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KR20060015283A - 신규한 피리도피라진 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 피리도피라진 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20060015283A
KR20060015283A KR1020057022237A KR20057022237A KR20060015283A KR 20060015283 A KR20060015283 A KR 20060015283A KR 1020057022237 A KR1020057022237 A KR 1020057022237A KR 20057022237 A KR20057022237 A KR 20057022237A KR 20060015283 A KR20060015283 A KR 20060015283A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclyl
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Application number
KR1020057022237A
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English (en)
Inventor
엑크하르트 귄터
엑크하르트 클라우스
이레네 사이펠트
울프 에르 라프
루드밀라 빅슬러
Original Assignee
젠타리스 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 피리도[2,3-b]피라진 유도체, 이의 제조 및 약제로서, 특히 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 악성 질환 및 기타 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005066900606-PCT00006
피리도[2,3-b]피라진 유도체, 병리학적 세포 증식, 악성 질환, 키나제 억제제, 종양

Description

신규한 피리도피라진 및 키나제 억제제로서의 이의 용도{Novel pyridopyrazines and use thereof as kinase inhibitors}
본 발명은 피리도[2,3-b]피라진 형태의 키나제 억제제, 이의 제조 및 약제로서, 특히 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 악성 질환 및 기타 질환, 예를 들면, 재협착증, 건선, 동맥경화증 및 간경변을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제의 활성화는 세포 시그날 전달 과정에서 중요하다. 이상한 키나제 활성화는 각종 병리학적 상태에서 관찰된다. 따라서, 이러한 구조적 활성 키나제의 표적 억제는 근본적인 치료 목적이다. 단백질의 인산화는 일반적으로 세포외 시그날에 의해 개시되고 각종 세포 반응, 예를 들면, 대사 과정, 세포 성장, 세포 이동, 세포 분화, 막 수송 및 세포자살을 조절하기 위한 일반적인 메카니즘을 나타낸다. 키나제 단백질 그룹은 단백질 인산화에 반응한다. 이들 효소는 특정 기재 단백질로의 인산염의 수송을 촉매화한다. 기재 특이성에 근거하여, 키나제는 2개의 주 부류, 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제로 나누어진다. 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제는 둘 다 세포 시그날 전달에 중요한 단백질이다. 이들 단백질의 과발현 또는 분해는 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 질환에서 중요한 역할을 한다. 이들은 특히 대사 질환, 연결 조직 및 혈관의 질환, 및 악성 및 양성 종양을 포함한다. 종양 개시 및 전개에서, 이들은 종종 종양유전자, 즉 이상한 구조적 활성 키나제 단백질로서 나타난다. 이러한 과도한 키나제 활성화의 결과는, 예를 들면, 조절되지 않은 세포 성장 및 감소된 세포 사멸이다. 종양 유도 성장 인자의 자극은 또한 키나제의 과다자극의 원인일 수 있다. 따라서, 키나제 억제제의 개발은 특히 키나제에 의해 영향받는 모든 병원성 과정에 중요하다.
따라서, 본 발명은 이러한 구조적 활성 키나제로서, 특히 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 억제제로서 적합한 신규한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
6 위치에서 치환된 피리도[2,3-b]피라진 유도체는 약제학에서 약리학적 활성 화합물 및 합성 단위체로서 폭넓게 사용된다. 예를 들면, 특허 WO 99/17759에는 6 위치에서 특히 알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 카바메이트를 갖는 피리도[2,3-b]피라진이 기술되어 있다. 이들 화합물은 세린-트레오닌 단백질 키나제의 작용을 조절하기 위해 사용된다. 또한, 특허 WO 03/024448 A2(Delorme 등)에는 또한 추가의 치환체로서 카바메이트를 함유하고, 세포 증식 질환 치료용 히스톤 데아세틸라제 억제제로서 사용될 수 있는 아미드- 및 아크릴아미드-치환된 피리도[2,3-b]피라진이 기술되어 있다. 추가의 문헌[참조: C. Temple, Jr.; J. Med. Chem. 1990, 3044-3050]에는 일례로 6-에틸 카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 합성이 기술되어 있다. 항종양 효과는 개시되지 않거나 자명하지 않다. 6-에틸 카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진의 추가 유도체의 합성은 문헌[참조: R. D. Elliott (J. Org. Chem. 1968, 2393-2397)]에 기술되어 있다. 이들 화합물의 생물학적 효과는 개시되지 않거나 자명하지 않다. 문헌[참조: C. Temple, Jr., J. Med. Chem. 1968, 1216-1218]에는 강력한 항말라리아제로서의 6-에틸 카바메이트-치환된 피리도[2,3-b]피라진의 합성 및 조사가 기술되어 있다. 항종양 효과는 개시되지 않거나 자명하지 않다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 6 위치에서, 예를 들면, 우레아, 티오우레아, 구아니딘 또는 아미딘 그룹에 의해 치환된 피리도[2,3-b]피라진 계열로부터의 신규한 화합물이 약제의 제조, 특히 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 악성 질환 및 기타 질환을 치료하는데 적합하다는 것을 발견하였다. 이러한 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 계열로부터의 신규한 화합물을 기술한다.
Figure 112005066900606-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 (i) 수소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 알킬 라디칼이 포화되고 탄소수가 1 내지 8일 수 있는 알킬,
(iv) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH- 알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 및 알킬-헤테로아릴 치환체가 치환될 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(v) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체가 치환될 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있고,
R3은 -C(Y)NR4R5이고, 여기서,
Y는 O 또는 S이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 (i) 수소,
(ii) 알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-아릴, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 헤테로사이클릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 OH, O-알킬, O-아릴, NH-알킬, NH-아릴, 알킬, 알킬-아릴 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH- 알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(vi) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있 는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이거나,
(vii) R4 및 R5는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
R3은 -C(Y)NR6R7이고, 여기서,
Y는 NH이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 (i) 수소,
(ii) 알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 헤테로사이클릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 OH, O-알킬, O-아릴, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알 킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(vi) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이거나,
(vii) R6 및 R7은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
R3은 -C(NR8)R9이고, 여기서,
R8은 H이고,
R9는 (i) 알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(ii) 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클 로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iii) 헤테로사이클릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 OH, O-알킬, O-아릴, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(iv) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(v) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알 킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "알킬"은 본 발명에서 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 치환되지 않거나 일 또는 다치환될 수 있으며, 탄소수가 1 내지 8인 아사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1-8-알카닐, C2-8-알케닐 및 C2-8-알키닐을 포함한다. 이와 관련하여, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 가진다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피 닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은 본 발명에서 포화 또는 불포화될 수 있는 탄소수 3 내지 12의 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 바이- 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상, 경우에 따라, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로원자가 동일하거나 상이한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클릭 유기 라디칼을 의미하고, 사이클릭 라디칼은 포화 또는 불포화되나, 방향족이 아니다. 이는 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 바이- 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로사이클릴 라디칼이 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
용어 "아릴"은 본 발명에서 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 의미한다. 라디칼은 또한 기타 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템에 융합될 수 있다. 이는 아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상, 경우에 따라 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원 자를 포함하고, 헤테로원자가 동일하거나 상이한 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 이는 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 바이- 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴 라디칼이 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 펜아지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
용어 "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 본 발명에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 상기 정의된 의미를 가지고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1 -8-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 결합된 것을 의미한다.
"알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", "헤테로아릴", "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 및 "알킬-헤테로아릴"에서 용어 "치환된"은 상기에서 명백히 정의하지 않는 한, 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, CHO, CO2H, SO3H 또는 알킬에 의해 대체됨을 의미한다. 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
하나 이상 치환된 라디칼은 동일하거나 상이한 원자상에서 1회 이상, 예를 들면, 2 또는 3회, 예를 들면, CF3 또는 -CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 C 원자 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 부위에서 3회 치환된 라디칼을 의미한다. 동일하거나 상이한 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지므로, 이들은 이의 라세메이트 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 혼합물에서 입체 이성체의 임의의 혼합비가 가능하다.
따라서, 예를 들면, 라세메이트로서 존재하고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화학식 I의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 이들의 광학 이성체, 즉 에난티오머 또는 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 분리는 키랄상 상에서 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화 또는 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 또는 광학 활성 시약, 예를 들면, 광학 활성 알코올을 사용한 유도체화 및 라디칼의 후속 제거를 통해 수행할 수 있다.
경우에 따라, 본 발명의 화합물은 토우토머의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 충분히 염기성인 그룹, 예를 들면, 1급, 2급 또는 3급 아민을 함유하는 경우, 무기 및 유기 산을 사용하여 생리학적으로 허용되 는 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 설포아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 형성된다. 형성되는 염은 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설포아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타메이트 및 아스파르테이트이다. 본 발명의 화합물이 형성하는 염의 화학량론은 또한 1의 정수배 또는 비-정수배일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹을 함유하는 경우, 이들은 무기 및 유기 염기를 사용하여 생리학적으로 허용되는 이들의 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘이고, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 리신이다. 본 발명의 화합물이 형성하는 염의 화학량론은 또한 1의 정수배 또는 비-정수배일 수 있다.
또한, 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터 결정화시켜 수득할 수 있는 본 발명의 화합물의 용매화물, 특히 수화물이 본 발명에 포함된다. 이들 경우에서, 용매화물 및 수화물을 제공하기 위해 본 발명의 화합물과 1, 2, 3개 또는 임의의 용매화물 또는 물 분자가 배합될 수 있다.
화학 물질이 다형 형태 또는 개질로서 언급되는 각종 형태로 고체를 형성함이 공지되어 있다. 다형 물질의 각종 개질은 이들의 물리적 특성에서 매우 다양할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 각종 다형 형태로 존재할 수 있고 특정 개질은 준안정성일 수 있다.
본 발명의 치환된 피리도[2,3-b]피라진을 제조하는 방법은 아래에서 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
Figure 112005066900606-PCT00002
Figure 112005066900606-PCT00003
출발 화합물은 시판되거나 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 전구체(1) 및 (4)는 본 발명의 화학식 I의 피리도피라진의 제조를 위한 유용한 중간체이다. 출발 화합물 및 표적 화합물의 제조를 위해, 예를 들면, 하기 문헌이 참조될 수 있으며, 이의 내용은 본 명세서내에서 참조로 인용된다.
1) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 4/la, pp. 343-350,
2) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th edition, volume E 7b (part 2), p. 579; Degussa GB 1184848 (1970); S. Seko, et al. EP 735025 (1996),
3) D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J. K. Seydel, et al.; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022,
4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, volume E 9c, pp. 231-235,
5) A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 4200-4211,
6) G. Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210,
7) N. A. Dales, et al. Org. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274,
8) M. L. Mussous, et al. Tetrahedron 1999, 4077-4094; A. Kling, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 441-446,
9) I. K. Khanna, et al.; J. Med. Chem. 2000, 3168-3185,
10) L. Younghee, et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2771-2774; N. L. Reddy et al.; J. Med. Chem. 1998, 3298-3302
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
제1 단계
2,6-디아미노-3-니트로피리딘을 극성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디옥산 단독에 용해시키거나 이들 용매 2개의 배합물에 용해시킨다. 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 탄소상 팔라듐 또는 이산화백금(IV)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 대기하에 1 내지 5bar로 압력을 조절하면서 둔다. 반응 혼합물을 20 내지 60℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1 내지 16시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료되면, 불용성 잔류물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 실리카 겔, 셀라이트 또는 시판되는 유리 섬유 필터로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척한다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 용액으로 사용한다.
제2 단계
1,2-디온 유도체를 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드에 도입시킨다. 환원 후 즉시 2,3,6-트리아미노피리딘을 상기 용매 중의 하나 중의 조 생성물의 용액으로서 경우에 따라, 산, 예를 들면, 아세트산 또는 염기, 예를 들면, 수산화칼륨을 첨가하면서 도입된 1,2-디온에 가한다. 반응 혼합물을 수시간, 예를 들면, 20분 내지 40시간 동안 20 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다. 반응이 완료되면, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이터로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조시키거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 디메틸포름아미드의 사용시, 반응 혼합물을 다량의 물에서 교반하고, 분 리된 침전물을 여과하거나, 수성 상을 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기 상을 진공하에 농축시킨다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 예를 들면, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물을 이동상으로서 사용한다.
제3 단계
기본 공정에 이어, 후속 반응에서 기본 공정으로부터 수득된 생성물을 숙련가에게 공지된 방법으로 본 발명의 화학식 I의 후속 생성물로 전환시킬 수 있다.
따라서, 생성물이 반응식 2에 나타낸 화합물(5)의 유도체이어야 하는 경우, 기본 공정의 완료 후 반응 생성물(4)을 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 디옥산 중에서 적절한 이소시아네이트 및 경우에 따라 적합한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 80℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1 내지 24시간 동안 반응시킨다. 반응을 완료한 후, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이퍼로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 디메틸포름아미드의 사용시, 반응 혼합물을 다량의 물로 교반하고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성 상을 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축한다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 톨루엔으로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 예를 들면, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물이 이동 상으로서 사용된다.
생성물이 반응식 2에 나타낸 화합물(6)의 유도체이어야 하는 경우, 기본 공정의 완료 후 반응 생성물(4)을 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 포스겐 또는 카보닐디이미다졸 및 적절한 아민과 반응시킬 수 있다. 경우에 따라, 적절한 염기, 바람직하게는 피리딘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 아세트산나트륨이 사용된다. 반응 혼합물을 0 내지 60℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 15분 내지 24시간 동안 반응시킨다. 반응을 완료한 후, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이퍼로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 디메틸포름아미드의 사용시, 반응 혼합물을 다량의 물로 교반하고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성 상을 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축한다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 예를 들면, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물이 이동 상으로서 사용된다.
따라서, 생성물이 반응식 2에 나타낸 화합물(7)의 유도체이어야 하는 경우, 기본 공정의 완료 후 반응 생성물(4)을 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 톨루엔 중에서 적절한 이소티오시아네이트 및 경우에 따라, 적합한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 115℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 90시간 동안 반응시킨다. 반응을 완료한 후, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이퍼로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 디메틸포름아미드의 사용시, 반응 혼합물을 다량의 물로 교반하고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성 상을 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축한다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 예를 들면, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물이 이동 상으로서 사용된다.
생성물이 반응식 2에 나타낸 화합물(8)의 유도체이어야 하는 경우, 기본 공정의 완료 후 반응 생성물(4)을 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 에탄올 또는 아세토니트릴 중에서 티오포스겐 또는 티오카보닐디이미다졸 및 적절한 아민과 반응시킬 수 있다. 경우에 따라, 적절한 염기, 바람직하게는 피리딘, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 이미다졸이 사용된다. 반응 혼합물을 -10 내지 80℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 1 내지 24시간 동안 반응시킨다. 반응을 완료한 후, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이퍼로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 디메틸포름아미드의 사용시, 반응 혼합물을 다량의 물로 교반하고, 분리된 침전물을 여과하거나, 수성 상을 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축한다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 예를 들면, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물이 이동 상으로서 사용된다.
따라서, 생성물이 반응식 2에 나타낸 화합물(9)의 유도체이어야 하는 경우, 기본 공정의 완료 후 반응 생성물(4)을 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 아세톤, 톨루엔, 클로로벤젠, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 설폭사이드 중에서 적절한 아미노 니트릴 및 경우에 따라 적합한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 적합한 산, 바람직하게는 염산과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 20 내지 135℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 2 내지 140시간 동안 반응시킨다. 반응을 완료한 후, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이퍼로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 예를 들면, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물이 이동 상으로서 사용된다.
또는, 생성물이 반응식 2에 나타낸 화합물(10)의 유도체이어야 하는 경우, 기본 공정의 완료 후 반응 생성물(4)을 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 에탄올 중에서 또는 용매 부재하에 적절한 니트릴 및 경우에 따라 적합한 염기, 바람직하게는 나트륨 아미드 또는 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 적합한 촉매, 예를 들면, 삼염화알루미늄, 트리메틸알루미늄, 빙초산 또는 황산과 반응시킬 수 있다. 반응 혼합물을 0 내지 200℃의 온도에서 수시간, 예를 들면, 30분 내지 24시간 동안 반응시킨다. 반응을 완료한 후, 분리된 임의의 침전물을 여과하고, 필터 매질은, 예를 들면, 시판되는 필터 페이퍼로 이루어질 수 있고, 적절한 용매로 세척하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하거나, 반응 혼합물을 진공하에 용매 유리시킨다. 남아있는 조 생성물을 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로부터 재결정화시키거나, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 예를 들면, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물이 이동 상으로서 사용된다.
언급된 반응 조건 몇몇하에, OH, SH 및 NH2 그룹은 목적하지 않는 부반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 이들에 보호 그룹을 제공하거나 NH2의 경우에 NO2로 대체시키는 것이 바람직하고, 보호 그룹은 나중에 제거하거나 NO2 그룹을 환원시킬 수 있다. 따라서, 상기 기술된 방법의 개질에서, 출발 화합물에서 하나 이상의 OH 그룹은, 예를 들면, 벤질옥시 그룹에 의해 대체되고/되거나 하나 이상의 SH 그룹은, 예를 들면, S-벤질 그룹에 의해 대체되고/되거나 하나 이상의 NH2 그룹은 NO2 그룹 에 의해 대체될 수 있다. 이어서, 하나 이상의-바람직하게는 모든- 벤질옥시 그룹(들)은, 예를 들면, 수소 및 탄소상 팔라듐으로 제거되고/되거나 하나 이상의-바람직하게는 모든- S-벤질 그룹(s)은, 예를 들면, 암모니아 중의 나트륨으로 제거되고/되거나 하나 이상의-바람직하게는 모든- NO2 그룹(s)은 수소 및 라나 니켈로 NH2로 환원될 수 있다.
카복실산 에스테르 및 카복스아미드 그룹은 언급된 반응 조건 몇몇하에 목적하지 않은 부반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 카복실산 에스테르 및 카복스아미드 그룹을 하나 이상의 OH 및/또는 하나 이상의 NH2 및/또는 하나 이상의 COOH 그룹을 함유하는 공정 생성물로부터 제조하는 것이 바람직하다. 상기 기술된 방법의 개질에서, 하나 이상의 OH 그룹 및/또는 하나 이상의 NH2 그룹을 갖는 공정 생성물을 활성 카복실 그룹, 예를 들면, 카보닐 클로라이드 그룹과 반응시켜 카복실산 에스테르 또는 카복스아미드 그룹으로 전환시킬 수 있다. 상기 기술된 방법의 개질에서, 하나 이상의 COOH 그룹을 갖는 공정 생성물은 활성화제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음, 적합한 알코올 또는 아민과 반응시켜 카복실산 에스테르 또는 카복스아미드 그룹으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체는 사람, 포유동물 및 가금류의 치료를 위한 약제에서 활성 성분으로서, 특히 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 악성 질환 및 기타 질환, 예를 들면, 재협착증, 건선, 동맥경화증 및 간경변을 치료하는데 적합하다. 포유동물은 가축, 예를 들면, 말, 소, 개, 고양이, 토 끼 및 양 등일 수 있다.
본 발명의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 의약 효과는, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제와의 상호작용을 통한 시그날 전달의 억제를 기본으로 할 수 있다. 또한, 악성 프로세스를 조절하기 위한 작용의 기타 공지된 및 공지되지 않은 메카니즘을 또한 생각할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 하나 이상의 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체를 종양 치료 유효량으로 사람 또는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여, 사람 및 포유동물에서 종양을 억제하는 방법을 제공한다. 치료용으로 투여되는 본 발명의 치료학적 유효량의 특정 피리도[2,3-b]피라진 유도체는 특히 종양 형성의 성질 및 단계, 환자의 연령 및 성별, 투여 형태 및 치료 기간에 좌우된다. 본 발명의 약제는 액체, 반고체 및 고체 약제학적 형태로 투여될 수 있다. 이는 각각의 경우에 적합한 방법으로, 에어로졸, 파우더, 분진 파우더 및 에피파스틱(epipastic), 정제, 피복 정제, 에멀젼, 포움, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 페이스트, 환제, 향정, 캡슐 또는 좌제의 형태일 수 있다.
약제학적 형태는 사용되는 약제학적 형태에 따라 본 발명의 하나 이상의 성분 이외에, 경우에 따라, 부형제, 예를 들면, 특히 용매, 용해 촉진제, 가용화제, 유화제, 습윤제, 소포제, 겔화제, 증점제, 필름 형성제, 결합제, 완충제, 염 형성제, 건조제, 유동 조절제, 충전제, 보존제, 산화방지제, 착색제, 이형제, 윤활제, 붕해제 및 미각 및 냄새 은폐제를 포함한다. 부형제의 선택 및 이의 사용량은 선택된 약제학적 형태에 따라 좌우되며, 숙련가에게 공지된 배합에 근거한다.
본 발명의 약제는 적합한 투여 형태로 용액, 현탁액, 에멀젼, 포움, 연고, 페이스트 또는 플라스터로서 피부위로 피부에; 정제, 향정, 피복 정제, 린크터스 또는 가글로서 구강으로, 혀로 또는 설하로 경구 및 혀 점막을 통해; 정제, 피복 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 에멀전으로서 장내로 위 및 장 점막을 통해; 좌제, 직장 캡슐 또는 연고로서 직장으로 직장 점막을 통해; 드롭제, 연고 또는 스프레이로서 코로 코 점막을 통해; 에어로졸 또는 흡입제로서 폐 경로 또는 흡입에 의해 기관지 및 치조 상피를 통해; 안 드롭제, 안 연고, 안 정제, 라멜라 또는 안 로션으로서 결막으로 결막을 통해; 질 좌제, 연고 및 관주제로서 질로, 자궁 패서리로서 자궁내 경로로 생식 기관의 점막을 통해; 관개, 연고 또는 좌약으로서 요도내로 비뇨관을 통해; 주사로서 동맥으로 동맥에; 주사 또는 주입으로서 정맥내로 정맥에; 주사 또는 임플란트로서 피부내로 피부에; 주사 또는 임플란트로서 피하로 피부에; 주사 임플란트로서 근육내로 근육에; 주사 또는 주입으로서 복막내로 복강에 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 의약 효과는 실제 치료 요건에 비추어 적합한 방법으로 연장될 수 있다. 이러한 목적은 화학적 및/또는 약제학적 수단에 의해 달성될 수 있다. 효과 연장 달성의 예는 임플란트 및 리포좀의 사용, 용해도가 낮은 염 및 착물의 형성 또는 결정 현탁액의 사용이다.
이와 관련하여 특히 바람직한 약제는 다음 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 그룹으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하고, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 산의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있는 약제이다:
1-알릴-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 1),
1-알릴-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 2),
1-알릴-3-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아(실시예 3),
1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진]티오우레아 하이드로클로라이드(실시예 4),
1-(2-메틸알릴)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 5),
1-(2-메틸알릴)-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 6),
1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(2-메틸알릴)티오우레아(실시예 7),
1-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-니트로페닐)티오우레아(실시예 8),
1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-니트로페닐)티오우레아(실시예 9),
1-3급-부틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 10),
1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 11),
1-메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 12),
1-벤질-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 13),
1-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아(실시예 14),
1-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-p-톨릴우레아(실시예 15),
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아(실시예 16),
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아(실시예 17),
예시 양태:
이후부터 각각의 화학명의 설명으로 명백한 다음의 화합물을 합성 반응식 1 및 2를 기본으로 하는 단계 1 내지 3의 일반적인 방법에 따라 합성하였다. 또한, 이들의 NMR 분광 데이타 및 융점을 첨부하였다. 이들 화합물의 구조는 다음 표 1의 화학식 II 및 치환체 R1, R2, X 및 Y로부터 명백하다.
사용되는 화학 물질 및 용매는 시판되거나(Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI 등) 합성되었다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 보다 상세하게 설명되나, 이로 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1:
3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일아민의 제조(반응식 1, 제1 및 제2 단계에서 나타 낸 반응)
에탄올 210ml 중의 2,6-디아미노-3-니트로피리딘 1.22g(7.92mmol)의 용액을 50℃ 및 5bar 하에 촉매로서 라니 니켈로 수소화시킨다. 수소화를 완료한 후, 촉매를 유리 섬유 필터를 통해 흡인 여과한다. 여과 전, 페닐글리옥살 하이드레이트 1.68g(11.03mmol)을 수용기에서 에탄올 50ml에 도입시킨다. 촉매를 보호 기체로서 질소 하에 여과하고, 수소화 용액을 반응 플라스크로 직접 흡수시킨다. 녹청색 반응 혼합물을 30분 동안 질소하에 환류 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공하에 제거한다. 담갈색 고체를 최종적으로 수득한다. 실리카 겔(이동 상 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정상 고체를 수득한다.
1-알릴-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아의 제조(반응식 2, 제3 단계에서 나타낸 반응)
수소화나트륨 0.246g(6.14mmol)을 보호 기체로서 질소하에 무수 디메틸포름아미드 5ml에 도입시킨다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각한다. 3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일-아민 1.05g(4.72mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 적가한다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반한다. 혼합물을 다시 빙욕에서 0℃로 냉각하고, 무수 디메틸포름아미드 4ml에 용해된 알릴 이소티오시아네이트 0.469g(4.72mmol)을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한다. 후처리를 위해, 혼합물을 증류수 약 250ml에 붓고, 침전된 오랜지색 고체를 흡인 여과한다. 수회 컬럼 크로마토그래피(이동 상 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제한 다음 예비 HPLC로 정제하여 황색 고체를 수득한다.
융점: 239 내지 240℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 4.40 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.35 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 12.55 (m, 1H).
다음 실시예는 실시예 1에서와 같이 합성하였다:
실시예 2:
1-알릴-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 242 내지 243℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 4.42 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 3H), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.07-8.19 (m, 2H), 8.40-8.52 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 12.56 (t, 10 1H).
실시예 3:
1-알릴-3-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아
융점: 240 내지 241℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.87 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.56 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 12.56 (m, 1H).
실시예 4:
1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아 하이드로클로라이드
융점: 160 내지 161℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 4.36-4.43 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.05-6.16 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.17 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 12.56 (m, 1H).
실시예 5:
1-(2-메틸알릴)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 225 내지 226℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.90 (s, 3H), 4.30-4.35 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 7.55-7.80 (m, 4H), 8.30-8.38 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 12.65 (m, 1H).
실시예 6:
1-(2-메틸알릴)-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 239 내지 240℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.94 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.42-8.51 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 12.78 (m, 1H).
실시예 7:
1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(2-메틸알릴)티오우레아
융점: 251 내지 252℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 12.68 (m, 1H).
실시예 8:
1-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-니트로페닐)티오우레아
융점: 260 내지 261℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7.61-7.68 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
실시예 9:
1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-니트로페닐)티오우레아
융점: 250 내지 251℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.85 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.36-8.42 (m, 3H), 9.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).
실시예 10:
1-3급-부틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 227℃(분해)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.65 (s, 9H), 7.53-7.69 (m, 4H), 8.34 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
실시예 11:
1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 233 내지 234℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0.70-0.80 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 7.51-7.72 (m, 4H), 8.36 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
실시예 12:
1-메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 253 내지 254℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.25 (s, 3H), 7.59-7.67 (m, 4H), 8.38 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
실시예 13:
1-벤질-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 232 내지 233℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 4.96 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.54-7.67 (m, 6H), 8.32 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
실시예 14:
1-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아
융점: 225 내지 226℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7.33 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.70-7.81 (m, 3H), 8.34 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
실시예 15:
1-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-p-톨릴우레아
융점: 298 내지 299℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.29 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
실시예 16:
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아
융점: 250℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7.58-7.67 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).
실시예 17:
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(3-페닐-피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아
융점: 226℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.45-2.67 (m, 6H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.30-8.40 (m, 3H), 9.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
Figure 112005066900606-PCT00004
본 발명의 화합물의 생물학적 효과
본 발명의 화합물의 다음 사람 세린/트레오닌 및 티로신 키나제에 대한 억제 효과는 통상의 카나제 분석으로 시험하였다: PKB/Aktl, c-Raf, B-Raf, Mek, PDGFRbeta, Flt-3, c-Kit, c-Abl, KDR, FGFR1 및 IGF1R. 완전 길이 키나제 및 잘려진 단편-하지만, 적어도 세포질 구조적 활성 키나제 도메인-이 사용되었다. 키나제를 Sf9 세포 배양액 중에서 GST(글루타티온 S-트랜스퍼라제) 또는 HIS 택으로 재조합체 융합 단백질로서 제조하였다. 기재 형태에 따라, 각종 키나제 반응을 샌드위치 ELISA 포르메이트에서 또는 96-웰 플래시플레이트(Perkin Elmer) 상에서 간단한 기재 흡착 분석을 사용하여 수행하였다.
Raf-Mek-Erk 캐스케이드 상에서 물질 시험은 다음에 상세하게 기술하였다. Raf 및 Mek 억제제에 대한 선택된 시험 결과를 기재하였다.
방법: Raf-Mek-Erk ELISA
강력한 억제제를 처음에 개시 단일 용량 측정으로 96-웰 마이크로티터 플레이트(MTP) 상에서 20㎍/ml의 농도에서 조사하였다. >70% 억제의 물질을 용량 반응 연구를 위해 사용하였다. Raf-Mek-Erk 캐스케이드의 재구성물을 세포 비함유 ELISA를 사용하여 정량하였다. 다음의 재조합 제조 키나제 단백질을 사용하였다: 1) Sf9 세포로부터 구조적 활성 GST-c-Raf-DD, 2) 이 콜라이로부터 불활성 GST-Mekl 및 3) 이 콜라이로부터 불활성 His-Erk2. 전형적인 키나제 분석은 각각의 경우 20 내지 150ng의 Raf, Mek, Erk 키나제 단백질, 1mM ATP, 10mM MgCl2, 150mM NaCl, 25mM 베타-글리세로포스페이트, 25mM Hepes pH 7.5를 사용하여 50㎕의 최종 용적으로 수행하였다. 키나제 반응 전에, 시험 물질을 각각 3개의 키나제 단백질로 실온에서 30분 동안 단독으로 각각 예비항온처리하였다. 키나제 반응에서, 시험 물질로 예비항온처리된 키나제를 합하고, 26℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 반응을 가열 블럭에서 2% SDS의 최종 농도 및 10분 50℃에서 중단하였다. 면역검출에서, 반응 혼합물을 항-Erk Ab(K-23, Santa Cruz Biotechnology)으로 피복된 96-웰 MTP으로 옮기고, 실온에서 60분 동안 항온처리하고, TBST로 3회 세척하였다. TBST/1% BSA 50㎕ 중의 항-포스포-Erk Ab(#9106, New England Biolabs) 1:500을 가하고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다. MTP를 TBST로 3회 세척한 후, 제2 항-마우스 IgGPOD 콘쥬게이트(#NA931, Pharmacia) 1:2500을 가하고, 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 다시 TBST로 3회 세척하였다. 키나제 반응의 비색 검출에서, OPD(o-페닐디아민 디하이드로클로라이드) 색원체 완충액 50㎕을 각각의 웰에 피펫팅하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 색 반응을 492nm에서 ELISA 판독기로 측정하였다. 용량 반응 플롯의 실험 측정은 동일한 실험 고안을 사용하여 31.6pM 내지 100μM의 반대수 구배 농도로 수행한다. IC50 값은 GraphPadPrism으로 계산하였다.
본 발명의 화합물은 400nM 범위의 IC50 값으로 효과적인 Erk 인산화 억제를 나타낸다(참조: 실험 양태 4 및 12).
실험 양태 IC50(μM)
1 약 1.0/3.0
2 16
3 약 1.0
4 0.4
5 약 1.0
6 약 100
7 43
8 >100
9 >100
10 >100
11 0.9
12 0.4
13 >100
14 약 50
15 >100
16 >100
17 15

Claims (21)

  1. 화학식 I의 신규한 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
    화학식 I
    Figure 112005066900606-PCT00005
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 (i) 수소,
    (ii) 하이드록실,
    (iii) 알킬 라디칼이 포화되고 탄소수가 1 내지 8일 수 있는 알킬,
    (iv) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사 이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-아릴 및 알킬-헤테로아릴 치환체가 치환될 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
    (v) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체가 치환될 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있고,
    R3은 -C(Y)NR4R5이고, 여기서,
    Y는 O 또는 S이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 (i) 수소,
    (ii) 알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤 테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사 이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-아릴, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 헤테로사이클릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 OH, O-알킬, O-아릴, NH-알킬, NH-아릴, 알킬, 알킬-아릴 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아 릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
    (vi) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이거나,
    (vii) R4 및 R5는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
    R3은 -C(Y)NR6R7이고, 여기서,
    Y는 NH이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 (i) 수소,
    (ii) 알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 헤테로사이클릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 OH, O-알킬, O-아릴, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH- 알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
    (vi) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있 는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이거나,
    (vii) R6 및 R7은 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
    R3은 -C(NR8)R9이고, 여기서,
    R8은 H이고,
    R9는 (i) 알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알 킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (ii) 사이클로알킬 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-사이클로알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iii) 헤테로사이클릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 OH, O-알킬, O-아릴, NH-알킬, NH-아릴, 알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤 테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
    (v) 헤테로아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬, OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 가질 수 있는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    "알킬"이 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼일 수 있고, 여기서, 알케닐이 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지고, 알키닐이 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 가지고,
    "사이클로알킬"이 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼일 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합되며, 사이클로알킬 라디칼이 또한 바이- 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있고,
    "헤테로사이클릴"이 하나 이상, 경우에 따라, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및 황을 포함하고, 헤테로원자가 동일하거나 상이하나 방향족이 아닌 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클릭 포화 또는 불포화 유기 라디칼이고, 여기서, 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릴이 또한 바이- 또는 폴리사이클릭 시 스템의 일부일 수 있으며,
    "아릴"이 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이고, 여기서, 이들 라디칼이 또한 기타 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템에 융합될 수 있고, 아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있으며,
    "헤테로아릴"이 하나 이상, 경우에 따라 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및 황을 포함하고, 헤테로원자가 동일하거나 상이한 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 방향족 라디칼이고, 여기서, 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 원을 통해 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있고, 헤테로사이클이 또한 바이- 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있고,
    "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 대한 상기 정의된 의미를 가지고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-8-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 결합되고,
    "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", "헤테로아릴", "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 및 "알킬-헤테로아릴"에서 "치환된"이란 용어가 제1항에서 명백히 정의하지 않는 한, 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, CO2H, SO3H 또는 알킬에 의해 대체될 수 있음을 의미하고, 여기서, 치환체가 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있고,
    하나 이상 치환된 라디칼이 동일하거나 상이한 치환체로 동일하거나 상이한 원자상에서 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐일 수 있는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 헤테로사이클릴 라디칼이 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐일 수 있는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이 소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 펜아지닐, 페노티아지닐 또는 아크리디닐일 수 있는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기성 화합물의 무기 및 유기 산으로의 중화 또는 산성 화합물의 무기 및 유기 염기로의 중화를 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 라세메이트의 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 형태, 또는 이들 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물의 형태 또는 토우토머의 형태로 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 특히 다음 화합물 중의 하나인 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체:
    1-알릴-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-알릴-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아,
    1-알릴-3-[3-(4-하이드록시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아 하이드로클로라이드,
    1-(2-메틸알릴)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-(2-메틸알릴)-3-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(2-메틸알릴)티오우레아,
    1-(3-나프탈렌-2-일피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-(4-니트로페닐)티오우레아,
    1-[3-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-6-일]-3-(4-니트로페닐)티오우레아,
    1-3급-부틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-사이클로프로필-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-메틸-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-벤질-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)티오우레아,
    1-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)-3-p-톨릴우레아,
    1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-페닐피리도-[2,3-b]피라진-6-일)우레아, 또는
    1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(3-페닐피리도[2,3-b]피라진-6-일)우레아.
  9. 악성 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  10. 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  11. 재협착증, 건선, 동맥경화증 및 간경변과 같은 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  12. 사람 및 포유동물의 종양의 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  13. 잘못 지시된 세포 시그날 전달 과정의 조절, 특히 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제의 활성에 영향을 주는 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  14. 잘못 지시된 세포 시그날 전달 과정, 특히 키나제, 예를 들면, c-Raf, B-Raf, Mek, PDGFRbeta, Flt-3, IGF1R, PKB/Aktl, c-Kit, c-Abl, FGFR1 및 KDR의 활성에 영향을 주는 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 또는 제13항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체의 용도.
  15. 바람직하게는 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 다른 부형제와 함께, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 악성 질환 치료용 약제.
  16. 바람직하게는 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 다른 부형제와 함께, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 질환 치료용 약제.
  17. 바람직하게는 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 다른 부형제와 함께, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 사람 및 포유동물에서 종양 치료용 약제.
  18. 바람직하게는 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 다른 부형제와 함께, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 잘못 지시된 세포 시그날 전달 과정 조절, 특히 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제의 활성에 영향을 주는 약제.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및 담체와 함께 포함하는 약제.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 피리도[2,3-b]피라진 유도체를 약제학적 제제로 제조하거나 통상의 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 기타 부형제와 함께 치료학적으로 유용한 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제19항에 따르는 약제의 제조방법.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 종양 치료 유효량으로 사람 또는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하는, 사람 및 포유동물에서 종양의 치료방법.
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