KR20050055723A - 생체 내, 특히 피부를 통한 비침투성 약물 적용 및 반투성배리어를 통한 향상된 전달을 위한, 적어도 세 가지 양친성성분을 포함하는, 증가된 변형성을 갖는 응집체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 극성 액체내 응집체 현탁액을 형성하는 적어도 세 가지 양친성 물질들의 혼합물에 관한 것이다. 가용성에서 적어도 2배 내지 10배 차이가 있는 시스템 성분들의 적절한 선택은, 상기 응집체가 확장되고, 매우 적응성있는 표면을 갖도록 한다. 이것은 아마도 적어도 한개는 활성 성분이고 바람직하게는 약물이며; 제 3 성분이 선택적으로 약물로서 작용할 수 있는, 상기 세 가지 시스템 성분들 중 보다 용해되기 쉬운 적어도 두개의 물질들에 대한 동시 작용에 기인한다. 본 발명은 또한 약물을 온혈동물 신체로 전달할 수 있는 약학적 제제내 상기 혼합물의 사용에 관한 것이다. 수득된 약물 캐리어가 높게 적응될 수 있도록 하는, 높은 유연성과 변형성있는 코팅을 갖는 상기 응집체의 약물 포함 능력에 의해 가능해진다. 본 출원은 마지막으로 캐리어 제조와 적용을 위한 바람직한 조건과 적절한 방법을 보여준다, 본 발명은 또한 적절한, 예를 달면 약학적으로 허용가능한, 극성 액체 매질내 현탁된 적어도 세 가지 양친성 성분들을 갖는 복합 응집체를 주재료로 하는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)의 신규 포뮬레이션을 제공한다.

Description

생체 내, 특히 피부를 통한 비침투성 약물 적용 및 반투성 배리어를 통한 향상된 전달을 위한, 적어도 세 가지 양친성 성분을 포함하는, 증가된 변형성을 갖는 응집체{AGGREGATE WITH INCREASED DEFORMABILITY, COMPRISING AT LEAST THREE AMPHIPATS, FOR IMPROVED TRANSPORT THROUGH SEMI-PERMEABLE BARRIERS AND FOR THE NON-INVASIVE DRUG APPLICATION IN VIVO, ESPECIALLY THROUGH THE SKIN}

본 발명은 증가된 변형성과 향상된 배리어 침투 능력을 갖는 확장된 표면 응집체(extended-surface aggregates, ESAs)에 관한 것으로서, 상기 ESAs는 적당한 액체 매질 내에 현탁될 수 있고, 적어도 세 가지의 양친성 성분(amphipats; amphipatic components)을 포함하며, 피부와 같은 반투성 배리어를 통한 활성물질의 전달을 향상시킬 수 있으며, 특히 이러한 응집체에 의한 배리어 침투에 의하여 생체내의 비침투성 약물 적용이 가능하다. 세 가지 양친성 성분은 상기 ESAs의 멤브레인(membrane)을 형성할 수 있는 적어도 한개의 멤브레인 형성 화합물(Membrane forming compound, MFC), 그리고 개별적으로 또는 각각의 혼합에 의해 보다 작은 응집체(확장된 표면을 갖지 않는)를 형성하는 이들의 능력에 의해 구별 및/또는 상기 적당한 액체 매질에서의 이들의 상대적으로 높은 가용성에 의해 특징되는, 적어도 두개의 멤브레인 불안정화 화합물(Membrane destabilising compound, MDC₁ 및 MDC₂)을 포함한다. ESAs는 적어도 세 가지 양친성 성분 중 하나일 수 있는 적어도 한개의 생물학적 활성 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한, 특정한 ESAs 반지름(ESA가 구형이라고 간주할 때)이 ESAs가 배리어를 침투하기 전과 후의 배리어내 기공(pore)의 평균 반지름보다 적어도 40%(바람직하게는 적어도 50% 또는 그 이상) 클 때조차 배리어를 침투할 수 있는, 확장된 표면 응집체(ESAs)를 포함하는 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 적어도 세 가지 양친성 성분을 포함하는, 복합 확장된 표면 응집체를 주재료로 하는 비스테로이스성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)의 신규 포뮬레이션(formulation)에 관한 것이다. 이러한 성분들 중 하나는 그 자체가 안정하고, 거대한 이중막을 형성할 수 있다. 다른 적어도 두개의 양친성 성분은 이러한 막을 불안정화하려는 NSAID를 포함한다. 상기 응집체는 정상적으로는 적당한, 예를 들면 약학적으로 허용가능한, 또한 NSAID 이온화에 영향을 미치는 극성 액체 매질내에 현탁된다. 일반적으로 (공)계면활성제인 제 2 양친성 멤브레인 불안정화 성분의 선택은 수득된, 혼합성 확장된 표면 응집체의 변형성을 증가시킬 수 있다. 이러한 효과는 다른 시스템 성분의 적절한 선택에 의해 뒷받침될 수 있다. 본 발명은 이러한 응집체에 의한 약물 전달 및 배리어 침투성의 향상을 가능하게 한다. 본 발명은 또한, 가장 적절한 NSAID 농도, 정확한 전체 양친성 성분의 농도 및, 경우에 따라서는 수득된 혼합 응집체 현탁액에서의 양친성 물질 이온화가 어떻게 선택되야 할 지를 알려준다. 본 발명은 또한, 온혈동물(warm blooded creature)에 대한 외피, 드물게는 내부에의 적용에 초점을 맞춘 제제 및 약학적 포뮬레이션 내 수득된 현탁액의 적용에 관한 것이다.

활성 성분의 투여는, 종종 이러한 성분에 대한 낮은 배리어 투과성으로 인하여 활성 분자의 충분한 흡수를 방해하는 피부와 같은 자연적인 배리어에 의해 제한받는다.

이러한 배리어 비침투성 문제를 해결하고 비침투성 활성 성분 투여를 가능하게 하는 제제의 효용과 사용은 많은 경우에 유익하다. 예를 들면, 인간과 동물에서 이러한 제제의 경피 투여는 활성 성분이 위장관에서 분해되는 것을 방해하고, 신체내 약제의 변형되고, 치료학적으로 흥미로운 분포를 초래하는데; 이러한 비침투성 투여는 또한 활성 성분의 약물동력학(pharmacokinetics)에 영향을 미치고, 드문 및/또는 보다 간단한 질병의 치료를 가능하게 한다(G. Cevc. Exp. Opin. Invest. Drugs(1997) 6:1887-1937). 식물의 경우, 큐티클 사이 또는 내부로의 향상된 투과는 원하는 효과를 얻기 위해 필요한 활성 성분의 농도를 낮출 수 있고, 게다가 환경의 오염을 상당히 저하시킬 수 있다(Price, C.E.(1981) in:The Plant Cuticle(D.F.Cutler, K.L.Alvin, C.E.Price, Publisher), Academic, New York, pp. 237252).

피부 투과성을 증가시키기 위한 많은 방법이 연구되었다(예를 들면, G.Cevc, 1997, op.cit. 참조). 가장 두드러진 방법은 젯 인젝션(jet injection)(for a classical review see Siddiqui & Chien Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Sys.(1987) 3:195-208), 전기의 사용(Bumette & Ongpipattanakul J. Pharm. Sci.(1987) 76:765-773) 또는 아쿠스틱(accoustic)(Vyas et al., J Microencapsul(1995) 12:149-54) 피부 혼란 또는 어떠한 용매나 계면활성제와 같은 화학적 첨가물의 사용이다. 이러한 화학물질들은 일반적으로 피부 리피드에서 활성 성분의 분할 및/또는 확산성을 증가시키는 것에 의한 피부 투과 강화제로서 작용한다.

가장 빈번하게 사용되는 투과 강화제는 비이온성 단쇄 또는 장쇄 알코올 및 비전하 계면활성제 등, 음이온성 물질(특히 지방산), 양이온성 장쇄 아민, 설폭시드(sulfoxide), 다양한 아미노 유도체 뿐만 아니라, 양성 글리시네이트(glycinates) 및 베타인(betaines)이 있다. 그러나, 이중 어떠한 것도 일반적으로 만족할 수 있도록, 활성 성분을 피부 또는 점막 배리어를 통해 운반하는 문제점을 해결하지 못한다.

식물 큐티클을 통한 활성 성분의 투과를 증가시키기 위해 사용되어 온 수단들은 work of Price(1981, op.cit)에 요약되어 있다.

현탁액 또는 O/W 또는 W/O 에멀젼 형태인 한개 또는 몇가지 양친성 물질의 표피 사용은 또한 향상성이 매우 적다. G.Cevc(1997, op. cit..)에 의해 작성된 광범위한 보고서에는 리포좀이 왜 최고로 약물 유지 시간 또는 피부에서의 안정성을 변형시킬 수 있고/또는 피부 표면을 부분적으로 폐색하는 것에 의해 경피성 약물 전달을 향상시킬 수 있는지 설명하고 있다. 일본 특허출원 JP 61/271204 A2(86/27 1204)는 안정화 물질로서 하이드로퀴논 글루코시달(hydroquinone glucosidal)에 좌우되는, 피부에서의 리포좀의 안정화 효과에 대한 예가 제공된다.

"경피성 패치(transdermal patch)" 형태로 겔-형성제와 혼합된 활성 성분이 포함된 리피드 베시클(lipid vesicle)의 사용이 WO 87/1938 A1에 제시되었다. 그러나, 피부를 투과하는 활성 성분의 능력은 뚜렷하게 증가하지 않았다. 피부에서의 폐색하에 몇시간 동안 적용되는 리도카인-함유 포뮬레이션으로 국부 무통을 단지 완화시키기 위해, 리피드 베시클과 함께, 투과-증진 폴리에틸렌 글라이콜 및 지방산의 대규모 사용이 Gesztes와 Mezei(1988, Anesth. Analg. 67, 1079-1081)에 의해 제안되었다.

미국 특허 6.193.996은 피부 투과 강화제를 사용하는 압력 민감 피부 접착제를 개시하고 있다. H.Hauser에 의한 유럽 특허출원 EPA 102 324 및 EPA 0 088 046 및 미국 특허 US 4.619.794는 한개의 멤브레인 불안정화 성분을 사용하여, 단일막 베시클(unilamellar vesicles)을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 베시클은 다루기 어려운 약물을 위한 캐리어(carrier)로 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 베시클은 반투막 배리어를 통한 전달용 또는 피부용으로 사용되지 못한다. Muntwyler와 Hauser에 의한 유럽 특허출원 EPA 0 152 379는 단일막 베시클의 제조에 대해 개시하고 있다. 그러나, 이러한 베시클은 종종 인체 또는 동물을 치료하기 위한 전자의 마지막 사용을 위해, 전하된 약물의 존재에 의해 촉진되는 나머지 다중막 리포좀으로부터 분리될 필요가 있다. 작가는 또한 원하는 단일막 리포좀을 얻기 위해 베시클 제조 동안 약물을 중화할 잠재적인 필요성을 지적한다. 또한, 이러한 베시클은 반투막 배리어를 통한 약물의 전달용으로 사용되지 않는다.

미국 특허 6,165,500 및 캐나다 특허 2,067,754에 대응하는 유럽 특허 EP 0 475 160은 모두 "Preparation for the application of agents in mini-droplets"라는 제목을 가지고 있으며, 이 출원에 개시된 현탁액과 관련된 특별 제조방법을 개시하고 있다. 이러한 문서들은 작은 물방울 또는 특히, 피부를 포함하는 반투막 배리어를 극복하기 위한 한개 또는 몇몇 멤브레인-유사 양친성 어셈블리로 이루어진 베시클과 결합된 서로 다른 약제의 사용을 보고하고 있다. 이러한 참고문헌들은 한개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하는 제제를 개시하고 있다. 마찬가지로, WO 98/17255 및 AU 724218은 피부를 통해 다양한 약물을 전달하기 위한 베시클을 개시하고 있다.

피부의 리포조말 테트라카인(Gesztes A, Mezei M. "Topical anesthesia of the skin by liposome-encapsulated tetracaine." Anesth. Analg.(1988), 67:1079-1081)과 리도카인(Foldvari M, Gesztes A, Mezei M. "Dermal drug delivery by liposome encapsulation: clinical and electron microscopic studies." J Microencalsule(1990), 7:479-489)에 대한 2개의 최근 보고서에서, Mezei 그룹은 이러한 국부적으로 사용된 약물의 마취 성능과 상응하는 오토라디오그래피(autoradiography) 데이타에 대해 보고하였다. 피부가 비투과성(폐색된) 코팅하에서 리포좀으로 싸여진 마취제로 처리되었을 때, 인체 및 기나아 피그의 표피와 진피에서 약물이 발견되었다. 포뮬레이션은 항상 다층 라멜라 대두 포스파티딜콜린 베시클을 포함하였다. 그러나, 피부를 통한 리포좀-매개 약물 전달에 대한 어떠한 보고도 없다. (Foldvari M. "in vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vivo efficacy of tetracaine from liposomal and conventional vehicles." Phar Res91994) 11:1593-1598) 및 추가적인 기름 성분(Foldvari M. "Effect of vehicle on topical liposomal drug delivery: petrolatum bases." J Microencapsul(1996), 13:589-600). 이러한 결과는 보고된 최대 전달 약물 용량(5.3%)이 보고된 전달 리피드 용량(0.2%) 보다 20배 높다는 사실에 의해 뒷받침된다(Foldvari, 1994). 또한, Foldvari의 포뮬레이션은 명백하게 적응성을 위해 활용되지 않고 최대 약물 유지/방출을 위해 활용되었다.

P.Gonzalez, M.E.Planas, L.Rodriguez, S.Sanchez, 및 G.Cevc는 "Noninvasive, percutaneous induction of topical analgesia by a new type of drug carriers and prolongation of the local pain-insensituvity by analgesic liposomes"(Anesth. Analg.(1992), 95:615-621)에서 리피드 4-8%(w/v) 현탁액에 혼합된 리도카인(2%, 자유 염기로서)이 일반적으로 포함된 계면활성제-함유 포뮬레이션에 대한 연구 결과를 보고한다. 리피드 응집체는 보다 쉬운 제조를 위해 에탄올 리피드 용액(최종 산물에서 7-3 w-% EtOH)을 출발물질로 해서, 4/1 몰/몰 포스파티딜콜린/소디움 콜레이트 혼합물로부터 제조하였다. 그러나, 모든 시험된 현탁액은 Planas 등에 의해 보고되었다. 또한, Planas 등은 어떻게 경피 약물 전달에 적합한, 안정한 약물 포뮬레이션이 제조될 수 있는지 밝히지 못했다.

Peters 및 Moll(1995)("Pharmacodynamics of aliposomal preparation for local anaesthesia." Arzneimittelforschung(1995), 45:1253-6)은 피부를 통한 국부 적용 약물의 투과를 개시한다. 투과는 에탄올에 의해 강화되고, 확산에 기초하며, 폐색하에 이루어진다.

Carafa 및 동료들은 계면활성제를 주재료로 한, 포스포리피드-배제 베시클의 사용을 개시하였다(Caraga et al., 2002 ("Lidocaine-loaded non-ionic surfactant vesicles: characterisation and in vitro permeation studies." int J Pharm(2002), 231:21-32). 그러나, 이러한 베시클들은 MFC 및 MDC를 모두 동시에 포함하고 있지 않으며, 만족스럽지 않다.

피부를 통한 NSAID 전달에 대한 종래 기술은 경피적 약물 확산인데, 피부에서의 약물 농도에 비례하고, 피부 배리어 저항에 반비례하며, 확산은 피부 투과성에 비례한다.

일반적인 NSAID의 가용성은 pH 범위 1 내지 7.5에 대한 지 0.5~10mg/ml 범위가 되도록 1~g/ml 범위에 있다. 이러한 값은 몇 μM에서 NSAID가 부분적 또는 완전하게 이온화되는 최소 산성 용액(pH≫pKa)에서 항상 측정되는 높은 값이며, pH≪pKa에서의 가용성이 항상 낮은 몇십 mM까지에 상응한다. 피부를 통한 확산 NSAID 전달을 최대화하기 위해 9 값을 초과할 수 있는 가장 높은 허용 pH를 항상 사용해야 한다.

최대 NSAID 가용성의 한도를 얻기 위해, 투과성 또는 투과 강화제를 사용하여 피부를 통한 NSAID 투과(확산)를 향상시키려는 시도가 이루어지고 있다. 투과성 강화제는 주어진 약물 농도에 대해 배리어를 통한 NSAID 유동을 증가시키나, 약물 분포의 깊이에는 영향을 주지 못한다. 또한, 피부에 종래 리피드 포뮬레이션을 사용하는 것은 이러한 한도에 영향을 주지 못한다.

예를 들면, Henmi 등(1994, Chem Pharm Bull 42:651-655)은 수소화된 대두 포스포리피드(매우 견고한 막을 형성하는)에 의해 형성된, 기름상 겔에 세 종류의 다른 NSAID(케토프로펜, 플루비프로펜 및 리부프로펜)를 사용하였고, 피부에 이 제제를 적용하였다. 결과는 이러한 리피드가 피부에 대한 투과 강화 효과가 없고 시험 약물을 오히려 용해한다는 것이었다.

Burnham 등(1998, Clin J Sport Med 8:78-81)은 폴리에틸렌의 블락 공중합체 및 불특정 폴리프로필렌 글라이콜(플루로닉)을 사용하였는데, 이는 피부에 NSAID를 적용하는데 일반적으로 나쁜 멤브레인 불안정 양친성 물질이다. 리포조말 올가노-겔(PLO)에 기초한 불특정 레시틴(lecithin)은 또한 일주일 동안 매일 3회 사용되었고, 이후 겔을 이용하지 않고 주 1회 "세척"하였다. 작가는, 피부 아래의 얇은 조직조차 처치되었고, 따라서 어떠한 명백한 양성 결과도 피부를 통한 PLO로부터의 자유 약물 확산에 기인함을 의미한다는 것을 언급하였다. 올가노-겔은 결과적으로 단지 무의미한 공급원으로서 공급되었다.

Vyas 등(J Microencapsule 12:149-54)은 다른 조건하에서 피부에 적용된, 디클로페낙을 pH 7.4에서 다층라멜라의 1-5μm 크기의 리포좀에 도입하였다. 수득된 시스템 약물 적응성이 연구되었다. 수득한 혼합 리피드 베시클은 연고 베이스에 포함되었으며, 래트의 피부에 적용되었다. 그러나, 초음파에 의한 피부 포레이션(poration)은 약물의 실질적인 경피 전달을 이루기 위해 요구되며, 시험된 NSAID의 대부분은 일반적으로 적용 부위에서 발견되었다.

Schramlova 등(Folia Biol(Praha)43:195-199, 1997)은 10rel%의 콜레스테롤이 첨가된 대두 포스포리피드로부터 제조된 리포좀과 리부프로펜을 결합하였는데, 종래 기술에서 후자는 멤브레인 강화제이다. pH 7.4인 포뮬레이션은 피부에서의 폐색하에 근육내로 주입되거나 적용되었다. 리피드 베시클로부터 NSAID는 종종 래트의 다리 부종을 약하게, 그러나 두드러지지 않게 감소시켰으며, 종래의 크림으로부터의 약물보다는 우수하나 NSAID 주입보다는 못하다. 따라서, 이러한 페이퍼는 멤브레인 불안정 성분보다는 멤브레인 안정화 성분(콜레스테롤)의 사용을 알려준다.

Saunders 등(J Pharm Pharm Sci 2:99-107, 1999)은 불특정 조성물과 형태의 리포조말 구조가 사용되고, MZL 로션 및 콤퍼레이터 겔내에 존재할 것이 요구되었으며(모두 Meyer Zall 연구소(MZL)에 의해 제조된), 소디움 디클로페낙을 포함하는 피부 투과 강화제를 연구하였다. 리피드 응집체 변형성을 감소시키고, 피부를 폐색하는 MZL 포뮬레이션내 기름/물 베이스내 기름의 존재는, 피부를 통해 베시클에 의한 효과적인 약물 전달을 방해하지 않았다.

Calpena 등(Arzeimittelforschung 49:1012-1017, 1999)은 레시틴(불특정 질의 2.5%)과 콜레스테롤(0.5%)이 혼합된 겔-형성 물질의 복합 혼합물에 1% 약물을 포함하는 6 반고체 포뮬레이션으로부터 인체 피부를 통한 디클로페낙 투과를 연구하였다. 그러나, 리피드 베시클의 사용을 제안한 연구 결과는 유익하지 않다(Calpena et al., 1999).

리부프로펜 라이시네이트(libuprofen lysinate)에 대한 피부 투과성 데이타가 연구되었는데, 용액 또는 혼합 미셀(micell, 대두 포스파티딜콜린 함유)에서의 약물에 대한 사실상 동일한 투과속도를 보여주며, 거의 대응하는 리포조말 분산을 위한 속도보다 3배 낮다(Stoye et al., 1998(Eur J Pharm Biopharm 46:191-200). 따라서, 리포좀은 기재된 시스템에서의 경피 약물 전달을 지지하기에는 무용하다고 결론되었다.

도 1은 형태 변형: 기공 폐쇄 동안 응집체 형태 변형의 개략도.

도 2는 에너지 손실 변형: 반투성 배리어에서 좁은 기공을 통해 이동하는 보강된 응집체로부터 얻어진 응집체 변형의 다른 단계과 관련된 에너지 레벨.

도 3은 변형 및 투과성: 베시클의 현탁액에 대한 반투성 기공 배리어의 투과성은 배리어를 통해 현탁액을 이동시키는 트랜스배리어 압력의 함수에 따라 배리어내 평균 기공 지름 보다 작다.

도 4는 응집체 변형 동안 리피드 이중층을 포함하는 응집체내 분자 재분배 및 트래스배리어 이동을 위한 활성 에너지를 낮추는 기공 이동을 보여준다.

도 5는 리피드 이중층 적응성에 대해 멤브레인 불안정화 성분에 의한 역할의 개략도이다. 제 2 멤브레인 불안정화 성분의 상대 농도의 효과는 삽입도에 나타냈다. 멤브레인 불안정화 성분(계면활성제; MDC₁ + MDC₂)의 절대 농도 함수 및 멤브레인 형성 성분으로서의 리피드(MFC)를 주재료로 하는 혼합된, 세 가지 성분 이중층내에서 이러한 성분들의 상대 농도의 함수로서의 이중층 베시클 적응성. 제 2 멤브레인 불안정화 성분의 존재는 리피드 이중층 변형성과 투과성을 증가시키는 것에 의해 거의 틀림없이 이중층 적응성을 불균형적으로 증가시킬 수 있다. 이것은 아마도 파라미터 m에 비례하는 MDC₁-MDC₂ 결합/상호작용에 기인한다; 비록 여기에 나타내지 않았지만, MFC-MDC₁ 또는 MFC-MDC₂ 결합/상호작용은 유사하게 중요할 수 있다. 절대 적응성 값과 정확한 곡선은 모델 파라미터의 특정한 선택에 달려있으며, 따라서 보여지는 것과 다를 수 있다.

도 6은 SEM(simple experimental method)에 의해 측정된, 배리어 전달 저항에서의 후자의 상대 농도를 증가시키는 혼합 포스포리피드(SPC, MFS) 트윈 80(제 1 멤브레인 불안정화 양친성 성분, MDC₁) 이중층 내의 제 2 멤브레인 불안정화 양친성 성분의 효과이다. 곡선은 거의 육안 관찰에 의해 그려졌다. 0.2 마이크로미터 기공 지름(왼쪽 패널)을 갖는 배리어를 통한 여과에 대한 수득된 혼합 리피드 현탁액의 저항값에서, 상대적으로 제 1 양친성 시스템 성분(포스포리피드; SPC)에 대해 제 2(트윈 80) 및 제 3(계면활성제; SDS) 양친성 시스템 성분의 몰비를 변화하는 효과를 보여준다. 초기 및 최종 베시클 지름은 평균 기공 지름보다 상당히 증가하였다.

도 7은 제 2 계면활성제 농도의 함수로서, 좁은 기공을 통해 나아가는 혼합 이중층 베시클의 세 가지 다른 현탁액에 대한 압력 관련 배리어 투과성이다. 트랜스배리어 수압의 영향하에서 반투성 배리어를 통해 투과하는 수득된 리피드 베시클 현탁액의 능력에 대해, 포스포리피드 이중층을 포함하는 다른 계면활성제(트윈 80)과 혼합된, 전하된 바이오계면활성제, 소디움 콜레이트의 효과가 예증된다. 제 2 계면활성제 농도의 함수로서, 좁은 기공을 통해 나아가는 혼합 이중층 베시클의 세 가지 다른 현탁액에 대한 압력 관련 배리어 투과성이다.

도 8은 실시예 143(●) 및 144(○)에 기재된 방법으로 제조된 현탁액의 투과성을 보여준다. 곡선은 식(*)를 이용하여, 맥스웰 에너지 분포 모델(Maxell's energy distribution model)의 구조내에서 계산되었다.

도 9는 다른 SPC/KT 혼합물에 대한 투과 곡선: △=2.5/1 SPC/KT, ◆ 3/1 SPC/KT, ▽ 4/1 SPC/KT, □ SPC/트윈 1/1 참고 현탁액으로서 Transfersomes^ⓡ. 곡선은 eq.(*)을 이용하여, 상기 언급된 데이타 조정 모델의 구조내에서 계산되었다.

도 10은 트윈 80 10rel-몰%의 존재(○) 및 비존재(●)하에서 SPC/KT 3/1 몰/몰 포뮬레이션에 대한 투과 곡선.

도 11은 피그(pig)에서 시험된 다른 케토프로펜(KT) 포뮬레이션과 같이 측정된 약물동력학 결과로부터 계산된, 약물의 누적 전달을 반영하는, 곡선 하부 면적(AUC)이다(n=4).

발명의 상세한 설명

본 발명은 적어도 세 가지 양친성 성분을 갖는 복합 ESAs의 현탁액을 기재하며, 이 중 하나는 멤브레인 형성 성분 및 적어도 두개는 멤브레인 불안정화 성분이고, 적절한, 예를 들면 약학적으로 허용가능한, 극성 액체 매질에 현탁될 수 있으며, 양친성 성분들 중 한개에 대응할 수 있는 적어도 한개의 생물학적 활성 성분을 포함한다. 이러한 상대적으로 거대한 응집체의 중요한 특징은 기공 반지름이 배리어 이동 전 평균 응집체 반지름보다 매우, 즉 적어도 25% 및 바람직하게는 40% 또는 보다 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상 작을 때 조차 반투성 배리어내 기공을 투과하는 능력이다. 본 발명에서 제안되는 응집체의 또 다른 중요한 특징은 두개의 멤브레인 불안정화 성분 중 한개의 상대적으로 낮은 농도이며, 이 농도는 이 성분이 단독 목적으로 사용될 때 높은 응집체 형태 변형성을 이루는데 필요한 농도 아래이다. 높은 응집체 변형성은 실질적으로 유용한- 즉, 배리어를 통한 충분히 높은 현탁액 유동을 얻기 위한 필요조건이며, 이것은 현탁 매질의 거대한 유동에 도달한다. 다른 필수 조건은 충분한 응집체 안정성이며, 이것은 배리어 이동 후 응집체 반지름이 기공 반지름 보다 여전히 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50% 및 가장 바람직하게는 적어도 100% 크다는 것을 확실하게 하다. 반투성 배리어를 통과할 수 있는 응집체의 높은 변형성과 충분한 안정성은 a_a로서 파라미터화된, 용어 응집체 적응성에 요약된다. 높게 적응가능한 복합 응집체는 포유동물 피부와 같은 반투성 배리어를 통한 활성 성분을 전달하는 능력에서 탁월하다.

본 발명은 특히 시스템의 한 멤브레인 불안정화 양친성 성분의 선택에 관한 것이며, 이러한 응집체에 의해 배리어 투과를 향상시키는 효과를 위해 다른 시스템 성분의 적절한 선택에 의해 지지되는 혼합 응집체의 변형성을 증진시킬 수 있다. 본 발명은 또한 어떻게 혼합 응집체 현탁액 내 정확한 전체 양친성 성분의 농도 및 경우에 따라서는 양신성 성분의 이온화를 선택하는 가를 보여준다. 본 발명은 또한 온혈동물에 또는 드물게 온혈동물 내에서 피부 적용에 촛점을 둔, 수득된 약학적 포뮬레이션내 현탁액의 제조와 적용에 관한 것이다.

본 발명자들은 뜻밖에 상기 언급된 이중-성분(MFC+MDC₁) 응집체 내의 부가적인, 적합한 양친성 멤브레인 불안정화 성분(MDC₂)의 포함이 수득된 삼중-성분(MFC +MDC₁+MDC₂) 응집체의 적응성을 증가시킬 수 있고 a_a(MFC+MDC₁+MDC₂)＞a_a(MFC +MDC₁), 따라서 수득된 응집체의 형태 변형성을 증사기킴을 발견하였다. 이것은 배리어를 통한 실질적인 현탁액 유동을 이동하는데 필요한 압력 p*을 낮춘다: p*(MFC +MDC₁+MDC₂)＜p*(MFC+MDC₁). 반투성 배리어를 통해 이동하기 위한 상기 적어도 삼중-성분 응집체의 능력은 따라서 증가된다. 이러한 발견은 이중-성분 이중층 멤브레인에 의해 싸여진 물방울이 이미 단순한 리피드 이중층에 의해 싸여진 물방울과 비교하여 보다 높은 배리어 이동 능력을 가지고 있음을 알려준다: a_a(MFC +MDC₁)≫a_a(MFC).

분명하게, 두 번째 멤브레인 불안정화 성분으로 작용하는 세 번째 응집체 성문은 정상적인 기대를 넘어 이동-허용 응집체 적응성을 증가시키거나 유지시킬 수 있다: a_a(MFC+MDC₁+MDC₂)＞a_a(MFC+MDC₁) 및 a_a(MFC+MDC₁+MDC₂)＞a_a(MFC+MDC₂). 이것은 도 5에 삽입되어 나타냈다.

리피드(MFC), 적합한 첫 번째 계면활성제/양친성 약물(MDC₁) 및 적합한 두 번째 계면활성제/양친성 약물(MDC₂)을 포함하는 삼중-성분 이중층 멤브레인은 또한 트랜스배리어 이동을 이루는데 낮은 구동압력을 필요로 한다: p*(MFC+MDC₁+MDC₂)＜p*(MFC+MDC₂). 추가적으로 또는 선택적으로, 이중층 불안정화 두 번째 양친성 성분의 낮은 총량은 충분히 적응성있는 응집체를 얻는데 충분하고, 반투성 배리어를 이동할 수 있다. 두 멤브레인 불안정화 성분들의 역할은 잠재적으로, 그러나 필수적 정량적으로, 호환성이 있다(도 5 참조).

특히, 본 발명자들은 높은 적응성을 갖는 응집체를 포함하는 적어도 사중 현탁액(액체 현탁 매질+MFC+MDC₁+MDC₂ 바람직하게는 물+리피드+약물+계면활성제)내에서 멤브레인 불안정화 양친성 성분으로 작용하는 상기 세 번째 성분의 상대적인 농도가 유사한 적응성의 응집체를 포함하는 사중 현탁액(액체 현탁 매질+MFC +MDC₂ 바람직하게는 물+리피드+계면활성제) 내의 필수 MDC₂, 바람직하게는 계면활성제 농도 아래로 유지시킬 수 있음을 발견하였다: a_a(MFC+MDC₁+MDC₂)=a_a(MFC+MDC₂) 및 [MDC₂]_{삼중-성분}＜[MDC₂]_{이중-성분} 또는 a_a(MFC+MDC₁+MDC₂)=a_a(MFC+MDC₁) 및 [MDC₁]_{삼중-성분}＜[MDC₁]_{이중-성분}, 각괄호 안의 값은 몰 멤브레인 성분 농도를 표시한다. 실시예들은 이를 위한 몇몇 예증을 제공한다. 우리의 의견으로는, 이러한 현상은 두개의 이중층 성분, 예를 들면 양 멤브레인 불안정화 성분(바람직하게는 양친성 약물(들), 계면활성제(들); MDC₁, MDC₂)의 작용간의 상승작용을 반영한다. 도 5의 삽입도에서 보여지는 중요한 연결 파라미터 m에 대한 적응성 곡선의 차이는 이러한 개념을 지지한다. 본 발명자들은 또한 두 멤브레인 불안정화 성분이 서로 상호작용하는 것은 상기 삼중-성분 리피드 이중층이 이러한 MDC 중 하나가 결여되어 있는 이중-성분 이중층 보다 투과성 있고/또는 탄력성 있게 만든다는 것을 제안한다. 이것은 다음을 의미한다: a_a([MFC]+[MDC₁]+[MDC₂])＞a_a([MFC]+[MDC₁]) 및 a_a([MFC']+[MDC₁']+[MDC₂'])＞a_a([MFC']+[MDC₂']), 유사 농도 기호는 동일한 멤브레인 성분 농도를 의미한다. 대응하는 p* 값은 일반적으로 a_a 값의 역 작용을 보여준다.

바람직하게는, 응집체 적응성은 동일한 MFC 몰 농도에서, a_a([MFC]+[MDC₁]+[MDC₂])＞a_a([MFC]+[MDC₁]) 및/또는 a_a([MFC]+[MDC₁]+[MDC₂])＞a_a([MFC]+[MDC₂]) 조건을 만족시키고, 여기서 세 가지 양친성 성분(MFC+MDC₁+MDC₂)을 포함하는 응집체 내의 양 멤브레인 불안정화 성분들 [MDC₁]+[MDC₂]의 혼합 몰 농도는 단지 두 양친성 성분들 (MFC+MDC₁)만을 포함하는 응집체 내의 [MDC₁] 몰 농도 이하이고/또는 단지 두 양친성 성분들 (MFC+MDC₂)만을 포함하는 응집체 내의 [MDC₂] 몰 농도보다 낮으며, 또는 응집체 적응성은 동일한 MFC 몰 농도에서, a_a([MFC]+[MDC₁]+[MDC₂])=a_a([MFC]+[MDC₁]) 및/또는 a_a([MFC]+[MDC₁]+[MDC₂])=a_a([MFC]+[MDC₂])를 만족시키고, 여기서 세 가지 양친성 성분(MFC+MDC₁+MDC₂)을 포함하는 응집체 내의 [MDC₁]+[MDC₂] 혼합 몰 농도는 단지 두 양친성 성분들 (MFC+MDC₁)만을 포함하는 응집체 내의 [MDC₁] 몰 농도보다 낮고/또는 단지 두 양친성 성분들 (MFC+MDC₂)만을 포함하는 응집체 내의 [MDC₂] 몰 농도보다 낮다. 대응하는 p* 값은 일반적으로 a_a 값의 역 작용을 보여준다.

따라서, 제 2 멤브레인 불안정화 성분은 세 가지 양친성 성분들(MFC+2개의 다른 MDCs)을 포함하는 응집체를 형성하는데 이용될 수 있어 단지 두개의 양친성 성분들(MFC+MDC)만을 포함하는 응집체보다 높은 응집체 적응성 a_a를 얻을 수 있다. 따라서, MDC₁은 MFC와 MDC₂를 포함하는 응집체의 적응성 a_a을 증가시키는데 이용될 수 있고, MDC₂는 세 가지 양친성 성분들(MFC+2개의 다른 MDCs)을 포함하는 응집체 를 형성하는 것에 의해 MFC 및 MDC₁을 포함하는 응집체의 적응성 a_a를 증가시키는데 이용될 수 있다. 마찬가지로, 제 2 멤브레인 불안정화 성분은 두개의 양친성 성분들을 포함하는 응집체에 단독으로 사용될 때 어떤 적응성 a_a를 얻는데 필요한 제 1 불안정화 성분의 양을 저하시키는데 이용될 수 있다. 따라서, MDC₁은 어떤 적응성을 얻기 위해 MFC와 MDC₂를 포함하는 응집체 내에서 단독으로 사용될 때 필요한 MDC₂의 양을 저하시킨 세 가지 양친성 성분들(MFC+MDC₁ 및 MDC₂)를 포함하는 응집체를 형성하는데 이용될 수 있고/또는 MDC₂는 어떤 적응성을 얻기 위해 MFC와 MDC₁을 포함하는 응집체 내에서 단독으로 사용될 때 필요한 MDC₁의 양을 저하시킨 세 가지 양친성 성분들(MFC+MDC₁ 및 MDC₂)를 포함하는 응집체를 형성하는데 이용될 수 있다. 바람직하게는, 제 2 멤브레인 불안정화 성분 MDC₁ 또는 MDC₂는 세 가지 양친성 성분들(MFC+MDC₁+MDC₂)을 포한하는 응집체를 형서하는데 이용되고, 이에 따라 두개의 양친성 성분들, 한 멤브레인 형성 성분 및 각각의 다른 멤브레인 불안정화 성분 (MFC+MDC₁) 또는 (MFC+MDC₂)을 포함하는 응집체의 어떤 적응성을 얻는데 필요한 불안정화 성분의 전체 몰양은 감소되며, 따라서 [MFC]+[MDC₁]+[MDC₂]를 포함하는 양친성 성분들내의 [MDC₁]+[MDC₂]는 [MFC]+[MDC₁]을 포함하는 양친성 성분내의 [MDC₁] 및/또는 [MFC]+[MDC₂]를 포함하는 양친성 성분내의 [MDC₂] 보다 낮다.

본 발명자들은 상기 문단에 기재한 특징들이 피부를 통한 상기 다수 성분이 혼합된 리피드 베시클의 이동에 유리하게 영향을 준다는 것에 주의한다. 안정한 이중층을 형성하는 리피드를 주재료로 하는 응집체 현탁액내에 적어도 두 이중층 불안정화 양친성 성분들의 동시 존재는 따라서 피부와 같은 반투성 배리어에 대응하는 약학적 포뮬레이션의 적응에 유익하다.

본 발명자들은 매우 실용적이며 상업적인 가능성을 갖는, 매우 일반적으로 종래에 공지되지 않은 현상을 발표한다. 예는 상기 적어도 네가지 혼합물내에서 세 가지 성분 응집체(일반적으로 두개의 멤브레인 불안정화 양친성 성분들을 포함하는 베시클들)에 의해 매개되는 다양한 생물학적 배리어를 통한 약물의 전달이다. 이것을 위한 필요조건은 기공을 통한 이동 전 평균 응집체 반지름보다 적어도 25% 작은 반지름을 갖는 기공을 이동하는 복합 응집체의 능력이다. 기공은 또한 피부를 통한 경로의 일부분일 수 있는데, 상기 적어도 네가지 혼합물들이 경피성 약물 전달에 적합하도록 만든다. 적어도 한개의 극성, 불완전하게 용해되는 리피드(단독으로 확장된 응집체를 형성하는) 및 적어도 두개의 비교적 높은 가용성 양친성 성분들(상기 언급된 리피드 이중층을 불안정화하는 경향이 있는 계면활성제/약물)을 포함하는 네가지 혼합물은 결과적으로 온혈동물에서 약물 전달을 향상시킬 수 있다.

대부분의 약물은 양친성이다. 이러한 많은 분자들은, 특히 이온화된 형태로 있으며, 또한 경계 활성적이기 때문에 친수성-소수성 경계면에 유인된다. 몇몇 약물들은 자기-응집체이고 또는 적어도 공기-물 또는 리피드-물 경계면에 흡착되려는 경향이 있다; 이것은 주로 약물과 리피드간의 소수성, 이온성, 또는 H-결합 상호작용에 기인하는데, 약한 약물-리피드 결합을 생성할 수 있다. 이러한 결합의 가용성 및/또는 양친성(amphipaty)은 일반적으로 참여된 리피드 또는 약물 단독의 그것보다 높다. 이것은 어떤 조건하에서 양친성 약물들인 리피드 이중층 멤브레인을 불안정화하거나 심지어 투과하고 용해화할 수 있는 이유이다. 이러한 약물들은 본 발명에서 멤브레인 불안정화 성분(MDC)으로 작용하지만 모든 조건하에서 필요한 경우는 아니다. 일반적으로, 충분히 높은 약물 가용성 및 충분히 높은 약물 분배계수(partition coefficient) 또는 이중층 멤브레인에의 결합상수(binding constant)는 모두 효과를 위해 요구된다. 이러한 두 파라미터를 위한 특별하고 적합한 값은 다른 시스템 특성들의 선택에 달려있다(pH, 염 및 이의 농도, 리피드 농도, 물 활성, 등). 대부분의 물-가용성 약물 형태의 보다 높은 멤브레인-농도는 정상적으로 최적 안정성 고려가 허용되도록 사용될 것이다. 이러한 조건들은 E 0 475 160에 따른 미니-물방울을 제조하기 위해 이용되는 용해화 능력을 갖는 약물에 또한 적합하다.

상기 언급된 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 한개 또는 몇개의 이중층-유사, 혼합 양친성 코팅제를 갖는 대응하는 혼합 양친성 응집체 형태로 적절한 액체 매질에 현탁되어 있는 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3의 양친성 성분의 혼합물을 주재료로 하는 제제를 기재하며, 여기서 모든 세 가지 상기 성분들의 혼합물은 상기 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 단독으로 포함하는 응집체의 일반적인 표면보다 평균적으로 적어도 50% 더 확장된 상기 액체 매질과 접촉하는 확장된 표면을 형성하고, 어느쪽이 보다 작던지, 주변 스트레스에 대한 상기 모든 세 가지 양친성 성분들을 포함하는 ESA의 적응성은, 일반적인 측정의 표준편차의 적어도 2배 또는 적어도 20% 초과하고, 대응하는 농도에서 사용된 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면을 갖는 응집체의 적응성, 또는 대응하는 농도에서의 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성은 어느쪽이든 작고, 활성 성분의 적용, 투여 또는 이동을 위해서는 세 가지 양친성 성분들 중 한개일 수 있으며, 특히 생물학적, 의학적, 면역학적 또는 화장품용 목적을 위해서는, 온혈동물 등의 피부를 통하는 것과 같은 반투성 배리어 또는 다른 긴축부에서의 기공을 통하거나 내부로 이동할 수 있다.

기재된 문제점 해결의 다른 정의에서, 한개 또는 몇개의 이중층-유사, 혼합 양친성 코팅제를 갖고 확장된 표면을 갖는 대응하는 혼합 양친성 응집체 형태로 적절한 액체 매질에 현탁되어 있는 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3의 양친성 성분의 혼합물이 사용되며, 여기서 한편 상기 적어도 한개의 제 1 양친성 성분, 및 다른 한편 상기 적어도 한개의 제 2 및 제 3 양친성 성분은 상기 액체 매질내에서 적어도 2배의 다른 가용성을 가지고 있으며, 상기 적어도 한개의 제 1 물질은 자가 응집의 경향을 가지고 있고, 상기 적어 한개의 제 2 및 상기 한개의 제 3 물질보다 적어도 10배 덜 용해되는데, 이것은 제 1 물질이 확장된 확장된 표면을 평성하게 한다; 또한, 상기 적어도 한개의 제 2 물질은 상기 액체 매질내에서 적어도 10배 더 용해되고, 단독으로, 적어도 한개의 제 1 물질만을 포함하는 표면보다 적어도 2배 덜 확장된 표면의 형성을 형성하거나 지지하려는 경향이 있으며, 상기 적어도 한개의 제 3 물질은 또한 제 1 물질보다 상기 액체 매질내에서 적어도 10배 더 용해되고, 필요하지 않지만, 상기 제 1 물질의 자기-응집체의 그것보다 적어도 10배 더 작은 응집수를 갖는 자기-응집체를 형성할 것이다. 그리고, 상기 적어도 한개의 제 1 물질, 적어도 한개의 제 2 물질 및 적어도 한개의 제 3 물질을 균형적으로 포함하는 상기 확장된 표면은 적어도 한개의 제 1 또는 제 3 물질 단독 및/또는 양 물질 혼합에 의해 형성되는 표면보다 적어도 50% 큰 확장된 표면을 가지며, 바람직하게는 상기 모든 세 가지 양친성 성분들을 포함하는 확장된 표면을 갖는 응집체는 일반적인 측정의 표준 편차의 적어도 20% 또는 적어도 2배를 초과하는 주변 스트레스에 대한 적응성을 가지며, 어느쪽이 작던지, 대응하는 농도에서 사용되는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성 또는 대응하는 농도에서 사용되는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성이 제공되며, 어느쪽이 작던지, 이러한 모든 것들은 적어도 한개의 활성 성분의 적용, 투여 또는 이동의 목적을 공급하는데, 상기 세 가지 물질은 특히, 온혈동물 등의 피부와 같은 배리어 및 긴축부를 통하여 의학적 또는 생물학적 목적으로 사용될 수 있다.

유리한 문제 해결은 멤브레인 표면 형태의 상기 확장된 표면의 사용에 달려있다.

적절한 혼합물은 또한 이전 문단에서 언급된 필요조건을 만족시키며, 동시에 상기 적어도 한개의 제 2 물질이 단지 적어도 한개의 제 1 물질에 의해 형성된 표면 또는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 표면과 비교하여, 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 확장된 표면의 탄력성을 증가시킴을 확실하게 한다.

다른 적절한 혼합물은 상기 적어도 한개의 제 2 및 한개의 제 3 물질이 함께 단지 적어도 한개의 제 1 물질에 의해 형성된 표면 또는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 표면과 비교하여, 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 확장된 표면의 투과성을 증가시키는 것을 확실하게 하는 것에 의해 필요조건을 만족시킨다.

상기 필요조건을 또한 만족하는 혼합물은 상기 적어도 한개의 제 2 물질을 포함하고, 이것은 높은 뒤틀림을 허용하는 능력을 증가시키며, 적어도 한개의 제 1 물질 단독에 의해 형성된 확장된 표면의 평균 지름보다 적어도 1.4배 작은 최대 지름을 갖는 긴축부를 통해 이동하는 동안 강요된 높은 뒤틀림에 대한 상기 한개의 제 1, 상기 한개의 제 2 및 상기 한개의 제 3 물질을 포함하는 확장된 표면을 갖는 응집체의 상대적인 안정성에 의해 평가된다.

서로 다른 성분들의 상대적인 가용성에 관하여 표현될 때, 본 출원에 의해 제시된 혼합물은 바람직하게는 현탁 매질에서 평균적으로 적어도 10배 가용성이 차이가 있는 적어도 한개의 제 1 물질 및 적어도 한개의 제 2 물질을 포함한다. 바람직하게 및/또는 선택적으로, 적어도 한개의 제 2 물질 및 적어도 한개의 제 3 물질은 현탁 매질내에서 가용성이 평균적으로 적어도 2배 차이가 있다.

이전 문단에서 언급된 바와 같이, 상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 3 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 농도가 모든 적어도 세 가지 물질의 선택된 혼합물과 같은 정도로 주변 스트레스에 적응할 수 있는 상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질만을 포함하는 응집체를 만드는데 필요한 농도의 80% 이하라는 사실에 의해 특징되는 혼합물의 사용이 또한 제시될 수 있다. 두번째 문단의 표현에 따른 바람직한 혼합물에서, 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 농도는 상대적인 지정 농도의 적어도 0.1%에 해당한다. 다른 바람직한 혼합물에서, 상기 적어도 제 2 물질의 농도는 상대적인 지정 농도의 1-80%에 해당한다.

본 출원에 기재된 문제점들을 해결하기에 적합한 혼합물은 시스템 내에서 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 최대 가능 농도의 0.1% 이상이 되도록, 상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 상대 농도를 선택하는 것에 의해 또한 정의되는 것이 가능한데, a) 시스템 또는 상기 적어도 삼중-성분 응집체 내에서 상기 제 3 물질의 가용성에 의하여 정의되거나, b) 상기 적어도 삼중-성분 응집체의 안정성에 대한 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 음성 작용에 의해 결정된다. 이것은 적어도 삼중-성분 응집체내의 상기 제 3 물질의 포화 농도의 0.1% 이상이 바람직하게 사용됨을 의미하고, 또는 0.1% 제한이 적어도 삼중-성분 응집체가 이전에 본문에서 정의된 필수 응집체 안정성 기준을 만족하기에 부족함을 초래하는 상기 제 3 물질의 최대 가능 농도에 적합하다.

또한, 적합한 혼합물은 상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 상대 농도를 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 최대 가능 농도의 1~99%, 보다 바람직하게는 10~95%, 및 가장 바람직하게는 25~90%가 되도록 하는 것에 의해 정의되는 것이 가능한데, a) 시스템 또는 상기 적어도 삼중-성분 응집체 내에서 상기 제 3 물질의 가용성에 의하여 정의되거나, b) 상기 적어도 삼중-성분 응집체의 안정서에 대한 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 불리한 효과에 의해 결정되며, 이러한 정의들의 질적인 의미는 상기 문단에 기재된다.

문제를 해결하는 양친성 혼합물은 바람직하게는 모든 적어도 세 가지 양친성 물질들의 총 질량과 같은 건조 질량의 0,01~50중량% 포함하며, 함께 매우 적응가능한 ESA를 형성한다. 보다 바람직한 포뮬레이션에서, 이러한 질량은 0.1~40중량%, 보다 바람직하게는 0.5~30중량% 및 가장 바람직하게는 1~15중량가 되도록 선택된다.

본 출원에 따라 제조된 양친성 혼합물은 상기 적어도 세 가지 물질들을 포함하는, 높은 적응성윽 갖고, 바람직하게는 15~5000nm의 평균 반지름에 대응하는 평균 표면 뒤틀림을 갖는 확장된 표면을 형성한다. 특히 바람직한 선택은 매우 적응가능한 확장된 표면을 갖는 시스템인데, 이것은 30~1000nm, 보다 바람직하게는 40~300nm 및 가장 바람직하게는 50~150nm의 평균 반지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖고 상기 적어도 세 가지 물질들은 포함한다.

전해질 성분과 농도는 상기 양친성 혼합물의 바람직한 특성들에 영향을 미친다. 따라서, 전해질의 이러한 특성들을 선택하는 것이 바람직하며, 여기서 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 갖는 확장된 표면은 현탁되어 있고, 1가 및/또는 다가 이온을 포함하며, 따라서 I=0.001 및 I=1 사이의 이온 세기(ionic strength)를 유지한다. 보다 바람직한 선택은 I=0.02 및 I=0.5 사이의 이온 세기를 야기하고, 보다 바람직하게는 I=0.1 및 I=0.3 사이가 되도록 선택된다.

선택된 전해질내 프로톤(proton) 농도는 이온화 시스템의 경우에 중요한 파라미터이다. 현탁 전해진의 pH 값은 따라서 바람직하게 선택되야 한다: a) 후자가 단일-이온화라면, 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 명백한 이온화 상수(pKa)의 대수 부근에 있고, 또는 후자가 다수의 이온화 기를 갖고 있다면, 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 가용성을 최대화하는 pKa 값 부근에 있고, 또는 b) 상기 적어도 한개의 제 2 물질이 이온화되지 않으면, 가장 빠르게 붕괴되기 위한 최적 pH, 즉 상기 적어도 세 가지 물질들 중 가장 민감한 pH 부근에 있다. 보다 구체적으로, 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 확장된 표면이 현탁된 극성 매질내의 pH 값은 pH=pKa-3 및 pH=pKA+3 사이에 있어야 하며, 최종 pH 선택은 또한 상기 안정성 고려에 의해 영향을 받는다. 보다 좁은 선택이 바람직하다면, a) 만일 상기 적어도 한개의 제 1 물질이 높은 pH에서 보다 용해가능하다면, pH=pKa-1.5 및 pH=pKa+2 사이에 있고, b) 만일 상기 적어도 한개의 제 3 물질이 낮은 pH에서 보다 용해가능하다면, pH=pKa-2 및 pH=pKa+1.5 사이에 있는 고정 전해질이 제시될 수 있고, 최종 pH 선택은 안정성 고려에 달려있다.

기술된 문제점들에 대한 바람직한 해결은, 액체 매질 내에서 덜 가용성이고/또는 시스템 내에서 표면-형성 물질인 적어도 한개의 제 1 물질이 리피드, 바람직하게는 포스포리피드(예를 들면, 정의 부분에서 이미 언급된 것과 같은)이고, 액체 매질내에서 보다 가용성있고/또는 상기 확장된 표면의 적응성 또는 허용가능한 표면 뒤틀림을 증가시키는 적어도 제 2 물질이 멤브레인 불안정화 양친성 성분 및 일반적으로 계면활성제이고, 상기 적어도 한개의 제 3 물질이 단독으로 허용가능한 표면 뒤틀림을 증가시키는 능력 또는 상기 확장된 표면의 적응성을 갖는 생물학적 활성 양친성 성분이거나, 그밖에 상기 적어도 제 2 물질과 다른 계면활성제인 것을 특징으로 하는 혼합물의 사용이다. 제 2 및 제 3 물질은 교화될 수 있다.

기술된 문제점들을 해결하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 바람직한 몇몇 양친성 혼합물은 액체내에 현탁되거나 분산된 미세한 액체 물방울의 형태로 적당하게 배열되있고, 자기-응집이 가능한 적어도 한개의 제 1 물질, 및 모두 양친성인 적어도 한개의 제 2 물질과 적어도 한개의 제 3 물질의 한개 또는 몇개의 층으로 이루어진 코팅에 의해 둘러싸여 있으며, a) 처음 물질과 나중 두 물질은 적절한 액체 현탁 매질내에 가용성이 적어도 10배 차이가 나거나, 그밖에 b) 적어도 한개의 제 2 물질과 제 3 물질 중 보다 가용성있는 동종-응집체 또는 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질의 이종-응집체의 평균 반지름은 세 가지 물질 중에서 가장 적은 가용성을 갖는 상기 적어도 한개의 제 1 물질의 동종-응집체의 평균 반지름 보다 작다.

여기서 정의된 것과 같은, 적어도 한개의 제 1 물질을 위한 바람직하고 실질적으로 매우 유익한 선택은 극성 또는 비극성, 표면-형성 리피드다. 이 리피드는 이중층 멤브레인을 가장 빈번하게 형성할 수 있고 바람직하게는 단독으로 이중층을 형성할 수 있다. 가용성 관점에서 볼때, 이러한 표면-형성 리피드는 액체 현탁 매질, 예를 들면 바람직하게는 10^-12 내지 10^-7M 범위의 농도에서 극성 매질을 유지하는 현탁액 내에서 용해될 수 있다.

생물학적인 적용을 위해서, 본 명세서에서 언급된 것과 같은 확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 물질은 생물학적 자원으로부터의 리피드, 리포이드, 대응하는 합성 리피드 및 생화학적 또는 화학적 변형, 즉 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.

상기 문단의 내용에서 특히 바람직하고 흥미로운 것은 글라이세리드, 글라이코리피드, 글라이세로포스포리피드, 이소프레노이드리피드, 스핑고리피드, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤, 황-포함 리피드, 적어도 한개의 탄수화물 잔기를 포함하는 리피드, 또는 다른 극성 지방 유도체들을 포함하는 군이며, 이들은 따라서 상기 확장된 표면을 형성하는 상기 적어도 한개의 제 1 물질을 위한 모든 적절한 후보들이다. 보다 구체적으로, 선택은 포스파티딜콜린, 포스파티딜-에탄올아민, 포스파티딜글라이세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린, 스핑고포스포리피드, 글라이코스핑고리피드, 세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 설파티드, 스핑고플라스마로겐, 또는 강글리오시드 중에서 이루어진다.

본 출원에서 기술된 문제점들을 해결하는 상기 확장된 표면-형성 물질은 한개 또는 두개, 종종 다른 지방쇄를 갖는, 특히 아실-. 알카노일-, 알킬-, 알킬렌-, 알케노일-, 알콕시, 또는 오메가-, 시클로헥실-, 시클로-프로판-, 이소 또는 안테이소-가지 조각, 또는 다른 실직적으로 유용한 지방성 사슬을 갖는 리포이드 또는 리피드로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 선택은 n-데실, n-도데실(라우릴), n-테트라데실(미리스틸), n-헥사데실(세틸), n-옥타데실(스테아릴), n-에이코실(아라키닐), n-도코실(베헤닐) 또는 n-테트라코실(리그노세릴), 9-시스-도데세닐(라우롤레일), 9-시스-테트라데세닐(미리스톨레일), 9-시스-헥사데세닐(팔미톨레이닐), 9-시스-옥타데세닐(페트로셀리닐), 6-트랜스-옥타데세닐(페트로셀라이디닐), 9-시스-옥타데세닐(올레일), 9-트랜스-옥타데세닐(엘라이디닐), 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐), n-데실옥시, n-도데실옥시(라우릴옥시), n-테트라데실옥시(미리스틸옥시), n-헥사데실옥시(세틸옥시), n-옥타데실옥시(스테아릴옥시), n-에이코실옥시(아라키닐옥시), n-도코소일옥시(베헤닐옥시) 또는 n-테트라코소일옥시(리그노세릴옥시), 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세닐옥시(미리스톨레일옥시), 9-시스-헥사데세닐옥시(팔미톨레이닐옥시), 6-시스-옥타데세닐옥시(페트로셀리닐옥시), 6-트랜스-옥타데세닐옥시(페트로셀라이디닐옥시), 9-시스-옥타데세닐옥시(올레일옥시), 9-트랜스-옥타데세닐옥시(엘라이디닐옥시), 및 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐옥시), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐옥시) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐옥시), n-데카노일옥시, n-도데카노일옥시(라우로일옥시), n-테트라데카노일옥시(미리스토일옥시), n-헥사데카노일옥시(팔미토일옥시), n-옥타데카노일옥시(스테아로일옥시), n-에이코사노일옥시(아라키노일옥시), n-n-도코소아닐옥시(베헤노일옥시) 및 n-테트라코사노일옥시(리그노세로일옥시), 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세노일옥시(미리스톨레오일옥시), 9-시스-헥사데세노일옥시(팔미톨레이노일옥시), 6-시스-옥타데세노일옥시(페트로셀리노일옥시), 6-트랜스-옥타데세노일옥시(페트로셀라이디노일옥시), 9-시스-옥타데세노일옥시(올레오일옥시), 9-트랜스-옥타데세노일옥시(엘라이디노일옥시), 및 9-시스-에이코세노일옥시(가돌레이노일옥시), 9-시스-도코세노일옥시(세톨레이노일옥시) 및 9-시스-테트라코세노일옥시(네르보노일옥시) 또는 대응하는 스핑고신 유도 사슬을 갖는 리피드를 사용하는 것이다.

여기에 기술된 문제점들에 대한 바람직한 적당한 해답은 상기 적어도 한개의 제 2 물질이 계면활성제/세제와 같은 표면 활성 물질인 양친성 혼합물이다. 후자는 비이온성, 양성(zwitterionic), 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함하는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 극성 액체와 같은 액체 현탁 매질내에서 가용성을 갖는 계면활성제를 사용하는 것이 바람직한데, 여기서 확장된 표면은 5×10^-7 내지 10^-2M의 범위에서 제조된다.

상기 네가지 현탁액에서 사용되기에 적합한 계면활성제의 긴 목록은 정의 부분에 이미 기재되어 있다.

본 출원에 의해 제기된 문제점들의 해결을 위해, 관계된 양친성 물질들 사이의 전하-전하 또는 전하-극성 헤드그룹(headgroup) 상호작용이 중요할 수 있다. 만일 그렇다면, 다음의 고려사항이 이루어질 수 있다: 만일 적어도 한개의 제 2 물질이 전하되면, 적어도 한개의 제 3 물질은 전하되지 않을 수 있고, 만일 적어도 한개의 제 2 물질이 전하되지 않으면, 적어도 한개의 제 3 물질은 이상적으로 전화되야 한다; 혼합물의 유사한 선택이 또한 각각 상기 적어도 한개의 제 1 및 한개의 제 2 물질을 위해 또는 상기 적어도 한개의 제 1 및 한개의 제 3 물질을 위해 가능하다. 적어도 한개의 전화된 양친성 성분이 적어도 세 가지 다른 성분을 갖는 응집체를 제조하는데 사용될 때, 적어도 한개의 제 1, 한개의 제 2 및 한개의 제 3 물질에 의해 형성되고, 이중 적어도 한개는 전하된 확장된 응집체 표면은 전하된 성분을 1~75% 포함하도록 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 선택은 5~50%의 전하된 성분을 포함하는, 적어도 한개는 전하된, 적어도 한개의 제 1, 한개의 제 2 및 한개의 제 3 물질의 혼합물을 사용하는 것이며, 가장 바람직한 것은 10~30%의 전하된 성분을 포함하는 것을 사용하는 것이다.

몇몇 경우에, 표면-유지 적어도 한개의 제 1 물질로서 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민-N-모노- 또는 N-디-메틸, 포스파티딘산 또는 이의 메틸 에스테르, 포스파티딜세린 및/또는 포스파티딜글라이세롤 및 적어도 한개의 제 2 또는 적어도 한개의 제 3 물질의 역할을 할 수 있는, 라이소포스포리피드, 특히 라이소포스파티딘산, 라이소메틸포스파티딘산, 라이소포스파티딜글라이세롤, 라이소포스파티딜콜린, 부분적으로 N-메틸레이트화된 라이소포스파티딜에탄올아민, 또는 그밖의 콜레이트, 디옥시콜레이트, 글라이코콜레이트, 글라이코디옥시콜레이트의 다가 염, 또는 충분한 극성 스테롤-유도체, 또는 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레이트, 팔미톨리에이트, 엘라이데이트의 적절한 염, 또는 몇몇 다른 약학적으로 허용가능한 장쇄 지방산 염 및/또는 상기 지방산 사슬을 갖는 트윈-, Myrj-, 또는 Brij-계면활성제, 또는 트리톤, 장쇄 지방 설포네이트, -설포베타인, -N-글루카미드 또는 -솔비탄(Arlacel 또는 Span) 계면활성제를 포함하는 본 출원의 청구항에 따른 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 경우에 따라, 이러한 제 2/제 3 물질 단독은 적어도 한개의 제 1 물질 단독보다 다소 덜 확장된 표면을 형성한다.

기술된 문제점들을 편리하게 해겨라는 바람직한 혼합물은 적어도 한개의 제 2 또는 제 3 물질과 같은, 리피드 멤브레인을 불안정화할 수 있는 생물학적 활성 양친성 성분을 선택적으로 포함할 수 있고, 경우에 따라, 적어도 한개의 제 2 물질 또는 한개의 제 3 물질과 다른 계면활성제가, 유사한 계면활성제 등급으로부터 선택되지 않는다면, 이러한 목적을 위해 선택된다.

적절한 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질세 적용될 수 있는 유용한 경험은 극성 액체와 같은 액체 현탁 매질 내 이러한 물질의 가용성을 10^-6 내지 1M 사이로 선택하는 것이 바람직하다.

몇몇 실시예에서, 리피드 이중층의 표면에 흡착하는 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 양친성 물질의 역할을 하는 이러한 분자를 찾는 것이 바람직하나, 또한 상기 확장된 리피드 이중층 표면이 형성되는 극성 액체 내에서 합리적으로 용해되거나 잘 혼화될 수 있는 분자를 찾는 것도 바람직하다.

경우에 따라, 특히, 이러한 역할이 적어도 한개의 제 1 및/또는 적어도 한개의 제 2 또는 제 3 물질에 의해 주어질 때, 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질의 역할을 할 수 있는 이러한 약물 또는 약물 형태를 이용하는 것이 더욱 바람직하고 실질적으로 유용한다. 만일 그렇다면, 약물의 이온화 또는 염 형태가 최대 목적을 부여하기 위해 선택된다. 효과를 위해서, 전체 pH, 전해질 조성물 및 농도 값, 및 필요한 경우 또한 다른 단쇄 알코올 또는 다른 단쇄 극성 양친성 성분을 포함하는 공-용매가 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명에서 기술된 문제점들을 해결하기 위하여 적절한 약물은 하기 화학식의 치환 암모늄 화합물,

여기서, a) Ra는 소수성기를 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소, C1-C4-알킬, 2-하이드록시에틸, 알릴1 또는 사이클-C3-C6-알킬-C1-C3-알킬을 나타내고, 또는 Rb, Rc 및 Rd 라디칼 중 두개는 -HN-, -N(C1-C4-알킬)-, -N(2-하이드록시에틸)- 또는 산소가 선택적으로 개입된 C4- 또는 C5-알킬렌이고; 또는 b) Ra 및 Rb는 두개의 소수성기 또는 함께 소수성기를 나타내고, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소, C1-C4-알킬, 알릴 또는 시클로-C3-C6-알킬-C1-C3-알킬; 또는 c) Ra, Rb 및 Rc는 함께 소수성기를 나타내고, Rd는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, A^-는 약학적으로 허용가능한 산의 음이온을 나타내며;

하기 화학식의 카르복실산 염,

여기서 Ra는 소수성기를 나타내고, Y⁺는 약학적으로 허용가능한 염기의 양이온을 나타내며;

하기 화학식의 알파-아미노산 화합물,

상기 화학식 4에서, Ra는 소수성기를 나타내고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며;

하기 화학식의 포스포릴산 모노에스테르

여기서 Ra는 소수성기를 나타내고, Y⁺는 약학적으로 허용가능한 염기의 양이온을 나타내며;일 수 있으며, 또는 소수성기 Ra 및 친수성기로서 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 하이드라지노기를 갖는 화합물의 산부가 염의 종류에 속할 수 있다.

약제로서 사용될 수 있는 화학식 2의 치환 암모늄 화합물에서, a)경우에 소수성기 Ra는 산소 또는 황 원자가 개입될 수 있는 지방성 탄화수소 라디칼이며, -CO(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH- 또는 수산기를 포함할 수 있고, 1 내지 3까지 선택적으로 치환된, 단일-고리, 지방성 또는 방향성 탄화수소 라디칼; 선택적으로 치환된, 이중- 또는 삼중-고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 라디칼; 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 포화된 헤테로사이클; 또는 선택적으로 치환된, 이중- 또는 삼중-고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 벤조-융합된 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있다.

소수성기 Ra는 또한 선택적으로 치환된, 단일고리, 지방성 또는 방향성 탄화수소 라디칼 또는 이중고리, 지방성 또는 벤조-융합된 탄화수소 라디칼일 수 있다. 친수성기는, 예를 들면 하기 화학식의 기이다.

여기서, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 수소, C1-C4-알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필, 또는 2-하이드록시에틸을 나타내고, 라디칼 Rb, Rc 및 Rd 중 두개는 함께 피페리디노, 피페라지닐, 1-메틸피페라지닐, 1-(2-하이드록시에틸)-피페라지닐 또는 몰포리노를 나타내며, 다른 라디칼은 수소를 나타낸다.

약으로서 사용될 수 있는 화학식 2의 치환 암모늄 화합물에서, b)의 경우에 Ra 및 Rb는 두개의 소수성기, 예를 들면 두개의 지방성 탄화수소 라디칼이고, 한개 또는 두개의 선택적으로 치환된, 단일고리, 지방성 또는 방향성 탄화수소 라디칼; 또는 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 포화도니 헤테로사이클로 치환될 수 있으며, 또는 Ra 및 Rb는 함께 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성, 포화, 부분적으로 포화되거나 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 나타낸다. 친수성기는 하기 화학식의 기이다.

여기서 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.

약제로서 사용될 수 있는 화학식 2의 치환 암모늄 화합물에서, c)의 경우에 Ra, Rb 및 Rc는 소수성기를 형성하고, 함께 선택적으로 치환된, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 나타낸다. 친수성기는 하기 화학식의 기이다.

여기서, Rd는 수소 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.

A^-는 약학적으로 허용가능한 산, 예를 들면 무기산의 음이온, 예를 들면 염화, 황산수소 또는 이하이드로겐 포스페이트 이온, 브롬화 또는 요오드화 이온; 또는 유기산, 예를 들면 저급 알칸카르복실산의 음이온, 예를 들면 아세테이트 이온; 불포화 카르복실산의 음이온, 예를 들면 푸마레이트 또는 말레이트 이온; 하이드록시산의 음이온, 예를 들면 락테이트, 타르트레이트 또는 시트레이트 이온; 또는 방향성산의 음이온, 예를 들면 살리실레이트 이온이다.

약제로로 사용될 수 있는, 화학식 3의 카르복실산 염에서, 소수성기 Ra는 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성 탄화수소 라디탈; 또는 선택적으로 치환된, 이중- 또는 삼중-고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 라디칼; 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클; 또는 선택적으로 치환된, 이중- 또는 삼중-고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 벤조-융합된 헤테로사이클 또는 스테로이드 라디탈에 의해 치환될 수 있는 지방성 탄화수소 라디칼이거나, 또는 Ra는 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성 탄화수소 라디칼; 선택적으로 치환된, 이중- 또는 삼중-고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 라디칼; 선택적으로 치환된, 단일고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클; 또는 포화 또는 벤조-융합된 헤테로사이클이다.

약학적으로 허용가능한 염기의 양이온 Y⁺는, 예를 들면 리튬, 소디움 또는 포타슘 이온과 같은 알칼리 금속 이온; 마그네슘 또는 칼슘 이온과 같은 알칼리토류 금속 이온; 트리메틸-, 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸-암모늄 이온과 같은 암모늄 또는 모노-, 디- 또는 트리-C1-C4-알칼리암모늄 이온; 클로닐과 같은 2-하이드록시에틸-트리-C1-C4-알킬암모늄 이온; 또는 라이신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 양이온이다.

화학적 활성 또는 염 형성에 의해 전환될 수 있는 카르복실산을 가지고 있는 화학식 3의 카르복실산 염은, 예를 들면 디카르복실산에 의해 21-부위가 에스테르화된 글루코콜티코이드의 염, 예를 들면 메틸프레드니솔론 숙신산 나트륨, 프레드니솔론 숙신산 나트륨; 숙신산에 의해 에스테르화될 수 있는 3,20-디옥소-5β-프레그난 형의 단기 나르코틱, 예를 들면 하이드록시디온 숙신산 나트륨 또는 알파솔론과 같은 11,20-디옥소-3알파-파이드록시-5알파-프레그난, 또는 알파돌론과 같은 21-화합물; 콜레리틱의 염, 예를 들면 콜린산 염 또는 디옥시콜린산 염; 마취제(analgesics), 예를 들면 치환 페닐아세트산 또는 2-페닐프로피온산의 염, 예를 들면 알클로페낙, 리부페낙, 리부프로펜, 클린다낙, 펜클로락, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 펜클로페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피르프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 카르프로펜 또는 시클로프로펜; 예를 들면 선택적으로 치환된, 이중- 또는 삼중-고리, 방향성의 하기 화학식과 같은, 마취적으로 활성인 안트라닐린산 유도체,

여기서, R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 각각 수소, 메틸, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, 예를 들면 메페나민산, 플루페나민산, 톨페나민산 또는 메클로페나민산; 마취적으로 활성인 아닐리노-치환 니코틴산 유도체, 예를 들면 미플루민산, 클로닉신 또는 플루닉신; 2-인돌-3-일 또는 피롤-2-일 라디칼을 갖는 마취적으로 활성인 헤테로아릴아세트산 또는 2-헤테로아릴프로피온산, 예를 들면 인도메타신, 옥스메타신, 인트라졸, 아세메타진, 신메타신, 조메피락, 톨메틴, 콜피락 또는 티아프로페닌산; 마취적으로 활성인 헤테로아릴아세트산, 예를 들면 벤조닥, 평활근 조직을 자극하는 프로스타논산, 예를 들면 PGE2(디노프로스톤), PGF2α(디노프로스트), 15(S)-15-메틸-PGE2, 15(S)-15-메틸-PGF2α(카르보프로스트), (±)15(Xi)-15-메틸-13,14-디하이드로-11-디옥시-PGE1(디프로스틸), 15(S)-15-메틸-11-디옥시-PGE1(독사프로스트), 클로프로스테놀 또는 플루프로스테놀과 같은 16,16-디메틸-PGE2, 17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α, 16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르-PGF2α, 또는 N-메틸설포닐-15-페녹시-17,18,19,20-테트라노르-PGF2α(설프로스톤); 세균억제제(bacteriostatics), 예를 들면 날리시딘산 유도체의 염, 예를 들면 날리시딘산(nalixidic acid), 시녹사신(cinoxacin), 옥솔리닌산(oxolinic acid), 피로니딘산(pironidic acid) 또는 피페니딘산(pipenidic acid)의 염, 6β- 또는 7β-아실아미노기를 갖는 항균활성을 갖는 페니실라닌산(penicillanic acid) 및 세팔로스포라닌산(cephalosporanic acid) 유도체(이것들은 발효학적으로, 반합성적으로 또는 전체 합성적으로 수득할 수 있는 6β-아실아미노-페니실라닌산 또는 7β-아실아미노세팔로스포라닌산 유도체 또는 3-부위가 변형된 7β-아실아미노세팔로스포라닌산 유도체 내에 존재한다), 예를 들면, 페니실린(penicillin) G 또는 V, 페네티실린(phenethicillin), 프로피실린(propicillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 사이클라실린(cyclacillin), 에피실린(epicillin), 메실리남(mecillinam), 메티실린(methicillin), 아즈로실린(azlocillin), 술베니실린(sulbenicillin), 티카르실린(ticarcillin), 메즈로실린(mezlocillin), 피페라실린(piperacillin), 카린다실린(carindacillin), 아지도실린(azidocillin) 또는 시클라질린(ciclazillin)이라는 명칭으로 공지되어 있는 페니실란산 유도체, 또는 세파클로르(cefaclor), 세푸록심(cefuroxime), 세파즈루르(cefaslur), 세파세트릴(cephacetrile), 세파졸린(cefazolin), 세파렉신(cephalexin), 세파드록실(cefadroxil), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세폭시틴(cefoxitin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세프술로딘(cephsulodin), 세포티암(cefotiam), 세프타지딘(ceftazidine), 세포니시드(cefonicid), 세포탁심(cefotaxime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세팔로틴(cephalothin), 세프라딘(cephradine), 세파만돌(cefamandol), 세파논(cephanone), 세파피린(cephapirin), 세프록사딘(cefroxadin), 세파트리진(cefatrizine), 세파제돈(cefazedone), 세프트릭손(ceftrixon) 또는 세포라니드(ceforanid)라는 명칭으로 공지되어 있는 세팔로스포린 유도체, 및 다른 β-락탐 항생제, 예를 들면 목사락탐(moxalactam), 클라불란산(clavulanic acid), 노카르디신 A(nocardicine A), 술박탐(sulbactam), 아즈트레오남(aztreonam) 또는 티에나마이신(thienanycin); 또는 4-[비스-(2-클로로에틸)-아미노-페닐]-부티린산 구조를 갖는 항종양제(antineoplastics), 예를 들면 클로람부실(chlorambucil), 또는 두개의 카르복시기를 갖는 항종양제, 예를 들면 메토트렉세이트(methotrexate)이다.

생물학적 활성을 갖는 화학식 4의 화합물은, 예를 들면 소수성기가 하이드록시페닐에 의해 치환된 메틸인 신경전달물질(neurotransmitters), 예를 들면 즉 L-타이로신(tyrosine), L-도파(dopa), 알파-메틸도파(methyldopa) 또는 메티로신(metirosine); 요오드로 치환된 페닐 라디칼을 갖는 타이로이드 호르몬, 예를 들면 레보-타이로신(levo-thyrosine), 디아이오도타이로신(diiodotyrosine) 또는 리오타이로신(liothyrosine); 또는 아미노산 구조를 갖는 항종양제(anti-neoplastics), 예를 들면 멜파렌(melphalen)이다.

생물학적 활성을 갖는 화학식 5의 화합물에서, 비극성, 소수성기 Ra는 글루코콜티코이드 라디칼이고, A⁺는 나트륨, 예를 들면 베타메타손 디소디움 포스페이트, 덱사메타손 디소디움 포스페이트, 콜티손 포스페이트, 하이드로콜티손 포스페이트, 프레드니솔론 디소디움 포스페이트 또는 파라메타손-21-디소디움 포스페이트이며, 소수성기를 갖는 염-형태 화합물과 친수성기로서 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 하이드라지노기는 예를 들면, 억제적으로 활성인 하이드라진 유도체, 즉 이프로니아지드(iproniazid), 니알라미드(nialamide), 이소카르복사지드(isocaboxazid), 페네이진(pheneizine), 페니프라진(pheniprazine), 메바나진(mebanazine) 또는 페녹시프로파진(fenoxypropazine); 이미다졸린 구조를 갖는 교감신경 흥분제(sympathomimetics), 예를 들면 나파졸린(naphazolin), 테트리졸린(tetryzolin), 트라마졸린(tramazoline), 자일로-메타졸린(xylo-metazoline) 또는 옥시이네타졸린(oxyinetazoline); 이미다졸린 구조를 갖는 교감신경 차단제(n-sympatholytics), 예를 들면 펜토라민(phentolamine) 또는 톨라졸린(tolazoline), 또는 이미다졸린 구조를 갖는 중추적으로 활성인 항고혈압제(antihypertensive), 예를 들면 클로니딘(clonidine), 톨로니딘(tolonidine) 또는 플루토니딘(flutonidine); 또는 하이드라지노기를 갖는 혈관확장 신경제(vasodilator), 예를 들면 디하이드라라진(dihydralazine), 하이드라라진(hydralazine) 또는 피코드라라진(picodralazine)이다.

약물로서 작용하는 상기 혼합물 내의 상기 적어도 한개의 제 3 양친성 물질은 부신피질자극제(adrenocorticostatic), β-아드레노억제제(β-adrenolytic), 안드로겐(androgen), 항안드로겐(antiandrogen), 항기생충제(antiparasitic), 동화작용제(anabolic), 마취제(anaesthetic), 진통제(analgesic), 강장제(analeptic), 항알레르기제(antiallergic), 항주기제(antiarrhythmic), 항동맥경화제(antiarterosclerotic), 항천식제(antiasthmatic), 기관지경력억제제(bronchospasmolytic), 항균제(antibiotic), 항우울제(antidepressive), 항정신성제(antipsychotic), 항당뇨제(antidiabetic), 해독제(antidot), 구토방지제(antiemetic), 항간질제(antiepileptic), 항섬유소분해제(antifibrinolytic), 항경련제(anticonvulsive), 콜린억제제(anticholinergic), 효소(enzyme), 조효소(coenzyme) 또는 대응하는 억제제, 항히스타민제(antihistaminic), 항긴장제(antihypertonic), 약물 활성의 생물학적 억제제, 항저긴장제(antihypotonic), 항응고제(anticoagulant), 항동공축소제(antimycotic), 항근무력증제(antimyasthenic), 파킨슨씨병 또는 알츠하이머병에 대한 약제, 항염증제(antiphlogistic), 해열제(antipyretic), 항류머티스제(antirheumatic), 방부제(antiseptic), 호흡기 강장제(respiratory analeptic) 또는 호흡기 흥분제(respiratory stimulant), 기관지염억제제(broncholytic), 강심제(cardiotonic), 화학치료제(chemotherapeutic), 심장확장제(coronary dilatator). 세포증식 억제제(cytostatic), 이뇨제(diuretic), 신경절 차단제(ganglium-blocker), 글루코콜티코이드(glucocorticoid), 안티플루우제(antiflew), 지혈제(haemostatic), 수면제(hypotonic), 면역글로불린(immunoglobulin) 또는 이의 단편들, 면역학적으로 활성인 물질, 생물활성 탄수화물, 생물활성 탄수화물 유도체, 피임제(contraceptive), 항편두통제(anti-migraine agent), 미네랄로-콜티코이드(mineralo-corticoid), 몰핀-길항제(morphine-antagonist), 근육 이완제(muscle relaxant), 최면제(narcotic), 신경치료제(neurotherapeutic), 신경이완제(neuroleptic), 신경전달제(neurotransmitter) 또는 이의 길항제, 작은 펩티드, 작은 펩티드 유도체, 안약(ophthalmic), 교감신경 흥분제(sympaticomimetic) 또는 교감신경 차단제(sympathicolytic), 파라-교감신경 흥분제(para-sympaticomimetic), 건선제(psoriasis drug), 뉴로더미티스 약물(neurodermitis drug), 산동제(mydriatic), 심리자극제(psychostimulant), 비과학제(rhinologic), 수면-유도제(sleep-inducing agent) 또는 이의 길항제, 안정제(sedating agent), 진경제(spasmolytic), 결핵제(tuberculostatic), 비뇨기과제(urologic), 혈관수축제(vasoconstrictor) 또는 혈관확장제(vasodilatator), 바이러스 억제제(virustatic), 상처-치유 물질(wound-healing substance), 또는 상기 약제의 혼합물일 수 있다.

약물이 상기 적어도 한개의 제 2 또는 제 3 성분으로 사용될 때, 이의 함량은 상기 확장된 표면을 형성하는 모든 세 가지 상기 물질의 총 질량과 비교하여 바람직하게는 0.1~60rel.%로 선택된다. 다소 좁고 보다 바람직하게는, 0.5~50rel.%, 가장 바람직하게는 상기 확장된 표면을 형성하는 모든 세 가지 상기 물질들의 총 질량과 비교하여 1~40rel.%로 선택된다.

기술된 문제점들을 해결하는 양친성 혼합물 내 상기 적어도 제 3 물질은 저분자량 면역조절자, 생촉매, 조효소, 호르몬, 또는 저분자량 길항제 또는 몇몇 생물학적으로 중요한 물질 활성의 작용제 또는 길항제일 수 있다.

만일 적절한 형태 및 농도내에서 상기 혼합물에 포함된다면, 멤브레인 불안정화 특성을 갖는 저 내지 중간 중량의 어떤 폴리펩티드가 또한 본 발명의 문맥에서 유용하다.

상기 기술된 본 발명의 한 중요한 태양에서, 적어도 한개의 제 2 또는 적어도 제 3 양친성 성분 중 한개는 비스테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID)이다.

본 발명의 한 중요한 태양에서, 본 발명은 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양친성 성분; 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 약체 매질내 확장된 표면 응집체의 현탁액을 주재료로 하는 제제를 제공하며, 제 1 양친성 성분은 베시클 멤브레인 형성 리피드 성분, 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이고, 여기서 제 3 성분은 상기 응집체가 투과 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공을 갖는 반투성 배리어를 25%이상의 지름 변화없이 투과할 수 있는 것과 같은 비스테로이드성 소염진통제이다.

본 발명의 다른 태양에서, 본 발명은 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양치성 성분; 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 약체 매질내 화장된 표면 응집체의 현탁액이 제공되며, 제 1 양친성 성분은 응집체, 일반적으로 멤브레인 형성 리피드 성분; 제 2 및 제 3 성분은 응집체, 일반적으로 멤브레인 불안정화 성분이고; 여기서 제 3 성분은 NSAID인데, 상대 농도 X에서 존재하는, 제 1 및 제 2 성분 단독에 의해 형성되는 확장된 표면 또는 그밖에 제 1 및 제 3 성분 단독, 제 2 또는 제 3 성분 각각에 의해 형성되는 확장된 표면은, 만일 제 2 및 제 3 성분이 혼합된 상대 농도 X에서 또는 이하에서 존재한다면, 제 1, 제 2 및 제 3 성분 전체에 의해 형성되는 확장된 표면보다, 기공 이동전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 지름의 기공을 갖는 배리어를 극복하는데 낮은 경향을 갖는다. 보다 구체적으로, 이것은: a) 상대 농도 X에서 존재하는 제 2 성분과 제 1 성분 단독에 의해 형성되는 확장된 표면은, 만일 제 2 및 제 3 성분이 제 1 성분의 농도와 비교해서 혼합된 상대 농도 X에서 또는 이하에서 존재한다면, 제 1, 제 2 및 제 3 성분에 의해 형성되는 확장된 표면보다, 기공 이동전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 지름의 기공을 갖는 배리어를 극복하는데 낮은 경향을 갖고; 또는 그밖에 b) 상대 농도 X에서 존재하는 제 3 성분과 제 1 성분 단독에 의해 형성되는 확장된 표면은, 만일 제 2 및 제 3 성분이 함께 제 1 성분의 농도와 비교해서 농도 X에서 또는 이하에서 존재한다면, 제 1, 제 2 및 제 3 성분에 의해 형성되는 확장된 표면보다, 기공 이동전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 지름의 기공을 갖는 배리어를 극복하는데 낮은 경향을 갖는다는 것을 의미한다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양친성 성분; 적어도 제 3 양친성 성분을 포함하는 액체 매질내에 현탁된 확장된 표면 응집체가 제공되며, 제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분; 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이고, 제 3 성분은 NSAID이며; 다른 두 양친성-성분 혼합물로의 제 2 또는 제 3 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 2, 또는 제 1 및 제 3 성분만을 각각 포함하는 응집체를 함유하는 현탁액의 유동과 비교하여, 투과전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공을 통한 현탁 유동(suspension flux)(주어진 트랜스배리어 압력에서, delta p)을 증가시킨다. 보다 구체적으로, 제 3 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 2 성분만을 포함하는 단순한 응집체를 함유하는 현탁액의 유동 또는 그밖에 단지 제 1 및 제 3 성분만을 포함하는 단순한 응집체를 함유하는 현탁액의 유동과 비교하여 상기 현탁액의 유동을 증가시킨다.

본 발명의 다른 태양에서, 액체 매질내에 현탁된 확장된 표면 응집체는 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양친성 성분; 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하며: 제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분; 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이고, 제 3 성분은 NSAID이며, 최초 두 성분 혼합물에 제 2 또는 제 3 성분을 첨가하는 것은 제 1 및 제 3 또는 제 1 및 제 2 성분의 혼합물 각각을 함유하는 응집체와 비교하여 적어도 세 가지 성분들을 갖는 수득된 확장된 표면 응집체의 응집 적응성을 증가시킨다. 보다 구체적으로, 제 3 성분의 포함은 제 1 및 제 2 성분 단독을 포함하는 확장된 표면 응집체의 응집 적응성을 증사시키고; 또는 그밖에 제 2 성분의 포함은 제 1 및 제 3 성분 단독을 포함하는 확장된 표면 응집체의 응집 적응성을 증가시킨다.

본 발명의 또 다른 태양은 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양친성 성분; 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는, 액체 매질내에 현탁된 확장된 표면 응집체를 제공하는 것이며, 제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분; 제 2 및 제 3 성분은 응집체 불안정화 성분이고, 제 3 성분은 NSAID이며; 다른 두 양친성 성분 혼합물에 대한 제 2 또는 제 3 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 2 또는 제 1 및 제 3 성분만을 각각 포함하는 응집체와 비교하여 투과 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공의 응집체 투과에 필요한 구동 압력을 감소시킨다. 보다 구체적으로, 제 2 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 3 성분만을 포함하는 응집체와 비교하여 투과 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공의 응집체 투과에 필요한 구동 압력을 감소시킨다; 선택적으로, 제 3 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 2 성분만을 포함하는 응집체와 비교하여 투과 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공의 응집체 투과에 필요한 구동 압력을 감소시킨다.

본 발명의 다른 태양은 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양친성 성분; 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는, 액체 매질내에 현탁된 확장된 표면 응집체를 제공하는 것이며, 제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분; 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이고, 제 3 성분은 NSAID이며; 다른 두 양친성 성분 혼합물에 대한 제 2 또는 제 3 성분의 포함은 단제 제 1 및 제 2 또는 제 1 및 제 3 성분만을 포함하는 응집체와 비교하여 확장된 표면 응집체의 변형성을 증가시킨다. 보다 구체적으로, 제 3 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 2 성분만을 포함하는 응집체와 비교하여 확장된 표면 응집체의 변형성을 증가시킨다; 선택적으로, 제 2 성분의 포함은 단지 제 1 및 제 3 성분만을 포함하는 응집체와 비교하여 확장된 표면 응집체의 변형성을 증가시킨다.

본 발명은 멤브레인에 둘러싸이고, 액체가 채워진 베시클형태의 상기 확장된 표면 응집체의 사용 및 제제를 알려주고, 이에 따라 상기 제 1 성분은 멤브레인-형성 리피드, 및 상기 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인-불안정화 성분이다.

본 발명은 적어도 한개의 제 1 양친성 성분; 적어도 한개의 제 2 양친성 성분; 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는, 액체 매질내 확장된 표면 응집체의 현탁액을 포함하며; 제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분; 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이고, 제 3 성분은 NSAID이며, 상기 확장된 표면 응집체는 완전한 포유동물 피부를 투과할 수 있어, 따라서 피부에 용액내에 있는 동일한 NSAID 적용과 비교하여, 피부내 NSAID 농도를 증가시키고/또는 피부 아래 NSAID 분포의 범위를 증가시킨다. 상기 현탁액, 상기 확장된 표면 응집체의 특별한 설명에서, 상기 확장된 표면 응집체는 멤브레인에 둘러싸이고, 액체가 채워진 베시클이고, 상기 제 1 성분은 멤브레인-형성 리피드 성분이며, 상기 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인-불안정화 성분이다.

또한, 본 발명의 태양은 상기 현탁액을 제공하는데, 여기서 제 3 성분은 상기 기재된 바와 같이 NSAID이고, 보다 바람직하게는 케토프로펜, 리부프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 나프록센 또는 피록시캠이다. 이러한 또는 다른 NSAID 성분을 갖는 상기 현탁액을 준비하기 위해, 제 1, 안정한 멤브레인 형성 성분은 리피드, 리포이드, 생물학적 자원, 대응하는 합성 리피드 또는 리포이드, 또는 이의 변형으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명에는 글라이세리드, 글라이코리피드, 글라이세로포스포리피드, 이소프레노이드리피드, 스핑고리피드, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤, 황-포함 리피드, 적어도 한개의 탄수화물 잔기를 포함하는 리피드, 또는 다른 극성 지방 유도체 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 바람직한 선택은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글라이세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린, 스핑고포스포리피드, 글라이코스핑고리피드, 세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 설파티드, 스핑고플라스마로겐, 또는 강글리오시드의 군에서 이루어진다.

약학적 포뮬레이션을 제조하기 위해서, 온도, pH, 이온 세기, 개별 성분(예를 들면, 멤브레인 불안정제, 포뮬레이션 안정제 또는 미생물제(microbicide)) 또는 전제 리피드 농도, 또는 제조 동안의 현탁액 점도를 변화하는, 몇가지 단계로 산물을 제조하는 것이 현명하거나 필요하다.

상기 혼합물의 제조에 대한 매우 자세한 내용은, 본 발명에서 참고로서 포함되어 있는, EP 0 475 169 및 USP 6 165 500에 기재되어 있으며, 여과(filtration)가 발명의 목적을 위해 이용될 때, 0.01~0.1㎛의 기공 지름, 보다 바람직하게는 0.02~0.3㎛, 및 더욱 바람직하게는 0.05~0.15㎛의 기공 지름을 갖는 여과 물질을 최종 베시클 현탁액을 균질화하는데 이용된다. 다른 기계적 균질화 방법들 또는 공지된 리피드 베시클 제조를 위한 방법들이 또한 유용하다.

적절하고 실질적으로 유용한 증점제(thickening agent)의 목록은 예를 들면, PCT/EP98/08421에 기재되어 있고, 또한, 여기에는 다양한 바람직한 미생물제 및 항산화제가 제안되어 있다; PCT/EP98/08421의 대응 부분은 본 발명에 참고로서 포함되어 있다. 실시예는 소디움 설피트, 포타슘 설피트, 비설피트 및 메타설피트와 같은 설피트; 및 황 또는 그밖에 인 원자(예를 들면, 파이로설페이트, 파이로포스페이트, 폴리포스페이트), 에리톨베이트, 타르트레이트, 글루타메이트 등, 또는 L-트립토판내에서, 이상적으로 활성 스펙트럼이 설피트와 유사한)를 포함하는 잠재적으로 다른 물 가용성 항산화제가 상기 포뮬레이션에 몇몇 항-산화 보호를 제공함을 확인하였고, 최종 선택은 규칙적으로 제한된다. 다른 친수성 항산화제는 항상 BHT(butylated hydroxytoluene)또는 BHA(butylated hydroxyanisole)와 같은 친유성 항산화제와 혼합된다.

본 발명의 다른 태양은 제 1 현탁액 성분은 반드시 동일하지 않은, 특히 아실-, 알카노일-, 알킬-, 알킬렌-, 알케노일-, 알콕시- 를 갖는 지방쇄 또는 오메가-시클로헥실-, 시클로-프로판-, 이소- 또는 안테이소-가지 부분을 갖는 사슬, 또는 대응하는 사슬 혼합물 한개 또는 두개를 갖는 리피드 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 유용한 사슬은 n-데실, n-도데실(라우릴), n-테트라데실(미리스틸), n-헥사데실(팔미틸), n-옥타데실(스테아릴), n-에이코실(아라키닐), n-도코실(베헤닐) 또는 n-테트라코실(리그노세릴), 9-시스-도데세닐(라우롤레일), 9-시스-테트라데세닐(미리스톨레일), 9-시스-헥사데세닐(팔미톨레이닐), 9-시스-옥타데세닐(페트로셀리닐), 6-트랜스-옥타데세닐(페트로셀라이디닐), 9-시스-옥타데세닐(올레일), 9-트랜스-옥타데세닐(엘라이디닐), 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐), n-데실옥시, n-도데실옥시(라우릴옥시), n-테트라데실옥시(미리스틸옥시), n-헥사데실옥시(세틸옥시), n-옥타데실옥시(스테아릴옥시), n-에이코실옥시(아라키닐옥시), n-도코소일옥시(베헤닐옥시) 또는 n-테트라코소일옥시(리그노세릴옥시), 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세닐옥시(미리스톨레일옥시), 9-시스-헥사데세닐옥시(팔미톨레이닐옥시), 6-시스-옥타데세닐옥시(페트로셀리닐옥시), 6-트랜스-옥타데세닐옥시(페트로셀라이디닐옥시), 9-시스-옥타데세닐옥시(올레일옥시), 9-트랜스-옥타데세닐옥시(엘라이디닐옥시), 및 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐옥시), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐옥시) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐옥시), n-데카노일옥시, n-도데카노일옥시(라우로일옥시), n-테트라데카노일옥시(미리스토일옥시), n-헥사데카노일옥시(팔미토일옥시), n-옥타데카노일옥시(스테아로일옥시), n-에이코사노일옥시(아라키노일옥시), n-n-도코소아닐옥시(베헤노일옥시) 및 n-테트라코사노일옥시(리그노세로일옥시), 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세노일옥시(미리스톨레오일옥시), 9-시스-헥사데세노일옥시(팔미톨레이노일옥시), 6-시스-옥타데세노일옥시(페트로셀리노일옥시), 6-트랜스-옥타데세노일옥시(페트로셀라이디노일옥시), 9-시스-옥타데세노일옥시(올레오일옥시), 9-트랜스-옥타데세노일옥시(엘라이디노일옥시), 및 9-시스-에이코세노일옥시(가돌레이노일옥시), 9-시스-도코세노일옥시(세톨레이노일옥시) 및 9-시스-테트라코세노일옥시(네르보노일옥시) 또는 대응하는 스핑고신 유도체 사슬, 또는 특히 6,9-시스, 9,12-시스 순서의 대응하는 두개의 이중 결합 혼합물, 또는 경우에 따라서는, 12,15-시스 또는 6,9,12-시스 또는 9,12,15-시스 순서의 그밖의 관계된 세 가지 이중 결합 혼합물이 바람직하다. 생물학적, 및 바람직하게는 식물, 기원의 포스파티딜콜린의 경우 바람직한 선택은 콩(대우), 코코넛, 올리브, 홍화(safflower) 또는 해바라기, 아마씨(lenseed), 달맞이꽃(evening primrose), 앵초(primrose), 또는 피마자유(castor oil) 등을 사용하는 것이며, 계란(egg)과 같은 일반적일 적응성을 갖는 생물학적 자원 또한 선택이 된다.

본 발명에 따르면, 리피드 멤브레인을 불안정화하는 경향이 있는 제 2 현탁 성분은 바람직하게는 계면활성제이다. 선택되는 계면활성제는 비이온, 양성이온, 음이온 및 양이온성 계면활성제의 군에 속할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 계면활성제는 약 5×10^-7내지 약 10^-2M 범위의 액체 매질내 가용성을 갖도록 선택된다. 상기 확장된 표면 응집체의 현탁액에 사용하기 유용한 계면활성제의 다른 정의는 친수-친유성 비(HLB)와 관련이 있는데, 이 값은 10~20, 바람직하게는 12~18, 가장 바람직하게는 13~17이다. 본 발명에 따른 비이온성 계면활성제의 만족된 선택은 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테트 또는 -에테르 및 폴리하이드록시에틸렌-장 지방쇄 에스테르 또는 -에테르로부터의 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르이며; 바람직하게는, 이러한 계면활성제 분자당 에틸렌글라이콜 또는 하이드록시에틸렌 유니트의 수가 6~30, 보다 바람직하게는 8~25 및 가장 바람직하게는 12~20의 범위에 있는 것을 선택한다. 즉, 상기 비이온 계면활성제와 유사한 물 가용성을 갖는 비이온 포스포리피드는 동일한 효과를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 라이소-포스포리피드, 어떤 포스파티딜글라이세롤, 한개의 장쇄 및 한개의 단쇄(C1-C6)를 갖는 포스포리피드 등이 포함된다. 수득한 복합 확장된 표면 응집체의 충분한 유동성을 확실히 하기 위해, 이러한 극성기에 결합된 소수성 사슬이 충분히 짧거나 또는 불포화되도록 선택되는 것이 바람직하며; 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노라우레이트 및 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노올레이트, 폴리에틸렌글라이콜-모노라우레이트 및 폴리에틸렌글라이콜-올레이트 또는 폴리에틸렌글라이콜-모노라우레이트-에테르 및 폴리에틸렌글라이콜-모노올레이트-에테르가 이러한 측면에서는 만족할만한 선택이다. 보다 구체적으로, 본 발명에서는 폴레에틸렌글라이콜-솔비탄-모노올레이트 또는 모노라우레이트(예를 들면, 트윈 80 또는 트윈 20) 또는 그밖에 폴리에틸렌글라이콜-올레이트 또는 라우레이트(예를 들면, POE-올레이트 또는 POE-라우레이트) 또는 그밖에 계면활성제 1분자당 6~30, 바람직하게는 8~15, 및 가장 바람직하게는 12~20의 에틸렌글라이콜(즉, 옥시에틸렌 또는 OE) 유니트를 갖는, 폴레에틸렌글라이콜-올레일-에테르 또는 라우릴-에테르인 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 태양은 상기 현탁액에 제 1 성분으로서 포스파티딜콜린, 제 3 NSAID 성분으로서 케토프로펜, 디클로페낙, 리부프로펜, 인도메타신, 나프록센 또는 피록시캠을 혼합하는 것이다. 바람직한 선택은 제 1 성분으로서 콩 포스파티딜콜린, 제 3 성분으로서 케토프로펜, 디클로페낙, 리부프로펜, 인도메타신, 나프록센 또는 피록시캠의 혼합이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 제 2 성분은 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르, 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에스테르 또는 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에테르 또는 그밖에 폴리하이드록시에틸렌 극성기를 갖는 대응하는 계면활성제와 같은 비이온성 계면활성제이다. 바람직한 선택은 제 2 성분으로서 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노올레이트 또는 -라우레이트, 폴리에틸렌글라이콜-모노올레이트 또는 -라우레이트, 또는 그밖에 폴리에틸렌글라이콜-올레일-에테르 또는-라우릴-에테르의 사용이다. 수득한 현탁액에서, 제 2 성분은 계면활성제 1분자당 6~30, 보다 바람직하게는 8~15 및 가장 바람직하게는 12~20의 에틸렌글라이콜(즉, 옥시에틸렌 또는 OE)을 갖는 폴레에틸렌글라이콜(PEG 또는 POE) 극성 헤드를 갖도록 선택되는 것이 바람직하다. 즉, 상기 비이온성 계면활성제와 유사한 물 가용성을 갖는 비이온성 포스포리피드가 유사한 목적을 위해 사용될 수 있다. 또한, 소수성 사슬은 항상 용액 상태가 되도록 또는 적어도 캐리어 응집체의 이러한 상태에 적합하도록 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 응집체가 중요한 배리어내 평균 기공 지름보다 적어도 40% 큰 기공을 투과하기 전 평균 지름을 갖는 응집체를 포함하는 상기 현탁액을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 확장된 표면 응집체는 기공 투과전보다 평균 기공 지름이 적어도 50% 큰 평균 응집체 지름을 갖도록 제안된다. 바람직하게는, 응집체가 기공을 투과하기 전 평균 응집체 지름은 평균 기공 지름보다 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 100%, 및 가장 바람직하게는 적어도 150% 크다.

본 발명의 다른 태양은 제 1 성분 및 제 2 성분이 평균적으로 적어도 10배 액체 매질내 가용성이 다른 현탁액을 제공한다. 제 2 및 제 3 성분간의 바람직한 가용성 차이는 평균적으로, 적어도 2배이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 상기 현탁액은 0.01~50중량%인 적어도 세 가지 양친성 성분들의 전체 건조 질량을 포함한다. 보다 바람직한 선택은 포뮬레이션 제조 및/또는 적용시에, 이러한 전체 건조 질량이 0.1~40중량%로 유지되도록, 더욱 바람직하게는 0.5~30중량%으로 유지되도록, 가장 바람직하게는 1~15중량%로 선택되도록 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 15~5000nm, 바람직하게는 30~1000nm, 보다 바람직하게는 40~300nm 및 가장 바람직하게는 50~150nm의 평균 응집체 지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖는 세 가지 성분들에 의해 형성된 확장된 표면 응집체의 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 태양은 멤브레인 분배 계수(partition coefficient) 및 극성을 갖는 저지방성 알코올을 포함하며, 이러한 적어도 한개의 다른 제 2 성분으로서의 알코올은 멤브레인 불안정화 성분의 역할을 하는, 확장된 표면 응집체의 현탁액을 사용하는 것을 주장하는 것이다. 이러한 사용을 위한 잠재적인 자격이 있는 알코올은 모노-알코올, 디올, 또는 다소 확장된 폴리올로, 낮은 탄소수(C1-C6)의 알코올, 및 이들의 에테르를 포함하며; 바람직한 예는 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 프로필렌 글라이콜, 글라이세롤, 에틸렌 글라이콜, 에틸렌 글라이콜 모노에틸 또는 모노부틸 에테르, 프로필렌 글라이콜 모노메틸, 모노에틸 또는 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글라이콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 및 유사 산물들이다. 바람직한 선택은 단순 알코올, 단쇄 디올 또는 단쇄 트리올이고, 바람직하게는 OH-잔기가 함께 군을 이루며, 대응하는 메틸-, 에틸-, 또는 부틸-유도체가 또한 가능성 있다. 이것은 특히 n-프로판올, 이소-프로판올, 또는 2-프로판올, n-부탄올, 또는 2-부탄올, 1,2-프로판디올, 1,2-부탄디올을 포함하며; 만일 에탄올이 사용된다면, 전체 알코올과 리피드 농도는 기공 투과 응집체와 관련된 실질적으로 유용한 에탄올이 확실하도록 선택된다. 구체적으로, 확장된 표면 응집체 적응성을 개별적으로 증가시키는데 사용된다면, 초기 10중량% 전체 리피드 현탁액의 경우, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 및 벤질 알코올은 바람직하게는 각각 15중량%, 10중량%, 8중량%, 4중량% 및 2중량%까지의 농도로 사용된다. 다른 알코올에 대한 공지된 물-멤브레인 분배 계수는 다른 알코올, 또는 알코올 혼합물의 바람직한 농도를 선택하도록 이러한 요구들과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 중요한 다른 태양은 본 발명에 따른 현탁액을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이다. 이러한 현탁액내에서 매우 편리하고 바람직한 응집체 형태는 수용성 매질내에 액체가 채워진 베시클의 형태이며, 여기서 베시클은 적어도 한개의 리피드 성분으로부터 형성된 멤브레인에 의해 둘러싸여 있고, 한개는 NSAID인 적어도 두개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하며, 이로 인해 상대 농도 X에서 존재하는 제 1 및 제 2 성분 단독 또는 그밖에 제 1 및 제 3 성분 단독, 제 2 또는 제 3 성분 각각에 의해 형성된 확장된 표면은, 만일 제 2 및 제 3 성분이 혼합된 상대 농도 X 또는 그 이하로 존재한다면, 제 1, 제 2 및 제 3 성분 모두에 의해 형성된 확장된 표면과 비교하여 기공 이동 전 평균 응집체 지름보다 저겅도 50% 작은 기공을 갖는 배리어를 극복하기에 보다 낮은 경향을 갖는다.

또한, 본 발명의 중요한 태양은 수용성 매질내에 액체가 채워진 베시클의 현탁액을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이며, 여기서 베시클은 적어도 한개의 리피드 성분으로부터 형성된 멤브레인에 의해 둘러싸여 있고, 적어도 세개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하고 있으며, 이로 인해 멤브레인 불안정화 성분들은 적어도 한개의 계면활성제, 적어도 한개의 저급 지방성 알코올 및 적어도 한개의 NSAID를 포함하여; 멤브레인 불안정화 성분들은 제 1 및 제 3 또는 제 1 및 제 2 성분 단독의 각각 혼합물을 포함하는 응집체와 비교하여 적어도 세 가지 성분들을 갖는 수득된 확장된 표면 응집체의 적응성을 증가시킨다.

본 발명의 다른 태양은 수용성 매질내에 액체가 채워진 베시클의 현탁액을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이며, 여기서 베시클은 적어도 한개의 리피드 성분으로부터 형성된 멤브레인에 의해 둘러싸여 있고, 적어도 세개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하고 있으며, 이로 인해 멤브레인 불안정화 성분들은 적어도 한개의 계면활성제, 적어도 한개의 저급 지방성 알코올 및 적어도 한개의 NSAID를 포함하여, 이러한 멤브레인 불안정화 성분들은 베시클의 변형성을 증가시키고, 상기 베시클은 25% 이상까지의 지름 변화 없이 투과 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공을 갖는 배리어를 투과할 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 수용성 매질내에 액체가 채워진 베시클의 현탁액을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이며, 여기서 베시클은 적어도 한개의 리피드 성분으로부터 형성된 멤브레인에 의해 둘러싸여 있고, 적어도 세개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하고 있으며, 이로 인해 멤브레인 불안정화 성분들은 계면활성제, 저급 지방성 알코올 및 NSAID를 포함하고, 이로 인해 멤브레인 불안정화 성분들은 포유동물 피부를 투과하는 베시클의 능력을 증가시키며, 따라서 피부에 용액내 NSAID를 적용한 결과와 비교하고, 이 범위를 넘어서 피부의 NSAID 분포 범위를 증가시킨다.

본 발명의 바람직한 실시예는 포스파티딜콜린이 제 1 성분의 역할을 하고, 케토프로펜, 디클로페낙, 리부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 또는 피록시캠과 같은 NSAID가 제 3 성분인 약학적 제제를 포함하는 베시클을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서 약학적 제제는 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르, 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에스테르 또는 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에테르를 포함하며, 여기서 폴리에틸렌글라이콜 사슬은 잠재적으로 폴리하이드록시에틸렌 극성기로 대체된다. 구체적으로, 바람직한 것은 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노올레이트(예를 들면, 트윈 80) 또는 -라우레이트(예를 들면, 트윈 20), 또는 그밖에 폴리옥시에틸렌-모노올레이트(예를 들면, Cithrol 10MO/Chemax E-1000) 또는 -라우레이트(예를 들면, Cithrol 10ML) 또는 그밖에 폴리옥시에틸렌-올레일-에테르(예르 들면, Brij 98) 또는 -라우릴-에테르(예를 들면, Brij 35)이다. 선택적으로, 상기 비이온성 계면활성제와 유사한 물 가용성을 갖는 비이온성 포스포리피드가 바람직한 비이온성 계면활성제로 사용된다.

본 발명의 관련된 실시예에서, 상기 약학적 제제는 알코올을 포함하고, n-프로판올, 이소-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올 또는 2-부탄올, 1,2-프로판디올, 또는 1,2-부탄디올, 이들의 메틸- 또는 에틸-유도체, 또는 에탄올로부터 선택되는 것이 바람직하다. 에탄올이 사용될 때, 전체 알코올과 리피드 농도는 기공 투과 응집체와 관련된 실질적으로 유용한 에탄올을 확신하도록 선택된다.

또한, 본 발명의 태양은 용액 내와 확장된 표면 응집체 내에서 분명한 NSAID의 해리상수(dissociation constant, pKa)의 대수 이상의 벌크(bulk) pH 값에 의해 특징되는 약학적 제제를 제공하며, 여기서 확장된 표면 응집체 내 pKa 값은 용액 내 pKa 값보다 높다. 바람직하게는 벌크 pH 값은 확장된 표면 응집체 내 NSAID의 pKa 이상 유니트인 0.2~2.2pH가 되도록 선택되며, 보다 바람직하게는 이 pKa 이상 유니트인 0.5~1.9pH이며, 이상적으로는 이 pKa 이상 유니트인 0.8~1.6pH이다. 구체적으로, 특히 바람직한 NSAID, 케토프로펜 또는 리부프로펜에 대해서, 선택된 벌크 pH는 6.4~8.3, 보다 바람직하게는 6.7~8, 가장 바람직하게는 7~7.7이고; 디클로페낙에 대해서, 바람직한 벌크 pH는 6.2~8.1, 보다 바람직하게는 6.5~7.8, 가장 바람직하게는 6.8~7.5이며; 나프록센에 대해서, 대응하는 바람직한 pH 값은 6.3~8.2, 보다 바람직하게는 6.6~7.9, 가장 바람직하게는 6.9~7.6이며; 피록시캠에 대해서, 현탁액 벌크 pH의 선택은 7.2~9, 보다 바람직하게는 7.3~8.5, 가장 바람직하게는 7.4~8.2일 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 상기 약학적 제제의 벌크 이온 세기(ionic strength)가 0.005~0.3, 보다 바람직하게는 0.01~0.2, 가장 바람직하게는 0.05~0.15가 되도록 선택하는 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서 상기 약학적 포뮬레이션은 50~30,000mPa s의 점도를 갖고 있다. 바람직하게는, 포뮬레이션 점도는 100~10,000mPa s, 보다 바람직하게는 200~5000mPa s, 가장 바람직하게는 400~2000mPa s가 되도록 선택된다. 이러한 점도를 이루기 위해서는 적어도 한개의 증점제가 상기 약학적 제제에 첨가될 수 있고, 이러한 증점제의 정확한 선택과 농도는 주위 온도, pH, 이온 세기, 다른 점성 변형제의 존재(글라이세롤과 같은) 등에 달려 있다.

본 발명의 문맥에서 유용한 증점제는 일반적으로 카르복시메틸-, 하이드록시에틸-, 하이드록시프로필-, 하이드록시프로필메틸- 또는 메틸-셀룰로오즈와 같은 부분적으로 에테르화된 셀룰로오즈 유도체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 친수성 폴리머; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(하이드록시에틸)-, 폴리(하이드록시프로필)-, 폴리(하이드록시프로필메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 메탈릴-설포네이트, 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜-락티드, 폴리에틸렌 글라이콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리(프로필메타크릴아미드), 폴리(프로필렌 푸마레이트-코-에틸렌 글라이콜), 폴록사머, 폴리아스팔타미드, (하이드라진 교차-연결된)하이알루로닉산, 실리콘을 포함하는 완전 합성 친수성 폴리머; 알기네이트, 카라기난, 구아검, 젤라틴, 트라가탄트, (아미드화된)펙틴, 크산탄, 키토산 콜라겐, 아가로즈와 같은 천연 검; 이들의 혼합물 및 유도체 또는 코 폴리머 및/또는 다른 생물학적으로 허용가능한 폴리머이다.

상기 약학적 제제내의 이러한 증점제 대부분은 0.1~10중량%의 농도로 사용된다.

본 발명의 약학적 포뮬레이션의 사용에 대해, 하기 친수성 폴리머가 바람직하다: 카르복시메틸-, 하이드록시에틸-, 하이드록시프로필-셀룰로오즈와 같은 부분적으로 에테르화된 셀룰로오즈 유도체 또는 폴리메타크릴레이트, 폴리(하이드록시에틸-, 폴리(하이드록시프로필)-, 폴리(하이드록시프로필메틸)메타크리렐이트와 같은 폴리아크리렐이트 종류로부터 선택되는 완전 합성 친수성 폴리머, 특히 카보폴 중에서 선택된다.

가장 바람직하게는, 이러한 포뮬레이션 증점제는 하이알루론산 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는, 피부에 일반적으로 사용되는 폴리사카라이드 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되며; 특히 바람직하게는 폴리아크릴레이트의 군으로부터의 선택은 카보폴 등급 974, 980, 981, 1 382, 2 984, 5 984와 같은 카보폴 군을 포함하고, 각각 개별적으로 또는 혼합하여 사용된다. 배리어 및 피부 투과를 통한 NSAID 전달을 향상시키기 위해 현탁액을 주재료로한 다중성분 포뮬레이션을 증강시키는데 사용되는 카보폴의 경우(예를 들면, 카보폴 974), 폴리머 농도는 0.3~5중량%, 바람직하게는 0.5~3중량% 및 가장 바람직하게는 0.75~1.75중량%로 선택되는 것이 바람직하다. 어떤 점도를 얻기 위한 제조업자의 요청은 유사한 목적을 위한 포뮬레이션에 다른 폴리머 또는 폴리머 혼합물을 사용하도록 이러한 지침 농도와 혼합될 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예는 상기 약학적 포뮬레이션 내에 적어도 한개의 항산화제를 사용하며, 여기서 상시 항산화제는 합성 페놀 화합물 및 이들의 유도체, 퀴논기 함유 물질, 방향성 아민, 에틸렌디아민 유도체, 다양한 페놀산, 토코페롤 및 이들의 유도체 중에서 선택되고, 이들은 대응하는 아미드 및 티오카르복사미드 유사체; 아스코르빈산 및 이의 염; 프리마퀸, 퀴나크린, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 페노발비탈, 아세트아민펜; 아미노살리실산 및 유도체; 메토트렉세이트, 프로부콜, 황 또는 인 원자 함유 항산화제, 티오우레아; 킬레이팅제, 혼합 내인성 방어 시스템(micellaneous endogenous defence system), 및 효소성 항산화제 등을 포함한다. 바람직한 것은 적어도 두개의 항산화제를 혼합하는 것인데, 한개는 친유성, 즉 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 디-테르트-부틸페놀, 또는 제 3 부틸하이드로퀴논(TBHQ)이고 다른 한개는 친수성, 즉 킬레이팅제, 특히 EDTA, GDTA, 또는 데스페랄이고/또는 설피트, 즉 소디움 또는 포타슘 메타비설피트, 파이로설페이트, 파이로포스페이트 또는 폴리포스페이트이다. 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 하이드록시톨루엔(BHT)는 일반적으로 0.001~2중량%, 보다 바람직하게는 0.0025~0.2중량%, 및 가장 바람직하게는 0.005~0.02중량%의 농도로 사용되고; EDTA 또는 GDTA 농도는 일반적으로 0.001~5중량%, 바람직하게는 0.005~0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.01~0.2중량% 및 가장 바람직하게는 0.05~0.975중량%로 선택되며; 소디움 또는 포타슘 메타비설피트와 같은 설피트는0.001~5중량%, 보다 바람직하게는 0.005~0.5중량% 및 가장 바람직하게는 0.01~0.15중량% 범위의 농도로 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 약학적 제제는 적어도 한개의 미생물제를 완전한 활성에 요구되며 조절부에 의해 허용가능한 것과 같이, 0.1~5중량% 범위의 농도로 포함한다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 약학적 제제 내에서, 안정한 리피드 멤브레인을 형성하는 포스포리피드 성분과 이러한 멤브레인을 불안정화하는 제 3 계면활성제-유사 성분의 몰 농도비는 40/1~4/1인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 이러한 몰비는 30/1~7.5/1, 가장 바람직하게는 20/1~10/1이다.

본 발명의 다른 태양은 피부와 같은 생물학적 배리어를 극복하기에 적합한 응집체와 결합된 NSAID를 포함하는 약학적 제제 적어도 1회 분량을 튜브 또는 다른 페키징 형태내에 포함하는, 키트를 구성할 것을 제안한다.

본 발명의 다른 태양은 온혈동물의 피부에 상기 약학적 제제를 적용하는 것에 의해 말초 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 태양은 목적을 위한 비폐색 패치(non-occlusive patch)를 사용하는 것이 바람직하다면, NSAID 전달의 깊이를 조절하도록 단위 면적당 다른 포뮬레이션의 복용량을 선택하는 것이다.

본 발명의 특별한 실시예에서, 상기 약학적 제제내 NSAID의 적어도 1회 복용량이 적용되고, 상기 적용은 수회, 예를 들면 하루에 5회까지 반복되고, 필요하다면, 하루에 2회 적용이 되도록 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 약학적 제제에서, 제 1, 즉 포스포리피드 성분 및 제 3, 즉 NSAID 성분은 10/1~1/1의 몰비로 존재한다. 이러한 두 성분의 보다 바람직한 몰비는 5/1~2/1이거나 4/1~2.5/1이고 가장 바람직한 조성물은 포스포리피드/NSAID 몰비가 3/1에 근접하다.

끝으로 중요한 것은, 특히 배리어 투과 확장 표면 응집체 형태의 경피성 캐리어를 피부 아래 및 하부 근육 조직 또는 근접한 관절로 NSAID를 전달하기 위해 사용하는 것이 본 발명에 의해 파악된다는 것이다.

본 발명에 따른 약학적 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 잠재적인 성분들의 목록은 GRAS(Generally Recognised As Safe)의 목록을 포함하여, 워싱턴 D.C.에서 정기적으로 출판되는 Cosmetic Ingredient Rewiem(CIR Compenium) 및 appropriate Food and Drug Administration 또는 다른 국가 관리기관 출판물에 기재되어 있다.

본 발명의 명백한 목적은 약물 캐리어, 약물 저장층으로서, 또는 다른 종류의 의학적 또는 생물학적 적용을 위해, 상기 언급된 것과 같은 양친성 혼합물의 용도를 알려주는 것이다. 이러한 목적을 위해, 요구되는 확장된 표면은, 함께 작은 물방울로 둘러싸여진, 적어도 한개의 제 1 물질, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 멤브레인 형태로 유리하게 제공된다. 약물과 같은 생물학적 활성을 갖는 물질은 이때 표면에서 상기 물방울과 주로 결합되거나, 또는 그밖에 생물학적 활성 물질이 활동할 것이라고 예측되는 부위로 물방울에 의해 운반되도록 주로 물방울로 도입된다.

본 발명에서 주장된 것과 같은 조성물을 준비하기 위한 상대적으로 상세한 제안은 본 발명에서 참고로서 포함된 EP 0 475 160 및 US 6 165 500에 기재되어 있다. 여과가 응집체 현탁액을 제조하는데 사용될 때, 0.01~0.1㎛, 보다 바람직하게는 0.02~0.3㎛, 더욱 바람직하게는 0.05~0.15㎛의 기공 지름을 갖는 여과 물질이 균질화를 위해 사용된다.

본 특허출원은, a) 상기 액체 현탁 매질과 접촉할 때, 함께 확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 물질을 선택하여, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 물질에 의해 형성된 상기 확장된 표면은 적어도 한개의 제 1 물질 단독보다 더 적응가능하고, 적어도 한개의 제 2 물질 단독에 의해 형성되 표면은 확장되지 않는 단계; 선택적으로 b) 상기 매질과 접촉할 때, 함께 확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질을 선택하여, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 상기 확장된 표면은 적어도 한개의 제 1 물질 단독보다 더 적응가능하고, 만일 이 물질이 자기-응집체라면, 적어도 한개의 제 3 물질 단독에 의해 형성된 표면은 확장되지 않는 단계; 및 c) 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질의 혼합물을 생산하여, 얻어진 적어도 세 가지 성분 혼합물의 표면은 적어도 한개의 제 2 물질 단독으로부터 제조된 표면보다 보다 더 적응가능하거나 적어도 한개의 제 1 및 한개의 제 3 물질 단독에 의해 형성된 표면은 확장되지 않는 단계, 바람직하게는 적어도 한개의 제 3 물질과 혼합되거나 혼합되기 전에, 조절된 기계적 파쇄에 의해 적어도 두개 또는 모든 세 가지 물질들의 혼합물을 현탁액으로 운반하여, 최종 제제를 수득하도록 상기 제 3 물질이 조절된 기계적 파쇄에 의해 형성된 상기 확장된 표면에 적어도 부분적으로 도입되는 단계를 포함하며, 생물학적, 화장용 및/또는 약학적 활성제의 적절한 포뮬레이션을 제공하는 것에 의해 기술된 문제점들을 해결하는 혼합물을 제조하는 적절한 방법을 알려준다.

상기 조절된 기계적 파쇄의 수단으로서, 여과, 압력 변화 또는 기계적 균질화, 또는 그밖에 쉐이킹(shaking), 스터링(stirring), 또는 믹싱(mixing)을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본 특허출원은 또한 항당뇨병제, 성장인자, 면역조절제, 효소, 인식 분자, 아드레노콜티코스타틱스, 아드레노리틱스, 안드로겐, 항안드로겐, 항기생충제, 동화작용제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항주기제, 항동맥경화제, 항천식제, 기관지경력억제제, 항균제, 항우울제, 항정신성제, 해독제, 구토방지제, 항간질제, 항섬유소분해제, 항경련제, 콜린억제제, 효소, 조효소 또는 대응하는 억제제, 항히스타민제, 항긴장제, 약물 활성의 생물학적 억제제, 항저긴장제, 항응고제, 항동공축소제, 항근무력증제, 파킨슨씨병 또는 알츠하이머병에 대한 약제, 항염증제, 해열제, 항류머티스제, 방부제, 호흡기 강장제 또는 호흡기 흥분제, 기관지염억제제, 강심제, 화학치료제, 심장확장제. 세포증식 억제제, 이뇨제, 신경절 차단제, 글루코콜티코이드, 안티플루우제, 지혈제, 수면제, 면역학적으로 활성인 물질, 피임제, 항편두통제, 미네랄로-콜티코이드, 몰핀-길항제, 근육 이완제, 최면제, 신경치료제, 신경이완제, 신경전달제 또는 이의 길항제, 펩티드, 펩티드 유도체, 안약, 교감신경 흥분제 또는 교감신경 차단제, 파라-교감신경 흥분제 또는 파라-교감신경 차단제, 건선제, 뉴로더미티스 약물, 산동제, 심리자극제, 비과학제, 수면-유도제 또는 이의 길항제, 안정제, 진경제, 결핵제, 비뇨기과제, 혈관수축제 또는 혈관확장제, 바이러스 억제제, 상처-치유 물질, 또는 상기 약제의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 한개의 활성제를 포함하는 상기 적어도 네가지 혼합물의 사용에 기초한 방법을 알려준다.

상기 방법은 이러한 또는 그밖에 물 또는 물-혼화 액체를 포함하는 생리적으로 융화성있는 극성 액체 또는 극성 용액과 함께 용매화-중재제에 용해된 것과 같은 요구된 적어도 세 가지 양친성 물질을 사용하는 것에 달려있다.

상기 응집체 포뮬레이션을 제조하기 위한 바람직하고 특히 실질적인 방법은 이중층 멤브레인을 불안정화하는 적어도 한개의 계면활성제 또는 계면활성제-유사 양친성 물질, 및 적어도 한개 이상의 멤브레인 불안정화, 생물학적 활성 성분 또는 상기 극성 용액내 추가적인 계면활성제를 포함한다.

필요한 경우, 본 방법은 한개 또는 그 이상의 포뮬레이션 또는 응집체 성분을 액체상에 첨가하는 것에 의해, 예를 들면 역상으로부터의 증발, 주입, 투석에 의해거나 더욱 추가적인 기계적 스트레스에 의해 유도된 상기 표면의 형성을 포함할 수 있다.

또한, 상기 표면의 형성이 여과에 의해 유도되고, 여과 물질은 0.01~0.8㎛ 넓이의 기공을 갖는 제조 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 가장 편리하거나 만족할수 있는 기공 지름은 원하는 최종 응집체 크기에 달려있고, 또한 필터를 통한 기대되거나 달성하는 현탁액 유동에 달려있다. 보다 높은 유동속도는 보다 견고한 쉐어(shear) 및 상대적으로 작은 최종 베시클 지름을 생산하며, 현탁액 점도 또한 중요하다.

여과가 응집체 현탁액을 제조하는데 사용될 때, 역속적으로 또는 동시에 몇개의 필터를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 전자의 경우, 다른 필터내 기공 지름은 지름내에서 다양할 수 있다.

본 발명에 따른 현탁액을 제조하기 위한 바람직한 방법은 상기 제제 및 캐리어가 상기 확장된 표면의 형성 후에 적어도 부분적으로 결합되는 것을 확실하게 한다.

보다 편리하기 위하여, 제제분자가 결합되도록 만들어진 상기 확장된 표면은 포뮬레이션의 적용 바로 전에 제조될 수 있다. 원한다면, 그리고 가능하다면, 이것은 적절한 농도 또는 리오필리세이트(lyophylisate)로부터 이루어질 수 있다.

상기 문단에 기술된 것과 같은 물질의 혼합물에 기초한 선택된 약학적 조성물을 포함하는 단일 컨테이너(container)를 사용하는 것이 실질적으로 편리하다. 또한, 상기 컨테이너를 패키지의 부분으로 제조하는 것이 편리하다.

본 특허출원은 또한 살아있는 동물의 몸체에 또는 몸체내로 적절하게 선택된 약학적 조성물을 적용하는 것에 의해 온혈동물에 대한 치료학적 효과를 생산하는 방법을 알려주며, 이에 따라 물질의 적절한 혼합물의 선택은 본 문서의 청구항에 따라 이루어진다.

상기 기재된 방법의 특별한 적용은 치료학적 적용 결과와 적용된 약제 용량을 넘어 조절하도록 이러한 투여량을 선택하는 것이다.

투여 전날 동안에, 바람직하게는 신체에 또는 신체 내로 얻어진 포뮬레이션의 투여 전 360분 이내, 보다 바람직하게는 60분 이내 및 가장 바람직하게는 30분 이내에 결합을 거쳐, 약물이 배제된 응집체의 현탁액에 약물을 포함하는 것이 바람직하고 실질적으로 유익하다.

본 발명에 따라 이루어진 처리 방법은 일반적으로 온혈동물 외부 또는 내부에서 치료학적으로 활성인 약학적 조성물의 적어도 1회 분량을 포함한다.

최종적으로 중요한 것은, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 적절한 조성물을 발견하기 위한 방법을 알려주는 것이다. 이러한 방법은 a) 배리어를 통과하는 작용을 하는 구동 압력 또는 구동력의 함수로서, 잘-정의된 배리어 또는 다양한 배리어내 기공을 통해 약물과 결합된 현탁액 내 응집체의 유동을 결정하는 단계; b) 특징적인 유동 대 압력 또는 투과성 대 압력 곡선에 적합한 적절한 모델의 구조내에서 데이타를 설명하는 단계; c) 특히 p* 및 P_max와 같은 특징적인 시스템 파라미터를 추론하는 단계; 및 d) 상기 파라미터들을 적용을 위한 포뮬레이션을 최적화하거나 특징화하는데 이용하는 단계를 포함한다. 이러한 데이터를 설명하고 분석하기 위해 특히 적절한 Eq.(*)가 요청되고, 청구된다.

발명의 요약

출원인들은 포스포리피드와 같은 다른 약간 가용성 양친성 물질로부터 이루어진 이중 멤브레인으로의 계면활성제 도입이, 수득된 복합 멤브레인의 유연성을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 이것은 비교적 큰 응집체가 이동하는 것을 막는 반투성 배리어내 기공을 이동하는 이중 성분 멤브레인으로 덮여진 물방울 형태의 복합 응집체의 적응성을 촉진한다. 또한, 높게 변형될 수 있는 멤브레인 코팅을 갖는 응집체의 사용은 포유류 피부 내 및/또는 피부간의 약제 전달을 중재할 수 있다. 이것은 멤브레인 불안정화 성분(=MDC)인 계면활성제 및 멤브레인 형성 성분(=MFC)인 다소 덜 가용성인 양친성 물질을 선택하는 것에 의해 이루어질 수 있으며, 따라서, 혼합된 멤브레인 유연성 및 혼합된 응집체 안정성을 최대화한다. 또한, 계면활성제는 이중 멤브레인 적응성을 증가시키는데 선택될 수 있다. 본 출원인에 의한 특허출원, 특히 WO 92/03122 및 WO 98/172550는 배리어간 전달을 위한 리피드/계면활성제 혼합물의 사용을 위한 기본적인 필요조건을 개시하고 있다.

본 발명의 목적은 베시클(vesicles) 형태로 배리어를 통해 활성 성분을 전달할 수 있는 제제 또는 상기 활성제를 포함하는 확장된 표면 응집체(ESAs)를 제공하는 것이며, 상기 제제는 반투성 배리어를 통한 향상된 투과 능력을 가지고 있다.

본 발명의 다른 목적은 혼합된 양친성 ESAs와 한개 또는 몇개의 이중막-유사, 혼합된 양친성 코팅제가 조화된 형태로 적합한 액체 매질내에 현탁된 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분의 혼합물을 주재료로 한 제제를 제공하는 것이며, 상기 ESAs는 상기 액체 매질과 접촉하는 표면을 갖는 상기 모든 세 가지 성분의 혼합에 의해 형성되었고, 상기 표면은 동일한 농도 및 상기 적어도 한개의 제 1 양친성 성분(MFC) 부재의 물리-화학적 효과를 위한 조절 후에 상기 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분만을 포함하는 일반적인 응집체의 표면보다 평균적으로, 적어도 50% 이상 확장된다.

본 발명의 다른 목적은 적어도 한개의 제 1 멤브레인 형성 성분(MFC); 적어도 한개의 제 2 멤브레인 불안정화 성분(MDC); 적어도 한개의 제 3 멤브레인 불안정화 성분(MDC)을 포함하는 액체 매질내 확장된 표면 응집체의 현탁액을 제공하는 것이며, 상기 제 3 성분은 일반적으로 약물이기 때문에, 상기 복합 ESAs는 완전한 포유동물 피부를 투과할 수 있고, 따라서 피부에 동일한 약물을 용액으로 적용한 결과와 비교하여 피부내 약물 농도를 증가시키고/또는 피부 밑으로 약물의 분포 범위를 증가시킨다. 상기 현탁액의 특별한 변형에서, 상기 확장된 표면 응집체는 멤브레인으로 싸여진, 액체가 풍부한 베시클이며, 상기 제 1 성분은 멤브레인-형성 리피드, 및 상기 제 2 성분 및 제 3 성분은 멤브레인-불안정화 성분이다.

본 발명의 또 다른 목적은 혼합된 양친성 ESAs와 한개 또는 몇개의 이중막-유사, 혼합된 양친성 코팅제의 형태로 적합한 액체 매질내에 현탁된 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분의 혼합물을 제공하는 것이며,

- 상기 적어도 제 1 물질은 자기 응집의 경향이 있으며, 상기 적어도 한개의 제 2 및 상기 적어도 한개의 제 3 물질보다 상기 액체 매질내에서 적어도 10배 낮은 가용성을 가지고, 제 1 물질이 확장된 표면을 형성하도록 하고,

- 상기 적어도 제 2 물질은 상기 액체 매질내에서 상기 적어도 제 1 물질보다 10배 높은 가용성을 가지고 있으며, 그 자체는 표면의 형성을 지지하거나 형성하는 경향이 있어, 적어도 한개의 제 1 물질만을 포함하는 표면보다 적어도 2배 덜 확장되고,

- 상기 적어도 제 3 물질은 또한 제 1 물질보다 액체 매질내에서 적어도 10배 높은 가용성을 가지고 있고, 선택적으로 상기 제 1 물질의 자기-응집보다 적어도 10배 적은 응집 수로 자기-응집을 형성하고;

- 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 상기 확장된 표면은, 동일한 농도 및 상기 적어도 한개의 제 1 양친성 성분(MFC) 부재의 물리-화학적 효과를 위한 조절 후에 상기 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분만으로 이루어진 표면보다 평균적으로 적어도 50% 이상 확장된 표면을 갖는다.

본 발명의 또 다른 목적은 혼합된 양친성 ESAs와 한개 또는 몇개, 바람직하게는 이중막-유사, 혼합된 양친성 코팅제가 조화된 형태로 적합한 액체 매질내에 현탁된 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분의 혼합물을 주재료로 한 제제를 제공하는 것이며, 상기 MFC 단독은 적어도 5000개, 및 바람직하게는 10,000개 이상의 응집수를 갖는 확장된-표면 응집체를 형성하고, 양 MDC 단독 및 양 MDC의 혼합은 상기 적합한 액체 매질과 접촉하여 5000개 이하, 및 바람직하게는 1000개 이하의 응집 수 및 실제로 확장된 표면을 갖지 않는 보다 작은 응집체를 형성한다.

본 발명에 따른 모든 구성은 정의된 용해점을 갖던지, 보다 높은 농도에서 ESA를 용해하는 성분들의 용해량의 0.1몰% 이상을 포함하는 ESA가 결합한 세 가지 양친성 성분을 포함한다.

본 발명의 모든 실시예는 상기 세 가지 물질 중 하나일 수 있는 적어도 한개의 활성 성분을, 특히 의학 또는 생물학적 목적으로 온혈동물 등의 피부와 같은 배리어 및 긴축부(constriction) 내부 및 이들을 통한 적용, 투여 또는 전달하기 위한 제제에 유용하다.

바람직하게는 주변 스트레스에 대해 모든 세 가지 성분들 포함하는 확장된 표면의 적응성(adaptability)은 일반적인 값(어느것이나 적다)의 표준편차 보다 적어도 20% 또는 적어도 2배 초과하며, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성은 상응하는 농도에서 사용하였고, 또는 상응하는 농도에서 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성은 어느것이나 적다.

적응성은 p* 값의 역수로서 표현될 수 있다. 이러한 특정 p* 값은 일반적으로 50%, 종종 약 60% 보다 높으며, 바람직하게는 P_max 값의 57%이다.

본 발명자들은 뜻밖에 일반적으로 이중 멤브레인 형태인, 실질적으로 리피드 계열, 즉 안정한 ESA를 불안정화할 수 있는 NSAID가 하나의 성분인 적어도 두개의 양친성 성분의 다양한 혼합물이, 수득된 적어도 세 가지 성분의 응집체 적응성을 상승적으로 증가시킴을 발견하였다. 동시에, 응집체(멤브레인) 형태 변형성이 상승적으로 증가된다. 결과적으로, 좁은 기공을 통한 이러한 응집체 현탁액의 유동은 증가되고/또는 상응하는 다공성 배리어를 통한 어떠한 유동을 추진하는 특징적인 압력은 저하된다.

상기 적어도 세 가지 성분 응집체가 반투성 배리어를 이동하는 능력 또한 촉진된다. 이러한 발견은 놀랍게도 이중 성분 이중 멤브레인에 의해 싸여진 작은 물방울이 이미 단순한 리피드 이중 멤브레인에 의해 싸여진 작은 물방울과 비교하여 적당한 배리어 투과 능력을 가지고 있음을 보여준다.

적어도 세 가지 양친성 성분들을 갖는 상기 ESA의 적응성 증가 및/또는 생물학적 배리어를 통해 이동하는 이러한 응집체를 이루는데 필요되는 압력의 저하는 중요하고, 기대되지 않은, 실질적인 결과이다. 특히, 상기 응집체가 생물학적 배리어에 대한 예로서 피부에 적용될 때, 이러한 배리어를 통한 응집체가 결합된 NSAID의 전달이 증가되고 한층더 이루어진다. 후자의 발견은 피부의 혈액 배출부(blood drainage reside)가 있는 표면 피부층에서의 차별적인 정리, 혈액 모세관으로 직접 유입될 수 있는 약물, 및 이러한 모세관으로 유입되기에는 너무 큰 약물-포함 응집체의 관점에서 설명할 수 있다. 이것은 NSAID 캐리어가 용액으로부터 약물을 더욱 운반하고, 피부에의 약물 적용 부위 아래 깊은 조직이 NSAID로 처리될 수 있음을 의미한다. 이를 위한 확실한 증거가 실시예 중 하나에 기재된다. 이러한 발견은 단순한 NSAID 포스포리피드 혼합물이 이미 NSAID 용액을 주재료로 한 종래 제제보다 피부를 통한 보다 우수하고 깊은 약물 전달을 확신하게 한다고 기대되지 않는다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 최선의 제조 형태를 포함하는 바람직한 실시예의 기재에 의해 명백해질 것이다.

본 명세서에서, 상기와 하기에서 사용된 일반적인 용어는 다음의 의미를 갖는다.

"응집체(aggregate)"는 유사 또는 서로 다른 종류의 소수 양친성 물질들 이상의 그룹을 의미한다. 본 발명의 문맥에서 사용된 작은 응집체는 n_a＞3 의 응집수를 가지며, 즉 적어도 3 분자를 포함하나, n_a＜5000 이고 또는 보다 바람직하게는 n_a＜1000, 즉 5000 또는 1000 분자 이상을 포함하지 않는다. 본 발명의 문맥에서 사용된 "확장된 표면 응집체(ESA; extended surface aggregate)", "확장된 표면을 갖는 응집체(an aggregate with extended surface)", "베시클(vesicle)" 또는 "확장된 표면(extended surface)"은 모두 응집수가 5000개 이상, 즉 최소 5000개 분자를 포함하며, 종종 보다 높은 응집수로 특징되고, 즉 보다 높은 분자 개수를 포함한다. 바람직한 ESAs는 n_a＞10000의 응집수를 갖고 있고, 보다 바람직하게는 n_a＞50000이다. 응집체를 포함하는 제제를 위해서, 참고(reference)가 항상 평균 응집수로 또는 응집체 당 평균 분자수로, 지시된 다른 것을 제외하고 만들어질 것이다. "응집수(aggregation number)"는 응집체로부터 결합되는 분자의 수와 동일하다. 상응하는 n_a 측정 방법은 공지되어 있다.

리피드 응집체가 물로 채워지고 적어도 한개의 멤브레인으로 둘러싸여 있을 때, 리피드 베시클(lipid vesicle)로 불려진다. 본 발명에서 정의되는 멤브레인은 적어도 세개의 양친성 성분의 혼합물(MFC + MDC₁ + MDC₂)이며, 바람직하게는 이중층이며; 여기서 멤브레인 불안정화 성분은 가능한 MFC-MDC 혼합물(즉, 혼합된 양친성 성분 결합체)이다.

본 발명의 응집체는 반개, 한개 또는 다수의 이중층으로 덮여 있다. 이들은 또한 혼합 양친성 코팅(coating(s))으로 불리우며, 리피드 단일층, 이중층 또는 올리고층에 각각 대응된다.

단 한개의 분자층(단일층)을 포함하는 표면을 갖는 고체 응집체를 위해, 응집체 표면 S_aggregate는 응집수의 산물과 노출된 단일 분자 표면 S_molecule에 의해 산출된다.

S_aggregate = n_a S_molecule

S_molecule는 직접적으로, 예를 들면 Langmuir trough으로 또는 디프랙토메트릭(diffractometric) 또는 리프렉토메트릭(reflectometric) 방법으로 측정될 수 있으며, 또는 다른 적절한 컴퓨터 모델(예를 들면, Hyperchem)로 측정될 수 있다.

이중층 코팅을 갖는 응집체는 단지 1/2 만큼의 표면적을 갖는다.

S_aggregate(이중층, n_a) = 0.5 S_aggregate(단일층, n_a)

구형 응집체에 대한 "응집체 반지름(Aggregate radius)" r_a는 응집체 표면의 입방 루트에 비례한다.

r_aggregate = (S_aggregate/4π)^0.5

다른 응집체 기하학은 적절한 공식 적용을 필요로한다.

본 발명의 문맥에서 "배리어(barrier)"(예를 들면, EP 0 475 160 및 WO 98/17255와 같은)는 전체적으로 확장된 좁은 기공(through-extending narrow pores)을 갖는 본체(body)이며, 이러한 좁은 기공은 상기 ESAs가 이러한 기공을 통해 투과하기 전에 ESAs의 반지름(구형으로 간주) 보다 적어도 25% 작은 반지름을 갖는다.

기공과 관련되서 사용되는 용어인 "좁은(narrow)"은 기공 반지름이 기공을 통과하는 능력과 관계되어 시험되는 본체의 반지름 보다 상당히, 일반적으로 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30% 작음을 의미한다. 필수적인 차이는 일반적으로 보다 좁은 기공에 대한 것보다 커야한다. 따라서, 25% 유니트를 이용하는 것이 150nm를 초과하는 지름을 위해 매우 적합하고, 반면 100%를 초과하는 차이는 예를 들면, 50nm 미만의 지름을 갖는 보다 작은 시스템을 위해 적합하다. 약 20nm 지름을 위해서는, 적어도 200%의 응집체 지름 차이가 종종 요구된다.

배리어와 관련되서 사용되는 용어인 "반투성(semipermeable)"은 용액인 트랜스배리어 입구를 통과할 수 있는 반면, 비적응 응집체의 현탁액(상기 "좁은" 기공을 적용하기에 충분히 크고, 일반적으로 상기 입구의 지름보다 150-200% 크다)은 통과할 수 없음을 의미한다. 겔 라멜라 페이스(gel lamellar phase) 내에서 일반적인 포스파티딜콜린으로부터 제조되거나, 생물학적 포스파티딜콜린/콜레스테롤 1/1 몰/몰 혼합물로부터 제조되거나 또는 비교할 수 있게 큰 오일 방울로부터 제조되는 종래 리피드 베시클(리포좀)은 모두 특정한 상대 지름을 가지고 있으며, 이러한 비적응 응집체의 세 가지 예들이다.

"안정된(stable)"은 시험되는 응집체가 자발적으로 또는 허용되지 않는 전달 관련 기계적 스트레스(예를 들면, 반투성 배리어를 통한 통과 동안)하에서 지름이 변화되지 않음을 의미하며, 대부분 약학적으로 허용가능한 정도를 의미한다. 20~40%의 변화는 일반적으로 허용가능하다고 고려되며, 응집체 지름의 이등분 또는 2배 증가가 경계선이고, 지름에 있어 보다 큰 변화는 일반적으로 허용되지 않는다. 궁극적이고 편리하게, 압력하에서 통과하는 기공으로부터 결과되는 응집체 지름에서의 변화는 시스템 안정성을 부과하는데 사용되며; 동일한 기준이 "좁은" 기공을 위한 변형으로서 적용된다. 응집체 지름 변화를 위한 정확한 값을 얻기 위해, 유동/와동 효과를 위한 정정이 요구될 수 있다. 이러한 과정들은 Cevc G., Schatzlein A., Richardsen H.(2002, "Ultradeformable Lipid Vesicles Can Penetrate the Skin and other SemiPermeable Barriers Intact. Evidence from Double Label CLSM Experiments and Direct Size Measurements. Biochim. Biophys. Acta 1564;21-30)의 문헌에 자세하게 기재되어 있다.

"배리어 전달 저항(barrier transport resistance)"은 주어진 배리어가 현탁된 응집체 존재하 또는 없이 주어진 액체를 이동할 때의 저항을 의미한다. 수학적으로 말하면, 이 저항은 이동 구동 압력과 이동 속도(=흐름)의 비로 표시된다: 저항 = delta p/j_a. 본 문서의 실시예 중 일부에서 사용된 보다 질적인 용어에서, 배리어 저항은 주어진 시간내에 어떤 압력에 의해 주어진 배리어를 통해 여과될 수 있는 전체 액체 부피로 간주된다. 즉 어떤 유동을 이루는데 필요한 압력이 기능적으로 배리어 저항을 설명하는데 이용될 수 있다.

배리어 전달 저항은 일반적으로 주어진 전달 저항에서의 기공의 전체 면적과 수와 함께 직선적으로 감소한다. 상대적으로 작은 기공에 대해 저항 값은 또한 평균 기공 지름에 의존할 수 있는데, 주로 마찰/점도 효과에 기인한다. 이에 부가해서, 배리어 전달 저항은 이동된 액체/현탁액 특성에 민감하며, 따라서 현탁된 입자 적응성 및 때때로 농도에 의존한다. 첫번째 근사값에서, 이러한 후자의 민감도는 전달 동안의 탄력과 점성에 기인한다.

"허용가능한 표면 굴곡(tolerable surface curvature)"을 결정하는 응집체의 "적응성(adaptability)"은 주어진 응집체가 쉽게, 그리고 필수적, 가역적으로 형태, 길이 비 및 표면 대 부피 비와 같은 특성이 변화하는 능력을 의미한다. 본 발명의 필수는 기공 이동에 의해 유발되는 이방성 스트레스에 대해 응집체 형태와 특성들이 조절되는 것이다. 충분한 적응성은 응집체가 상당한 분열없이 압력과 같은 다른 한방향 힘 또는 스트레스를 견뎌낼 수 있음을 의미하는데, "안정한" 응집체로 정의한다. 만일 응집체가 이러한 조건을 만족하는 배리어를 통해 이동한다면, "적응성" 및 (형태)"변형성" 그리고 "투과성"의 용어는 본질적으로 동일하다.

반투성 배리어에서 좁은 기공을 통한 변형성, 혼합 리피드 응집체의 비-파괴 이동은 따라서 고 응집체 적응성의 특성이다. 만일 기공 반지름이 평균 응집체 반지름보다 2배 작다면, 응집체는 배리어를 균열없이 통과하기 위해서는 형태와 표면 대 부피의 비가 적어도 100% 변해야 한다. 표면 대 부피 비에서의 변화는 본래 다음을 의미한다: a) 높은 부피 압축성, 예를 들면 치밀한 물방울이 현탁된 액체 이외 및 혼합될 수 없는 물질을 포함하고 있는 경우; b) 높은 응집체 멤브레인 투과성, 예를 들면 내부 및 외부 베시클 부피 간에 액체를 변화하는 것이 자유로운 베시클의 경우.

주어진 응집체 현탁이 좁은 기공은 갖는 반투성 배리어를 통과하는 능력을 측정하는 것은 실시예에 기재된 것과 같이, 기능적으로 시험 응집체 적응성을 위한 간단한 수단을 제공한다. 이러한 충분히 안정한 응집체의 현탁을 위한 능력은 효과적인 배리어 전달 저항에 반비례하고, 첫번째 근사값에서, 베시클 적응성 a_v = a_a(v 및 a는 각각 베시클과 응집체를 나타낸다)와 반비례한다. 만일, 다른 적응성 값이 이용될 수 없다면, 배리어 전달 저항 값의 역수 또는 이후 본문에서 정의되는 1/p* 값이 현탁액에서의 특정 응집체 적응성에 이용될 수 있다.

베시클-유사 응집체의 적응성은 가역적인 베시클 멤브레인 투과성 및 변형성에 의존한다. 리피드 이중층 투과성은 많은 특정 논문들과 Phospholipids Handbook(edited by G.Cevc for Marcel Dekker Publishers(New York, 1993)에 기재된 삼투 팽창 방법과 같은 잘 제정된 방법에 의해 평가된다. 다소 직접적이고 질적으로, 그러나 여전히 효과적인, 베시클 이중층 투과성은 기공 이동 전과 후에 평균 응집체 지름을 비교하는 것에 의해 조사될 수 있다: 베시클 파열과 분쇄는 응집체 멤브레인 비침투성의 표시이다. 리피드 베시클의 경우, 후자는 리피드 이중층 비침투성과 동일하다. 개방된 멤브레인 변형성은 리피드 이중층 탄력성에 의해 제한된다. 이러한 양은 이중층 굴곡 탄성에 비례하며, 따라서, 탄성 멤브레인 굴곡 계수=이중층의 탄성 굴곡 계수=B에 의해 결정된다. 나중 파라미터는 파이펫 흡입 측정, 베시클 형태 또는 파동 분석, 스트레스 하에서의 이중층 변형의 원자현미경 측정 등을 포함하는 공지된 몇가지 방법에 의해 측정될 수 있다. 반지름 r_ves를 갖는 베시클의 이중층 굴곡 탄성 에너지 밀도는 B/2r_ves ²에 의해 나타내지는데, 보다 탄성적/탄력적인 이중층을 보이며, 가장 작은 B-값을 보이고, 매우 변형적이다. 액체 라멜라 페이스에서의 포스파티딜콜린 이중층에 대해서, B-값은 일반적으로 10^-19J 이다. 이 값은 B가 ~5 10^-17J 인 적절한 MDC-MFC 또는 MDC-MDC-MFC 혼합물을 위해 결정된 대응 값보다 적어도 크기의 정도가 높다. 이것은 왜 언급된 세 가지 양친성 성분 혼합물이 매우 유연한 이중층 및 높게 변형가능한 베시클을 형성하는지 설명한다.

응집체 형태 적응성이 낮아지는 경향이 있는 시스템 특성은 또한 평균 응집체 반지름 보다 작은 반지름을 갖는 기공을 통한 응집체 이동의 가능성을 저하시킨다. 거대한 압축할 수 없는 본체를 형태-변형 응집체 내 또는 간으로 도입하는 것은 따라서 방해되지 않는다면, 트랜스-배리어 이동을 저하시킨다. 응집체 코어의 불압축은 유사하게 음성 효과를 갖는다. 거의 압축할 수 없는 물로 채워지고 현탁된 (리피드)베시클 형태의 응집체는 따라서 응집체 변형 동안에 베시클 내부로부터 얼마의 물을 방출하여 높은/최대 적응성을 유지한다. 멤브레인 강화제(의사-MFC와 같은, 콜레스테롤과 다른 스테롤, 다소 극성인 장쇄 리피드 등)의 이중층으로의 도입은 또한 수득되는 혼합 응집체의 적응성을 저하시킨다. 많은 이중층 코팅(=멤브레인)을 갖는 베시클-유사 응집체는 또한 상대적으로 비적응성이며(즉, 본문에서 이후 정의되는 것과 같은, 보다 낮은 a_a 값을 갖는다), 아주 적거나 단지 한개의 코팅을 갖는 응집체보다 좁은 기공을 통한 보다 높은 힘(즉, 본문에서 이후 정의되는 것과 같은, 보다 높은 p* 값을 갖는다)으로 확장되어야 한다. 이를 위한 이유는 명백하다: 가장 간단한 근사값에서, 응집체 적응성은 응집체의 액체 케어를 담고있는 이중층의 수에 반비례한다. 응집체 적응성에 음성적으로 영향을 주는 추가적인 시스템 변화는 유사한 양식으로 분석될 수 있다.

만일 베시클이 이의 지름을 50% 또는 100% 불확정 범위 내의 기공 지름으로 비가역적으로 조절하는 것 없이 좁은 기공을 통해 이동할 수 있다면, 본 문서의 관점하에서 베시클 이중층 멤브레인은 유연할 뿐만 아니라, 투과성 있음이 명백하다. 리피드 응집체 적응성을 평가하는 것은, 다음의 방법을 이용하여 본 발명의 다른 양상을 설명하는데 유용하다:

1) 다른 전달-구동 트랜스-배리어 압력 delta p 에 대한 반투성 배리어(예를 들면, 중량 측정의)를 통한 응집체 현탁액의 유동 j_a 를 측정한다;

2) 각 측정된 유동 값을 대응하는 구동 압력 값으로 나누는 것에 의해 주어진 현탁액에 대한 배리어 투과성 P 의 압력 의존도를 측정한다:

P (delta p) = ja (delta p)/delta p;

3) 최종 및 초기 베시클 지름 2r_ves(delta p)/2r_ves,0(예를 들면, 동적 빛 산란과 함께)의 비를 모니터하며, 여기서 2r_ves(delta p)/는 delta p에 의해 구동되는 반투성 배리어 이동 후의 베시클 지름이며, 2r_ves,0은 초기 베시클 지름이고, 가능하다면 유출 속도 효과를 위해 수정한다;

4) 고 응집체 적응성과 안정성을 위한 공존 범위를 결정하는데 P(delta p) 대 r_ves(delta p)/r_ves,0 데이타 세트를 모두 조정하며; 또한, 유용하지만, 절대적으로 필요하지 않은 것은, 필수 압력 값 p* 에 관한 맥스웰-근사값 및 하기 예증 도식에서 그래프로 정의된 최대 투과성 값 P_max의 구조내에서 실험 투과성 데이타를 파라미터화하는 것이다.

도 1 내지 4는 상기 언급된 시도를 뒷받침하는 물리적 분자적 원리 및 대응하는 실험 데이터를 분석하는데 사용되는 수학적 모델을 개략적으로 보여준다,

이동하는 응집체 에너지(변형 에너지/들, 열 에너지, 전단가공 등)에 기여하는 모든 것을 단일, 총 에너지로 요약하는 것이 타당하다. 이때 응집체 에너지 레벨의 평형 개체 밀도는 맥스웰-근사값에 대응하도록 얻어질 수 있다. 활성 에너지보다 높은 총 에너지, E＞E_A를 갖는 모든 응집체는 최종적으로 배리어를 통과하도록 결정된다. 이러한 응집체에 대한 기공-이동 확률은 다음과 같다:

e는 활성 에너지 E_A의 유니트내 크기가 없는 응집체 에너지이다.

따라서, 배리어 투과성을 이동 구동 압력(=구동 압력 차이) p(=delta p)의 함수와 같은 주어진 현탁액으로 기재하는 것이 타당하다:

P_max는 주어진 배리어의 최대 가능 투과성이다. (제로 전달 저항을 갖는 응집체에 대해서, 이 투과성은 현탁액 매질 유동의 투과성과 동일하다.) p*는 시험된 시스템의 압력 민감성 및 전달 저항을 표시하는 적합한 파라미터이다. (고정된 기공 반지름을 갖는 배리어에 대해서, 이 민감성은 응집체 특성 단독의 함수이다. 상호작용하지 않는 입자에 대해서, 이 민감성은 응집체 적응성에 의해 좌우되며, 가정 a_a가 1/p*에 비례하게 한다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 양적인 응집체 적응성에 대한 실험적 접근은 베시클 현탁액으로 어떤 미리 정의된, 실질적으로 관련된 최대 성취가능한 유동 압력 비의 분수를 달성하는데 필요한 역압력 차이를 갖는 베시클 적응성 값을 확인하는 것이다; 여기서 50-60%의 최대 투과성 기준(P_max)을 사용하면 합리적인 결과를 얻을 수 있다. 특히, 본 문서에서 모든 p* 값은 P_max 값의 57%에 대응한다. 적응성 값은 흥미롭지 않은 상수가 될때까지, P_max 값의 57%에 대응하는 p* 값의 역수에 의해 얻어진다.

보다 합리적인 가설을 위해, 적응가능한 베시클 응집체의 트랜스배리어 이동을 위한 활성 에너지 E_A를 계산하는데 실험적으로 결정된 p*값을 이용할 수 있다. 이중층 변형에의 우세하고 유력한 기여-경우에 따라서, 이중층 탄력 에너지; 이중층 투과성 에너지-는 E_A 값으로부터 추론될 수 있다. 마지막으로, 이중층 탄력 에너지는 이중층 굴곡 탄력 에너지 밀도로 해석될 수 있는데, 본문 초기에서 설명된 것과 같은 이중층의 탄력 굴곡 계수 B에 의존한다. 이중층 투과성 에너지는 독립적으로 이중층 멤브레인을 파괴하는데 필요한 힘 및 또한, 이중층 용해 장력에 관결될 수 있으며, 탄력 에너지는 멤브레인 투과성 에너지 보다 매우 작다고 가정한다. 단순한 리피드 베시클을 위해, 이것은 여럿 가운데서 B.Frisken의 그룹(cf. Biophys. J. 74:2996-3002(1998) 및 Langmuir 16:928-933(2000))에 의해 이루어졌다.

"액체 현탁 매질(liquid suspending medium)" 또는 "액체 매질" 또는 "적절한 액체 매질(suitable liquid medium)"은 EP 0 475 160 및 WO 98/17255에 정의되어 있다.

"양친성(amphipat)"(또는 양친성 성분)은 액체 현탁 매질과 접촉되었을 때, ESA의 적응성을 변형하거나 ESA를 형성할 수 있는 어떠한 물질이다.

가장 넓은 정의를 위해, 양친성 성분은 두개의 소그룹으로 분리되는데, 확장된 표면 응집체(ESAs)를 형성할 수 있는 "멤브레인 형성 화합물(membrane forming compounds)"(MFCs) 또는 "표면 형성(surface building)" 또는 "확장된 표면-형성(extended surface-forming)" 또는 "표면-유지 물질(surface-supporting substance)" 및 "멤브레인 불안정 화합물(membrane destabilising compounds)"(MDCs)이다. 후자는 일반적으로 MFC에 의해 형성되는 ESAs를 보다 적응성있게 한다.

어떤 태양에서 세 가지 양친성 화합물, ESAs를 형성하는 한개의 MFC와 두개의 MDCs는 상기 액체 현탁 매질과 접촉할 때, MFC 단독은 ESAs를 형성하고, 한개의 MDC 단독은 작은 응집체를 형성하고, 다른 MDC 단독은 선택적으로 작은 응집체를 형성하며, 양 MDCs의 혼합은 작은 응집체를 형성한다고 정의된다.

어떤 태양에서 세 가지 양친성 화합물, ESAs를 형성하는 한개의 MFC와 두개의 MDCs는 액체 현탁 매질에서 이들의 가용성에 의해 특징된다. MFCs는 이때 MDCs 보다 적어도 약 2 인수만큼 덜 용해된다고 정의된다. 보다 바람직한 실시예에서, MFCs는 이때 MDCs 보다 적어도 약 10 인수만큼 덜 용해된다고 정의되며, 바람직한 일 실시예에서, 두개의 MDCs의 가용성은 적어도 약 2 인수만큼 차이가 난다. 선택적으로 또는 동시에, MFCs는 MDCs 보다 적어도 약 10 인수만큼 덜 용해되고, 한 MDC는 MFC에 의해 형성된 응집체의 표면보다 적어도 2배 덜 확장된 표면을 갖는 응집체를 형성하고, 다른 MDC는 MFC에 의해 형성된 응집체의 응집수보다 적어도 10배 적은 응집수를 갖는 응집체를 형성한다. 다른 가능성은 일반적으로 친수성-친유성 비(HLB)가 10 내지 20사이, 바람직하게는 12 내지 18, 가장 바람직하게는 13 내지 17사이로 특징되는 분자로서 MDC를 정의하는 것이다.

어떤 태양에서 MFC와 MDCs는 한개의 MFC와 두개의 다른 MDCs의 혼합물이 적어도 50% 더 확장된 표면을 갖는 ESA를 형성하는 것으로 정의되는데, 확장된 의미는 동일 농도 및 어떤 경우, 상기 MFC가 부재된 물리적-화학적 효과를 위해 조절된 후에 두개의 다른 MDCs 단독만을 포함하는 응집체의 표면보다 평균적으로 크다.

어떤 태양을 위해, 선택 또는 모든 정의가 동시에 적용한다.

본 발명의 의미 내에서, MFC는 바람직하게는 리피드이며, 보다 바람직하게는 하기에 정의된 것과 같은 포스포리피드이다.

본 발명의 의미 내에서 양친성 성분은 멤브레인 형성 물질 및 EP 0 475 160 및 WO 98/17255로부터 또한 알려진 "경계-활성(edge-active)"(surface active) 물질을 포함하나, 첨부된 청구항에 정의된 범위내에 있다.

"약물(drug)"은 생물학적으로 또는 치료학적 활성 성분, 예를 들면 약제(medicament)를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 예를 들면 머크 인덱스 등에서 발견될 수 있는, WHC(world Health Oranism)(Recommended International Non-proprietary Names)에 의해 제안된 속명이 약물로 사용될 수 있는데, 본문에서 이후 보다 자세하게 구체화된다.

폴리펩티드의 분자량과 관련되어 사용된 "저(low)"은 1500 이하의 몰질량을 의미하며, 유사한 문맥에서 사용된 "중간의(intermediate)"는 1500 내지 5000 사이의 몰질량을 의미한다.

유기 라디칼, 예를 들면 저급 알킬, 저급 알킬렌, 저급 알콕시, 저급 알칸오일 등과 관련되어 사용된 "저급(lower)"은 이러한 유기 라디칼이 달리 표현되지 않는 한, 탄소원자를 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하를 포함하고 있는 것을 의미한다.

리피드, 계면활성제 또는 약물에 부착된 리피드 잔기와 관련되어 사용된 "장(long)"은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시 사슬내 탄소원자가 10 내지 24개 존재함을 의미하며, 개별적으로 또는 함께, 경우에 따라서는 "지방쇄(fatty chain)"의 등급명으로 제공된다. 이 용어에서 함축된 것은, 구체적으로 명시되지 않았지만, 적어도 한개의 가지(branched) 또는 시클릭(cyclic), 그러나 비극성 또는 소수 극성 부분을 갖는 "지방쇄"이다.

본문에서 꺾쇠괄호(square bracket)는 달리 표현되지 않는 한, 괄호 간에 있는 물질의 몰농도와 관련있다.

"표면 활성(surface active)" 및 "경계 활성(edge active)"은 표면 장력 및/또는 표면 또는 경계면을 형성하는 적어도 두개의 화합물을 포함하는 시스템내 경계면 장력을 변화시킨, 어떤 세번째 화합물의 능력과 관련있다.

본 명세서에서, "화합물(compound)", "물질(substance)" 및 "성분(component)"은 일반적으로 필요하나 전체적으로 동일하지 않은 단일 화학적 종류를 나타낸다.

"명백한 해리 상수(apparent dissociation constant)"는 약물의 측정된 해리(즉, 이온화) 상수를 나타낸다. NSAID를 포함하는 많은 약물에 대한 이러한 상수는 벌크내 및 동일- 또는 이종응집체 내에서 다르다. 케토프로펜에 대해, 벌크내 pKa는 약 4.4인 반면, 상기 약물 결합 농도로 측정된 pKa 값은 약 5이며, 벌크 용액의 역 이온 세기와 거의 직선으로 감소한다. 리피드 이중층에 결합된 케토프로펜의 pKa는 전체 리피드 농도와 함께 증가하고, 각각 50mM 1가 버퍼내에서 전체 리피드량이 5중량%와 16중량%인 현탁액내에서 약 6 및 6.45이다. 디클로페낙에 대해, 벌크내 pKa는 약 4인 반면, 리피드 이중층내에서 이 약물에 대한 pKa는 6.1 이상으로 측정되었다. 멜록시캠(meloxicam), 피록시캠(piroxicam), 나프록센(naproxen), 인도메타신(indomethacin) 및 리부프로펜(libuprofen)에 대해 본 문헌에 기록된 벌크 pKa는 각각 4.2(및 1.9), 5.3, 4.2-4.7, 4.5 및 4.3(또는 어떤 기록에서는 5.3)이다.

응집체 "변형성(deformability)"는 "적응성(adaptability)"와 매우 관련되 있다. 심각한 응집체 파쇄를 초래하지 않는 응집체 형태에서의 주요 변화는 충분한 응집체 변형성을 나타내며, 또한 변형된 응집체 표면 대 부피 비에서의 큰 변화를 의미한다. 변형성은 따라서 응집체 적응성을 결정하기 위해 제안된 실험과 동일한 방법으로 측정될 수 있으며, 가역적인 형태 변화를 보여주는 광학적 측정에 의해 평가될 수 있다.

"NSAID(nonsteroidal anti-inflammatory drug)"는 일반적으로 리포옥시게나제(lipooxygenase), 시클로옥시게나제-1(cyclooxygenase-1) 또는 시클로옥시게나제-2 길항제로서 작용하는 화학적 물질을 의미한다.

예를 들면, 알클로페낙(alclofenac), 리부페낙(libufenac), 리부프로펜(libuprofen), 클린다낙clindanac), 펜클로락(fenclorac), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 펜클로페낙(fenclofenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루비오프로펜(flurbiprofen), 피르프로펜(pirprofen), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 카르프로펜(carprofen) 또는 시클로프로펜(cicloprofen) 등의 치환 페닐아세티트산 또는 2-페닐프로피온산; 2-인돌-3-일(-indol-3-yl) 또는 피롤-2-일 라디칼(pyrrol-2-yl radical)을 갖는 마취성 활성 헤테로아릴아세트산 또는 2-헤테로아릴프로피온산, 즉, 인도메타신(indomethacin), 옥스메타신(oxmetacin), 인트라졸(intrazol), 아세메타진(acemetazin), 신메타신(cinmetacin), 조메피락(zomepirac), 톨메틴(tolmetin), 콜피락(colpirac) 또는 티아프로페닌산(tiaprofenic acid); 술린닥(sulindac)과 같은 마취성 활성 인데닐아세트산(indenylacetic acid); 벤자닥(benzadac)과 같은 마취성 활성 헤테로아릴옥시아세트산; 피록시캠(piroxicam), 드록시캠(droxicam), 멜록시캠(meloxicam), 테녹시캠(tenoxicam)을 포함하는 옥시캠(oxicam) 종류로부터의 NSAID이며, NSAID 등급으로부터의 다른 흥미로운 약물은 메클로페나메이트(meclofenamate) 등이다.

가장 일반적으로 사용되는 NSAID 종류를 하기 표에 기재하였다.

NSAID	일반적인 상표명
아세타미노펜	타이레놀
시미시푸가	아르트롤
콜린 살리실레이트-Mg 살리실레이트	트릴리세이트
디클로페낙	Na 염으로서: 아포-디클로, 아포-디클로 SR, 아르트로텍, 디클로페낙 Ect, 노보-디페낙, 노보-디페낙 SR, 누-디클로, 타로-디클로페낙, 볼타렌, 볼타렌 SR; K 염으로서: 볼타렌 라피데
디플루니살	아포-디플루니살, 돌로비드, 노보-디플루니살, 누-디플루니살
에토돌락	울트라돌
페노프로펜 칼슘	날폰
플룩타페닌	일다락
플루비프로펜	안사이드, 아포-플루비프로펜 FC, 프로벤, 프로벤 SR, 노보-플루프로펜, 누-플루비프로펜
리부프로펜	아크티프로펜, 아드빌, 아드빌 콜드&시누스, 아메르솔, 아포-리부프로펜, 엑세드린 IB, 메디프렌, 모트린, 모트린 IB, 노보-프로펜, 누프린, 누-리부프로펜
인도메타신	아포-인도메타신, 인도시드, 인도시드 SR, 인돌렉, 노보-메타신, 누-인도, 프로-인도, 로다신
케토프로펜	아포-케토, 아포-케토-E, 노보-케토, 노보-케토-Ec, 누-케토프로펜, 누-케토프로펜-E, 오르디스, 오르디스 E, 오르디스 SR, 오르바일, PMS-케토프로펜-E, 로디스, 로디스-EC
케토롤락 트로메타민	아큘라, 토라돌
마그네슘 살리실레이트	바크-Ese-M, 도안'의 바크애쉬 필, 헤르보제식
메페나민산	폰스탄
나부메톤	렐라펜
나프록센	아포-나프록센, 나프로신, 아프로신-E, 낙센, 노보-나프록스, 누-나프록스, PMS-나프록센; 또는 소디움 형태로: 아나프록스, 아나프록스 DS, 아포-나프로-Na, 나프록신-Na, 노보-나프록스 소디움, 신플렉스, 신플렉스 DS
옥시펜부타존	옥시부타존
페닐부타존	알카 페닐, 알카 페닐부타존, 아포-페닐부타존, 부타졸리딘, 노보-부타존, 페닐론 플러스
피록시캠	아포-피록시캠, 펠덴, 켄라이-피록시캠, 노보-피로캠, 누-피록스, PMS-피록시캠, 프로-피록시캠, 로-피록시캠
살사레이트	디살시드
소디움 살리실레이트	아포-술린, 도드', 도드' 엑스트라-스트렝스, 술린닥, 클리노릴, 노보-순닥, 누-술린닥, 술린닥
테녹시캠	모비플렉스
티아프로페닌산	알버트 티아펜, 아포-티아프로페닉, 술갬, 술갬 SR
톨메틴 소디움	노보-톨메틴, 톨렉틴

"포스포리피드(phospholipid)"는 예를 들면, 하기 식이다.

여기서, 라디칼 R1 및 R2 중 하나는 하이드로겐, 하이드로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고, 다른 라디칼은 각각 10 내지 24개의 탄소원자를 갖는 장 지방쇄, 특히 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시를 나타내며, 또는 라디칼 R1 및 R2는 모두 각각 10 내지 24개의 탄소원자를 갖는 장 지방쇄, 특히 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시를 나타내며, R3는 하이드로겐 또는 C1-S4-알킬을 나타내고, R4는 하이드로겐, 선택적으로 치환된 C1-C7-알킬 또는 탄소수 5-12의 탄수화물 라디칼이며, 또는 만일 R1 및 R2 양 라디칼이 모두 하이드로겐 또는 하이드록시이면, R4는 스테로이드 라디칼 또는 이의 염을 나타낸다. 라디칼 R1, R2, R3 및 R4는 리피드 이중층 멤브레인이 실제 적용 동안 액체 라멜라 페이스내에 있고, 선택 약물에 적합함이 확실하도록 선택된다.

화학식 1의 포스포리피드에서, 의미있는 C1-C4-알킬을 갖고 있는 R1, R2 및 R3는 바람직하게는 메틸일 수 있으나, 또한 에틸, n-프로필 또는 n-부틸일 수 있다.

알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시의 용어는 이들의 통상적인 의미가 있다. 포스포리피드에 부착된 장 지방쇄는 또한 통상적인 방법으로 치환될 수 있다.

알킬 R1 및 R2는 바람직하게는 10 내지 24 짝수의 탄소원자를 갖는 직쇄인 것이 바람직하며, 예를 들면 n-데실(decyl), n-도데실(라우릴), n-테트라데실(미리스틸), n-헥사데실(세틸), n-옥타데실(스테아릴), n-에이코실(아라키닐), n-도코실(베헤닐) 또는 n-테트라코실(리그노세릴)이다. 상기 및 모든 관련된 다음 정의에서, 중간 홀수 유도체들이 유용하나 덜 바람직하다.

알케닐 R1 및/또는 R2는 바람직하게는 12 내지 24 짝수의 탄소원자 및 이중 결합을 갖는 직쇄인 것이 바람직하며, 예를 들면 9-시스-도데세닐(라우롤레일), 9-시스-테트라데세닐(미리스톨레일), 9-시스-헥사데세닐(팔미톨레이닐), 9-시스-옥타데세닐(페트로셀리닐), 6-트랜스-옥타데세닐(페트로셀라이디닐), 9-시스-옥타데세닐(올레일), 9-트랜스-옥타데세닐(엘라이디닐), 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐)이다. 사이 및 모든 관련된 다음 정의에서, 다른 대응하는 트랜스-유도체들 또한 잠재적으로 유용하나 덜 바람직하다.

알콕시 R1 및/또는 R2는 바람직하게는 10 내지 24 짝수의 탄소원자를 갖는 직쇄인 것이 바람직하며, 예를 들면 n-데실옥시, n-도데실옥시(라우릴옥시), n-테트라데실옥시(미리스틸옥시), n-헥사데실옥시(세틸옥시), n-옥타데실옥시(스테아릴옥시), n-에이코실옥시(아라키닐옥시), n-도코소일옥시(베헤닐옥시) 또는 n-테트라코소일옥시(리그노세릴옥시)이다.

알케닐옥시 R1 및/또는 R2는 바람직하게는 12 내지 24 짝수의 탄소원자를 갖는 직쇄인 것이 바람직하며, 예를 들면 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세닐옥시(미리스톨레일옥시), 9-시스-헥사데세닐옥시(팔미톨레이닐옥시), 6-시스-옥타데세닐옥시(페트로셀리닐옥시), 6-트랜스-옥타데세닐옥시(페트로셀라이디닐옥시), 9-시스-옥타데세닐옥시(올레일옥시), 9-트랜스-옥타데세닐옥시(엘라이디닐옥시), 및 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐옥시), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐옥시) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐옥시)이다.

아실옥시 R1 및/또는 R2는 바람직하게는 10 내지 24 짝수의 탄소원자를 갖는 직쇄인 것이 바람직하며, 예를 들면 알카노일옥시 또는 알케노일옥시, 바람직하게는 n-데카노일옥시, n-도데카노일옥시(라우로일옥시), n-테트라데카노일옥시(미리스토일옥시), n-헥사데카노일옥시(팔미토일옥시), n-옥타데카노일옥시(스테아로일옥시), n-에이코사노일옥시(아라키노일옥시), n-n-도코소아닐옥시(베헤노일옥시) 및 n-테트라코사노일옥시(리그노세로일옥시)이다.

아케노일옥시 R1 및/또는 R2는 바람직하게는 10 내지 20 짝수의 탄소원자를 갖는 직쇄인 것이 바람직하며, 예를 들면 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세노일옥시(미리스톨레오일옥시), 9-시스-헥사데세노일옥시(팔미톨레이노일옥시), 6-시스-옥타데세노일옥시(페트로셀리노일옥시), 6-트랜스-옥타데세노일옥시(페트로셀라이디노일옥시), 9-시스-옥타데세노일옥시(올레오일옥시), 9-트랜스-옥타데세노일옥시(엘라이디노일옥시), 및 9-시스-에이코세노일옥시(가돌레이노일옥시), 9-시스-도코세노일옥시(세톨레이노일옥시) 및 9-시스-테트라코세노일옥시(네르보노일옥시)이다.

선택적으로 치환된 C1-C7-알킬 R4는, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸 또는 n-부틸인데, 산성기, 예를 들면 카르복시 또는 설포기; 산성 및 염기성기, 예를 들면 카르복시 및 아미노기, 여기서 아미노기는 카르복시기에 대해 알파-위치에 있고; 자유 또는 에테르화된 하이드록시기, 여기서 두개의 에테르화된 하이드록시기가 서로 결합되는 것이 가능; 이가 하이드로카본 라디칼, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌 에틸리덴, 1,2-프로필렌 또는 2,2-프로필렌; 또는 할로겐, 예를 들면 염소 또는 브롬; 저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 메톡시- 또는 에톡시-카르보닐; 또는 저급 알칸술포닐, 예를 들면 메탄술포닐에 의해 치환될 수 있다.

치환된 C1-C7-알킬 R4는, 예를 들면 카르복시메틸, 2-카르복시에틸 또는 3-카르복시-n-프로필과 같은 카르복시-저급 알킬; 2-아미노-2-카르복시에틸 또는 3-아미노-3-카르복시-n-프로필과 같은 (오메가-아미노-오메가)-카르복시-저급 알킬; 2-하이드록시에틸 또는 2,3-디하이드록시프로필과 같은 하이드록시-저급 알킬; 메톡시- 또는 에톡시-메틸, 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시-n-프로필과 같은 저급 알콕시-저급 알킬; 2,3-에틸렌디옥시프로필 또는 2,3-(2,2-프로필렌)-디옥시-프로필과 같은 저급 알킬렌디옥시-저급 알킬; 또는 클로로- 또는 브로모-메틸, 2-클로로- 또는 2-브로모-에틸, 2- 또는 3-클로로, 또는 2- 또는 3-브로모-n-프로필과 같은 할로-저급 알킬이다.

치환된 C1-C7-알킬 R4는 바람직하게는 트리메틸- 또는 트리에틸-암모늄, 2-트리메틸암모늄-에틸 또는 2-암모늄-에틸과 같은 트리-저급 알킬암모늄으로 치환된 에틸, 또는 2-아미노-2-카르복시에틸과 같은 오메가-아미노-오메가-카르복시-저급 알킬이다.

탄소원자수 5 내지 12개를 갖는 탄화수소 라디칼은 예를 들면, 알도오즈 또는 케토오즈 형태로 존재하는 펜토오즈 또는 헥소오즈로부터 유래된 천연 모노사카라이드이다. 가장 적절한 탄화수소 라디탈(펜토오즈, 헥소오즈, 디사카라이드)의 상세한 정의는 동일한 출원인에 의한 특허 EP 0 475 160에 기재되어 있다.

스테로이드 라디칼 R4는 예를 들면, 하이드록시기가 스테로이드 핵의 3-부위에 위치하는 형태로 포스파티딜기에 의해 에스테르화된 스테롤 라디칼이다.

스테롤 라디칼은 예를 들면, 라노스테롤, 시토스테롤, 코프로스타놀, 콜레스타놀, 글라이코콜릭산, 에르고스테롤 또는 스티그마스테롤 라디칼이며, 바람직하게는 콜레스테롤 라디칼이다.

R4가 스테로이드 라디칼을 나타내면, R1 및 R2는 바람직하게는 하이드록시이고, R3는 하이드로겐이다.

화학식 1의 포스포리피드는 자유 산 또는 염의 형태일 수 있다. 염은 화학식 2의 자유산과 염기의 반응에 의해 형성되며, 예를 들면 리튬, 소디움 또는 포타슘 하이드록시드, 마그네슘 또는 칼슘 하이드록시드와 같은 희석, 수용액; 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸-아민, 2-하이드록시에틸-트리-C1-C4-알킬-아민, 예를 들면 염소, 및 라이신 또는 아르기닌가 같은 염기성 아미노산과 같은 아민의 희석, 수용액 또는 수용액이다.

화학식 1의 포스포리피드는 특히, 예를 들면, 알케노일옥시 또는 알카노일옥시, 예를 들면 라우로일옥시, 미리스토일옥시, 팔미토일옥시, 스테아로일옥시, 아라키노일옥시, 올레오일옥시, 리노일옥시 또는 리놀레오일옥시 등의 알케노일옥시와 같은 두개의 아시옥시 라디칼 R1 및 R2를 가지고 있으며, 서로 다른 아실옥시 라디칼 R1 및 2를 갖고 있는 천연 레시틴(R3=하이드로겐, R4=2-트리메틸암모늄 에틸) 또는 세파린(R3=하이드로겐, R4=2-암모늄 에틸) 예를 들면 에그 레시틴 또는 에그 세파린 또는 대두로부터의 레시틴 또는 세파린; 서로 다르거나 동일한 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 갖고 있는 합성 레시틴(=포스파티딜콜린) 또는 세파린(=포스파티딜에탄올아민), 예를 들면 1-팔미토일-2-올레오일 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민 또는 디팔미토일, 디스테아로일, 디아라키노일, 디올레오일, 디리노일 또는 디리놀레오일 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민; 서로 다른 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 갖고 있는 천연 포스파티딜 세린(R3=하이드로겐, R4=2-아미노-2-카르복시에틸), 예를 들면 소뇌(bovine brain)으로부터의 포스파티딜 세린; 서로 다르거나 동일한 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 갖는 합성 포스파티딜세린, 예를 들면 디올레오일-, 디미리스토일- 또는 디팔미토일-포스파티딜 세린; 또는 서로 다른 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 갖는 천연 포스파티딘산(R3 및 R4=하이드로겐)이다.

화학식 1의 포스포리피드는 또한 R1 및 R2가 두개의 동일한 알콕시 라디칼, 예를 들면 n-테트라데실옥시 또는 n-헥사데실옥시(합성 디테트라데실 또는 디헥사데실 포스파티딜콜린 또느 포스파티딜에탄올아민), R1은 알케닐을 나타내고 R2는, 예를 들면 미리스토일옥시 또는 팔미토일옥시(플라스마로겐, R3=하이드로겐, R4=2-트리메틸암모늄 에틸), R1은 아실옥시를 나타내고 R2는 하이드록시를 나타낸다(천연 또는 합성 라이소포스파티딜콜린 또는 라이소포스파티딜에탄올아민, 예를 들면 1-미리스토일- 또는 1-팔미토일-라이소-포스파티딜콜린 또는 -포스파티딜에탄올아민인 포스포리피드; 천연 또는 합성 라이소포스파티딜 세린, R3=하이드로겐, R4=2-아미노-2-카르복시에틸, 예를 들면 소뇌로부터의 라이소포스파티딜 세린 또는 1-미리스토일- 또는 1-팔미토일-라이소포스파티딜 세린, 합성 라이소포스파티딜 글라이세린, R3=하이드로겐, R4=CH₂OH-CHOH-CH₂-, 천연 또는 합성 라이소포스파티딘산(R3=하이드로겐, R4=하이드로겐), 예를 들면 에그 라이소포스파티딘산 또는 1-라우로일-, 1-미리스토일- 또는 1-팔미토일-라이소포스파티딘산).

상기 언급된 포스포리피드와 유사하고 후자를 대신할 수 있는 리피드는 예를 들면, 1-라우로일-1,3-프로판디올-3-포스포릴콜린과 같은 라이소포스파티딜콜린 유사체, 모노올레인 또는 모노미리스틴, 세레브로시드, 강글리오시드, 또는 3-부위에 자유 또는 에스테르화된 포스포릴 또는 포스포닐기를 포함하지 않은 글라이세리드, 예를 들면 디아실글라이세리드 또는 1-알케닐-1-하이드록시-2-아실글라이세리드이고, 3-하이드록시기가 갈락토실 라디칼과 같은 언급된 탄화수소 라디칼 중 한개로 에테르화된 언급된 아실 또는 알케닐기, 즉 모노갈락토실 글라이세린을 갖고 있다.

키랄 탄소원자를 갖는 상기와 하기에 언급된 리피드와 어떤 계면활성제는 모두 라세믹(racemic) 혼합물의 형태 및 본 발명에 따라 사용되거나 제조될 수 있는 약학적 조성물내에서 선택적으로 순수한 에난티오머(enantiomers)의 형태로 존재할 수 있다.

"스테롤 라디칼(sterol radical)"은 예를 들면, 라노스테롤, 시토스테롤, 코프로스타놀, 콜레스테롤, 글라이코콜린산, 에르고스테롤 또는 스티그마스테롤 라디칼이고, 바람직하게는 콜레스테롤 라디칼이며, 또한 공지된 다른 스테롤 라디칼일 수 있다.

"계면활성제(surfactant)"는 또한 통상적인 의미로 사용된다. 적절한 계면활성제의 긴 목록과 계면활성제와 관련된 정의들은 여기에 참고로서 명백하게 포함된 EP 0 475 160 및 USP 6 165 500, 그리고 Handbook of Industrial Surfactants or US Pharmacopoeia, Pharm. Eu., 등과 같은 적절한 계면활성제 또는 약학적 핸드북에 기재되어 있다. 따라서, 다음 목록은 결코 완전하거나 배타적이지 않게, 본 특허 출원과 관련되어 특히 일반적이거나 유용한 몇몇 계면활성제 등급에서의 선택만을 제공한다. 이것은 이온화된 장쇄 지방산 또는 장쇄 지방 알코올, 알킬- 또는 알케노일-트리메틸-, -디메틸- 및 -메틸-암모늄 염, 알킬- 또는 알케노일-설페이트 염과 같은 장쇄 지방 암모늄 염; 알킬- 또는 알케노일-디메틸-아미노옥시드와 같은 장 지방쇄 디메틸-아미노옥시드; 장 지방쇄 예를 들면, 알카노일, 디메틸-아미노옥시드 및 특히 도데실 디메틸-아미노옥시드; 장 지방쇄, 예를 들면 알킬-N-메틸글루카미드 및 MEGA-8, MEGA-9 및 MEA-10과 같은 알카노일-N-메틸글루카미드; N-장 지방쇄-N,N-디메틸글라이신, 예를 들면 N-알킬-N,N-디메틸글라이신; 3-(장 지방쇄-디메틸암모니오)-알칸설포네이트, 예를 들면 3-(아실디메틸암모니오)-알칸설포네이트; 비스(2-에틸알킬)설포석시네이트 염과 같은 설포석시네이트 염의 장 지방쇄 유도체; 장 지방쇄-설포베타인, 예를 들면 아실-설포베타인; EMPIGEN BB 또는 ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10, 또는 -3-8과 같은 장 지방쇄 베타인; 또는 폴리에틸렌-글라이콜-아실페닐 에테르, 특히 노나에틸렌-글라이콜-옥틸페닐 에테르; 폴리에틸렌-장 지방쇄-에테르, 특히 노나에틸렌-데실 에테르, 노나에틸렌-도데실 에테르 또는 옥타에틸렌-도데실 에테르와 같은 폴리에틸렌-아실 에테르; 옥타에틸렌글라이콜-이소트리데실 에테르와 같은 폴리에틸렌글라이콜-이소아실 에테르; 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르, 예를 들면 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-아실 에스테르 및 특히 폴리에틸렌글라이콜-모노라우레이트(예를 들면, 트윈 20), 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노올레이트(예를 들면, 트윈 80), 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노라우롤레일레이트, 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노페트로셀리네이트, 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노엘라이데이트, 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-미리스톨레일레이트, 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-팔미톨레이닐레이트, 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-페트로셀리닐레이트; 폴리하이드록시에틸렌-장 지방쇄 에테르, 예를 들면 폴리하이드록시에틸렌-아실 에테르, 즉 폴리하이드록시에틸렌-라우릴 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-미리스토일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-세틸스테아릴, 폴리하이드록시에틸렌-팔미틸 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-올레오일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-팔미톨레오일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-리놀레일, 폴리하이드록시에틸렌-4, 또는 6, 또는 8, 또는 10, 또는 12-라우릴, 미리스토일, 팔미토일, 팔미톨레일, 올레오일 또는 리놀레일 에테르(Brij 시리즈), 또는 대응하는 에스테르에서, 폴리하이드록시에틸렌-라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -스테아레이트, 또는 -올레이트, 특히 폴리하이드록시에틸렌-8-스테아레이트(Myrj 45) 및 폴리하이드록시에틸렌-87-올레이트; 폴리에톡시화 캐스터 오일 40(Cremophor EL); 솔비탄-모노 장 지방쇄, 예를 들면 알킬레이트(Arlacel 또는 Span 시리즈), 특히 솔비탄-모노라우레이트(Arlacel 20, Span 20) 또는 모노올레이트; 장 지방쇄, 예를 들면 아실-N-메틸글루카미드, 알카노일-N-메틸글루카미드, 특히 데카노일-N-메틸글루카미드, 도데카노일-N-메틸글루카미드 또는 옥타데카노일-N-메틸글루카미드; 장 지방쇄 설페이트, 예를 들면 알킬-설페이트와 라우릴-설페이트(SDS), 올레오일-설페이트와 같은 알킬 설페이트 염; 알킬티오글루코시드 및 특히 헵틸-, 옥틸-, 노닐 및 데실-베타-D-티오글루코피라노시드와 같은 장 지방쇄 티오글루코시드; 펜토오즈, 헥소오즈 및 디사카라이드와 같은 다양한 탄수화물, 특히 알킬-글루코시드 및 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐- 및 데실-베타-D-글루코피라노시드 또는 D-말토피라노시드와 같은 말토시드의 장 지방쇄 유도체; 또한 염, 특히 콜레이트, 디옥시콜레이트, 글라이코콜레이트, 글라이코디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜레이트, 타우로콜레이트의 나트륨 염; 지방산염, 특히 올레이트, 엘라이데이트, 리놀레이트, 라우레이트 또는 미리스테이트; 가장 일반적으로는 나트륨 형태로서, 라이소포스포리피드, n-옥타데실렌-글라이세로포스파티딘산, 옥타데실렌-포스포릴글라이세롤, 옥타데실렌-포스포릴세린 또는 포스파티딜콜린; n-아실-글라이세로-포스파티딘산, 특히 라우릴 글라이세로-포스파티딘산, 올레오일-글라이세로-포스파티딘산과 같은 n-장 지방쇄-글라이세로-포스파티딘산; n-아실-포스포릴글라이세롤, 특히 라우릴-, 미리스토일-, 올레오일- 또는 팔미트올레오일-포스포릴글라이세롤과 같은 n-장 지방쇄-포스포릴글라이세롤; n-아실-포스포릴세린, 특히 라우릴-, 미리스토일-, 올레오일- 또는 팔미트올레오일-포스포릴세린과 같은 n-장 지방쇄-포스포릴세린; n-테트라데실-글라이세로-포스파티딘산, n-테트라데실-포스포릴글라이세롤, n-테트라데실-포스포릴세린, 대응하는 단쇄 포스포리피드, 또한 모든 표면 활성 및 멤브레인 불안정화 폴리펩티드를 포함한다. 계면활성제 사슬은 일반적으로 액체 상태로 선택되거나 적어도 캐리어 응집체 내에서 액체-사슬 상태로 유지하기에 적합하게 된다.

"계면활성제 유사 포스포리피드(surfactant like phospholipid)"는 본 출원, 특히 청구항 104 및 105에서 언급된 대응하는 계면활성제의 그것들과 유사한 가용성, 및 다른 적절한 특성들을 갖는 포스포리피드를 의미한다. 비이온성 계면활성제 유사 포스포리피드는 따라서, 적절한 비이온성 계면활성제의 그것들과 유사한, 물 가용성, 및 이상적인 물 확산/교환 속도를 갖는다.

키랄 탄소원자를 갖는 상기와 하기에 언급된 리피드와 어떤 계면활성제는 모두 라세믹(racemic) 혼합물의 형태 및 본 발명에 따라 사용되거나 제조될 수 있는 약학적 조성물내에서 선택적으로 순수한 에난티오머(enantiomers)의 형태로 존재할 수 있다.

하기 실시예들로 본 발명을 설명하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 온도는 모두 섭씨 온도이다. 캐리어 직경은 나노미터 단위이며, 압력은 파스칼(Pa)이고, 다른 단위들은 모두 표준 SI 계에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 비(ratio) 및 퍼센트(%)는 몰비 및 몰퍼센트이다.

다른 설명이 있는 경우를 제외하고는 모든 측정은 실온에서 행하였다. 응집체 적응성/배리어 수송 저항의 측정을 위하여, 테스트 온도를 ±2도 이내로 균일하게 유지하였다. 응집체 사이즈 측정시의, 온도 정확도는 ±0.1도 였다. 벌크 서스펜션의 pH 값은 상용(젤) 전극으로 측정하였다. 다른 설명이 없는 한, 모든 재료들은 구입한대로 사용하였으며, p.a. 등급이었다. 몰 량은 공개된 참고문헌의 데이터와 동일하게 하였다.

서스펜션 점성도를 회전 점성도측정계(viscosimeter)로 측정하였으며, 전형적인 실온에서 20RPM 으로 하여, 150 1/s를 얻었다.

배리어 수송 저항 및 응집체 적응성의 측정

동일한 출원인에 의한 테스트 액포(vesicle) 서스펜션의 수송에 대한 배리어 저항은 "투과(permeation)" 저항이라고 불리워진다. 이 명세서에서, 더 정확한 용어 "침투(penetration)" 저항은 액포가 확산(=투과)하지는 않지만 배리어에 침투한다는 사실을 강조하기 위하여 사용된다.

첫 번째 접근에서는, 단순 실험 방법(SEM; simple experimental method)에 의한 것으로, 배리어 수송 저항(임의 단위)을, 좋은 효율의 0.2마이크로미터 필터를 통하여 상대적으로 큰 베시클(vesicle)의 서스펜션으로 만드는데에 필요한 압력(임의 단위)에 비례되도록 한다. (우리의 경험으로는, 다공성 필터는, 150nm보다 크고 작은 베시클에 대하여 평균 기공 지름이 적어도 40% 내지 50%인 경우, 각각 투과 배리어로서 작용하며, 테스트된 서스펜션에서 평균 베시클 지름 보다 적어도 100% 작은 것이 더욱 바람직하다. 다른 경우(EP 0 475 160 및 USP 6 165 500)에, 배리어 수송 저항은 1 내지 10 상대 단위로 주어지며, 이 문헌 내에서는 언제나 기준이 0.2마이크로미터 필터로 주어진다. 구 공개공보에서는 침투도(permeability)라고 칭해졌던 배리어 침투도는, 배리어 저항값과 동일하다. 응집체 적응성(aggregate adaptability)은, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 13:257-388(1996) 또는 Adv. Drug Delivery Rev. 18:349-278(1996)에 설명되어 있는 바와 같이 정규 값(formal value)의 정함수(direct function)이다.

또한, 상대 침투도 및 배리어 저항값도 쉽게 구할 수 있다. 이들 값은 투과도/침투도 또는 주어진 서스펜션과 그의 지지 매질(예를 들면, 물)로 측정된 대응하는 배리어 저항값의 비로 주어진다, 예를 들면, (상대)투과도 ηP_rel = P_suspension/P_medium). 일정한 구동 압력으로 측정된, 트랜스-배리어 플럭스 데이터의 유사한 방법은, 상이한 포뮬레이션에 대한 배리어 투과도/침투도의 더 직접적이지만 상대적인 측정값을 제공한다. 그러한 비교 및 계산에 대한 이론적인 설명은 Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 13:257-388(1996)에 나타나 있다.

배리어 수송 저항 또는 투과도 데이터의 절대값을 얻으려면, 또한 이들 값을 분자적 용어로 해석하기 위해서는, 개선된 분석 방법이 필요하며, 정의부(Definition sections)에 간단히 설명되어 있다(특히 e.q.(*) 참조). 투과도의 절대값 - 및 이에 따른 응집체 적응성 - 데이터를 얻기 위해서는 트랜스배리어 플럭스를 우선 연속적으로 측정하여야 한다. (이것은 이 서류 내에 또는 Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-215(1998). 에 기술되어 있는 대로 행할 수 있다.) 이 테스트 서스펜션에 대한 배리어 저항/투과도 값은 이후 플럭스에 대한 압력 데이터로부터 이전 섹션에서 주어진 설명에 따라 e.q.(*)를 사용하여 계산할 수 있다. 계산된 저항/투과도 값으로부터, 혼합된 응집체의 적응성을 나타내는 편리한 파라미터가, 예를 들면, a_a = 1/p* 을 가정함으로써, 추론된다.

이후 응집체 적응성은, 얻을 수 있는 플럭스-압력 비의 최대값의, 미리 결정되고 실질적으로 적합한 분율을 얻기 위하여 필요한, 역 압력 차(inverse pressure difference)로 확인되며, 최대 투과도 기준의 50~60%를 사용하여 합리적인 결과를 얻는다. 특히, 이 문헌에 나타나 있는 모든 p*값은 P_max-값의 57%에 해당한다. 만일 주어진 서스펜션-배리어 조합을 위한 최대 투과도가 측정될 수 없다면, 배리어의 테스트된 응집체가 현탁된 매질에 대한 투과도는 대신: P_max = fx 현탁 매질 플럭스/구동 압력이 사용된다. 비례도 인수는, 명백한 마찰 효과를 허용하기 위하여, 57%보다 적은 3배(및 더 자주는 2배까지)까지를 취할 수 있다.

전형적인 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 도 5는 또한 파라미터 "p*"(압력 단위로, 또한 배리어 수송 저항에 비례) 및 "최대 투과도"(= Pmax; 단위 압력당 플럭스, 및 배리어 기공도의 표기)를 그래픽적으로 나타낸다.

응집체 크기(지름) 결정.

평균 응집체(주로 베시클) 지름을 다이내믹 광 스캐터링으로 측정하였다(몇 개의 샘플은 Malvern Zeta-Sizer 기기로 측정하였으며, 대부분의 샘플은 ALV5000 correlator로 측정하였다. 큐뮬런트 분석법과, 소프트웨어 패키지 "Coutin"의 방법을, Zeta-Sizer로 얻은 상관관계 커브를 분석하는 데에 사용하였다. ALV 측정을 분석하기 위하여 제조사(큐뮬런트 분석 또는 "Coutin")에서 제공된 소프트웨어를 사용하였다.

실시예 1-120

조성:

37.74~84.5 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린

(SPC, ~85% 순도, MFC)

에탄올성 용액으로서 도입됨

SPC/EtOH = 1/1 VN 및 약 10% 정도의 포스포리피드 함유

(음이온성 포스파티딜글라이세롤로 추정)

187~34.9 mg 폴리소르베이트 (TWEEN 80, 약제학적 등급; MDC1)

5.6~20 rel. mol-% 소듐 도데실설페이트 (SDS, p.a.; MDC₂)

포스포리피드를 주어진 양으로 대치

1 ml 첨가 이소토닉 포스페이트 버퍼 (pH = 7.2)

목적:

기초 멤브레인 형성 시스템의 구성요소로서, 리피드와 결합되어 사용된, 두 개의 상이한 계면활성제의 활성을 증가시키는 응집체 적응성과, 멤브레인 불안정화 사이의 동반상승효과(synergism)를 테스트하기 위함

서스펜션 제조.

리피드/계면활성제 비율을 1:1 내지 9/1의 범위로 변화시키는 시리즈를 제조하기 위하여, 필요량의 포스포리피드 및 계면활성제를 버퍼에 피펫으로 넣어 10%의 리피드 서스펜션을 얻었다. 우선 실온에서 5일 동안 교반한 다음, 0.8마이크로미터 폴리카보네이트 필터를 통하여 예비-여과하여 초기 응집체 지름을 낮게 한다. 평균 베시클 지름(2r_pore)을 측정하고, 테스트 필터(2r_pore) 내의 기공들의 지름이 적어도 2-배(2-fold) 즉, 약 0.2마이크로미터를 넘지 않음을 확인하였다. 이것은 다이내믹 광 스캐터링 예를 들면, Malvern Zeta-Sizer 기기를 사용하여 행하였다.

수송(기공 침투) 능력

수송 저항은, 무균 홀더 내에서 0.2마이크로미터를 통과하지 않는, 테스트 서스펜션의 부피와 동일하게 하였다. (사용하기에 적합, 상업적으로 입수가능한 Sartorius (Gottingen, Germany)의 "blue" 필터 유닛을 테스트에 사용하였다.) 이것은, 상대 SPC 함량이 6/1(SPC/Tw)보다 낮은 경우, 수송 저항이 Teween 함량이 증가함에 따라 감소한다는 것을 밝혀내었다; EP 0475 160 내의 실시예 40~49 참조. 혼합된 리피드 응집체 내의 소듐 도데실설페이트의 존재에 의하여 증가하는 경향을 나타낸다. 후자는, 상대 농도값을 점진적으로 낮추기 위하여 반-침투 배리어(semi-permeable barrier)를 가로지르는 데에 필요한 Tween의 최소값을 옮긴다.

예를 들면, 혼합된 양친성 성분 응집체 내의 SPC 12 mol-%가 SDS로 교체되는 경우에는, 상대적인 SPC/Tween 농도가 15/1만큼 낮았을 때조차도, 서스펜션은 수송 저항 없이 0.2마이크로미터 기공과 함께 배리어를 통하여 실제적으로 통과될 수 있다. 이 테스트 시리즈에서 측정되는 것과 같이, SDS 함량을 더 늘리는 것은 상황을 개선시키지 않는다. 반면에, SPC에 대하여 10 mol-% 또는 그 이하로 SDS 함량을 줄이는 것은, 4차 서스펜션 결과물의 침투 능력의 명백하게 악화시키는 것을 나타낸다. 도 6에 나타낸 바와 같이, SDS 농도가 약 2 mol% 및 5 mol% 사이인 경우, 더 낮은 수송 저항이 SPC/Tween 7/1(SDS 농도가 10 mol-% 인 경우) 및 SPC/Tween 4/1 에 대하여 현재 측정되었다. 이에 반하여, SDS 없는 및/또는 Tween과 SDS가 거의 없는 서스펜션에서는 최대 배리어 저항값 10 이 나타나며, 그것의 특징은 단순 단일 구성성분 리포솜의 특징에 근접하며, 이것도 전형적인 10 의 저항값을 갖는다.

베시클 지름의 테스트-후 측정은, 베시클들이 여전히 통상의 기공 지름보다 적어도 1.3-배라는 것을 확인하였다.

실시예 121-129:

조성:

14.2 mg 폴리소르베이트(Tween 80)

85.8 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC),

실시예 1-10에서와 마찬가지로

0 ~ 17.5 상대 몰% SPC에 대한 소듐 도데실설페이트(SDS), 및

포스포리피드를 주어진 양으로 대치

1ml 첨가 이소토닉 포스페이트 버퍼(pH = 7.2)

목적:

실시예 1~120에서와 같이, 확장된 표면 응집체 특성에 대한 상이한 계면활성제 작용의 상승효과를 테스트하기 위함.

서스펜션 제조:

베시클 서스펜션을 제조하기 위하여 사용된 방법은 실시예 1~120에서와 동일하였다. 양 테스트 시리즈 간의 유의할만한 차이점은 단지, 실시예 121~129에서 사용된 베시클의 폴리분산성(polydispersity)과 평균 지름이 다소 커진 것이다.

응집체 서스펜션의 수송 능력(기공 침투 능력 및 적응성)

서스펜션 플럭스(= 트랜스배리어 플럭스)에 대한 반-침투성 배리어의 저항을 측정하기 위하여, 실시예 1~120과 동일한 방법이 사용되었다. 저항은 이중 층에서의 SDS 상대 농도의 함수로서 측정되었으며, 배리어를 가로지른 서스펜션 플럭스를 최대화하고 배리어 수송 저항값을 최소화하기 위하여 필요한, 나중의 계면활성제의 최소량을 결정하였다. 실험 데이터는 문턱 한계(threshold limit)가 2-6 mol% 영역에서의 약간의 불확실성과 함께 약 6 mol-%일 것을 제안한다. 이러한 것은, 측정된 저항값이 현재 약간 높은 것을 제외하고는, 최초의 테스트 시리즈(실시예 1~120)의 결과와 일치하는 것이다. 이것은 출발 베시클 지름과 폴리분산성이 상이한 것으로 설명될 수 있다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

Tween 80(MDC₁; SPC에 대하여 10 mol-%)에 부가된 제2 계면활성제(MDC₂)로서의 SDS의, 평균 응집체 지름보다 적어도 ~50% 더 작은 기공을 갖는 반-침투성 배리어를 통과하기 위한, 기초 형성 블럭으로서의 포스파티딜콜린(SPC; MFC)을 함유하는 혼합된 리피드 멤브레인에 대한 효과

SDS/SPC[mol/mol]	배리어 수송 저항[SEM에서 정의된 것과 같은 rel. units]
0/100, reference Tween Tfs	10
2/98	4
4/96	10
6/94	1.88
8/92	1.75
10/90	1.50
25/175	1.12
15/85	0.75
35/165	0.44

실시예 130-131:

조성:

52.1 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린 (SPC),

실제량 = 52.2 mg - Na Chol의 mg 량

45.2 mg 폴리소르베이트(Tween 80)

5, 10, 15 mol-% 소듐 콜레이트 = Na Chol (서스펜션 내의 SPC에 대한)

1 ml 첨가 이소토닉 포스페이트 버퍼(pH = 7.2)

목적: 상이한 전하를 띤 계면활성제 사용(SDS 대신 콜레이트)한 것을 제외하고는, 실시예 1~120과 같음

서스펜션 제조.

이전의 실시예에서와 같이 출발 서스펜션을 제조하였다. 그러나 테스트 포뮬레이션 내의 베시클을 실제 측정 이전에 더 균일하게 만들기 위하여, 출발 서스펜션을 80nm 기공 필터를 통하여 예비-여과하였다. ALV 5000 보정기와 퍼스널 컴퓨터를 사용하여 다이내믹 광 스케터링으로 측정한 바와 같이, 약 120nm 직경을 갖는 베시클을 수득하였다.

베시클 수송 능력(기공 침투 능력/적응성).

실제 수송 테스트는 비교적 좁은 기공(30nm) 필터를 사용하여 행하였으며, 테스트 서스펜션에 대한 상기 반-침투성 필터의 침투능을 특징짓기 위하여 필터에 인가된 상이한 압력을 사용하였다. 10mol-% 및 15mol-% 콜레이트를 갖는 베시클에 대한 침투능은, 기공 침투능 및 이에 따라 제3 멤브레인 불안정화 구성요소로서 단지 5mol-%의 콜레이트를 갖는 베시클의 기공의 적응성을 앞질러 상당히 괄목할만한 것으로 드러났다. 이러한 결과는, 혼합된 리피드 이중 층으로의 제2 계면활성제의 혼입이 멤브레인 적응성을 비례적으로 증가시키지 않음을 나타내는 것이며, 이는 도 7에 나타낸 모델 결과의 근거에 의하여 예측하였던 것이다.

실시예 132~138:

조성:

표 2 참조 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

표 2 참조 케토프로펜, 소듐(KT);

표 2 참조 Tween 80, 표 2 참조

1ml 첨가 포스페이트 버퍼(pH = 7.2)

목적:

혼합된 응집체 적응성 및 반-투과성 배리어를 가로지르기 위한 상대적 능력의 관점에서, 리피드(SPC) 서스펜션 내에 계면활성제(Tween 80)과 혼합된 멤브레인 불안정화 약물(KT)의 상승효과를 테스트하기 위함.

테스트 서스펜션의 제조.

언급된 양의 포스포리피드와 약물을, 기계적 균일화를 이용하여 서스펜션 내로 도입하였다. 그 결과 평균 응집체 지름은 약 100nm이었다.

베시클 수송 능력(기공 침투 능력/적응성)

측정 용기를 열기 전에 20nm 기공 필터를 통하여 수송되는 물질의 압력 의존도를 결정하기 위하여, 질소 가스와 함께 압력이 가해지는 용기로부터의 테스트 서스펜션의 유출을, 시간의 함수에 따라 측정하였다. 측정된 플럭스 데이터로부터, 유효한 "배리어 침투"(테스트된 혼합 양친성 성분 용기의 적응성으로 정의됨)를 주요 본문에서 서술한 바와 같이 계산하였다. 측정된 곡선들은 또한, 최대 가능한 서스펜션 플럭스/압력의 비율의 57%를 얻기 위하여 압력 p*에 대하여 분석하였다. 테스트 시리즈의 결과는 케토프로펜 및 Tween의 둘 다가 멤브레인 불안정화 구성요소로서 작용할 수 있음을 나타낸다. 결과적으로, 이들 시스템 요소들 두 개는 모두, KT 또는 Tween 80 없는 서스펜션 내의 리포솜들을 기준으로, 단순 포스파티딜콜린에 비하여 배리어를 침투하기 위한 테스트 서스펜션의 능력을 향상시킨다. 상기 멤브레인 불안정화 요소들이 사용되면, 확장된 표면 응집체 적응성은, 4차 혼합물 내에 사용된 것보다 더 높은 농도의 계면활성제와 함께, 적합한 비이온성 Tween-기초 Transfersome® 서스펜션으로 측정된 값에 따라 증가한다. 표 3에 주어진 데이터는 상기 결론을 정당화시킨다. 이들은 또한 혼합된 SPC/KT/Tween 베시클이 현탁되어 있는 단순 버퍼 유체(기준 유체)에 관련된 것들과 비교된다.

버퍼 내에 공-현탁된 포스포리피드(SPC; MFC), 약물(KT; MDC₁), 및 Tween 80(MDC₂)의 다양한 4차 서스펜션으로 행한 기공 침투 실험의 결과 기공 침투 실험에 대한 측정 및 실험 결과

Tween 80[SPC mol%]	케토프로펜[TLI mol%]	p*[MPa]	Pmax[10-11 mPa-1 sec-1]	적응성aa[MPa-1]
0(리포솜)	0	> 3	측정불가	(< 0.3)
0	25	2.41 ±0.15	측정불가	0.415
0	33	1.66 ±0.07	345±37	0.602
10	33	0.25 ±0.03	230±17	4.000
50	0	0.20 ±0.01	227±3	5.000
0 (=기준유체)	0	-	613±15	-

실시예 139~142:

조성:

75.0 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

포화 에탄올 용액으로서 사용됨

SPC 양 = 75mg - Brij 98: 표 4에서 주어진 함량

25.0 mg 케토프로펜, 소듐(KT)

표 3 참조 Brij 98

1ml 첨가 포스페이트 버퍼 (pH = 7.2)

목적:

확장된 표면 응집체 리피드(SPC) 내에서 멤브레인 불활성화 약물(KT)과 결합한 상이한 계면활성제(Brij)의 기공 침투 지지 활성/적응성을 테스트하기 위함.

서스펜션 제조는 본질적으로 실시예 132-135와 동일하였다.

베시클 수송 능력(기공 침투 능력/적응성).

SPC/KT 3차 서스펜션의 증가된 적응성이 Tween의 독특한 형성인지 아닌지를 테스트하기 위하여, 상이한 계면활성제의 효과를 조사하였다. 음이온성 KT 와 그러한 첨가제들 사이의 원하지 않는 전자기 상호인력을 피하기 위하여, 전하를 띠지 않은 Brij 98(올레오일-사슬, 분자당 20 옥시에틸렌 단위)를 선택하였다. 결과물인 SPC/KT/Brij 3/1/0~0.323 w/w/w 혼합물의 침투도를 최종적으로 식(*)을 사용하여 계산하였다.

Brij 98 로 측정한 유사한 시리즈에 대한 결과물을 표 4에 나타내었다.

상이한 상대 농도로 리피드(SPC; MFC), 약물(KT; MDC₁) 및 Brij 98(MDC₂)을 함유한 서스펜션의 트랜스배리어 플럭스에 대하여, 식(*) 에 기초한 측정 결과. SPC와 Brij는 모두 총 리피드(TL)를 나타냄.

Brij 98[SPC mol%]	KT[TL mol%]	p*[MPa]	Pmax[10-11mPa-1sec-1]	적응성aa [MPa-1]
0	33	1.66±0.07	345±37	0.602
2.5	33	0.56±0.07	266±28	1.786
5.0	33	0.29±0.07	191±30	3.448
7.5	33	0.32±0.07	171±21	3.125

§기재된 오차 범위는 실험 데이터가 아닌 분석 데이터의 불확실도를 계산한 것이며, 실시예 16은 80%를 넘는다.

실시예 143-146:

조성:

100mg 총 리피드(TL, SPC 와 Tween 80을 포함)

표 4 참조 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

표 4 참조 Tween 80

표 4 참조 디클로페낙(Diclofenac)

표 4 참조 에탄올(EtOH)

5.25 벤질 알코올

1g 첨가 154mM 포스페이트 버퍼, pH = 7.2

목적:

두 개의 멤브레인 불안정화 양친성 성분으로서의 계면활성제(Tween 80)와 약물(디클로페낙), 및 부가적이고 잠재적으로 제2 멤브레인 불안정화 양친성 성분으로서의 짧은 사슬 알코올(에탄올)의 효과를 테스트하기 위함

베시클 제조는 본질적으로 WO 98/17255의 실시예 8에서 기술된 바와 같이 행하였으나, 베시클 응집체 적응성을 분석하기 위하여 더 새로운 버전의 배리어 침투 분석이 사용되었다. 역사적인 비교를 위하여, 전체 조성이 유사하고 알코올이 없는 베시클을 테스트하였다(실시예 참고). 결과를 도 8 및 표 5에 나타내었다.

기공 침투 분석의 제한된 측정 범위로 인하여, 이 테스트 시리즈에서 테스트된 확장된 표면 응집체의 적응성은 대략적인 추정 값을 얻는 것만이 가능하다. 에탄올을 포함하는 제제의 추정된 p*-값은, 알코올이 없는 것으로부터 측정된 ~4.8MPa로부터 ~1.6MPa로 낮아졌다. (그러나 측정 루틴으로부터 유래 되는 것임에 따라 표 5에 주어진 표준편차로서, 이 테스트에서의 실험적 변이는 적어도 50%임을 유념해야 한다) 변화의 방향은 합리적이지만, p*으로 계산된 절대 차이값은 현저하지 않다.

테스트를 위한 응집체 적응성 분석 및 구동 압력의 결과

실시예	Tween 80[SPC의 mol%]	EtOH[w-%]	디클로페낙[TL의 w-%]	p*[MPa]	Pmax[10-11mPa-1sec-1]	적응성 aa,[MPa-1]
143	0	0	10	(4.8±1.6)	측정불가	0.208
144	0	9	10	2.4±0.04	402±17	0.417
145	0	9	20
146	10	9	10

§기재된 오차는, 실험 데이터의 불확실성을 설명하는 것이 아니라, 단지 분석 데이터의 불확실성을 설명하는 것이며, 실시예 16에서는 80%를 넘는다.

표 5 및 도 8에 주어진 데이터는, 에탄올이 테스트된 리피드 응집체를 더욱 적합하게 만들고 있음을 의미한다. 그러나 이러한 효과는, Tween 80(표 2 참조)과 같은 계면활성제를 사용한 경우보다 훨씬 더 작다.

종래 기술에 언급되어 있는 멤브레인 연화제로서, 멤브레인 불안정화 약물(디클로페낙)과 짧은 사슬 알코올의 단순 사용하는 것은, 본 발명에 개시된 포뮬레이션을 사용하는 것보다 현저히 열악한 적응성으로 확장된 표면 응집체를 제조하는 것일 뿐이다.

특히, WO 98/17255의 실시예 8에 개시되어 있는 포뮬레이션은 좁은 기공을 갖는 반-투과 배리어를 가로지를 수 있는 있으나, 더욱 개선된 공간을 남기지는 못한다. 결국, 에탄올 함유한 디클로페낙-적재 베시클이 에탄올을 함유하지 않은 베시클보다 더 적합하다. 그러나, 전자인 베시클조차도 더 높은 p* 값을 가지며 따라서, 표 3에서 언급한 포스파티딜콜린, 비이온성 계면활성제(Tween 80) 및 케토프로펜의 3성분 혼합물보다 덜 적합하다; Tween 80과 같은 계면활성제-유사 멤브레인 불안정화 구성요소의 유리한 효과는, 배리어를 통하여 변형된 포뮬레이션의 더 높은 플럭스, 및/또는 더 낮은 p* 값을 직접적으로 초래한다는 것이다. 이러한 결론은, 후자의 포뮬레이션이 에탄올을 함유하고 있다면, 실용적으로 효과가 있게 된다.

결국, 이것은 확장된 표면 응집체의 적응성을 최대화하기 위하여 적합한 양으로 적어도 두 개의 멤브레인 불안정화 구성요소가, 확장된 표면을 갖는 응집체 내에 존재해야만 하는 이유를 나타낸다. 종래 기술에 개시되어 있는 바와 같은 단순한 리피드, 에탄올 및 약물의 사용은, 이러한 목적을 달성하기 위하여 충분하지 않다.

실시예 147-150

조성:

80.0 ~ 71.4 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

20 ~ 28.6 mg 일정 양친성 성분 양을 수득하기 위하여 서스펜션 내에

SPC을 대체하여 케토프로펜, 소듐(KT)

1ml 첨가 포스페이트 버퍼, pH = 7.2

필요할 경우, NaOH 를 재조정

목적:

케토프로펜, NSAID 가 멤브레인 불안정화 구성요소로서 작용하고, 좁은 기공을 침투하기에 충분하도록 적합한 확장된 표면을 갖는 혼합된 양친성 성분 응집체를 제공할 수 있음을 보여주기 위함.

테스트 서스펜션 제조. 언급된 포스포리피드와 약물의 양을, 기계적 균일화를 사용하여 서스펜션 내로 도입하였다. 그러한 결과 평균 응집체 직경은 약 100nm 이었다. 기준으로서, SPC 와 소듐 클로레이트를 3.75/1 mol/mol로 함유하는 비교할만한 서스펜션을 사용하였다.

베시클 수송 능력(기공 침투 능력/적응성).

측정된 용기에서의 개구부 앞의 20nm 기공 필터를 통한 재료 수송의 압력 의존도를 결정하기 위하여, 질소 가스로 가압된 용기로부터의 테스트 서스펜션의 유출량을 시간의 함수로서 측정하였다. 측정된 플럭스 데이터로부터, 테스트된 혼합된 양친성 성분 베시클의 적응성을 정의되는, 유효한 "배리어 침투도" 를 본문에 기재되어 있는 대로 계산하였다. 측정된 곡선들을, 가능한 서스펜션 유량/압력 비의 최대값의 57%를 달성하기 위하여 필요한, 압력 p* 의 단위로 분석하였다. 계산된 p*-값은 약물 농도를 증가함에 따라, 2.41±0.15 MPa (평균값±표준오차)로부터 1.66±0.07 MPa 를 거쳐, 1.36±0.10 MPa 까지 감소되었다. 이것은 약물의 멤브레인 불안정화 활성을 나타내는 것으로, 논쟁의 여지가 있으나 이중층 유동성 및 침투성을 촉진하는 것이다. 더욱 상세한 정보는 표 5에 나타나 있으며, 본질적으로 SPC/KT 3/1 mol/mol 혼합물 및 기준 음이온성 Transfersome® 서스펜션에 대한 동일한 p* 값을 나타낸다. p*-값으로부터 베시클 적응성을 추론하기 위해서는 서스펜션 점성으로부터의 기여 효과가 포함되어야 하거나 또는 무시되는 것으로 알려져야 한다. 그러나, 마지막 줄의 포함에 의하여 다음 표에서 행해지는 것과 같이, 알맞은 기준 포뮬레이션을 갖는 대조물을 만들 수 있는 한, 이것은 중요한 사항이 아니다.

이 테스트 시리즈에서, 여기에서 보고된 모든 다른 실용적인 실시예에서와 같이, 좁은 기공을 가로지은 후의 최종 응집체 직경은 기공 직경보다 적어도 300%, 전형적으로는 기공 직경보다 400% 더 크며, 초기 응집체 직경 비에 대한 최종비는 전형적으로 > 0.70이며, 30%미만의 분열, 더 종종은 10~20%만의 분열을 의미한다.

상이한 지질/약물, SPC/KT 비에 의하여 특징지워지는 서스펜션으로 행한 배리어 침투(유량/압력 비)실험에 대한 식(*)에 기초한 측정 결과

SPC/KT[mole/mole]	p*[MPa]	Pmax[10-11mPa-1·sec-1]	적응성aa, [MPa-1]
10/0	~3	측정불가	~0.3
4/1	2.41±0.15§	측정불가	0.415
3/1	1.66±0.07§	-	0.612
2.5/1	1.36±0.10§	345±37	0.735
기준 음이온성 Tfs§	1.76±0.13§	318±39	0.568

§ 기재된 오차는 실험적 데이터의 불확실성이 아닌 분석적 데이터에 관한 것을 의미하며, 전자는 종종 20~30%의 양을 나타낸다. §§이들 Tfs 베시클들은 SPC/Na 콜레이트 3.75/1 mol/mol 혼합물로부터 제조되었다.

이들 실험의 결과를 그래프적으로 도 9에 나타내었다.

실시예 151-153:

조성:

75.0, 75.0, 3.7mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

25.0, 25.0, 0.0mg 케토프로펜, 소듐(KT)

0.0, 25.4, 62.3mg Tween 80

0.0, 0.0, 37.7mg 에탄올

1ml 첨가 포스페이트 버퍼(pH = 7.2)

목적:

확장된 표면 응집체 적응성의 관점에서 제2 및 제1 멤브레인 불안정화 양친성 성분(각각 Tween 80, 케토프로펜)의 상승효과를 테스트하기 위함.

서스펜션 제조는 본질적으로 실시예 147~150과 동일하였다.

베시클 수송 능력(기공 침투능/적응성)

5mol-% Tween 을 포함하는 테스트 서스펜션의 트랜스배리어 유량은, 단순히 인지질(기초 양친성 성분으로서)과 케토프로펜(표면 활성, 멤브레인 불안정화, 계면활성제-유사 양친성 성분으로서)만을 포함하고 있는 포뮬레이셩보다 훨씬 더 높다. 이것은 구동 압력으로 나누어진 상기 서스펜션 유량의 압력 의존도를 나타내는 도 10으로부터 명확하게 나타나 있다.

실시예 154~158:

응집체의 조성:

75.0 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

실제값: 75mg - Tween 80의 mg 양

25.0mg 케토프로펜, 소듐(KT)

다음 표 참조 Tween 80

1ml 첨가 포스페이트 버퍼(pH = 7.2)

기준 버퍼: 포스페이트 버퍼(pH = 7.2)

목적:

양친성 성분 응집체를 혼합한 확장된 표면의 적응성에 대한, 제2 멤브레인 불안정화 양친성 성분으로의, 계면활성제의 상대적 농도의 효과를 연구하기 위함.

서스펜션 제조: 실시예 147~150과 같이 제조

베시클 수송 능력(기공 침투능력/적응성) 데이터는, 이 테스트 시리즈에서 측정된 바와 같이, 실시예 147~150에서 얻은 수득된 사실들을 확인하고 확장한다. 제2 멤브레인 불안정화 구성요소로서 작용하는 Tween 은, Tween 의 상대적인 농도가 적어도 약 2.5 mol-%인 한, 심지어 5mol%인 한은, 이러한 계면활성제가 4성분 혼합물에 아주 소량포함되어 있을 때라도, 배리어를 침투하기 위한 테스트 서스펜션의 능력을 향상시킨다. 도 6에 주어진 데이터는 결과를 정당화시킨다. 이들은 혼합된 양친성 성분 베시클이 현탁되어 있는 버퍼 유체(기준 유체) 및 기준 비이온성 Tween-기초 Transfersome® 포뮬레이션 (기준 Tfs)과 비교된다.

실시예 157의 서스펜션 점성은 20RPM 에서 약 730mPa·s 이었다.

인지질(SPC; 안정한 멤브레인 형성 구성요소), 약물(KT; 제1 멤브레인 불안정화 구성요소), 및 Tween 80의 상이한 상대 농도로 버퍼 내에 공-현탁된 Tween 80(제2 멤브레인 불안정화 구성요소)의 다양한 4성분 서스펜션으로 행한 기공 침투 실험의 측정 결과

실시예	Tween 80 함량[SPC 의 mol%]	p*[MPa]	Pmax[10-11mPa-1·sec-1]	적응성aa, [MPa-1]
	0	1.66±0.07	345±37	0.602
154	1.25	0.51±0.05	293±23	1.961
155	2.5	0.50±0.04	339±26	2.000
156	5	0.23±0.03	215±19	4.348
157	7.5	0.22±0.02	213±14	4.545
158	기준 Tfs(Tween)	0.20±0.01	227± 3	5.000
	기준 유체(버퍼)	해당없음	613±15	해당없음

§기재되어 있는 오차는 실험적 데이터의 불확실성이 아닌 분석적 데이터에 대한 것을 의미하며, 실험적 데이터의 불확실성은 주로 20~30%이다.

기준 Tfs 베시클들은 동량의 SPC/Tween 80 (50/50 mol/mol) 혼합물로부터 제조되었다.

실시예 159~160:

조성:

43.65 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(+95% = PC)

72.00 mg Tween 80

34.35 mg 케토프로펜

6.08 mg 소듐 하이드록시드

5.25 mg 벤질 알코올

36.51 mg 에탄올 96%

1 g 첨가 154 mM 포스페이트 버퍼, pH = 7.4

목적:

일반적으로 이 출원 내에 전반적으로 기재되어 있는 포뮬레이션들의 신규성을 확인하기 위함.

그러한 목적으로, 이전의 관련된 특허(출원)에 주어진 가장 근접한 실시예들은, 이전의 종래 문헌들로부터의 잠재적으로 관련된 명백한 개시사항들을 모두 결합하여 다시 제조되었다. 따라서, 실험 방법들은 더욱 현대적인 분석 방법을 사용한 것을 제외하고는, 동일하게 선택되었다.

서스펜션 제조:

한편, 멤브레인 불안정화 구성요소로서 작용하는, 계면활성제 Tween 80의 농도는, USP 6,165,500(또는 동일한 EP 0475 160 A1)의 실시예 40~49에 제시되어 있는 수준에서 사용되었다. 포스파티딜콜린과 Tween 80의 동량의 혼합물을, 그러한 혼합물의 적응성에 따라 선택하였다. 그러한 적응성은, 테스트된 배리어 저항에 비례하는 반대값의 형태로 표현되며, 그러한 혼합물은 0 에 근접한다. 이에 반하여, 리피드 이중층에 연결되고, 이들 멤브레인을 더 유연하게 만드는, 부분적으로 이온화된 케토프로펜을, 제2 멤브레인 불안정화 구성요소로 사용하였다. 그러한 약물의 용법은, 두개의 다른 NSAIDs: 디클로페낙과 이부프로펜에 대하여, WO 98/17255 에 명백하게 나타나 있다(예를 들면, 실시예 8~17 및 18~25).

따라서, 테스트된 멤브레인 구성요소는, 증가된 SPC/Tween 80 몰비를 갖는 SPC/KT/Tween 80에 대한 표 6에서 제시된 최적의 SPC/KT 비를 따른다. 총 리피드 농도에 대한 상대적인 케토프로펜의 중량 퍼센트는 약 3/1이며, 이것은 WO 98/17255의 상기 실시예에 디클로페낙에 대하여 4/1 내지 1/4를 커버하는 것으로 개시되어 있는 것과 유사하다. 또한, WO 98/17255에 따르면, 이소토닉 포스페이트 버퍼를 결과물의 혼합된 리피드 베시클을 현탁하기 위하여 사용하였다.

주어진 비율로 혼합되어 제조된 구성요소의 하이드레이션에 의하여 맑은 노란빛을 띤 유체를 제조하였다. 이것은 미셀 현탁액(micellar suspension)의 표시이며, 테스트된 혼합 리피드 응집체가 콜로이드적으로 안정하지 않다는 것을 의미한다. 다이내믹 광 산란을 갖는 그러한 서스펜션 내의 응집체의 평균 입경의 결정은 결론(베시클의 존재와 배합되지 않는, 평균 입자 지름 약 22nm)을 확인한다.

총 리피드 15% 에서 총 리피드 10%까지의 해당하는 버퍼로 제제를 희석하는 것은, 본질적으로 동일한 관찰을 하게 하며, 그 결과를 확실하게 한다. Tween 80에 의한 포스파티딜콜린 용해화에 관한 현존하는 정보에 기초하면, 심지어 상대 계면활성제의 농도를 계수(factor) 2만큼 감소시키며, 따라서 약 30mol-%의 케토프로펜이 적재된 SPC/Tween80 2/1(mol/mol) 혼합물은 여전히 불안정한 응집체를 수득할 것이다.

실시예 158에서 제안한 낮은 몰농도보다 훨씬 더 낮은 Tween 80의 첨가는, 세 가지 성분 리피드 응집체를 용해점, 또는 이 점에 가까운 온도까지 불안정화시킨다. 따라서, 특허 WO 98/17255 및 EP 0475 160 A1에서의 관련된 실험적 설명의 조합에서 유래하는 조성물들은, 확장된 표면 응집체를 위하여 요구되는 안정성 기준을 충족하지 못하며, 결과적으로 본 발명에 대한 종래 기술을 나타내지 않는다.

비교예 161-162:

조성:

66.71 mg 대두-포스파티딜콜린

11.00 mg Tween 80

22.21 mg 케토프로펜

0.00/66.71 mg 에탄올(EtOH; 각각 실시예 16 및 17)

11.56 mg NaOH(30%)

0.50 mg Na 메타바이설파이트(metabisulphite)

1.00 mg 디소듐 이디테이트(EDTA)

0.21 mg 부틸하이드록시톨루엔(BHT)

1.46 mg 메틸파라벤

1.00 mg 리나로올(Linalool)

5.25 mg 벤질 알코올

1g 첨가 7.8 mM 포스페이트 버퍼, pH = 7.2

목적:

첫째, 에탄올의 멤브레인 안정화 및 응집체 적응성 증가 효과가 이전 발명(USP 6,165,500 또는 대응하는 EP 0475 160 A1)에 기술된 농도의 범위인지를 체크하기 위함. 결과는, 표 8에 나타난 바와 같이, 종래기술에서 제안된 응집체의 적응성이 새로이 제안된 포뮬레이션의 것보다 상당히 열악했다.

둘째, 확장된 표면 응집체의 본질적인 특성에 대한 시스템 안정화(Na 메타바이설파이트; EDTA; BHT, 벤질 알코올)의 효과를 테스트하기 위함. 결과는, 반-침투성 배리어를 가로지르는 서스펜션 능력을 결정하는 키 시스템 파라미터들, 즉 압력 p* 및 응집체 적응성이, 그러한 첨가물에 의하여 영향받지 않는다고 볼 수 없다.

서스펜션 제조.

실시예 157 에서와 동일한 농도의 케토프로펜을 포함하고 에탄올을 포함하지 않는, 17.14%의 총 리피드를 포함하는 베시클의 중간체 제제를 SPC와 동일한 양의 에탄올과 혼합하였다. 이것은 WO 98/17255 에 개시된 실시예 8~17과 가능한한 근접하게 맞추어 행하였다. 약제학적 포뮬레이션의 요구에 맞추기 위하여, 다양한 서서스펜션 불안정화 제제 (EDTA, BHA, 메틸파라벤, 및 벤질 알코올)을 포뮬레이션에 포함시켰다. 특성은 실시예 147~150 에서와 동일하였다.

실시예 15 및 16에 대한 구동 압력과 응집체 적응성 분석의 결과

포뮬레이션	p*[MPa]	Pmax[10-8 kg/(m2·s·Pa)]	적응성aa, [MPa-1]
실시예 161(EtOH 불포함)	0.233±0.013§	216.5±7.4	4.292
실시예 162(EtOH 포함)	0.133±0.006§	254.3±9.7	7.519

§ 기재된 오차는 실험적 데이터의 불확실성이 아닌 분석적 결과만을 설명하는 것이다.

특히, 좁은 기공을 통하여 베시클을 구동하기 위하여 요구되는 압력, p*는 EtOH 의 존재하에서 0.233 MPa 로부터 0.133으로 감소되는 것을 알게되었으며; 이것은 약 40%의 감소를 의미하며, 이는 무의미하게 생각할 수 있는 한계에 가까운 것이다(비교를 위하여 표 7을 참조). 이유는, 연구된 상황에서의 p*가 20~30%인, 제한된 분석이기 때문이다.

Tween 80 에 의하여 야기된, 응집체 적응성에 대한 긍정적인 효과의 크기를 비교하고 절대적인 값으로 말하면, 에탄올을 USP 6,165,500 및 EP 0475 160 A1 및 WO 98/17255 에 개시된 범위로, 테스트된 응집체의 적응성을 적절하게 증가시키기만 한다. 유사한 결론은, USP 6,165,500 (또는 동일한 EP 0475 160 A1)의 실시예 50~61을 비교하는 것에 의하여 도달된다.

게다가, 실험 161, 162 및 157로부터의 결론을 비교하면, 테스트된 시스템 방부제들(Na 메타바이설파이트; EDTA; BHT, 벤질 알코올)은 원하는 확장된 표면 응집체 적응성에 부정적인 영향을 미치지도, 나노-기공의 배리어를 통한 적합한 서스펜션 수송을 구동하기 위하여 필요한 압력을 더 변화키시키지도 않는 다는 것을 확신한다.

실시예 163~165

조성:

75 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

25 mg 케토프로펜, 소듐(KT)

하기 표 참조 Tween 80 (SPC에 관하여 mol-%)

1 ml 첨가 물 또는 50 mM 버퍼 (pH = 7.2)

목적:

벌크 무기 전해질의 이온 세기가, 상기와 같은 전해질 내에 현탁된, 혼합된 양친성 성분 응집체의 적응성에, 미치는 영향을 테스트하기 위함.

현탁액 제조 및 특성 측정.

테스트 서스펜션을, 버퍼가 종종 실질적으로 동일한 pH-값을 갖는 물로 교환된 것을 제외하고는, 본질적으로 실시예 147~150 과 같이 제조하였다. 이것은 중요한 결론을 가진다. 7 근처의 pH를 갖는 벌크 전해질 용액의 이온 세기(I)가 변화하면, Tansfersome® 서스펜션 내의 케토프로펜 분포 및 이온화도도 역시 변화한다. 이것은 표면 응집체 적응성을 변화 - 감소시킬 가능성이 가장 많음 - 시키며, 주어진 포뮬레이션 조성물의 기초로 제품을 디자인할 때 고려되어야 한다. 이에 대한 실험적 증거는 표 9에 주어진다.

상이한 버퍼 시스템에서 약물로서 KT를 포함하는 다양한 4성분 서스펜션의, 트랜스배리어 플럭스/구동 압력 비(배리어 침투도)에 대한 포뮬라(*)에 기초한 측정 결과

포뮬레이션	p*[MPa]	Pmax[10-11mPa-1·sec-1]	적응성aa, [MPa-1]
10 mol-% Tween 버퍼 없음	0.49±0.02	212±8	2.041
10 mol-% Tween,50mM 버퍼, I=117mM	0.25±0.03	230±17	4.000
7.5 mol-% Tween,6.3% v/v EtOH 버퍼 없음	0.31±0.06	194±23	3.226
7.5 mol-% Tween,6.3% v/v EtOH 50mM 버퍼, I=117mM	0.13±0.01	248±11	7.692
버퍼내의 기준 Tween Tfs	0.20±0.01	227±3	5.000

실시예 166~167

조성:

75.0 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

25 mg 케토프로펜, 소듐(KT)

12.4 mg Tween 80

1ml 첨가 버퍼 pH = 7.2 및 pH = 7.7

서스펜션 제조 및 특성 측정: 이전 테스트 시리즈 참조

목적:

pKa(KT) ~ 6.4로 pH 와 더불어 증가하는 케토프로펜 이온화의, 약물이 적재된 혼합 리피드 베시클의 적응성에 대한 효과를 테스트하기 위함.

결과:

세 가지 양친성 성분을 포함하는 단순 포뮬레이션의 적응성이, 그의 적정가능한(titratable) 성분인 케토프로펜의 이온화상태에 의존함을 확인하였다. 상세한 결과는 다음 표 10에 주어졌다.

KT-Tfs 서스펜션의 압력-표준화 트랜스배리어 플럭스에 대한, 식(*)에 기초한, 측정 결과

pH	p*[MPa]	Pmax[10-11mPa-1·sec-1]	적응성aa, [MPa-1]
7.2	1.66±0.07	345±37	0.602
7.7	0.62±0.07	237±28	1.613
기준 Tfs	0.20±0.01	227±2.9	5.000

실시예 168~169:

조성:

100 mg/ml 대두로부터의 포스파티딜콜린(SPC)

큰 단일층 베시클 서스펜션으로서

254 mg/ml 케토프로펜, 용액 내의 소듐(KT)

버퍼 pH = 7.2 및 pH = 7.7

SPC 응집체 서스펜션 내의 증가된 KT 상대비를

얻기 위하여 실험 중 혼합됨.

목적:

케토프로펜의 리피드 이중층 멤브레인을 용해시키는 능력을 테스트하기 위함.

결과:

케토프로펜 1M 용액의 연속적인 첨가 동안의 큰 단일층 베시클의 서스펜션(10중량%)의 탁도를 측정하여, 대두 포스파티딜콜린(SPC) 맴브레인을 용해하는 케토프로펜의 능력을 결정하였다. 제1 테스트 시리즈에서는, pH = 7.4에서, 50mM 포스페이트 버퍼에서 행하였으며, 50%가 넘는 약물은 이온화되었고, 50%가 넘는 약물이 베시클에 묶였으나, 리피드 멤브레인을 현저하게 불안정화하지 않는 비전하 형태였다. 테스트된 이들 조건 하에서의 SPC 베시클은, 약간의 이온화된 케토프로펜의 존재에도 불구하고, 용해되는 것으로 측정되지 않았으나, 이전의 실시예에서 나타난 것과 같이 부분적으로 불안정화되었다.

두번째 실험은, 모든 케토프로펜 분자가 탈프로톤화(deprotonated)되고, 용해화 - 즉, 멤브레인 불안정화 - 능력의 최대값을 갖는 조건 하에서, pH = 11.6 에서 수행되었다. SPC 멤브레인의 용해화는 베시클 이중층 내에서의 약제의 몰비가 케토프로펜/SPC ~ 10.8/1(몰/몰)을 넘는 경우에만, 관찰되었다. 따라서, SPC-케토프로펜의 회합(association)은, 멤브레인 용해화 능력을 갖는, 약하게 결합된 컴플렉스를 생성한다.

실시예 170~174:

조성:

75.0 mg 대두로부터의 포스파티딜콜린

(SPC, 포화된 에탄올성 용액으로서 사용됨)

사실상의 수는: 75 mg - Brij 함량

25.0 mg 케토프로펜, 소듐(KT)

다음 표를 참조 Brij 98

1ml 첨가 포스페이트 버퍼 (pH = 7.2)

목적:

Tween 80과 상이한, 또다른 계면활성제 Brij가, 서스펜션에서의 케토프로펜/SPC의 확장된 표면 응집체의 좁은 기공을 통한 플럭스를 증가시키는 데에 유용함을 나타내기 위함.

서스펜션 제조는 본질적으로 실시예 147~150에서와 동일하였다.

플럭스 측정.

SPC, KT 및 경우에 따라서는, Brij 98 을 포함하는 확장된 표면 응집체의 서스펜션의 플럭스를, 응집체 적응성 측정에 사용한 것과 동일한 기기를 사용하여 측정하였다. 유일한 차이점은, 단일 구동 압력만이 서스펜션 특성의 측정에 사용되었다는 것이다. 비교를 위하여, KT-로딩된 것과 비어있는 Brij Transfersomes® 의 비를 계산하였다(= Rel. Flux).

극성 헤드에 20개의 OE를 포함하는 폴리옥시에틸렌-올레일-에테르, Brij 98로 측정한 테스트 시리즈의 결과를 표 11에 나타내었다.

0.1MPa 의 트랜스배리어 압력에 의하여 구동된 반-투과성 배리어내의 20nm 기공을 통과한 혼합된 양친성 성분 서스펜션의 유속.

Brij 98 함량[mol% SPC]	유속[mg cm-2sec-1]	상대 유속
0	<1
2.5	10	>10
5.0	30	>30
7.5	29	>29

실시예 175~178

KT 포뮬레이션 B(실험 175)의 조성:

중량-%

2.857 케토프로펜

7.143 포스파티딜콜린

3.000 글라이세롤

2.087 소듐 하이드록시드, 50%(FCC)

0.120 포스페이트 버퍼 염

0.100 리날로올(Linalool)

0.100 디소듐 에디테이트 EDTA

1.250 Carbomer 974

0.100 Carbomer 1342

1.000 프로필렌 글라이콜

0.200 에틸파라벤

0.525 벤질 알코올

0.020 부틸화된 하이드록시톨루엔

81.499 물

KT 포뮬레이션 A(실험 176)의 조성:

중량%

2.290 케토프로펜

6.870 대두 포스파티딜콜린(SPC)

0.850 폴리소르베이트(Tween 80)

3.651 에탄올 96%

0.930 NaOH(소듐 하이드록시드)

0.235 포스페이트 버퍼 염

0.050 소듐 메타바이설파이트

0.020 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)

0.100 디소듐 에디테이트(EDTA)

0.250 메틸 파라하이드록시벤조에이트

0.525 벨질 알코올

0.100 리날로올(Linalool)

1.250 Carbomer (카보폴 980)

3.00 글라이세롤

79.879 물

상용 국소용 포뮬레이션 Gabrilen(실험 177):

의사 처방 참고서(desk physician' reference)에 따르면, 상기 제제는, 순수 내에서 25mg KT/g 젤을 포함하며, 96% 에탄올, 3-프로판올, 10% 암모니아 용액 및 Carbo mer 로 보충된다.

상용 구강용 포뮬레이션 케토프로펜 라티오팜(KT Ratiopharm)(실험 178):

의사 처방 참고서에 따르면, 각 필름 태블릿은 50mg KT 와, 이에 더하여, 마이크로 결정질 셀룰로오즈, 젤라틴, SiO2, 콘 스타치, 탤컴, 크로스카멜로오즈 소듐, Mg 스테아레이트, 하이프로멜로오즈(hypromelose), 매크로골, 글라이세롤, 염료 E171 및 E172 를 포함한다.

제조

확장된 표면 베시클을 포함하는 양 포뮬레이션 A 및 B 의 제조는, 본질적으로 실시예 147~150 에 기술되어 있는대로 행하였다. 상용 비교기(comparator)물을 지역 약국에서 판매하였으며, 구입한 그대로 사용하였다.

방법:

테스트 피그에 번호를 붙이고 중심정맥 카테터(central vein catheter)를 동물 내로 삽입하였다. 각 동물의 후지절(hind limb)상의 적용부위를 전기 클리퍼로 면도한 다음, 따듯한 물과 비누로 세정하였다. 이후, 적용 부위의 10cm×10cm(=100cm²)를 표기하였다.

샘플링 주기의 0 시간에, 2ml 의 혈액을 각 테스트 동물로부터 시트레이트-코팅된 주(vial)로 샘플링하여 플라즈마를 제조하였다. 피그들을 약 60분 동안 마취시키고, 알맞은 양의 테스트 약물을 피그의 적용 부위에 적용하거나, 경구로 투여하였다. 부가적인 플라즈마 샘플들(각각 0.5ml)을 적용 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 8 및 12시간에 채취하였다. 분석시까지 냉동을 유지하였다.

케토프로펜 농도는, 표본 균질화 후의 근육 조직 샘플의 경우, 표준 방법을 사용하여 HPLC 로 측정하였다. 곡선 아래 영역(AUC)을 모든 시간-점 데이터를 적분하여 계산하였다.

실험의 결과를 표 12 및 도 11에 나타내었다. 개별적인 약물동력학 데이터 세트는 더 산만한 데에 반하여, 작은 그룹 사이즈로 인하여 평균에 비교되는 표준 편차를 수득하였으며, 전체적인 데이터 분석은, 피부의 적용 부위 하에 NSAID(케토프로펜)을 깊이 전달하는 데에, 2가지 양친성 성분 포뮬레이션에 비하여, 적어도 3가지 양친성 성분 제제가 우월함을 나타내고 있다. 관찰된 조직의 깊이가 깊을수록, 관찰된 이익도 더 컸다(상피 근육 = 0~1.5 cm; 피하 근육 > 1.5cm).

피그 내의 상이한 KT 포뮬레이션으로 측정된 곡선 하부 영역(AUC_0~8h [ng×mg^-1 ×h])

	Gabrilen®(n=4)	포뮬레이션 B(n=7)	포뮬레이션 A(n=7)	KT Ratiopharm®(경구, n=3)
상피 근육 조직	102	209	306	7
피하 근육 조직	53	147	301	9

상피 근육 조직 내의 케토프로펜(KT) 농도(ng/mg)

시간(hrs)	Gabrilen®(n=4)	KT-Tfs포뮬레이션 B(n=7)	KT-Tfs포뮬레이션 A(n=7)	KT Ratiopharm®(경구용)(n=3)
0	0.0±0.0	0.0±0.0	0.0±0.1	0.0±0.0
1	5.0±3.3	50.4±48.6	55.5±66.3	1.0±1.2
2	12.8±22.6	75.2±83.8	36.6±32.1	1.6±1.2
3	10.9±11.5	3.0±3.2	25.7±28.5	1.4±0.3
5	19.3±18.7	12.9±11.1	45.2±72.9	0.7±0.2
8	3.8±3.8	19.6±17.9	22.0±17.9	0.2±0.1

피하 근육 조직 내의 케토프로펜(KT) 농도(ng/mg)

시간(hrs)	Gabrilen®(n=4)	KT-Tfs포뮬레이션 B(n=7)	KT-Tfs포뮬레이션 A(n=7)	KT Ratiopharm®(경구용)(n=3)
0	0.0±0.0	0.0±0.0	0.0±0.1	0.0±0.0
1	2.6±2.3	53.4±66.5	24.8±19.0	1.5±1.6
2	5.4±9.3	63.0±51.9	18.8±21.5	1.8±1.0
3	9.0±9.3	1.4±0.8	49.8±71.8	1.6±0.5
5	7.9±5.8	5.6±2.2	49.9±65.0	1.0±0.2
8	2.9±2.9	14.1±10.9	30.2±28.7	0.3±0.2

실시예 179~180:

캐리어 서스펜션 내의 케토프로펜 조성물(KT-Tfs 졸):

중량-%

3.435 케토프로펜(KT)

10.305 대두 포스파티딜콜린(SPC)

1.275 폴리소르베이트(Tween 80)

5.477 에탄올 96%

0.533 NaOH(소듐 하이드록시드)

0.235 포스페이트 버퍼 염

0.050 소듐 메타바이설파이트

0.020 부틸하이드록시톨루엔(BHT)

0.100 디소듐 에디테이트(EDTA)

0.250 메틸 파라하이드록시벤조에이트

0.525 벤질 알코올

0.100 리날로올

3.00 글라이세롤

74.695 물

캐리어 가스 내 케토프로펜의 조성(KT-Tfs 젤):

첫번째 4-성분을 1.5배 희석하고, pH = 7.2로 버퍼된 Carbomol(카보폴 980)을 최종 농도가 1.25w-%가 되도록 포함하는 것을 제외하고는, 실험 179에서와 동일함.

목적:

포뮬레이션 점성과 점성 개질제로서의 농후제의 존재가, NSAID 로딩된 확장된 표면 응집체가 스킨 상의 적용 부위 아래 깊이 약물(케토프로펜)을 전달하는 능력에 대하여 미치는 영향을 테스트하기 위함.

방법은, 경구용 비교기가 포함되지 않은 것을 제외하고는 실험예 175~178에서와 동일하였다. 총 4개의 피그가 각 그룹에 사용되었다.

피부 상의 약물 적용 부위 하의 근육 및 상이한 조직(플라즈마, 나타나지 않음)에서 측정된 모든 약물동력학적 데이터에 의하여 곡선 아래 영역(AUC)을 계산하였다. 상피(1~1.5 cm) 및 피하(> 1.5cm) 근육에서 수득한 결과를 표 13에 나타내었으며, 약 730 mPa s 의 원하는 서스펜션 점성을 얻기 위하여 KT-Tfs 겔에 사용된 농후제의 손해되는 효과는 나타나지 않았다. 만일 있다면, 테스트 겔에 남아있는 농후제는 이익이 되는 것이다.

피그 내, 두 개의 캐리어-기초 케토프로펜(KT) 포뮬레이션으로 측정된, 곡선 아래 부분(AUC_0~8h [ng mg^-1 h])

	KT-Tfs gel17mg(n=4)	KT-Tfs sol.17mg(n=4)	KT-Tfs gel50mg(n=4)	KT-Tfs sol.50mg(n=4)
상피 근육 조직	147	44	278	186
피하 근육 조직	97	63	266	202

상피 근육 조직 내의 KT 농도(ng/mg)

시간(hrs)	KT-Tfs gel17mg(n=4)	KT-Tfs sol.17mg(n=4)	KT-Tfs gel50mg(n=4)	KT-Tfs sol.50mg(n=4)
0	0.0±0.0	0.0±0.0	0.0±0.1	0.0±0.0
1	83.3±82.9	2.3±1.5	55.5±66.3	23.0±29.3
2	24.1±27.5	0.8±0.3	36.3±32.1	21.1±33.6
3	8.1±8.0	2.8±0.1	25.7±28.5	9.0±2.1
5	14.2±14.2	10.6±12.5	45.2±72.9	34.8±49.8
8	3.1±2.6	3.5±2.4	22.0±17.9	29.8±50.1

피하 근육 조직 내의 KT 농도(ng/mg)

시간(hrs)	KT-Tfs gel17mg(n=4)	KT-Tfs sol.17mg(n=4)	KT-Tfs gel50mg(n=4)	KT-Tfs sol.50mg(n=4)
0	0.0±0.0	0.0±0.0	0.0±0.1	0.0±0.0
1	36.0±49.1	14.7±1.5	24.8±19.0	24.5±44.7
2	19.4±23.5	0.8±0.3	18.8±21.5	4.5±4.0
3	2.4±2.6	9.2±3.1	49.8±71.8	25.4±43.0
5	13.5±8.8	9.3±12.5	49.9±65.0	46.6±85.6
8	2.4±1.4	6.4±2.4	3.02±28.7	15.6±23.4

Claims (131)

1. 온혈동물 등의 피부를 통하는 것과 같이, 반투성 배리어 또는 다른 수축부내 기공을 통해 및 기공내로 세 가지 양친성 성분 중 하나일 수 있는 활성 성분, 특히 생물학적, 의학적, 면역학적 또는 화장용 성분의 적용, 투여 또는 전달을 위한,

   바람직하게는 이중막과 유사한, 한개 또는 몇개의 혼합된 양친성 코팅을 갖는 상응하는 혼합 양친성 ESAs 형태로 적절한 액체 매질내에 현탁된, 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분의 혼합물을 주재료로 하는 제제로서;

   모든 세 가지 상기 성분들의 혼합에 의해 형성된 상기 ESAs는, 동일한 농도 및 경우에 따라 상기 제 1 양친성 성분(MFC)의 부재에 의해 유래된 물리-화학적 효과를 위한 조절 후에, 상기 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분만을 포함하는 일반적인 응집체의 표면보다 평균적으로 적어도 50% 이상 확장된, 상기 액체 매질과 접촉하는 표면을 갖는 제제.
2. 온혈동물 등의 피부를 통하는 것과 같이, 배리어 및 수축부내 및 수축부를 통해, 세 가지 양친성 성분 중 하나일 수 있는 활성 성분, 특히 의학적 또는 생물학적 목적을 위한 적용, 투여 또는 전달용 제제를 위한,

   바람직하게는 이중막과 유사한, 한개 또는 몇개의 혼합된 양친성 코팅을 갖는 혼합 양친성 ESAs 형태로 적절한 액체 매질내에 현탁된, 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분의 혼합물로서,

   - 상기 적어도 제 1 물질은 자기 응집의 경향이 있으며, 상기 적어도 한개의 제 2 및 상기 적어도 한개의 제 3 물질보다 상기 액체 매질내에서 적어도 10배 낮은 가용성을 가져서, 제 1 물질이 확장된 표면을 형성하도록 하고,

   - 상기 적어도 제 2 물질은 상기 액체 매질내에서 상기 적어도 제 1 물질보다 10배 높은 가용성을 가지고 있으며, 그 자체는 적어도 한개의 제 1 물질만을 포함하는 표면보다 적어도 2배 덜 확장된 표면의 형성을 지지하거나 형성하는 경향이 있고,

   - 상기 적어도 제 3 물질은 또한 제 1 물질보다 액체 매질내에서 적어도 10배 높은 가용성을 가지고 있고, 선택적으로 상기 제 1 물질의 자기-응집보다 적어도 10배 적은 응집 수를 갖는 자기-응집을 형성하고;

   - 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 상기 확장된 표면은, 동일한 농도 및 경우에 따라 상기 제 1 양친성 성분(MFC)의 부재로 인한 물리-화학적 효과를 위한 조절 후에, 상기 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분만으로 형성된 표면보다 평균적으로 적어도 50% 이상 확장된 표면을 갖는 혼합물.
3. ESAs가 배리어 기공을 투과한 후 측정되고 구형의 ESAs 형상으로 가정할 때, 상기 ESAs가 평균 ESAs 반지름보다 적어도 40% 작은 반지름의 기공을 갖는 배리어를 투과하도록 허용하는 적절한 액체 매질내에 현탁된, 모두 양친성인 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분을 포함하는 확장된-표면 응집체(ESAs).
4. 바람직하게는 이중막과 유사한, 한개 또는 몇개의 혼합된 양친성 코팅을 갖는 대응하는 혼합 양친성 ESAs 형태로 적절한 액체 매질내에 현탁된, 적어도 한개의 제 1(멤브레인 형성 성분 MFC), 적어도 한개의 제 2(멤브레인 불안정화 성분 MDC), 및 적어도 한개의 제 3(멤브레인 불안정화 성분 MDC) 양친성 성분의 혼합물을 주재료로 하는 제제로서,

   상기 MFC 단독은 적어도 5000개, 및 바람직하게는 10,000개 이상의 응집수를 갖는 확장된-표면 응집체를 형성하고, 양 MDCs 단독 및 양 MDCs의 혼합은 상기 적절한 액체 매질과 접촉할 때 5000개 이하, 및 바람직하게는 1000개 이하의 응집수 및 실질적으로 확장된 표면을 갖지 않는 보다 작은 응집체를 형성하는 제제.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 확장된 표면은 멤브레인 표면 형태인

   혼합물.
6. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 적어도 한개의 제 2 물질은, 단지 적어도 한개의 제 1 물질에 의해 형성된 표면 또는 다른 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 표면과 비교하여, 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 확장된 표면의 유연성을 증가시키는

   혼합물.
7. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 적어도 한개의 제 2 물질 및 한개의 제 3 물질은 함께, 단지 적어도 한개의 제 1 물질에 의해 형성된 표면 또는 다른 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 표면과 비교하여, 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 확장된 표면의 투과성을 증가시키는

   혼합물.
8. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 적어도 한개의 제 2 물질 또는 상기 적어도 한개의 제 3 물질은, 적어도 한개의 제 1 물질 단독에 의해 형성된 확장된 표면의 평균 지름보다 적어도 1.4배 작은 최대 지름을 갖는 긴축부를 통해 이동하는 동안, 강요된 보다 높은 뒤틀림에 대한 상기 한개의 제 1, 상기 한개의 제 2 및 상기 한개의 제 3 물질을 포함하는 상기 확장된 표면의 상대적인 안정성에 의해 평가되는 것과 같은, 높은 뒤틀림을 허용하는 능력을 증가시키는

   혼합물.
9. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

   적어도 한개의 제 1 물질 및 적어도 한개의 제 2 물질 또는 적어도 한개의 제 3 물질은 가용성에 있어서 평균적으로 적어도 10배 다른

   혼합물.
10. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 2 물질 및 적어도 한개의 제 3 물질은 가용성에 있어서 평균적으로 적어도 2배 다른

    혼합물.
11. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 2 물질 또는 적어도 한개의 제 3 물질은 친수성-친유성비가 10~20인

    혼합물.
12. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 3 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 농도는, 상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질만을 포함하는 응집체가 모든 적어도 세 가지 물질의 선택된 혼합물과 같은 정도로 주변 스트레스에 적응할 수 있도록 하는데 필요한 농도의 80% 이하이고, 상기 한개의 제 2 및 상기 한개의 제 3 물질은 역할을 교환할 수 있는

    혼합물.
13. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 2 물질 또는 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 농도는, 경우에 따라, 제 8항에 기재된 상대 농도의 적어도 0.1%의 양인

    혼합물.
14. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 2 물질 또는 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 농도는, 제 8항에 기재된 상대 농도의 적어도 1~80%의 양인

    혼합물.
15. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 상대 농도는, 시스템내 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 최대 가능 농도의 0.1% 이상이고,

    a) 시스템내 또는 상기 적어도 세 가지-성분 응집체내 상기 제 3 물질의 가용성에 의하여 정의되거나, 또는

    b) 상기 적어도 세 가지-성분 응집체의 안정성에 대한 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 반대 작용에 의해 결정되며,

    상기 한개의 제 3 및 한개의 제 2 물질은 또한 역할을 교환할 수 있는

    혼합물.
16. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 상대 농도는, 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 최대 가능 농도의 1~99%이고,

    a) 시스템내 또는 상기 적어도 세 가지-성분 응집체내 상기 제 3 물질의 가용성에 의하여 정의되거나, 또는

    b) 상기 적어도 세 가지-성분 응집체의 안정성에 대한 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 불리한 효과에 의해 결정되며,

    상기 한개의 제 3 및 한개의 제 2 물질은 또한 역할을 교환할 수 있는

    혼합물.
17. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 상대 농도는, 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 최대 가능 농도의 10~95%이고,

    시스템내 또는 상기 응집체내 상기 제 3 물질의 가용성에 의하여 정의되거나, 또는 상기 적어도 세 가지-성분 응집체의 안정성에 대한 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 불리한 효과에 의해 결정되며,

    상기 한개의 제 3 및 한개의 제 2 물질은 또한 역할을 교환할 수 있는

    혼합물.
18. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 한개의 제 1 및 상기 한개의 제 2 물질과 혼합하여 사용된 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 상대 농도는, 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 최대 가능 농도의 25~90%이고,

    시스템내 또는 상기 응집체내 상기 제 3 물질의 가용성에 의하여 정의되거나, 또는 상기 적어도 세 가지-성분 응집체의 안정성에 대한 상기 적어도 한개의 제 3 물질의 불리한 효과에 의해 결정되며,

    상기 한개의 제 3 및 한개의 제 2 물질은 또한 역할을 교환할 수 있는

    혼합물.
19. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    매우 적용가능한 확장된 표면 응집체를 함께 형성하는, 모든 적어도 세 가지 양친성 물질의 총 건조 질량이 0.01~50중량%인

    혼합물.
20. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    매우 적용가능한 확장된 표면 응집체를 함께 형성하는, 모든 적어도 세 가지 양친성 물질의 총 건조 질량이 0.5~30중량%인

    혼합물.
21. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    매우 적용가능한 확장된 표면 응집체를 함께 형성하는, 모든 적어도 세 가지 양친성 물질의 총 건조 질량이 1~15중량%인

    혼합물.
22. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 세 가지 물질들을 포함하는, 높은 적응성을 갖는 확장된 표면이 15~5000nm의 평균 반지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖는

    혼합물.
23. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 세 가지 물질들을 포함하는, 높은 적응성을 갖는 확장된 표면이 30~1000nm의 평균 반지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖는

    혼합물.
24. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 세 가지 물질들을 포함하는, 높은 적응성을 갖는 확장된 표면이 40~300nm의 평균 반지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖는

    혼합물.
25. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 세 가지 물질들을 포함하는, 높은 적응성을 갖는 확장된 표면이 50~150nm의 평균 반지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖는

    혼합물.
26. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 갖는 확장된 표면이 현탁되어 있고, 1가 및/또는 다가 이온을 포함하는 전해질의 농도 및 조성은, I=0.001 내지 I=1 사이의 이온 세기(ionic strength)를 갖도록 선택되는

    물질의 혼합물.
27. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 갖는 확장된 표면이 현탁되어 있고, 1가 및/또는 다가 이온을 포함하는 전해질의 농도 및 조성은,

    a) 후자가 단일-이온화라면, 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 명백한 이온화 상수(pKa)의 대수 부근에 있고, 또는 후자가 다수의 이온화 기를 갖고 있다면, 상기 적어도 한개의 제 2 물질의 가용성을 최대화하는 이러한 pKa 값 부근에 있으며, 또는

    b) 상기 적어도 한개의 제 2 물질이 이온화되지 않으면, 상기 적어도 세 가지 물질들 중 가장 빠르게 붕괴되거나 또는 반대로 가장 민감한 최적 pH 부근에 있는 pH 값을 갖도록 선택되는

    물질의 혼합물.
28. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질을 포함하는 ESAs가 현탁된 극성 매질의 pH 값은, pH=pKa-3 내지 pH=pKa+3 사이인

    물질의 혼합물.
29. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    액체 매질 내에서 가용성이 보다 낮고/또는 시스템 내에서 표면-형성 물질인 적어도 한개의 제 1 물질이 리피드이고, 반면 액체 매질 내에서 가용성이 보다 높고/또는 상기 확장된 표면의 적응성 또는 허용가능한 표면 뒤틀림을 증가시키는 적어도 제 2 물질이 일반적인 계면활성제인 멤브레인 불안정화 양친성 성분이며, 상기 적어도 한개의 제 3 물질이 단독으로 허용가능한 표면 뒤틀림을 증가시키는 능력 또는 상기 확장된 표면의 적응성을 갖는 생물학적 활성 양친성 성분이거나, 또는 상기 적어도 제 2 물질과 차이가 있는 다른 계면활성제인

    혼합물
30. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    분자는 액체내에 현탁되거나 분산된 미세한 액체 물방울의 형태로 배열되있고, 자기-응집이 가능한 적어도 한개의 제 1 물질, 및 모두 양친성인 적어도 한개의 제 2 물질과 적어도 한개의 제 3 물질의 한개 또는 몇개의 층으로 이루어진 코팅에 의해 둘러싸여 있으며,

    a) 처음 물질과 나중 두 물질은 적절한 액체 현탁 매질내 가용성이 적어도 10배 차이가 있고, 또는

    b) 적어도 한개의 제 2 물질과 제 3 물질 중 보다 가용성 있는 동종-응집체 또는 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질의 이종-응집체의 평균 반지름은 세 가지 물질 중에서 가장 낮은 가용성을 갖는 상기 적어도 한개의 제 1 물질의 동종-응집체의 평균 반지름 보다 작은

    혼합물.
31. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1 물질은 극성 또는 비극성이고, 표면-형성 리피드인

    혼합물.
32. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    확장된 표면내 적어도 한개의 제 1 물질은 이중층 멤브레인을 형성할 수 있고, 바람직하게는 그 자체로 이중층을 형성하는

    혼합물.
33. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    극성 액체 매질내 적어도 한개의 제 1 물질의 가용성은, 10^-12~10^-7M인

    혼합물.
34. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 물질은, 리피드, 생물학적 재료로부터의 리포이드, 대응하는 합성 리피드, 또는 이의 변형체를 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
35. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 물질은, 글라이세리드, 글라이코리피드, 글라이세로포스포리피드, 이소프레노이드리피드, 스핑고리피드, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤, 황-포함 리피드, 적어도 한개의 탄수화물 잔기를 포함하는 리피드, 또는 다른 극성 지방 유도체들을 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
36. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 물질은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글라이세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린, 스핑고포스포리피드, 글라이코스핑고리피드, 세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 설파티드, 스핑고플라스마로겐, 또는 강글리오시드를 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
37. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 확장된 표면-형성 물질은, 반드시 동일하지 않은, 특히 아실-, 알카노일-, 알킬-, 알킬렌-, 알케노일-, 알콕시-를 갖는 지방쇄, 또는 오메가-시클로헥실-, 시클로-프로판-, 이소- 또는 안테이소-가지 부분을 갖는 사슬, 한개 또는 두개, 또는 대응하는 사슬 혼합물을 갖는 리피드를 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
38. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    확장된 표면을 형성하는 상기 물질은, n-데실, n-도데실(라우릴), n-테트라데실(미리스틸), n-헥사데실(세틸), n-옥타데실(스테아릴), n-에이코실(아라키닐), n-도코실(베헤닐) 또는 n-테트라코실(리그노세릴), 9-시스-도데세닐(라우롤레일), 9-시스-테트라데세닐(미리스톨레일), 9-시스-헥사데세닐(팔미톨레이닐), 9-시스-옥타데세닐(페트로셀리닐), 6-트랜스-옥타데세닐(페트로셀라이디닐), 9-시스-옥타데세닐(올레일), 9-트랜스-옥타데세닐(엘라이디닐), 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐), n-데실옥시, n-도데실옥시(라우릴옥시), n-테트라데실옥시(미리스틸옥시), n-헥사데실옥시(세틸옥시), n-옥타데실옥시(스테아릴옥시), n-에이코실옥시(아라키닐옥시), n-도코소일옥시(베헤닐옥시) 또는 n-테트라코소일옥시(리그노세릴옥시), 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세닐옥시(미리스톨레일옥시), 9-시스-헥사데세닐옥시(팔미톨레이닐옥시), 6-시스-옥타데세닐옥시(페트로셀리닐옥시), 6-트랜스-옥타데세닐옥시(페트로셀라이디닐옥시), 9-시스-옥타데세닐옥시(올레일옥시), 9-트랜스-옥타데세닐옥시(엘라이디닐옥시), 및 9-시스-에이코세닐(가돌레이닐옥시), 9-시스-도코세닐(세톨레이닐옥시) 또는 9-시스-테트라코소일(네르보닐옥시), n-데카노일옥시, n-도데카노일옥시(라우로일옥시), n-테트라데카노일옥시(미리스토일옥시), n-헥사데카노일옥시(팔미토일옥시), n-옥타데카노일옥시(스테아로일옥시), n-에이코사노일옥시(아라키노일옥시), n-n-도코소아닐옥시(베헤노일옥시) 및 n-테트라코사노일옥시(리그노세로일옥시), 9-시스-도데세닐옥시(라우롤레일옥시), 9-시스-테트라데세노일옥시(미리스톨레오일옥시), 9-시스-헥사데세노일옥시(팔미톨레이노일옥시), 6-시스-옥타데세노일옥시(페트로셀리노일옥시), 6-트랜스-옥타데세노일옥시(페트로셀라이디노일옥시), 9-시스-옥타데세노일옥시(올레오일옥시), 9-트랜스-옥타데세노일옥시(엘라이디노일옥시), 및 9-시스-에이코세노일옥시(가돌레이노일옥시), 9-시스-도코세노일옥시(세톨레이노일옥시) 및 9-시스-테트라코세노일옥시(네르보노일옥시) 또는 대응하는 스핑고신 유도 사슬을 갖는 리피드를 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
39. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 2 물질은 계면활성제인

    혼합물.
40. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 계면활성제는 비이온성, 양성이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
41. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 계면활성제는, 확장된 표면이 10^-6~10^-2M 사이로 제조되는 극성 액체내 가용성을 갖는

    혼합물.
42. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 계면활성제는, 장쇄 지방산 또는 장쇄 지방 알코올, 알킬- 또는 알케노일-트리메틸-, -디메틸- 및 -메틸-암모늄 염, 알킬- 또는 알케노일-솔페이트 염과 같은 장쇄 지방 암모늄 염; 또는 콜레이트의 1가 염, 디옥시콜레이트, 글라이코콜레이트, 글라이코디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 아실- 또는 알케노일-디메틸-아미노옥시드, 장 지방쇄 예를 들면, 알카노일, 디메틸-아미노옥시드 및 특히 도데실 디메틸-아미노옥시드; 장 지방쇄, 예를 들면 알킬-N-메틸글루카미드 및 알카노일-N-메틸글루카미드; N-장 지방쇄-N,N-디메틸글라이신, 예를 들면 N-알킬-N,N-디메틸글라이신; 3-(장 지방쇄-디메틸암모니오)-알칸설포네이트, 예를 들면 3-(아실디메틸암모니오)-알칸설포네이트; 설포석시네이트 염의 장 지방쇄 유도체; 장 지방쇄-설포베타인, 예를 들면 아실-설포베타인; 장 지방쇄 베타인; 폴리에틸렌-글라이콜-아실페닐 에테르; 폴리에틸렌-아실 에테르와 같은 폴리에틸렌-장 지방쇄 에테르; 폴리에틸렌글라이콜-이소아실 에테르와 같은 폴리에틸렌글라이콜-이소 장 지방쇄 에테르; 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르, 예를 들면 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-아실 에스테르 및 특히 폴리에틸렌글라이콜-모노라우레이트(예를 들면, 트윈 20), 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-모노올레이트(예를 들면, 트위 80); 폴리하이드록시에틸렌-장 지방쇄 에테르, 예를 들면 폴리하이드록시에틸렌-아실 에테르(Brij 시리즈), 또는 대응하는 폴리하이드록시에틸렌-아실 에스테르(Myrj 45) 및 폴리에톡시화 캐스터 오일 40(Cremophor EL); 솔비탄-모노 장 지방쇄, 예를 들면 알킬레이트(Arlacel 또는 Span 시리즈); 아실-N-메틸글루카미드 또는 알카노일-N-메틸글루카미드와 같은 장 지방쇄-N-메틸그루카미드; 장 지방쇄 설페이트, 예를 들면 알킬-설페이트 및 이들의 염; 알킬티오글루코시드와 같은 장 지방쇄 티오글루코시드; 펜토오즈, 헥소오즈 및 디사카라이드와 같은 다양한 탄수화물의 장 지방쇄 유도체, 특히 알킬-글루코시드 및 말토시드; 또한 일반적인 포스포리피드의 장 지방쇄 유도체와 같은 라이소리피드, 특히 라이소-글라이세로포스파티딜코린(=라이소레시틴), 라이소-글라이세로포스파티딜에탄올아민(라이소케파린), 라이소-글라이세로포스파티딘산, 라이소-글라이세로포스포릴글라이세롤, 라이소-글라이세로포스포릴세린, 대응하는 단쇄 포스포리피드; 및 멤브레인 불안정화 올리고 또는 폴리펩티드를 포함하는 군으로부터 선택되는

    혼합물.
43. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 3 물질이 충전되지 않으면 적어도 한개의 제 2 물질이 충전되고, 적어도 한개의 제 3 물질이 충전되면 적어도 한개의 제 2 물질이 충전되며, 상기 적어도 한개의 제 1 및 제 2 물질 또는 상기 적어도 한개의 제 1 및 제 3 물질에 대해서도 유사한 혼합이 가능한

    혼합물.
44. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1, 한개의 제 2 및 한개의 제 3 물질에 의해 형성되고, 이중 적어도 한개는 충전된 표면이 1~75%의 충전된 성분을 포함하는

    혼합물.
45. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1, 한개의 제 2 및 한개의 제 3 물질에 의해 형성되고, 이중 적어도 한개는 충전된 표면이 5~50%의 충전된 성분을 포함하는

    혼합물.
46. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 1, 한개의 제 2 및 한개의 제 3 물질에 의해 형성되고, 이중 적어도 한개는 충전된 표면이 10~30%의 충전된 성분을 포함하는

    혼합물.
47. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    표면을 유지하는 적어도 한개의 제 1 물질은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민-N-모노- 또는 N-디-메틸, 포스파티딘산 또는 이의 메틸 에스테르, 포스파티딜세린 및/또는 포스파티딜글라이세롤이고;

    단독으로 작은 응집체를 형성하는 적어도 한개의 제 2 물질은, 라이소포스포리피드, 특히 라이소포스파티딘산, 라이소메틸포스파티딘산, 라이소포스파티딜글라이세롤, 라이소포스파티딜콜린, 부분적으로 N-메틸레이트된 라이소포스파티딜에탄올아민, 콜레이트, 디옥시콜레이트, 글라이코콜레이트, 글라이코디옥시콜레이트, 타우로콜레이트의 1가 염, 또는 충분히 극성인 스테롤 유도체, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레이트, 팔미톨레이트, 엘라이데이트 또는 몇몇 다른 장쇄 지방산 염 및/또는 트윈-, Myrj-, 또는 Brij-계면활성제, 또는 트리톤, 장쇄 지방 설포네이트, -설포베타인, -N-글루카미드 또는 -솔비탄(Arlacel 또는 Span) 계면활성제인

    혼합물.
48. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    계면활성제가 적어도 한개의 제 2 물질과 다르지 않다면, 적어도 한개의 제 3 물질이 다른 유사한 계면활성제 종류로부터 선택되는 것이 리피드 멤브레인을 불안정화할 수 있는 생물학적으로 활성인 양친성 물질인

    혼합물.
49. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    극성 액체내 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질의 가용성이 5×10^-6~1M인

    혼합물.
50. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 3 양친성 물질 또는 적어도 한개의 제 2 양친성 물질은 리피드 이중층 멤브레인의 표면에 부착되지만, 상기 확장된 표면이 형성되는 극성 액체내에서 잘 혼화되거나 용해되는

    혼합물.
51. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적어도 한개의 제 3 또는 한개의 제 2 물질이 약물인

    혼합물.
52. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약물로서 작용할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 양친성 화합물은,

    하기 화학식의 치환된 암모늄 화합물,

    여기서 a) Ra는 소수성기를 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소, C1-C4-알킬, 2-하이드록시에틸, 알릴1 또는 사이클-C3-C6-알킬-C1-C3-알킬을 나타내고, 또는 Rb, Rc 및 Rd 라디칼 중 두개 모두는 -HN-, -N(C1-C4-알킬)-, -N(2-하이드록시에틸)- 또는 산소가 선택적으로 개입된 C4- 또는 C5-알킬렌이고 또는;

    b) Ra 및 Rb는 두개의 소수성기 또는 함께 소수성기를 나타내고, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소, C1-C4-알킬, 알릴 또는 시클로-C3-C6-알킬-C1-C3-알킬을 나타내며, 또는;

    c) Ra, Rb 및 Rc는 함께 소수성기를 나타내고, Rd는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, A^-는 약학적으로 허용가능한 산의 음이온을 나타내고;

    하기 화학식의 카르복실산 염,

    여기서 Ra는 소수성기를 나타내고, Y⁺는 약학적으로 허용가능한 염기의 양이온을 나타내며;

    하기 화학식의 알파-아미노산 화합물,

    여기서 Ra는 소수성기를 나타내고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며;

    하기 화학식의 포스포릴산 모노에스테르,

    여기서 Ra는 소수성기를 나타내고, Y⁺는 약학적으로 허용가능한 염기의 양이온을 나타내며;

    또는 소수성기 Ra 및 친수성기로서 이미다졸린, 이미다졸리딘 또는 하이드라지노기를 갖는 화합물의 산부가 염인

    혼합물.
53. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약물로서 작용할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 양친성 물질은,

    화학식 2의 치환된 암모늄 화합물이며,

    a)소수성기는 산소 또는 황 원자가 개입될 수 있는 지방성 탄화수소 라디칼이며, -CO(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH- 또는 수산기를 포함할 수 있고, 1 내지 3까지 단일-고리, 지방성 또는 방향성 탄화수소 라디칼; 이중- 또는 삼중-고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 라디칼; 단일고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 포화된 헤테로사이클; 또는 이중- 또는 삼중-고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 벤조-융합된 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있으며, 또는 단일고리, 지방성 또는 방향성 탄화수소 라디칼 또는 이중고리, 지방성 또는 벤조-융합된 탄화수소 라디칼일 수 있고, 친수성기는 하기 화학식의 기이며,

    여기서, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소, C1-C4-수소, C1-C4-알킬, 또는 2-하이드록시에틸을 나타내고, 또는 라디칼 Rb, Rc 및 Rd 중 두개는 함께 피페리디노, 피페라지닐, 1-메틸피페라지닐, 1-(2-하이드록시에틸)-피페라지닐 또는 몰포리노를 나타내며, 다른 라디칼은 수소를 나타내고, 또는

    b) 소수성기 Ra 및 Rb는, 한개 또는 두개의 단일고리, 지방성 또는 방향성 탄화수소 라디칼 또는 단일고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 포화된 헤테로사이클로 치환될 수 있는 두개의 지방성 탄화수소 라디칼일 수 있고, 또는 Ra 및 Rb는 함께 단일고리, 방향성, 포화, 부분적으로 포화되거나 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 나타내고, 친수성기는 하기 화학식의 기이며,

    여기서 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 각각 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고, 또는

    c) 소수성기는 함께 Ra, Rb 및 Rc에 의해 형성되고, 방향성, 부분적으로 포화되거나 또는 벤조-융합된 헤테로사이클을 나타내고, 친수성기는 하기 화학식의 기이며,

    여기서, Rd는 수소 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고,

    A^-는 약학적으로 허용가능한 산의 음이온, 또는 소수성기 Ra가 단일고리, 방향성 탄화수소 라디탈; 또는 이중- 또는 삼중-고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 라디칼; 단일고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클; 또는 이중- 또는 삼중-고리, 방향성, 부분적으로 포화되거나 벤조-융합된 헤테로사이클 또는 스테로이드 라디탈에 의해 치환될 수 있는 지방성 탄화수소 라디칼일 수 있고, 또는 Ra가 단일고리, 방향성 탄화수소 라디칼; 이중- 또는 삼중-고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 라디칼; 단일고리, 방향성 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클; 또는 이중- 또는 삼중- 고리, 방향성, 부분적으로 포화 또는 벤조-융합된 헤테로사이클일 수 있는 화학식 3의 카르복실산 염이며,

    Y⁺는 약학적으로 허용가능한 염기의 양이온인

    혼합물.
54. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약물로서 작용하는 상기 적어도 한개의 제 3 또는 한개의 제 2 양친성 물질은, 치환된 암모늄 화합물 또는 염 형성에 의해 암모늄 화합물로 전환될 수 있는 대응하는 아미노 화합물, 예를 들면 아세틸콜린 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 카바콜, 머스카린, 피로카프린, 아레콜린, 파이오스티그민, 네오스티그민, 파이리도스티그민 브로마이드, 세로토닌, 히스타민, 트립타민, 부포테닌, 실로사이빈, 몰핀, 하이드로몰폰, 옥시몰폰, 레보르파놀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노핀, 부토르파놀, 날비핀, 폴코딘, 펜타조신, 케타민, 메타조신, 펜타조신, 사이클라조신, 페티딘, 세토베미돈, 알파프로딘, 에토헵타진, 프로딜리딘, 프로파돌, 메타돈, 노르메타돈, 이소메타돈, 디피파논, 페나독손, 디메페탄올, 덱스트로모라미드, D-프로폭시펜, 1-벤질-2-디메틸아미노메틸-1-프로파노일옥시테트랄린, 트라마돌, 디메틸티암부텐, 디암프로미드, 페남프로미드, 프로피람, 틸리딘, 메토포린, 에토니타젠, 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 디하이드로에르고트립틴, 메티세르지드, 리서리드, 디메토티아진, 디조티펜, 옥세토론, 사이프로헵타딘, 프로카인, 클로로프로카인, 하이드록시프로카인, 프로폭시카인 I 옥시-부프로카인, 프로폭시메타카인, 피리도카인, 류시노카인, 부타카인 p 테트라카인, 하이드록시테트라카인, 코르네카인, 에단, 피페로카인, 사이클로메티카인, 파레톡시사인, 스타다카인, 신코카인, 리도카인, 파이로카인, 그라노카인, 부타닐카인, 톨라이카인, 메피바카인, 부피바카인, 프릴로카인, 카르티카인, 디피페리돈, 프로피코카인, 다이클로닌, 프라모카인, 포모카인, 퀴니소카인, 프로페나민, 프로메타진, 페리시아진, 페리메타진, 클로르프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플룸프로마진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 티오리다진, 메소리다진, 피페라세타진, 아세토페나진, 에티메마진, 디메타크린, 오피프라몰, 클로미프라민, 이미프라민, 데시미프라민, 트리미프라민, 클로로프로틱센, 티오틱센, 아미트립타일린, 노르트립타일린, 독세핀, 티에핀, 프로트립타일린, 프로티펜다일, 페목세틴, 시탈로프람, 지멜리딘, 트레벤조민, 빌록사진, 노미페신, 페목세틴, 트라나일사이그로민, 파르자일린, 에트립타민, 플루라제팜, 메스칼린, 날파, 날파-디메틸-트립타민, 부포테닌, 실로신, 실로사이레인, 스코폴라민, 아트로핀, 벤자트로핀, 트리헥시페니딜, 사이크리민, 프리디놀, 비페리딘, 프로사이클리딘, 카라미펜, 펜글루타리미드, 오르페나드린, 클로르-페녹사민, 메틱센, 독사프람, 암페타민, 메탐페타민, 프로필헥세드린, 프로린탄, 펜캄파민, 메틸페니돌, 피프라드롤, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 메클로페녹사트, 나프티드로푸릴, 덱삼페타민, 펜테르민, 클로르펜테르민, 펜프루라민, 암페프라몬, 펜메타진, 펜디메타진, 투보쿠마린, 알쿠로늄 클로라이드, 갈라민 트리에티오디드, 헥사카르바콜린 브로마이드, 판쿠로늄 브로마이드, 숙사메토늄 클로라이드, 데카메토늄 브로마이드, 스코폴라민 부틸 브로마이드, 베보늄 메틸 설페이트, 발레타메이트 브로마이드, 메탄텔린 브로마이드, 카마이로핀, 헥사하이드로아디페닌, 아디페닌, 펜카르바미드, 벤지클라민, 디탁솔, 클로로퀸, 타목시펜, 에타목시트리페톨, 펜벤자민, 트리펠레나민, 클로르파이라민, 메파이라민, 메타페닐렌, 메타파이릴렌, 클로로파이릴렌, 히스트파이로클린, 바미핀, 테날리딘, 클레미졸, 메타-딜라진, 이소티펜딜, 옥소메타진, 디펜하이드라민, 메드릴라민, 클로로페녹사민, 실라클로로페녹사민, 카르비녹사민, 디펜파이랄린, 클레마스틴, 아메토-벤제핀, 페니라민, 크롤로페나민, 브로모-페니라민, 트리프롤리딘, 사이클리라민, 페닌다민, 디메틴덴, 사이프로헵타딘, 케토티펜, 에피네프린(아드레날린), 노르에피네프린(노르아드레날린), 도파민, 노르데프린, 에틸노르에피네프린, 이소프레날린, 이소-에토린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 메타라미놀, 페닐에프린, 하이드록시암페타민, 메톡시페나민, 메톡사민, 알부테롤, 에페드린, 노르에페드린, 펜플루라민, 페닐프로판올아민, 폴레드린, 타이라민, 디클로로이소프레날린, 노르페네프린, 옥토파민, 에티레프린, 아세부톨롤, 아테놀롤, 메토-프롤롤, 톨리프롤롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 타리놀롤, 펜부톨롤, 부페톨롤, 바르비안(R,S- 또는 S-form), 프로파놀롤, 인데놀롤, 핀돌롤, 메핀돌롤, 나롤롤, 부놀롤, 소파롤, 니페날롤, 카베탈롤, 부페날롤, 레세르핀, 레스시나민, 시링고핀, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 데메틸클로로테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 롤리테트라사이클린, 퀴닌, 콘퀴니딘, 퀴니딘, 신코닌, 파마퀸, 프리마퀸, 펜타퀸, 클로로퀸, 산토퀸, 하이드록시클로로퀸, 아모디아퀸, 메파크린, 비구아니드-1,3,5-트리아진, 프로구아닐, 브로모구아닐, 클로로프로구아닐, 니트로구아닐, 사이클로구아닐엠보네이트, 파이리메타민, 트리-메토프림, 루칸톤, 하이칸톤, 미라실 A 또는 B, 아만타딘, 사이클로옥틸아민, 리만타딘, 프레드니솔론 디에틸아미노아세테이트인

    혼합물.
55. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 한개의 제 2 양친성 물질은, 치환된 암모늄 화합물 또는 염 형성에 의해 암모늄 화합물로 전환될 수 있는 대응하는 아미노 화합물과 같은 약물로서 작용하며, R1은 메틸과 같은 저급 알킬을 나타내고, A는 N-υ R1, 산소 또는 황군을 나타내고, R2는 수소 또는 시아노를 나타내는 하기 화학식의 항우울제의 산 부가 염의 군으로부터 선택되는 화합물이며;

    여기서 R1은 3-메틸아미노-n-프로필과 같은 저급 알킬아미노-저급 알킬, 3-디메틸아미노-n-프로필 또는 3-(4-2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일)-n-프로필과 같은 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬을 나타내고,

    A는 에틸렌 또는 비닐렌, 또는 암페타민, 메탐페타민, 벤즈페타민, 프로필-헥세드린, 프로린탄, 펜캄핀, 메틸페니데이트, 피프라드롤, 펜메트라진, 아디페닌, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 노르데프린, 에틸-노르에피네프린, 이소프레날린, 이소에토린, 메타-프로테레놀, 오르시프레날린, 메타라미놀, 페닐에프린, 하이드록시암페타민, 메톡시페나민, 에페드린, 노르에페드린, 폴레드린, 타이라민, 노르페네프린, 옥토파민, 아세부톨롤, 아테놀롤, 톨리프롤롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 타리놀롤, 펜부톨롤, 부페톨롤, 바르비안(R,S- 또는 S-form), 레세르핀, 레스시나민, 시링고핀 또는 프레드니솔론 디에틸아미노아세테이트의 산 부가 염인

    혼합물.
56. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 한개의 제 2 양친성 물질은, 화학식 2의 치환된 암모늄 화합물 또는 염 형성에 의해 암모늄 화합물로 전환될 수 있는 대응하는 아미노 화합물과 같은 약물로서 작용하며, 1-(2R-2-하이드록시-3-메틸아미노프로필)디벤조[b.e]비시클로[2.2.2]옥타디엔, 및 2R,S-이소메릭 혼합물, 마프로틸린, 벤족타민, 3-메틸디벤조[2,3:6,7]-옥세피노[4,5]-디아제핀 하이드로클로라이드, 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]-티에피놀[4,5-d]아제핀 메탄설포네이트, 3,10-디메틸-1,2,3,4,5,10-헥사하이드로디벤조[b.f]아제피노[4,5]노[4,5]아제핀 말레이트, 클로미프라민, 오피프라몰, 데시프라민, 이미프라민 또는 이미프라민 N-옥사이드, 에페드린, 노르에페드린, 1-이소-프로필아미노-3-[4-(2-메틸티오에톡시)-페녹시]-프로판-2-올, 1-이소프로필아미노-3-(2-피롤-1-일페녹시)-프로판-2-올, 옥스프레놀롤, 프레날테롤, 아디페닌, 프레드니솔론 디에틸아미노아세테이트 또는 레세르핀인

    혼합물.
57. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 한개의 제 2 양친성 물질은, 카르복실산 염 또는 염 형성에 의해 카르복실산 염으로 전환될 수 있는 카르복실산 화합물과 같은 약물로서 작용하며, 메틸프레드니솔론 숙신산 나트륨, 프레드니솔론 숙신산 나트륨, 3,20-디옥소-5β-프레그난, 하이드록시디온 숙신산 나트륨, 11,20-디옥소-3알파-파이드록시-5알파-프레그난, 알파돌론, 콜린산 염 또는 디옥시콜린산 염, 알코페낙, 리부페낙, 리부프로펜, 클린다낙, 펜클로락, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 펜클로페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피르프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 카르프로펜, 시클로프로펜, 메페나민산, 플루페나민산, 톨페나민산, 메클로페나민산, 미플루민산, 클로닉신, 플루닉신, 인도메타신, 옥스메타신, 인트라졸, 아세메타진, 신메타신, 조메피락, 톨메틴, 콜피락, 티아프로페닌산, 벤조닥, PGE2(디노프로스톤), PGF2α(디노프로스트), 15(S)-15-메틸-PGE2, 15(S)-15-메틸-PGF2α(카르보프로스트), (±)15(Xi)-15-메틸-13,14-디하이드로-11-디옥시-PGE1(디프로스틸), 15(S)-15-메틸-11-디옥시-PGE(독사프로스트), 16,16-디메틸-PGE2, 17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α, 16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르-PGF2, 또는 N-메틸술포닐-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르-PGF2α(술프로스톤), 날리시딘산, 시녹사신, 옥솔리닌산, 피로니딘산, 피페니딘산, 페니실린 G 또는 V, 페네티실린, 프로피실린, 나프실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 사이클라실린, 에피실린, 메실리남, 메티실린, 아즈로실린, 술베니실린, 티카르실린, 메즈로실린, 피페라실린, 카린다실린, 아지도실린, 시클라질린, 세파클로르, 세푸록심, 세파즈루르, 세파세트릴, 세파졸린, 세파렉신, 세파드록실, 세팔로글리신, 세폭시틴, 세팔로리딘, 세프술로딘, 세포티암, 세프타지딘, 세포니시드, 세포탁심, 세프메녹심, 세프티족심, 세팔로틴, 세프라딘, 세파만돌, 세파논, 세파피린, 세프록사딘, 세파트리진, 세파제돈, 세프트릭손, 세포라니드, 목사락탐, 클라불란산, 노카르디신 A, 술박탐, 아즈트레오남, 티에나마이신, 클로람부실, 또는 메토트렉세이트인

    혼합물.
58. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약물로서 작용하는 상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 양친성 물질은, 부신피질자극제, β-아드레노억제제, 안드로겐, 항안드로겐, 항기생충제, 동화작용제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항주기제, 항동맥경화제, 항천식제, 기관지경력억제제, 항균제, 항우울제, 항정신성제, 항당뇨제, 해독제, 구토방지제, 항간질제, 항섬유소분해제, 항경련제, 콜린억제제, 효소, 조효소 또는 대응하는 억제제, 항히스타민제, 항긴장제, 약물 활성의 생물학적 억제제, 항저긴장제, 항응고제, 항동공축소제, 항근무력증제, 파킨슨씨병 또는 알츠하이머병에 대한 약제, 항염증제, 해열제, 항류머티스제, 방부제, 호흡기 강장제 또는 호흡기 흥분제, 기관지염억제제, 강심제, 화학치료제, 심장확장제. 세포증식 억제제, 이뇨제, 신경절 차단제, 글루코콜티코이드, 안티플루우제, 지혈제, 수면제, 면역글로불린 또는 이의 단편들, 면역학적으로 활성인 물질, 생물활성 탄수화물, 생물활성 탄수화물 유도체, 피임제, 항편두통제, 미네랄로-콜티코이드, 몰핀-길항제, 근육 이완제, 최면제, 신경치료제, 신경이완제, 신경전달제 또는 이의 길항제, 작은 펩티드, 작은 펩티드 유도체, 안약, 교감신경 흥분제 또는 교감신경 차단제, 파라-교감신경 흥분제 또는 파라-교감신경 차단제, 건선제, 뉴로더미티스 약물, 산동제, 심리자극제, 비과학제, 수면-유도제 또는 이의 길항제, 안정제, 진경제, 결핵제, 비뇨기과제, 혈관수축제 또는 혈관확장제, 바이러스 억제제, 상처-치유 물질, 또는 상기 약제의 혼합물인

    혼합물.
59. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약물 함량은, 상기 확장된 표면을 형성하는 모든 세 가지 상기 물질들의 총 질량에 대하여 0.1~60rel.%인

    혼합물.
60. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질은 저분자량 면역조절제인

    혼합물.
61. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질은 바이오-촉매제인

    혼합물.
62. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질은 저분자량 작용제 또는 몇몇 생물학적 물질 작용의 길항제인

    혼합물.
63. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질은 조효소인

    혼합물.
64. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질은 호르몬인

    혼합물.
65. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 3 또는 제 2 물질은 멤브레인 불안정화 특성을 갖는 저중량 내지 중간중량의 폴리펩티드인

    혼합물.
66. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 한개의 제 2 물질은 사이클로옥시게나제 또는 리포옥시게나제 억제제이고, 적어도 한개의 제 3 물질은 바람직하게는 솔비탄-폴리에틸렌-알킬 또는 -알킬렌 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌-알킬 또는 -알킬렌 에스테르에 속하는, 1~10μM 범위내 가용성을 갖는 비이온성 계면활성제인

    혼합물.
67. 약물 캐리어, 약물 저장층, 또는

    함께 작은 물방울을 둘러싼, 적어도 한개의 제 1 물질, 적어도 한개의 제 2 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 멤브레인 형태의 확장된 표면을 제공하는 것에 의해 다른 종류의 의학적 또는 생물학적 적용을 위한, 상기 항 중 어느 한 항에 따른 물질의 혼합물의 용도로서,

    약물인 생물학적 활성을 갖는 물질은 상기 물방울 표면에 주로 결합되거나, 또는 주로 약물에 도입되고 이후 약물이 활동하려는 부위로 물방울에 의해 운반되는

    혼합물의 용도.
68. 세 가지 양친성 성분들 중 한개일 수 있는 활성 성분의 전달을 위한 제제의 제조를 위한, 특히 온형동물의 피부내 및 피부를 통한 생물학적, 의학적, 면역학적, 또는 화장용 목적을 위한

    상기 항 중 어느 한 항에 따른 물질의 혼합물의 용도.
69. 생물학적, 화장용 및/또는 약학적 활성제의 포뮬레이션 형태로 상기 항 중 어느 항에 따른 혼합물을 제조하는 방법으로서,

    - 상기 매질과 접촉할 때, 함께 확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 물질을 선택하는 단계로서, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 물질에 의해 형성된 상기 확장된 표면은 적어도 한개의 제 1 물질 단독보다 더 적응가능하고, 적어도 한개의 제 2 물질 단독에 의해 형성된 표면은 작은 응집체를 형성하는 단계; 선택적으로

    - 상기 매질과 접촉할 때, 함께 확장된 표면을 형성하는 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질을 선택하는 단계로서, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 물질에 의해 형성된 상기 확장된 표면은 적어도 한개의 제 1 물질 단독보다 더 적응가능하고, 만일 이 물질이 자기-응집체라면, 적어도 한개의 제 3 물질 단독에 의해 형성된 표면은 작은 응집체를 형성하는 단계; 및

    - 상기 적어도 한개의 제 1, 적어도 한개의 제 2, 및 적어도 한개의 제 3 물질로부터 표면-형성 혼합물을 생산하는 단계로서, 수득된 적어도 세 가지 성분 혼합물의 표면은 적어도 한개의 제 1 및 한개의 제 2 물질 단독으로부터 제조된 표면보다 더 적응가능하며, 또는 적어도 한개의 제 3 물질과 혼합되거나 혼합되기 전에, 조절된 기계적 파쇄에 의해 적어도 두개 또는 모든 세 가지 상기 물질들의 혼합물을 현탁액으로 운반하여, 최종 제제를 수득하도록 상기 제 3 물질이 조절된 기계적 파쇄에 의해 형성된 상기 확장된 표면에 적어도 부분적으로 도입되는 단계를 포함하는

    방법.
70. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 조절된 기계적 파쇄의 방법은 여과, 압력 변화 또는 기계적 균질화, 쉐이킹(shaking), 스터링(stirring), 또는 믹싱(mixing)인

    방법.
71. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 액체 매질 현탁액은 제 1항 내지 제 65항 중 어느 한 항에 따른 특징을 갖는

    방법.
72. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 활성제는, 항당뇨병제, 성장인자, 면역조절제, 효소, 인식 분자, 아드레노콜티코스타틱스(adrenocorticostatics), 아드레노라이틱스(adrenolytics), 안드로겐, 항안드로겐, 항기생충제, 동화작용제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항주기제, 항동맥경화제, 항천식제, 기관지경력억제제, 항균제, 항우울제, 항정신성제, 해독제, 구토방지제, 항간질제, 항섬유소분해제, 항경련제, 콜린억제제, 효소, 조효소 또는 대응하는 억제제, 항히스타민제, 항긴장제, 약물 활성의 생물학적 억제제, 항저긴장제, 항응고제, 항동공축소제, 항근무력증제, 파킨슨씨병 또는 알츠하이머병에 대한 약제, 항염증제, 해열제, 항류머티스제, 방부제, 호흡기 강장제 또는 호흡기 흥분제, 기관지염억제제, 강심제, 화학치료제, 심장확장제. 세포증식 억제제, 이뇨제, 신경절 차단제, 글루코콜티코이드, 안티플루우제, 지혈제, 수면제, 면역학적으로 활성인 물질, 피임제, 항편두통제, 미네랄로-콜티코이드, 몰핀-길항제, 근육 이완제, 최면제, 신경치료제, 신경이완제, 신경전달제 또는 이의 길항제, 펩티드, 펩티드 유도체, 안약, 교감신경 흥분제 또는 교감신경 차단제, 파라-교감신경 흥분제 또는 파라-교감신경 차단제, 건선제, 뉴로더미티스 약물, 산동제, 심리자극제, 비과학제, 수면-유도제 또는 이의 길항제, 안정제, 진경제, 결핵제, 비뇨기과제, 혈관수축제 또는 혈관확장제, 바이러스 억제제, 상처-치유 물질, 또는 상기 약제의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는

    방법.
73. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 적어도 세 가지 양친성 물질들은, 이와 같이 사용되거나, 또는 물 또는 물-혼화 액체를 포함하는 생리적으로 융화성있는 극성 액체내에 또는 극성 용액과 함께 용매화-중재제내에 용해되는

    방법.
74. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 극성 용액은 이중층 멤브레인을 불안정화하는 적어도 한개의 계면활성제 또는 계면활성제-유사 양친성 물질, 및 적어도 한개 이상의 멤브레인 불안정화, 생물학적 활성 성분 또는 부가적인 계면활성제를 포함하는

    방법.
75. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 표면의 형성은 액상으로의 물질 첨가, 역상으로부터의 증발, 주입 또는 투석, 또는 기계적 스트레스에 의해 유도되는

    방법.
76. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 표면의 형성은 여과에 의해 유도되며, 여과 물질은 0.01~0.8㎛ 지름의 기공을 갖고, 기공 지름의 바람직한 선택은 원하는 최종 응집체 크기에 좌우되는

    방법.
77. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    다양한 필터가 연속적으로 또는 동시에 사용되는

    방법.
78. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 약제 및 캐리어는 상기 확장된 표면의 형성 후에, 적어도 부분적으로, 결합되어지는

    방법.
79. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약제 분자가 결합되도록 허용되는 상기 확장된 표면은, 적절한 농도 또는 라이오필리세이트에 지장이 없다면, 포뮬레이션의 적용 바로 전에 제조되는

    방법.
80. 상기 항 중 어느 한 항에 따른 물질의 혼합물을 주재료로 하는 약학적 조성물을 포함하는 컨테이너.
81. 상기 항 중 어느 한 항에 따른 물질의 혼합물을 주재료로 하는 약학적 조성물을 포함하는 적어도 한개의 컨테이너를 포함하는 패키지.
82. 생명체 외부 또는 내부로 상기 항 중 어느 한 항에 따른 물질의 혼합물을 주재료로 하는 약학적 조성물을 적용하는 것에 의해 온혈동물에 치료 효과를 발생시키는 방법.
83. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    치료 적용 결과와 적용된 약제 복용량을 조절하도록 다른 투여량이 선택되는

    방법.
84. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    투여 전날 동안에, 바람직하게는 신체 내부 또는 신체 외부로 수득한 포뮬레이션을 투여하기 360분 전, 보다 바람직하게는 60분 전 및 가장 바람직하게는 30분 전에, 약물이 결합되도록 약물이 배제된 응집체의 현탁액이 약물과 혼합되는

    방법.
85. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    치료학적 활성을 갖는 약학적 조성물의 적어도 1회 복용량이 투여되는 것을 특징으로 하는

    방법.
86. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    뚜렷한 특징의 배리어내 다양한 기공을 통해 약물을 운반하는 침투제의 유동은 배리어를 통한 압력 작용 또는 적절한 구동력의 함수로서 측정되고, 데이타는 포뮬레이션 또는 나아가 적용을 최적화하는데 차례로 이용되는 지표 곡선에 의해 표시되는

    방법.
87. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    지표, 예를 들면 투과성 대 압력, 곡선은 eq.(*) 등에 의해 분석되는

    방법.
88. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    모든 세 가지 상기 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면 응집체의 적응성은,적어도 20% 또는 일반적인 측정의 적어도 2배의 표준편차를 초과하고, 어느쪽이든 보다 작고, 대응하는 농도에서 사용되는, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면 응집체의 적응성, 또는 대응하는 농도에서 사용되는, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성은, 어느쪽이든 보다 작은

    혼합물.
89. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    모든 세 가지 상기 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면 응집체의 적응성은,적어도 30% 또는 일반적인 측정의 적어도 2배의 표준편차를 초과하고, 어느쪽이든 보다 작고, 대응하는 농도에서 사용되는, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면 응집체의 적응성, 또는 대응하는 농도에서 사용되는, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하는 확장된 표면의 적응성은, 어느쪽이든 보다 작은

    혼합물.
90. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    모든 세 가지 상기 양친성 성분들을 포함하는 ESAs내 상기 적어도 한개의 제 2 및 상기 적어도 한개의 제 3 화합물의 전체 농도는, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 화합물을 포함하는 ESAs내 상기 적어도 한개의 제 2 화합물의 농도 및 적어도 한개의 제 1 화합물의 대응 농도보다 낮거나 동일한

    혼합물.
91. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    모든 세 가지 상기 양친성 성분들을 포함하는 ESAs내 상기 적어도 한개의 제 2 및 상기 적어도 한개의 제 3 화합물의 전체 농도는, 적어도 한개의 제 1 및 적어도 한개의 제 2 화합물을 포함하는 ESAs내 상기 적어도 한개의 제 3 화합물의 농도 및 적어도 한개의 제 1 화합물의 대응 농도보다 낮거나 동일한

    혼합물.
92. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

    적응성은 미리 정의된 P_max-값의 분수에 대응하는 p* 값의 역수로서 표현되고, 약 60% 및 바람직하게는 57%의 P_max-값으로 흔히 선택되는

    혼합물.
93. 한개의 멤브레인 형성 및 한개의 제 1 멤브레인 불안정화 화합물인 단지 두개의 양친성 화합물을 포함하는 ESAs의 적응성을 증가시키고, 한개의 멤브레인 형성 및 두개의 멤브레인 불안정화 화합물을 포함하는 대응하는 세 가지-성분 ESAs를 수득하기 위한, 여기서 두번째 종류의 ESAs는 첫번째 ESAs보다 높은 적응성을 가지고 있는, 적어도 제 2 멤브레인 불안정화 화합물과 같은 부가적인 적어도 제 3 양친성 성분의 용도.
94. 상기 제 1항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 따른 혼합물에 대한 제 93항에 따른 제 3 양친성 성분의 용도.
95. 적어도 한개의 제 1 양친성 성분;

    적어도 한개의 제 2 양친성 성분;

    적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하고;

    제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분;

    제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이며;

    제 3 성분은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)이고;

    이에 의한 응집체는 25% 이상의 응집체 지름을 변화시키지 않고, 투과 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 더 작은 기공을 갖는 반투성 배리어를 투과할 수 있는

    액체내 확장된 표면 응집체의 현탁액.
96. 적어도 한개의 제 1 양친성 성분;

    적어도 한개의 제 2 양친성 성분;

    적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하고;

    제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분;

    제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이며;

    제 3 성분은 NSAID이고;

    제 2 또는 제 3 성분이 제 1 성분의 농도에 대하여 상대 농도 X에서 존재하고, 제 1 및 제 2(제 3이 아닌) 성분, 또는 제 1 및 제 3(제 2가 아닌) 성분을 포함하는 확장된 표면 응집체는, 제 1, 제 2 및 제 3 성분을 모두 포함하는 확장된 표면 응집체가 기공을 통과하기 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공을 갖는 배리어를 극복하기에 낮은 경향을 가지고 있으며, 혼합된 제 2 및 제 3 성분의 농도는 상대 농도 X에 또는 이하에 있는

    액체내 확장된 표면 응집체의 현탁액.
97. 제 95항 또는 제 96항에 있어서,

    상기 확장된 표면 응집체는 멤브레인에 둘러싸이고, 액체가 채워진 베시클이고, 상기 제 1 성분은 멤브레인-형성 리피드이며, 상기 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인-불안정화 성분인

    현탁액.
98. 적어도 한개의 제 1 양친성 성분;

    적어도 한개의 제 2 양친성 성분;

    적어도 한개의 제 3 양친성 성분을 포함하고;

    제 1 양친성 성분은 멤브레인 형성 리피드 성분;

    제 2 및 제 3 성분은 멤브레인 불안정화 성분이며;

    제 3 성분은 NSAID이고;

    이에 의한 확장된 표면 응집체는, 완전한 포유동물 피부를 투과할 수 있어, 피부에 용액내의 동일한 NSAID 적용한 결과와 비교하여, 피부내 NSAID 농도 및/또는 피부외 NSAID 분포의 범위를 증가시키는

    현탁액.
99. 제 98항에 있어서,

    상기 확장된 표면 응집체는 멤브레인에 둘러싸이고, 액체가 채워진 베시클이고, 상기 제 1 성분은 멤브레인-형성 리피드이며, 상기 제 2 및 제 3 성분은 멤브레인-불안정화 성분인

    현탁액.
100. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     제 3(NSAID) 성분은 케토프로펜, 리부프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 나프록센, 또는 피록시캠인

     현탁액.
101. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     제 1 성분은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글라이세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 스핑고마이엘린, 스핑고포스포리피드, 글라이코포스포리피드, 세리브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 설파티드, 스핑고플라스마로겐, 또는 강글리오시드로 이루어진 군에서 선택되는

     현탁액.
102. 제 101항에 있어서,

     제 1 성분은, 바람직하게는 생물학적 식물, 기원의 포스파티딜콜린, 특히 콩(대두), 코코넛, 올리브, 홍화 또는 해바라기, 아마씨, 달맞이꽃, 앵초, 또는 피마자유인

     현탁액.
103. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     제 2 성분은 계면활성제인

     현탁액.
104. 제 103항에 있어서,

     계면활성제는 약 5×10^-7 내지 약 10^-2M 범위로 액체 매질내 가용성을 갖는

     현탁액.
105. 제 103항에 있어서,

     계면활성제는 10~20, 바람직하게는 12~18 및 가장 바람직하게는 13~17의 친수성-친유성 비(HLB)를 갖는

     현탁액.
106. 제 102항에 있어서,

     계면활성제는 비이온성 계면활성제의 군에서 선택되고, 바람직하게는 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르이며, 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에스테르 또는 -에테르, 폴리하이드록시에틸렌-장 지방쇄 에스테르 또는 -에테르로부터 선택되고, 또는 계면활성제-유사 비이온성 포스포리피드인

     현탁액.
107. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     제 1 성분은 포스파티딜콜린이고, 제 3(NSAID) 성분은 케토프로펜, 디클로페낙, 리부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 또는 피록시캠인

     현탁액.
108. 제 103항에 있어서,

     제 2 성분은 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리에틸렌글라이콜 사슬이 잠재적으로 폴리파이드록시에틸렌 극성기로 교환될 수 있는, 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르, 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에스테르 또는 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에테르형이고, 또는 계면활성제-유사 비이온성 포스포리피드인

     현탁액.
109. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     응집체가 기공을 투과하기 전 평균 응집체 지름은 평균 기공 지름보다 적어도 40% 큰

     현탁액.
110. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     제 1 성분 및 제 2 성분은 액체 매질내 가용성이 평균적으로 적어도 10배 다른

     현탁액.
111. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     제 2 성분 및 제 3 성분은 가용성이 평균적으로 적어도 2배 다른

     현탁액.
112. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     적어도 세 가지 양친성 성분들의 전체 건조 질량은 0.01~50중량%인

     현탁액.
113. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     적어도 세 가지 성분들에 의해 형성된 확장된 표면은 15~5000nm의 평균 지름에 대응하는 평균 뒤틀림을 갖는

     현탁액.
114. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,

     적어도 한개의 추가적인 멤브레인 불안정화 성분은 저급 지방성 알코올인

     현탁액.
115. 제 95항 내지 제 114항의 현탁액을 포함하는 약학적 제제.
116. 수용성 매질내 액체가 채워진 베시클의 현탁액을 포함하며, 베시클은 적어도 한개의 리피드 성분으로부터 형성된 멤브레인에 의해 싸여있고, 적어도 두개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하는 약학적 제제로서,

     제 2 또는 제 3 성분이 제 1 성분의 농도에 대하여 상대 농도 X에서 존재하고, 제 1 및 제 2(제 3이 아닌) 성분, 또는 제 1 및 제 3(제 2가 아닌) 성분을 포함하는 확장된 표면 응집체는, 제 1, 제 2 및 제 3 성분을 모두 포함하는 확장된 표면 응집체가 기공을 통과하기 전 평균 응집체 지름보다 적어도 50% 작은 기공을 갖는 배리어를 극복하기에 낮은 경향을 가지고 있고, 혼합된 제 2 및 제 3 성분의 농도는 상대 농도 X에 또는 이하에 있는

     약학적 제제.
117. 수용성 매질내 액체가 채워진 베시클의 현탁액을 포함하며, 베시클은 적어도 한개의 리피드 성분으로부터 형성된 멤브레인에 의해 싸여있고, 적어도 세개의 멤브레인 불안정화 성분을 포함하는 약학적 제제로서,

     멤브레인 불안정화 성분은 계면활성제, 비스테로이드성 소염진통제, 및/또는 저급 지방성 알코올을 포함하고, 멤브레인 불안정화 성분은, 피부에 용액내의 NSAID 적용 결과와 비교하여, 포유동물 피부를 투과하도록 베시클 능력을 증가시켜, 피부내 및 피부 이상에서의 NSAID 분포의 범위를 증가시키는

     약학적 제제.
118. 제 117항에 있어서,

     제 1 성분은 포스파티딜콜린이고, 제 3 성분은 케토프로펜, 디클로페낙, 리부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 또는 피록시캠과 같은 NSAID인

     약학적 제제.
119. 제 117항에 있어서,

     계면활성제는 비이온성 계면활성제의 군에서 선택되고, 바람직하게는 폴리에틸렌글라이콜-솔비탄-장 지방쇄 에스테르, 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에스테르 또는 폴리에틸렌글라이콜-장 지방쇄 에테르, 잠재적으로 폴리파이드록시에틸렌 극성기에 의해 교환된 폴리에틸렌글라이콜 사슬, 또는 계면활성제-유사 비이온성 포스포리피드인

     약학적 제제.
120. 제 117항에 있어서,

     알코올은 n-프로판올, 이소-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 1,2-파로판디올, 1,2-부탄디올, 또는 에탄올인

     약학적 제제.
121. 제 117항에 있어서,

     벌크(bulk) pH 값이 용액 내와 확장된 표면 응집체 내에서 분명한 NSAID 약물의 해리상수(dissociation constant, pKa)의 대수 이상이고, 여기서 확장된 표면 응집체 내 pKa 값은 용액 내 pKa 값보다 높은

     약학적 제제.
122. 제 117항에 있어서,

     벌크 pH 값이 6.4~8.3, 보다 바람직하게는 6.7~8 및 가장 바람직하게는 7~7.7인

     약학적 제제.
123. 제 117항에 있어서,

     벌크 이온세기는 0.005~0.3, 보다 바람직하게는 0.01~0.2 및 가장 바람직하게는 0.05~0.15인

     약학적 제제.
124. 제 117항에 있어서,

     포뮬레이션 점도는 50~30.000mPa s, 바람직하게는 100~10.000mPa s, 가장 바람직하게는 200~5000mPa s 및 가장 바람직하게는 400~2000mPa s인

     약학적 제제.
125. 제 117항에 있어서,

     제 1 성분, 즉 포스포리피드 및 제 3 성분, 즉 NSAID는 상대 몰비가 10/1~1/1인 현탁액내에 존재하는

     약학적 제제.
126. 제 117항에 있어서,

     제 1 성분, 즉 포스포리피드 및 제 2 성분, 즉 계면활성제는 상대 몰비가 40/1~4/1인 현탁액내에 존재하는

     약학적 제제.
127. 제 115항 내지 제 126항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제의 적어도 1회 복욕량을, 튜브내 또는 패키지 형태로 포함하는 키트.
128. 제 114항 내지 제 127항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제를 온혈동물의 피부에 적용하는 것에 의해 말초신경 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법.
129. 제 128항에 있어서,

     약물 전달의 깊이를 조절하기 위해 면적당 다른 포뮬레이션양이 선택되는

     방법.
130. 제 127항 및 제 128항에 있어서,

     약학적 제제는 비폐색 패치로 적용되는

     방법.
131. 피부 아래 및 피하 근육내로, 및/또는 피하 관절로 NSAID 분자를 전달하기 위한 상기 항 중 어느 한 항에 따른 경피성 캐리어의 용도.