KR20060005333A - 특정의 신규한 이미다조피리딘 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 개시한다. 또한, 화학식 I의 특정의 신규한 화합물이 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 치료법에서의 그의 용도와 함께 개시되어 있다.
[화학식 I]
식 중에서:
R1, R3, R10, m 및 Ar은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 키나제 Itk의 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 특정의 신규한 이미다조피리딘 유도체는 또한 그의 제조 방법, 그에 대한 중간체, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료법에서의 그의 용도와 함께 개시된다.
유도가능한 T 세포 키나제 (Itk)는 세포질 단백질 티로신 키나제의 Tec-패밀리의 구성원이다. 포유동물에서, 이 패밀리는 또한 Btk, Tec, Bmx 및 Txk도 포함한다. 이들 키나제는 다른 세포질 티로신 키나제 뿐만 아니라 세린/트레오닌 키나제, 지질 키나제, 및 소 G 단백질에 의해 주어지는 신호를 통합하는 각종 면역 세포 기능을 조절한다. Tec-패밀리 키나제는 하기 일반 구조를 가진다: N-말단 플렉스트린-상동성 (PH) 도메인, Btk 모티프 및 1 또는 2 개의 프롤린-풍부 (PR) 모티프를 포함하는 Tec-상동성 도메인, SH3 도메인, SH2 도메인 및 c-말단 촉매 (SH1) 도메인. 이들 키나제는 내피 세포에서도 탐지된 Tec 및 Bmx를 제외하고는 조혈 조직에서 독점적으로 발현된다. 세포 분포는 Tec-패밀리 구성원에 대해 상이하다. 예를 들어, Itk는 T 세포, NK 세포 및 비만 세포에 의해 발현하는 반면, Btk는 T 세포를 제외한 모든 조혈 세포에 의해 발현된다. 따라서, 조혈 세포는 1개 또는 수개의 Tec-패밀리 키나제를 발현할 수도 있다. 예를 들어, T 세포는 Itk, Tec 및 Txk를 발현하고, 비만 세포는 Btk, Itk 및 Tec를 발현한다. Btk는 X-연결된 무감마글로불린혈증 (XLA)과의 관련 때문에 Tec-패밀리 키나제 중에서 월등히 가장 광범위하게 연구되어 있고, Btk는 공지된 인간 표현형을 갖는 현재 유일한 Tec-패밀리 키나제이다. XLA 환자는 성숙 B 세포가 실질적으로 결여되어 있고, 그의 Ig 수준은 강하게 감소된다. Itk-/- 마우스는 T 세포 활성화 및 분화에서 결함을 나타낸다. T 헬퍼 2 (Th2) 분화는 이들 마우스에서 붕괴되는 반면, Th1 분화는 명백히 무손상이다. T 및 B 세포에서, T 세포 수용체 및 B 세포 수용체를 통한 신호전달은 Itk 및 Btk 각각의 활성화를 유도한다. Itk 및 Btk의 하류에는 다수의 상이한 메신저가 참가한다; 스캐폴딩 (scaffolding) 단백질 (SLP-76, LAT, SLP-65), Src 키나제, MAP 키나제, 및 PI3-K. IP3 발생 및 지속되는 Ca2+ 유출을 유도하고, 이어서 전사 인자의 활성화를 유도하는 PLC-γ 활성화가 이들 현상을 뒤따른다. PLC-γ는 Itk에 대한 직접 기질로서 제시되어 있다. T 세포에서, Itk (및 Tec)는 CD28 조-수용체를 통한 신호전달을 매개할 수도 있다. 또한, Itk는 T 세포에서 β-인테그린의 활성화에 관련되어 있다. Tec-패밀리 키나제로부터의 신호전달은 PH 도메인-매개 혈장막 위치화 및 중요한 티로신 잔기의 Src-패밀리-매개된 인산화에 의해 조절될 수도 있다. 흥미롭게도, Itk, Btk 및 Txk는 활성화 후에 핵으로 자리이동되는 것으로 최근에 밝혀졌다.
Itk-/- 마우스를 사용한 연구로부터, Itk가 Th2에 요구되지만 Th1 세포 발생에는 요구되는 않는 것으로 제안되어 있다. 이는 Itk-/- 동물이 무손상 Th1 반응을 나타내는 리슈만편모충 모델에서 보호되지만, 감염의 분석을 위해 무손상 Th2 반응을 요구하는 엔. 브라실리엔시스 (N. Brasiliensis)에 의한 감염에 민감한 엔. 브라실리엔시스 및 엘. 마조르 (L. major) 감염 모델에서 입증되었다. 이는 Itk 활성의 조정이 Th2-유도 질병 및 상태의 치료에 대한 유용성을 입증할 수 있음을 나타낸다.
본 발명자들은 중요한 비만 세포 및 호염구 기능의 조절에서의 Itk의 중요한 역할을 확인하였고, 이는 비만 세포 또는 호염구의 활성이 Itk의 억제를 통해 억제될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, Itk 억제제는 비만 세포-유도 또는 호염구-유도 상태 또는 질환의 치료에 제약 제제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명자들은 알레르기성 비염 및 천식에 일반적인 급성 및 후기 모두의 알레르기 반응에서 몇몇의 중요한 현상을 억제하는 데 표적으로 Itk를 확인하였다.
EP 209 707에는 특정의 이미다조피리딘을 비롯한 특정한 융합 이미다조 유도체, 및 잠재적인 심혈관제로서의 그의 용도가 개시되어 있다.
DE 2 305 339 및 US 3,985,891에는 강심제, 항응고제 및 혈압 조절용 제제로서 잠재적으로 유용한 특정의 이미다조피리딘 유도체가 개시되어 있다.
WO 01/96336에는 효소 15-리폭시게나제의 억제제로서 유용한 특정의 이미다조피리딘 유도체가 개시되어 있다.
상기 명세서 중 어떠한 것도 키나제 Itk의 억제제로서의 효용을 갖는 화합물과 관련되지는 않는다.
본 발명은 Itk의 억제제로서 유용한 6-치환된-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 2-아릴-치환된 유도체를 개시한다.
본 발명은 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
식 중에서:
R3는 할로겐, CN, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;
Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
R1은 H, 할로겐, CN, C1 내지 6 알킬, NO2, SO2Me, C1 내지 6 알키닐, CH
2OH, OR2, (CH2)nNR4R5 또는 NH2에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고, m이 2를 나타내는 경우, 각각의 R1은 독립적으로 선택될 수 있고;
n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
R2는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 C1 내지 4 알킬은 Ar1, CONH2
, CO2Et, OH, NR6R7, 할로겐 및 에폭시로부터 선택된 기에 의해 임의로 추가 치환되고; NR6R7 또는 할로겐에 의해 치환되는 경우, 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2Ar2를 나타내고;
R5는 H, C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알카노일, SO2-Ar5 또는 CH2
Ar2를 나타내며; 상기 알킬기는 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리에 의해 임의로 추가 치환되거나; 또는
기 -NR4R5는 함께 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;
R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 또한 카르보닐 기를 임의로 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는
기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R8은 H, C1 내지 6 알킬 또는 CH2Ph를 나타내고;
R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH
2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;
R10은 H, 할로겐, CN, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, NR14R15 또는 기 -X-Y-Z를 나타내고;
R14 및 R15은 독립적으로 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
X는 O, S, 결합, 또는 R16이 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내는 NR16을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
Y는 C1 내지 4 알킬 또는 결합을 나타내고;
Z는
i) 페닐, 나프틸, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리계; 또는
ii) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로방향족 고리; (상기 고리는 임의로 벤조 융합됨); 또는
iii) C3 내지 6 시클로알킬
을 나타내며; 상기 고리 Z는 할로겐, OH, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 히드록시메틸, 메틸술포닐 및 NR17R18으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R 18은 독립적으로 H, C1 내지 4 알킬, 포르밀 또는 C2 내지 알카노일을 나타내거나; 또는 기 NR17R18은 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 5 내지 7원의 아지시클릭 고리를 나타내고;
Ar1은 할로겐에 의해 임의로 추가 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
Ar2은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;
Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Ar5는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 퀴놀린 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, C1 내지 4 알콕시, 및 OCH2CH2CN에 의해 임의로 추가 치환된다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
당업자에게는 화학식 I의 화합물이 하기 예시된 바와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 쉽사리 명백할 것이다:
모든 상기의 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서의 R3는 할로겐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서의 R3는 브로모를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서의 R3는 클로로를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서의 Ar은 페닐을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, m은 1이고, 화학식 I에서의 R1은 OR2 또는 (CH2)
nNR4R5를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서의 R2는 CH2CHOHCH2NR6R
7을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서의 R2는 CH2CH2NR6R7
을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, m은 1이고, 화학식 I에서의 R1은 NR4CH2Ar2
를 나타낸다.
한 실시양태에서, R10은 H를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R10은 할로겐, CN, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, NR14R15 또는 기 -X-Y-Z를 나타낸다;
한 측면에서, 본 발명은 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어, R
3 가 할로겐을 나타내고; Ar이 페닐을 나타내고; m이 1이고; R
1 이 OR2 또는 (CH2)nNR
4R5를 나타내고; R
2 가 C2 내지 4 알킬을 나타내고; 상기 C2 내지 4 알킬이 NR6R7 또는 OH 및 NR6R7 둘다에 의해 임의로 추가 치환되고; NR4R5가 NR4CH2Ar2를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
식 중에서:
R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;
Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 클로로 또는 OMe에 의해 임의로 추가 치환되고;
R1은 H, 할로겐, CN, C1 내지 6 알킬, NO2, SO2Me, C1 내지 6 알키닐, CH
2OH, 페닐, OR2 또는 (CH2)nNR4R5를 나타내고;
n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
R2는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 C1 내지 4 알킬은 Ar1, CONH2
, CO2Et, OH, NR6R7, 할로겐 및 에폭시로부터 선택된 기에 의해 임의로 추가 치환되고; NR6R7 또는 할로겐에 의해 치환된 경우, 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내고;
R5는 H, C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알카노일 또는 CH2Ar2를 나타내거나; 또는
기 -NR4R5는 함께 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;
R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는
기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R8은 H, C1 내지 6 알킬 또는 CH2Ph를 나타내고;
R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH
2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;
Ar1은 할로겐에 의해 임의로 추가 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
Ar2는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;
Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환된다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "C1 내지 6 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 용어 C1 내지 4 알킬, C1 내지 3 알킬 및 C2 내지 4 알킬은 유사하게 설명될 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "C1 내지 6 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "C3 내지 6 시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 6의 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "C2 내지 6 알카노일"은 카르보닐기를 통해 잔류 분자에 결합되는 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴을 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "C1 내지 4 알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 결합된 산소 치환체를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시 및 s-부톡시를 포함한다. 본원에서 언급된 용어 "C1 내지 3 알콕시"는 유사하게 설명될 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리의 예는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
O, S 및 N로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리의 예는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린을 포함한다.
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리의 예는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로피라논, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진 및 모르폴린을 포함한다.
6원의 방향족 또는 아자방향족 고리의 예는 페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐을 포함한다.
상기 또는 상응하는 유리 염기와 같이 본 명세서의 실시예 섹션 내에서 구체적으로 예시되는 화학식 I의 화합물 각각 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도는 본 발명 내에 구체적으로 포함된다.
본 발명의 보다 특정적인 측면은 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직 거부 및 후천성 면역결핍증 (Acquired Immunodeficiency Syndrome: AIDS)을 비롯한 면역-매개 질환 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라 또한 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 그 위험의 감소 방법이 제공된다.
보다 특히, 또한 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직 거부 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)을 비롯한 면역-매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 그 위험의 감소 방법이 제공된다.
이들 상태의 예는 하기와 같다:
(1) (기도) 비가역 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 COPD를 비롯한 기도 질환; 천식, 예를 들어 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인 천식, 외인 천식 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후발 천식 및 기도 과민-반응도); 기관지염; 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성 비염, 알레르기성 비염, 위축 비염 및 만성 비염; 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염, 및 선병성 비염을 비롯한 막성 비염; 신경성 비염 (건초열) 및 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염; 사르코이드증, 농부 폐 및 관련 질환, 피브로이드 폐 및 특발성 간질 폐렴; 부비동염, 만성 비부비동염, 비굴성 (nasosinusal) 폴립증; 폐섬유증;
(2) (골 및 관절) 류마티스성 관절염, 혈청반응음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병을 포함함), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신 경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부염, 혈관염, 홍반, 피부점막 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구성 위-소장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 소화관에서 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진;
(5) (다른 조직 및 전신성 질병) 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍증 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반성, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나종성 나병, 세자리 증후군 및 특발성 혈소판 감소성 자반증; 결핵;
(6) (동종이식 거부반응) 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 및 숙주에 대한 만성 이식 질병.
본 발명자는 특히 Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 상태 또는 질환에 흥미가 있다.
따라서, 본 발명의 보다 특정적인 측면은 Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및 Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 그 위험의 감소 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 본 발명자는 가역성 폐쇄 기도 질환, 특히 천식을 앓고 있거나 이 질환에 민감한 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명자는 또한 가역성 폐쇄 기도 질환, 특히 천식 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명자는 비염, 특히 알레르기성 비염을 앓고 있거나 이 질환에 민감한 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명자는 또한 비염, 특히 알레르기성 비염 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
예방은 본원의 질환 또는 상태의 선행 경력을 앓고 있거나, 그 질환 또는 상태의 증가 위험을 달리 고려해야 하는 사람의 치료에 특히 적합할 것으로 기대된다. 특정 질환 또는 상태를 발생시킬 위험에 있는 사람은 일반적으로 상기 질환 또는 상태의 가족력을 가진 이들, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 질환 또는 상태를 발생시키는데 있어 특히 민감한 것으로 확인된 이들을 포함한다.
상기 치료적 조치에 대해, 투여할 화합물의 투여량은 사용할 화합물, 치료할 질환, 투여 방식, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따를 것이다. 상기 요인은 주치의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 화합물의 1일 투여량 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg (활성 성분으로 측량함)을 인간에게 투여할 경우 일반적으로 만족할 만한 결과를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 그 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 아쥬반트 또는 담체와 함께 포함하는 적합한 제약 조성물 형태로 사용할 수 있다. 부작용, 예를 들어 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 물질을 함유하지 않은 조성물이 특히 바람직하다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
보다 특정적인 측면에서, 본 발명은 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)를 비롯한 면역-매개 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 95 중량％ 미만 및 보다 바람직하게는 50 중량％ 미만을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명자들은 또한 상기 성분을 혼합하는 것을 포함하는 상기 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 화합물은 액제, 현탁제, HFA 에어로졸 또는 건조 산제, 예를 들어 터부헬러(등록상표) (Turbuhaler)로 공지된 흡입 장치의 제제의 형태로 예를 들어 폐 및(또는) 기도에 국소 투여; 또는 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 예를 들어 경구 투여에 의해 전신 투여; 또는 예를 들어 멸균된 비경구용 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여에 의해 전신 투여; 또는 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여에 의해 전신 투여할 수 있다
본 발명의 화합물의 건조 산제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입으로 투여할 수 있다. 흡입의 경우, 상기 화합물은 바람직하게는 미분된다. 상기 미분 화합물은 바람직하게는 질량 중위 직경이 10 μm 미만이고, C8-C20 지방산 또는 그의 염, (예를 들어, 올레산), 담즙염, 인지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화 또는 폴리에톡시화 계면활성제, 또는 기타 제약상 허용되는 분산제와 같은 분산제의 도움으로 추진제 혼합물 중에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 산제 흡입기를 통해 투여할 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여량 흡입기일 수 있고, 가압 건조 산제 흡입기일 수 있다.
한 가지 가능성은 미분 화합물을 담체 물질, 예를 들어 일당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜, 또는 기타 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 별도로 미분 화합물은 또 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 목적하는 투여량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 중에 분배시킬 수 있다.
또 다른 가능성은 미분 분말을 흡입 절차 동안 분해되는 구형체로 가공처리하는 것이다. 다중투여량 흡입기의 약물 저장기, 예를 들어 터부헬러(등록상표) (이의 투여량 단위는 목적하는 투여량을 계량하고, 이어서 이를 환자가 흡입함)로 공지된 것에 상기의 구형화 분말을 충전할 수 있다. 상기 시스템으로 활성 화합물은 담체 물질과 함께 또는 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여를 위해 활성 화합물을 아쥬반트 또는 담체, 예를 들어 락토스, 당류, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및(또는) 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합하고, 이어서 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우, 상기한 바와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 탤컴, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별도로, 정제는 용이한 휘발성 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 상기 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 정제용 상기 부형제 중 하나를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐제에 충전할 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁제, 예를 들어 상기 화합물을 함유하는 액제의 형태일 수 있으며, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 상기 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및(또는) 점증제로서 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업자들에게 공지되어 있는 기타 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다.
화학식 I의 특정의 화합물은 신규하다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중에서:
R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;
R10은 H를 나타내고;
Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
m이 1을 나타내는 경우, R1은 (CH2)nNR4R5를 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
m이 2를 나타내는 경우, 하나의 R1은 클로로 또는 OMe를 나타내며, 나머지 다른 R1은 (CH2)nNR4R5를 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
R4는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내고;
R5는 CH2Ar2를 나타내고;
Ar2는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서의 R1은 (CH2)nNR4R5
를 나타내며, n은 정수 0을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia에서의 R3는 할로겐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서의 R3는 브로모를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서의 Ar은 페닐을 나타낸다.
화학식 Ia의 특정의 신규한 화합물은 하기 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
4-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
N-벤질-N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-5-일메틸)아민
3-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(4-메톡시벤질)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-메톡시벤질)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(3-메톡시벤질)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-클로로벤질)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(4-클로로벤질)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-피라졸-3-일메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(3-클로로벤질)아민
[5-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-2-푸릴]메탄올
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(티엔-2-일메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-푸릴메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(티엔-3-일메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(3-푸릴메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(4-브로모티엔-2-일)메틸]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아민
[5-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-2-푸릴]메틸 아세테이트
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(5-피리딘-2-일티엔-2-일)메틸]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(2-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민
메틸 4-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
N-벤질-5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민
5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)피리딘-2-아민.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중에서:
R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;
R10은 H를 나타내고;
Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
m이 1을 나타내는 경우, R1은 OR2를 나타내고;
m이 2를 나타내는 경우, 하나의 R1은 클로로 또는 OMe를 나타내며, 나머지 다른 R1은 OR2를 나타내고;
R2는 NR6R7 및 OH에 의해 치환된 C3 내지 4 알킬을 나타내고;
R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;
R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는
기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 및 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH
2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;
Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;
Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib에서의 R1은 OCH2CHOHCH2NR6R7
을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib에서의 R3는 할로겐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib에서의 R3는 브로모를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib에서의 Ar은 페닐을 나타낸다.
화학식 Ib의 특정의 신규한 화합물은 하기 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-피롤리딘-1-일프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-모르폴린-4-일프로판-2-올
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피롤리딘-3-올
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1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(디에틸아미노)프로판-2-올
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-4-올
1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로판-2-올
4-[({2-히드록시-3-[4-(6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로필}아미노)메틸]페놀
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3-[{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}(메틸)아미노]프로판니트릴
4-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-올
N2-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}-N1,N1,N2-트리메틸글리신아미드
1-[벤질(메틸)아미노]-3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올
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1-[2-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)에틸]이미다졸리딘-2-온
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1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(3-클로로벤질)아미노]프로판-2-올
에틸 4-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프로판-2-올
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3-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로판-2-올
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2-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로판-1-올
1-(벤질아미노)-3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올
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1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(1-에틸피페리딘-3-일)아미노]프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로판-2-올
1-[3-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-3-올
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}프롤린아미드
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로판-2-올
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-4-카르복스아미드
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-3-카르복스아미드
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로판-2-올
2-(4-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-일)벤조니트릴
6-(4-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-일)니코티노니트릴
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(1,3-티아졸-2-일아미노)프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로판-2-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-메톡시벤질)아미노]프로판-2-올
4-[{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}(메틸)아미노]시클로헥산카르보니트릴
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)프로판-2-올
1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-페닐피페리딘-4-올
2-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)-3-메틸부탄-1-올
1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판-2-올.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중에서:
R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;
R10은 H를 나타내고;
Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
m이 1을 나타내는 경우, R1은 OR2를 나타내고;
m이 2를 나타내는 경우, 하나의 R1은 클로로, NO2 또는 OMe를 나타내며, 나머지 다른 R1은 OR2를 나타내고;
R2는 기 NR6R7에 의해 치환된 C2 내지 4 알킬을 나타내고;
R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;
R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는
기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH
2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;
Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;
Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되며,
단,
i) R6가 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내는 경우, R3는 비치환된 C1 내지 4 알킬을 나타내지 않고;
ii) 기 -NR6R7은 비치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진 또는 4-페닐피페라진을 나타내지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic에서의 R3는 할로겐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic에서의 R3는 브로모를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic에서의 Ar은 페닐을 나타낸다.
화학식 Ic의 특정의 신규한 화합물은 하기 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
6-브로모-2-[4-(2-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민
6-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]에탄올
3-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피롤리딘-3-올
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,1-디메틸피롤리딘-3-아민
N 2 -{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N 1 ,N 1 ,N 2 -트리메틸글리신아미드
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-에틸-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민
N-벤질-N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸아민
2-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,N-비스(2-메톡시에틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민
6-브로모-2-{4-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(4-메톡시벤질)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(3-메톡시벤질)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(4-클로로벤질)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(3-클로로벤질)아민
에틸 4-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로판-2-올
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아민
2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로판-1-올
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-푸릴메틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민
N-벤질-N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(피리딘-3-일메틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(피리딘-4-일메틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(티엔-2-일메틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(1-페닐에틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1-에틸피페리딘-3-아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-메톡시벤질)아민
1-[3-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]아민
4-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥산카르보니트릴
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-3-올
6-브로모-2-{4-[2-(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-시클로펜틸아민
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-4-페닐피페리딘-4-올
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아민
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-3-카르복스아미드
6-브로모-2-{4-[2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(1S,2S)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올
6-브로모-2-(4-{2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-일)메탄올
4-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올
(1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-2-일)메탄올
1'-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1,4'-비피페리딘
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-아민
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-카르복스아미드
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민
2-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)벤조니트릴
6-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}프롤린아미드
6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)에탄올
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-올
6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(2S)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)-3-메틸부탄-1-올
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-아민
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아민
(2S)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)-2-페닐에탄올
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1H-테트라졸-5-아민
(1S,2R)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올
6-클로로-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 Id의 화합물을 제공한다.
식 중에서:
R3는 할로겐, CN, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;
Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
R1은 H, 할로겐, CN, C1 내지 6 알킬, NO2, SO2Me, C1 내지 6 알키닐, CH
2OH, OR2, (CH2)nNR4R5 또는 NH2에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고; m이 2를 나타내는 경우, 각각의 R1은 독립적으로 선택될 수 있고;
n은 정수 0 또는 1을 나타내고;
R2는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 C1 내지 4 알킬은 Ar1, CONH2
, CO2Et, OH, NR6R7, 할로겐 및 에폭시로부터 선택된 기에 의해 임의로 추가 치환되고; NR6R7 또는 할로겐에 의해 치환된 경우, 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2Ar2를 나타내고;
R5는 H, C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알카노일, SO2-Ar5 또는 CH2
Ar2를 나타내며; 상기 알킬기는 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리에 의해 임의로 추가 치환되거나; 또는
기 -NR4R5는 함께 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;
R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는
기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R8은 H, C1 내지 6 알킬 또는 CH2Ph를 나타내고;
R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH
2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;
R10은 할로겐, CN, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, NR14R15 또는 기 -X-Y-Z를 나타내고;
R14 및 R15은 독립적으로 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
X는 O, S, 결합, 또는 R16이 H 또는 C1 내지 4 알킬인 NR16을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;
Y는 C1 내지 4 알킬 또는 결합을 나타내고;
Z는
i) 페닐, 나프틸, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리계; 또는
ii) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 임의로 벤조 융합됨); 또는
iii) C3 내지 6 시클로알킬
을 나타내며; 상기 고리 Z가 할로겐, OH, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 히드록시메틸, 메틸술포닐 및 NR17R18으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18은 H, C1 내지 4 알킬, 포르밀 또는 C2 내지 알카노일을 나타내거나; 또는 기 NR17R18은 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
Ar1은 할로겐에 의해 임의로 추가 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
Ar2는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;
Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Ar5는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 퀴놀린 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, C1 내지 4 알콕시, 및 OCH2CH2CN에 의해 임의로 추가 치환되며;
단, R10이 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시 또는 NH2를 나타내고; Ar가 페닐을 나타내는 경우; 상기 페닐은 4 위치에서 C1 내지 2 알콕시, OH, 할로겐 또는 C1 내지 4 알킬에 의해 치환되지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 Id에서의 R3는 할로겐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Id에서의 R3는 브로모를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Id에서의 R3는 클로로를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id에서의 Ar은 페닐을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, m은 1을 나타내고, R1은 OR2를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R2는 기 NR6R7에 의해 치환된 C2 내지 4 알킬을 나타낸다.
화학식 Id의 특정의 신규한 화합물은 하기 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-N-(2-메톡시페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
2-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]페놀
6-클로로-N-[1-(메틸술포닐)-3-피롤리디닐]-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-N-시클로펜틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
N-벤질-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-(1H-피롤-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리딘아민
1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리디닐포름아미드
6-클로로-N-(2-에틸페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-7-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-7-(4-모르폴리닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
[3-({6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}아미노)페닐]메탄올
6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-N-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-N-(3-에틸페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
2-[벤질(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올
2-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올
N-벤질-6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
7-(벤질티오)-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
N'-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-N,N-디에틸-1,4-벤젠디아민
N-{4-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]페닐}아세트아미드
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-페녹시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-(1-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-7-(4-메틸페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-7-(3-메톡시페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-(3-{6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)아세트아미드
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-7-티엔-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6,7-디카르보니트릴
7-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴
7-아닐리노-2-(4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴
6,7-디클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-3-니트로페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아닐린
2-아미노-5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀
5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-{[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아미노}페놀
[5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐][(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아민
4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N
1-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠-1,2-디아민
[5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아민
6,7-디클로로-2-[4-(4-모르폴린)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
[5-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-모르폴린-4-일페닐]아민
2-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
N-[4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민
6-브로모-7-메틸-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-7-메틸-2-(4-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-3-시아노벤젠술폰아미드
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-시아노벤젠술폰아미드
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]퀴놀린-8-술폰아미드
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-(2-시아노에톡시)벤젠술폰아미드
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
N-[4-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드
6-클로로-2-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]페닐}-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-7-메톡시-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-{4-[디(3-시아노벤질)아미노]페닐}-7-메톡시-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-({[4-(6-클로로-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴)
N-[4-(6-클로로-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-시아노벤젠술폰아미드
6-클로로-7-메톡시-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
본 발명에 따라 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 염 형태, 특히 산 부가 염 형태로 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 둘다와 형성된 것들을 포함한다. 비-제약상 허용되는 산의 염을 본원의 화합물의 제조 및 정제에 사용할 수 있지만, 상기의 산 부가 염이 통상적으로 제약상 허용되는 염일 것이다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 것들을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 산화제 존재하에서의 반응; 또는
b) 화학식 II의 화합물의 화학식 IV의 화합물과의 POCl3의 존재하에서의 반응; 또는
c) 화학식 V의 화합물의 화학식 VI의 화합물과의 반응; 또는
d) 화학식 VII의 화합물의 화학식 VIII의 화합물과의 반응; 또는
e) 화학식 IX의 화합물의 화학식 X의 화합물과의 반응; 및
경우에 따라 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 생성된 화합물 또는 그의 또 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키거나; 또는 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 중 하나를 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 또 다른 화합물로 전환시키고; 경우에 따라 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 생성된 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것
을 포함하는 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중에서,
R3 및 R10은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
m, R1 및 Ar은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
m, R1 및 Ar은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
R3, R10 및 Ar은 화학식 Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
R2는 화학식 Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같고,
LG는 이탈기를 나타낸다.
식 중에서,
n, R3, R10 및 Ar은 화학식 Ia 또는 Ib에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
Ar2는 화학식 Ia 또는 Id에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
R3, R10 및 Ar은 화학식 Ib 또는 Id에 정의된 바와 같다.
식 중에서,
R6 및 R7은 화학식 Ib 또는 Id에 정의된 바와 같다.
방법 (a)에서, 반응은 적합한 산화제, 예를 들어 염화철(III)의 존재하에서 수행하고, 반응 용액을 통해 에어를 지속적으로 버블링시킨다. 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 이하로의 승온에서, 반응이 완료되기에 충분한 시간 동안 수행한다. 반응을 N,N-디메틸포름아미드 중에 약 120 ℃에서 수행하는 경우, 전형적인 반응 시간은 2 내지 20시간이다.
방법 (b)에서, 반응은 과량의 POCl3를 사용하여 수행하며, 여기서 POCl3는 시약 및 용매 둘다로서 작용한다. 경우에 따라, 적합한 공-용매를 또한 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 이하로의 승온에서, 반응이 완료되기에 충분한 시간 동안 수행한다. 반응을 POCl3 중에 약 100 ℃에서 수행하는 경우, 전형적인 반응 시간은 5시간 이상이다.
방법 (c)에서, 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하 및 적합한 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
방법 (d)에서, 반응은 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 촉매 수소화의 존재하에서 수행한다.
방법 (e)에서, 반응은 적합한 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에, 실온 내지 용매의 비점 사이의 적합한 온도에서 수행한다.
상기 방법에서, 특정 관능기는 표준 보호기를 사용하여 보호할 필요가 있을 수 있는 것으로 인지될 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 V의 화합물을 R2가 2,3-에폭시프로필인 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R10이 O 또는 N을 통해 이미다조피리딘 고리에 결합되어 있는 화학식 Id의 화합물은 R10이 클로로를 나타내는 화학식 Id의 상응하는 화합물의 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다. 치환 반응은 염기성, 또는 산성 또는 중성 조건하에 승온에서 수행할 수 있다.
R10이 임의로 치환된 방향족 고리를 나타내는 화학식 Id의 화합물은, R10이 클로로를 나타내는 화학식 Id의 상응하는 화합물의, 적합하게 관능화된 방향족 화합물과의 팔라듐-촉매화 커플링, 예를 들어 공지된 문헌 커플링 프로토콜 (J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 813-821)에 따른 브로모 방향족 화합물의 헥크 (Heck) 커플링을 사용하는 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II의 2,3-디아미노-피리딘은 문헌에 익히 공지된 방법을 이용하여 상응하는 2-아미노피리딘으로부터 니트로화에 이어서 환원시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기 또는 염, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 그의 보호된 유도체를 1 당량 이상의 적합한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 중에서 수행하거나, 또는 염이 용해되는 용매 중에 수행하고, 이어서 후속적으로 진공하에서 용매를 제거하거나 동결 건조시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 복분해 방법일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 그들의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있고, 경우에 따라 표준 기술을 이용하여 추가 정제할 수 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물은 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이 모든 것은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라체미 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 별도로, 개별 거울상이성질체는 라세미화를 일으키지 않을 것인 반응 조건하에서 적합한 임의의 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
중간체 화합물은 또한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 정제된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 라세미체 및 호변이성질체는 이들이 동물에서 제약 활성을 갖기 때문에 유용하다. 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물은 약제, 특히 키나제 활성의 조절제, 특히 Itk 키나제 활성의 조절제로서의 활성을 가지며, 따라서 치료에 유용할 것으로 예상된다. 이들은 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)을 비롯한 면역-매개 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
이들 의학적 상태의 예는 상기에 개시되어 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물은 이들 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 아쥬반트 또는 담체와 함께 포함하는 적합한 제약 제제의 형태로 사용할 수 있다. 부작용, 예를 들어 알레르기 반응을 일으키지 않는 물질을 함유하는 조성물이 특히 바람직하다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
하기 실시예는 예시하려는 의도이지, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지는 않는다.
일반적인 방법 모든 반응은 달리 지시하지 않는다면 아르곤 대기하에 실온에서 건조 유리 용기 내에서 수행하였다. 마이크로웨이브 보조 반응은 달리 지시되지 않는다면 모델 디스커버리 (Model Discovery)사의 CEM 마이크로웨이브 반응기에서 성능 300 와트 및 격벽이 있는 10 ml 용기를 사용하여 수행하였다. 모든 시약 및 용매는 사용 전에 분자 체 (3 Å) 상에서 건조시켰다. 머크 실리카 (Merck Silica) 겔 60 (0.040 내지 0.063 mm)이 분취용 실리카 겔 크로마토그래피에 사용되었다. 크로마실 (Kromasil) KR-100-5-C18 컬럼 (250 x 20 mm, 아크조 노벨 (Akzo Nobel)) 및 유속이 10 ml/분인 아세토니트릴/물의 혼합물 (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유함)이 분취용 HPLC에 사용되었다. 반응을 크로마실 C-18 컬럼 (150 x 4.6 mm) 및 유속이 1 ml/분인 물 중 5에서 100％의 아세토니트릴의 구배 (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유함)를 사용하여 분석용 HPLC에 의해 254 nm에서 모니터링하였다. 최대 온도 60 ℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 용매의 증발을 수행하였다. 생성물을 감압하에 40 ℃에서 건조시켰다. 1H-NMR 스펙트럼을 배리언 이노바 (Varian Inova) 400 MHz 또는 배리안 머큐리 (Varian Mercury) 300 MHz 기기 상에 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.35 ppm)의 중심 용매 피크를 내부 기준으로 이용하였다. APCI 이온화 챔버를 장착한 휴렛 패커드 1100 LC-MS 시스템 상에서 저분해능 매스 스펙트럼을 수득하였다.
제조 실시예 1
5-브로모-2,3-디아미노피리딘
표제 화합물은 문헌 [Petrow. et al., J.Chem.Soc. (1948) 1389, 1391]에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하였다.
2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (62.2 g, 285 mmol), 철 분말 (171 g, 3.06 mol), 강 염산 (2.85 ml), 물 (60 ml) 및 에탄올 (230 ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 가온시키면서 여과하고, 가온시키면서 여과하고, 고체를 에탄올 (2 x 150 ml)로 2회 세척하고, 합한 에탄올 용액을 증발 건조시켰다. 조 고체를 물로부터 재결정화하고, 탈색 목탄을 사용하고, 가온시키면서 여과하고, 고체를 가온시킨 에탄올 (2 x 100 ml)로 2회 세척하고, 에탄올을 증발시키고, 침전물을 여과하고, 물 (3 x 75 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (27 g, 50％)을 수득하였다.
실시예 1
4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페놀
DMF (200 ml) 중 5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (11.3 g, 60 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드 (7.3 g, 60 mmol) 및 염화철(III) 육수화물 (0.48 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 용액을 통해 지속적으로 에어 버블링시키면서 120 ℃로 가열시켰다 (전형적인 반응 시간 4 내지 16시간).
반응 혼합물을 빙수 중에 붓고, 여과하고, 고체를 물, 에탄올 및 메탄올로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 상기 고체를 DMF로부터 2회 (250 ml, 이어서 150 ml) 재결정화하고, 여과하고, 메탄올, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (11.3 g, 65％)을 수득하였다.
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 실시예 2 내지 38의 화합물을 제조하였다:
실시예 2
N
-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]프로필}-
N
,
N
-디메틸아민
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (376 mg, 2 mmol) 및 4-[3-(디메틸아미노)-프로폭시]벤즈알데히드 (420 mg, 2 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3
6-브로모-2-{4-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)메톡시]페닐}-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)메톡시]벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4
6-브로모-2-{4-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]페닐}-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
6-브로모-2-[4-(2-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}에톡시)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
표제 화합물을 5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-(2-[4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라지노지노톡시)]벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 6
6-브로모-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
[5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-푸릴]메탄올
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8
6-브로모-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 7-메틸인돌-3-카르복스알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9
6-브로모-2-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
6-브로모-2-(1H-피롤-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 피롤-2-카르복스알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
6-브로모-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 피라졸-3-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12
6-브로모-2-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-브로모-1H-피라졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
6-브로모-2-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-메톡시페놀
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-클로로페놀
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-메톡시페놀
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로페놀
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-메톡시페닐]-N,N-디메틸아민
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-디메틸아미노-2-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에탄올
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20
6-브로모-2-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.3 mmol ) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (0.037 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 RP-HPLC (10-60％ 아세토니트릴)로 정제하였다.
실시예 21
6-브로모-2-(2-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 2-메틸벤즈알데히드 (0.036 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22
6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 2-메톡시벤즈알데히드 (0.041 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23
6-브로모-2-(4-이소프로폭시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (0.049 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24
4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-시아노벤즈알데히드 (0.039 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25
2-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 살리실알데히드 (0.037 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
6-브로모-2-(4-이소프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-이소프로필벤즈알데히드 (0.044 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27
6-브로모-2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (0.041 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28
6-브로모-2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 3-메톡시벤즈알데히드 (0.041 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-벤질옥시 -3-메톡시벤즈알데히드 (0.072 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 30
6-브로모-2-티엔-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 3-티오펜카르복스알데히드 (0.034 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31
6-브로모-2-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-tert-부틸벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 343.3/345.3 [MH+].
실시예 32
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸아민 비스(트리플루오로아세테이트)
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (0.045 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33
6-브로모-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-(1-피롤리디노)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34
6-브로모-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.060 g, 0.32 mmol) 및 4-메틸술포닐벤즈알데히드 (0.055 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35
N,N-디메틸-N-[4-(6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
2,3-디아미노-5-메틸피리딘 (0.037 g, 0.30 mmol) 및 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (0.045 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36
2-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
2,3-디아미노-5-메틸피리딘 (0.088 g, 0.72 mmol) 및 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (0.117 g, 0.72 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37
6-브로모-2-(4-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.94 g, 5 mmol) 및 4-니트로벤즈알데히드 (0.76 g, 5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
5-브로모-2,3-디아미노피리딘 (0.056 g, 0.30 mmol) 및 4-아세트아미도벤즈알데히드 (0.049 g, 0.30 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 39
6-브로모-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
a) 6-브로모-2-(4-메틸페닐)-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 5-브로모-2,3-디아미노피리딘 및 4-메틸벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 6-브로모-2-[4-(브로모메틸)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
6-브로모-2-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 아세트산 중 과량의 브롬과 함께 밤새 환류함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 366/368/370 [MH+].
c) 6-브로모-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(브로모메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 NMP 중 과량의 모르폴린과 함께 60 ℃에서 30분 동안 가열함으로써 제조하고, RP-HPLC (10-50 ％ 아세토니트릴)로 정제하였다.
실시예 40
6-브로모-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 204에 기재된 방법을 이용하여 6-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41
2-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]아세트아미드
DMF (6 ml) 중 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 (58 mg, 0.2 mmol) 및 수소화나트륨 (55 내지 65％, 18 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 2-클로로아세트아미드 (19 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 42
에틸 [4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]아세테이트
실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 및 에틸 클로로아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸아민
실시예 41에 기재된 방법을 이용하고, 이어서 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호함으로써 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 및 tert-부틸 2-브로모에틸(메틸)카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
6-브로모-2-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45
3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-1-아민
a) 2-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]프로필}-1
H
-이소인돌-1,3(2
H
)-디온
실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 및 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-1-아민
2-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 에탄올 중 과량의 메틸아민과 함께 2일 동안 교반함으로써 제조하고, 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 46
6-브로모-2-[4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
DMF (5 ml) 중 6-브로모-2-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50 mg, 0.14 mmol), 요오드화리튬 (20 mg, 0.15 mmol) 및 모르폴린 (0.1 ml, 1.15 mmol)의 용액을 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용출액으로 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아를 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 거의 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 47
6-브로모-2-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 46에 기재된 방법을 이용하여 6-브로모-2-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48
6-브로모-2-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예 46에 기재된 방법을 이용하여 6-브로모-2-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
티오닐 클로라이드 (30 ml) 중에 2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에탄올 (2.0 g, 6 mmol)을 3시간 동안 용해시켜 환류하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공동-증발시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 50
6-브로모-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50 mg, 0.14 mmol), NMP (5 ml) 중의 모르폴린 (0.037 ml, 0.42 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.24 ml, 1.4 mmol)의 용액을 120 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용출액으로 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아를 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 50의 일반적인 방법을 이용하여, 실시예 51 내지 119의 화합물을 제조하였다:
실시예 51
N
-{2-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-
N
-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 테트라히드로푸르푸릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52
6-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 387.4/389.4 [MH+].
실시예 53
2-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]에탄올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 391.4/393.4 [MH+].
실시예 54
3-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-(메틸아미노)프로판니트릴으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 400.3/402.4 [MH+].
실시예 55
6-브로모-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 403.4/405.4 [MH+].
실시예 56
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피롤리딘-3-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 403.4/405.4 [MH+].
실시예 57
6-브로모-2-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 416.4/418.4 [MH+].
실시예 58
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 430.4/432.4 [MH+].
실시예 59
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,1-디메틸피롤리딘-3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 430.4/432.4 [MH+].
실시예 60
N
2
-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N
1
,N
1
,N
2
-트리메틸글리신아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N1,N1,N2-트리메틸글리신아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 432.4/434.4 [MH+].
실시예 61
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-에틸-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다6.
APCI-MS m/z: 432.4/434.4 [MH+].
실시예 62
N-벤질-N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N-벤질-N-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 437.4/439.4 [MH+].
실시예 63
2-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-아세틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 444.4/446.4 [MH+].
실시예 64
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,N-비스(2-메톡시에틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N,N-비스(2-메톡시에틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 449.5/451.5 [MH+].
실시예 65
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 451.5/453.4 [MH+].
실시예 66
6-브로모-2-{4-[2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-페닐피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 478.5/480.5 [MH+].
실시예 67
6-브로모-2-{4-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 479.4/481.4 [MH+].
실시예 68
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 441.4/443.4 [MH+].
실시예 69
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(4-메톡시벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 453.4/455.5 [MH+].
실시예 70
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(3-메톡시벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 453.4/455.5 [MH+].
실시예 71
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(4-클로로벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 457.4/459.4 [MH+].
실시예 72
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(3-클로로벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 457.3/459.4 [MH+].
실시예 73
에틸 4-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 488.5/490.5 [MH+].
실시예 74
6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 460.5/462.5 [MH+].
실시예 75
1-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-아미노-2-프로판올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 391.4/393.4 [MH+].
실시예 76
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메톡시에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 391.4/393.3 [MH+].
실시예 77
2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로판-1-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 DL-2-아미노프로판-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 391.4/393.3 [MH+].
실시예 78
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-푸릴메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 푸르푸릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 413.4/415.4 [MH+].
실시예 79
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 테트라히드로푸르푸릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 417.4/419.4 [MH+].
실시예 80
N-벤질-N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 423.4/425.4 [MH+].
실시예 81
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(피리딘-3-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-피리딘-3-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 424.4/426.4 [MH+].
실시예 82
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(피리딘-4-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-피리딘-4-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 424.4/426.4 [MH+].
실시예 83
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(티엔-2-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-티엔-2-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 429.3/431.3 [MH+].
실시예 84
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(1-페닐에틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 D,L-1-페닐에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 437.4/439.4 [MH+].
실시예 85
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1-에틸피페리딘-3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-에틸피페리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 444.5/446.5 [MH+].
실시예 86
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-모르폴린-4-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 446.4/448.4 [MH+].
실시예 87
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-메톡시벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 453.4/455.4 [MH+].
실시예 88
1-[3-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로필]피롤리딘-2-온 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 458.5/460.4 [MH+].
실시예 89
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-(4-클로로페닐)에탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 471.4/473.4 [MH+].
실시예 90
4-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥산카르보니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-(메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 454.4/456.4 [MH+].
실시예 91
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-3-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 417.4/419.4 [MH+].
실시예 92
6-브로모-2-{4-[2-(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-피페리딘-2-일피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 478.4/480.5 [MH+].
실시예 93
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-시클로펜틸아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 시클로펜틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 401.4/403.4 [MH+].
실시예 94
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-4-페닐피페리딘-4-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-페닐피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 493.5/495.5 [MH+].
실시예 95
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민 디히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 427.4/429.4 [MH+].
실시예 96
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-3-카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-3-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 444.4/446.4 [MH+].
실시예 97
6-브로모-2-{4-[2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-피페라진-1-일피라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 480.5/482.4 [MH+].
실시예 98
(1
S
,2
S
)-2-({2-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
실시예 99
6-브로모-2-(4-{2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(3-메톡시페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 508.5/510.5 [MH+].
실시예 100
(1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-일)메탄올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-4-일메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
실시예 101
4-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
실시예 102
(1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-2-일)메탄올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-2-일메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
실시예 103
1'-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1,4'-비피페리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1,4'-비피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 484.5/486.5 [MH+].
실시예 104
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-아미노티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 416.3/418.3 [MH+].
실시예 105
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-4-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 444.4/446.4 [MH+].
실시예 106
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 400.3/402.3 [MH+].
실시예 107
2-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)벤조니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-피페라진-1-일벤조니트릴으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 503.5/505.5 [MH+].
실시예 108
6-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-피페라진-1-일니코티노니트릴으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 504.5/506.5 [MH+].
실시예 109
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}프롤린아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 D-프롤린아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 430.4/432.4 [MH+].
실시예 110
6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-(2-메톡시페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 507.5/509.5 [MH+].
실시예 111
2-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)에탄올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-피페라진-1-일에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 446.4/448.4 [MH+].
실시예 112
1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 417.4/419.4 [MH+].
실시예 113
6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 508.5/510.5 [MH+].
실시예 114
(2
S
)-2-({2-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)-3-메틸부탄-1-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 419.4/421.4 [MH+].
실시예 115
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 418.3/420.3 [MH+].
실시예 116
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-(1H-인돌-3-일)에탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 476.4/478.4[MH+].
실시예 117
(2
S
)-2-({2-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)-2-페닐에탄올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 453.4/455.4 [MH+].
실시예 118
N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1H-테트라졸-5-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1H-테트라졸-5-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 401.3/403.4 [MH+].
실시예 119
(1
S
,2
R
)-2-({2-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (1R,2S)-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
실시예 120
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 트리플루오로아세테이트
메탄올 (4 ml)로부터 수득한 메톡시화나트륨, 및 나트륨 (1.23 g, 53 mmol)을 DMF (6.4 ml) 중 6-브로모-2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.304 g, 1 mmol) 및 브롬화 제1구리 (0.286 g, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 (100 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체 물질을 DMF (5 ml) 중에 용해시키고, RP-HPLC (10-60％ 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 121
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 (2 g, 6.89 mmol)을 DMF (200 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.9 g, 20.67 mmol, 오일 중 55％)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 에피브로모히드린 (0.94 ml, 11.37 mmol)을 적가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물 (0.55 g, 23 ％)을 수득하였다.
실시예 122
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-피롤리딘-1-일프로판-2-올
DMF (8 ml) 중 6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (119 mg, 0.35 mmol)의 용액에 피롤리딘 (144 ml, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 5％ 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 여과하고, 농축하였다. 용출액으로 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물 (35 mg, 24％)을 수득하였다.
실시예 122의 일반적인 방법을 이용하여, 실시예 123 내지 173의 화합물을 제조하였다:
실시예 123
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-모르폴린-4-일프로판-2-올
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 124
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피롤리딘-3-올
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 125
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-피페리딘-1-일프로판-2-올
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 126
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(디에틸아미노)프로판-2-올
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 디에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 127
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-4-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 128
1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10 mg, 0.03 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (37 mg, 0.29 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (8 mg, 39 ％)을 수득하였다.
실시예 129
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10 mg, 0.03 mmol) 및 3-디메틸아민피롤리딘 (13 mg, 0.12 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 130
4-[({2-히드록시-3-[4-(6-메틸-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]프로필}아미노)메틸]페놀 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (15 mg, 0.04 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (28 ml, 0.22 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 483/485 [MH+].
실시예 131
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
실시예 132
3-[{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}(메틸)아미노]프로판니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-(메틸아미노)프로판니트릴으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 430/432 [MH+].
실시예 133
4-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 446/448 [MH+].
실시예 134
N
2
-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}-N
1
,N
1
,N
2
-트리메틸글리신아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N
1,N
1,N
2-트리메틸글리신아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 462/464 [MH+].
실시예 135
1-[벤질(메틸)아미노]-3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N-벤질-N-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 467/469 [MH+].
실시예 136
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 481/483 [MH+].
실시예 137
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-페닐피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 508/510 [MH+].
실시예 138
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-피리딘-2-일피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 509/511 [MH+].
실시예 139
1-[2-({3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)에틸]이미다졸리딘-2-온 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 475/477 [MH+].
실시예 140
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 483/485 [MH+].
실시예 141
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-클로로벤질)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 487/489 [MH+].
실시예 142
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(4-클로로벤질)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 487/489 [MH+].
실시예 143
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(3-클로로벤질)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 487/489 [MH+].
실시예 144
에틸 4-({3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 518/520 [MH+].
실시예 145
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 490/492 [MH+].
실시예 146
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(시클로프로필아미노)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 시클로프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 403/405 [MH+].
실시예 147
3-({3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-아미노-2-프로판올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
실시예 148
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메톡시에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
실시예 149
2-({3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로판-1-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 DL-2-아미노프로판-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
실시예 150
1-(벤질아미노)-3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 453/455 [MH+].
실시예 151
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-피리딘-3-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 454/456 [MH+].
실시예 152
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-피리딘-4-일메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 454/456 [MH+].
실시예 153
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(1-에틸피페리딘-3-일)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-에틸피페리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
실시예 154
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-모르폴린-4-일에탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 476/478 [MH+].
실시예 155
1-[3-({3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로필]피롤리딘-2-온 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 488/490 [MH+].
실시예 156
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-3-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 447/449 [MH+].
실시예 157
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}프롤린아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 D-프롤린아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 460/462 [MH+].
실시예 158
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-4-일메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 461/463 [MH+].
실시예 159
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-2-일메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 461/463 [MH+].
실시예 160
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-4-카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-4-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
실시예 161
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-3-카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 피페리딘-3-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
실시예 162
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-피페라진-1-일에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 476/478 [MH+].
실시예 163
2-(4-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-일)벤조니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-피페라진-1-일벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 533/535 [MH+].
실시예 164
6-(4-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-일)니코티노니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 6-피페라진-1-일니코티노니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 534/536 [MH+].
실시예 165
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-클로로프로판-2-올 트리플루오로아세테이트
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 382/384 [MH+].
실시예 166
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(1,3-티아졸-2-일아미노)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-아미노티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 452/454 [MH+].
실시예 167
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-피페라진-1-일피라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 510/512 [MH+].
실시예 168
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-메톡시벤질)아미노]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 483/485 [MH+].
실시예 169
4-[{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}(메틸)아미노]시클로헥산카르보니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-(메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 484/486 [MH+].
실시예 170
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-피페리딘-2-일피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 508/510 [MH+].
실시예 171
1-{3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-페닐피페리딘-4-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 4-페닐피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 523/525 [MH+].
실시예 172
2-({3-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)-3-메틸부탄-1-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 449/451 [MH+].
실시예 173
1-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판-2-올 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-[4-(옥시란-2-일메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1-(3-메톡시페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 538/540 [MH+].
실시예 174
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린
메탄올 (45 ml) 중 6-브로모-2-(4-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.6 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 황화암모늄 (8.5 ml, 25 mmol, 물 중 20％ 용액)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 가열하고, 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 냉 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 175
4-({[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (50 mg, 0.17 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 (23 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산 (50 ml)을 NMP (500 ml) 중에 혼합하였다. 트리메틸실릴클로라이드 (44 ml, 0.35 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (73 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 분석용 LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 (1 ml)을 첨가하였으며, 후속적으로 물을 첨가하자 침전물이 형성되었다. 침전물을 수집하고, 빙냉 에탄올로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 26 ％)을 수득하였다.
실시예 175의 일반적인 방법을 이용하여, 실시예 176 내지 203의 화합물을 제조하였다:
실시예 176
N-벤질-N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아민
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (0.289 g, 1 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.106 g, 1 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 177
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (0.145 g, 0.5 mmol) 및 2-이미다졸 카르복스알데히드 (0.048 g, 0.5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 178
N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-5-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (0.145 g, 0.5 mmol) 및 4-포르밀이미다졸 (0.048 g, 0.5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 179
3-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴 비스(트리플루오로아세테이트).
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 3-시아노벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 180
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(4-메톡시벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 4-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 181
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(2-메톡시벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 182
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(3-메톡시벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 3-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 183
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(2-클로로벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-클로로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 184
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(4-클로로벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 185
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(1
H
-피라졸-3-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 1H-피라졸-3-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 186
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(3-클로로벤질)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 3-클로로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 413/415 [MH+].
실시예 187
[5-({[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-2-푸릴]메탄올 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 399/401 [MH+].
실시예 188
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(티엔-2-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 385/387 [MH+].
실시예 189
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(2-푸릴메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-푸르알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
실시예 190
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(티엔-3-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 티오펜-3-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 385/387 [MH+].
실시예 191
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(4-메틸-1
H
-이미다졸-5-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 383/385 [MH+].
실시예 192
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(3-푸릴메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 3-푸르알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
실시예 193
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(1,3-티아졸-2-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 1,3-티아졸-2-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 386/388 [MH+].
실시예 194
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(4-브로모티엔-2-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 4-브로모티오펜-2-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 463/465/467 [MH+].
실시예 195
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-(1
H
-이미다졸-4-일메틸)아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
실시예 196
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(2-메틸-1
H
-이미다졸-5-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 383/385 [MH+].
실시예 197
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 398.2/400.1 [MH+].
실시예 198
[5-({[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-2-푸릴]메틸 아세테이트 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 441/443 [MH+].
실시예 199
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(5-피리딘-2-일티엔-2-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 462/464 [MH+].
실시예 200
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(1-메틸-1
H
-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 433.2/435.2 [MH+].
실시예 201
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(2-에틸-1
H
-이미다졸-5-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 397/399 [MH+].
실시예 202
N
-[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]-
N
-[(1-메틸-1
H
-이미다졸-5-일)메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 383.1/385.1 [MH+].
실시예 203
메틸 4-({[4-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-1-메틸-1
H
-피롤-2-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)
4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 440/442 [MH+].
실시예 204
N
-벤질-5-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
a) 5-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)피리딘-2-올
폴리인산 (3 g)을 140 ℃로 가열하고, 2,3-디아미노-5-브로모피리딘 (417 mg, 2.22 mmol) 및 6-클로로니코틴산 (525 mg, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 얼음을 첨가하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 pH를 7로 조정하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (341 mg, 53％)을 수득하였다.
b) 6-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘
5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-올 (300 mg, 1.03 mmol)을 옥시염화인 (6 ml)에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 옥시염화인을 증발시키고, 용출액으로 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류하는 오일을 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (139 mg, 44％)로서 단리하였다.
c)
N
-벤질-5-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
6-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20 mg, 0.07 mmol)을 벤질아민 중에 120 ℃에서 밤새 교반하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 51％)을 수득하였다.
실시예 205
5-(6-브로모-3
H
-이미다조[4,5-
b
]피리딘-2-일)-
N
-(3-메톡시벤질)피리딘-2-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 203에 기재된 방법을 이용하여 6-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-메톡시벤질아민로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 206
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘 (실시예 206a) (0.50 g, 2.5 mmol) 및 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조산 (실시예 206c) (0.80 g, 2.5 mmol)을 POCl3 (10 ml)에 용해시키고, 100 ℃로 10시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 수성 상을 10 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 표제 생성물을 담황색 분말 (0.74 g, 75％)로서 수득하였다.
a) 2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘
2-아미노-4,5-디클로로-3-니트로피리딘 (실시예 206b) (1.04 g, 5.0 mmol), 아연 분말 (2.4 g, 37 mmol) 및 무수 염화칼슘 (3 g, 27 mmol)을 95％ 에탄올 (30 ml)에서 혼합하고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 1:1에 용해시키고, 메탄올/디클로로메탄 3:7로 용출하는 실리카 (10 g)의 단컬럼을 통해 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올/아세토니트릴 1:9에 용해시키고, 실리카와 함께 진공하에서 다시 농축하였다. 이와 같이 실리카 겔 상에 흡착된 생성물을 실리카 겔 상에서 다시 크로마토그래피 (EtOAc)에 적용시켜 순수한 생성물을 회백색 분말 (0.60 g, 67％)로서 수득하였다.
b) 2-아미노-4,5-디클로로-3-니트로피리딘
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드1 (72.0 g, 0.29 mol)를 강 황산 (400 ml)에 1시간 동안 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 강 황산 (15 ml)으로 희석된 질산 (d = 1.52, 12 ml, 0.29 mol)을 온도를 14 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다 (10분). 첨가가 완료되었을 때, 냉각조를 오일조로 교환하고, 반응 혼합물을 LC/MS에 의해 판단시 출발 물질이 소비될 때까지 (2.5시간) 35 ℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음 및 물 (총 4.5 kg)의 강하게 교반된 혼합물에 부어 황색 침전물을 형성시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 세척액이 중성으로 시험될 때까지 물로 세척하였다 (10 x 300 ml). 조 생성물을 진공하에서 건조시켜 53.2 g (75％ 순도, HPLC)을 수득하였다. 에탄올/물로부터 재결정화하여 순수한 생성물의 큰 암갈색 침상체 (32.2 g, 53％)를 수득하였다.
1 문헌 [Synth. Commun., 1997, 27, 861].
c) 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조산
메틸 4-히드록시벤조에이트 (40 g, 260 mmol)를 DMF (300 ml)에 용해시키고, K2CO3 (90 g, 650 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 가열하였다. 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (53 g, 280 mmol)를 슬러리에 천천히 첨가하였다 (35분). 100 ℃에서 2시간 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 순수한 생성물을 백색 분말 (70 g, 100％)로서 수득하였다.
d) 메틸 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조에이트
메틸 4-히드록시벤조에이트 (40 g, 260 mmol)를 DMF (300 ml)에 용해시키고, K2CO3 (90 g, 650 mmol)를 첨가하고, 100 ℃로 가열하였다. 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (53 g, 280 mmol)를 슬러리에 천천히 첨가하였다 (35분). 100 ℃에서 2시간 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 순수한 생성물을 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 207
6-클로로-N-(2-메톡시페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (30 mg)을 o-아니시딘 (0.75 ml)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다 (180 ℃, 20분). 생성된 혼합물을 아세토니트릴 (1 ml) 및 아세트산 (0.5 ml)으로 희석하고, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획 (이는 o-아니시딘으로 용출함)을 풀링하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 ml)에 용해시키고, 1％ 수성 NaHCO3 (10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 활성탄 및 MgSO4로 처리하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 n-헵탄 (1 ml) 및 몇 방울의 EtOAc로 연화처리하여 생성물을 결정화시켰다. 이를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여 순수한 생성물을 백색 분말 (10 mg, 27％)로서 수득하였다. 2차 생성물 (2.9 mg)이 합한 모액 및 세척액으로부터 결정화되었다.
실시예 208
2-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]페놀
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (2.9 mg, 7.4 μmol)을 48％ 수성 HBr (1 ml)에 용해시키고, 110 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc (5 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 백색 분말 (2.0 mg, 58％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 466.5, 468.5 [MH+].
실시예 209
6-클로로-N-[1-(메틸술포닐)-3-피롤리디닐]-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) 및 1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 207과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 19％ 수율로 수득하였다.
실시예 210
6-클로로-N-시클로펜틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (30 mg, 7.6 μmol) 및 시클로펜틸아민 (1 ml)을 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다 (170 ℃, 30분). 과량의 아민을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 TFA 한 방울과 함께 아세토니트릴 (1 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 순수한 생성물 (16 mg, 47％)을 수득하였다.
실시예 211
N-벤질-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.50 g, 1.3 mmol)을 벤질아민 (1.2 ml)에 용해시키고, 180 ℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 2 M HCl로 희석하여 생성물을 결정화시켰다. 결정을 EtOAc 및 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 생성물 (0.48 g, 80％)을 수득하였다.
실시예 212
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시)페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
N-벤질-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-암모늄 비스(트리플루오로아세테이트) (실시예 211) (13 mg, 19.5 μmol)를 수성 48％ HBr (0.50 ml)에 용해시키고, 130 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 재냉각시, 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ml)에 용해시켰다. K2CO3 (s)를 pH 9가 될 때까지 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (5 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 이로써 순수한 생성물 (7.1 mg, 99％)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 213
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-(1H-피롤-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 (실시예 212) (17 mg, 45 μmol)을 아세트산 (5 ml)에 용해시켰다. 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (0.20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 가열한 후 (110 ℃, 3시간), 냉각시키고, 용매 및 과량의 시약을 진공하에서 제거하였다. 잔류의 갈색 오일을 아세토니트릴 (1 ml)에 용해시키고, 반-분취용 HPLC-C18에 적용시켰다. 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 순수한 생성물 (17 mg, 88％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
실시예 214
1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리딘아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (40 mg, 110 μmol) 및 3-아미노피롤리딘 (0.5 ml)을 195 ℃에서 15분 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 ml)로 희석하고, 4 M HCl (4 ml)로 추출하였다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc (4 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (2 ml)에 용해시키고, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 순수한 생성물 (30 mg, 61％)을 수득하였다.
실시예 215
1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리디닐포름아미드
1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리딘아민 (실시예 214) (20 mg, 45 μmol)을 포름산나트륨 (1.0 g), 포름산 (10 ml) 및 아세트산 무수물 (1.0 ml)의 혼합물에 첨가하고, 진탕시킨 후, 20분 동안 정치한 후, 진공하에서 농축하였다. 잔류물에 물 (1 ml), TFA (0.10 ml) 및 아세토니트릴 (1.0 ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 증발시켜 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (18 mg, 85％)로서 수득하였다.
이 염 (10 mg)을 EtOAc (5 ml)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 유리 염기 (6 mg)를 수득하였다.
실시예 216
6-클로로-N-(2-에틸페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (30 mg, 76 μmol) 및 o-에틸아닐린 (0.75 ml)을 혼합하고, 마이크로웨이브 오븐에서 220 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 4 M HCl (0.75 ml) 및 아세토니트릴 (1 ml)로 희석한 후, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 생성물을 o-에틸아닐린으로 공동-용출시킨 후, 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 농축하여 갈색의 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 2차 분취용 HPLC-C18 정제에 적용하였다. 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 증발시켜 생성물을 TFA-염 (15 mg)으로서 수득하였다. NMR 실험을 위해, 먼저 이 염을 CDCl3에 용해시킨 후, EtOAc (3 ml)로 희석하였다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3 (3 ml) 및 염수 (3 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 순수한 생성물 (10 mg, 27％)을 수득하였다.
실시예 217
6-클로로-7-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (30 mg, 76 μmol) 및 인돌린 (0.10 ml, 790 μmol)을 크실렌 (이성질체의 혼합물, 0.75 ml)에서 혼합하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 재냉각시, 물 (0.75 ml) 및 아세트산 (0.75 ml)을 혼합물에 첨가하여 2가지 상의 분리를 유발시켰다. 수성 상을 분리하고, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 적합한 분획을 풀링하고, 진공하에서 증발시켰다. 황색 오일성 잔류물을 EtOAc (20 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 1％ 수성 NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 순수한 생성물 (31 mg, 85％)을 담황색 분말로서 수득하였다.
실시예 218
6-클로로-7-(4-모르폴리닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (10 mg, 25 μmol)을 모르폴린 (0.5 ml)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐에서 180 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 과량의 모르폴린을 진공하에서 증발시키고, 오일성 잔류물을 EtOAc로 연화처리하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 1:1 EtOAc/n-헵탄 혼합물로 세척하였다. 이로써 생성물을 백색 분말 (5 mg, 44％)로서 수득하였다.
실시예 219
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (100 mg, 275 μmol), 3-아미노피리딘-N-옥시드 (100 mg, 900 μmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (120 mg, 630 μmol)를 NMP (2 ml)에서 혼합하고, 190 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 이로써 생성물을 TFA 염으로서 수득한 후, 이를 수성 10％ NaHCO3 용액에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 유리 염기를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하여 갈색 분말 (38 mg, 31％)을 수득할 수 있었다.
실시예 220
[3-({6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}아미노)페닐]메탄올
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) 및 (3-아미노페닐)메탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 219와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 48％ 수율로 수득하였다.
실시예 221
6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) 및 2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 219와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 56％ 수율로 수득하였다.
실시예 222
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-N-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) 및 아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 219와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 44％ 수율로 수득하였다.
실시예 223
6-클로로-N-(3-에틸페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) 및 3-에틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 219와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 49％ 수율로 수득하였다.
실시예 224
2-[벤질(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.10 g, 0.25 mmol) 및 N-벤질에탄올아민 (0.3 g)을 180 ℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH3CN으로 희석하고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (44％)로서 수득하였다.
실시예 225
2-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올
2-[벤질(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올 (실시예 224) (0.05 g, 0.07 mmol)을 48％ 수성 HBr (0.5 ml)에 용해시키고, 100 ℃에서 4분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (s)로 중화시키고, CH3CN (2 ml)으로 희석하고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (22％)로서 수득하였다.
실시예 226
N-벤질-6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.10 g, 0.25 mmol) 및 N-메틸벤질아민 (0.7 ml)을 180 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (15 ml)로 희석하고, 2 M HCl (40 ml)로 추출하였다. 수성 상을 1O M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공하에서 증발시켰고, 오일성 잔류물이 결정질로 되었다. 결정을 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하여 순수한 생성물 (42％)을 수득하였다.
실시예 227
6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
N-벤질-6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 (실시예 226) (0.04 g, 0.08 mmol)을 48％ 수성 HBr (0.5 ml)에 용해시키고, 110 ℃에서 4분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (s)로 중화시켰고, 결정이 형성되었다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 이로써 표제 생성물을 백색 분말 (65％)로서 수득하였다.
실시예 228
7-(벤질티오)-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.10 g, 0.25 mmol), 벤질 메르캅탄 (0.036 ml, 0.3 mmol) 및 칼륨 tert-부탄올레이트 (0.071 g, 0.63 mmol)를 DMF (1 ml)에 용해시키고, 80 ℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 M HCl로 추출하였다. 수성 상을 1O M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CH3CN (3 ml)에 용해시키고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (37％)로서 수득하였다.
실시예 229
6-클로로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.02 g, 0.05 mmol) 및 4-(메틸술포닐)아닐린 (0.1 g)을 o-디클로로벤젠 (0.7 ml)에 용해시키고, 강 HCl 4 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 180 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (5 ml)로 희석하고, 2 M HCl (10 ml)로 추출하였다. 수성 상을 10 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CH3CN (2 ml)에 용해시키고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (7 mg, 26％)을 수득하였다.
실시예 230
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.020 g, 0.051 mmol) 및 (4-모르폴린-4-일페닐)아민 (0.1 g)을 180 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (5 ml)로 희석하고, 2 M HCl (20 ml)로 추출하였다. 수성 상을 10 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CH3CN (2 ml)에 용해시키고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (6 mg, 22％)을 수득하였다.
실시예 231
N'-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-N,N-디에틸-1,4-벤젠디아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.020 g, 0.051 mmol) 및 N,N-디에틸-1,4-페닐렌디아민 (0.1 g)을 180 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (5 ml)로 희석하고, 2 M HCl (20 ml)로 추출하였다. 수성 상을 10 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CH3CN (2 ml)에 용해시키고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (56％)을 수득하였다.
실시예 232
N-{4-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]페닐}아세트아미드
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.020 g, 0.051 mmol) 및 4-아미노아세트아닐리드 (0.1 g)를 180 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (5 ml)로 희석하고, 2 M HCl (20 ml)로 추출하였다. 수성 상을 10 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CH3CN (2 ml)에 용해시키고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (5 mg, 13％)로서 수득하였다.
실시예 233
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-페녹시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.030 g, 0.076 mmol) 및 페놀 (0.3 g)을 180 ℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH3CN 및 수성 NH3로 추출하고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.015 g, 44％)을 수득하였다.
실시예 234
6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.010 g, 0.025 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (0.5 ml) 및 수소화나트륨을 120 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH3CN으로 희석하고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.006 g, 50％)을 수득하였다.
실시예 235
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.010 g, 0.025 mmol)을 2-모르폴린-4-일에탄아민 (1 ml, 8 mmol)에 용해시키고, 밀봉된 바이알에서 180 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 과량의 아민을 감압하에서 제거하고, 고체 잔류물을 메탄올로 세척하여 표제 생성물 (0.005 g, 41％)을 수득하였다.
실시예 236
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.010 g, 0.025 mmol) 및 피롤리딘 (0.03 ml, 0.4 mmol)을 DMF (1 ml)에 용해시키고, 밀봉된 바이알에서 150 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 아민 및 용매를 감압하에서 제거하고, 고체 잔류물을 CH3CN으로 세척하여 표제 생성물 (0.002 g, 19％)을 수득하였다.
실시예 237
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-(1-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.030 g, 0.072 mmol)를 1-페닐에틸아민 (1 ml, 7.83 mmol)에 용해시키고, 밀봉된 바이알에서 200 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 감압하에서 제거하고, 고체 잔류물을 디에틸 에테르, NH3 (물 중 28％) 및 CH3CN으로 세척하여 표제 생성물 (0.018 g, 52％)을 수득하였다.
실시예 238
6-클로로-7-(4-메틸페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.050 g, 0.13 mmol), 4-메틸페닐보론산 (0.027 g, 0.19 mmol), K2CO3 (0.097 g, 0.70 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol)를 바이알에서 혼합하였다. 디옥산 (3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 아르곤하에서 4시간 동안 가열하였다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 용액을 물로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 95:5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.019 g, 33％)을 수득하였다.
실시예 239
6-클로로-7-(3-메톡시페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 238과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 정제를 재결정화 (CH3CN)에 의해 수행하였다.
실시예 240
N-(3-{6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)아세트아미드
3-(아세틸아미노)페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 238과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 정제를 재결정화 (CH3CN)에 의해 수행하였다.
실시예 241
6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-7-티엔-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
티엔-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 238과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 242
2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6,7-디카르보니트릴
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.021 g, 0.053 mmol), Zn(CN)2 (0.0055 g, 0.047 mmol), Pd2(dba)
3 (0.012 g, 0.013 mmol) 및 dppf (0.012 g, 0.022 mmol)를 바이알에서 혼합하였다. DMF (2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃로 아르곤하에서 3시간 동안 가열하였다. EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 용액을 물로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.002 g, 10％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
실시예 243
7-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (0.063 g, 0.16 mmol), Zn(CN)2 (0.018 g, 0.153 mmol), Pd2(dba)3
(0.036 g, 0.039 mmol) 및 dppf (0.036 g, 0.065 mmol)를 바이알에서 혼합하였다. DMF (6 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃로 아르곤하에서 3시간 동안 가열하였다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 용액을 물로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.015 g, 24％)을 수득하였다.
실시예 244
7-아닐리노-2-(4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴
7-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 243) (0.050 g, 0.13 mmol)을 아닐린 (2 ml)에 용해시키고, 180 ℃에서 3시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 과량의 아닐린을 증발시키고, 조 생성물을 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.001 g, 2％)을 수득하였다.
실시예 245
6-브로모-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.5 g, 2.7 mmol) 및 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로벤조산 (1.0 g, 2.7 mmol)을 POCl3 (10 ml)에 용해시키고, 105 ℃로 10시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성NaHCO3에 용해시키고, 수성 상을 10 M KOH로 염기화시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (0.02 g, 1％)로서 수득하였다.
a) 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로벤조산
메틸 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조에이트 (실시예 206c) (30 g, 110 mmol)를 강 황산 (70 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 질산 (d = 1.52, 4.7 ml, 110 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 내에 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물 (600 g) 위에 부은 후, 결정이 형성되었다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 순수한 생성물을 백색 분말 (25 g, 80％)로서 수득하였다.
실시예 246
6,7-디클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-3-니트로페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 206) (393 mg, 1 mmol)을 강 황산 (5 ml)에 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 질산 (d = 1.52, 0.10 ml, 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온이 되게 한 후 (30분), 이를 얼음/물 혼합물 (100 g)에 부었다. 생성된 용액을 K2CO3 (s) (pH 8)로 중화시켰다. 형성된 결정을 수집하고, 아세톤 (100 ml)에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 물에 현탁시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 이로써 회백색 분말 75 mg (17％)을 수득하였다.
실시예 247
5-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아닐린
6,7-디클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-3-니트로페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 246) (200 mg), 아연 분말 (200 mg) 및 무수 CaCl2 (500 mg)를 95％ EtOH (20 ml)에서 혼합하고, 가열하였다 (70 ℃, 4시간). 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하였다. 적합한 분획을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 순수한 생성물 (2 mg, 1％)을 수득하였다.
실시예 248
4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-니트로페놀
2,3-디아미노-5-클로로-4-메틸피리딘 (실시예 206a와 유사한 방법에 의해 제조됨) (3.2 g, 20.3 mmol)을 아세토니트릴 (150 ml)에 용해시켰다. 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (3.1 g)를, 이어서 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.7 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (1:1)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 그 후, 실리카-지지된 생성물 혼합물을 먼저 디클로로메탄으로, 그 후 디클로로메탄 및 메탄올 4:1의 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 적용하였다. 이로써 약 75％ 순도의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 뜨거운 EtOAc에 현탁시키고, 여전히 뜨거울 동안 여과하였다. 수집된 고체는 약 95％ 순수하였다. 분석용 샘플을 반-분취용 HPLC-C18에 의해 제조하였다.
APCI-MS m/z: 305.2, 307.3 [MH+].
실시예 249
2-아미노-5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀
5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-니트로페놀 (실시예 248) (0.50 g, 1.6 mmol)을 따뜻한 메탄올 (100 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 라니-니켈을 첨가하였다. 혼합물을 수소 압력 (3 atm)하에서 2시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하고, 세척하였다. HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
a) 5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-니트로페놀
5-클로로-4-메틸피리딘-2,3-디아민 (실시예 206a와 유사한 방법에 의해 제조됨) (2.0 g, 12.7 mmol)을 DMF (40 ml)에 용해시키고, 100 ℃로 가열하였다. DMF (10 ml)에 용해된 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드 (2.10 g, 12.7 mmol)를 천천히 첨가하였다 (10분). 에어를 반응 혼합물을 통해 버블링시켰다. 16시간 후, DMF를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/메탄올, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.7 g, 18％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 305.0, 307.0 [MH+]
b) 5-클로로-4-메틸피리딘-2,3-디아민
상기 기재된 바와 같은 라니 니켈을 사용하여 2-아미노-5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (실시예 206에 기재된 경로에 따라 제조됨)을 환원시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS m/z: 158.0 [MH+]
실시예 250
5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-{[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아미노}페놀
tert-부틸 (2R)-2-({[4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-히드록시페닐]아미노}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 250a) (0.017 g, 0.037 mmol)를 디클로로메탄 (3 ml) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml)에 용해시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (0.012 g, 55％)로서 수득하였다.
a) tert-부틸 (2R)-2-({[4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-히드록시페닐]아미노}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-아미노-5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀 (실시예 249) (0.050 g, 0.18 mmol) 및 tert-부틸 (2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.036 g, 0.18 mmol)를 NMP (1.0 ml) 및 아세트산 (0.10 ml)에 용해시켰다. TMSCI (0.046 ml, 0.36 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.072 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.017 g, 21％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 458.4, 460.3 [MH+].
실시예 251
[5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐][(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아민
6-클로로-7-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100 mg)을 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 촉매로서 라니 니켈로 수소화시켰다 (50 psi, 3시간). 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 ml) 및 Boc-Pro-CHO (100 ㎕)에 용해시키고, HOAc (0.5 ml) 및 NaHB(OAc)3 (200 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 이를 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (40 ml)에 용해시키고, TFA (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열한 후, 실온에서 14시간 동안 정치한 후, 이를 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 반-분취용 HPLC-C18에 적용시켜 순수한 표제 화합물 1.0 mg (1％)을 수득하였다.
a) 6-클로로-7-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로페닐]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-니트로페놀 (실시예 248) (105 mg, 0.34 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (74 mg, 0.40 mmol) 및 수소화나트륨 (29 mg, 1.2 mmol)을 DMF (13 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반한 후, 물 (5 ml)로 켄칭시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN (4 ml) 및 한 방울의 TFA에 용해시키고, HPLC C18에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고, 진공하에서 농축하여 부표제 화합물 (100 mg, 60％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 471.3, 473.3 [MH+].
실시예 252
4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N'-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠-1,2-디아민
5-클로로-4-메틸피리딘-2,3-디아민 (실시예 249b) (1.47 g, 9 mmol) 및 4-플루오로-3-니트로벤조산 (1.73 g, 9 mmol)을 옥시염화인 (50 ml)에서 혼합하고, 110 ℃로 64시간 동안 가열하였다. 냉각시, 과량의 옥시염화인을 진공하에서 제거하여 6-클로로-2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 다양한 무기 물질로 이루어진 갈색 반-고체 (약 4 g)를 수득하였다. 이 조 물질 1.0 g에 (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다 (180 ℃, 20분). 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 반-분취용 HPLC-C18에 적용하여 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 염을 EtOAc (10 ml)에 용해시키고, 수성 10％ NaHCO3 용액 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 생성물 (이 조건을 사용하여 니트로기를 환원시켰고, 미량의 니트로 화합물도 단리할 수 없었음)을 회백색 분말 (34 mg, 39％)로서 수득하였다.
실시예 253
[5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아민
조 6-클로로-2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 252) (333 mg) 및 1-메틸피페라진 (1.0 ml)을 혼합하고, 실온에서 15분 동안 정치한 후, 이를 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (50 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공하에서 증발시켰다. 황색 오일성 잔류물을 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 파르 장치에서 수소화시켰다 (라니 니켈, 60 psi, 5시간). 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 반-분취용 HPLC-C18에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. 염을 EtOAc (10 ml)에 용해시키고, 수성 10％ NaHCO3 용액 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 생성물을 회백색 분말 (67 mg, 25％)로서 수득하였다.
실시예 254
6,7-디클로로-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘 (실시예 206a) (0.10 g, 0.56 mmol) 및 4-모르폴린-4-일벤조산 (0.12 g, 0.56 mmol)을 POCl3 (5 ml)에 용해시키고, 105 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 K2CO3에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC-C18
에 의해 정제하였다. 생성물이 크로마토그래피 분획으로부터 결정화되었고, 이를 여과하고, 건조시켜 백색 분말 (0.040 g, 20％)을 수득하였다.
실시예 255
[5-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-모르폴린-4-일페닐]아민
2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘 (실시예 206a) (177 mg, 1.0 mmol) 및 4-모르폴린-4-일-3-니트로벤즈알데히드 (236 mg, 1 mmol)를 DMF (50 ml)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (38 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 1:0 내지 3:7)에 의해 정제하여 니트로 중간체를 황색 고체 (118 mg)로서 수득하였다. 이 중간체를 메탄올 (100 ml)에 현탁시키고, 라니 니켈 (약 0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소화시켰다 (3 atm, 6시간). 촉매를 여과에 의해 제거하고, 담황색 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 반-분취용 HPLC-C18에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. 염을 EtOAc (10 ml)에 용해시키고, 수성 10％ NaHCO3 용액 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 생성물을 황색 분말 (17 mg, 5％)로서 수득하였다.
실시예 256
2-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6-클로로-2-(4-니트로페닐)-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 (0.35 g, 1.0 mmol)을 메탄올 50 ml에 용해시켰다. 촉매량의 라니-니켈을 첨가하였다. 용액을 수소 압력 (3 atm)하에서 45분 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH 9:1로 용출하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.29 g, 85％)을 수득하였다.
a) 6-클로로-2-(4-니트로페닐)-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
6,7-디클로로-2-(4-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.73 g, 2.4 mmol), 아닐린 (0.70 ml) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 o-디클로로벤젠 (4.0 ml)에 용해시키고, 180 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.68 g, 77％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 366.0, 368.0 [MH+].
b) 6,7-디클로로-2-(4-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘 (실시예 206a) (2.5 g, 14 mmol) 및 4-니트로벤조산 (2.3 g, 14 mmol)을 POCl3 (40 ml)에 용해시키고, 105 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 K2CO3에 용해시켰다. 수성 상을 1O M KOH로 염기화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.5 g, 58％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 308.9, 310.9 [MH+].
실시예 257
N-[4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민
2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘 (실시예 206a) (0.10 g, 0.56 mmol) 및 4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]벤조산 (실시예 206c와 유사한 방식으로 제조됨) (0.14 g, 0.56 mmol)을 POCl3 (5 ml)에 용해시키고, 105 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 K2CO3에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.006 g, 2％)을 수득하였다.
실시예 258
6-브로모-7-메틸-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-4-메틸피리딘-2,3-디아민2 (0.50 g, 2.5 mmol)을 DMF (7.0 ml)에 용해시켰다. 염화철(III) 육수화물 (0.033 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. DMF (3.0 ml)에 용해된 4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤즈알데히드 (0.58 g, 2.5 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 5시간 동안 용액을 통해 에어 버블링하면서 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체 잔류물을 1 M NaOH 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.20 g, 19％)을 수득하였다.
2 미국 특허 제5,290,943호
실시예 259
6-브로모-7-메틸-2-(4-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-4-메틸피리딘-2,3-디아민2 (6.2 g, 31 mmol) 및 4-니트로벤조일 클로라이드 (5.8 g, 31 mmol)를 THF (150 ml)에 용해시켰다. 휘니그 염기 (5 ml, 31 mmol)을 25분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카의 짧은 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척한 후, 증발시켰다. 이 중간체를 메탄술폰산 (170 ml)에 용해시키고, 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 교반하면서 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 갈색 침전물을 여과하고, KOH-용액에 재용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 유기 상을 증발시킨 후, 표제 화합물을 단리하였다 (8.77 g, 81％).
실시예 260
4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린
6-브로모-7-메틸-2-(4-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 259) (0.11 g, 0.34 mmol)을 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 철 분말 (0.097 g, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 강 HCl (1.8 ml)을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 여과에 의해 부분적으로 제거한 후, 물 및 암모니아를 첨가하였다. 수성 상을 CHCl3로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4
), 여고하고, 증발시켜 생성물 (81.2 mg, 78％)을 수득하였다.
실시예 261
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-3-시아노벤젠술폰아미드
4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (실시예 260) (0.020 g, 0.07 mmol)을 피리딘에 용해시키고, 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.013 g, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC-C18 정제에 적용하였다. 표제 화합물 0.006 g (15％)을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
실시예 262
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-시아노벤젠술폰아미드
4-시아노벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 비스(트리플루오로아세테이트)로서 수득하였다.
실시예 263
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]퀴놀린-8-술폰아미드
퀴놀린-8-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 비스(트리플루오로아세테이트)로서 수득하였다.
실시예 264
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
실시예 265
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-(2-시아노에톡시)벤젠술폰아미드
4-(2-시아노에톡시)벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
실시예 266
N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
실시예 267
N-[4-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드
4-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
a) 4-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린
2,3-디아미노-4,5-디클로로피리딘 (실시예 206a) 및 4-니트로벤조일 클로라이드로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 258 및 259와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 279.0 [MH+].
실시예 268
6-클로로-2-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]페닐}-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
2-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 (실시예 256) (23.7 mg, 0.07 mmol) 및 NaCNBH3 (8.8 mg, 0.14 mmol)를 NMP/MeCN (1:5, 2 ml)에 용해시켰다. 클로로아세트알데히드 (0.0046 ml, 0.07 mmol), MgSO4 (50 mg) 및 추가의 NMP/MeCN (1:1 혼합물, 1 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 강 H2SO4 몇 방울을 사용하여 pH를 4로 조정하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN으로 용출하는 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 중간체를 수득하고, 이를 모르폴린 (3 ml)에 용해시키고, 130 ℃로 15분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 HPLC-C18에 의해 정제하고, 동결 건조시킨 후 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 2 mg (6％, 2 단계).
실시예 269
6-클로로-7-메톡시-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.27 g, 0.8 mmol), 모르폴린 (0.22 ml, 2.52 mmol) 및 휘니그 염기 (1.42 ml, 8.15 mmol)를 NMP (20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 100 ℃에서 9시간 동안 가열하였다. NMP를 증발에 의해 부분적으로 제거한 후, 물을 첨가하였다. 침전된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.022 g, 7％)을 수득하였다.
a) 6-클로로-2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(6-클로로-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에탄올 (0.26 g, 0.8 mmol)을 SOCl2 (10 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 과량의 SOCl2를 증발에 의해 제거하였다. 톨루엔과의 반복적 공동-증발로 순수한 표제 화합물 (0.275 g, 100％)을 수득하였다.
b) 2-[4-(6-클로로-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에탄올
5-클로로-4-메톡시피리딘-2,3-디아민 (0.498 g, 2.9 mmol)을 DMF (7 ml)에 용해시켰다. 염화철(III) 육수화물 (0.06 g, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. DMF (4 ml)에 용해된 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 (0.48 g, 2.9 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 11시간 동안 용액을 통해 에어 버블링하면서 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 고체 잔류물을 따뜻한 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 증발 및 재결정화 (메탄올) 후, 표제 화합물을 단리하였다 (0.26 g, 28％).
c) 5-클로로-4-메톡시피리딘-2,3-디아민
5-클로로-4-메톡시피리딘-2-아민으로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 206(a, b)와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 270
6-클로로-2-{4-[디(3-시아노벤질)아미노]페닐}-7-메톡시-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-(6-클로로-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (0.486 g, 1.77 mmol)을 NMP (5 ml)에 용해시켰다. 3-시아노벤즈알데히드 (0.235 g, 1.79 mmol), 아세트산 (0.5 ml), TMSCI (0.45ml, 3.6 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.752 g, 3.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M NaOH (5 ml)를 첨가한 후, 조 생성물을 여과하고, 재결정화 (메탄올)에 의해 정제한 후, 실리카의 짧은 플러그를 통해 여과하여 소표제 생성물 (0.060 g, 7％)을 수득하였다.
a) 4-(6-클로로-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린
6-클로로-7-메톡시-2-(4-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.56 g, 1.8 mmol)을 메탄올 (30 ml)에 용해시켰다. (NH4)2S (물 중 20％, 5 ml, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 생성된 침전물을 여과하고, 빙냉수로 세척하여 부표제 화합물 0.486 g (96％)을 수득하였다.
b) 6-클로로-7-메톡시-2-(4-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-클로로-4-메톡시피리딘-2,3-디아민 (0.500 g, 2.88 mmol)을 DMF (7 ml)에 용해시키고, 염화철(III) 육수화물 (0.062 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. DMF (4 ml)에 용해된 4-니트로벤즈알데히드 (0.434 g, 2.87 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 11시간 동안 용액을 통해 에어 버블링하면서 가열하였다. DMF를 증발에 의해 제거하고, 고체 잔류물을 따뜻한 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 증발 및 재결정화 (메탄올) 후, 부표제 화합물을 단리하였다. 수율: 0.569 g (65％).
실시예 271
3-({[4-(6-클로로-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴)
4-(6-클로로-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (실시예 270a) (0.050 g, 0.18 mmol)을 NMP (1 ml)에 용해시켰다. 3-시아노벤즈알데히드 (0.018 g, 0.14 mmol), 아세트산 (0.5 ml), TMSCI (0.046 ml, 0.36 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.077g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH3CN/TFA/물로 희석하고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세테이트 (0.025 g, 22％)로서 수득하였다.
실시예 272
N-[4-(6-클로로-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-시아노벤젠술폰아미드
4-(6-클로로-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린 (실시예 270a) 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
실시예 273
6-클로로-7-메톡시-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-클로로-4-메톡시피리딘-2,3-디아민 및 4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 269와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 비스(트리플루오로아세테이트)로서 수득하였다.
실시예 274
5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N,N-디에틸-1,3-티아졸-2-아민
5-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.1 g, 0.53 mmol)을 NMP (0.5 ml)에 용해시키고, 170 ℃로 가열하였다. 니트로벤젠 (1.0 ml)에 용해된 2-(디에틸아미노)-1,3-티아졸-5-카르브알데히드 (0.098 g, 0.53 mmol)를 천천히 첨가하였다 (20분). 2시간 후, 반응 혼합물을 CH3CN/물로 희석하고, HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.01 g, 6％)을 수득하였다.
실시예 275
6-클로로-2-(5-니트로-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-클로로피리딘-2,3-디아민 (4.0 g, 28 mmol)을 NMP (3 ml)에 용해시키고, 170 ℃로 가열하였다. 니트로벤젠 (3 ml) 및 NMP (2 ml)에 용해된 5-니트로티오펜-2-카르브알데히드 (4.4 g, 28 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 건조 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔 중 0％, 10％, 50％, 70％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2 g, 25％)을 수득하였다.
실시예 276
[5-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-티에닐]아민
6-클로로-2-(5-니트로-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 275) (0.10 g, 0.36 mmol)을 메탄올 (10 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 라니 니켈을 첨가하였다. 용액을 수소 압력 (3 atm)하에서 2시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.04 g, 44％)을 수득하였다.
실시예 277
{4-[5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-푸릴]페닐}아민
6-브로모-2-[5-(4-니트로페닐)-2-푸릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.060 g, 0.16 mmol)을 DMSO (3 ml) 및 한 방울의 물에 용해시켰다. 나트륨 디티오나이트 (140 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 50 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 먼저 컬럼 크로마토그래피에 의해, 그 후 HPLC-C18에 의해 정제하여 표제 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) (0.01 g, 11％)로서 수득하였다.
a) 6-브로모-2-[5-(4-니트로페닐)-2-푸릴]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모피리딘-2,3-디아민 및 5-(4-니트로페닐)-2-푸르알데히드로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 274와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 278
6-클로로-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-클로로피리딘-2,3-디아민 (0.200 g, 1.39 mmol)을 DMF (5 ml)에 용해시켰다. 염화철(III) 육수화물 (0.025 g, 0.092 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. DMF (2 ml)에 용해된 4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤즈알데히드 (0.33 g, 1.41 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 5시간 동안 용액을 통해 에어 버블링하면서 가열하였다. DMF를 증발에 의해 제거하고, 고체 잔류물을 1 M NaOH 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.017 g, 3％)을 수득하였다.
스크린
Itk LANCE TRF 분석
Itk 키나제 분석은 GST (글루타티온 S-트랜스페라제)와 융합된 재조합 인간 Itk 키나제를 사용하였다. 단백질을 하이 파이브 (High five) 곤충 세포에 발현시키고, 친화성 크로마토그래피 글루타티온 컬럼 상에서 1 단계로 정제하고, 50 mM 트리스 (Tris)/HCl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 5％ (w/v) 만니톨, 1 mM DTT, 30％ 글리세롤에 -70 ℃에서 저장하였다. 분석에 사용된 키나제 기질은 Src-최적 기질로부터 유래된 비오티닐화된 펩티드 (문헌 [Nair et al, J. Med. Chem., 38:4276, 1995; 비오틴-AEEEIYGEFEAKKKK])였다.
분석 첨가물은 하기와 같다: 시험 화합물 (또는 대조군; 100％ DMSO 중 1 ㎕)을 흑색 96-웰 평저 플레이트 (그라이너 (Greiner) 655076)에, 이어서 분석 완충액 중 20 ㎕ Itk에 첨가하고, 분석 완충액 중 ATP 20 ㎕ 및 펩티드 기질을 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 인산화 동안의 분석 완충액 구성은 50 mM HEPES (pH 6.8), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij 35, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤, 160 ng/웰 Itk, 2 μM 펩티드 기질 및 50 μM ATP였다. 빙냉 중지 (Stop) 용액 (50 mM 트리스/HCl, pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.9％ NaCl 및 0.1％ BSA) 150 ㎕을 LANCE 시약 (2 nM PT66-Eu3+, 월락 (Wallac) AD0069 및 5 ㎍/mL 스트렙타비딘 (Streptavidin)-APC, 월락 AD0059. 둘 다의 농도는 중단된 분석 용액에서 최종이었음)과 함께 첨가함으로써 분석을 중단하였다. 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 월락 1420 빅터 (Victor) 2 기기 상에서 TRF 설정으로 측정하고, 비율 (665 시그날/615 시그날)* 10000을 사용하여 억제율 값을 계산하였다. IC50 값을 XLfit를 사용하여 측정하였다.
상기 스크린에서 시험할 경우, 실시예 1 내지 278의 화합물은 Itk 활성의 억제율에 대한 IC50 값이 25 μM 미만이었으며, 이는 본 발명의 화합물이 유용한 치료 특성을 가질 것으로 예상됨을 지시한다.
대표적인 결과는 하기 표에 나타나 있다:
| 화합물 | 키나제 Itk의 억제율 (IC 50 μM) |
| 실시예 124 | 0.43 |
| 실시예 29 | 0.31 |
| 실시예 104 | 0.24 |
| 실시예 162 | 0.53 |
| 실시예 180 | 0.29 |
| 실시예 236 | 0.41 |
| 실시예 238 | 0.35 |
| 실시예 267 | 0.26 |
Claims (19)
- 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.[화학식 I]식 중에서:R3는 할로겐, CN, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;R1은 H, 할로겐, CN, C1 내지 6 알킬, NO2, SO2Me, C1 내지 6 알키닐, CH 2OH, OR2, (CH2)nNR4R5 또는 NH2에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;m은 정수 1 또는 2를 나타내고, m이 2를 나타내는 경우, 각각의 R1은 독립적으로 선택될 수 있고;n은 정수 0 또는 1을 나타내고;R2는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 C1 내지 4 알킬은 Ar1, CONH2 , CO2Et, OH, NR6R7, 할로겐 및 에폭시로부터 선택된 기에 의해 임의로 추가 치환되고; NR6R7 또는 할로겐에 의해 치환되는 경우, 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;R4는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2Ar2를 나타내고;R5는 H, C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알카노일, SO2-Ar5 또는 CH2 Ar2를 나타내며; 상기 알킬기는 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리에 의해 임의로 추가 치환되거나; 또는기 -NR4R5는 함께 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 또한 카르보닐 기를 임의로 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;R8은 H, C1 내지 6 알킬 또는 CH2Ph를 나타내고;R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH 2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;R10은 H, 할로겐, CN, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, NR14R15 또는 기 -X-Y-Z를 나타내고;R14 및 R15은 독립적으로 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;X는 O, S, 결합, 또는 R16이 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내는 NR16을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;Y는 C1 내지 4 알킬 또는 결합을 나타내고;Z는i) 페닐, 나프틸, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리계; 또는ii) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로방향족 고리 (상기 고리는 임의로 벤조 융합됨); 또는iii) C3 내지 6 시클로알킬을 나타내며; 상기 고리 Z는 할로겐, OH, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 히드록시메틸, 메틸술포닐 및 NR17R18으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R17 및 R18은 독립적으로 H, C1 내지 4 알킬, 포르밀 또는 C2 내지 알카노일을 나타내거나; 또는 기 NR17R18은 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 5 내지 7원의 아지시클릭 고리를 나타내고;Ar1은 할로겐에 의해 임의로 추가 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;Ar2은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;Ar5는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 퀴놀린 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, C1 내지 4 알콕시, 및 OCH2CH2CN에 의해 임의로 추가 치환된다.
- 제1항에 있어서, Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제2항에 있어서, 질환이 천식인 용도.
- 제2항에 있어서, 질환이 알레르기성 비염인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서의 R3가 할로겐을 나타내는 것인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서의 Ar이 페닐을 나타내는 것인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 OR2 또는 (CH2)nNR4R5를 나타내는 것인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서의 R10이 할로겐, CN, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, NR14R15 또는 기 -X-Y-Z를 나타내는 것인 용도.
- 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[화학식 Ia]식 중에서:R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;R10은 H를 나타내고;Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;m은 정수 1 또는 2를 나타내고;m이 1을 나타내는 경우, R1은 (CH2)nNR4R5를 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내고;m이 2를 나타내는 경우, 하나의 R1은 클로로 또는 OMe를 나타내며, 나머지 다른 R1은 (CH2)nNR4R5를 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내고;R4는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내고;R5는 CH2Ar2를 나타내고;Ar2는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환된다.
- 제9항에 있어서,4-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴N-벤질-N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-5-일메틸)아민3-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(4-메톡시벤질)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-메톡시벤질)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(3-메톡시벤질)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-클로로벤질)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(4-클로로벤질)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-피라졸-3-일메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(3-클로로벤질)아민[5-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-2-푸릴]메탄올N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(티엔-2-일메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-푸릴메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(티엔-3-일메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(3-푸릴메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(4-브로모티엔-2-일)메틸]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(1H-이미다졸-4-일메틸)아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아민[5-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-2-푸릴]메틸 아세테이트N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(5-피리딘-2-일티엔-2-일)메틸]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(2-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민N-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아민메틸 4-({[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트N-벤질-5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민5-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)피리딘-2-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[화학식 Ib]식 중에서:R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;R10은 H를 나타내고;Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;m은 정수 1 또는 2를 나타내고;m이 1을 나타내는 경우, R1은 OR2를 나타내고;m이 2를 나타내는 경우, 하나의 R1은 클로로 또는 OMe를 나타내며, 나머지 다른 R1은 OR2를 나타내고;R2는 NR6R7 및 OH에 의해 치환된 C3 내지 4 알킬을 나타내고;R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 및 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH 2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환된다.
- 제11항에 있어서,1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-피롤리딘-1-일프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-모르폴린-4-일프로판-2-올1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피롤리딘-3-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-피페리딘-1-일프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(디에틸아미노)프로판-2-올1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-4-올1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로판-2-올4-[({2-히드록시-3-[4-(6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로필}아미노)메틸]페놀1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로판-2-올3-[{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}(메틸)아미노]프로판니트릴4-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-올N2-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}-N1,N1,N2-트리메틸글리신아미드1-[벤질(메틸)아미노]-3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로판-2-올1-[2-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)에틸]이미다졸리딘-2-온1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-클로로벤질)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(4-클로로벤질)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(3-클로로벤질)아미노]프로판-2-올에틸 4-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(시클로프로필아미노)프로판-2-올3-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올2-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로판-1-올1-(벤질아미노)-3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(1-에틸피페리딘-3-일)아미노]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]프로판-2-올1-[3-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)프로필]피롤리딘-2-온1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-3-올1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}프롤린아미드1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로판-2-올1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-4-카르복스아미드1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페리딘-3-카르복스아미드1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로판-2-올2-(4-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-일)벤조니트릴6-(4-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}피페라진-1-일)니코티노니트릴1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(1,3-티아졸-2-일아미노)프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로판-2-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[(2-메톡시벤질)아미노]프로판-2-올4-[{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}(메틸)아미노]시클로헥산카르보니트릴1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)프로판-2-올1-{3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-페닐피페리딘-4-올2-({3-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-2-히드록시프로필}아미노)-3-메틸부탄-1-올1-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]-3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판-2-올인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
- 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[화학식 Ic]식 중에서:R3는 할로겐, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;R10은 H를 나타내고;Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;m은 정수 1 또는 2를 나타내고;m이 1을 나타내는 경우, R1은 OR2를 나타내고;m이 2를 나타내는 경우, 하나의 R1은 클로로, NO2 또는 OMe를 나타내며, 나머지 다른 R1은 OR2를 나타내고;R2는 기 NR6R7에 의해 치환된 C2 내지 4 알킬을 나타내고;R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH 2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되며,단,i) R6가 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내는 경우, R3는 비치환된 C1 내지 4 알킬을 나타내지 않고;ii) 기 -NR6R7은 비치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진 또는 4-페닐피페라진을 나타내지 않는다.
- 제13항에 있어서,6-브로모-2-[4-(2-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-브로모-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-브로모-2-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-브로모-2-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민6-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘2-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]에탄올3-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]프로판니트릴1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피롤리딘-3-올1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,1-디메틸피롤리딘-3-아민N2-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N1,N1,N 2-트리메틸글리신아미드N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-에틸-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민N-벤질-N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸아민2-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N,N-비스(2-메톡시에틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민6-브로모-2-{4-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(4-메톡시벤질)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(3-메톡시벤질)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(4-클로로벤질)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(3-클로로벤질)아민에틸 4-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘1-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로판-2-올N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아민2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로판-1-올N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-푸릴메틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아민N-벤질-N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(피리딘-3-일메틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(피리딘-4-일메틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(티엔-2-일메틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(1-페닐에틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1-에틸피페리딘-3-아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-(2-메톡시벤질)아민1-[3-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)프로필]피롤리딘-2-온N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]아민4-[{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥산카르보니트릴1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-3-올6-브로모-2-{4-[2-(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-시클로펜틸아민1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-4-페닐피페리딘-4-올N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아민1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-3-카르복스아미드6-브로모-2-{4-[2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)에톡시]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1S,2S)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올6-브로모-2-(4-{2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-일)메탄올4-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올(1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-2-일)메탄올1'-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1,4'-비피페리딘N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-아민1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-카르복스아미드N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민2-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)벤조니트릴6-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}프롤린아미드6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘2-(4-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페라진-1-일)에탄올1-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-4-올6-브로모-2-(4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(2S)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)-3-메틸부탄-1-올N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-아민N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아민(2S)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)-2-페닐에탄올N-{2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}-1H-테트라졸-5-아민(1S,2R)-2-({2-[4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페녹시]에틸}아미노)시클로헥산올6-클로로-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-브로모-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-니트로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
- 화학식 Id의 화합물.[화학식 Id]식 중에서:R3는 할로겐, CN, C1 내지 3 알킬 또는 C1 내지 3 알콕시를 나타내고;Ar은 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;R1은 H, 할로겐, CN, C1 내지 6 알킬, NO2, SO2Me, C1 내지 6 알키닐, CH 2OH, OR2, (CH2)nNR4R5 또는 NH2에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;m은 정수 1 또는 2를 나타내고; m이 2를 나타내는 경우, 각각의 R1은 독립적으로 선택될 수 있고;n은 정수 0 또는 1을 나타내고;R2는 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 C1 내지 4 알킬은 Ar1, CONH2 , CO2Et, OH, NR6R7, 할로겐 및 에폭시로부터 선택된 기에 의해 임의로 추가 치환되고; NR6R7 또는 할로겐에 의해 치환된 경우, 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;R4는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2Ar2를 나타내고;R5는 H, C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알카노일, SO2-Ar5 또는 CH2 Ar2를 나타내며; 상기 알킬기는 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리에 의해 임의로 추가 치환되거나; 또는기 -NR4R5는 함께 O, S 및 NR8으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;R6는 H, C1 내지 4 알킬 또는 CH2CH2OCH3를 나타내고;R7은 H, C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, Ar3, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, Me, Et 또는 CO2Et에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 상기 C1 내지 6 알킬은 OH, CN, CONMe2, CONHMe, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, NMe2, Ar4, 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 및 임의로 또한 카르보닐기를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 C3 내지 6 시클로알킬은 OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되거나; 또는기 -NR6R7은 함께 O 및 NR9으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하며, OH, NMe2, CONH2, CH2OH, CH2CH2OH, 페닐, 피리딜, 피페리디닐 또는 메톡시페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;R8은 H, C1 내지 6 알킬 또는 CH2Ph를 나타내고;R9은 CH2CH2OH, COCH3, Me, CO2Et, CH2CH 2OMe, 또는 Cl, CN, OMe 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 6원의 방향족 또는 아자방향족 고리를 나타내고;R10은 할로겐, CN, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, NR14R15 또는 기 -X-Y-Z를 나타내고;R14 및 R15은 독립적으로 H 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;X는 O, S, 결합, 또는 R16이 H 또는 C1 내지 4 알킬인 NR16을 나타내며; 상기 알킬은 OH에 의해 임의로 추가 치환되고;Y는 C1 내지 4 알킬 또는 결합을 나타내고;Z는i) 페닐, 나프틸, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리계; 또는ii) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 임의로 벤조 융합됨); 또는iii) C3 내지 6 시클로알킬을 나타내며; 상기 고리 Z가 할로겐, OH, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 히드록시메틸, 메틸술포닐 및 NR17R18으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R17 및 R18은 H, C1 내지 4 알킬, 포르밀 또는 C2 내지 알카노일을 나타내거나; 또는 기 NR17R18은 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;Ar1은 할로겐에 의해 임의로 추가 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;Ar2는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 벤즈이미다졸 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 벤즈이미다졸 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, CH2OH, C1 내지 4 알콕시, CO2Me, CH2OAc 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;Ar3는 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 나타내고;Ar4는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 인돌 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐, 헤테로방향족 또는 인돌 고리는 할로겐 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환되고;Ar5는 페닐, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내며; 상기 헤테로방향족 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 또는 퀴놀린 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, CN, C1 내지 4 알콕시, 및 OCH2CH2CN에 의해 임의로 추가 치환되며;단, R10이 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시 또는 NH2를 나타내고; Ar가 페닐을 나타내는 경우; 상기 페닐은 4 위치에서 C1 내지 2 알콕시, OH, 할로겐 또는 C1 내지 4 알킬에 의해 치환되지 않는다.
- 제15항에 있어서,6,7-디클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-N-(2-메톡시페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민2-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]페놀6-클로로-N-[1-(메틸술포닐)-3-피롤리디닐]-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-N-시클로펜틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민N-벤질-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-(1H-피롤-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리딘아민1-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-피롤리디닐포름아미드6-클로로-N-(2-에틸페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-7-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-7-(4-모르폴리닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민[3-({6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}아미노)페닐]메탄올6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-N-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-N-(3-에틸페닐)-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민2-[벤질(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올2-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]에탄올N-벤질-6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-N-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민7-(벤질티오)-6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민N'-(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-N,N-디에틸-1,4-벤젠디아민N-{4-[(6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노]페닐}아세트아미드6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-페녹시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-(1-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-7-(4-메틸페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-7-(3-메톡시페닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘N-(3-{6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)아세트아미드6-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-7-티엔-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6,7-디카르보니트릴7-클로로-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴7-아닐리노-2-(4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴6,7-디클로로-2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-3-니트로페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘5-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아닐린2-아미노-5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페놀5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-{[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아미노}페놀[5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐][(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아민4-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N 1-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠-1,2-디아민[5-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아민6,7-디클로로-2-[4-(4-모르폴린)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘[5-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-모르폴린-4-일페닐]아민2-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민N-[4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민6-브로모-7-메틸-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-브로모-7-메틸-2-(4-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-3-시아노벤젠술폰아미드N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-시아노벤젠술폰아미드N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]퀴놀린-8-술폰아미드N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-(2-시아노에톡시)벤젠술폰아미드N-[4-(6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드N-[4-(6,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드6-클로로-2-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]페닐}-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민6-클로로-7-메톡시-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘6-클로로-2-{4-[디(3-시아노벤질)아미노]페닐}-7-메톡시-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘3-({[4-(6-클로로-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴)N-[4-(6-클로로-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]-4-시아노벤젠술폰아미드6-클로로-7-메톡시-2-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- a) 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 산화제 존재하에서의 반응; 또는b) 화학식 II의 화합물의 화학식 IV의 화합물과의 POCl3의 존재하에서의 반응; 또는c) 화학식 V의 화합물의 화학식 VI의 화합물과의 반응; 또는d) 화학식 VII의 화합물의 화학식 VIII의 화합물과의 반응; 또는e) 화학식 IX의 화합물의 화학식 X의 화합물과의 반응; 및경우에 따라 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 생성된 화합물 또는 그의 또 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키거나; 또는 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 중 하나를 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 또 다른 화합물로 전환시키고; 경우에 따라 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 생성된 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는, 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 제조 방법.[화학식 II](식 중에서, R3 및 R10은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같음)[화학식 III](식 중에서, m, R1 및 Ar은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같음)[화학식 IV](식 중에서, m, R1 및 Ar은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같음)[화학식 V](식 중에서, R3, R10 및 Ar은 화학식 Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같음)[화학식 VI](식 중에서, R2는 화학식 Ib, Ic 또는 Id에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타냄)[화학식 VII](식 중에서, n, R3, R10 및 Ar은 화학식 Ia 또는 Ib에 정의된 바와 같음)[화학식 VIII](식 중에서, Ar2는 화학식 Ia 또는 Id에 정의된 바와 같음)[화학식 IX](식 중에서, R3, R10 및 Ar은 화학식 Ib 또는 Id에 정의된 바와 같음)[화학식 X](식 중에서, R6 및 R7은 화학식 Ib 또는 Id에 정의된 바와 같음)
- 치료 유효량의 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합물로 포함하는 제약 제제.
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