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KR20060070581A - 비타민 ｄ 유도체 - Google Patents

비타민 ｄ 유도체 Download PDF

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KR20060070581A
KR20060070581A KR1020067010749A KR20067010749A KR20060070581A KR 20060070581 A KR20060070581 A KR 20060070581A KR 1020067010749 A KR1020067010749 A KR 1020067010749A KR 20067010749 A KR20067010749 A KR 20067010749A KR 20060070581 A KR20060070581 A KR 20060070581A
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가즈미 모리까와
마사유끼 오모리
가즈끼 시미즈
아끼라 가와세
다까시 에무라
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쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 의약품, 특히 건선과 같은 피부 질환용 치료제로서 우수한 생리학적 활성을 나타내며, 고칼슘혈증 효과가 적은 비타민 D 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 비타민 D 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006038977712-PAT00001
[식 중,
X는 산소 원자 또는 황 원자이고;
m은 1 내지 3의 수이고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 알킬 기이고;
R4 및 R5 는 각각 수소 원자, 히드록실 기 등이고;
R3 는 -YR8 등이고;
R6 는 수소 원자 등이고;
R7 은 수소 원자 등임].

Description

비타민 Ｄ 유도체 {VITAMIN D DERIVATIVES}
기술분야
본 발명은 신규한 비타민 D 유도체, 보다 특정하게는 의약품 (예를 들면, 건선과 같은 피부 질환 치료제)으로서 유용한 비타민 D 유도체에 관한 것이다.
종래기술
생체 내에서, 비타민 D3 는 첫번째로 간에서 25-위치에서의 히드록실화를 통해 25-히드록시비타민 D3 로 대사되고, 차례로 신장에서 각각 1α- 또는 24-위치에서의 히드록실화를 통해 1α,25-디히드록시비타민 D3 또는 24R,25-디히드록시비타민 D3 로 대사된다. 이러한 대사 산물 가운데, 1α,25-디히드록시비타민 D3 및 그 합성 유사체는 칼슘 대사 조절 활성, 종양 세포 등에 대한 성장 또는 분화 저해 활성, 및 면역조절 활성을 포함하는 다양한 생리학적 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
비타민 D3 는 장기간에 걸쳐 계속적으로 사용되었을 때, 고칼슘혈증을 유발 하기 쉽다는 문제와 관련이 있다. 이 문제점을 극복하기 위해, 다양한 비타민 D 유도체들을 합성하기 위한 시도가 있어왔다; 고칼슘혈증 효과가 적은 몇가지 비타민 D 유도체가 제안되었다 (예를 들면, JP 7-330714 A 및 JP 10-231284 A).
본 발명의 목적은 의약품, 특히 건선과 같은 피부 질환용 치료제로서 우수한 생리학적 활성을 가지며, 적은 고칼슘혈증 효과를 갖는 비타민 D 유도체를 제공하는 것이다.
이러한 상황 하에서, 본 발명의 발명자들은 그 분지쇄에 에스테르 또는 아미드 구조를 갖는 화합물에 집중하여, 고칼슘혈증 효과가 적은 비타민 D 유도체를 제공하기 위해 폭넓고 심도있는 노력을 기울였다. 그 결과, 발명자들은 의도한 목적이 하기 화학식 1의 비타민 D 유도체에 의해 성취된다는 것을 발견하였고, 따라서 발명자들은 최종적으로 본 발명의 한 양태를 완성하였다:
Figure 112006038977712-PAT00002
[식 중,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고;
m은 1 내지 3의 수를 표시하고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 알킬 기를 표시하고;
R4 및 R5 는 각각 수소 원자 또는 히드록실 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고;
R3 는 -YR8 (식 중, Y는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, R8 은 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 알킬 기를 표시함) 또는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 알킬 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성할 때, R9 및 R10 은 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있음)을 표시하고;
R6 는 수소 원자 또는 -OR11 (식 중 R11 은 수소 원자 또는 보호기를 표시함)을 표시하고;
R7 은 수소 원자 또는 보호기를 표시함].
즉, 본 발명은 화학식 1을 갖는 비타민 D 유도체를 제공한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m이 1 내지 3의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 C1-C4 알킬 기를 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자 또는 히드록실 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R3 는 -YR8 (식 중, Y는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, R8 은 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C10 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C15 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C15 알킬 기를 표시함) 또는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C10 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C15 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C15 알킬 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성할 때, R9 및 R10 이 질소 원자와 함께 3- 내지 1O-원 고리를 형성함)을 표시하고, R6 는 수소 원자 또는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
또한 바람직하게는, 화학식 1에서, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m이 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R4 및 R5 는 동시에 수소 원자를 표시하거나, R4 가 수소 원자를 표시하고 R5 가 히드록실 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이 중 결합을 형성하고, R3 는 -YR8 (식 중, Y는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, R8 은 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C8 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C12 알킬 기를 표시함) 또는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C8 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C12 알킬 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성할 때, R9 및 R10 이 질소 원자와 함께 3- 내지 1O-원 고리를 형성함)을 표시하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m이 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R3 는 -YR8 (식 중, Y는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, R8 은 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C8 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C8 알킬 기를 표시함) 또는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C8 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C8 알킬 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성할 때, R9 및 R10 이 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성함)을 표시하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m은 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R3 는 -YR8 (식 중, Y는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, R8 은 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C6 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C8 알킬 기를 표시함)을 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m은 1을 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R3 는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 고리형 C3-C6 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 C3-C8 알킬 기를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성할 때, R9 및 R10 가 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성함)을 표시하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m은 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R3 는 -OR8 (식 중, R8 은 분지형 C3-C8 알킬 기를 표시함)를 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m이 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R3 가 -SR8 (식 중, R8 은 분지형 C3-C8 알킬 기를 표시함)을 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자 또는 황 원자를 표시하고, m은 1을 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R3 는 -NR9R10 (식 중, R9 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 표시하고, R10 은 불소 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 기를 표시함)을 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자를 표시하고, m 은 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R3 는 -OR8 (식 중, R8 은 분지형 C6-C8 알킬 기를 표시함)을 표시하고, R4 및 R5 는 각각 수소 원자를 표시하거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자를 표시하고, m이 1 내지 2의 수를 표시하고, R1 및 R2 가 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, 단, R1 및 R2 중 하나는 메틸 기를 표시해야 하며, R3 는 -OR8 (식 중, R8 은 분지형 C6-C8 알킬 기를 표시함)을 표시하고, R4 및 R5 는 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자를 표시하고, m은 1을 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하며, 단, R1 및 R2 중 하나는 메틸 기를 표시해야 하고, R3 는 -NR9R10 (식 중, R9은 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하고, R10 은 불소 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 표시함)을 표시하고, R4 및 R5 는 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
화학식 1에서, 바람직하게는, X가 산소 원자를 표시하고, m은 1을 표시하고, R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 메틸 기를 표시하며, 단, R1 및 R2 중 하나는 메틸 기를 표시해야 하고, R3 는 -NR9R10 (식 중, R9 은 수소 원자를 표시하고, R10 은 불소 원자로 치환될 수 있는 프로필 기임)을 표시하고, R4 및 R5 는 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하고, R6 는 히드록실 기를 표시하고, R7 은 수소 원자를 표시한다.
본 발명에 따른 바람직한 비타민 D 유도체에는, 1α,3β-디히드록시-20(S)- (1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔, 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-이소프로필-2-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔, 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1-디메틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔, 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1-디메틸헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔, 1α,3β-디히드록시-20(S)-{2-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐)에톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔, {(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일)옥시}-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아세트아미드, 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔이 포함된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기 비타민 D 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기 비타민 D 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 피부 질환 치료제를 제공한다. 피부 질환은 바람직하게는 건선이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 피부 질환 치료제 제조를 위한 상기 비타민 D 유도체의 용도를 제공한다. 피부 질환 치료제는 바람직하게는 건선 치료제이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기 비타민 D 유도체를 사용한 피부 질환 치료 방법, 예를 들면, 치료적 유효량의 비타민 D 유도체를 피부 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 피부 질환은 바람직하게는 건선이다.
또한, 본 발명은 상기 비타민 D 유도체의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있는 화합물의 유리한 제조 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 일산화탄소 대기 하, 유기알루미늄 시약 및 팔라듐 촉매 존재 하에 용매에서 하기 화학식 2의 화합물을 카르보닐화하여 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006038977712-PAT00003
[식 중,
R12 및 R13 은 각각 보호기를 표시하고,
R14 는 이탈기를 표시함],
Figure 112006038977712-PAT00004
[식 중,
R12 및 R13 은 화학식 2에 정의된 바와 같고, R15 는 알킬 기, 아릴 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기를 표시함].
상기 방법에서, 유기알루미늄 시약은 바람직하게는 화학식 4를 갖는다:
(R15)nAlW3 -n
[식 중, n은 1 내지 3의 정수를 표시하고, R15 는 알킬 기, 아릴 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기를 표시하고, W는 할로겐 원자를 표시함].
[발명 수행의 최적 모드]
본 발명에 따른 화학식 1의 비타민 D 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물의 구현예 및 이행 방법을 하기에 보다 자세하게 기술할 것이다.
본 출원은, 그 개시 내용이 그 전체를 참고로 본문에 포함된, 일본 특허 출원 제 2000-179251 호, 제 2000-351412 호 및 제 2000-375024 호의 우선권을 주장한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 알킬 기는 달리 구체화되지 않은 한, 일반적으로 선형 또는 분지형 C1-C15 알킬 기 또는 고리형 C3-C15 알킬 기를 나타낸다. R1 및 R2 의 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 구체적인 예에는 메틸, 에틸 및 n-부틸이 포함되고, 메틸이 바람직하다. R8, R9 및 R10 의 선형 또는 분지형 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 가장 바람직하게는, R8 은 분지형 C6-C8 알킬 기이고, R9 및 R10 은 각각 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기이다. 구체적인 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-펜틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-i-프로필-2-메틸프로필, 1,1-디에틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 노닐 및 데카닐이 포함된다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, t-펜틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-i-프로필-2-메틸프로필, 1,1-디에틸프로필, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸헥실이고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, t-펜틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-i-프로필-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸헥실이다. 가장 바람직하게는, R8 은 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸헥실이고, R9 은 메틸이고, R10 은 n-프로필이다.
고리형 알킬 기의 예는 대체로, 3 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 것들을 포함한다. 특히, 고리형 C3-C6 알킬 기가 선형 또는 분지형 알킬 기의 치환체로서 바람직하다. 구체적인 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데카닐, 시클로도데카닐 및 시클로펜타데카닐이 포함된다.
불소 원자 또는 고리형 알킬 기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 기, 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 고리형 알킬 기는 일반적으로 그 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자 또는 고리형 알킬 기로 치환된 상기에 언급한 것들과 같 은 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 기를 나타낸다. 상이한 유형의 알킬 기들이 상이한 수의 불소 원자, 대체로 3 내지 20 개의 불소 원자, 바람직하게는 3 내지 15 개의 불소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 12 개의 불소 원자, 가장 바람직하게는 3 내지 8 개의 불소 원자로 치환될 수 있다.
R7, R11, R12 및 R13 의 보호기는 동일하거나 상이할 수 있고, 예에는 아실 기, 임의 치환된 알킬 기 및 치환된 실릴 기가 포함된다. 구체적인 예에는 메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, p-클로로벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸, 페닐티오메틸, 시클로프로필메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 펜아실, p-브로모펜아실, 1-에톡시에틸, 메톡시이소프로필, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸, 알릴, t-부틸, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 4-(디메틸아미노카르보닐)벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 9-안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시드, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 아다만틸, 시클로헥산카르보닐, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일, 나프토일, 톨루오일, 9-플루오렌카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(메틸티오메톡시)에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, i-부톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, p-니트로페닐옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 벤질티오카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, (메틸티오)티오카르보닐, i-부틸아미노카르보닐 및 페닐아미노카르보닐이 포함된다. 바람직한 것은 치환된 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴, 또는 아실 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 트리페닐메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 4-(메틸티오메톡시)부티릴, 피발로일, 아다만틸, 시클로헥산카르보닐, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-클로로벤조일, 2-요오도벤조일, 4-메톡시벤조일, p-페닐벤조일, 나프토일, 톨루오일 및 9-플루오렌카르보닐이다. 보다 바람직한 것은 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 아세틸, 피발로일, 벤조일 및 4-메톡시벤조일이다.
R14 의 이탈기의 예에는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드, 설포닐옥시 기, 예컨대 트리플루오로메탄설포닐옥시, 펜타플루오로에탄설포닐옥시, 노나플루오로부탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 톨루엔설포닐옥시, 또는 포스페이트 에스테르 기, 예컨대 디메틸포스포릴옥시, 디에틸포스포릴옥시 및 디페닐포스포릴옥시가 포함되고, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 노나플루오로부탄설포닐옥시가 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3의 화합물을 제조하는데 있어서, 카르보닐화에 사용되는 용매는 적절하게 선택될 수 있으나, 유기 용매가 바람직하다. 유기 용매는 반응 기질에 비활성인 액체 물질을 나타내고, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸 설폭시드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠 및 클로로벤젠을 예로 들 수 있다. 바람직한 것은 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이고, 보다 바람직한 것은 N,N-디메틸아세트아미드이다.
본 발명에 따른 화학식 3의 화합물을 제조하는데 있어서, 유기알루미늄 시약은 화학식 4의 화합물을 나타낸다:
[화학식 4]
(R15)nAlW3 -n
[식 중,
n은 1, 2 또는 3의 정수를 표시하고,
R15 는 알킬 기, 아릴 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기를 표시하고, 여기에서 알킬 기는 선형 또는 분지형 C1-C15 알킬 기 또는 고리형 C3-C15 알킬 기를 나타내고, 아릴 기는 알킬, 할로겐 또는 니트로와 같은 치환체를 가질 수 있는 페닐 기를 나타내고, 알케닐 기는 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 C2-C15 치환체를 나타내고, 알키닐 기는 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 C2-C15 치환체를 나타내며;
W는 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자를 표시함].
예에는 트리메틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드, 디메틸알루미늄 브로마이드, 디메틸알루미늄 요오다이드, 메틸알루미늄 디클로라이드, 메틸알루미늄 디브로 마이드, 메틸알루미늄 디요오다이드, 트리에틸알루미늄, 디에틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 브로마이드, 디에틸알루미늄 요오다이드, 에틸알루미늄 디클로라이드, 에틸알루미늄 디브로마이드, 에틸알루미늄 디요오다이드, 트리-n-프로필알루미늄, 디-n-프로필알루미늄 클로라이드, 디-n-프로필알루미늄 브로마이드, 디-n-프로필알루미늄 요오다이드, n-프로필알루미늄 디클로라이드, n-프로필알루미늄 디브로마이드, n-프로필알루미늄 디요오다이드, 트리-n-부틸알루미늄, 디-n-부틸알루미늄 클로라이드, 디-n-부틸알루미늄 브로마이드, 디-n-부틸알루미늄 요오다이드, n-부틸알루미늄 디클로라이드, n-부틸알루미늄 디브로마이드, n-부틸알루미늄 디요오다이드, 트리페닐알루미늄, 디페닐알루미늄 클로라이드, 디페닐알루미늄 브로마이드, 디페닐알루미늄 요오다이드, 페닐알루미늄 디클로라이드, 페닐알루미늄 디브로마이드 및 페닐알루미늄 디요오다이드가 포함된다. 바람직한 것은 트리메틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드, 메틸알루미늄 디클로라이드, 트리에틸알루미늄, 디에틸알루미늄 클로라이드, 에틸알루미늄 디클로라이드, 트리-n-프로필알루미늄, 디-n-프로필알루미늄 클로라이드, n-프로필알루미늄 디클로라이드, 트리-n-부틸알루미늄, 디-n-부틸알루미늄 클로라이드, n-부틸알루미늄 디클로라이드, 트리페닐알루미늄, 디페닐알루미늄 클로라이드 및 페닐알루미늄 디클로라이드이다. 보다 바람직한 것은 디메틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드, 디-n-프로필알루미늄 클로라이드, 디-n-부틸알루미늄 클로라이드 및 디페닐알루미늄 클로라이드이다.
팔라듐 촉매는 적합한 리간드를 가질 수 있는 0- 또는 2-가 팔라듐 화합물을 나타낸다. 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]팔라듐, 디클로로[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이 포함되며, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 바람직하다. 하기 표 1 내지 44는 본 발명에 따른 화학식 1의 비타민 D 유도체의 비제한적인 예를 보여준다.
표 1 내지 23에서, R3 는 OR8 을 표시하고; 표 24에서는, SR8 을 표시하고; 표 25 내지 44에서는, NR9R10 을 표시한다.
Figure 112006038977712-PAT00005
Figure 112006038977712-PAT00006
Figure 112006038977712-PAT00007
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Figure 112006038977712-PAT00020
Figure 112006038977712-PAT00021
Figure 112006038977712-PAT00022
Figure 112006038977712-PAT00023
Figure 112006038977712-PAT00024
Figure 112006038977712-PAT00025
Figure 112006038977712-PAT00026
Figure 112006038977712-PAT00027
Figure 112006038977712-PAT00028
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Figure 112006038977712-PAT00034
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Figure 112006038977712-PAT00038
Figure 112006038977712-PAT00039
Figure 112006038977712-PAT00040
Figure 112006038977712-PAT00041
Figure 112006038977712-PAT00042
Figure 112006038977712-PAT00043
Figure 112006038977712-PAT00044
Figure 112006038977712-PAT00045
Figure 112006038977712-PAT00046
Figure 112006038977712-PAT00047
Figure 112006038977712-PAT00048
본 발명에 따른 화학식 1의 비타민 D 유도체는 하기 방식으로 제조할 수 있다. 그러나, 제조 방법이 이러한 방식으로 특별하게 제한되는 것은 아니고, 기타의 과정을 사용하여 합성할 수 있다.
I. X가 산소 원자인 화학식 1의 비타민 D 유도체 합성
X가 산소 원자이고, R6 가 히드록실 기이고, R7 이 수소 원자인 화학식 1의 비타민 D 유도체를, JP 61-267550 A 또는 [E. Murayama 등, Chem. Pharm. Bull. 34(10), 1986, 4410-4413]에서 발견되는 화학식 A의 화합물로 출발하여 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112006038977712-PAT00049
[식 중, TBS는 t-부틸디메틸실릴 기를 표시함].
(단계 1) 히드라존의 형성
적합한 용매에서, 화합물 (A)를 아릴설포닐히드라지드 또는 알킬설포닐히드라지드로 처리하여 화합물 (B)를 합성한다.
이 반응에서 사용할 수 있는 아릴설포닐히드라지드 또는 알킬설포닐히드라지드의 예에는 벤젠설포닐히드라지드, p-톨루엔설포닐히드라지드, m-톨루엔설포닐히드라지드, o-톨루엔설포닐히드라지드, 4-에틸벤젠설포닐히드라지드, 2-메시틸렌설포닐히드라지드, 4-클로로벤젠설포닐히드라지드, 4-이소프로필벤젠설포닐히드라지드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐히드라지드, 메탄설포닐히드라지드, 2-메틸-2-프로판설포닐히드라지드, 2-프로판설포닐히드라지드 및 에탄설포닐히드라지드가 포함된다. 바람직한 것은 벤젠설포닐히드라지드, p-톨루엔설포닐히드라지드 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐히드라지드이고, 보다 바람직한 것은 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐히드라지드이다.
이 반응에서 사용할 수 있는 용매의 예에는 탄화수소-, 에테르-, 할로겐-, 에스테르-, 아미드-, 알콜-, 설폭시드- 및 니트릴-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴이 포함된다. 바람직한 것은 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트이고, 보다 바람직한 것은 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트이다.
본 발명은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.
(단계 2) 알킬화
그 후, 적합한 용매에서, 화합물 (B)를 염기, 이어서 포름알데히드 (또는 그 등가물, 예컨대 1,3,5-트리옥산 및 파라포름알데히드) 또는 아세톤으로 처리하여 화합물 (C)를 합성한다.
상기 반응에 사용할 수 있는 염기의 예에는 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 요오다이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 디이소프로필마그네슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬 아미드, 소듐 히드리드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 히드리드 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 바람직한 것은 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 및 리튬 디이소프로필아미드이고, 보다 바람직한 것은 n-부틸리튬 및 s-부틸리튬이다.
상기 반응에서, 적합한 금속 염을 염기와 반응 후에 첨가할 수 있다. 금속 염의 예에는 세륨 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 클로라이드, 아연 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 클로로티타늄 트리이소프로폭시드, 사마륨 클로라이드 및 인듐 클로라이드가 포함되고, 세륨 클로라이드가 바람직하다. 상기 반응에서 사용할 수 있는 용매의 예에는 탄화수소- 및 에테르-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 및 아니솔이 포함된다. 바람직한 것은 헥산, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란이고, 보다 바람직한 것은 헥산 및 테트라히드로푸란이다.
이 반응은 아미드 또는 아민 화합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 아미드 또는 아민 화합물의 예에는 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포트리아미드가 포함된다. 바람직한 것은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 및 헥사메틸포스포트리아미드이고, 보다 바람직한 것은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이다.
염기와의 반응은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도, 바람직하게는 -100℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 -80℃ 내지 20℃에서 수행될 수 있다.
포름알데히드 (또는 그 등가물, 예컨대 1,3,5-트리옥산, 파라포름알데히드) 또는 아세톤과의 반응은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도, 바람직하게는 -100℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 -80℃ 내지 20℃에서 수행될 수 있다.
R1 및 R2 가 각각 수소 원자이고, R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하는 경우, 화합물 (C)는 또한 하기와 같이 합성될 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00050
(단계 1') 에폭시화
적합한 용매에서, 염기 존재 하에서 화합물 (A)를 트리메틸설포늄 염 또는 트리메틸설폭소늄 염으로 처리하여 화합물 (D)를 합성한다. 이 반응에서 사용할 수 있는 트리메틸설포늄 염 또는 트리메틸설폭소늄 염에는 트리메틸설포늄 요오다이드, 트리메틸설포늄 브로마이드, 트리메틸설포늄 클로라이드, 트리메틸설포늄 메틸설페이트, 트리메틸설포늄 테트라플루오로보레이트, 트리메틸설포늄 퍼클로레이트, 트리메틸설폭소늄 요오다이드, 트리메틸설폭소늄 브로마이드, 트리메틸설폭소늄 클로라이드, 트리메틸설폭소늄 메틸설페이트, 트리메틸설폭소늄 테트라플루오로보레이트 및 트리메틸설폭소늄 퍼클로레이트가 포함되고, 트리메틸설포늄 브로마이드 및 트리메틸설폭소늄 요오다이드가 바람직하다.
이 반응에서 사용할 수 있는 염기의 예에는 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 요오다이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬 아미드, 소듐 히드리드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 히드리드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드가 포함된다. 바람직한 것은 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드이고, 보다 바람직한 것은 소듐 히드리드 및 포타슘 히드리드이다. 이 반응에서 사용할 수 있는 용매의 예에는 탄화수소-, 에테르-, 아미드- 및 설폭시드-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아니솔, 디글림, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 및 디메틸 설폭시드가 포함되고, 디메틸 설폭시드가 바람직하다. 이러한 용매는, 필요한 경우, 에테르-기재 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란)와 배합하여 사용할 수 있다.
반응은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃에서 수행될 수 있다.
(단계 2') 에폭시드의 고리 열림
적합한 용매에서, 화합물 (D)를 산으로 처리하여 화합물 (C)를 합성한다.
이 반응에서 사용할 수 있는 산의 예에는 염산, 황산, 아세트산, 인산, 알루미늄 트리메톡시드, 알루미늄 트리에톡시드, 알루미늄 트리이소프로폭시드, 알루미늄 트리-t-부톡시드, 알루미늄 클로라이드, 아연 클로라이드, 주석(II) 클로라이드, 주석(IV) 클로라이드, 티타늄(IV) 클로라이드, 티타늄 테트라메톡시드, 티타늄 테트라에톡시드 및 티타늄 테트라이소프로폭시드가 포함된다. 바람직한 것은 알루미늄 트리메톡시드, 알루미늄 트리에톡시드, 알루미늄 트리이소프로폭시드 및 알루미늄 트리-t-부톡시드이고, 보다 바람직한 것은 알루미늄 트리이소프로폭시드이다.
이 반응에서 사용할 수 있는 용매의 예에는 탄화수소-, 에테르-, 할로겐- 및 아미드-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 펜탄, 헥산, 벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 디글림, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아니솔, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 및 디메틸 설폭시드가 포함된다. 바람직한 것은 벤젠, 1,2-디클로로벤젠 및 톨루엔이고, 보다 바람직한 것은 1,2-디클로로벤젠이다.
이 반응은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃, 보다 바람직하게는 80℃ 내지 180℃에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 산 대신 염기를 사용하여 수행할 수 있다. 염기의 예에는 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 요오다이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬 아미드, 소듐 히드리드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 히드리드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 디에틸알루미늄 디이소프로필아미드, 디에틸알루미늄 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드가 포함된다. 바람직한 것은 리튬 디에틸아미드, 디이소프로필마그네슘, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬 아미드, 소듐 히드리드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 히드리드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 디에틸알루미늄 디이소프로필아미드 및 디에틸알루미늄 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드이고, 보다 바람직한 것은 리튬 디에틸아미드이다.
염기와의 반응에서 사용할 수 있는 용매의 예에는 탄화수소-, 에테르-, 할로겐- 및 아미드-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 펜탄, 헥산, 벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 디글림, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아니솔, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 및 디메틸 설폭시드가 포함되고, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 바람직하다.
염기와의 반응은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 200℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
(단계 3) 부사슬의 도입
부사슬을 도입하기 위해, 상기 단계 1 및 2 또는 단계 1' 및 2'에서 제조한 화합물 (C)를 염기 존재 하에 부사슬에 대응하는 알킬화제와 반응시켜, 화합물 (E)를 수득한다.
사용할 수 있는 알킬화제는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에서 R3 에 대응한다. 즉, 예에는 부사슬 R3에 대응하는 하기 화학식으로 표시되는 알킬화제가 포함된다:
Z-(CH2)m-C0R3
[식 중, Z는 할로겐 원자, 메실옥시 기, 토실옥시 기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 기와 같은 이탈기를 표시함]
또는
CH2 = CH-COR3
(JP 6-72994 A, T. Mikami, T. Iwaoka, M. Kato, H. Watanabe 및 N. Kubodera, Synth. Commun. 27(14), 1997, 2363-2369).
Z-(CH2)m-C0R3의 예에는 t-부틸 브로모아세테이트, N-t-부틸브로모아세트아미드 및 N-t-부틸-N-메틸브로모아세트아미드가 포함된다.
CH2 = CH-COR3의 예에는 아크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, n-프로필 아크릴레이트, i-프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, 아크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-에틸아크릴아미드, N,N-디에틸아크릴아미드 및 N-t-부틸아크릴아미드가 포함된다.
염기의 예에는 알칼리 금속 히드리드, 알칼리 금속 알콕시드, 금속 디알킬아미드 및 금속 알킬이 포함된다. 바람직한 것은 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드, 포타슘 t-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 메틸리튬, n-부틸리튬 및 에틸마그네슘 브로마이드이고, 보다 바람직한 것은 소듐 히드리드 및 포타슘 히드리드이다.
이 반응은 크라운 에테르 존재 하에서 수행할 수 있다. 크라운 에테르의 예에는 15-크라운-5, 18-크라운-6 및 디벤조-18-크라운-6가 포함된다.
용매의 예에는 탄화수소-, 에테르- 및 아미드-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논이 포함된다. 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이고, 보다 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
반응은 기질의 유형에 따라 변화하는 온도, 일반적으로 -40℃ 내지 사용된 용매의 끓는점 또는 분해 온도(decomposition point) 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃, 보다 바람직하게는 대략 실온 내지 약 120℃에서 수행된다.
부사슬의 도입은 상기 언급한 방식에 특별히 제한되는 것이 아니고, 당업계 숙련자들에게 공지된 기타의 방식으로 수행될 수도 있다.
(단계 4) 탈보호
통상적인 과정에 따라, 보호기를 화합물 (E)로부터 제거하여 화합물 (F)를 수득한다.
사용할 수 있는 탈보호 시약의 예에는 염산, 황산, 아세트산, 산성 이온 교환 수지, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수소 플루오라이드/피리딘, 수소 플루오라이드/트리에틸아민 및 히드로플루오르산이 포함되고, 산성 이온 교환 수지, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 수소 플루오라이드/피리딘이 바람직하다.
탈보호는 일반적으로 에테르-기재 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서 수행된다. 탈보호의 반응 온도는 기질의 유형에 따라 변화할 것이나, 일반적으로 실온 내지 65℃ 범위의 온도에서 탈보호를 수행하는 것이 바람직하다.
(단계 5) 광반응 및 열이성질체화
통상적인 과정에 따라, 화합물 (F)를 광반응 및 열이성질체화하여 화합물 (G)를 수득한다.
단계 3, 4 및 5가 언제나 상기에 언급된 순서로 수행되는 것은 아니다. 이러한 단계들은, 단계 4가 단계 3에 앞서서는 안된다는 조건으로, 하기 순서로 수행할 수 있다: 단계 3 → 단계 5 → 단계 4 또는 단계 5 → 단계 3 → 단계 4.
각 단계에서, 필요한 경우, 부사슬은 공지된 방식, 예컨대 가용매분해 (가수분해 포함)-에스테르화/아미드화, 에스테르 교환 반응으로 변형될 수 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999).
또한, 하기에 나열된 화합물 중 임의의 것을 화학식 (C)의 화합물로서 사용하여 단계 3 또는 5부터 처리를 시작할 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00051
상기 화합물은 JP 61-267550 A 또는 [E. Murayama, K. Miyamoto, N. Kubodera, T. Mori 및 I. Matsunaga, Chem. Pharm. Bull. 34(10), 1986, 4410-4413]에서 찾을 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00052
상기 화합물은 JP 6-86626 A 및 [N. Kubodera, H. Watanabe, K. Miyamoto 및 M. Matsumoto, Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(9), 1993, 1869-1872]에서 찾을 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00053
상기 화합물들은 JP 10-231284 A에서 찾을 수 있다.
II . X가 황 원자인 화학식 1의 비타민 D 유도체의 합성
X가 황 원자이고, R6 가 히드록실 기이고, R7 이 수소 원자인 화학식 1의 비타민 D 유도체를 상기 단계 1, 2 등을 통해 수득한 화합물 (C)로 출발하여 하기와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00054
(단계 3') 황 작용기의 도입
화합물 (C)에, 예를 들면, 하기 2가지 반응을 수행하여 화합물 (I)를 수득한다:
Figure 112006038977712-PAT00055
[식 중, Z는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시 기 또는 톨루엔설포닐옥시 기와 같은 이탈기를 표시함].
화합물 (C)는 통상적인 과정에 따라 이탈기를 갖는 화합물 (M)으로 전환될 수 있다 (Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999).
상기 도식이 R1 및 R2 가 각각 수소 원자이고, R4 및 R5 가 함께 16-위치와 17-위치 사이에서 이중 결합을 형성하는 화합물 (C)의 반응을 보여주지만, 기타의 경우도 유사하게 처리될 수 있다. 적합한 용매에서, 그 후 화합물 (M)을 티오카르복실산 또는 디티오카르복실산의 금속 염으로 처리하여 화합물 (I)를 합성한다.
티오카르복실산 또는 디티오카르복실산의 금속 염의 예에는 소듐 티오아세테이트, 포타슘 티오아세테이트, 소듐 티오벤조에이트, 포타슘 티오벤조에이트, 소듐 디티오아세테이트, 포타슘 디티오아세테이트, 소듐 디티오벤조에이트 및 포타슘 디티오벤조에이트가 포함되고, 포타슘 티오아세테이트가 바람직하다.
용매의 예에는 탄화수소-, 에테르-, 할로겐-, 케톤/에스테르/아미드-, 설폭시드- 및 니트릴-기재 용매가 포함된다. 구체적인 예에는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세톤, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 디메틸 설폭시드 및 아세토니트릴이 포함된다. 바람직한 것은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 디메틸 설폭시드이고, 보다 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디메틸 설폭시드이다. 또한, 이러한 용매들을 조합하여 사용할 수 있다.
반응은 반응이 진행될 수 있는 한 임의의 온도, 일반적으로 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
상기 2가지 반응은 연속적으로 수행될 수 있다, 즉, 히드록실 기의 이탈기로의 전환 후, 후처리(work-up) 없이 화합물 (M)을 티오카르복실산 또는 디티오카르복실산의 금속 염으로 처리할 수 있다.
(단계 4') 알칼리 가용매분해 및 S-알킬화
화합물 (I)를 알칼라인 조건 하에서 S-알킬화와 동시에 가용매분해하여 화합물 (J)를 수득한다.
알칼리 가용매분해 및 S-알킬화에서 사용할 수 있는 염기의 예에는 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 메톡시드 및 포타슘 t-부톡시드가 포함되고, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 소듐 메톡시드가 바람직하다.
사용할 수 있는 용매의 예에는 물 및 알콜-기재 용매가 포함된다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 단독으로, 또는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 또는 디글림과 같은 에테르-기재 용매와 배합하여 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 알킬화제는 섹션 I., 단계 3에 언급된 바와 같이, 부사슬에 대응할 수 있다.
반응은 일반적으로 -40℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 실온에서 수행된다.
(단계 5') 탈보호
통상적인 과정에 따라, 보호기를 화합물 (J)로부터 제거하여 화합물 (K)를 수득한다.
사용할 수 있는 탈보호 시약의 예에는 염산, 황산, 아세트산, 산성 이온 교환 수지, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수소 플루오라이드/피리딘, 수소 플루오라이드/트리에틸아민 및 히드로플루오르산이 포함되고, 산성 이온 교환 수지 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 바람직하다.
탈보호는 일반적으로 에테르-기재 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서 수행된다. 탈보호의 반응 온도는 기질의 유형에 따라 변화할 것이나, 일반적으로 실온 내지 65℃ 범위의 온도에서 탈보호를 수행하는 것이 바람직하다.
(단계 6') 광반응 및 열이성질체화
통상적인 과정에 따라, 화합물 (K)에 광반응 및 열이성질체화를 수행하여 화합물 (L)을 수득한다.
단계 3', 4', 5' 및 6은, 단계 4' 및 5' 가 단계 3'을 앞서지 않는 조건에서, 임의의 순서로 수행할 수 있다.
또한, JP 10-231284 A에서 찾을 수 있는 하기에 나열한 화합물 중 어느 하나를 화학식 I의 화합물로서 사용하여 단계 4'에서부터 반응을 시작할 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00056
또한, JP 10-231284 A에서 찾을 수 있는 하기에 나열한 화합물 중 어느 하나를 화학식 I의 화합물로서 사용하여 단계 4'에서부터 반응을 시작할 수 있다. 이 경우, 단계 6'은 생략할 수 있다.
Figure 112006038977712-PAT00057
상기에 언급한 합성 반응식 I 및 II의 각 단계에서, 각 중간체 및 최종 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 표준 기술에 의해 정제 및 분리될 수 있다.
본 발명은, 본 발명에 따른 화학식 1의 비타민 D 유도체 제조의 중간체로서 사용될 수 있는 상기 화학식 3의 화합물의 유리한 제조를 가능하게 한다.
화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조함에 있어서, 테트라메틸주석 및 디메틸아연이 반응 시약으로서 통상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 전자는 그 낮은 반응성으로 인해 원하는 반응과 동시에 진행되는 부반응이 가능하므로 독성 및 반응성의 관점에서 개선이 요구되어 왔고, 후자는 그 높은 반응성으로 인해 부반응이 원하는 반응을 앞질러 우세하게 일어나므로 반응성의 관점에서 개선이 요구되어 왔다.
대조적으로, 본 발명에 따라 유기알루미늄 시약이 화합물 (3)의 제조에 사용되면, 시약이 부반응을 거의 유발하지 않고 원하는 반응이 높은 선택성으로 진행되도록 하여, 반응 생성물의 수율이 증가되도록 한다. 사용되는 시약은 또한 독성이 덜하다. 그러므로 본 발명은 통상적인 기술에 비교하여 보다 유리한 화학식 3의 화합물의 제조를 달성한다. 이는, 화합물 (3)을 제조하는데 있어서의 이점이, 화합물 (1)의 제조에 적용되었을 때, 화합물 (1)의 수율을 증가시키고, 사용된 시약의 독성을 감소시키므로, 본 발명이 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는데에도 통상적인 기술보다 유리하다는 것을 의미한다.
화학식 2에서, R12 및 R13의 보호기의 예에는 아세틸 기 및 tert-부틸디메틸실릴 기가 포함된다. R14의 이탈기의 예에는 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시 기 및 노나플루오로부탄설포닐옥시 기가 포함된다. 화학식 2의 화합물은, 예를 들면, 하기 실시예 24에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 2의 화합물을 그 후 화학식 4의 유기알루미늄 시약 및 팔라듐 촉매 존재 하에 유기 용매 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 테트라히드로푸란, 톨루엔)에서 일산화탄소로 카르보닐화하여 원하는 화학식 3의 화합물을 유리하게 수득할 수 있다.
유기알루미늄 시약의 예에는 디메틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드, 디-n-프로필알루미늄 클로라이드, 디-n-부틸알루미늄 클로라이드 및 디페닐알루미늄 클로라이드가 포함된다.
팔라듐 촉매의 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]팔라듐, 디클로로[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이 포함된다.
본 발명에서, 이러한 촉매는, 필요한 경우, 보다 높은 촉매적 활성 또는 보다 높은 반응 선택성을 달성하기 위해, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-tert-부틸포스핀과 같은 리간드와 조합하여 사용될 수 있다.
카르보닐화는 0℃ 내지 150℃의 온도에서 일산화탄소 대기 하에 노르말(normal) 내지 상승된 압력 (약 20 atm 이하)에서 약 20 분 내지 약 12 시간 동안 수행된다.
그렇게 제조된 화학식 3의 화합물은 본 발명에 따른 화학식 1의 비타민 D 유도체의 합성에 중간체로서 사용될 수 있다.
즉, 화학식 1의 화합물은 화학식 3의 화합물로부터, 예를 들면, 하기 실시예 25에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 3에서, R12 및 R13은 화학식 2에서 정의된 바와 같고, R15는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 알킬 기, 페닐과 같은 아릴 기, 비닐과 같은 알케닐 기 또는 에티닐과 같은 알키닐 기를 표시한다.
그렇게 제조된 화학식 1의 비타민 D 유도체는 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 고칼슘혈증 효과가 감소된 약학적으로 유용한 화합물이다.
본 발명의 비타민 D 유도체를 함유하는 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 분해제, 윤활제, 결합제, 풍미제, 착색제 등과 조합하여 정제, 과립, 미세 과립, 캡슐, 분말, 주사제, 용액, 현탁액, 에멀션, 경피적 흡수 제형 또는 좌제와 같은 원하는 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 피부 질환 치료제가 건선 등의 치료에 사용되는 경우, 제제는 연고, 크림 또는 로션과 같이 외부 적용에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 치료제의 투여량은 치료될 질병의 유형, 환자의 상태, 체격, 체질, 연령 및 성별, 투여의 정해진 경로, 또는 투여 형태의 유형 등에 적합하도록 결정될 수 있다. 제제는 일반적으로 활성 성분으로서, 경구 투여의 경우 0.001 내지 10,000 ㎍/일, 바람직하게는 0.01 내지 1,000 ㎍/일, 주사의 경우 0.01 내지 10,000 ㎍/일, 바람직하게는 0.1 내지 1,000 ㎍/일, 외부 적용의 경우 1 내지 50,000 ㎍/일, 바람직하게는 10 내지 5,000 ㎍/일의 양으로 사용되고, 한번에 또는 분획으로 나누어 1일에 2 또는 3회로 투여될 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 피부 질환 치료제가 건선 등의 치료에 사용되는 경우, 제제는 바람직하게는 외부 적용과 같은 국소 적용에 의해 투여되지만, 일부 경우에는, 경구 또는 비경구적 경로에 의해 전신적으로 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 이하 실시예에서 더욱 상세히 설명되며, 그 실시예는 오직 설명을 목적으로 제공되는 것으로, 본 발명의 영역을 제한하지 않는 것으로 한다.
이 실시예들에서, 각 NMR 스펙트럼을 내부 표준으로서 테트라메틸렌실란 또는 클로로포름을 사용하여, 달리 특정되지 않는 한, CDCl3 중에서 측정하였다. 각 질량 스펙트럼 (MS) 을 EI 모드로, 이온화 전압 70 eV 에서 측정하였다. 각 자외선 흡수 스펙트럼 (UV)을 에탄올 용매 중에서 측정하였다. 칼럼 크로마토그래피 및 분취용 박층 크로마토그래피를 실리카 겔 (75 - 150 ㎛ 또는 40 - 63 ㎛) 및 실리카 겔 (두께 : 각각 1 mm, 0.5 mm 또는 0.25 mm, 20 × 20 cm) 을 각기 이용하여 수행하였다.
(실시예 1) 17- 아세틸티오메틸 -1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)안드로스타-5,7,16-트리엔의 제조
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-(2,4,6- 트리이소프로필벤젠술포닐히드라조노)안드로스타-5,7-디엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-옥소안드로스타-5,7-디엔 (1.64 g, 3.08 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐히드라지드 (1.01 g, 3.39 mmol)를 에틸 아세테이트 (6 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.86 g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00058
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-( 히드록시메틸 ) 안드로스타 -5,7,16-트리엔의 제조
헥산 (0.8 ml) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (0.16 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐히드라조노)안드로스타-5,7-디엔 (32.7 mg, 0.0403 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 1.53 M n-부틸리튬 (0.106 ml, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 가온하며, 15 분 동안 교반하였다. 파라포름알데히드 (10 mg, 0.33 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 염화나트륨을 반응 혼합물에 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (13.6 mg, 62%)을 수득하였다.
(3) 17- 아세틸티오메틸 -1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)안드로스타 -5,7,16-트리엔의 제조
테트라히드로푸란 (70 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(히드록시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (4.00 g, 7.34 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 (4.10 ml, 29.4 mmol)을 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.70 ml, 22.0 mmol)를 -10 ℃에서 더 적가한 후, 20 분 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 디메틸 술폭시드 (70 ml) 중 칼륨 티오아세테이트 (3.73 g, 29.4 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 헥산으로 희석하며, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3.91 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00059
(실시예 2)
실시예 1 의 공정 (1) 및 (2)를 하기 공정 (1) 및 (2) 로 대체하였다 :
(1) 1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)안드로스타 -5,7- 디엔 -(17S)- 스피로-2'-옥시란의 제조
수소화나트륨 (유성 60%, 0.2821 g, 7.06 mmol)을 디메틸 술폭시드 (13 ml) 에 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (19 ml) 으로 희석하며, 거기에 디메틸 술폭시드 (9 ml) 중 트리메틸술포늄 요오다이드 (1.33 g, 6.50 mmol) 용액을 적가하며, 0 ℃에서 35 분 동안 교반하였다. 계속해서, 테트라히드로푸란 (7 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-옥소안드로스타-5,7-디엔 (1.0 g, 1.88 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1) 로써 정제하여, 백색 포상(foam)의 표제 화합물 (0.93 g, 91%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00060
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-( 히드록시메틸 ) 안드로스타-5,7,16-트리엔의 제조
1,2-디클로로벤젠 (130 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)안드로스타-5,7-디엔-(17S)-스피로-2'-옥시란 (20 g, 36.7 mmol) 의 용액에, 알루미늄 이소프로폭시드 (22 g, 108 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 130 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 로셀(Rochelle) 염의 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 그것을 에틸 아세테이트로 추출하며 (2 회), 이어서 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 증발시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1) 로써 정제하여, 백색 고체인 표제 화합물 (10 g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00061
(실시예 3) 17- 아세틸티오메틸 -1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)안드로스타-5,7,16-트리엔의 제조
실시예 1 의 공정 (1) 및 (2) 후, 공정 (3) 대신에 하기 나와 있는 공정이 이어졌다.
디클로로메탄 (2 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(히드록시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (100 mg, 0.183 mmol), 트리페닐포스핀 (96.0 mg, 0.366 mmol) 및 이미다졸 (49.8 mg, 0.732 mmol) 의 용액에, N-브로모숙신이미드 (65.1 mg, 0.366 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 교반하였다.
1 시간 후, 헥산을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 그것을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(브로모메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔을 함유하는 혼합물 (150 mg)을 수득하였다. 이 혼합물을 아세톤 (1.5 ml) 에 용해시킨 후, 칼륨 티오아세테이트 (31.4 mg, 0.275 mmol)를 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 수득된 여과액을 감압 하에 증발시켜, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 1회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (70.2 mg, 64%)을 수득하였다.
(실시예 4)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7,16-트리엔의 제조
테트라히드로푸란 (7.2 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔 (400 mg, 0.72 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (유성 60%, 46 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 질소 기류 하에 교반하였다. N,N-디메틸아크릴아미드 (308 mg, 3.11 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 더 교반하여, 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며 (3 회), 포화 수성 염화나트륨 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (459 mg, 96.9%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00062
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시 ) 프레그나 -5,7,16-트리엔의 제조
테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(N,N-디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7,16-트리엔 (100 mg, 0.15 mmol) 의 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.5 ml) 을 첨가하고, 질소 기류 하에 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (1.0 mm × 2 판, 클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (45 mg, 70.3%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00063
(3) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-(N,N-디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7,16-트리엔 (60 mg, 0.14 mmol)을 에탄올 (200 ml) 에 용해시켰다. 0 ℃에서 교반 하에 아르곤으로 버블링하면서, 수득된 용액을 바이코어 필터를 갖는 400 W 고압 수은 램프를 이용하여 5 분간 광조사한 후, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개; 0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 3:7:0.5, 3회 전개; 이어서 0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 2:8:0.5, 3회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (5.333 mg, 8.9%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00064
(실시예 5)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7,16-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔 (316 mg, 0.57 mmol)을 테트라히드로푸란 (5.7 ml) 중 N,N-디메틸아크릴아미드 (175 mg, 1.77 mmol) 및 수소화나트륨 (유성 60%, 36 mg, 0.91 mmol)을 실시예 4(1) 에서와 동일한 방식으로 (0 ℃에서 1.5 시간 동안, 이어서 실온에서 1.5 시간 동안), 처리한 후, 후처리하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (352 mg, 93.9%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00065
(2) 1α,3β-디히드록시-20(R)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시 ) 프레그나 -5,7,16-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(N,N-디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7,16-트리엔 (100 mg, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.5 ml) 으로 실시예 4(2) 에서와 같은 방식으로 (실온에서 30 분 동안, 이어서 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안), 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 클로로포름:메탄올 = 10:1) 로써 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (52 mg, 83.0%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00066
(3) 1α,3β-디히드록시-20(R)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시 -9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-디히드록시-20(R)-(N,N-디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7,16-트리엔 (50 mg, 0.12 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (4 분 45 초 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함) 에탄올 (200 ml) 중에서 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개, 이어서 0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 2:8:0.5, 3 회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3.427 mg, 6.9%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00067
(실시예 6)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(히드록시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (951 mg, 1.75 mmol)을, 테트라히드로푸란 (17.5 ml) 중 N,N-디메틸아크릴아미드 (540 mg, 5.44 mmol) 및 수소화나트륨 (유성 60%, 105 mg, 2.62 mmol) 으로 실시예 4(1) 에서와 동일한 방식으로 (5 ℃에서 14 시간 동안), 처리한 후, 후처리를 하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로써 정제하여, 황색 유상의 표제 화합물 (1.05 g, 92.7%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00068
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시메틸)-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(N,N-디메틸아미노카르보닐에톡시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (300 mg, 0.47 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (13분 30 초 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함) 에탄올 (350 ml) 중에서 처리한 후, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거함으로써, 목적 생성물을 함유하는 황색 오일 (300 mg)을 수득하였다.
(3) 1α,3β-디히드록시-17-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시메틸 )-9,10- 세코안드로스타-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 6(2) 로부터의 유상물 (300 mg) 을 테트라히드로푸란 (30 ml) 및 메탄올 (30 ml) 에 용해시키고, 거기에 앰버리스트(AMBERLYST) 15 (11.1 g)을 첨가하고, 질소 기류 하에 어둠 속에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 생성물을 셀라이트(CELITE) 로 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 중탄산나트륨을 여과액에 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 재여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (1.0 mm × 3 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개, 이어서 0.5 mm × 3 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 2:8:0.5, 3회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (10.282 mg, 5.5%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00069
(실시예 7) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(N,N-디메틸아미노카르보닐에톡시)프레그나-5,7-디엔 (220 mg, 0.33 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (12 분 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함) 에탄올 (200 ml) 중에서 처리한 후, 감압 하 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물 (210 mg) 을 실시예 6(3) 에서와 동일한 방식으로 (실온에서 5 시간 동안) 앰버리스트 15 (7.4 g) 와 함께 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 메탄올 (20 ml) 중에서 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 7 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개; 0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 2:8:0.5, 3회 전개; 이어서 0.5 mm × 2 판, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 7.202 mg, 5.1%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00070
(실시예 8)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시)프레그나-5,7,16-트리엔의 제조
테트라히드로푸란 (1 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔 (55.5 mg, 0.0993 mmol), 수소화나트륨 (95%, 15 mg, 0.594 mmol) 및 15-크라운-5 (15 mg, 0.0681 mmol) 의 용액을 72 ℃ 의 외부 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 거기에 t-부틸 브로모아세테이트 (0.05 ml, 0.336 mmol)를 실온에서 첨가하고, 72 ℃ 의 외부 온도에서 5 시간 15 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 포화 수성 염화나트륨으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (55.1 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00071
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(tert-부톡시카르보닐메톡시)프레그나-5,7,16-트리엔 (52.2 mg, 0.0775 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (4분 20 초 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함) 에탄올 (200 ml) 중에 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (16.6 mg)을 수득하였다.
(3) 20(S)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시 )-1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 8(2)로부터의 혼합물 (16.6 mg) 을 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시킨 후, 거기에 불화수소/피리딘 (70%, 1 ml) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2회), 포화 수성 중탄산나트륨 (3회) 및 포화 수성 염화나트륨 (1회) 으로 차례로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 판, 디클로로메탄:에탄올 20:1, 3회 전개; 0.25 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 5회 전개; 이어서 0.25 mm × 1 판, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 3:1, 3회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 1.77 mg, 5%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00072
(실시예 9)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시)프레그나-5,7,16-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔 (158 mg, 0.283 mmol)을 수소화나트륨 (유성 60%, 77 mg, 1.925 mmol), 테트라히드로푸란 (6 ml), 15-크라운-5 (67 mg, 0.304 mmol) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (0.25 ml, 1.679 mmol) 로 실시예 8(1) (85 ℃ 의 외부 온도에서 11 시간 40 분 동안) 에서와 동일한 방식으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 및 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (142.6 mg, 75%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00073
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(tert-부톡시카르보닐메톡시)프레그나-5,7,16-트리엔 (108.3 mg, 0.161 mmol)을 실시예 4(3) (6.5 분 동안 광조사하고, 1.5 시간 동안 환류 가열함) 에서와 동일한 방식으로 에탄올 (200 ml) 중에서 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (25.6 mg)을 수득하였다.
(3) 20(R)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시 -1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 9(2) 로부터의 혼합물 (25.6 mg)을 실시예 4(2) 에서와 동일한 방식으로 (47.5 ℃ 의 외부 온도에서 4 시간 동안) 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.35 ml, 0.35 mmol) 과 함께 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에서 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 판, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 4회 전개; 0.25 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3회 전개; 이어서 0.25 mm × 1 판, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 3:1, 3회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 3.169 mg, 4%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00074
(실시예 10)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-( tert - 부톡시카르보닐메톡시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔의 제조
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-l7-(히드록시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (1.0 g, 1.84 mmol), 수소화나트륨 (유성 60%, 220 mg, 5.50 mmol), 15-크라운-5 (400 mg, 1.82 mmol) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (0.55 ml, 3.69 mmol) 의 용액을 88 ℃ 의 외부 온도에서 1 시간 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 물을 빙냉 하 여과액에 적가한 후, 포화 수성 염화나트륨으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (946.6 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00075
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17-( tert - 부톡시카르보닐메톡시메틸)-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(tert-부톡시카르보닐메톡시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (168 mg, 0.255 mmol)을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (10 분간 광조사하고, 1.5 시간 동안 환류 가열함) 에탄올 (200 ml) 중에서 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 15:1, 2 회 전개) 로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (35.8 mg)을 수득하였다.
(3) 1α,3β-디히드록시-17-( tert - 부톡시카르보닐메톡시메틸 )-9,10- 세코안드로스타-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 10(1) 으로부터의 혼합물 (35.8 mg)을 실시예 4(2) 에서와 동일한 방식으로 (45 ℃ 의 외부 온도에서 2 시간 동안) 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.35 ml, 0.35 mmol) 과 함께 테트라히드로푸란 (1 ml) 중에서 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 판, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 1회 전개; 0.25 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3회 전개; 0.25 mm × 1 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2회 전개 및 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2회 전개; 이어서 0.25 mm × 1 판, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 3:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 0.649 mg, 0.6%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00076
(실시예 11)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-히드록시-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔 (1.0 g, 1.79 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 같이 (1 시간 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함) 에탄올 (270 ml) 중에서 처리한 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1:0.5)을 이용하여 분리함으로써, 무색 포상으로서의 목적 생성물을 함유하는 분획 (250 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( tert - 부톡시카르보닐에톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 11(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 분획 (40 mg) 을 실시예 4(1) 에서와 동일한 조건 하에, 수소화나트륨 (유성 60%, 4.5 mg, 0.11 mmol), 테트라히드로푸란 (0.7 ml) 및 t-부틸 아크릴레이트 (55 mg, 0.43 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 판, 헥산:디클로로메탄:에탄올 = 9:1:0.5)을 이용하여 분리함으로써, 목적 생성물을 함유하는 무색 유상 분획 (42 mg)을 수득하였다. 분획 (42 mg)을 실시예 4(2) 에서와 동일한 방식으로 (1.5 시간 동안), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.6 ml) 과 함께 테트라히드로푸란 (2.4 ml) 중 더 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2회 전개; 0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 4회 전개; 이어서 0.5 mm × 1 판, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:3, 4회 전개)로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3 공정, 3.276 mg, 1.22%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00077
(실시예 12) 1α,3β-디히드록시-20(R)-(N,N- 디메틸아미노카르보닐에톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-히드록시프레그나-5,7-디엔 (100 mg, 0.18 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (5분 45 초 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함), 에탄올 (200 ml) 중에서 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)을 이용하여 분리함으로써, 목적 생성물을 함유하는 황색 유상 분획 (18 mg) 을 수득하였다. 이어서, 분획을 실시예 4(1) 에서와 동일한 방식으로 (0 ℃에서 2 시간 동안, 이어서 실온에서 24 시간 동안), 테트라히드로푸란 (0.32 ml) 중 N,N-디메틸아크릴아미드 (9.8 mg, 0.099 mmol) 및 수소화나트륨 (유성 60%, 2 mg, 0.047 mmol) 로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 에틸 아세테이트)로써 분리하여, 목적 생성물을 함유하는 무색 유상 분획 (11 mg) 을 수득하였다. 이 분획 (11 mg) 을 실시예 6(3) 에서와 동일한 방식으로 (실온에서 5 시간 동안)앰버리스트 15 (1.3 g) 와 함께 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중에서 더 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 판, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 3회 전개, 이어서 0.25 mm × 1 판, 톨루엔:에틸 아세테이트 = 1:9, 5회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (1.261 mg, 1.62%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00078
(실시예 13) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(N- tert -부틸-N- 메틸아미노카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 11(1) 으로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,lO(19),16-테트라엔을 함유하는 분획 (100 mg)을, 실시예 8(1) 에서와 동일한 방식으로 수소화나트륨 (유성 60%, 86 mg, 2.14 mmol), 테트라히드로푸란 (4.8 ml), 15-크라운-5 (80 mg, 0.36 mmol) 및 N-t-부틸-N-메틸브로모아세트아미드 (446 mg, 2.14 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 4 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 4회 전개) 을 이용하여 분리함으로써, 목적 생성물을 함유하는 무색 유상 분획 (63 mg)을 수득하였다. 분획 (63 mg) 을 실시예 4(2) 에서와 동일한 방식으로 (2 시간 동안), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.38 ml) 과 함께 테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중에서 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 4회 전개, 이어서 0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 5회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3 공정, 10.683 mg, 2.35%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00079
(실시예 14) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(N- tert - 부틸아미노카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 11(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert- 부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,lO(19),16-테트라엔 함유의 분획 (100 mg) 을, 실시예 8(1) 에서와 같은 방식으로 수소화나트륨 (유성 60%, 43 mg, 1.07 mmol), 테트라히드로푸란 (1.9 ml), N,N-디메틸포름아미드 (80 mg, 1.9 mmol) 및 N-t-부틸브로모아세트아미드 (208 mg, 1.07 mmol) 로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 4 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 3회 전개)로써 분리하여, 목적 생성물을 함유하는 황색 유상 분획 (35 mg)을 수득하였다. 분획 (35 mg)을, 실시예 4(2) 에서와 같은 방식으로 (2 시간 동안), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.78 ml) 과 함께 테트라히드로푸란 (3.3 ml) 중에서 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개, 이어서 0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 5회 전개)로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3 공정, 5.267 mg, 1.20%) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00080
(실시예 15) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 이소프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 11(1) 으로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 분획 (100 mg)을, 실시예 8(1) 에서와 동일한 방식으로, 수소화나트륨 (유성 60%, 43 mg, 1.07 mmol), 테트라히드로푸란 (4.8 ml), 15-크라운-5 (80 mg, 0.36 mmol) 및 이소프로필 브로모아세테이트 (388 mg, 2.14 mmol) 로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 4 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로써 분리하여, 목적 생성물을 함유하는 무색 유상 분획 (20 mg)을 수득하였다. 분획 (20 mg)을 실시예 4(2) 에서와 동일한 방식으로 (2 시간 동안), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.46 ml) 과 함께 테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 더 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2회 전개; 0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 4회 전개; 이어서 0.5 mm × 1 판, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:3, 4회 전개) 를 이용하여 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3 공정, 1.386 mg, 0.32%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00081
(실시예 16)
(1) 17- 아세틸티오메틸 -1α,3β-디히드록시-9,10- 세코안드로스타 -5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-(히드록시메틸)안드로스타-5,7,16-트리엔 (750 mg, 1.38 mmol) 을 실시예 4(3) 에서와 동일한 방식으로 (30 분 동안 광조사하고, 2 시간 동안 환류 가열함), 에탄올 (600 ml) 중에서 처리한 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 으로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 분획 (550 mg)을 수득하였다. 이어서 분획을, 실시예 1(3) 에서와 동일한 방식으로 (15 분 동안 메실화하고, 30 분 동안 티오아세틸화함), 디메틸 술폭시드 (5 ml) 중 칼륨 티오아세테이트 (0.457 g, 4.00 mmol) 와 함께, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.23 ml, 2.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 ml, 4.02 mmol) 로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (1.0 mm × 7 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1회 전개)로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 분획 (430 mg)을 수득하였다. 분획을 실시예 6(3) 에서와 동일한 방식으로, 앰버리스트 15 (18 g) 와 함께 테트라히드로푸란 (40 ml) 및 메탄올 (40 ml) 중에서 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (1.0 mm × 7 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1회 전개)로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00082
(2) 17-( tert - 부톡시카르보닐메틸티오메틸 )-1α,3β-디히드록시-9,10- 세코안드로스타-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중 17-아세틸티오메틸-1α,3β-디히드록시-9,lO-세코안드로스타-5,7,10(19),16-테트라엔 (10 mg, 0.0267 mmol) 의 용액에, t-부틸 브로모아세테이트 (10 mg, 0.0513 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 수산화칼륨의 1M 메탄올 용액 (0.5 ml)을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 판, 에틸 아세테이트:톨루엔 = 1:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (0.479 mg, 4%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00083
(실시예 17)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
테트라히드로푸란 (25 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (848 mg, 1.52 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (유성 60%, 374 mg, 9.34 mmol)을 첨가하고, 실온에서 질소 기류 하에 15 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 15-크라운-5 (335 mg, 1.52 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (1.82 g, 9.34 mmol) 의 용액을 더 적가한 후, 4시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 포화 수성 염화암모늄, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (1.47 g)을 수득하였다.
(2) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산의 제조
실시예 17(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(tert-부톡시카르보닐메톡시)-9,lO-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 함유의 혼합물 (1.47 g)을 테트라히드로푸란 (30.0 ml) 에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드의 1M 메탄올 용액 (11 ml)을 그 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1M 수성 수산화나트륨 (11 ml)을 더 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 디히드로겐포스페이트에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올 = 20:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 651 mg, 69%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00084
(3) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
테트라히드로푸란 (5.3 ml) 중 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (326 mg, 0.53 mmol) 의 용액에, 3-메틸-3-펜탄올 (87 mg, 0.85 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (175 mg, 0.85 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (65 mg, 0.53 mmol) 을 첨가하고, 질소 기류 하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (319 mg)을 수득하였다.
(4) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 17(3) 으로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 함유의 혼합물 (319 mg)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (4.55 ml) 을 그 용액에 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 질소 기류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 포화 수성 염화암모늄, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:에탄올 = 20:1), 및 이어서 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 판, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 125.3 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00085
(실시예 18)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1- 디메틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}-옥시]아세트산 (26 mg, 0.042 mmol)을, 실시예 17(3) 에서와 동일한 방식으로 (실온에서 18 시간 동안), 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 2-메틸-2-펜탄올 (0.1 ml, 1.208 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (14 mg, 0.067 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (5 mg, 0.042 mmol) 로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸아세테이트 = 6:1, 1회 전개)로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (20 mg)을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1- 디메틸부톡시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(l9),16-테트라엔의 제조
실시예 18(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(5)-(1,1-디메틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,1O(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (20 mg)을, 실시예 17(4) 에서와 동일한 방식으로 (45 ℃ 의 외부 온도에서 1 시간 동안), 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.0 ml) 으로 처리한 후, 후처리하고 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 2.724 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00086
(실시예 19)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,l- 디메틸헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (50.7 mg, 0.0822 mmol)을, 실시예 17(3) 에서와 동일한 방식으로 (실온에서 18 시간 동안), 디클로로메탄 (1.0 ml) 중 2-메틸-2-헵탄올 (0.1 ml, 0.936 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (27 mg, 0.131 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.01 g, 0.0822 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (30 mg)을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1- 디메틸헥실옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 19(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1-디메틸헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (30 mg) 을, 실시예 17(4) 에서와 동일한 방식으로 (50 ℃ 의 외부 온도에서 1 시간 동안), 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.0 ml) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 2회 전개)로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 7.414 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00087
(실시예 20)
(1) 1-에틸-1- 메틸프로필 아크릴레이트의 제조
디클로로메탄 중 아크릴로일 클로라이드 (5.0 g, 55.2 mmol) 및 3-메틸-3-펜탄올 (7.6 ml, 60.8 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 (23 ml, 166 mmol)을 질소 분위기 하 실온에서 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (5.45 g, 63%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00088
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-{2-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐)에톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,lO-세코프레그나-5,7,lO(l9),16-테트라엔 (50 mg, 0.0894 mmol) 및 1-에틸-1-메틸프로필 아크릴레이트 (0.1 g, 0.640 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (유성 60%, 3.4 mg, 0.085 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 5 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 증발시켜 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸아세테이트 = 10:1, 1회 전개) 로써 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (77.3 mg)을 수득하였다.
(3) 1α,3β-디히드록시-20(S)-{2-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐 ) 에톡시} -9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 20(2) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-{2-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐)에톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (77.3 mg)을, 실시예 17(4)에서와 동일한 방식으로 (50 ℃ 의 외부 온도에서 1 시간 동안), 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.0 ml) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 4 판, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 2회 전개) 로써 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2 공정, 15.8 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00089
(실시예 21)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1-이소프로필-2- 메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (30 mg, 0.049 mmol), 2,4-디메틸-3-펜탄올 (17 mg, 0.15 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (19 mg, 0.099 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (18 mg, 0.15 mmol) 및 디클로로메탄 (1 ml)을 혼합하고, 하룻밤동안 실온에서 교반한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 판, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1, 1회 전개) 로써 분리하여, 무색 포상의 목적 생성물을 함유하는 혼합물 (22 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-이소프로필-2- 메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 21(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-이소프로필-2-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(22 mg, 0.031 mmol) 을 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.31 ml) 으로 테트라히드로푸란 (0.62 ml) 중 실시예 17(4) 과 동일한 방법(외부온도 50 ℃에서 2 시간) 에 따라 처리한 후, 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개)로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물(9.336 mg, 39 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00090
(실시예 22)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(34.1 mg, 0.055 mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 (41 mg, 0.28 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(21 mg, 0.11 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(8 mg, 0.052 mmol) 및 디클로로메탄 (0.55 ml)를 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 5:1, 1회 전개)로 분리하여, 무색 포상의 목적 생성물을 함유하는 혼합물(29 mg) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일)옥시}-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아세트아미드의 제조
실시예 22(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아세트아미드를 함유하는 혼합물(29 mg, 0.039 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.78 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (0.39 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법(외부온도 50 ℃에서 1.5 시간) 에 따라 처리한 후, 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1 로 1회 전개한 후, 0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:아세토니트릴 = 1:1 로 1회 전개)로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물(9.603 mg, 33 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00091
(실시예 23)
(1) 1-에틸-1- 메틸프로필 브로모아세테이트의 제조
디클로로메탄 (49 ml) 중 3-메틸-3-펜탄올(10.6 g, 103 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸아닐린 (15.0 g, 124 mmol) 및 브로모아세틸 브로마이드(25.0 g, 124 mmol)을 첨가하고, 질소기류 하, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물속에 붓고, tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 포화 수성 중황산칼륨 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발제거하고, 생성된 잔류물을 감압증류(5 mmHg, 71-72 ℃) 하여 정제하고, 무색 유상의 표제 화합물(20.4 g, 89 %) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00092
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시)프레그나-5,7-디엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시프레그나-5,7-디엔 (5.00 g, 8.91 mmol)의 테트라히드로푸란 (90 ml) 용액에 수소화나트륨(오일 중 60%, 2.14 g, 53.5 mmol), 15-크라운-5(1.77 ml, 8.91 mmol) 및 1-에틸-1-메틸프로필 브로모아세테이트(11.9 g, 53.5 mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기 하에서 16 시간 동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 다음, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다(2회). 유기층을 모아 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발제거하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:t-부틸메틸에테르 = 30:1, 다음으로 헥산:톨루엔 = 2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물(5.59 g)을 수득하였다.
(3) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시 ) 프레그나-5,7-디엔의 제조
실시예 23(2)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)프레그나-5,7-디엔을 함유하는 혼합물(5.59 g), 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액 (79.5 ml) 및 아세트산 (2 ml)를 혼합하고 65 ℃ 의 외부온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 다음, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 중황산칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발제거하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 5:5:0.3) 로 정제하여, 담황색 포상의 표제 화합물(2.43 g, 57 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00093
(4) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)프레그나-5,7-디엔(2.42 g, 5.10 mmol)을, 광조사를 2 시간 15 분으로 한 것 이외에는 실시예 4(3) 과 동일한 방법으로 테트라히드로푸란(650 ml) 중 처리한 다음, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 7:3:0.3, 다음으로 디클로로메탄:에틸아세테이트:에탄올 = 6:1:0.1) 로 정제하여 무색 포상의 표제 화합물(773 mg, 32 %) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00094
(실시예 24) (1α,3β)-1,3-비스(( tert - 부틸(디메틸)실릴 ) 옥시 )프레그나-5,7,16-트리엔-20-온의 합성
(1) (1α,3β)-1,3-비스(( tert - 부틸(디메틸)실릴 ) 옥시 )안드로스타-5,7,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
(1α,3β)-1,3-비스((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)안드로스타-5,7-디엔-17-온 (21.0 g)을 테트라히드로푸란(140 ml) 에 용해시키고, 실온에서 2-(N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노)피리딘 (19.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각한 다음, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액(48.3 ml) 을 적가하였다. -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 다음으로 헥산/에틸아세테이트 = 5/1 로 추출하였다. 추출된 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(100 ml) 로 세정하여, 표제 화합물(23.3 g, 수율 89 %)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00095
(2) (1α,3β)-1,3-비스(( tert - 부틸(디메틸)실릴 ) 옥시 )프레그나-5,7,16-트리엔-20-온의 합성
(1α,3β)-1,3-비스((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)안드로스타-5,7,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트 (40.3 g)을 디메틸아세트아미드 (203 ml) 에 용해시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (703 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하고, 일산화탄소 분위기 하에 두었다. 이러한 조작을 추가로 2 회 반복하였다. 디메틸알루미늄 클로라이드의 0.98 M 헥산 용액(74.4 ml) 을 상기 혼합물에 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 20 분간 교반하였다. 58 ℃에서 가열하고 2 시간 동안 교반한 후, 반응혼합물에 물을 첨가한 다음, 헥산/에틸아세테이트 = 1/1 로 추출하였다. 상기 추출용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(34.0 g, 수율 100 %)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00096
(실시예 25) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 합성
(1) (1α,3β,20S)-1,3-비스(( tert - 부틸(디메틸)실릴 ) 옥시 )프레그나-5,7,16-트리엔-20-올의 합성
실시예 24 에서 합성된 (1α,3β)-1,3-비스((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)프레그나-5,7,16-트리엔-20-온(45.0 g)을 톨루엔(240ml) 에 용해시킨 다음 -20 ℃로 냉각하고, 30 분간 교반하였다. 보란-디메틸술피드 착물(22.9 ml)을 상기 생성된 용액에 -20 ℃에서 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 상기 용액에 추가로 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 1 M 톨루엔 용액 (22.9 ml) 을 -20 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(액상: 헥산/에틸아세테이트 = 9/1)로 정제하여, 표제 화합물(23.3 g, 수율 89 %) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00097
(2) 1-에틸-1-메틸프로필((((1α,3β,20S)-1,3- 비스(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)프레그나-5,7,16-트리엔-20-일)옥시)아세테이트의 합성
(1α,3β,20S)-1,3-비스((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)프레그나-5,7,16-트리엔-20-올(210 mg) 및 60% 수소화나트륨(90 mg)을 테트라히드로푸란(3.7 ml) 에 용해시켰다. 수득한 용액에 15-크라운-5-에테르(83 ㎕), 이어서 1-에틸-1-메틸프로필브로모아세테이트 (502 mg)을 실온에서 첨가한 후, 60 ℃로 가열하였다. 60 ℃에서 12 시간 교반한 후, 상기 용액에 메탄올을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 상기 추출 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(액상: 헥산/디에틸에테르 = 10/1) 및 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(액상: 헥산/메틸렌클로라이드 = 1/2) 로 정제하여, 표제 화합물(244 mg, 수율 93 %) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00098
(3) 1-에틸-1-메틸프로필(((1α,3β,20S)-1,3- 디히드록시프레그나 -5,7,16-트리엔-20-일)옥시)아세테이트의 합성
1-에틸-1-메틸프로필((((1α,3β,20S)-1,3-비스(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)프레그나-5,7,16-트리엔-20-일)옥시)아세테이트 (203 mg)을 테트라부틸암모늄플루오리드의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액(3.0 ml) 에 용해시킨 다음, 아세트산(75 ㎍)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60 ℃로 가열하여, 12 시간 교반한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(액상: 헥산/에틸아세테이트 = 2/3) 로 정제하여, 표제 화합물(132 mg, 수율 97 %) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00099
(4) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 합성
1-에틸-1-메틸프로필(((1α,3β,20S)-1,3-디히드록시프레그나-5,7,16-트리엔-20-일)옥시)아세테이트 (132 mg)을 테트라히드로푸란(500 ml) 에 용해시켰다. 상기 용액을 아르곤 기류 하에서 18 ℃로 냉각하고 크세논-수은 램프가 있는 5 kW UV 조사장치(280 내지 320 nm, USHIO INC. 사)(일본 특허출원 제 10-188880 호, WO 00/01477) 를 이용하여 UV 광을 30 분간 조사하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 추가로 가열환류하고, 감압 하에서 용매를 증발제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(액상: 메틸렌클로라이드/에틸아세테이트 = 6/4)로 정제하여, 표제 화합물(34.2 mg, 수율 26 %)을 수득하였다. 상기 화합물의 각 스펙트럼은 실시예 17(4)에서 제조된 화합물과 동일하였다.
(실시예 26)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1- 디에틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(31 mg, 0.05 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ml)중 3-에틸-3-펜탄올(9 mg, 0.08 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(17 mg, 0.08 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (6 mg, 0.05 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 17 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 3 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 10:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (27.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1- 디에틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 26(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1-디에틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(27 mg) 을 테트라히드로푸란(1.7 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.57 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 2 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2회 전개; 0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3회 전개; 및 0.25mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에틸아세테이트 = 3:1, 2회 전개)로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2.966 mg, 12.2 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00100
(실시예 27)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로헵틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(20 mg, 0.0324 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 시클로헵탄올(6 ㎕, 0.0518 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(10 mg, 0.0518 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.0324 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 2 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 5:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (26.7 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로헵틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 27(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로헵틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(26.7 mg) 을 테트라히드로푸란(0.7 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.3 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 2회 전개)로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (4.134 mg, 25 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00101
(실시예 28)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 에틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(20 mg, 0.0324 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 4-헵탄올(7 ㎕, 0.0518 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(10 mg, 0.0518 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.0324 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 2 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 5:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (21.7 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 에틸부톡시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 28(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-에틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(21.7 mg) 을 테트라히드로푸란(0.7 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.3 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 2회 전개) 및 이어서 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개)로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (4.266 mg, 27 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00102
(실시예 29)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 메틸 -1- 프로필부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(20 mg, 0.03 mmol)을 디클로로메탄(0.3 ml) 중 4-메틸-4-헵탄올(6.3 mg, 0.048 mmol), N,N'-디클로로헥실카르보디이미드(9.9 mg, 0.048 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.7 mg, 0.03 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 10:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (14.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 메틸 -1- 프로필부톡시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 29(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-메틸-1-프로필부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(14 mg) 을 테트라히드로푸란(0.5 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.2 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 2 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.25mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (6.351 mg, 42.3 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00103
(실시예 30)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 메틸시클로헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(20 mg, 0.0324 mmol) 을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 1-메틸시클로헥산올(7 ㎕, 0.0518 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(10 mg, 0.0518 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.0324 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 14 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 7:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (14.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 메틸시클로헥실옥시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 30(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-메틸시클로헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(14.0 mg) 을 테트라히드로푸란(0.7 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.3 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (4.220 mg, 27 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00104
(실시예 31)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로도데실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(20 mg, 0.0324 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 시클로도데칸올(9 ㎕, 0.0518 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(10 mg, 0.0518 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.0324 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 14 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 7:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (21.6 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로도데실옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 31(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로도데실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(21.6 mg) 을 테트라히드로푸란(0.7 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.3 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (4.971 mg, 28 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00105
(실시예 32)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 메틸시클로펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(30 mg, 0.048 mmol)을 디클로로메탄(0.3 ml) 중 1-메틸시클로펜탄올(4.8 mg, 0.048 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(9.9 mg, 0.048 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.7 mg, 0.03 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 10:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (20.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 메틸시클로펜틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 32(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-메틸시클로펜실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(20 mg) 을 테트라히드로푸란(0.5 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.29 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1.5 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (7.666 mg, 54.3 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00106
(실시예 33)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로옥틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(21.3 mg, 0.035 mmol)을 디클로로메탄(0.3 ml) 중 시클로옥탄올(14.0 mg, 0.109 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(24.0 mg, 0.116 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (10.0 mg, 0.082 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 15:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (16.6 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로옥틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 33(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로옥틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(16.5 mg) 을 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.25 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리하였다(외부온도 45 ℃에서 30 분간). 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2회 전개; 이어서 0.25mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 4회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3.5 mg, 20 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00107
(실시예 34)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 부틸펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(22.0 mg, 0.036 mmol)을 디클로로메탄(0.3 ml) 중 노난-5-올(14.0 mg, 0.097 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(24.0 mg, 0.116 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (10 mg, 0.082 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 15:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (17.4 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 부틸펜틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 34(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-부틸펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(16.4 mg) 을 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.25 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리하였다(외부온도 45 ℃에서 30 분간). 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2회 전개; 0.25mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 4회 전개; 0.25mm × 1 플레이트, 톨루엔:에틸아세테이트 = 1:1, 2회 전개; 및 0.25mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에틸아세테이트 = 3:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (1.7 mg, 10 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00108
(실시예 35)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1- 디메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(13.0 mg, 0.021 mmol)을 디클로로메탄(0.2 ml) 중 tert-아밀알콜(7.0 mg, 0.079 mmol), N,N'-디클로로헥실카르보디이미드(7.0 mg, 0.034 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.0 mg, 0.025 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 1 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 15:1, 2회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (9.2 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1- 디메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 35(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1-디메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(10.0 mg) 을 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.15 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리하였다(외부온도 45 ℃에서 40 분간). 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 1회 전개, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3.6 mg, 34 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00109
(실시예 36)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 아다만탄 -2- 일옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(30 mg, 0.048 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 2-아다만탄올(12 mg, 0.0768 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(16 mg, 0.0768 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (6 mg, 0.048 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 14 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 6:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (15.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 아다만탄 -2- 일옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 36(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(아다만탄-2-일옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(15.0 mg) 을 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(1.0 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 45 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (1.024 mg, 4 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00110
(실시예 37)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1- 디메틸펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(26 mg, 0.042 mmol)을 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중 2-메틸-2-헥산올(0.1 ml, 0.699 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(14 mg, 0.067 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (5 mg, 0.042 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 14 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 6:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (15.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1- 디메틸펜틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 37(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1-디메틸펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(15.0 mg) 을 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(1.0 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 45 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (1.784 mg, 9 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00111
(실시예 38)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1,2- 트리메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (20.5 mg, 0.033 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 ml) 중 2,3-디메틸부탄-2-올(7.5 mg, 0.073 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(18.0 mg, 0.087 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (6.8 mg, 0.056 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 16 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 3 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 15:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (6.6 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1,2- 트리메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 38(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1,2-트리메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(6.0 mg) 을 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.1 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리하였다(외부온도 45 ℃에서 20 분). 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (1.6 mg, 10%, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00112
(실시예 39)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 에틸시클로헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(27 mg, 0.044 mmol)을 디클로로메탄(0.4 ml) 중 1-에틸시클로헥산올(17 mg, 0.133 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(18 mg, 0.087 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (16 mg, 0.131 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 5:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (25 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 에틸시클로헥실옥시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 39(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-에틸시클로헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(25 mg) 을 테트라히드로푸란(0.66 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.33ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 60 ℃에서 1.5 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (7.157 mg, 33 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00113
(실시예 40)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 메틸시클로옥틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(19 mg, 0.031 mmol)을 디클로로메탄(0.3 ml) 중 1-메틸시클로옥탄올(13 mg, 0.091 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(13 mg, 0.063 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (11 mg, 0.090 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 5:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (15 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 메틸시클로옥틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 40(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-메틸시클로옥틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(15 mg) 을 테트라히드로푸란(0.46 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.23 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 60 ℃에서 1.5 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1회 전개) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (5.527 mg, 35 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00114
(실시예 41)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-{4- 메틸 -1-(3- 메틸부틸 )펜틸옥시카르보닐메톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(26 mg, 0.042 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 2,8-디메틸-5-노나놀(0.1 g, 0.580 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(14 mg, 0.067 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (5 mg, 0.042 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 14 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 6:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (30.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-{4- 메틸 -1-(3- 메틸부틸 ) 펜틸옥시카르보닐메톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 41(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-{4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸옥시카르보닐메톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(30.0 mg) 을 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.8 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (8.820 mg, 39 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00115
(실시예 42)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1,2,2- 테트라메틸프로필옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(26 mg, 0.042 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ml) 중 1,1,2,2-테트라메틸프로판올(0.1 g, 0.861 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(14 mg, 0.067 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (5 mg, 0.042 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 14 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 6:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (25.0 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1,2,2- 테트라메틸프로필옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 42(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1,2,2-테트라메틸프로필옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(25.0 mg) 을 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.8 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(외부온도 50 ℃에서 1 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 1 플레이트, 헥산:에틸아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (1.558 mg, 8 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00116
(실시예 43)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 에틸시클로펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산(22.0 mg, 0.036 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ml) 중 1-에틸시클로펜탄올(11.3 mg, 0.099 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(13.1 mg, 0.064 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.7 mg, 0.039 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 4 시간), 후처리를 하고, 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 3 플레이트, 헥산:에틸아세테이트 = 15:1, 1회 전개)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (13.5 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 에틸시클로펜틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 43(1)로 부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-에틸시클로펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(12.5 mg) 을 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드의 1 M 테트라히드로푸란 용액(0.2 ml) 으로 실시예 17(4) 과 동일한 방법으로 처리하였다(외부온도 45 ℃에서 20 분). 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피(0.5mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (4.2 mg, 26 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00117
(실시예 44)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 시클로프로필 -1- 메틸에톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (58.4 mg, 0.095 mmol)을 디클로로메탄(0.95 ml) 중 2-시클로프로필-2-프로판올(29 mg, 0.029 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(39 mg, 0.189 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (35 mg, 0.286 mmol) 으로 실시예 17(3) 과 동일한 방법으로 처리한 다음(실온에서 15 시간), 후처리를 하고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (54 mg) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 시클로프로필 -1- 메틸에톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 44(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-시클로프로필-1-메틸에톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (49 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 60 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (1.4 ㎖) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.7 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 4 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개, 이어서 0.5 ㎜ × 2 플레이트, 톨루엔:에틸 아세테이트 = 5:6, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (3.561 ㎎, 9 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00118
(실시예 45)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1,2- 트리메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (43.1 ㎎, 0.070 mmol) 을, 실시예 17(3) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 14 시간) 으로, 디클로로메탄 (1.0 ㎖) 중에서 2,4-디메틸-2-펜탄올 (0.1 g, 0.861 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (23 ㎎, 0.112 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (10 ㎎, 0.070 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (28.0 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1,2- 트리메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 45(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1,2-트리메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (28.0 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 1 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (1.0 ㎖) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.0 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개, 이어서 0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2.195 ㎎, 7 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00119
(실시예 46)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 메틸시클로헵틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (29.4 ㎎, 0.048 mmol) 을, 실시예 17(3) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 14 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.6 ㎖) 중에서 1-메틸시클로헵탄올 (11.3 ㎎, 0.088 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (29.0 ㎎, 0.141 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (6.9 ㎎, 0.056 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 3 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 15:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (10.4 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 메틸시클로헵틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 46(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-메틸시클로헵틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (9.3 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 48 ℃, 20 분) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.15 ㎖) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2 회 전개, 이어서 0.25 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3.0 ㎎, 14 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00120
(실시예 47)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-{3,3-디메틸-1-(2,2-디메틸프로필)부톡시카르보닐메톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (30 ㎎, 0.049 mmol) 을, 실시예 17(3) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 2 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 중에서 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-4-올 (26 ㎎, 0.156 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (16 ㎎, 0.078 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (6.0 ㎎, 0.049 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 3 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (20.0 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-{3,3-디메틸-1-(2,2-디메틸프로필) 부톡시카르보닐메톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 47(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-{3,3-디메틸-1-(2,2-디메틸프로필)부톡시카르보닐메톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (20 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 60 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.52 ㎖) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.26 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (12.122 ㎎, 45.6 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00121
(실시예 48)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1,3,3- 테트라메틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (63.1 ㎎, 0.102 mmol) 을, 실시예 17(3) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 15 시간) 으로, 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 중에서 2,4,4-트리메틸펜탄-2-올 (21.5 ㎎, 0.165 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (34.0 ㎎, 0.165 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (12.5 ㎎, 0.102 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 4 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 15:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (7.7 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1,3,3- 테트라메틸부톡시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 48(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1,3,3-테트라메틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (7.7 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 43 ℃, 30 분) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.1 ㎖) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2.0 ㎎, 4 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00122
(실시예 49)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- tert -부틸-2,2- 디메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (18.7 ㎎, 0.030 mmol) 을, 실시예 17(3) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 17 시간) 으로, 2,2,4,4-테트라메틸펜탄-3-올의 0.1M 디클로로메탄 용액 (0.5 ml), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (10.0 ㎎, 0.048 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.0 ㎎, 0.033 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 15:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (23.4 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- tert -부틸-2,2- 디메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 49(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-tert-부틸-2,2-디메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (23.0 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 42 ℃, 30 분) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.3 ㎖) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (7.1 ㎎, 46 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00123
(실시예 50)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1,1- 디에틸 -2- 메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (600 ㎎, 0.97 mmol) 을, 실시예 17(3) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 15 시간) 으로, 디클로로메탄 (9.7 ㎖) 중에서 3-에틸-2-메틸-3-펜탄올 (380 ㎎, 2.92 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (602 ㎎, 2.92 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (357 ㎎, 2.92 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로 정제하여 조 정제물 (460 ㎎) 을 수득하고, 이것의 100 ㎎ 을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1 회 전개) 로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (6.0 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1- 디에틸 -2- 메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 50(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1,1-디에틸-2-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (6 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 1.5 시간) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.0 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2 회 전개, 이어서 0.25 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2.189 ㎎, 2.07 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00124
(실시예 51)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2,2-디메틸프로필)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (15 ㎎, 0.0243 mmol) 을, 실시예 22(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 13 시간) 으로, 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에서 2,2-디메틸프로필아민 (11 ㎎, 0.126 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (23 ㎎, 0.120 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3 ㎎, 0.024 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (14 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-(2,2-디메틸프로필)아세트아미드의 제조
실시예 51(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2,2-디메틸프로필)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (13 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 55 ℃, 1 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.2 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.2 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (4.174 ㎎, 40 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00125
(실시예 52)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(1-에틸프로필)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (15 ㎎, 0.0243 mmol) 을, 실시예 22(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 13 시간) 으로, 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에서 1-에틸프로필아민 (11 ㎎, 0.126 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (23 ㎎, 0.120 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3 ㎎, 0.024 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (15 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-(1-에틸프로필)아세트아미드의 제조
실시예 52(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(1-에틸프로필)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (14 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 55 ℃, 1 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.2 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.2 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (5.136 ㎎, 50 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00126
(실시예 53)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (14.2 ㎎, 0.023 mmol) 을, 실시예 22(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 13 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.4 ml) 중에서 이소프로필메틸아민 (8.4 ㎎, 0.115 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (22 ㎎, 0.115 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3.5 ㎎, 0.023 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (7 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드의 제조
실시예 53(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드를 함유하는 혼합물 (6 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 55 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.18 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.09 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (2.330 ㎎, 27 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00127
(실시예 54)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(1-프로필부틸)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (20.0 ㎎, 0.03 mmol) 을, 실시예 22(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 13 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.3 ml) 중에서 4-헵틸아민 (14 ㎎, 0.12 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (23 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3 ㎎, 0.024 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 2 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (18 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-(1-프로필부틸)아세트아미드의 제조
실시예 54(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(1-프로필부틸)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (18 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 1.5 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.25 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 3 회 전개; 0.5 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 4 회 전개; 및 이어서 0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (7.089 ㎎, 48.7 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00128
(실시예 55)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2-에틸부틸)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (21.9 ㎎, 0.035 mmol) 을, 실시예 22(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 5 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.4 ml) 중에서 2-에틸부틸아민 (18 ㎎, 0.178 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (13 ㎎, 0.068 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (5 ㎎, 0.033 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (20 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-(2-에틸부틸)아세트아미드의 제조
실시예 55(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2-에틸부틸)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (15 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 60 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.42 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.21 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (6.954 ㎎, 55 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00129
(실시예 56)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔 (5.24 g, 9.37 mmol) 을, 실시예 25(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (광 조사 7 시간 45 분, 열 이성화 25 ℃ 10 일간) 으로, 테트라히드로푸란 (500 ml) 중에서 처리하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물을 함유하는 분획 (1.95 g) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-( tert - 부톡시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 56(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 분획 (572 ㎎) 을, 실시예 17(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (가열 환류 5.5 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에서 수소화나트륨 (유성, 60 %, 246 ㎎, 6.138 mmol), 15-크라운-5 (225 ㎎, 1.023 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (1.20 g, 6.14 mmol) 로 처리한 후, 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물을 함유하는 분획 (0.90 g) 을 수득하였다.
(3) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(R)-일}옥시]아세트산의 제조
실시예 56(2) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(tert-부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 분획 (0.90 g) 을, 실시예 17(2) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 30 분간, 이어서 실온, 10 분간) 으로, 테트라히드로푸란 (10.2 ml) 중에서 나트륨 메톡시드의 1M 메탄올 용액 (10.2 ml) 및 물 (0.26 ml) 로 처리한 후, 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 15:1) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (482 ㎎, 18 %, 3 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00130
(4) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-(1- 에틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(R)-일}옥시]아세트산 (35.3 ㎎) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 5 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.6 ml) 중에서 3-펜탄올 (15 ㎎, 0.170 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (22 ㎎, 0.115 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (21 ㎎, 0.172 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (28 ㎎) 을 수득하였다.
(5) 1α,3β-디히드록시-20(R)-(1- 에틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 56(4) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(1-에틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (20 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 60 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.58 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.29 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개, 이어서 0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 8:8:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (4.302 ㎎, 23 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00131
(실시예 57)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (36 ㎎, 0.058 mmol) 을, 실시예 22(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 10 분) 으로, 디클로로메탄 (0.58 ml) 중에서 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (29 ㎎, 0.293 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (22 ㎎, 0.115 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (9 ㎎, 0.047 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (38 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 제조
실시예 57(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (33 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 65 ℃, 1.5 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.94 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.47 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (17.305 ㎎, 73 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00132
(실시예 58)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로부톡시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (50 ㎎, 0.081 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 2 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.8 ml) 중에서 시클로부탄올 (18 ㎎, 0.250 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (31 ㎎, 0.162 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (30 ㎎, 0.246 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (53 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로부톡시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레 그나-5,7,10(19),16- 테트라엔의 제조
실시예 58(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (53 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 2.5 시간) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.79 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 2 회 전개; 0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 2 회 전개; 및 이어서 0.5 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (1.718 ㎎, 5 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00133
(실시예 59)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-(1- 에틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (53 ㎎, 0.086 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 2 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.9 ml) 중에서 3-펜탄올 (23 ㎎, 0.258 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (33 ㎎, 0.172 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (32 ㎎, 0.258 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (51 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 에틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 59(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(1-에틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (45 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 2.5 시간) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.7 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (12.126 ㎎, 35 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00134
(실시예 60)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (65.1 ㎎, 0.106 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 1 시간 30 분) 으로, 디클로로메탄 (0.8 ml) 중에서 시클로펜탄올 (30.0 ㎎, 0.348 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (40.0 ㎎, 0.209 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (40.0 ㎎, 0.327 mmol) 으로 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 3 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (50.4 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로펜틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 60(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로펜틸옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (23.7 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 47 ℃, 50 분) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.35 ㎖) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 3 회 전개, 이어서 0.25 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (4.1 ㎎, 23 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00135
(실시예 61)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로프로필메톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (31.3 ㎎, 0.051 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 16 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.4 ml) 중에서 시클로프로필메탄올 (11.0 ㎎, 0.153 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (20.0 ㎎, 0.104 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (20.0 ㎎, 0.164 mmol) 으로 처리한 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 1 회 전개, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (25.6 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로프로필메톡시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 61(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로프로필메톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (24.0 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 47 ℃, 50 분) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.4 ㎖) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2 회 전개, 이어서 0.25 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (2.1 ㎎, 10 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00136
(실시예 62)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 시클로헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (31 ㎎, 0.050 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 3 일) 으로, 디클로로메탄 (2 ml) 중에서 시클로헥산올 (15 ㎎, 0.150 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (19 ㎎, 0.099 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (18 ㎎, 0.148 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (27 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 시클로헥실옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 62(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(시클로헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (26 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 1 시간) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.37 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (5.218 ㎎, 24 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00137
(실시예 63)
(1) 1-[[{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세틸]피페리딘의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (31 ㎎, 0.050 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 3 일) 으로, 디클로로메탄 (2 ml) 중에서 피페리딘 (13 ㎎, 0.150 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (19 ㎎, 0.099 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (18 ㎎, 0.148 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (23 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1-[{(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일)옥시}아세틸]피페리딘의 제조
실시예 63(1) 로부터의 1-[[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세틸]피페리딘을 함유하는 혼합물 (22 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 2 시간) 으로, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.32 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 포상의 표제 화합물 (7.499 ㎎, 34 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00138
(실시예 64)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 아다만탄 -1- 일옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (40 ㎎, 0.065 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 15 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.65 ml) 중에서 1-아다만탄올 (30 ㎎, 0.197 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (25 ㎎, 0.130 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (24 ㎎, 0.196 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (18 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 아다만탄 -1- 일옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 64(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(아다만탄-1-일옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (17 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 60 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.46 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.23 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (7.471 ㎎, 23 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00139
(실시예 65)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐)메톡시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(R)-일}옥시]아세트산 (34 ㎎, 0.055 mmol) 을, 실시예 21(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 5 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.55 ml) 중에서 3-메틸-3-펜탄올 (28 ㎎, 0.275 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (21 ㎎, 0.110 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (20 ㎎, 0.164 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (10 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(R)-(1-에틸-1- 메틸프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 65(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (9 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 55 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.1 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.2 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (3.102 ㎎, 13 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00140
(실시예 66)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (13.5 ㎎, 0.0219 mmol), N-메톡시-N-메틸아민 염산염 (11 ㎎, 0.109 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (21 ㎎, 0.110 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3 ㎎, 0.024 mmol), 트리에틸아민 (22 ㎎, 0.217 mmol) 및 디클로로메탄 (0.4 ml) 을 혼합하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산과 디클로로메탄 사이에서 분할하였다. 수득된 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (13 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드의 제조
실시예 66(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 함유하는 혼합물 (12 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 55 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.36 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.18 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (3.800 ㎎, 44 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00141
(실시예 67)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-메톡시아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (13.6 ㎎, 0.0220 mmol) 을, 실시예 66(1) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (실온, 15 시간) 으로, 디클로로메탄 (0.88 ml) 중에서 N-메톡시아민 염산염 (9 ㎎, 0.108 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (21 ㎎, 0.110 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3 ㎎, 0.024 mmol) 및 트리에틸아민 (22 ㎎, 0.217 mmol) 으로 처리한 후, 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1 회 전개) 로 분리하여, 목적물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (12 ㎎) 을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 옥시}-N-메톡시아세트아미드의 제조
실시예 67(1) 로부터의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-메톡시아세트아미드를 함유하는 혼합물 (11 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 55 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (0.34 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.17 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 무색 유리상의 표제 화합물 (3.189 ㎎, 38 %, 2 공정) 을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00142
(실시예 68)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 에톡시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
디클로로메탄 (0.8 ml) 중의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (43.0 ㎎, 0.07 mmol) 용액에, 에탄올 (5 ㎎, 0.1 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (17 ㎎, 0.1 mmol) 및 피리딘 (17 ㎎, 0.21 mmol) 을 질소 분위기하에 실온에서 첨가한 후, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 수성 염화나트륨 및 물로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1, 1 회 전개) 로 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (28.0 ㎎) 을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 에톡시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 68(1) 로부터의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(에톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (28 ㎎) 을, 실시예 17(4) 에 나타낸 바와 동일한 방식 (외부 온도 50 ℃, 2 시간) 으로, 테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.65 ㎖) 으로 처리한 후, 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 ㎜ × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 2 회 전개, 이어서 0.5 ㎜ × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3 회 전개) 로 정제하여, 무색 유상의 표제 화합물 (3.167 ㎎, 10.9 %, 2 공정) 을 수득하였다.
(실시예 69)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 이소프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (641 mg, 1.039 mmol)을 디클로메탄(10ml) 중에서 이소프로판올 (0.641 ml, 9.350mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (263 mg, 1.558 mmol) 및 피리딘 (260 ㎕, 3.117 mmol) 으로 실시예 68(1)에 나타낸 것과 동일한 방식으로 처리후(실온, 2 시간), 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (669 mg)을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 이소프로폭시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 69(1) 에서 수득한 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(이소프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물(669 mg)을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (5.0 ml)으로 실시예 17(4) 와 동일한 방식으로 처리후 (외부 온도 50℃, 3 시간), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1) 로 정제하여 1α,3β-디히드록시-20(S)-(이소프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (246 mg) 및 [{1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (137 mg, 33%, 2 공정)을 함유하는 혼합물을 무색 유상으로 수득하였다. 이어서, 1α,3β-디히드록시-20(S)-(이소프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 8 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 1α,3β-디히드록시-20(S)-(이소프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔(169 mg, 37%, 2 공정)을 수득하였다. 이 화합물은 실시예 15 에서 제조한 화합물과 동일한 IR, MASS, 1H NMR 및 UV 스펙트럼을 가졌다.
[{1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산:
Figure 112006038977712-PAT00143
(실시예 70)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2-메틸프로필)아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (60 mg, 0.097 mmol) 을 디클로로메탄 (1.0ml) 중의 2-메틸프로필아민 (0.1 ml, 0.970 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (25 mg, 0.146 mmol) 및 피리딘 (80 ㎕, 0.970 mmol)으로 실시예 68(1)과 동일한 방식으로 처리후(실온, 2 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:1, 1 회 전개)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (10.0 mg)을 수득하였다.
(2)[{1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일} 옥시]-N-(2-메틸프로필)아세트아미드의 제조
실시예 70(1) 의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-(2-메틸프로필)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (10mg)을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액(1.0 ml)으로 실시예 17(4) 와 동일한 방식으로 처리후 (외부 온도 40℃, 2 시간), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (0.859 mg, 2%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00144
(실시예 71)
(1)[{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-이소프로필아세트아미드의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시] 아세트산 (60 mg, 0.097 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 ml) 중의 이소프로필아민 (0.1 ml, 0.970 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (25 mg, 0.146 mmol) 및 피리딘 (80 ㎕, 0.970 mmol)으로 실시예 68(1)과 동일한 방식으로 처리후(실온, 2 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:1, 1 회 전개)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (44.0 mg)을 수득하였다.
(2)[{1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19), l6 - 테트라엔 -20(S)-일} 옥시]-N-이소프로필아세트아미드의 제조
실시예 71(1)에서 수득한 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]-N-이소프로필아세트아미드를 함유하는 혼합물(44 mg)을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액(1.0 ml)으로 실시예 17(4)와 동일한 방식으로 처리후(외부 온도 40℃, 2 시간), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (13.17 mg, 31%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00145
(실시예 72)
(1) {1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔-20(S)-일}옥시아세트아미드의 제조
테트라히드로푸란 (0.6 ml) 중의 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (15.0 mg, 0.024 mmol)의 용액을 질소 분위기하 0℃ 로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (18.3 mg, 0.18 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (15.6 mg, 0.14 mmol)을 첨가후, 이 반응 혼합물을 30 분간 교반시킨 후, 추가로 암모니아 가스로 버블링시키면서 20 분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압하 증발시켜 용매를 제거시킨 후, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1, 1 회 전개)로 분리하여 목적 생성물을 함유하는 무색 유상의 혼합물 (14.5 mg)을 수득하였다.
(2) {1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5.7,10( l9 ), l6 - 테트라엔 -20(S)-일} 옥시아세트아미드의 제조
실시예 72(1)에서 수득한 {1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시아세트아미드를 함유하는 혼합물 (14.5 mg) 을 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액(0.24 ml)으로 실시예 17(4) 과 동일한 방식으로 처리후 (외부 온도 50℃, 2 시간), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1, 3 회 전개후 0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:2, 2 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (5.249 mg, 56.4%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00146
(실시예 73)
(1) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 트리플루오로메틸 -2,2,2- 트리플루오로에톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (9.6 mg, 0.025 mmol)을 디클로로메탄 (0.25 ml) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (420 mg, 2.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (19 mg, 0.10 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (12 mg, 0.10 mmol)으로 실시예 21(1)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 4 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 1:3, 2 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (2.867 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00147
(실시예 74) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( 이소프로필티오카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (15 mg, 0.0386 mmol) 을 디클로로메탄 (0.5 ml) 중의 2-프로판티올 (36㎕, 0.386 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (74 mg, 0.386 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (47 mg, 0.386 mmol) 로 실시예 21(1)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 2 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (1.157 mg, 7%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00148
(실시예 75) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( tert - 부틸티오카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
[{1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (15 mg, 0.0386 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 ml) 중의 2-메틸-2-프로판티올 (44 ㎕, 0.386 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (74 mg, 0.386 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (47 mg, 0.386 mmol) 으로 실시예 21(1)와 동일한 방식으로 처리후 (실온, 2 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개)를 이용하여 정제후, 한 번 더 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 톨루엔:에틸 아세테이트= 1:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (0.236 mg, 1%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00149
(실시예 76)
(1) tert -부틸[{1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나 -5,7- 디엔 -20(S)-일}옥시]아세테이트의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시프레그나-5,7-디엔 (150 mg, 0.267 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.7 ml) 중에서 소듐 히드라이드 (60%, 유성, 65 mg, 1.625 mmol), 15-크라운-5(16 mg, 0.268 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(316 mg, 1.62 mmol)로 실시예 17(1)와 동일한 방식으로 처리후 (가열환류,17 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 5 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 5:1, 1 회 전개후 0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 7:1, 2 회 전개)로 분리하여 무색 포상의 표제 화합물 (30 mg,17%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00150
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( tert - 부틸옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
tert-부틸[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나-5,7-디엔-20(S)-일}옥시]아세테이트(110 mg, 0.267 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 ml)에서 실시예 4(3)과 동일한 방식으로 처리후 (광조사 6 분 15 초, 가열환류, 2 시간), 증발시켜 용매를 제거시켰다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 히드로겐 플루오라이드/피리딘 (70%, 2.31 g)을 수득된 잔류물에 가하고, 이어서 이를 실시예 8(3)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 30 분), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개후 0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 2 회 전개)로 분리하여 무색 포상의 표제 화합물 (6.252 mg, 9%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00151
(실시예 77)
(1) [{1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나 -5,7- 디엔 -20(S)-일} 옥시 ]아세트산의 제조
테트라히드로푸란 (0.13 ml) 중의 tert-부틸 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나-5,7-디엔-20(S)-일}옥시] 아세테이트 (9 mg, 0.013 mmol)의 용액에, 소듐 메톡시드의 1M 메탄올 용액(0.13 ml)을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반시켰다. 물(0.26 ml)을 추가로 첨가하고 실온에서 30 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 소듐 디히드로겐포스페이트로 세정후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거하여 무색 고체의 표제 화합물 (6 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00152
(2) 1-에틸프로필[{1α,3β- 비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나 -5,7- 디엔 -20(S)-일}옥시]아세테이트의 제조
[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나-5,7-디엔-20(S)-일}옥시]아세트산 (91 mg, 0.147 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 ml) 중의 3-펜탄올 (39 mg, 0.443 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (61 mg, 0.296 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (54 mg, 0.443 mmol)으로 실시예 17(3)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 15 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 5:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (37 mg, 37%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00153
(3) 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1- 에틸프로필옥시카르보닐메톡시 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
1-에틸프로필[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)프레그나-5,7-디엔-20(S)-일}옥시]아세테이트(35 mg, 0.051 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 ml)에서 실시예 4(3)과 동일한 방식으로 처리후 (광조사 4 분 45 초, 가열환류, 2 시간), 증발시켜 용매를 제거시켰다. 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 히드로겐 플루오라이드/피리딘 (70%, 0.51 g)을 수득한 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 실시예 8(3)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 1 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개후 0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (2.506 mg, 11%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00154
(실시예 78)
(1) [{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔-20(R)-일}옥시]-N-(tert-부틸)아세트아미드의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (41 mg, 0.073 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.7 ml)에서 소듐 히드라이드 (60%, 유성, 18 mg, 0.44 mmol), 15-크라운-5 (16 mg, 0.073mmol) 및 2-브로모-N-(tert-부틸)아세트아미드 (85 mg, 0.44 mmol)로 실시예 17(1) 과 동일한 방식으로 처리후 (가열환류, 6 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 플레이트, 디클로로메탄 단독, 1 회 전개)로 분리하여 담황색 유상의 목적 생성물을 함유하는 혼합물 (33 mg)을 수득하였다.
(2) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(R)-일) 옥시}-N-(tert-부틸)아세트아미드의 제조
실시예 78(1)에서 수득한 [{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(R)-일}옥시]-N-(tert-부틸)아세트아미드를 함유하는 혼합물 (31 mg)을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액(0.5 ml)으로 실시예 17(4)과 동일한 방식으로 처리후 (외부 온도 60℃, 1 시간) 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄: 에탄올 =10:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (10.028 mg, 33%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00155
(실시예 79)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)-( 메톡시카르보닐프로폭시 )-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (147.4 mg, 0.264 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.5 ml)중의 소듐 히드라이드 (60%, 유성, 112.0 mg, 2.800 mmol), 15-크라운-5 (580.0 mg, 2.633 mmol) 및 4-브로모-1,1,1-트리메톡시부탄 (346.0 mg, 1.523 mmol) 으로 실시예 17(1)과 동일한 방식으로 처리후 (외부 온도 68℃,17 시간 30 분), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 15:1, 1 회 전개후 0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1, 1 회 전개)로 정제하여 표제 화합물을 포함하는 혼합물 (43.1 mg)을 수득하였다.
(2) 4-[{1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(l9),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]부티르산의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(메톡시카르보닐프로폭시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔를 함유하는 혼합물 (21.8 mg, 0.033 mmol)을 메탄올 (0.2 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중의 2M 수성 수산화나트륨(0.2 ml)으로 실시예 17(2)과 동일한 방식으로 처리후 (실온,16 시간), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 30:1, 2 회 전개) 로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (6.9 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00156
(3) 1α,3β-비스( tert - 부틸디메틸실릴옥시 -20(S)-( tert - 부톡시카르보닐프로폭시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
4-[{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5,7,l0(l9),16-테트라엔-20(S)-일}옥시]부티르산 (7.5 mg, 0.012 mmol)를 디클로로메탄 (0.05 ml) 중의 tert-부탄올 (288.0 mg, 3.886 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (70.0 mg, 0.365 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (71.0 mg, 0.581 mmol)으로 실시예 21(1) 과 동일한 방식으로 처리 하였다(실온, 30 분). 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 15:1, 2 회 전개, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 2 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (3.5 mg, 43%)을 수득하고, 출발물질 (2.1mg, 28%)을 회수하였다.
Figure 112006038977712-PAT00157
(4) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( tert - 부톡시카르보닐프로폭시 )-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 79(3)에서 수득한 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(tert-부톡시카르보닐프로폭시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (5.8 mg)을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액(0.1 ml)으로 실시예 17(4)과 동일한 방식으로 처리하였다 (외부 온도 43℃, 20 분). 이 반응 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 2 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (1.1 mg, 10%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00158
(실시예 80)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17- 메틸안드로스타 -5,7,17-트리엔 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온 부가체의 제조
테트라히드로푸란 (300 ml) 중의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-옥소안드로스타-5,7-디엔 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온 부가체 (70.0 g, 99 mmol) 용액에, 포타슘 tert-부톡시드 (14.50 g, 129 mmol)를 첨가한 후, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (46.05 g, 129 mmol)을 첨가후, 2 시간 동안 가열환류시켰다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 염화나트륨 사이에서 분액시켰다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 실온에서 30 분간 아세토니트릴(250 ml)에서 교반 및 여과시켰다. 수득한 고형물을 다시 아세토니트릴로 세정시킨 후, 건조시켜 무색 고체의 표제 화합물 (61.78 g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00159
(2) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-16β-히드록시-17- 메틸안드로스타 -5,7,17-트리엔의 제조
디클로로메탄 (300 ml) 중 셀레늄 디옥시드 (4.87 g, 43.9 mmol)의 현탁액에, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (70% 수용액, 25 ml)를 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반시켰다. 디클로로메탄 (300 ml) 중의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-메틸안드로스타-5,7,17-트리엔 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온 부가체 (61.75 g, 87.7 mmol)의 용액을 추가로 첨가하고, 30℃ 에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 2M 수성 수산화나트륨 및 수성 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:디클로로메탄:아세톤 = 5:5:1)로 정제하여 무색 고체의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16-히드록시-17-메틸안드로스타-5,7,17-트리엔 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온 부가체 (41.73 g)을 수득하였다. 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(810 ml)을 상기 고체에 첨가하여 160℃에서 50 분간 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨후, 에틸 아세테이트 및 수성 염화나트륨 사이에서 반응 혼합물을 분액시켰다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 2 회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 이어서 감압하 증발시켜 용매를 제거시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 9:1) 로 정제하여 담황색 고체의 표제 화합물 (12.30 g, 39%, 2 공정) 및 담황색 포상의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16α-히드록시-17-메틸안드로스타-5,7,17-트리엔 (14.35 g, 45%, 2 공정)을 수득하였다.
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-17-메틸안드로스타-5,7,17-트리엔:
Figure 112006038977712-PAT00160
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16α-히드록시-17-메틸안드로스타-5,7,17-트리엔:
Figure 112006038977712-PAT00161
(3) {1α,3β-비스( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )}-16β-히드록시-17- 메틸 -9,10- 세코안드로스타-5,7,l0(19),17-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-17-메틸안드로스타-5,7,17-트리엔 (2.00 g, 3.67 mmol)을 에탄올 (650 ml)에서 실시예 4(3) 과 동일한 방식으로 처리후 (광조사, 2.5 시간, 가열환류, 2 시간), 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:디클로로메탄 = 2:3 및 이어서 헥산:에틸 아세테이트= 9:1) 및 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 9:1, 3 회 전개)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 무색의 포상 분획 (0.40 g)을 수득하였다.
(4)1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-17- 메틸 -16-옥소-9,10- 세코안드로스타 -5,7,l0(19),17-테트라엔의 제조
실시예 80(3)에서 수득한 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-17-메틸-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19),17-테트라엔를 함유하는 분획 (400 mg) 을 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시켰다. 분자체 4A (2 g)를 상기 용액에 첨가후, 1 분간 초음파를 조사하였다. 이산화망간 (2.40 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 10 분간 교반시켰다. 불용성 물질을 여거하고, 용매는 감압하 제거하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획 (342 mg)을 수득하였다.
(5) 17β- 아세틸티오메틸 -1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-16-옥소-9,10- 세코안드로스타-5,7,10(19)-트리엔
실시예 80(4)에서 수득한 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-17-메틸-16-옥소-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19),17-테트라엔을 함유하는 분획 (340 mg)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시켰다. 피리딘 (0.6 ml)를 상기 용액에 첨가하고, 이어서 이를 아르곤 치환시켰다. 티오아세트산 (480 mg, 6.3 mmol)을 상기 용액에 가하고 실온에서 10 분간 교반시켰다. 감압하 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획 (286 mg)을 수득하였다.
(6) 17β- 아세틸티오메틸 -1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-16β-히드록시-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19)-트리엔
실시예 80(5)에서 수득한 17β-아세틸티오메틸-1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16-옥소-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19)-트리엔을 함유하는 분획 (285 mg) 을 테트라히드로푸란 (15 ml)에 용해시키고, 여기에 트리-tert-부톡시알루미늄 리튬 히드라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.92 ml)을 가하여 실온에서 30 분간 교반시켰다. 헥산 (50 ml) 및 포화 염화암모늄 수용액 (0.5 ml)의 첨가후, 반응 혼합물을 30 분간 교반시킨 후, 여과하여 불용물을 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획 (220 mg)을 수득하였다.
(7) l7 β- 아세틸티오메틸 -1α,3β,16β- 트리히드록시 -9,10- 세코안드로스타 -5,7,10(19)-트리엔
실시예 80(6)에서 수득한 17β-아세틸티오메틸-1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19)-트리엔을 함유하는 분획 (220 mg)을 메탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)중의 앰버리스트 15 (1.5 g)으로 실시예 6(3)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 2 시간), 후처리하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 에틸 아세테이트 단독, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (13 mg, 5 공정, 66%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00162
(8) 17β- tert - 부틸옥시카르보닐메틸티오메틸 -1α,3β,16β- 트리히드록시 -9,10- 세코안드로스타-5,7,10(19)-트리엔의 제조
17β-아세틸티오메틸-1α,3β,16β-트리히드록시-9,10-세코안드로스타-5,7,10(19)-트리엔 (5 mg, 0.013 mmol) 을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 수산화칼륨 (0.13 ml) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(76 mg, 0.390 mmol) 의 1M 메탄올 용액으로 실시예 16(2)과 동일한 방식으로 처리후(실온,16 시간), 후처리하였다. 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:아세토니트릴 = 3:2, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (3.056 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00163
(실시예 81)
(1) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )- l6 -옥소-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),(17E)-테트라엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),(17E)-테트라엔 (2.0 g, 3.578 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml) 에서 분자체 4A (10 g) 및 이산화망간 (12 g, 138.1 mmol) 로 실시예 80(4)과 동일한 방식으로 처리후(실온, 10 분), 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 30:1)로 정제하여 백색 포상의 표제 화합물 (1.56 g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00164
(2) 20(S)- 아세틸티오 -1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-16-옥소-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16-옥소-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),(17E)-테트라엔 (1.56 g, 2.80 mmol) 을 디클로로메탄 (50 ml) 에서 피리딘 (2.27 ml, 28.0 mmol) 및 티오아세트산 (2.01 ml, 28.0 mmol) 으로 실시예 80(5)과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 1.5 시간), 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 10:1, 2 회)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (1.20 g)을 수득하였다.
(3) 20(S)- 아세틸티오 -1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-16β-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
실시예 81(2)에서 수득한 20(S)-아세틸티오-1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16-옥소-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔을 함유하는 혼합물 (1.20 g)을 테트라히드로푸란(45 ml) 중의 트리-tert-부톡시알루미늄 리튬 히드라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (3.8 ml)으로 실시예 80(6)과 동일한 방식으로 처리후(실온, 1 시간), 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (1.02 g)을 수득하였다.
(4) 1α,3β- 비스 ( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-16β-히드록시-20(S)-( tert - 부톡시카르보닐메틸티오)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
실시예 81(3)에서 수득한 20(S)-아세틸티오-1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔을 함유하는 혼합물 (20 mg) 을 테트라히드로푸란 (0.2 ml)에 용해시키고, 이어서 여기에 메탄올 (0.2 ml) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (0.16 ml)을 아르곤 분위기하 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반시킨 후, tert-부틸 브로모아세테이트(0.046 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 고형물을 제거시켰다. 감압하 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물은 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 6:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00165
(5) 1α,3β,16β- 트리히드록시 -20(S)-( tert - 부톡시카르보닐메틸티오 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 제조
테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중의 1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-16β-히드록시-20(S)-(tert-부톡시카르보닐메틸티오)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔(16 mg, 0.0228 mmol)의 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (0.5 ml)을 질소분위기하에서 첨가하고, 실온에서 2 일동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출후, 0.5 M 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여 고형물을 제거하였다. 감압하 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 5:5:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (5.821 mg, 53%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00166
(실시예 82)
(1) {1α,3β-비스( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )}-20(S)-( tert - 부틸옥시카르보닐메틸티오)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)}-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (20 mg, 0.0220 mmol), 테트라히드로푸란 (0.34 ml) 및 메탄올 (0.34 ml)을 혼합하여, 여기에 2M 수산화나트륨 수용액 (0.17 ml) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(56 mg, 0.288 mmol)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트= 100:9, 1 회 전개)로 분리하여 무색 유상의 목적 생성물을 함유하는 혼합물 (10 mg)을 수득하였다.
(2) 1α,3β-디히드록시-20(S)-( tert - 부틸옥시카르보닐메틸티오 )-9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
실시예 82(1)에서 수득한 {1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)}-20(S)-(tert-부틸옥시카르보닐메틸티오)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔을 함유하는 혼합물 (10 mg)을 테트라히드로푸란 (0.5 ml)에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (1.0 ml) 으로 실시예 17(4)과 동일한 방식으로 처리후 (외부 온도 50℃, 1 시간), 후처리하였다. 수득한 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:아세토니트릴 = 3:2, 1 회 전개; 0.5 mm × 1 플레이트, 톨루엔:에틸 아세테이트= 9:11, 2 회 전개; 이어서 0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 8:8:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (1.754 mg, 13%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00167
(실시예 83)
(1) 1α,3β-디히드록시-20(S)- 페녹시카르보닐티오 -9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
{1α,3β-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)}-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (55 mg, 0.0791 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 에서 앰버리스트 15 (2 g) 로 실시예 6(3)과 동일한 방식으로 처리후(실온, 3 시간), 후처리하고, 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 3 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (17 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00168
(2){(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일) 티오}-N-(tert-부틸) 아세트아미드의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (6 mg, 0.0129 mmol) 을 수산화칼륨의 1M 메탄올 용액 (0.5 ml) 및 2-브로모-N-(tert-부틸)아세트아미드 (10 mg, 0.0515 mmol) 으로 실시예 16(2) 과 동일한 방식으로 처리후(실온, 15 시간), 후처리하였다. 수득한 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:아세토니트릴 = 3:2, 1 회 전개) 로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (3.874 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00169
(실시예 84) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19),16- 테트라엔 -20(S)-일)티오}-N-(tert-부틸)-N-메틸-아세트아미드의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (5 mg, 0.0107 mmol)을 수산화칼륨의 1M 메탄올 용액(0.5 ml) 및 2-브로모-N-(tert-부틸)-N-메틸아세트아미드 (10 mg, 0.0481 mmol)을 실시예 16(2)와 동일한 방식으로 처리후 (실온, 15 시간) 후처리하였다. 수득한 잔류물은 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 2 플레이트, 디클로로메탄:아세토니트릴 = 2:1, 2 회 전개) 로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (3.102 mg, 61%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00170
(실시예 85) {(1α,3β-디히드록시-9,10- 세코프레그나 -5,7,10(19), l6 - 테트라엔 -20(S)-일)티오}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 및 {(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),l6-테트라엔-20(S)-일)티오}-N-메틸아세트아미드의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (5 mg, 0.0107 mmol)을 수산화칼륨의 1M 메탄올 용액 (0.5 ml) 및 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (10 mg, 0.0549 mmol)로 실시예 16(2) 과 동일한 방식으로 처리후(실온, 15 시간), 후처리하였다. 수득한 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.5 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:10:1, 1 회 전개후 0.5 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:아세토니트릴 1:1, 1 회 전개)로 정제하여 무색 유리상으로 {(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일)티오}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.847 mg, 18%) 및 무색 유리상으로 {(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일)티오}-N-메틸아세트아미드(0.839 mg, 19%)을 수득하였다.
{(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일)티오}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드:
Figure 112006038977712-PAT00171
{(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일)티오}-N-메틸아세트아미드:
Figure 112006038977712-PAT00172
(실시예 86) 1α,3β-디히드록시-20(S)- tert - 부톡시카르보닐에틸티오 -9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔 (8.7 mg, 0.0186 mmol)을 수산화칼륨의 1M 메탄올 용액 (0.04 ml) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (120.0 mg, 0.936 mmol) 로 실시예 16(2) 과 동일한 방식으로 처리후 (실온, 30 분), 후처리하였다. 수득한 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 15:1, 3 회 전개 후 0.25 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 3 회 전개)로 정제하여 무색 유리상의 표제 화합물 (3.6 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00173
(실시예 87) 1α,3β-디히드록시-20(S)- tert - 부톡시카르보닐프로필티오 -9,10- 세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔의 제조
1α,3β-디히드록시-20(S)-페녹시카르보닐티오-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),l6-테트라엔 (6.2 mg, 0.0133 mmol) 을 2M 수산화나트륨 수용액 (65 ㎕) 및 tert-부틸 4-브로모부티레이트 (155.0 mg, 0.695 mmol) 으로 실시예 16(2)과 동일한 방식으로 처리후(실온, 30 분), 후처리하였다. 수득한 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (0.25 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에탄올 = 20:1, 1 회 전개, 디클로로메탄:에탄올 = 10:1, 1 회 전개; 0.25 mm × 1 플레이트, 디클로로메탄:에틸 아세테이트= 3:1, 1 회 전개, 디클로로메탄:에틸 아세테이트= 1:1, 1 회 전개; 이어서 0.25 mm × 1 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 = 10:5:1, 2 회 전개)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 (2.9 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure 112006038977712-PAT00174
(시험예 1)
8 주령의 수컷 Balb/c 마우스에 활성 비타민 D3 (1α, 25(OH)2D3, 125 ㎍/ml, 에탄올에 용해) 또는 화합물 1 내지 5 (상기 실시예들에서 제조한 비타민 D 유도체, 500 ㎍/ml, 에탄올에 용해) 또는 에탄올 (대조군으로서) 만을 경피투여하였다. 이 시료들을 2ml/kg의 투여량으로 마우스의 배부피부 (약 1.5 × 2.0 cm2) 에 1 회 투여하였다. 이어서 각각의 마우스를 목걸이 안전밸트로 고정시켜 경구섭취를 피하게 하였다. 다음날, 투여된 부위를 세정하고 목걸이 안전벨트를 제거하였다. 투여 이틀후, 혈액을 각 마우스로부터 채취하여 이온 선택 전극법으로 이온화된 칼슘 수준에 대하여 분석하였다. 이 분석은 3 마리의 마우스를 하나의 군으로 하여 실시하였다. 표 45 는 그 결과를 보여준다. 이 표에서의 이온화 칼슘 수준은 평균치로 나타내었다.
(시험예 2)
인간 신생아포피유래의 케라티노사이트 (Clonetics)를 2 × 103/웰의 세포농도로 96-웰 플레이트 (COSTAR 3595) 에 접종하였다. 이어서 웰에 소정 농도의 활성 비타민 D3 (1α, 25(OH)2D3) 또는 화합물 1 내지 5 를 보충후, KGM-2 배지에서 2 × 103 세포/200 ㎕/웰 농도로 3 일간 인큐베이션시켰다 (37℃, 5% CO2 및 95% 공기). [3H]티미딘을 각각의 웰에 첨가하고(7.4 kBq/웰), 플레이트를 추가로 1 일간 더 인큐베이션시켰다. 각각의 웰을 칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않는 포스페이트 버퍼 (Dulbecco PBS(-), Nissui, code 05913, pH 7.3-7.65)로 1 회 세정후, 0.25% 트립신으로 처리하여 세포를 벗겨냈다. 세포의 [3H]티미딘 흡수량을 액체 신틸레이션 카운터 (1450 MicroBeta, Wallac)으로 측정하였다. 표 45 는 그 결과를 보여준다. 표에서 인간 케라티노사이트에 대한 성장 억제는 활성 비타민 D3 에 대한 각 화합물의 상대치로 나타내었다: 상대적 억제 = (활성 비타민 D3 의 IC50 (mol/l))/(각 화합물의 IC50 (mol/l)).
투여량(㎍/kg) 시험예1 시험예2
혈중 이온화 칼슘 농도 (mmol/l) 인간 케라티노사이트에 대한 성장 억제 (상대치)
대조군 ---- 1.35 ----
1α,25(OH)2D3 250 2.66 1.0
화합물1 1000 1.65 2.0
화합물2 1000 2.27 5.9
화합물3 1000 1.54 0.5
화합물4 1000 2.16 7.0
화합물5 1000 1.35 0.3
화합물 1 은 실시예 8(3)에서 제조한 20(S)-(tert-부톡시카르보닐메톡시)-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 2 는 실시예 13 에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 3 은 실시예 11(2)에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(tert-부톡시카르보닐에톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 4 는 실시예 14 에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(N-tert-부틸아미노카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 5 는 실시예 15 에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(이소프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이다.
(시험예 3)
화합물 6 내지 12 를 비타민 D 유도체로 사용한 것만 제외하고, 시험예 1 를 반복하여 마우스내 혈중 이온화 칼슘 농도를 분석하였다. 표 46 는 이의 결과이다. 이온화 칼슘 농도는 평균치로 나타내었다.
(시험예 4)
성인피부유래의 케라티노사이트 (Clonetics)를 96-웰 플레이트 (COSTAR 3595) 에 1 × 103/웰 세포농도로 접종하였다. 이어서 웰에 소정 농도의 활성 비타민 D3 (1α,25(OH)2D3) 또는 화합물 6 내지 12 를 보충후, KGM-2 배지에서 1 × 103 세포/200 ㎕/웰 농도로 3 일간 인큐베이션시켰다 (37℃, 5% CO2 및 95% 공기). [3H]티미딘을 각각의 웰에 첨가하고 (7.4 kBq/웰), 플레이트를 추가로 1 일간 더 인큐베이션시켰다. 배지를 제거후, 각각의 웰을 0.05% 트립신/0.53 mM EDTA 로 처리하여 세포를 벗겨냈다. 세포의 [3H]티미딘 흡수량을 액체 신틸레이션 카운터 (1450 MicroBeta, Wallac)으로 측정하였다. 표 46 는 그 결과를 보여준다. 표에서 인간 케라티노사이트에 대한 성장 억제는 활성 비타민 D3 에 대한 각 화합물의 상대치로 나타내었다: 상대적 억제 = (활성 비타민 D3 의 IC50 (mol/l))/(시험 화합물의 IC50 (mol/l)).
투여량(㎍/kg) 시험예3 시험예4
혈중 이온화 칼슘 농도 (mmol/l) 인간 케라티노사이트에 대한 성장 억제 (상대치)
대조군 ---- 1.35 ----
1α,25(OH)2D3 250 2.66 1.0
화합물6 1000 1.57 12.0
화합물7 1000 1.28 0.4
화합물8 1000 1.39 2.5
화합물9 1000 1.55 0.7
화합물10 1000 1.43 1.6
화합물11 1000 1.42 0.4
화합물12 1000 1.58 8.3
화합물 6 은 실시예 17(4)에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 7 은 실시예 21(2)에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-이소프로필-2-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(l9),16-테트라엔이고, 화합물 8 은 실시예 18(2)에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1,1-디메틸부톡시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 9 는 실시예 23(4)에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔이고, 화합물 10 은 실시예 19(2)에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20-(S)-(1,1-디메틸헥실옥시카르보닐메톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 11 은 실시예 20(3) 에서 제조한 1α,3β-디히드록시-20(S)-{2-(1-에틸-1-메틸프로폭시카르보닐)에톡시}-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔이고, 화합물 12 는 실시예 22(2)에서 제조한 {(1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5,7,10(19),16-테트라엔-20(S)-일)옥시}-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아세트아미드이다.
본 발명의 비타민 D 유도체는 우수한 생리학적 활성을 갖을 뿐만 아니라 통상의 비타민 D 유도체와 비교하는 경우 감소된 고칼슘혈증 효과를 갖는다. 따라서 본 발명의 비타민 D 유도체는 고칼슘혈증 및 기타 문제점을 피하기 위하여 통상의 비타민 D 유도체의 단지 제한적인 투여만이 가능한 질병의 치료에 효과적이다.

Claims (2)

  1. 일산화탄소 대기 하, 유기알루미늄 시약 및 팔라듐 촉매 존재 하에 용매에서 하기 화학식 2의 화합물을 카르보닐화하여 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006038977712-PAT00175
    [식 중, R12 및 R13 은 각각 보호기를 표시하고, R14 는 이탈기를 표시함],
    [화학식 3]
    Figure 112006038977712-PAT00176
    [식 중, R12 및 R13 은 상기에 정의된 바와 같고, R15 는 알킬 기, 아릴 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기를 표시함].
  2. 제 1 항에 있어서, 유기알루미늄 시약이 화학식 4를 갖는 방법:
    [화학식 4]
    (R15)nAlW3 -n
    [식 중, n은 1 내지 3의 정수를 표시하고, R15 는 알킬 기, 아릴 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기를 표시하고, W는 할로겐 원자를 표시함].
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