RU2820649C2 - Анестетические композиции с замедленным высвобождением и способы их получения - Google Patents
Анестетические композиции с замедленным высвобождением и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820649C2 RU2820649C2 RU2020133638A RU2020133638A RU2820649C2 RU 2820649 C2 RU2820649 C2 RU 2820649C2 RU 2020133638 A RU2020133638 A RU 2020133638A RU 2020133638 A RU2020133638 A RU 2020133638A RU 2820649 C2 RU2820649 C2 RU 2820649C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lipid
- phospholipid
- subject
- anesthetic composition
- based complex
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 130
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 66
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 40
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 39
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 15
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 10
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 7
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N {1-hexadecanoyl-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 4
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 6
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 5
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1,2-distearoyl- sn -glycero-3-phospho Chemical class 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940073869 ropivacaine injection Drugs 0.000 description 2
- UBSPGYHFNIKQIP-XXIQNXCHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UBSPGYHFNIKQIP-XXIQNXCHSA-M 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000691 up-and-down procedure Toxicity 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-DSSVUWSHSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-DSSVUWSHSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710087078 Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-JPPWSRCLSA-N [(2r)-1-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-JPPWSRCLSA-N 0.000 description 1
- LALGUHSIWLNTNW-HBQZPISHSA-N [(2r)-3-[hydroxy-[(3r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(O)[C@@H](O)C1O LALGUHSIWLNTNW-HBQZPISHSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- MRDHBHKPDFRCJQ-HUKLJVEISA-N azane [(2R)-2-hexadecanoyloxy-3-[hydroxy-[(2R,3S,5R,6R)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxypropyl] hexadecanoate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@H]1O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC MRDHBHKPDFRCJQ-HUKLJVEISA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229940052264 other local anesthetics in atc Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001698 popliteal fossa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N pyrrocaine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- QSHQBWBFNCFHLO-MFABWLECSA-M sodium;(2s)-2-azaniumyl-3-[[(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propoxy]-oxidophosphoryl]oxypropanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC QSHQBWBFNCFHLO-MFABWLECSA-M 0.000 description 1
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMBWFDPPCSTUSZ-MGDILKBHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BMBWFDPPCSTUSZ-MGDILKBHSA-M 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к анестетической композиции для локального введения местного анестетика субъекту, нуждающемуся в этом, содержащей комплекс на основе липидов, содержащий ропивакаиновое основание и смесь липидов, содержащую по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18; причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, составляющим не менее чем 1 мкм; причем молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1, также относится к анестетической композиции для лечения боли у субъекта, нуждающегося в обезболивании, посредством блокады нерва, посредством инфильтрационной анестезии или посредством блокады поля, содержащей комплекс на основе липидов, содержащий ропивакаиновое основание и смесь липидов, включающую в себя по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18; причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, находящимся в диапазоне от 1 до 30 мкм, и молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1, также относится к способу обеспечения обезболивания или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающему введение субъекту анестетической композиции, и также относится к способу контроля боли или профилактического лечения боли у субъекта, предусматривающему введение субъекту анестетической композиции. Группа изобретений обеспечивает композицию местного анестетика с замедленным высвобождением, характеризующуюся улучшенной анестезирующей эффективностью, которая обеспечивает предоставление субъекту достаточного количества ропивакаинового основания для продления действия анестезии после локального введения. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 5 пр.
Description
Родственные заявки
[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/650912, поданной 30 марта 2018 года, которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0002] Настоящее раскрытие относится к системе доставки лекарственного средства для доставки анестетической композиции с замедленным высвобождением. Настоящее раскрытие относится к способу получения системы доставки лекарственного средства. Настоящее раскрытие также относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, адаптированной к системе доставки лекарственного средства, которая характеризуется продолжительным эффектом.
Описание материалов из уровня техники
[0003] Сообщалось о нескольких технологиях для разработки местных анестетиков с замедленным высвобождением. Например, дибукаиновое свободное основание, дибукаин-HC1 и бупивакаин-HC1 включали в полимерные матрицы с сополимером l,3-бис(пара-карбоксифенокси)пропан-ангидрид себациновой кислоты (1:4) для достижения замедленного высвобождения лекарственного средства. С другой стороны, для доставки местных анестетиков применяют мультивезикулярные липосомные (MVL) местные анестетики, полученные с помощью сложной процедуры (патент США № 8182835).
[0004] Для достижения улучшенной эффективности лекарственного средства посредством среды для доставки на основе липидов с высокой степенью захвата лекарственного средства, т.е. с высоким отношением лекарственного средства к липиду, традиционное производство составов на основе липидов с желательной высокой степенью захвата лекарственного средства обычно включает трудоемкие процедуры и характеризуется высокими производственными затратами. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в местных анестетиках с замедленным высвобождением, характеризующихся улучшенной эффективностью и полученных с помощью упрощенных производственных процессов.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[0005] Настоящим раскрытием предусмотрена анестетическая композиция с замедленным высвобождением или способ ее получения с применением одностадийной лиофилизации с получением липидного осадка, содержащего местный анестетик и смесь липидов, а затем гидратирования липидного осадка с буферным раствором с контролируемым pH с образованием комплекса на основе липидов, содержащего местный анестетик и смесь липидов. Эта анестетическая композиция с замедленным высвобождением обеспечивает быстрое начало анестезии и продолжительное действие местной анестезии при минимальной токсичности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местный анестетик представляет собой анестетик амидного типа.
[0006] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местный анестетик представляет собой ропивакаин. Другие местные анестетики, которые можно применять, включают в себя лидокаин, бупивакаин и левобупивакаин.
[0007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящим раскрытием предусмотрен простой и надежный производственный процесс для получения анестетической композиции для локального введения местных анестетиков субъекту, нуждающемуся в этом, причем стадию гидратации в процессе можно осуществлять в условиях окружающей среды.
[0008] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления липидный осадок образуют с фосфолипидом, чтобы обеспечить возможность его регидратации буфером с получением желательной анестетической композиции с замедленным высвобождением, характеризующейся высокой эффективностью ассоциации местного анестетика при температуре окружающей среды без повышения температуры, которое вызывает дополнительные затраты энергии или неудобство при применении в клинических условиях.
[0009] В соответствии с настоящим раскрытием липидный осадок содержит местный анестетик и смесь липидов, включающую в себя по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид, содержащий насыщенные жирные кислоты с длинной углеродной цепью с числом атомов углерода не более 18, благодаря чему липидный осадок легко может сохраняться, и анестетическую композицию можно получать посредством смешивания липидного осадка с буфером в производственной установке или перед клиническим применением в предварительно определенных контролируемых условиях, например, при температуре окружающей среды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления насыщенные жирные кислоты с длинными углеродными цепями имеют число атомов углерода, составляющее 14, 16 или 18.
[0010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления липидный осадок согласно настоящему раскрытию получают посредством растворения неполярного ропивакаина, фосфолипида и холестерина в системе растворителей, например, в трет-бутаноле отдельно или в системе трет-бутанол/сорастворитель вода, с последующим удалением системы растворителей с применением методики лиофилизации.
[0011] Тем не менее, значение pH фармацевтически приемлемого буферного раствора можно выбрать для регулирования соотношения захваченного местного анестетика и незахваченного местного анестетика в анестетической композиции. В соответствии с определенными вариантами осуществления молярное отношение местного анестетика к фосфолипиду (мольлекарственного средства : мольфосфолипида) в комплексе на основе липидов в анестетической композиции составляет по меньшей мере 0,5:1 и может обеспечивать достаточное количество местного анестетика для субъекта, нуждающегося в этом, для продления действия анестезии после локального введения in vivo. Кроме того, ограничивая количество незахваченного местного анестетика, можно достичь быстрого начала анестезии при сведенном к минимуму воздействия от максимальной концентрации в плазме крови (Cmax).
[0012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящим раскрытием также предусмотрены способы обеспечения обезболивания или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие: введение субъекту анестетической композиции согласно настоящему раскрытию.
[0013] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящим раскрытием предусмотрены способы контроля боли или профилактического лечения боли у субъекта, предусматривающие: введение субъекту анестетической композиции согласно настоящему раскрытию.
[0014] Другие цели, преимущества и новые признаки настоящего раскрытия будут более понятными из следующего подробного описания при рассмотрении совместно с прилагаемыми чертежами.
Краткое описание чертежей
[0015] На фиг. 1A представлен график, на котором показано пороговое значение 50% отдергивания лапы в тесте фон Фрея; причем анестетическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием (композиция с ропивакаином) представляет собой исследуемый препарат, изготовленный авторами настоящего изобретения, а инъекционный раствор ропивакаина (ропивакаин не в форме состава) и коммерческий липосомный бупивакаин с пролонгированным высвобождением (ER-бупивакаин) применяют в качестве препаратов сравнения. Солевой раствор, композицию с ропивакаином, инъекционный раствор ропивакаина и ER-бупивакаин вводили внутриподошвенно в лапу после выполнения надреза на лапе; «усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM); и *: P<0,05 по сравнению с группой ER-бупивакаина; BBL = исходный уровень до хирургической операции; ABL = исходный уровень после хирургической операции.
[0016] На фиг. 1B представлен график, на котором показаны выраженные в процентах значения максимального возможного эффекта (% MPE), рассчитанные на основе порогового значения 50% отдергивания лапы с помощью формулы %MPE = (пороговое значениепосле обработки - ABL)/(BBL - ABL) × 100%; причем «усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM); *: P<0,05 по сравнению с группой ER-бупивакаина. Значение MPE более 30% рассматривают как эффективное.
[0017] На фиг. 2A представлен график, на котором показано пороговое значение 50% отдергивания лапы в тесте фон Фрея, причем анестетическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием (композиция с ропивакаином) представляет собой исследуемый препарат, изготовленный авторами настоящего раскрытия, а ER-бупивакаин применяют в качестве препарата сравнения. Солевой раствор, композицию с ропивакаином и ER-бупивакаин вводили с помощью методики блокады седалищного нерва. «Усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM).
[0018] На фиг. 2B представлен график, на котором показаны выраженные в процентах значения максимального возможного эффекта (% MPE), которые рассчитывали на основе порогового значения 50% отдергивания лапы с помощью формулы % MPE = (пороговое значениепосле обработки - исходный уровень перед введением дозы)/(пороговое значениеотключения - исходный уровень перед введением дозы) × 100%, пороговое значение отключения составляло 15 г. «Усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM). Значение MPE более 30% рассматривают как эффективное.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[0019] Следует понимать, что следующие термины, используемые выше в данном документе и в настоящем раскрытии, имеют следующие значения, если не указано иное.
[0020] В контексте данного документа формы в единственном числе включают в себя соответствующие формы во множественном числе, если контекстом явно не указано иное.
[0021] Все численные значения в данном документе можно считать модифицированными выражением «приблизительно», которое применительно к измеряемой величине, такой как количество, продолжительность во времени и т. п., охватывает колебания на ±10%, ±5%, ±1% или на ±0,1% от определенного значения, если такие колебания являются подходящими для получения желаемого количества лекарственного средства, если не определено иное.
[0022] «Эффективность ассоциации» (AE) представляет собой количество лекарственного вещества, захваченного в образованный комплекс на основе липидов, содержащий местные анестетики, в анестетической композиции, и ее рассчитывают на основании отношения количества лекарственного вещества в отдельном комплексе на основе липидов к количеству этого лекарственного вещества в анестетической композиции. Отдельный комплекс на основе липидов может быть получен из анестетической композиции с помощью любого способа, известного в уровне техники. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления отдельный комплекс на основе липидов получают из приготовленной анестетической композиции с помощью способов центрифугирования, например, традиционного центрифугирования, центрифугирования в градиенте плотности, дифференциального центрифугирования, или с помощью способов фильтрования, например, диафильтрации, гель-фильтрации, фильтрования через мембранный фильтр.
[0023] Термины «лечить», «осуществление лечения» или «лечение», используемые в контексте данного документа, включают в себя превентивные (например, профилактические), паллиативные и лечебные методы, применения или результаты. Термины «лечебное средство» или «лечебные средства» также могут относиться к композициям или лекарственным препаратам. Термин «осуществление лечения» включает уменьшение или задержку проявления одного или нескольких симптомов или признаков боли или полное ослабление боли, которое выявляют с помощью известных методик. Для оценки боли и симптомов боли доступны известные в уровне техники способы, такие как балльная оценка боли и пороговое значение 50% отдергивания лапы. Например, раскрытый способ применения анестетической композиции с замедленным высвобождением рассматривают как целенаправленное лечение, если присутствует по меньшей мере 1% уменьшение одного или нескольких симптомов боли у субъекта по сравнению с субъектом до лечения или с контрольными субъектами. Таким образом, уменьшение может представлять собой уменьшение приблизительно на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% или любую величину уменьшения между этими значениями.
Местные анестетики
[0024] «Местные анестетики» в контексте данного документа включают в себя одну или несколько групп веществ, вызывающих потерю чувствительности в ограниченной области тела субъекта, вызванную угнетением возбуждения в нервных окончаниях или ингибированием процесса проведения возбуждения в периферических нервах. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местные анестетики представляют собой анестетики амидного типа. Структура типичного анестетика амидного типа содержит липофильную часть и гидрофильную часть, которые соединены -NHCO-мостиком. Подходящие анестетики амидного типа включают в себя, без ограничения, лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, мепивакаин, пиррокаин, артикаин и прилокаин. В соответствии с определенными вариантами осуществления местный анестетик представляет собой ропивакаиновое основание.
Липидный осадок
[0025] Липидный осадок содержит смесь липидов и один или несколько местных анестетиков, которые можно производить, хранить в течение длительного периода времени для того, чтобы продлить срок хранения композиции, и гидратировать непосредственно перед клиническим применением в условиях окружающей среды. Смесь липидов, описанная выше, может содержать один или несколько фосфолипидов без стерина или может содержать один или несколько фосфолипидов, причем молярная процентная концентрация стерина, в частности, холестерина, составляет не более 50% относительно количества всех липидов в смеси. В соответствии с определенными вариантами осуществления молярная процентная концентрация холестерина в смеси липидов составляет от приблизительно 0% до 50% и, необязательно, от приблизительно 25% до 40% или от 33% до 35%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фосфолипид(фосфолипиды) и холестерин присутствуют в молярном отношении, составляющем от 1:1 до 3:1.
[0026] Липидный осадок можно получить посредством 1) растворения смеси липидов и одного или нескольких местных анестетиков в системе растворителей с образованием однородного раствора, содержащего один или несколько растворителей, и 2) удаления растворителя(растворителей) для загущения состава смеси липидов и местного(местных) анестетика(анестетиков). Удаление растворителя можно осуществлять с применением известных методик, таких как сублимационная сушка (лиофилизация). Примеры систем растворителей, подходящих для сублимационной сушки, включают в себя, без ограничения, системы растворителей на основе трет-бутанола и трет-бутанола/сорастворителя воды с другими неводными растворителями, такими как ацетон, ацетонитрил, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, метанол, дихлорметан, диметилсульфоксид и четыреххлористый углерод, или без них.
Анестетическая композиция
[0027] Термин «анестетическая композиция» относится к продукту, подходящему для локального введения. В соответствии с определенными вариантами осуществления анестетическая композиция содержит комплекс на основе липидов и незахваченный местный анестетик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления комплекс на основе липидов включает в себя многослойные пузырьки и местный анестетик, захваченный во многослойные пузырьки. Термины «захватывать» или «захват» относятся к инкапсуляции, включению или ассоциации двухслойной мембраны многослойных пузырьков с целевым лекарственным веществом.
[0028] Распределение размера частиц комплекса на основе липидов в соответствии с настоящим раскрытием можно определить с помощью различных способов, известных в уровне техники. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средний размер частиц комплекса на основе липидов в анестетической композиции составляет не менее чем 1 мкм; и, необязательно, не более чем 5 мкм, как например, находится в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм или от 10 мкм до 25 мкм. В качестве альтернативы, срединный диаметр частиц по объему (D50) комплекса на основе липидов в анестетической композиции составляет не менее чем 1 мкм; и, необязательно, составляет не менее чем 5 мкм, как например, находится в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм, от 5 мкм до 40 мкм, от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 15 мкм. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления срединный диаметр частиц (D50) относится к диаметру частиц, при котором суммарное процентное содержание комплекса на основе липидов, состоящего из агломерированных частиц, составляет 50% в суммарном распределении размера частиц, и он составляет 5 мкм или больше или 7 мкм или больше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления срединный диаметр частиц (D50) относится к диаметру частиц, при котором суммарное процентное содержание комплекса на основе липидов, состоящего из агломерированных частиц, составляет 50% в суммарном распределении размера частиц, и он составляет 25 мкм или меньше, 20 мкм или меньше или 15 мкм или меньше.
[0029] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диаметр частиц у суммарной процентной доли частиц, составляющей 90% в суммарном распределении размера частиц (D90) комплекса на основе липидов в анестетической композиции, составляет не менее чем 10 мкм, как например, находится в диапазоне от 10 мкм до 300 мкм, от 20 мкм до 200 мкм или от 20 мкм до 100 мкм. Кроме того, нижнее граничное значение D90 специально не ограничено 25 мкм или больше или 30 мкм или больше. Кроме того, форма агломерированной частицы комплекса на основе липидов для улучшения эффективности ассоциации в единичной дозе специально не ограничена.
[0030] Для получения анестетической композиции для применения липидный осадок гидратируют водным буферным раствором со значением pH, составляющим не менее 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или 7,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водный буферный раствор имеет pH в диапазоне от 5,5 до 8,0 и, необязательно, от 6,0 до 7,8, от 6,0 до 7,5, от 6,3 до 7,5, от 6,5 до 7,5, от 6,7 до 7,5 или от 6,8 до 7,5.
[0031] Подходящие водные буферные растворы в соответствии с настоящим раскрытием включают в себя, без ограничения, цитрат, ацетат, малат, пиперазин, сукцинат, 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), гистидин, bis-tris буфер, фосфат, этаноламин, N-(2-ацетамидо)иминодиуксусную кислоту (ADA), карбонат, N-(2-ацетамидо)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ACES), 1,4-пиперазиндиэтансульфоновую кислоту (PIPES), 3-морфолино-2-гидроксипропансульфоновую кислоту (MOPSO), имидазол, N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (BES), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту (HEPES), триэтаноламин, лизин, tris буфер и глицилглицин. Количество незахваченного анестетика амидного типа в композиции можно корректировать, исходя из коэффициента распределения анестетика, посредством выбора соответствующего значения pH для водного буферного раствора на основании клинических показаний и общей вводимой инъекцией дозы.
[0032] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водный буферный раствор содержит гистидин в концентрации, находящейся в диапазоне от 1 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 150 мМ или от 40 мМ до 120 мМ.
[0033] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водный буферный раствор содержит фосфат в концентрации, находящейся в диапазоне от 1 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 180 мМ или от 40 мМ до 160 мМ.
[0034] Количество незахваченного анестетика амидного типа зависит от эффективности ассоциации (AE) у анестетической композиции, которая определяется методом центрифугирования. Количество незахваченного анестетика амидного типа математически выражено следующим образом:
[0035] A untrapped =A total × (1−AE)
[0036] где A untrapped представляет собой количество незахваченного анестетика амидного типа; A total представляет собой общее количество анестетика амидного типа в анестетической композиции; и AE получают посредством деления количества анестетика амидного типа, захваченного в комплексе на основе липидов, на общее количество анестетика амидного типа в анестетической композиции. AE в соответствии с настоящим раскрытием составляет по меньшей мере 60% и, необязательно, от 70% до 99%.
[0037] В соответствии с определенными вариантами осуществления молярное отношение анестетика амидного типа к фосфолипиду (мольлекарственного средства : мольфосфолипида, D:PL) в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1, в том числе, без ограничения, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1,0:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4: 1 или 1,5:1. В соответствии с определенными вариантами осуществления срединный диаметр (D50) комплекса на основе липидов составляет не менее чем 1 мкм и, необязательно, составляет не менее чем 5 мкм, как например, находится в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм, от 5 мкм до 40 мкм, от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 15 мкм; D90 у комплекса на основе липидов он составляет не менее чем 10 мкм, как например, находится в диапазоне от 10 мкм до 300 мкм, от 20 мкм до 200 мкм или от 20 мкм до 100 мкм.
[0038] Концентрация анестетика амидного типа в анестетической композиции должна быть выше 2 мг/мл для достижения клинической терапевтической полезности. Подходящие концентрации анестетика амидного типа включают, без ограничения, от 2 мг/мл до 30 мг/мл и от 10 мг/мл до 20 мг/мл. Ограниченное количество незахваченного анестетика в анестетических композициях согласно настоящему раскрытию может обеспечивать благоприятное воздействие, заключающееся в достижении более высокой максимальной переносимой дозы (зависящей от концентрации анестетика в плазме крови, которая вызывает токсичность в отношении центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы), и его можно применять для обеспечения быстрого начала действия.
[0039] Для применения в клинических условиях AE в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего раскрытия находится в диапазоне от 70% до 99,9%, от 75% до 99,5%, от 80% до 99,5%, от 85% до 99,5%, от 90% до 99,5% или от 95% до 99,5%. Оставшийся комплекс на основе липидов действует как депо для постепенного высвобождения анестетика амидного типа в локальное окружение таким образом, чтобы поддерживать терапевтически эффективную дозу в локальной области организма. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления период полувыведения ропивакаина, полученного в результате одного подкожного введения композиции с ропивакаином согласно настоящему раскрытию, продлевается по меньшей мере 10-кратно по сравнению с таковым у ропивакаина не в форме состава. Длительность анестетического эффекта после введения композиции с ропивакаином согласно настоящему раскрытию значительно продлевается за рамки периода длительности анестетического эффекта ропивакаина не в форме состава.
Многослойный пузырек
[0040] Используемый в контексте данного документа термин «многослойный пузырек» относится к частице, характеризующейся наличием водного внутреннего пространства, отделенного от внешней среды мембраной из одного или нескольких бислоев, образующих пузырек. Двухслойные мембраны в многослойных пузырьках, как правило, образованы липидами, т. е. амфифильными молекулами синтетического или природного происхождения, которые содержат пространственно разделенные гидрофобные и гидрофильные домены. В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего раскрытия предусмотрен многослойный пузырек, в котором более чем один липидный бислой образует мембрану.
[0041] В целом, двухслойная мембрана в многослойных пузырьках содержит смесь липидов, содержащую липиды с двумя алифатическими цепями, такие как фосфолипиды, диглицериды, диалифатические гликолипиды; липиды с одной цепью, такие как сфингомиелин и гликосфинголипид; стероиды, такие как холестерин и его производные; и их комбинации. Примеры фосфолипидов согласно настоящему раскрытию включают в себя, без ограничения, 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DLPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DMPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC), 1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (PSPC), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (POPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (DMPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (DPPG), 1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (PSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (DSPG), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (DOPG), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (натриевую соль) (DMPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (натриевую соль) (DPPS), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (натриевую соль) (DSPS), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DOPS), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DMPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DPPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DSPA), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DOPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DPPE), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (POPE), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-мио-инозит) (аммониевую соль) (DPPI), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоинозит (аммониевую соль) (DSPI), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-мио-инозит) (аммониевую соль) (DOPI), кардиолипин, L-α-фосфатидилхолин (EPC) и L-α-фосфатидилэтаноламин (EPE).
[0042] Примеры фосфолипидов включают в себя, без ограничения, димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DLPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилсерин (DOPS), диолеоилфосфатидную кислоту (DOPA), яичный фосфатидилхолин (яичный PC), фосфатидилэтаноламин (яичный PE), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин (POPE), кардиолипин и 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DMPA).
[0043] Подходящие фосфолипиды в соответствии с настоящим раскрытием представляют собой насыщенные фосфолипиды, полученные из двух насыщенных жирных кислот с длинной углеродной цепью, причем каждая жирная кислота имеет длинную углеродную цепь по меньшей мере из 12 и не более чем из 20 атомов углерода. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления подходящие насыщенные фосфолипиды согласно настоящему раскрытию являются выбранными из группы, состоящей из DLPC, DMPC, DPPC и их комбинаций.
[0044] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления смесь липидов содержит подходящие фосфолипиды согласно настоящему раскрытию, такие как положительно или отрицательно заряженный фосфолипид, и определенное количество ненасыщенного фосфолипида, причем определенное количество составляет менее 10% молярной процентной концентрации на основе общего количества фосфолипидов, например, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%.
Местная анестезия и профилактическое лечение боли
[0045] Анестетическая композиция согласно настоящему раскрытию предназначена для применения в местной анестезии, и ее можно вводить периневрально или в операционную рану для лечения боли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления боль представляет собой послеоперационную боль или родовые схватки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анестетическую композицию вводят подкожно, внутрикожно или внутримышечно для лечения болезненного состояния у субъекта, нуждающегося в этом.
[0046] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местная анестезия включает в себя блокаду поля и инфильтрационную анестезию. Блокада поля направлена на введение инъекцией местного анестетика по границам области, подлежащей обезболиванию, без попыток обнаружить местоположение конкретных нервов. Инфильтрационная анестезия направлена на введение местного анестетика инъекцией непосредственно в область концевых нервных окончаний.
[0047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композицию согласно настоящему раскрытию вводят в качестве блокады нерва при профилактическом лечении болезненного состояния, как например, при введении перед хирургической операцией для лечения послеоперационной боли у субъекта, нуждающегося в этом.
[0048] Блокада нерва включает введение средства вблизи периферического нерва или в него для уменьшения боли или для обеспечения нечувствительности.
[0049] Типы блокад нервов включают в себя, без ограничения, блокады двигательных нейронов, сенсорных нейронов, дифференциальные блокады и блокады автономной нервной системы и, кроме того, включают в себя, без ограничения, блокаду плечевого нервного сплетения (подмышечную, межлестничную, надключичную, подключичную), блокаду нервов отдельных верхних конечностей (блокаду срединного, лучевого, локтевого, кожно-мышечного, осевого нерва), блокаду седалищного нерва, блокаду голеностопного сустава, блокаду плюсневой кости, блокады нервов ротовой полости, блокаду бедренной кости, блокаду подколенной ямки, блокады подкожного нерва, блокады дистальных нервов, блокады пальцевых нервов, блокаду глубокого малоберцового нерва, блокаду поверхностного малоберцового нерва, блокаду большеберцовой кости, блокады икроножной области и блокады подкожного нерва.
[0050] Настоящее раскрытие дополнительно описано со ссылкой на следующие конкретные неограничивающие примеры.
ПРИМЕРЫ
[0051] Следующие примеры иллюстрируют получение и свойства определенных вариантов осуществления настоящего раскрытия.
Пример 1. Получение композиций с ропивакаином с различными фосфолипидами
[0052] Фосфолипиды, в том числе DLPC, DMPC, DPPC, DOPG, DOPC, DOPS, DOPA, яичный PC, яичный PE, POPE, кардиолипин и DMPA, приобретали у NOF Corporation (Токио, Япония) или Lipoid GmbH (Людвигсхафен, Германия). Холестерин приобретали у Sigma-Aldrich (Дармштадт, Германия) или Dishman Pharmaceuticals и Chemicals (Гуджарат, Индия), а ропивакаин приобретали у Apollo Scientific (Чешир, Великобритания) или Dishman Pharmaceuticals and Chemicals. Все другие химические продукты приобретали у Sigma-Aldrich.
[0053] Для получения липидных осадков ропивакаин объединяли с различными смесями липидов, указанных в таблице 1, в соотношении лекарственное средство-фосфолипид (D:PL), составляющем 1,458 мкмоль/мкмоль, т. е. фосфолипид : холестерин : ропивакаин = 2:1:2,9. Липиды и ропивакаин смешивали, а затем растворяли в трет-бутаноле или системе растворителей трет-бутанол/сорастворитель вода (1/1, объем/объем) с образованием жидких структур. Образец каждой жидкой структуры замораживали в течение 30-60 мин, а затем лиофилизировали в течение ночи с получением липидного осадка.
[0054] Для получения липидных структур для контроля с носителем смесь липидов с молярным отношением DMPC : холестерин = 2:1 отвешивали, а затем растворяли в трет-бутаноле. Полученный в результате образец замораживали в течение 60 мин, а затем лиофилизировали в течение ночи с получением липидного осадка среды.
[0055] Липидные осадки гидратировали 50 мМ гистидиновыми буферами с pH 6,5 при температуре не ниже чем 25°C/температура окружающей среды (AT) в течение 2-10 мин с образованием композиций со средой и ропивакаином, соответственно, с последующей характеристикой эффективности ассоциации и распределения размера частиц.
Пример 2. Характеристика композиций с ропивакаином
[0056] Эффективность ассоциации (AE) у каждого из препаратов, описанных в примере 1, определяли следующим образом. Двести микролитров каждой композиции с ропивакаином переносили в центрифугу и центрифугировали в течение 5 минут при 3000×g при температуре 4°C. После декантирования супернатанта получали отдельный комплекс на основе липидов и его ресуспендировали до конечного объема 200 мкм. Стандарт с эталонной спектральной поглощательной способностью получали для каждого лекарственного вещества (например, ропивакаина) на основе растворов исследуемого лекарственного вещества с известной концентрацией. Количества лекарственного вещества как в исходной композиции с ропивакаином, так и в отдельном комплексе на основе липидов измеряли с применением спектрофотометра для измерений в ультрафиолете/видимой области спектра (UV/Vis). AE представляет собой отношение количества лекарственного вещества в отдельном комплексе на основе липидов к количеству лекарственного вещества в композиции с ропивакаином. Значение D:PL у отдельного комплекса на основе липидов рассчитывали посредством умножения значения D:PL у липидного осадка на AE и обозначили как «получаемое в результате D:PL».
[0057] Размер частиц каждой композиции с ропивакаином измеряли с применением лазерного дифракционного анализатора размера частиц (LA-950V2, Horiba или Mastersizer 3000, Malvern). Срединный диаметр по объему (D50) у комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, образованного посредством гидратирования липидного осадка 50 мМ гистидиновым буфером (pH 6,5) или фосфатным буфером (pH 7,0), оценивали и сравнивали в таблице 1.
[0058] Липидные осадки, содержащие DMPC, DLPC или DPPC, демонстрировали очень подобную AE (90%, 90% и 92% соответственно). Тем не менее, срединный диаметр (D50) у комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, отличался. Значения D50 у полученного в результате комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, в композициях с ропивакаином, образующихся в результате гидратирования липидных осадков DMPC, DLPC и DPPC, составляли от 6,6±0 до 12,7±0,4, 7,8±0,1 и 14,9±0,1 мкм, соответственно. Краткое изложение результатов представлено в таблице 1.
Таблица 1. AE и срединный диаметр (D50) выбранных композиций с ропивакаином с различными фосфолипидами
| Липидный состав | Длина цепи/ степень ненасыщенности | D50 (мкм) | AE (%) | Получаемое в результате D:PL |
| DMPC : холестерин = 2:1a | 14:0/14:0 | 6,6±0,0 | 96,1 | 1,40 |
| DMPC : холестерин = 2:1b | 14:0/14:0 | 12,7±0,4 | 90 | 1,32 |
| DLPC : холестерин = 2:1b | 12:0/12:0 | 7,8±0,1 | 90 | 1,32 |
| DPPC: холестерин = 2:1b | 16:0/16:0 | 14,9±0,1 | 92 | 1,34 |
| яичный PC : холестерин = 2:1b | 16:0/18:1 | 5,7±0,0 | N.A.* | N.A. |
| DOPG : холестерин = 2:1b | 18:1/18:1 | 5,5±0,4 | N.A. | N.A. |
| DOPC : холестерин = 2:1b | 18:1/18:1 | 3,7±0,0 | N.A. | N.A. |
| DOPS : холестерин = 2:1b | 18:1/18:1 | 5,8±0,1 | N.A. | N.A. |
| Кардиолипин : холестерин = 2:1b | 18:1/18:1/18:1/18:1 | 15,3±0,5 | N.A. | N.A. |
| *N.A. (не применялось): композиции невозможно было анализировать вследствие неприемлемой вязкости, приводящей в результате к неудаче на стадии центрифугирования в протоколе характеристики даже после того, как применяли дополнительное время центрифугирования. a. гидратированный фосфатным буфером. b. гидратированный гистидиновым буфером. |
||||
Пример 3. Получение композиций с ропивакаином с различными комбинациями фосфолипидов
[0059] Источники фосфолипидов, холестерина, ропивакаина и всех других химичеcких продуктов были описаны в примере 1.
[0060] Для получения липидных осадков ропивакаин объединяли с различными смесями липидов в молярном отношении фосфолипиды : холестерин : ропивакаин = 2:1:2,9, где фосфолипиды представляли собой комбинацию DMPC и одного из других фосфолипидов, описанных в таблице 2, в молярном отношении DMPC : другой фосфолипид = 1,8:0,2. Липиды и ропивакаин смешивали, а затем растворяли в трет-бутаноле с образованием жидких структур. Образец каждой жидкой структуры замораживали в течение 30-60 минут, а затем лиофилизировали в течение ночи с получением липидного осадка.
[0061] Липидные осадки гидратировали 50 мМ гистидиновым буфером с pH 6,5 при температуре окружающей среды с образованием композиций с ропивакаином с последующей характеристикой эффективности ассоциации и распределения размера частиц.
[0062] Комплекс на основе липидов, содержащий ропивакаин, в композициях с ропивакаином, полученных в результате в результате гидратирования липидных осадков, который состоит из комбинации DMPC/DLPC, DMPC/DPPC, DMPC/яичный PC, DMPC/яичный PE или DMPC/POPE, демонстрировал очень подобную AE (90%, 91%, 91%, 91% и 91% соответственно). Подобные результаты также демонстрировались для срединного диаметра (D50) комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, в композициях с ропивакаином. Значения D50 у полученного в результате комплекса на основе липидов в композициях с ропивакаином, образующихся в результате гидратирования липидных осадков комбинацией DMPC/DLPC, DMPC/DPPC, DMPC/яичный PC, DMPC/яичный PE или DMPC/POPE, составляли 11,4±0,3, 14,3±0,1, 11,6±0,0, 11,5±0,0 и 11,0±0,3 мкм, соответственно. Краткое изложение результатов представлено в таблице 2.
Таблица 2. AE и срединный диаметр (D50) выбранных композиций с ропивакаином с различными комбинациями фосфолипидов.
| Липидный состав | D50 (мкм) | AE (%) | Получаемое в результате D:PL |
| DMPC : DLPC : холестерин = 1,8:0,2:1 | 11,4±0,3 | 90 | 1,32 |
| DMPC : DPPC : холестерин = 1,8:0,2:1 | 14,3±0,1 | 91 | 1,32 |
| DMPC : яичный PC : холестерин = 1,8:0,2:1 | 11,6±0,0 | 91 | 1,32 |
| DMPC : яичный PE : холестерин = 1,8:0,2:1 | 11,5±0,0 | 91 | 1,33 |
| DMPC : POPE : холестерин = 1,8:0,2:1 | 11,0±0,3 | 91 | 1,32 |
| DMPC : DOPG : холестерин = 1,8:0,2:1 | 9,5±0,0 | N.A.* | N.A. |
| DMPC : DOPC : холестерин = 1,8:0,2:1 | 8,2±0,0 | N.A. | N.A. |
| DMPC : DOPS : холестерин = 1,8:0,2:1 | 7,8±0,0 | N.A. | N.A. |
| DMPC : DOPA : холестерин = 1,8:0,2:1 | 8,1±0,0 | N.A. | N.A. |
| DMPC : кардиолипин : холестерин = 1,8:0,2:1 | 6,6±0,0 | N.A. | N.A. |
| DMPC : DMPA : холестерин = 1,8:0,2:1 | 6,6±0,0 | N.A. | N.A. |
| *N.A. (не применялось): композиции невозможно было анализировать вследствие неприемлемой вязкости, приводящей в результате к неудаче на стадии центрифугирования в протоколе характеристики даже после того, как применяли дополнительное время центрифугирования. | |||
Пример 4. Анестетический эффект в крысиной модели с выполнением надреза на лапе
[0063] Крыс линии Спраг-Доули использовали для оценки анестетической эффективности после выполнения надреза на лапе, как описано в Pain. 1996 Mar; 64(3):493-501. Виварий, в котором содержали крыс, функционировал в суточном цикле чередования 12 часов освещения/12 часов темноты, и эксперименты осуществляли только во время дневной части суточного цикла. Композицию с ропивакаином, соответствующую одному варианту осуществления анестетической композиции согласно настоящему раскрытию (композиция с ропивакаином), получали в соответствии с примером 1, в которой липидный осадок имел соотношение DMPC:холестерин:ропивакаин = 2:1:2,9, гидратировали 50 мМ гистидиновым буфером с pH 6,8. Ропивакаин не в форме состава получали посредством растворения ропивакаина в воде для инъекций в концентрации 19,0 мг/мл. Одобренный FDA коммерческий состав бупивакаина с пролонгированным высвобождением (ER-бупивакаин) приобретали у Pacira Pharmaceuticals, Inc. Эффективность in vivo композиции с ропивакаином, ропивакаина не в форме состава, солевого раствора и ER-бупивакаина сравнивали после внутриподошвенной инъекции после выполнения надреза на лапе в дозе, составляющей 1,9 мг для ропивакаина не в форме состава и композиции с ропивакаином и 1,33 мг для ER-бупивакаина (равноэффективная доза) на надрез.
[0064] Значения исходного уровня до хирургической операции (BBL) у 27 крыс измеряли в период с Дня -1 по День -3 до хирургической операции; значения исходного уровня после хирургической операции (ABL) у 27 крыс измеряли через 30 минут после хирургической операции. Крыс, демонстрирующих значение BBL выше порогового значения исходного уровня 9 г и значение ABL ниже порогового значения исходного уровня 4 г, использовали для формальных исследований. В общей сложности 20 крыс рандомизировали в 4 группы (5 крыс на группу). Под воздействием анестезии 2-3,5% изофлураном в 100% кислороде у каждой крысы выполняли 1 см продольный надрез подошвы на левой задней лапе, при этом еще три надреза выполняли на фасции. Каждая крыса получала одну внутриподошвенную инъекцию солевого раствора (100 мкл), композиции с ропивакаином (100 мкл в концентрации 19,0 мг/мл), ER-бупивакаина (100 мкл в концентрации 13,3 мг/мл) или ропивакаина не в форме состава (100 мкл в концентрации 19,0 мг/мл). Пороговое значение 50% отдергивания лапы у каждой крысы получали с использованием метода Диксона «вверх и вниз» в момент времени BBL (с Дня -1 по День -3), в момент времени ABL и предусмотренные моменты времени (через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 24 часа) после внутриподошвенной инъекции.
[0065] Анестетическая эффективность композиции с ропивакаином (ромб), ропивакаина не в форме состава (треугольник), ER-бупивакаина (квадрат) и солевого раствора (круг) после надреза лапы представлена на фиг. 1A и фиг. 1B. Среднее пороговое значение 50% отдергивания лапы для каждой группы обработки представлено на графике; данные, представленные в виде порогового значения 50% отдергивания лапы (г), наносили на график в зависимости от времени (фиг. 1A). Выраженное в процентах значение максимального возможного эффекта (% MPE) для каждой обработки рассчитывали на основании порогового значения 50% отдергивания лапы с использованием формулы % MPE = (пороговое значениепосле обработки - ABL)/(BBL - ABL) × 100%. Значения % MPE для каждой обработки представлены на графике; данные, представленные в виде % MPE, наносили на график в зависимости от времени (фиг. 1B). Время начала действия композиции с ропивакаином и ропивакаина не в форме состава было подобным, причем пороговое значение отдергивания возрастало с 1,83 г до 13,00 г и с 1,74 г до 11,47 г, соответственно, в момент времени T=0,5 часа. Время начала действия композиции с ропивакаином было меньшим, чем у ER-бупивакаина, для которого демонстрировалось повышенное пороговое значение отдергивания от 1,80 г до 6,51 г в момент времени T=0,5 часа. Композиция с ропивакаином обеспечивала наиболее длительное обезболивающее действие (продолжающееся в течение по меньшей мере 6 часов) по сравнению с ER-бупивакаином (меньше 5 часов).
Пример 5. Анестетический эффект в крысиной модели оценки боли с имплантированной в седалищный нерв манжетой
[0066] Крыс линии Спраг-Доули использовали для оценки анестетической эффективности после имплантации манжеты на седалищный нерв, как описано в Pain. 1999 Oct;83(1):37-46. Виварий, в котором содержали крыс, функционировал в суточном цикле чередования 12 часов освещения/12 часов темноты, и эксперименты осуществляли только во время дневной части суточного цикла. Композицию с ропивакаином, соответствующую одному варианту осуществления анестетической композиции согласно настоящему раскрытию (композиция с ропивакаином), получали в соответствии с примером 1, где липидный осадок имел соотношение DMPC : холестерин : ропивакаин = 2:1:2,9, гидратировали 50 мМ гистидиновым буфером с pH 6,8. Одобренный FDA коммерческий липосомный состав бупивакаина с пролонгированным высвобождением (ER-бупивакаин) приобретали у Pacira Pharmaceuticals, Inc. Эффективность in vivo композиции с ропивакаином, ER-бупивакаина и солевого раствора сравнивали согласно методике после инъекции в седалищный нерв после имплантации манжеты на седалищный нерв у крыс в дозе 25 мг/кг для композиции с ропивакаином и 25 мг/кг и 35 мг/кг для ER-бупивакаина.
[0067] Под воздействием анестезии 3-4 мм трубку PE 60 или PE 90 помещали на седалищный нерв левой задней лапы. Мышцу и кожу соединяли 2-3 швами после наложения манжеты. Данные исходного уровня после имплантации манжеты (через 2-3 недели после имплантации манжеты) собирали для подтверждения индукции боли. Крыс, демонстрирующих значение меньше порогового значения исходного уровня 4 г, использовали для формальных исследований. В общей сложности 21 крысу произвольно делили на 3 группы (по 7 крыс в каждой), и они получали композицию с ропивакаином (25 мг/кг), ER-бупивакаин (25 мг/кг) или ER-бупивакаин (35 мг/кг) посредством методики дозированной блокады седалищного нерва. Четыре крысы получали обработку солевым раствором в качестве контроля. Пороговое значение 50% отдергивания лапы у каждой крысы получали с использованием метода Диксона «вверх и вниз» в момент времени перед введением дозы и в предусмотренные моменты времени (через 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9 часов) после введения дозы.
[0068] Анестетическая эффективность композиции с ропивакаином (25 мг/кг, незакрашенный треугольник), ER-бупивакаина (25 мг/кг, незакрашенный круг; 35 мг/кг, закрашенный перевернутый треугольник) и солевого раствора (закрашенный круг) после введения дозы представлена на фиг. 2A и фиг. 2B. Среднее пороговое значение 50% отдергивания лапы для каждой группы обработки представлено на графике; данные, представленные в виде порогового значения 50% отдергивания лапы (г), наносили на график в зависимости от времени (фиг. 2A). Выраженное в процентах значение максимального возможного эффекта (%MPE) для каждой обработки рассчитывали на основании порогового значения 50% отдергивания лапы с использованием формулы %MPE = (пороговое значениепосле обработки - исходный уровень перед введением дозы)/(пороговое значениеотключения - исходный уровень перед введением дозы) × 100%. Пороговое значение отключения составляло 15 г в этом исследовании. Значения % MPE для каждой обработки представлены на графике; данные, представленные в виде % MPE, наносили на график в зависимости от времени (фиг. 2B). Композиция с ропивакаином обеспечивала наиболее длительное (>9 часов) обезболивающее действие по сравнению с ER-бупивакаином (меньше 8 часов) в случае групп как с дозой 25 мг/кг, так и с дозой 35 мг/кг. Выраженное в процентах значение MPE больше 30% рассматривали как эффективное.
Claims (27)
1. Анестетическая композиция для локального введения местного анестетика субъекту, нуждающемуся в этом, содержащая:
комплекс на основе липидов, содержащий:
ропивакаиновое основание и
смесь липидов, содержащую по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18;
причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, составляющим не менее чем 1 мкм;
причем молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1.
2. Анестетическая композиция по п.1, причем нейтральный насыщенный фосфолипид является выбранным из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DLPC) и дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC).
3. Анестетическая композиция по п.1, причем смесь липидов дополнительно содержит ненасыщенный фосфолипид, присутствующий в количестве менее 10% молярной процентной концентрации на основе количества всех фосфолипидов.
4. Анестетическая композиция по п.3, в которой ненасыщенный фосфолипид представляет собой 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (POPE), фосфатидилэтаноламин (EggPE) или яичный фосфатидилхолин (EggPC).
5. Анестетическая композиция по п.1, причем смесь липидов состоит, по существу, из нейтральных насыщенных фосфолипидов и стерина.
6. Анестетическая композиция по п.1, причем смесь липидов содержит стерин.
7. Анестетическая композиция по п.6, причем молярная процентная концентрация стерина в смеси липидов составляет не более чем 50%.
8. Анестетическая композиция по п.6, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид и стерин присутствуют в молярном отношении, составляющем от 1:0,01 до 1:1.
9. Анестетическая композиция по п.6 причем стерин представляет собой холестерин.
10. Анестетическая композиция по любому из пп.1-9, причем срединный диаметр комплекса на основе липидов составляет не менее чем 5 мкм, необязательно, находится в диапазоне от 5 до 50 мкм, от 5 до 40 мкм, от 5 до 30 мкм, от 5 до 20 мкм или от 5 до 15 мкм.
11. Анестетическая композиция для лечения боли у субъекта, нуждающегося в обезболивании, посредством блокады нерва, посредством инфильтрационной анестезии или посредством блокады поля, содержащая:
комплекс на основе липидов, содержащий:
ропивакаиновое основание и
смесь липидов, включающую в себя по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18;
причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, находящимся в диапазоне от 1 до 30 мкм, и молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1.
12. Анестетическая композиция по п.11, причем смесь липидов состоит, по существу, из одного или нескольких нейтральных насыщенных фосфолипидов.
13. Анестетическая композиция по п.11, причем насыщенный фосфолипид является выбранным из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DLPC) и дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC).
14. Способ обеспечения обезболивания или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту анестетической композиции по любому из пп.1-13.
15. Способ контроля боли или профилактического лечения боли у субъекта, предусматривающий введение субъекту анестетической композиции по любому из пп.1-13.
16. Способ по п.15, причем анестетическую композицию вводят периневрально или в операционную рану.
17. Способ по п.15, причем боль представляет собой послеоперационную боль или родовые схватки.
18. Способ по п.15, причем анестетическую композицию вводят в качестве блокады нерва или в качестве блокады периферического нерва.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862650912P | 2018-03-30 | 2018-03-30 | |
| US62/650,912 | 2018-03-30 | ||
| PCT/US2019/025064 WO2019191731A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-03-30 | Sustained-release anesthetic compositions and methods of preparation thereof |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2024114998A Division RU2024114998A (ru) | 2018-03-30 | 2019-03-30 | Анестетические композиции с замедленным высвобождением и способы их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020133638A RU2020133638A (ru) | 2022-05-04 |
| RU2820649C2 true RU2820649C2 (ru) | 2024-06-07 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6926905B2 (en) * | 1998-03-31 | 2005-08-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposomak compositions and methods of preparation |
| WO2013146386A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 学校法人関西医科大学 | 局所麻酔薬持続性徐放製剤 |
| US9877919B2 (en) * | 2012-03-29 | 2018-01-30 | Translate Bio, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6926905B2 (en) * | 1998-03-31 | 2005-08-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposomak compositions and methods of preparation |
| WO2013146386A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 学校法人関西医科大学 | 局所麻酔薬持続性徐放製剤 |
| US9877919B2 (en) * | 2012-03-29 | 2018-01-30 | Translate Bio, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2344133B1 (en) | A composition of matter comprising liposomes embedded in a polymeric matrix and methods of using same | |
| US8834921B2 (en) | Sustained-release liposomal anesthetic compositions | |
| KR102780006B1 (ko) | 서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| EP3675816B1 (en) | Sustained-release anesthetic compositions and methods of preparation thereof | |
| US20040018230A1 (en) | Liposomak compositions and methods of preparation | |
| RU2820649C2 (ru) | Анестетические композиции с замедленным высвобождением и способы их получения | |
| RU2791481C2 (ru) | Анестетические композиции с замедленным высвобождением и способы их получения | |
| HK40055859A (en) | Lipid structure for use in manufacture of anesthetic composition and preparing method thereof | |
| HK40082762A (en) | Lipid structure for use in manufacture of anesthetic composition and use thereof | |
| HK40038466A (en) | Sustained-release anesthetic compositions and methods of preparation thereof | |
| HK1156256A (en) | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |