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KR20060023154A - 혈전증 치료용 응고 인자 ｘａ 및 ｖｉｉａ의 저해제로서의피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체 - Google Patents

혈전증 치료용 응고 인자 ｘａ 및 ｖｉｉａ의 저해제로서의피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체 Download PDF

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KR20060023154A
KR20060023154A KR1020057024102A KR20057024102A KR20060023154A KR 20060023154 A KR20060023154 A KR 20060023154A KR 1020057024102 A KR1020057024102 A KR 1020057024102A KR 20057024102 A KR20057024102 A KR 20057024102A KR 20060023154 A KR20060023154 A KR 20060023154A
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KR
South Korea
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phenyl
ethynylphenyl
dicarboxamide
oxo
oxomorpholin
Prior art date
Application number
KR1020057024102A
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English (en)
Inventor
베르너 메데르스키
크리스토스 차클라키디스
디에터 도르쉬
베르트람 세잔네
요한네스 글라이츠
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10327428A external-priority patent/DE10327428A1/de
Priority claimed from DE10329457A external-priority patent/DE10329457A1/de
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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112005073449466-PCT00016
(단, 상기 식에서,
R, R1, R2 및 R3은 특허청구범위 제 1항에 인용된 의미를 갖는다)에 관한 것이다. 상기 화합물은, 응고 인자 Xa의 저해제이며, 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료 및 종양 치료를 위해 사용할 수 있다.

Description

혈전증 치료용 응고 인자 ＸＡ 및 ＶＩＩＡ의 저해제로서의 피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체{PYRROLIDIN-1,2-DICARBOXYLIC ACID-1-[(4-ETHINYL-PHENYL)-AMID]-2-[(PHENYL)-AMID] DERIVATIVE AS INHIBITORS OF COAGULATION FACTOR XA AND VIIA FOR THE TREATMENT OF THROMBOSIS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00001
(단, 상기 식에서,
R은 H, X, A, X-CO- 또는 A-CO-이고,
R1은 H, =O, Hal, X, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3은, 비치환되거나 Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA, COOA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이거나,
또는 CONR4R5이고,
R2 및 R3은 함께 선택적으로, 한 H 원자가 A-CO- 또는 A-O-CO-로 대체될 수 있는 -CH=CH-NH- 또는 -CH2-CH2-NH이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 A이고,
R4 및 R5는 함께 선택적으로, A, Hal, OA 및/또는 카르보닐 산소(=CO)로 치환될 수도 있는, 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고,
X는 아릴, 아릴알킬, Het 또는 Het-알킬이고,
아릴은, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
Het는, 비치환되거나 Hal, A, 벤질, 사이클로알킬, OH, NH2, NHCONH2, NO2, CN, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, NHCOA, NR3SO2A, CHO, SO2NH2, SO2A 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이고,
A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 이들 화합물의 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물, 예를 들어 알콜레이트에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내므로 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자인 인자 VIIa, 인자 IXa 및 트롬빈의 저해제이다.
다른 에티닐 유도체는 WO 02/079145에 인자 Xa 저해제로서 기재되어 있다.
다른 방향족성 아미드는 WO 99/00121 및 WO 00/39118에 기재되어 있다.
항혈전 작용을 갖는 방향족성 아미딘 유도체가 예를 들어 EP 0 540 051 B1에 기재되어 있다. 혈전색전 질환의 치료용 사이클릭 구아니딘은 예를 들어 WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa 저해 활성을 갖는 방향족성 헤테로사이클릭 화합물은 예를 들어 WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa 저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클일아미드는 WO 96/40679에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 VIIa, 인자 IXa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전 질환을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.
트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정될 수 있다.
응고 인자 VIIa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 VIIa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 VIIa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 VIIa 저해의 측정을 위한 통상의 방법은 예를 들어, 문헌(H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 IXa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 형성한다. 따라서, 인자 IXa의 저해는 서로 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 IXa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용할 수 있다. 조직 인자 TF/인자 VIIa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 제시되어 있다.
하기의 문헌들은 다양한 형태의 종양에 대한 TF-VII 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104; 1213-1221(1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101; 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82; 88-92.
화학식 I의 화합물은, 인간과 동물의 의학에서 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 아테롬성 동맥경화 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 심근 경색의 경우에 다른 혈전용해제와 함께 조합 사용되고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥 바이패스(coronary bypass) 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로 사용된다.
상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용되거나, 시험관 내에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 질환 및 당뇨병과 같은 2차적 병변의 원인을 나타내는 질환에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 편두통의 치료에 사용된다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47). 또한, 이들은 이명의 치료에 사용할 수 있다. 이명 치료에서의 항응고제의 용도는 문헌(R.Mora et al. International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111)에 기재되어 있다.
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 조합하여 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 투여된다.
혈전(clot) 형성의 재발을 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(IIb/IIIa) 길항물질과 조합하여 사용된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과,
a) 화학식 II의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00002
(단, 상기 식에서,
R은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다)
을 클로로포르메이트 유도체와 반응시켜 카르바메이트 유도체 중간체를 얻고,
이어서 이를 화학식 III의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00003
(단, 상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다)
과 반응시키거나,
b) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00004
(단, 상기 식에서,
R은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다)
과 반응시키거나,
c) 화학식 V의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00005
(단, 상기 식에서,
R2 및 R3은 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다)
을 화학식 VI의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00006
(단, 상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
R 및 R1은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다)
과 반응시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 상기 "화합물의 용매화합물"이라는 용어는, 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미한다. 용매화합물은 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
"약제학적으로 사용가능한 유도체"라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.
"프로드러그 유도체"라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
이는 또한 예를 들어, 문헌{Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)}에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 가지 부분입체이성질체의 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비의 혼합물에 관한 것이다.
이는 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 또는 파라미터 R, R1, R2 및 R3은, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
A는 알킬이고, 비분지(선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 또는 트리플루오로메틸이다. A는 선택적으로 사이클로알킬이다. 사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 7이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 또한 선택적으로 I이다.
R1은 바람직하게는 H, =O, Hal, 아릴, Het, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA, 특히 바람직하게는 H, OH, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-(예를 들어 메톡시카르보닐메톡시 등), -O(CH2)mCOOH(예를 들어 카르복시메톡시 등), OA(예를 들어 메톡시 또는 에톡시 등), 또는 O(CH2)mOA(예를 들어 메톡시에톡시 등)이다.
R3은 바람직하게는, 비치환되거나 Hal, A, OA, =NH, OH, COOA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이거나,
R3은 CONR4R5이다.
특히, R3은, 선택적으로 Hal, OH, COOA, OA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴 린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 퓨릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
또는 CONR4R5이다.
R3은 특히 바람직하게는, 선택적으로 Hal, OH, COOA, OA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
또는 CONR4R5(단, R4 및 R5는 함께 탄소수 3, 4, 또는 5인 알킬렌쇄이다)이 다.
R2 및 R3은 함께 선택적으로, 한 H 원자가 예를 들어 아세틸 또는 에톡시카르보닐과 같은 A-CO- 또는 A-O-CO-로 대체될 수 있는, -CH=CH-NH- 또는 CH2-CH2-NH이다.
아릴은 바람직하게는, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다.
아릴은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시-페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
아르알킬 또는 Het-알킬 내 "알킬"은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
Het는, 예를 들어 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이족사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소-티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수 있다.
Het는 또한 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-,-3-,-4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3-,-4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또 는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, -2-, -3-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 선택적으로 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-퓨란일이 될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들 형태를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물 그룹은, 화학식 I과 일치하고 보다 상세히 제시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 지시된 바와 같지만,
Ia에서,
R은 H 또는 A이고;
Ib에서,
R3은, 비치환되거나 Hal, A, OA, =NH, OH, COOA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이거나,
또는
CONR4R5이고;
Ic에서,
R3은, 선택적으로 Hal, OA, OH, COOA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 퓨릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
또는
CONR4R5이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 A이고,
R4 및 R5는 함께 선택적으로 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고;
Id에서,
R은 H, X, A, X-CO- 또는 A-CO-이고,
R1은 H, =O, Hal, X, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3은, 선택적으로 Hal, OA, OH, COOA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1- 일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 퓨릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
또는
CONR4R5이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 A이고,
R4 및 R5는 함께 선택적으로 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고;
X는 아릴, 아릴알킬, Het 또는 Het-알킬이고,
아릴은, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
Het는, 비치환되거나 Hal, A, 벤질, 사이클로알킬, OH, NH2, NHCONH2, NO2, CN, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, NHCOA, NR3SO2A, CHO, SO2NH2, SO2A 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이고,
A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비 분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
Ie에서,
R은 H 또는 A이고,
R1은 H, OH, OA, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3은, 선택적으로 Hal, OA, OH, COOA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
또는
CONR4R5이고,
R4 및 R5는 함께 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고,
A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비 분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
If에서,
R은 H, X, A, X-CO- 또는 A-CO-이고,
R1은 H, =O, Hal, X, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3은, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이고,
X는 아릴, 아릴알킬, Het 또는 Het-알킬이고,
아릴은, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
Het는, 비치환되거나 Hal, A, 벤질, 사이클로알킬, OH, NH2, NHCONH2, NO2, CN, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, NHCOA, NR3SO2A, CHO, SO2NH2, SO2A 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이고,
A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;
Ig에서,
R3은, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일이고;
Ih에서,
R1은 H, OH, OA, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고;
Ii에서,
A는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬이고;
Ij에서,
R은 H 또는 A이고,
R1은 H, OH, OA, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3은, 선택적으로 A, OH 또는 COOA로 일치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일이고,
A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 하위-화학식 Ia 내지 Ij의 화합물,
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물로 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법 에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 예를 들어 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트 유도체와 반응시켜, 카르바메이트 중간체를 얻은 후, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 20° 내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 물; 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세 트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 II 및 III의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 신규하지만, 그 자체로 공지된 방법으로 제조 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 얻을 수도 있다.
이는 상기 기재된 조건 하에서 실시한다. 화학식 IV의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 그자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 얻을 수도 있다.
화학식 VI의 화합물에서, L은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응성있게 변형된 OH기, 예를 들어 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 등이다.
전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드 첨가를 통해 원위치에서 형성된다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에서 수행한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기, 또는 과량의 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 아민 성분을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 반응 시간은 사용 조건에 따라 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0°내지 150°, 일반적으로 20°내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 VI의 화합물은 일반적으로 신규하며, 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 화합물:
Figure 112005073449466-PCT00007
과 반응시켜 얻는다.
화학식 VII의 화합물에서, L'는 예를 들어 OH이고, R1은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다.
에스테르는 예를 들어 아세트산을 사용하거나, 물 , 물/THF 또는 물/디옥산 중에서 NaOH 또는 KOH를 사용하여 0 내지 100°의 온도에서 비누화할 수 있다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기 및 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련된 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은, 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염으로 또는 대응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 그 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있으므로 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 그러므로 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체 이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S형태와 같은 광학 활성산, 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제학적 제제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 필요시, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 필요시, 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
이러한 약제는 인간 또는 동물의 의학에서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌제가 직장 투여에 적합하며, 용액제, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여 또는 비강 스프레이로서도 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 생성된 동결건조물은 예를 들어 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되거나 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 추가 활성 성분과 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식 이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중과 같은 매우 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물,
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어, 유효량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물,
및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 각각 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한, 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 이명, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한,
하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된,
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A1")를 하기 식과 유사하게 제조한다:
Figure 112005073449466-PCT00008
1. 0.76g(4.076mmol)의 아닐리노피리돈( 2 ) 및 1.008g(4.076mmol)의 에틸 2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린-1-카르복실레이트를 교반하면서 실온에서 15ml의 톨루엔 중의 현탁액으로서의 1.0g(4.076mmol)의 BOC-메톡시프롤린( 1 )에 연속적으로 첨가한다. 이어서 혼합물을 이 온도에서 18시간동안 교반한 후, 통상의 반응마무 리하여, 1.53g(90.8%)의 BOC-프롤린 아닐리드 유도체( 3 )을 조생성물로서 얻는다; MS-EI(M+) 414.
2. 1.5g(3.628mmol)의 3 을 20ml의 디옥산 중에 용해시키고, 20ml의 4N HCl을 디옥산 중에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 통상의 반응마무리하여, 조생성물로서 0.94g(74.1%)의 프롤린 아닐리드 하이드로클로라이드 유도체( 4 )를 얻는다.
3. 202mg(1.001mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트( 5 ), 118mg(1.001mmol)의 4-에티닐아닐린 및 0.081ml(1.001mmol)의 피리딘을 10ml의 디클로로메탄 중에서 1시간동안 실온에서 질소 대기 하에 교반한다. 5ml의 디클로로메탄 중의 350mg(1.001mmol)의 4 및 0.511ml(3.003mmol)의 N-에틸디이소프로필아민을 이어서 첨가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 더 교반한 후, 통상의 반응마무리하여, 185mg(40.5%)의 "A1"을 얻는다; MS-EI(M+) 457.
이하 화합물을 유사하게 얻는다:
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A2"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A3"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드, m.p. 191-192°;
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-1H-피라진-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드.
실시예 2
하기 화합물은 실시예 1과 유사하게 얻는다:
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R)-4-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R)-4-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드.
실시예 3
실시예 1과 유사하게 하기 화합물을 얻는다:
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(5-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(5-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(5-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(5-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드.
실시예 4
실시예 1과 유사하게 하기 화합물을 얻는다:
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-1"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-플루오로-4-(2-옥소-1H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-2"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2S,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)페닐]}-(2S,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2S,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-3"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-에톡시카르보닐-1H-인돌-5-일]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메톡시-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-4"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-알릴옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-5"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-알릴옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-프로파르길옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-6"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-프로파르길옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4S)-4-프로파르길옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-7"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-메톡시카르보닐-4-하이드록시피롤리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-8"), m.p.103°,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-9"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시카르보닐메톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-10"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(카르복시메톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-11"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(6-메틸-3-옥소-2H-피리다진-2-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드("A4-12"),
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드.
약리학적 데이타(수용체에 대한 친화도)
Figure 112005073449466-PCT00009
이하 실시예는 약제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg 을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112005073449466-PCT00010
    (단, 상기 식에서,
    R은 H, X, A, X-CO- 또는 A-CO-이고,
    R1은 H, =O, Hal, X, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3은, 비치환되거나 Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA, COOA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이거나,
    또는 CONR4R5이고,
    R2 및 R3은 함께 선택적으로, 한 H 원자가 A-CO- 또는 A-O-CO-로 대체될 수 있는 -CH=CH-NH- 또는 -CH2-CH2-NH이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 A이고,
    R4 및 R5는 함께 선택적으로, A, Hal, OA 및/또는 카르보닐 산소(=CO)로 치환될 수도 있는, 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고,
    X는 아릴, 아릴알킬, Het 또는 Het-알킬이고,
    아릴은, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
    Het는, 비치환되거나 Hal, A, 벤질, 사이클로알킬, OH, NH2, NHCONH2, NO2, CN, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, NHCOA, NR3SO2A, CHO, SO2NH2, SO2A 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R은 H 또는 A인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R3은, 비치환되거나 Hal, A, OA, =NH, OH, COOA 및/또는 카르보닐 산소(=O)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이거나,
    또는
    CONR4R5인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은, 선택적으로 Hal, OA, OH, COOA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 퓨릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
    또는
    CONR4R5이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 A이고,
    R4 및 R5는 함께 선택적으로 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄인 것을 특징으 로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R은 H, X, A, X-CO- 또는 A-CO-이고,
    R1은 H, =O, Hal, X, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3은, 선택적으로 Hal, OA, OH, COOA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1- 일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일, 퓨릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
    또는
    CONR4R5이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 A이고,
    R4 및 R5는 함께 선택적으로 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고;
    X는 아릴, 아릴알킬, Het 또는 Het-알킬이고,
    아릴은, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
    Het는, 비치환되거나 Hal, A, 벤질, 사이클로알킬, OH, NH2, NHCONH2, NO2, CN, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, NHCOA, NR3SO2A, CHO, SO2NH2, SO2A 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비 분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R은 H 또는 A이고,
    R1은 H, OH, OA, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3은, 선택적으로 Hal, OA, OH, COOA 및/또는 A로 일- 또는 이치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다진일 또는 피라진일이거나,
    또는
    CONR4R5이고,
    R4 및 R5는 함께 탄소수 3, 4 또는 5인 알킬렌쇄이고,
    A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R은 H, X, A, X-CO- 또는 A-CO-이고,
    R1은 H, =O, Hal, X, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3은, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘 -1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥사제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이고,
    X는 아릴, 아릴알킬, Het 또는 Het-알킬이고,
    아릴은, 각각 비치환되거나 Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
    Het는, 비치환되거나 Hal, A, 벤질, 사이클로알킬, OH, NH2, NHCONH2, NO2, CN, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, NHCOA, NR3SO2A, CHO, SO2NH2, SO2A 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 모노- 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, OH, OA, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체 와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R은 H 또는 A이고,
    R1은 H, OH, OA, O-알릴, O-프로파르길, OCH2CH(OH)CH2OH, A-O-CO-(CH2)m-O-, -O(CH2)mCOOH 또는 -O(CH2)mOA이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3은, 선택적으로 A, OH 또는 COOA로 일치환된, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일이고,
    A는, 추가적으로 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R)-피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-1H-피라진-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-플루오로-4-(2-옥소-1H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2S,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)페닐]}-(2S,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2S,4R)-4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-에톡시카르보닐-1H-인돌-5-일]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메톡시-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-알릴옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-알릴옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-프로파르길옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-프로파르길옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4S)-4-프로파르길옥시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(2-메톡시카르보닐-4-하이드록시피롤리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시카르보닐메톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(카르복시메톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[4-(6-메틸-3-옥소-2H-피리다진-2-일)페닐]}-(2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    1-[(4-에티닐페닐)]-2-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]}-(2R,4R)-4-(메톡시에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복사미드,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  13. a) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112005073449466-PCT00011
    (단, 상기 식에서,
    R은 제 1항에 정의된 바와 같다)
    을 클로로포르메이트 유도체와 반응시켜 카르바메이트 유도체 중간체를 얻고,
    이어서 이를 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112005073449466-PCT00012
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1항에 정의된 바와 같다)
    과 반응시키거나,
    b) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112005073449466-PCT00013
    (단, 상기 식에서,
    R은 제 1항에 정의된 바와 같다)
    과 반응시키거나,
    c) 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure 112005073449466-PCT00014
    (단, 상기 식에서,
    R2 및 R3은 제 1항에서 정의된 바와 같다)
    을 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure 112005073449466-PCT00015
    (단, 상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
    R 및 R1은 제 1항에 정의된 바와 같다)
    과 반응시키거나,
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체의 제조방법.
  14. 응고 인자 Xa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  15. 응고 인자 VIIa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따 른 화학식 I의 화합물.
  16. 하나 이상의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 필요시 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제.
  17. 하나 이상의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제.
  18. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 이명, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  19. (a) 유효량의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물,
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  20. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 이명, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한,
    하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된,
    제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004004731A1 (de) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
DE102004016605A1 (de) * 2004-04-03 2005-10-20 Merck Patent Gmbh Thiocarbamoylproline
CA2629080A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor xa
EP1818330A1 (de) * 2006-02-14 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK2051975T3 (da) 2006-05-16 2012-10-15 Boehringer Ingelheim Int Substituerede prolinamider, fremstilling deraf og anvendelse deraf som lægemiddel.
UA98647C2 (en) * 2007-06-28 2012-06-11 Новартис Аг Kallikrein-7 modulators
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9073882B2 (en) 2010-10-27 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CA2844310A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9527830B2 (en) 2011-09-16 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771004B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062892A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9493474B2 (en) 2011-10-31 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
GB201209138D0 (en) * 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014126944A2 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014150132A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9751881B2 (en) 2013-07-31 2017-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9951052B2 (en) 2013-10-31 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP6337750B2 (ja) * 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
EP3095786A4 (en) * 2014-01-14 2017-10-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Condensed 5-oxazolidinone derivative
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
CN109796439B (zh) * 2019-01-18 2020-05-19 西安交通大学 一种羟脯氨酸类肽衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
ATE368643T1 (de) * 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
US7312235B2 (en) * 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
DE102004014945A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate

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