 시간 동안 가열한 후, 25-30℃로 냉각시켰다. 이어서, 브롬화수소산(47%, 23.76 L)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 6-10 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 93.59%인 3-이소부틸글루타르산을 1.54 kg(71%)의 수율로 수득하였다.

실시예 2:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(1.0 kg, 11.61 mol), 시클로헥산(1.35 L), 에틸 시노아세테이트(1.28 kg, 11.38 mol) 및 디-n-프로필아민(11.74 g)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물(~208 ml)을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디에틸 말로네이트(2.027 kg, 12.67 mol)를 첨가한 후, 디-n-프로필아민(106.91 g)을 첨가하였다. 반응물을 50-55℃에서 3-5 시간 동안 가열한 후, 25-30℃로 냉각시켰다. 이어서, 염산 수용액(35% 염산, 물 3.95 L 중 19.79 L)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 50-100 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 93.64%인 3-이소부틸글루타르산을 1.66 kg(76.14%)의 수율로 수득하였다.

실시예 3:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(25 g, 0.290 mol), 시클로헥산(34 ml), 에틸 시노아세테이트(32.19 g, 0.284 mol) 및 디-n-프로필아민(0.29 g)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디메틸설폭시드(20 ml)를 충전한 후, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(41.86 g, 0.290 mol) 및 탄산칼륨(19 g, 0.137 mol)을 첨가하였다. 반응물을 45-50℃에서 1-2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염산(6N, 300 ml)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 15-20 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증류 제거하여 GC 순도가 70.88%인 3-이소부틸글루타르산을 34.4 g(66%)의 수율로 수득하였다.

실시예 4:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(10 g, 0.16 mol), 시클로헥산(13.6 ml), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (22.57 g, 0.156 mol) 및 디-n-프로필아민(0.2 ml)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디메틸설폭시드(13 ml)를 충전한 후, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(22.57 g, 0.156 mol) 및 탄산칼륨(10.76 g)을 첨가하였다. 반 응물을 45-50℃에서 1-2 시간 동안 교반하여 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득하였다. 이어서, HCl(6N, 300 ml)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 12-15 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증류 제거하여 GC 순도가 75%인 3-이소부틸글루타르산을 14.32 g(65.5%)의 수율로 수득하였다.

실시예 5:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(25 g, 0.290 mol), 시클로헥산(34 ml), 디에틸 말로네이트(45.58 g, 0.285 mol) 및 디-n-프로필아민(0.4 ml)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디메틸설폭시드(13 ml)를 충전한 후, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(41.46 g, 0.288 mol) 및 탄산칼륨(23.72 g)을 첨가하였다. 반응물을 45-50℃에서 1-2 시간 동안 교반하여 화학식(Ⅸ)의 화합물을 수득하였다. 이어서, HCl(6N, 650 ml)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 12-15 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증류 제거하여 GC 순도가 90.7%인 3-이소부틸글루타르산을 34.4 g(63.1%)의 수율로 수득하였다.

실시예 6:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이 소발레르알데히드(18.85 g, 0.219 mol), 시클로헥산(52 ml), 빙초산(1.24 g), 디에틸 말로네이트(32.32 g, 0.202 mol) 및 디-n-프로필아민(1.04 g)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디메틸설폭시드(25 ml)를 충전한 후, 디에틸 말로네이트(35.0 g, 0.219 mol) 및 탄산칼륨(16.67 g)을 첨가하였다. 반응물을 25-30℃에서 4-6 시간 동안 교반하여 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하였다. 이어서, HCl(6N, 400 ml)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 20-24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 93.81%인 3-이소부틸글루타르산을 27.8 g(67.57%)의 수율로 수득하였다.

실시예 7:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(18.85 g, 0.218 mol), 시클로헥산(52 ml), 디에틸 말로네이트(33.32 g, 0.208 mol), 빙초산(1.24 g) 및 디-n-프로필아민(1.04 g)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디메틸설폭시드(25 ml)를 충전한 후, 디에틸 말로네이트(35.0 g, 0.218 mol) 및 탄산칼륨(16.67 g, 0.12 mol)을 첨가하고, 25-30℃에서 3-4 시간 동안 교반하여 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하였다. 반응물을 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시킨 후, 에탄올(100 ml) 및 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 알칼리성 pH로 상승시켰다. 반응물을 -5℃ 내지 -10℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 빙초산/염산을 사용하여 5-6으로 낮춘 후, 에탄올을 증류 제거하였다. 에탄올을 제거한 후, 염산(35%, 1.0 L)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 20-24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 96.4%인 3-이소부틸글루타르산을 30 g(72.9%)의 수율로 수득하였다.

실시예 8:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 말로네이트(232.8 g, 1.45 mol) 및 메탄올(50 ml)을 충전하였다. 반응물을 8-10℃로 냉각시킨 후, 8-10℃에서 이소발레르알데히드(50 g, 0.58 mol), 아세트산암모늄(4 g) 및 수성 암모니아(25%, 99 g)를 첨가하였다. 반응물을 8-10℃에서 30-35 분 동안 교반시킨 후, 25-30℃에서 20-24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 증류 제거한 후, 6N 염산(1.5 L)을 첨가하였다. 반응물을 110-115℃의 온도에서 10-12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시킨 후, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 60.5%인 3-이소부틸글루타르산을 27.2 g(24.9%)의 수율로 수득하였다.

실시예 9:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(50 g, 0.58 mol), 시클로헥산.(67.5ml), 에틸 시노아세테이 트(64.4 g, 0.57 mol) 및 디에틸 말로네이트(100.4 g, 0.62 mol) 및 디-n-프로필아민(0.76 ml)을 충전하였다. 반응물을 40-45℃로 가열하고 물을 분리하며, 디-n-프로필아민(4.0 ml, 0.029 mol)을 추가로 첨가하였다. 반응물을 50-55℃에서 2-5 시간 동안 가열하고, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 브롬화수소산(47%, 800 ml)을 첨가한 후, 반응물을 100-125℃에서 6-10 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 96.06%인 3-이소부틸글루타르산을 77.2 g(70 %)의 수율로 수득하였다.

실시예 10:

기계식 교반기, 응축기 및 충전 튜브가 구비된 4목 둥근 바닥 플라스크에 이소발레르알데히드(1.0 kg, 11.61 mol), 시클로헥산(1.35 L), 에틸 시노아세테이트(1.28 kg, 11.38 mol) 및 디-n-프로필아민(11.74 g)을 충전하였다. 반응물을 환류로 가열하고 물을 공비 증류로 제거하였다. 물(~208 ml)을 완전히 제거한 후, 시클로헥산을 반응물로부터 증류시킨 후 미량의 시클로헥산을 진공 하에 제거하였다. 반응물을 30-35℃로 냉각시킨 후, 디에틸 말로네이트(2.027 kg, 12.67 mol)를 첨가한 후, 디-n-프로필아민(106.91 g)을 첨가하였다. 반응물을 50-55℃로 3-5 시간 동안 가열한 후, 25-30℃로 냉각시켰다. 이어서, 염산 수용액(35% 염산, 물 3.95 L 중 19.79 L)을 첨가하고, 반응물을 100-125℃에서 20-25 시간 동안 환류시켰다. 일부 저비점 물질을 증류시킨 후, 염산 수용액(35% 염산, 물 1-1.25 L 중 1-1.25 L)을 첨가하였다. 반응물을 50-100 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각 시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증류 제거하여 GC 순도가 95.2%인 3-이소부틸글루타르산을 1.7 kg(77.9%)의 수율로 수득하였다.

Claims

하기 화학식(Ⅸ)의 화합물:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이고, R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다.
제1항에 있어서, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸이고, R₄ 및 R₅ 중 하나 이상이 메틸인 것인 화합물.
하기 화학식(ⅩⅡ)의 화합물:

상기 식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.
제3항에 있어서, R₄ 및 R₅ 중 하나 이상이 메틸인 것인 화합물.
하기 화학식(ⅩⅢ)의 화합물:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.
제5항에 있어서, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸인 것인 화합물.
하기 화학식(ⅩⅣ)의 화합물:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.
제7항에 있어서, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸인 것인 화합물.
3-이소부틸글루타르산의 제조 방법으로서,

(a) 이소발레르알데히드와 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 비극성 유기 용매 및 제1 염기를 배합하여 각각 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물, 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 수득하는 단계;

(b) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물과 극성 비양성자성 유기 용매 및 제2 염기와 배합하여 각각 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물, 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 하기 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(c) 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법:

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₁은 H, CN, COOH, COOC₁ _-8 알킬, COOC₆ _-14 아릴 또는 (R₆O)₂P=O이며; R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이며; R₆는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다.
제9항에 있어서, 원-팟(one-pot) 공정인 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, R, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸인 것인 방법.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 시아노인 것인 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R₄ 및 R₅ 중 하나 이상이 메틸인 것인 방법.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R₆가 메틸, 에틸 또는 페닐인 것인 방법.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비극성 유기 용매는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소 및 C₆ _-9 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소는 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산인 것인 방법.
제15항에 있어서, C₆ _-9 방향족 탄화수소가 톨루엔인 것인 방법.
제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 염기가 유기 염기인 것인 방법.
제18항에 있어서, 유기 염기가 디-n-프로필아민, 트리에틸아민, 피페리딘 또 는 디이소프로필아민인 것인 방법.
제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 염기가 무기 염기인 것인 방법.
제20항에 있어서, 무기 염기가 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨인 것인 방법.
제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매가 디메틸설폭시드, N-N-디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드인 것인 방법.
제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 배합물을 가열하고 물을 반응 과정 중에 공비 증류로 제거하여 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물의 형성을 촉진하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 물을 제거한 후, 비극성 유기 용매를 제거하여 화학식(Ⅴ)의 화합물, 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 화학식(Ⅹ)의 화합물을 갖는 농축 혼합물을 수득하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 농축 혼합물을 극성 비양성자성 유기 용매 및 제2 염기와 배합하기 이전에 냉각시키는 것인 방법.
제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 배합물을 가열하여 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득하는 것인 방법.
제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 산이 무기산, 유기산 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
제28항에 있어서, 무기산이 HCl, HBr 또는 황산인 것인 방법.
제28항에 있어서, 유기산이 트리플루오로아세트산인 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식(Ⅶ)의 화합물, 화학식(Ⅸ)의 화합물 또는 화학식(ⅩⅡ)의 화합물과 산의 배합물을 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
(S)-프레가발린의 제조 방법으로서,

(a) 제9항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법에 의해 3-이소부틸글루타르산을 제조하는 단계; 및

(b) 3-이소부틸글루타르산을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계

를 포함하는 방법.
3-이소부틸글루타르산의 제조 방법으로서,

(a) 이소발레르알데히드, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물, 비극성 유기 용매, 유기산 및 유기 염기를 배합하여 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 수득하는 단계;

(b) 화학식(Ⅷ)의 화합물을 화학식(Ⅲ)의 화합물, 극성 비양성자성 유기 용매 및 무기 염기와 배합하여 하기 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(c) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.
제33항에 있어서, 원-팟 공정인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸인 것인 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 비극성 유기 용매는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소 및 C₆ _-9 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것인 방법.
제36항에 있어서, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 C₆ _-9 탄화수소가 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산인 것인 방법.
제36항에 있어서, C₆ _-9 방향족 탄화수소가 톨루엔인 것인 방법.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 디-n-프로필아민, 트리에틸아민, 피페리딘 또는 디이소프로필아민인 것인 방법.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 염기가 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨인 것인 방법.
제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매가 디메틸설폭시드, N-N-디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드인 것인 방법.
제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 배합물을 가열하고 물을 반응 과정 중에 공비 증류로 제거하여 화학식(Ⅷ)의 화합물의 형성을 촉진하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 물을 제거한 후, 비극성 유기 용매를 제거하여 화학식(Ⅷ)의 화합물을 갖는 농축 혼합물을 수득하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 농축 혼합물을 극성 비양성자성 유기 용매, 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 무기 염기와 배합하기 이전에 냉각시키는 것인 방법.
제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 배합물을 가열하여 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 수득하는 것인 방법.
제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해 이전에

(ⅰ) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 냉각시키는 단계;

(ⅱ) 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 알콜 및 수산화나트륨과 배합하여 염기성 pH를 갖는 혼합물을 수득하는 단계;

(ⅲ) 상기 혼합물을 냉각시키는 단계;

(ⅳ) 상기 혼합물을 빙초산 및 HCl과 배합하여 산성 pH를 갖는 혼합물을 수득하는 단계; 및

(ⅴ) 알콜을 제거하는 단계

를 추가로 포함하는 방법.
제46항에 있어서, 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 약 -5℃ 내지 약 -20℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
제46항 또는 제47항에 있어서, 염기성 pH가 약 7 내지 약 10인 것인 방법.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 pH가 약 3 내지 약 6인 것인 방법.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜이 C₁ _-4 알콜인 것인 방법.
제50항에 있어서, C₁ _-4 알콜이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올인 것인 방법.
제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해하는 것인 방법.
제52항에 있어서, 산이 무기산, 유기산 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
제53항에 있어서, 무기산이 HCl, HBr 또는 황산인 것인 방법.
제53항에 있어서, 유기산이 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 또는 프로피온산인 것인 방법.
제53항 또는 제55항에 있어서, 유기산이 아세트산인 것인 방법.
제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(ⅩⅢ)의 화합물과 산의 배합물을 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
(S)-프레가발린의 제조 방법으로서,

(a) 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 의해 3-이소부틸글루타르산을 제조하는 단계; 및

(b) 3-이소부틸글루타르산을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계

를 포함하는 방법.
3-이소부틸글루타르산의 제조 방법으로서,

(a) 이소발레르알데히드, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물, 알콜, 아세트산암모늄 및 암모니아를 배합하여 하기 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(b) 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 가수분해하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법:

상기 식 중, R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C_6-14 아릴이다.
제59항에 있어서, 원-팟 공정인 방법.
제59항 또는 제60항에 있어서, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상이 에틸인 것인 방법.
제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 이소발레르알데히드, 화학식(Ⅲ)의 화합물, 알콜, 아세트산암모늄 및 암모니아를 약 5℃ 내지 약 20℃의 온도에서 배합하는 것인 방법.
제62항에 있어서, 단계 (a)의 배합물을 약 5℃ 내지 약 20℃의 온도에서 약 20 분 내지 약 60 분 동안 유지시키는 것인 방법.
제62항 또는 제63항에 있어서, 이어서 단계 (a)의 배합물을 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도로 가온하는 것인 방법.
제64항에 있어서, 단계 (b) 이전에 알콜을 제거하는 것인 방법.
제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜이 C₁ _-4 알콜인 것인 방법.
제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올인 것인 방법.
제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 가수분해하는 것인 방법.
제68항에 있어서, 산이 무기산, 유기산 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
제69항에 있어서, 무기산이 HCl, HBr 또는 황산인 것인 방법.
제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(ⅩⅣ)의 화합물과 산의 배합물을 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
(S)-프레가발린의 제조 방법으로서,

(a) 제59항 내지 제71항 중 어느 한 항의 방법에 의해 3-이소부틸글루타르산을 제조하는 단계; 및

(b) 3-이소부틸글루타르산을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계

를 포함하는 방법.
3-이소부틸글루타르산의 제조 방법으로서,

(a) 이소발레르알데히드, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물, 비극성 유기 용매 및 제1 염기를 배합하여 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계;

(b) 화학식(Ⅴ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 제2 염기와 배합하여 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(c) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 산과 배합하고 가열하여 3-이소부틸글루타르산을 수득하는 단계

를 포함하는 방법:

상기 식 중, R은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₁은 H, CN, COOH, COOC₁ _-8 알킬, COOC₆ _-14 아릴 또는 (R₆O)₂P=O이며; R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이고; R₆는 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-8 알킬 또는 C₆ _-14 아릴이다.
(S)-프레가발린의 제조 방법에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅸ), (ⅩⅡ), (ⅩⅢ), (ⅩⅣ)의 화합물의 용도.