Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20050044450A - 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050044450A
KR20050044450A KR1020047007290A KR20047007290A KR20050044450A KR 20050044450 A KR20050044450 A KR 20050044450A KR 1020047007290 A KR1020047007290 A KR 1020047007290A KR 20047007290 A KR20047007290 A KR 20047007290A KR 20050044450 A KR20050044450 A KR 20050044450A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
losartan potassium
solvent
solution
losartan
potassium
Prior art date
Application number
KR1020047007290A
Other languages
English (en)
Inventor
돌리츠키벤지온
와이젤슬로밋
니스네비치겐나디
루크만이고르
카프타노브줄리아
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20050044450A publication Critical patent/KR20050044450A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 무정형 로사르탄 칼륨, 수화물인 결정형 형태의 신규한 로사르탄 칼륨, 신규한 결정형 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물, 신규한 결정형 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 의약에서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 결정형 로사르탄 칼륨 형태 I 및 형태 II의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법{AMORPHOUS AND CRYSTALLINE FORMS OF LOSARTAN POTASSIUM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2001년 11월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/333,034호, 2002년 8월 5일자로 제출된 미국 가출원 제60/401,278호를 우선권 주장을 소급 적용하며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 무정형 로사르탄 칼륨, 수화물인 결정형 형태의 신규한 로사르탄 칼륨, 신규한 결정형 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물, 신규한 결정형 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 결정형 로사르탄 칼륨 형태 I 및 형태 II의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-부페닐]-4-일]-1H-이미다졸-5-메탄올 모노칼륨염으로도 알려진 로사르탄 칼륨은 경쟁적 AT1 안지오텐신 II 수용체 길항물질이며, 하기 화학식 I를 갖는다.
심장 및 동맥의 혈관 평활근 세포의 외부막에서의 AT1 수용체의 활성화는 조직 수축을 야기한다. AT1 수용체는 옥타-펩티드인 안지오텐신 II에 의하여 활성화된다. 안지오텐신 II는 사람의 수화 상태, 나트륨 섭취 및 기타의 생리학적 변수에서의 변동에도 불구하고 일정한 혈압을 유지하는 것을 돕는다. 안지오텐신 II는 또한 신장에 의한 나트륨 배출을 억제하고, 노르에페드린 재흡수를 억제하고, 알도스테론 생합성을 자극하는 조절 임무를 수행한다. AT1 수용체로의 안지오텐신 II 결합을 억제함으로써, 로사르탄은 AT1 수용체에 의하여 매개되는 혈관수축을 파괴시킨다. 안지오텐신 II에 의한 혈관수축의 차단은 고혈압 환자에게 이로운 것으로 밝혀졌다.
1995년 로사르탄은 제1의 비펩티드 AT1 길항물질로서 미국 식품의약국에서 임상 용도로 승인되었다. 특히, 로사르탄은 고혈압 치료에 대하여 단독으로 또는 기타의 항고혈압제와 조합하여 사용하는 것이 승인되었다. 로사르탄은 이의 모노칼륨염으로서 경구 투여될 수 있다. 로사르탄 칼륨은 단독의 활성 성분으로서 [Cozaar (등록상표): 머크] 및, 히드로클로로티아지드와 동시활성 성분으로서 [Hyzaar (등록상표): 머크]의 정제 제형으로 처방전에 의하여 입수 가능하다.
본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,608,075호에는 각각의 열 안정성에 기초하여 형태 I 및 형태 II로 표기한 로사르탄 칼륨의 뚜렷한 결정형 구조체 또는 형태가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,608,075호에 개시되어 있는 바와 같이, 로사르탄 칼륨 형태 II는 10℃/분의 가열 속도로 질소 대기하에서 개방 팬에서 255℃로 형태 I 결정을 시차 주사 열량계 (DSC) 셀에서 가열함으로써 생성된다. 미국 특허 제5,608,075호에는 결정 구조에서의 변화가 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에서의 변화로서 검출되는 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 제5,608,075호에 의하면, 형태 II는 25℃에서 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 또는 에틸 아세테이트중에서 형태 I로 다시 전환될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,608,075호에 의하면, 형태 I는 재결정화를 비롯한 용매 분리에 의하여 얻은 일정한 고형물이다. 형태 II는 DSC 또는 관련 고온 실험으로부터만 얻을 수 있다.
본 발명은 로사르탄 칼륨의 고상 물성에 관한 것이다. 이러한 성질은 로사르탄 칼륨을 고형의 형태로 얻는 조건을 조절함으로써 영향을 받게 된다. 고상 물성의 예로는 제분된 고형물의 유동성이 있다. 유동성은 약학적 산물로의 처리중의 물질의 취급을 용이하게 하는데 영향을 미친다. 분말 화합물의 입자가 서로를 통하여 용이하게 유동되지 않을 경우, 조제 업자는 정제 또는 캡슐 제제의 형성에서 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 3염기성 인산칼슘의 사용을 필요로 할 수도 있다는 사실을 참조하여야만 한다.
또다른 약학적 화합물의 중요한 고상의 성질은 수성 유체중에서의 용해율이다. 환자의 위액에서 활성 성분의 용해율은 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도의 상한을 부가하게 되기 때문에 치료적 유의성을 지닐 수 있다. 또한, 용해율은 시럽, 엘릭시르 및 기타의 액체 약제의 배합시에 고려 대상이 된다. 또한, 화합물의 고상 형태는 이의 압축 양상 및 이의 저장 안정성에도 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실제의 물성은 물질의 특정의 다형체 형태를 구획하는 단위 세포에서의 분자의 입체형태 및 배향에 의하여 영향을 받는다. 다형체 형태는 무정형 물질 또는 또다른 다형체 형태와는 상이한 열적 양상을 야기하게 된다. 열적 양상은 모세 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량계 (DSC)와 같은 기법에 의하여 실험실에서 측정하며, 특정의 다형체 형태를 서로 식별하는데 사용될 수 있다. 특정의 다형체 형태는 분말 X-선 결정도, 고상 13C NMR 분광학 및 적외선 분광학에 의하여 검출 가능한 분광학적 성질을 식별하게 한다.
미국 특허 제5,608,075호에서, 로사르탄 칼륨 형태 I는 하기와 같이 제조된다. 1 부분으로 수산화칼륨 용액을 로사르탄에 첨가한다. 슬러리를 실온에서 대부분의 고형물이 용해되는 30 분간 숙성시킨다. 뿌연 용액을 여과하고, 고형물을 소결된 유리 깔때기상에서 수집한다. 여과액의 pH를 9.05에서 측정하였다. 3종의 공비물인 시클로헥산/이소프로판올/물 (64℃)의 증류를 개시하면서 수용액을 시클로헥산/이소프로판올 (69℃)의 환류중인 공비 혼합물에 서서히 첨가하였다. 용액이 무수 상태일 경우, 오버헤드의 온도를 69℃로 승온시키고, 칼륨염을 결정화시켰다. 포트의 수분 함량이 <0.05%일 경우, 증류를 중지시키고, 백색의 슬러리를 실온으로 냉각시켰다. 백색 결정형 고형물인 다형체 형태 I를 소결된 유리 깔때기로 수집하고, 10∼15 ㎖의 시클로헥산/이소프로판올 67/33으로 세정하고, 진공 오븐내에서 건조시켰다. 미국 특허 제5,962,500호 (실시예 10), 미국 특허 제5,663,187호 (실시예 10), 미국 특허 제5,663,186호 (실시예 10) 및 미국 특허 제5,301,928호 (실시예 26, III)에서 동일한 방법이 사용되었다.
로사르탄 칼륨을 여러가지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,128,355호, 제5,138,069호 및 제5,155,118호의 실시예 316, 파트 D에서, 로사르탄을 이소프로필 알콜과 헵탄의 혼합물로부터의 결정화에 의하여 이의 칼륨염으로서 분리하였다. 결정은 융점이 250℃ 이상인 것으로 보고되어 있다.
미국 특허 제5,962,500호, 실시예 5 및 미국 특허 제5,206,374 및 제5,310,928호의 실시예 21 모두에서는, 흡착제를 사용하여 용액으로부터 로사르탄을 추출하고, 흡착제를 1염기성 인산칼륨으로 처리하고, 20% 수성 THF를 사용하여 흡착제로부터 로사르탄 칼륨을 용출시켜 로사르탄의 용액으로부터 로사르탄 칼륨염을 생성하였다. 그후, 용출액을 농축시키고, 이소프로필 알콜로 희석하여 결정형 로사르탄 칼륨을 얻었다. 미국 특허 제5,962,500호에 의하면, 생성물을 분무 건조로 분리하였다.
미국 특허 제5,130,439호, 제5,206,374호 및 제5,310,928호의 실시예 8에서, 로사르탄 칼륨염을 이소프로필 알콜, 물 및 헵탄의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과로 수집하고, 헵탄으로 세정하고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 267℃∼269℃에서 분해되는 백색 고형물을 얻었다.
물질의 결정형 형태는 뚜렷한 물성을 갖는다. 그러나, 무정형 형태는 긴 범위의 구조 차수의 결여로 인하여 이러한 특정의 물성이 "손상"된다. 결정형 형태의 회절 패턴이 다수의 분해된 반사를 지닐 수 있기는 하나, 무정형 물질은 거의 특징을 갖지 않는 PXRD 패턴을 산출하게 된다. 일반적으로, 조밀한 결정 충전에 의하여 야기되는 분자 상호 작용은 무정형 상태의 물질에 비하여 물질의 열 안정성을 더 크게 하며, 용해도가 낮게 된다. 열 안정도가 약학적 화합물의 바람직한 성질이기는 하나, 용해도가 감소되기 보다는 증가된 것이 요구되는 경우가 종종 있다. 환자의 위액중에서의 활성 성분의 용해율은 치료적 유의성을 지니는데, 이는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부가하기 때문이다. 그러므로, 수성 유체중에서의 증가된 용해도는 생체이용율을 증가시킨다. 고형 상태가 생체이용율에 미치는 효과는 유의성을 지녀서 약물의 결정형 형태가 무정형 형태에 대하여 생물학적 동등성을 지니는 것으로 간주할 수 없다.
상기를 검토하여 보면, 개선된 벌크 취급 및 용해 성질을 갖는 로사르탄 칼륨이 바람직하다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 무정형 로사르탄 칼륨에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및, 용매를 용액으로부터 동결건조시켜 무정형 로사르탄 칼륨을 산출하는 단계를 포함하는 무정형 로사르탄 칼륨의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및, 물을 용액으로부터 동결건조시켜 무정형 로사르탄 칼륨을 산출하는 단계를 포함하는 무정형 로사르탄 칼륨의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및, 용매를 용액으로부터 증류시켜 무정형 로사르탄 칼륨을 산출하는 단계를 포함하는 무정형 로사르탄 칼륨의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 메탄올에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및, 메탄올 용매를 용액으로부터 증류시켜 무정형 로사르탄 칼륨을 산출하는 단계를 포함하는 무정형 로사르탄 칼륨의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 수화물인 로사르탄 칼륨의 신규한 결정형 형태에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 형태 III로 표기된 4수화물인 로사르탄 칼륨의 결정형 형태에 관한 것이다. 수화물인 로사르탄 칼륨의 결정형 형태는 약 5.7, 8.9, 13.3, 17.5, 20.0 및 21.1±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 로사르탄 칼륨 형태 III는 수분 함량이 약 12∼약 16%, 특히 약 14%이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 무정형 로사르탄 칼륨 또는 로사르탄 칼륨 형태 I를 상대 습도가 약 60% 초과인 대기에 노출시키는 단계를 포함하는 수화물인 결정형 형태의 로사르탄 칼륨의 제조 방법에 관한 것이다. 수화물인 결정형 형태는 형태 III의 1 이상의 특징을 갖는다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 4.3, 15.6 및 23.4±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 신규한 로사르탄 칼륨의 결정형 형태에 관한 것이다. 이러한 신규한 형태의 또다른 특징은 약 78℃, 218℃, 240℃ 및 255℃에서 4 개의 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 열분석도이다. 이러한 신규한 결정형 형태를 형태 IV 및 이의 용매화물로 표기한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 비점이 약 135℃ 이하인 용매 (예, 에탄올)에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계, 염화메틸렌을 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 형태 IV의 1 이상의 특징을 갖는 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 용매화물은 에탄올레이트인 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 6.4, 12.2, 20.7, 21.5 및 22.5±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 로사르탄 칼륨의 신규한 결정형 형태에 관한 것이다. 이와 같은 신규한 형태를 형태 V 및 이의 용매화물로 표기한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 용매 (예, 에탄올)에 로사르탄 칼륨 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계, 헥산을 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및, 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 형태 V의 1 이상의 특징을 갖는 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 용매화물은 에탄올레이트인 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 용매 1 ㎖당 적어도 약 0.1 g 이하의 농도에서 로사르탄 칼륨을 실온에서 가용화시키는 용량을 갖고 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 용매 (예, 에탄올)에 로사르탄 칼륨 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계, 용액을 크실렌에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계, 용매를 혼합물로부터 증발시키는 단계 및, 로사르탄 칼륨 형태 II를 이로부터 분리하는 단계를 포함하는, 결정형 로사르탄 칼륨 형태 II의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제1용매 (예, 에탄올 및 이소프로필 알콜)에 로사르탄 칼륨의 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계, 용액의 온도를 감온시키는 단계, 임의로 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸 카보네이트 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 제2용매를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및, 로사르탄 칼륨 형태 I를 이로부터 분리하는 단계를 포함하는, 용매로부터의 분리에 의한 결정형 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨 형태 III를 가열하는 단계를 포함하는 결정형 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다. 로사르탄 칼륨 형태 III를 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 100℃의 온도로 가열한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 수용액의 동결건조에 의하여 생성된 무정형 로사르탄 칼륨에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2는 수용액의 증류에 의하여 생성된 무정형 로사르탄 칼륨에 대한 PXRD를 도시한다.
도 3은 미국 특허 제5,608,075호의 도 2(A)로서, 이는 결정형 형태 I 로사르탄 칼륨에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 4는 로사르탄 칼륨 형태 III에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 5는 열중량 분석 (TGA)으로서, 로사르탄 칼륨 형태 III의 1차 도함수 곡선을 계산한다.
도 6은 로사르탄 칼륨 형태 IV에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 7은 로사르탄 칼륨 형태 IV에 대한 DSC 열분석도를 도시한다.
도 8은 로사르탄 칼륨 형태 V에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
도 9는 고온의 크실렌으로부터 결정화에 의하여 얻은 형태 II 로사르탄 칼륨에 대한 PXRD 패턴을 도시한다.
본 발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "로사르탄 칼륨 형태 'P'" (여기서 P는 로마 숫자임)는 본 명세서에서 제공된 특성에 기초하여 당업자라면 로사르탄 칼륨의 다른 결정형 형태와 구별될 수 있는 뚜렷한 실체로서 식별할 수 있는 로사르탄 칼륨의 결정형 형태를 의미한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "형태 'P'의 1 이상의 특징" (여기서 P는 로마 숫자임)은 본 명세서에서 제공된 DSC 열분석도의 PXRD 피이크 또는 흡열 중 하나를 갖는 로사르탄 칼륨의 결정형 형태를 의미한다. 예를 들면, 단일 또는, 또다른 로사르탄 칼륨의 결정형 형태에서 발견되지 않는 PXRD 피이크의 조합은 형태 P의 1 이상의 특징을 나타내기에 충분하다. 단일 또는, DSC 열분석도의 흡열과 조합하여 동일한 목적에 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 신규한 무정형 로사르탄 칼륨을 제공한다. "무정형"이라는 것은 긴 범위의 결정형 차수를 갖지 않는 고형물을 의미한다. 본 발명에 의한 무정형 로사르탄 칼륨은 약 10% 미만의 결정형 로사르탄 칼륨, 더욱 바람직하게는 결정형 로사르탄 칼륨을 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다. "결정형 로사르탄 칼륨을 실질적으로 포함하지 않는다"라는 것은 하기 실시예 부분에서 설명된 기기에 대한 분말 X-선 회절계의 한계치 범위내에서 결정형 로사르탄 칼륨이 검출되지 않는 것을 의미한다.
본 출원인이 생성한 무정형 특징 및 물질의 순도는 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이 이의 시료로부터 얻은 PXRD 패턴에 의하여 확인된다. 2 가지의 패턴은 강하게 집속된 반사가 없으며, 특징이 없으나, 할로의 경우 약 22°2θ에 최대치가 집중되어 있다. 비교를 위하여, 미국 특허 제5,608,075호에 기재된 바와 같은 절차에 의하여 생성된 결정형 형태 I 로사르탄 칼륨의 회절 패턴은 도 3에 제시되어 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 동결건조 공정 또는 증류 공정에 의한 무정형 로사르탄 칼륨의 제조 방법을 제공한다. 이들 공정에 대한 출발 물질은 전술한 특허 문헌, 즉 미국 특허 제5,128,355호, 제5,130,439호, 제5,138,069호, 제5,155,118호, 제5,206,374호, 제5,310,928호, 제5,608,075호, 제5,663,187호, 제5,663,186호 및 제5,962,500호에 기재된 임의의 방법에 의하여 얻은 로사르탄 칼륨이 될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및, 용매를 용액으로부터 동결건조시켜 무정형 로사르탄 칼륨을 제공하는 단계를 포함하는 무정형 로사르탄 칼륨의 동결건조에 의한 제조 방법을 제공한다.
동결건조 공정의 제1의 단계에서, 로사르탄 칼륨을 바람직하게는 수성 (물을 사용하여 생성함) 용매에 용해시키고, 더욱 바람직하게는 알콜 용매에 용해시키고, 가장 바람직하게는 물에 용해시켜 용액을 형성한다. 특히 로사르탄 칼륨은 물에서의 용해도가 매우 높아서 실온에서 0.5 g/㎖ 이상의 농도에서 로사르탄 칼륨을 완전 용해시킬 수 있게 된다. 약 0.25 g/㎖∼약 1 g/㎖의 고농도의 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
동결건조 공정의 제2의 바람직한 단계에서, 용매중의 로사르탄 나트륨의 용액을 동결건조시켜 무정형 상태의 로사르탄 칼륨을 함유하는 고형의 잔류물을 산출한다. 본 발명에서, 동결건조 단계는 동결 및 건조의 2 개의 단계로 수행한다.
동결건조의 제1의 단계에서, 용액의 온도는 용액이 완전 동결될 때까지, 통상적으로는 -50℃ 정도의 온도 그리고 그 이하의 온도가 될 때까지 감온시켜 동결된 혼합물을 산출한다. 이러한 냉각에 의하여 용질 및 용매가 여러개의 고형 상으로 분리된다. 일반적으로, 상 분리에 의하여 결정형, 미정질 또는 무정형 상태의 용질을 산출한다. 본 발명에서 냉각은 용질 결정의 형성을 억제하기 위하여 신속하게 수행하는 것이 바람직하다. 용기의 벽면을 코팅하고 동결을 돕기 위하여 용액을 포함하는 용기를 교반하면서 액체 질소를 사용하여 용액을 냉각시키는 것이 더욱 바람직하다. 일단 용액이 완전 동결되면, 내용물을 서서히 가열하여 동결된 혼합물로부터 상기 분리된 용매를 제거하여 승화에 의하여 동결 혼합물로부터 용매를 제거할 수 있다.
건조 단계는 용융 없이 동결된 용매가 기화하도록 진공하에서 수행하는 것이 바람직하다. 열을 가하여 동결된 용매가 용매 증기로 변환되도록 한다. 이러한 증기는 동결된 혼합물로부터 이동하게 되어 동결된 혼합물의 외부 진공 공간으로 빠져나가게 된다. 증기는 냉장된 표면 또는 응축기상에서 재응축하게 되며, 이는 동결된 혼합물과 유체 연통하게 된다. 동결된 혼합물상의 용매의 증기압은 낮다. 유체 연통은 통상적으로 직경이 큰 파이크를 통과하게 되어 응축기로 냉각된 증기가 무작위로 이동하는 것을 돕게 된다. 응축기는 건조 공정을 작동시키기 위하여 동결된 혼합물보다 낮은 온도를 유지한다.
용매가 물인 경우, 무정형 로사르탄 칼륨을 생성하기 위한 통상의 동결건조 조건은 진공을 가하기 전에 동결된 혼합물의 온도가 약 -50℃∼약 0℃인 것이다. 진공은 통상적으로 약 0.05 ㎜Hg 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎜Hg 이하이고, 동결된 혼합물의 온도는 건조 동안 약 -50℃∼약 20℃이다. 이러한 조건 및 표준의 기기를 사용한 건조 시간은 로사르탄 칼륨 시료 약 250 g에 대하여 약 24 시간∼약 96 시간이다. 이러한 조건은 Edwards 동결건조기를 사용하여 최적화된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및, 용매를 용액으로부터 무수 상태로 증발시켜 무정형 로사르탄 칼륨을 산출하는 단계를 포함하는 무정형 로사르탄 칼륨의 증류에 의한 제조 방법이 제공된다.
증류 공정의 제1의 단계에서, 로사르탄 칼륨을 바람직하게는 수성 용매, 더욱 바람직하게는 알콜 용매, 가장 바람직하게는 메탄올에 용해시켜 용액을 형성한다. 특히, 로사르탄 칼륨은 메탄올에서의 용해도가 커서 실온에서 로사르탄 칼륨의 완전 용해가 가능케 된다.
통상의 증류 방법을 사용하는 증류 공정의 제2의 단계에서, 용매를 용액으로부터 무수 상태로 제거하여 무정형 로사르탄 칼륨을 포함하는 고형의 잔류물을 얻는다.
증류 공정은 대기압하에서 또는 감압하에서 수행할 수 있다. 용매는 약 760 ㎜Hg 이하, 더욱 바람직하게는 약 300 ㎜Hg 이하, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎜Hg 이하, 가장 바람직하게는 약 20∼약 100 ㎜Hg의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 수화물인 신규한 결정형 형태의 로사르탄 칼륨을 제공한다. 신규한 형태의 특징은 도 4 및 도 5에 제시된 바와 같은 이들의 샘플로부터 얻은 PXRD 패턴 및 TGA가 있다. PXRD 패턴에 의하면, 약 5.7, 8.9, 13.3, 17.5, 20.0 및 21.1±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는다. 추가로, TGA에 의하면, 시료에서의 수화의 물의 존재를 확인한다. TGA에 의한 총 LOD (건조시 손실)은 약 12∼16 중량%, 특히 약 14 중량%이다. 1차 도함수 곡선의 계산치는 TGA에 의한 가열중 3 가지의 중량 손실 단계를 나타낸다. 수화물, 특히 4수화물인 결정형 형태의 로사르탄 칼륨을 형태 III로 표기한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 무정형 로사르탄 칼륨 또는 로사르탄 칼륨 형태 I를 높은 상대 습도 (RH), 바람직하게는 약 60% RH 초과, 바람직하게는 약 70% RH 초과, 가장 바람직하게는 약 80% RH 초과의 대기에 노출시키는 단계를 포함하는, 수화물인 결정형 형태의 로사르탄 칼륨의 제조 방법을 제공한다. 수화물인 결정형 형태는 형태 III의 1 이상의 특징을 갖는다. 노출 단계는 로사르탄 칼륨 입자의 박층을 표면에 바르고, 예를 들면 로사르탄 칼륨을 습도 제어된 셀에 넣는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 샘플을 셀에 바람직하게는 약 1 일 이상, 더욱 바람직하게는 약 5 일 이하의 기간 동안 배치할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물을 제공한다. 신규한 형태의 특징 및 순도는 도 6에 도시한 시료로부터 얻은 PXRD 패턴에 의하여 확인한다. PXRD 패턴에 의하면, 약 4.3, 15.6 및 23.4±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는다. 로사르탄 칼륨 형태 IV의 DSC 열분석도에 의하면, 약 78℃, 218℃, 240℃ 및 255℃에서 4 개의 흡열이 있다. 용매화물은 에탄올레이트인 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨의 용액을 비점이 약 65℃∼약 135℃ 이하인 용매 (예, 에탄올)에 제공하여 용액을 형성하는 단계, 이 용액에 염화메틸렌을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계 및, 이로부터 로사르탄 칼륨 형태 IV를 분리하는 단계를 포함하는, 형태 IV의 1 이상의 특징을 갖는 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 현탁액의 온도를 감온시키는 단계 및, 현탁액을 감온에서 보류 시간 동안 유지하는 단계를 더 포함한다. 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물, 바람직하게는 에탄올레이트를 통상의 방법, 예컨대 여과에 의하여 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 이를 상온 또는 고온에서 임의로 건조시킬 수 있다.
용매는 비점이 약 135℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 120℃ 이하인 것이 바람직하다. 바람직한 용매로는 알콜, 더욱 바람직하게는 임의의 이성체 입체형태의 C1-C6 저급 알콜이고, 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 로사르탄 칼륨 출발 물질을 용매에 용해시킬 수 있으며, 여기서 열을 사용하여 용해를 실시하게 된다. 출발 물질을 용매의 환류 온도에서 용해시키는 것이 바람직하다.
현탁액을 형성한 후, 현탁액의 온도를 약 2℃∼3℃로 감온시키는 것이 바람직하고, 현탁액을 상기 온도에서 약 1 시간∼약 3 시간의 보류 시간 동안 유지하는 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물을 제공한다. 신규한 형태의 특징 및 순도는 도 8에 제시된 시료로부터 얻은 PXRD 패턴으로 확인한다. PXRD 패턴에 의하면, 약 6.4, 12.2, 20.7, 21.5 및 22.5±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는다. 용매화물은 에탄올레이트인 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨의 용액을 비점이 약 135℃ 이하인 용매 (예, 에탄올)에 제공하여 용액을 형성하는 단계, 헥산을 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및, 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는, 형태 V의 1 이상의 특징을 갖는 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법은 혼합물의 온도를 감온시키는 단계 및, 혼합물을 감온하에서 보류 시간 동안 유지하는 단계를 더 포함한다. 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물, 바람직하게는 에탄올레이트는 통상의 방법, 예컨대 여과에 의하여 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 임의로 상온 또는 고온에서 건조시킬 수 있다.
용매는 비점이 바람직하게는 약 135℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 120℃ 이하이다. 바람직한 용매로는 알콜, 더욱 바람직하게는 임의의 이성체 입체형태의 C1-C6 저급 알콜이며, 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 로사르탄 칼륨 출발 물질을 용매에 용해시킬 수 있으며, 여기서 열을 사용하여 용해를 수행한다. 출발 물질은 용매의 환류 온도에서 용해시키는 것이 바람직하다.
혼합물을 형성한 후, 혼합물의 온도를 약 2℃∼3℃로 감온시키는 것이 바람직하고, 이 온도에서 약 1∼약 3 시간의 보류 시간 동안 유지하는 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 용매 1 ㎖당 적어도 약 0.1 g 이하의 농도에서 실온에서 로사르탄 칼륨을 가용화시키는 능력을 지니며, 비점이 약 135℃ 이하인 용매 (예, 에탄올)에 로사르탄 칼륨 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계, 용액을 크실렌에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계, 용매를 혼합물로부터 증발시키는 단계 및, 로사르탄 칼륨 형태 II를 이로부터 분리하는 단계를 포함하는 로사르탄 칼륨 형태 II의 신규한 제조 방법을 제공한다. 로사르탄 칼륨 형태 II는 혼합물 통상의 방법, 예컨대 여과에 의하여 분리될 수 있으며, 임의로 상온에서 또는 고온에서 건조시킬 수 있다.
형태 I 및 무정형 로사르탄 칼륨으로부터 구별 및 식별이 가능한 로사르탄 칼륨 형태 II의 분광학적 특징은 미국 특허 제5,608,075호에 기재되어 있다. 도 9에는 본 발명의 방법에 의하여 생성된 로사르탄 칼륨 형태 II의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
미국 특허 제5,608,075호에 의하면, 로사르탄 칼륨 형태 I 및 II는 서로바뀜 상변화되는, 즉 하나의 형태는 저온 범위에서는 더욱 안정적이나, 다른 하나는 고온에서 더욱 안정적이다. 미국 특허 제5,608,075호에서, 형태 I의 결정을 시차 주사 열량계에서 가열하여 형태 I를 형태 II로 변환시킨다. 전이는 약 229℃에서 나타나기 시작하며, 미국 특허 제5,608,075호의 도 1(a)에 제시된 바와 같이 형태 I의 DSC 열분석도에서 약 20℃에서 전개되기 시작하는 소수의 넓은 흡열로 나타날 수 있다. 미국 특허 제5,608,075호에는 역학적으로 유의성이 있는 속도에서 열 전이가 가역적인지의 여부가 보고되어 있지 않다. 그 대신, 역전이가 특정의 용매로부터의 재결정화를 촉진하는 것으로 보고되어 있다.
본 출원인은 형태 II가 크실렌 (용어 크실렌은 디메틸 벤젠 및 이의 혼합물의 모든 이성체를 포함하는 것을 의미함)으로부터의 재결정화에 의하여 접근 가능하다는 것을 발견하였다. 결정형 또는 무정형인 로사르탄 칼륨은 크실렌에서의 용해도가 낮다. 그래서, 비현실적인 함량의 크실렌을 소비하지 않거나 또는 200℃ 높은 온도에 의존하지 않고 재결정화를 수행할 수 있는 방법을 개발할 필요가 있었다. 이러한 바람직한 절차에 의하면, 형태 II와 로사르탄 칼륨의 임의의 혼합물 뿐 아니라, 화학적으로 순수한 결정형 형태 II 이외의 로사르탄 칼륨을 출발 물질로 사용할 수 있다. 고 순도의 형태 II를 얻기 위하여, 출발 물질은 화학적으로 순수하여야만 한다. 그러나, 출발 물질이 순수한 형태 I인 경우, 순수하지 않은 형태 II 또는 순수한 무정형 로사르탄 칼륨 또는 이의 혼합물은, 출발 물질이 용해되지 않기 때문에 이러한 공정에는 그리 중요치 않다.
출발 물질이 상당히 가용성인 용매에 출발 물질을 용해시킨다. 용어 "상당히 가용성"이라는 것은 25℃에서 무정형 로사르탄 칼륨이 0.1 g/㎖ 이상의 정도로 가용성이다라는 것을 의미한다. 형태 I는 다소 가용성일 수 있다. 또한, 용매는 비점이 약 135℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 120℃ 이하이다. 바람직한 용매의 예로는 알콜, 더욱 바람직하게는 임의의 이성체 입체형태의 C1-C6 저급알콜이며, 가장 바람직한 용매는 에탄올이다.
용매중의 로사르탄 칼륨의 농도는 용매의 포화점에 도달하는 것이 바람직하다. 에탄올을 사용할 경우, 에탄올에 대한 로사르탄 칼륨 0.2 g의 농도가 적절하다.
로사르탄 칼륨의 농축액을 크실렌에 첨가하고, 이를 고온 또는 용매의 비점 이상으로 유지한다. 크실렌의 첨가 이전에, 크실렌을 약 135℃∼약 150℃의 포트 온도의 용기에서 환류시키는 것이 바람직하다. 안전 및 비용상의 이유로, 용기에는 대부분의 크실렌 증기의 포획 및 반송에 적절한 응축기가 장착되어야 한다. 농축 용액의 첨가는 단일 첨가로 신속하게 수행하는 것이 바람직하다. 응축기는 대부분의 크실렌 증기가 응축되는 동안 용매 증기 (예, 에탄올)가 빠져나가도록 이의 디자인 및 온도를 지녀야 한다. 용매의 증발은 용기내에서 제공된 온도 센서에 의하여 모니터링될 수 있다. 첨가후, 온도 강하가 경시적으로 점진적으로 증가되는 것으로 보고되었다. 공정중에 가열 조절이 이루어지지 않는 경우, 포트 온도를 첨가전의 온도로 되돌리는 것은 용매가 응축기에 의하여 실질적으로 완전 증발되는 것을 나타낸다. 또한, 경시적으로 부피 변화가 나타나지 않는 침전물의 존재 또는 뿌옇게 된 혼합물은, 용매의 증발이 거의 완전하다는 것을 나타낸다. 그후, 혼합물을 냉각시키거나 또는 냉각되도록 하여 로사르탄 칼륨 형태 II가 임의의 통상의 수단, 예컨대 여과에 의하여 수집한다.
당업자라면 로사르탄 칼륨 형태 I의 형태 II로의 전환 방법의 잇점 중 하나가, 종래의 방법에 의하여서보다 훨씬 낮은 온도, 즉 80℃ 정도에서 전환이 가능하다는 점을 숙지할 것이다. 그리하여 고온의 사용을 수반하는 화학물질의 부분 분해의 가능성이 배제된다. (로사르탄 칼륨의 신속한 분해는 269℃에서 발생함). 추가로, 응축기의 효율, 출발 로사르탄의 순도 및 크실렌 및 형태 II를 분리하는 방법에 따라서, 크실렌을 재순환시켜 공정의 경제성을 추가로 개선시킬 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨의 용액을 비점이 약 135℃ 이하인 제1용매 (예, 에탄올 및 이소프로필 알콜)에 제공하여 용액을 형성하는 단계, 용액의 온도를 감온시키는 단계, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸 카보네이트 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 제2용매를 임의로 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및, 로사르탄 칼륨 형태 I를 이로부터 분리하는 단계를 포함하는 결정형 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법을 제공한다. 로사르탄 칼륨 형태 I는 통상의 방법, 예컨대 여과에 의하여 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 임의로 상온 또는 고온에서 건조시킬 수 있다.
제1용매는 비점이 바람직하게는 약 135℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 120℃ 이하이다. 바람직한 용매는 알콜, 더욱 바람직하게는 임의의 이성체 입체형태의 C1-C6 저급 알콜이고, 가장 바람직한 용매는 에탄올 및 이소프로판올이다.
용액의 온도를 바람직하게는 약 25℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 10℃, 가장 바람직하게는 약 2℃∼3℃로 감온시키는 것이 바람직하다. 제2용매를 사용하여 혼합물을 형성할 경우, 혼합물은 감온에서 약 1 시간∼약 3 시간 동안 유지하는 것이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 로사르탄 칼륨 형태 III를 가열시키는 단계를 포함하는 결정형 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법을 제공한다. 전환 반응을 실시하기에 충분한 보류 시간 동안 로사르탄 칼륨 형태 III를 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 100℃로 가열하는 것이 바람직하다. 보류 시간은 통상적으로 약 15 분∼약 1 시간이면 충분하다.
고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물을 분말로 제분할 수 있다. 분말을 약학적 산물에 사용하거나 또는, 커다란 과립을 산출하기 위하여 예컨대 과립화에 의하여 물리적으로 개질시킬 수 있다. 또한, 하기에서 상세하게 논의된 바와 같이 액체 매질, 예컨대 물, 글리세린, 식물성 오일 등에 용해 또는 분산시킴으로써 액체 약학적 산물을 생성하기 위하여 고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물을 사용할 수 있다.
고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물은 고혈압 환자의 치료에 유용하며, 사람 환자를 비롯한 포유동물에서의 혈압 강하 효과를 산출하는데 유용하다. 고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III, 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물을 사람 및 포유동물에게 투여하기 위한 각종 조성물에 배합할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 기타의 결정형 형태 및/또는 기타의 활성 성분, 예컨대 히드로클로로티아지드와 임의로 혼합된, 고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III, 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물, 및 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물을 포함한다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 여러가지 목적을 위하여 조성물에 부형제를 첨가한다.
희석제는 고형의 약학적 조성물의 체적을 증가시키며, 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형을 환자 및 간병인이 취급하기 용이하게 할 수 있다. 고형의 조성물용 희석제의 예로는 미정질 셀룰로스 (예, Avicel (등록상표)), 미분 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 2수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 [예, Eudragit (등록상표)], 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등이 있다.
정제와 같은 투여 제형으로 압착되는 고형의 약학적 조성물은 압착후 활성 성분 및 기타의 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형의 약학적 조성물용 결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카르보머 (예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아껌, 수소화 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 [예, Klucel (등록상표)], 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 [예, Methocel (등록상표)], 액체 글루코스, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 [예, Kollidon (등록상표), Plasdone (등록상표)], 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 있다.
환자의 위에서의 압착 고형 약학적 조성물의 용해율은 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 [예, Ac-Di-Sol (등록상표), Primellose (등록상표)], 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 [예, Kollidon (등록상표), Polyplasdone (등록상표)], 구아껌, 규산마그네슘알루미늄, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 [예, Explotab (등록상표)] 및 전분 등이 있다.
활택제를 첨가하여 비압축 고형의 조성물의 유동성을 개선시키고, 투여 정확성을 개선시킬 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 인산칼슘 등이 있다.
투여 제형, 예컨대 정제가 분말 조성물의 압착에 의하여 생성될 경우, 조성물을 펀치 및 다이로부터 가압 처리한다. 특정의 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이면에 부착되어 생성물에 구멍이 뚫리거나 또는 기타의 표면 결함을 야기하는 경향을 지닌다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 생성물의 다이에 대한 접착력을 감소시키고, 다이로부터의 이형을 용이하게 할 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 안식향산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연 등이 있다.
착향제 및 향 개선제는 투여 제형이 환자에게 더욱 상쾌한 맛을 제공하도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학적 산물에 통상적인 착향제 및 향 개선제의 예로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 주석산 등이 있다.
또한, 고형 및 액체 조성물은 이의 외관을 개선시키고 및/또는 환자가 생성물 및 단위 투여량의 식별을 용이하도록 하기 위하여 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 착색시킬 수도 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물에서, 고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물 및 임의의 기타 고형의 부형제를 액체 담체, 예컨대 물, 식물성 오일, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해 또는 현탁시킨다.
액체 약학적 조성물은 액체 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타의 부형제를 조성물에 균일하게 분산시키는 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜 등이 있다.
또한, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 생성물의 입맛을 개선시키고 및/또는 위장관의 라이닝을 코팅시키기 위하여 점도 개선제를 포함할 수 있다. 이러한 점도 개선제의 예로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아껌, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 껌 등이 있다.
감미제, 예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 푸룩토스, 만니톨 및 역전당을 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
방부제 및 킬레이트화제, 예컨대 알콜, 안식향산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산은 저장 안정성을 개선시키기 위하여 소화에 안전한 농도로 첨가할 수 있다.
본 발명에 의한 액체 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.
부형제 및 이의 사용량의 선택은 배합자의 경험 및 표준 기법의 참조 그리고 당분야에서의 기준 작업을 기초로 하여 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고형의 조성물의 예로는 산제, 과립물, 응집물 및 압착된 조성물 등이 있다.
고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물은 고혈압 치료를 위하여 AT1 수용체의 경쟁적 억제가 환자의 치료적 효능을 발휘하는 신체 부위에 활성 약학적 성분(들)을 전달하는 임의의 수단에 의하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 투여는 경구, 협측, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 직장, 흡입 및 눈이 될 수 있다. 해당 경우에서의 가장 적절한 경로는 치료하고자 하는 증상의 성질 및 경중도에 따라 달라지기는 하나, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 고형의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물은 경구 단위 투여 제형으로 환자에게 간편하게 투여되고 그리고, 약학 분야에서 주지되어 있는 임의의 방법으로 생성될 수 있다. 투여 제형의 예로는 액체 시럽, 현탁제 및 엘릭시르 뿐 아니라, 정제, 산제, 캡슐, 향낭, 트로키 및 로젠지와 같은 고형의 투여 제형 등이 있다.
활성 성분(들) 및 부형제는 당분야에서 공지된 방법에 의한 조성물 및 투여 제형으로 배합될 수 있다.
정제 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화에 의하여 생성될 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 특정의 또는 모든 활성 성분 및 부형제를 배합한 후, 이를 액체, 통상적으로는 과립으로 분말이 덩어리를 형성하도록 하는 물의 존재하에서 더 혼합한다. 과립화물을 스크리닝 및/또는 제분, 건조시킨 후, 소정의 입도로 스크리닝 및/또는 제분한다. 그후, 과립화물을 정제로 만들거나 또는, 정제로 만들기 이전에 기타의 부형제, 예컨대 활택제 및/또는 윤활제를 첨가할 수 있다.
정제화 조성물은 건식 혼합에 의하여 통상적으로 생성될 수 있다. 예를 들면, 활성제 및 부형제의 혼합된 조성물을 슬러그 (slug) 또는 시이트로 압착시킨 후, 압착된 과립으로 분쇄한다. 압착된 과립을 후에 정제로 압착시킬 수 있다.
건식 과립화에 대한 대체법으로서, 혼합된 조성물을 직접 압착 기법을 사용하여 압착된 투여 제형으로 직접 압착시킬 수 있다. 직접 압착에 의하면, 과립을 포함하지 않는 더욱 균일한 정제를 산출하게 된다. 직접 압착 정제화에 특히 적절한 부형제의 예로는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 인산이칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카 등이 있다. 직접 압착 정제화에서 이들 및 기타의 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 정제화의 배합에 있어서 당업계에서 경험과 기술을 겸비한 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 최종의 정제화 단계로 처리하지 않는, 정제화와 관련하여 기재된 임의의 전술한 혼합물 및 과립물을 포함할 수 있다.
특히, 정제는 예를 들면 100 ㎎의 분무 건조된 락토스, 50 ㎎의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물, 5 ㎎의 스테아르산마그네슘을 혼합하고 그후 정제 기기에서 조성물을 직접 압착시켜 조제할 수 있다.
캡슐은 예를 들면 젤라틴 캡슐을 상기 정제 조성물로 절반을 충전시키고, 젤라틴 캡슐의 다른쪽 반으로 이를 닫아서 생성할 수 있다.
주사용 단순 비경구 용액은 예를 들면 1.5%의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III 및 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 V 및 이의 용매화물, 무균 10% 프로필렌 글리콜 및 88.5% 살균수를 혼합하고, 이를 무균 조건하에서 무균 바이알에서 조성물을 밀봉시켜 생성될 수 있다.
캡슐, 정제 및 로젠지 및 기타의 단위 투여 제형은 약 10 ㎎∼약 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 25 ㎎∼약 50 ㎎의 로사르탄 칼륨의 투여 농도를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명을 특정의 바람직한 구체예를 들어 설명하였으나, 본 발명의 무정형 로사르탄 칼륨, 로사르탄 칼륨 형태 III, 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물, 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물, 로사르탄 칼륨 형태 II 및 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법은 하기의 실시예에 의하여 추가로 예시된다. 이러한 실시예는 예로서 제시한 것일 뿐, 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하고자 하는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에서 정의될 것이다.
실시예
일반론
분말 X-선 회절 패턴은 고상 검출기가 장착된 가변 측각기, SCINTAG 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA를 사용하여 당업계에서 공지된 방법에 의하여 얻었다. λ=1.5418의 구리 방사를 사용하였다. 주사 변수: 측정 범위: 2∼40°2θ; 연속 주사; 속도: 분당 3°.
열중량 곡선은 Mettler TGA TG50를 사용하여 당업계에서 공지된 방법에 의하여 얻었다. 시료의 중량은 약 1 ㎎이었다. 온도 범위는 10℃/분의 속도에서 약 25℃∼190℃ 이상이다. 시료를 질소 가스로 40 ㎖/분의 유속에서 세정하였다.
시차 주사 열량계 열분석도는 DSC Mettler Toledo Stare 시스템을 사용하여 당업계에서 공지된 방법에 의하여 얻었다. 시료의 중량은 약 4.6 ㎎이었다. 주사의 온도 범위는 10℃/분의 속도에서 약 30℃∼약 250℃이었다. 시료를 40 ㎖/분의 유속에서 질소 가스로 세정하였다.
실시예 1
무정형 로사르탄 칼륨
로사르탄 칼륨 (1 g)을 둥근 바닥 플라스크중의 물 (2 ㎖)에서 용해될 때까지 교반하였다. 그후, 용액을 벽이 두꺼운 동결건조 트레이로 옮겼다. 동결건조기를 약 -5℃의 동결점 이하로 냉각시켰다. 동결건조기를 배출시키고, 약 0.01 ㎜Hg 진공하에서 약 2 시간 동안 유지하였다. 잔류물을 분말 X-선 분석으로 처리하였으며, 그리하여 약 22°2θ에 넓은 피이크가 집중된 특징이 없는 회절도를 얻었다. (도 1).
실시예 2
무정형 로사르탄 칼륨
로사르탄 칼륨염 (10 g)을 메탄올 (100 ㎖)에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 용매를 진공 (약 100 ㎜Hg)하에서 약 20℃∼약 50℃에서 증발시켰다. 진공하에서 약 60℃∼약 80℃에서 약 1 시간 동안 건조를 지속시켰다. 상기 실시예 1과 유사하게, 약 22°2θ에서 넓은 피이크가 집중된 고형물의 분말 X-선 회절도 (도 2)에 의하면, 생성된 물질이 무정형 형태라는 것을 알 수 있다.
실시예 3
로사르탄 칼륨 형태 III
로사르탄 칼륨 형태 I (200 mg)을 작은 플라스틱 접시에 박층으로 도포하고, 이를 상대 습도가 약 80∼100%인 습도 제어 셀에서 5 일간 배치하였다.
실시예 4
로사르탄 칼륨 형태 III
무정형 로사르탄 칼륨 (200 ㎎)을 작은 플라스틱 접시에 박층으로 도포하고, 이를 상대 습도가 약 80∼100%인 습도 제어 셀에서 5 일간 배치하였다.
실시예 5
로사르탄 칼륨 형태 IV
로사르탄 칼륨 (5 g)을 환류중인 에탄올 (5 ㎖)에 약 90℃의 포트 온도에서 용해시킨 후, 이를 약 50℃의 온도로 냉각시켰다. 염화메틸렌 (75 ㎖)을 1 시간 동안 서서히 첨가하였다. 그후, 혼합물을 약 2℃∼3℃로 약 3 시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 이를 50℃에서 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 IV를 얻었다.
실시예 6
로사르탄 칼륨 형태 V
로사르탄 칼륨 (5 g)을 환류중인 에탄올 (5.5 ㎖)에 약 90℃의 포트 온도에서 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하면서, 헥산 (25 ㎖)을 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그후, 혼합물을 약 2℃∼3℃로 점진적으로 냉각시킨 후, 이 온도에서 약 3 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, 50℃에서 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 V를 얻었다.
실시예 7
로사르탄 칼륨 형태 II
에탄올 (5 ㎖)중의 로사르탄 칼륨 (1 g)의 농축 용액을 145℃의 포트 온도에서 격렬히 환류중인 크실렌 (30 ㎖)에 신속히 부었다. 에탄올이 증류될 때, 혼합물을 145℃로 유지하였다. 잠시후, 로사르탄 칼륨이 환류중인 혼합물중의 용액으로부터 배출되었다. 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 합한 고형물을 감압하에 40℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. 고형물의 분말 X-선 회절도 (도 4)에 의하면, 이는 주로 로사르탄 칼륨 형태 II라는 것을 알 수 있다.
실시예 8
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 에탄올 (8.5 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 ㎖)를 용액에 약 45 분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 여과한 후, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에서 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 9
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 에탄올 (7.5 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 그후, 용액을 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 톨루엔 (80 ㎖)을 용액에 약 45 분간 적하시켰다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에서 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 10
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 (6 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 아세톤 (100 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에서 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 11
로사르탄 칼륨 형태 I
둥근 바닥 플라스크 (50 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 칼륨 (5.5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 약 45 분간 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 12
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 (5.5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 메틸에틸 케톤 (50 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 13
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 (5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 (75 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 14
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 (5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 (50 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 15
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 (5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 디메틸 카보네이트 (25 ㎖)를 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 16
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 에탄올 (5.5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 헥산 (25 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 17
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (3 g)을 비등하는 이소프로필 알콜 (30 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 18
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 이소프로필 알콜 (27 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 톨루엔 (100 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 19
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 이소프로필 알콜 (27 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 20
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 이소프로필 알콜 (27 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 디메틸 카보네이트 (100 ㎖)를 약 45 분간 적하시켰다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 21
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 이소프로필 알콜 (29 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 (100 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에서 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.
실시예 22
로사르탄 칼륨 형태 I
응축기 및 온도계가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크 (100 ㎖)에서, 로사르탄 칼륨 (5 g)을 비등하는 이소프로필 알콜 (27 ㎖)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시킨 후, 약 2℃∼3℃로 냉각시키고, 헥산 (100 ㎖)을 약 45 분간 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 40℃에서 밤새 진공 (약 0.1 ㎜Hg)하에 건조시켜 로사르탄 칼륨 형태 I를 얻었다.

Claims (81)

  1. 무정형 로사르탄 칼륨.
  2. 제1항에 있어서, 약 10% 미만의 결정형 로사르탄 칼륨을 포함하는 것인 무정형 로사르탄 칼륨.
  3. 제1항에 있어서, 결정형 로사르탄 칼륨을 거의 포함하지 않는 것인 무정형 로사르탄 칼륨.
  4. 제1항에 의한 무정형 로사르탄 칼륨 및 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 의한 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  6. 제5항에 있어서, 투여 제형은 경구 투여 제형인 것인 약학적 투여 제형.
  7. 제6항에 있어서, 경구 투여 제형은 캡슐 또는 정제인 것인 약학적 투여 제형.
  8. 제5항의 투여 제형을 고혈압 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압 치료 방법.
  9. 로사르탄 칼륨을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 및,
    상기 용액으로부터 용매를 제거하여 무정형 로사르탄 칼륨을 산출하는 단계를 포함하는, 무정형 로사르탄 칼륨의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매는 동결건조에 의하여 제거하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매는 수성 용매인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 수성 용매는 물인 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 용매는 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 용매는 증류에 의하여 제거하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매는 수성 용매인 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 용매는 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, C1-C6 알콜은 메탄올인 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 증류는 약 300 ㎜Hg 이하의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 증류는 약 100 ㎜Hg 이하의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 증류는 약 20∼약 100 ㎜Hg의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  21. 수화물인 결정형 형태의 로사르탄 칼륨.
  22. 제21항의 수화물인 결정형 형태의 로사르탄 칼륨 및 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제22항의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  24. 제23항에 있어서, 투여 제형은 경구 투여 제형인 것인 약학적 투여 제형.
  25. 제24항에 있어서, 경구 투여 제형은 캡슐 또는 정제인 것인 약학적 투여 제형.
  26. 고혈압 환자에게 제23항의 투여 제형을 투여하는 것을 포함하는 고혈압 치료 방법.
  27. 제21항에 있어서, 로사르탄 칼륨 형태 III인 것인 로사르탄 칼륨.
  28. 제27항에 있어서, 로사르탄 칼륨 형태 III는 4수화물인 것인 로사르탄 칼륨.
  29. 제28항에 있어서, 수분 함량은 약 12∼약 16%인 것을 특징으로 하는 로사르탄 칼륨.
  30. 제29항에 있어서, 수분 함량이 약 14%인 것을 특징으로 하는 로사르탄 칼륨.
  31. 약 5.7, 8.9, 13.3, 17.5, 20.0 및 21.1±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 형태의 로사르탄 칼륨.
  32. 제31항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 로사르탄 칼륨.
  33. 상대 습도가 약 60% 초과인 대기에 무정형 로사르탄 칼륨 또는 로사르탄 칼륨 형태 I를 노출시키는 단계를 포함하는, 수화물인 결정형 형태의 로사르탄 칼륨의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 수화물인 결정형 형태는 형태 III의 1 이상의 특징을 갖는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상대 습도는 약 80% 초과인 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 노출 단계는 약 1∼약 5 일간 수행하는 것인 방법.
  37. 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물.
  38. 제37항에 있어서, 용매화물은 에탄올레이트인 것인 로사르탄 칼륨.
  39. 제37항의 로사르탄 칼륨 형태 IV 및 이의 용매화물 및 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  40. 제39항의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  41. 제40항에 있어서, 투여 제형은 경구 투여 제형인 것인 약학적 투여 제형.
  42. 제41항에 있어서, 경구 투여 제형은 캡슐 또는 정제인 것인 약학적 투여 제형.
  43. 고혈압 환자에게 제40항의 투여 제형을 투여하는 것을 포함하는 고혈압 치료 방법.
  44. 약 4.3, 15.6 및 23.4±0.2 °2θ에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 형태의 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물.
  45. 제44항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 로사르탄 칼륨.
  46. 약 78℃, 218℃, 240℃ 및 255℃에서의 흡열 피이크를 갖는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는 결정형 형태의 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물.
  47. 제46항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는 것인 로사르탄 칼륨.
  48. 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 용매에 로사르탄 칼륨 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계,
    염화메틸렌을 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계 및,
    로사르탄 칼륨 형태 IV를 분리하는 단계를 포함하는, 형태 IV의 1 이상의 특징을 갖는 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 용매는 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, C1-C6 알콜은 에탄올인 것인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 현탁액의 온도를 감온시키는 단계 및 감온에서 보류 시간 동안 현탁액을 유지하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 현탁액의 온도를 약 2℃∼3℃로 감온시키고, 현탁액을 약 2℃∼3℃에서 약 1∼약 3 시간의 보류 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  53. 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물.
  54. 제53항에 있어서, 용매화물은 에탄올레이트인 것인 로사르탄 칼륨.
  55. 제53항의 로사르탄 칼륨 형태 V 및 이의 용매화물 및 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  56. 제55항의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  57. 제56항에 있어서, 투여 제형은 경구 투여 제형인 것인 약학적 투여 제형.
  58. 제57항에 있어서, 경구 투여 제형은 캡슐 또는 정제인 것인 약학적 투여 제형.
  59. 고혈압 환자에게 제56항의 투여 제형을 투여하는 것을 포함하는 고혈압 치료 방법.
  60. 약 6.4, 12.2, 20.7, 21.5 및 22.5±0.2 °2θ에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 형태의 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물.
  61. 제60항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 로사르탄 칼륨.
  62. 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 용매에 로사르탄 칼륨의 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계,
    헥산을 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계 및,
    로사르탄 칼륨 형태 V를 분리하는 단계를 포함하는 형태 V의 1 이상의 특징을 갖는 로사르탄 칼륨 및 이의 용매화물의 제조 방법.
  63. 제62항에 있어서, 용매는 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, C1-C6 알콜은 에탄올인 것인 방법.
  65. 제62항에 있어서, 혼합물의 온도를 감온시키는 단계 및 혼합물을 감온에서 보류 시간 동안 유지하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 혼합물의 온도를 약 2℃∼3℃로 감온시키는 단계 및, 혼합물을 약 2℃∼3℃에서 약 1∼약 3 시간의 보류 시간 동안 유지하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  67. 실온에서 용매 1 ㎖당 적어도 약 0.1 g 이하의 농도로 로사르탄 칼륨을 가용화시키는 용량 및 약 135℃ 이하의 비점을 특징으로 하는 용매에 로사르탄 칼륨의 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계,
    상기 용액을 크실렌에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계,
    용매를 혼합물로부터 증발시키는 단계 및,
    로사르탄 칼륨 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는, 로사르탄 칼륨 형태 II의 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, 용매는 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, C1-C6 알콜은 에탄올인 것인 방법.
  70. (a) 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제1용매에 로사르탄 칼륨의 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계,
    (b) 용액의 온도를 감온시키는 단계 및,
    (c) 로사르탄 칼륨 형태 I를 분리하는 단계를 포함하는, 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법.
  71. 제70항에 있어서, 용매의 온도를 약 2℃∼3℃로 감온시키고, 혼합물을 약 2℃∼3℃에서 약 1∼약 3 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 용액의 온도를 감온시켜 슬러리를 생성하는 것인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 제1용매는 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, C1-C6 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올인 것인 방법.
  75. 제70항에 있어서, 상기 단계 (b) 이후에, 제1용매의 온도를 감온시킨 후, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸 카보네이트 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 제2용매를 첨가하여 혼합물을 형성함으로써 침전물을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 혼합물의 온도를 약 2℃∼3℃로 감온시키고, 혼합물을 약 2℃∼3℃에서 약 1∼약 3 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  77. 비점이 약 135℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제1용매에 로사르탄 칼륨 용액을 제공하여 용액을 형성하는 단계,
    용액의 온도를 감온시키는 단계,
    에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸 카보네이트 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 제2용매를 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계,
    로사르탄 칼륨 형태 I를 분리하는 단계를 포함하는, 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법.
  78. 제77항에 있어서, 용액의 온도를 감온시켜 슬러리를 생성하는 것인 방법.
  79. 로사르탄 칼륨 형태 III를 가열하는 단계를 포함하는, 로사르탄 칼륨 형태 I의 제조 방법.
  80. 제79항에 있어서, 로사르탄 칼륨 형태 III를 약 50℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 온도는 약 100℃ 이상인 것인 방법.
KR1020047007290A 2001-11-14 2002-11-13 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법 KR20050044450A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33303401P 2001-11-14 2001-11-14
US60/333,034 2001-11-14
US40127802P 2002-08-05 2002-08-05
US60/401,278 2002-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050044450A true KR20050044450A (ko) 2005-05-12

Family

ID=26988524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047007290A KR20050044450A (ko) 2001-11-14 2002-11-13 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7332612B2 (ko)
EP (1) EP1458693A4 (ko)
JP (2) JP2006504618A (ko)
KR (1) KR20050044450A (ko)
CN (1) CN1612866A (ko)
AU (1) AU2002360386A1 (ko)
CA (2) CA2465597A1 (ko)
ES (1) ES2234451T1 (ko)
HR (1) HRP20040510A2 (ko)
HU (1) HUP0501067A2 (ko)
IL (1) IL161970A0 (ko)
IS (1) IS7262A (ko)
MX (1) MXPA04004657A (ko)
NO (1) NO20042434L (ko)
PL (1) PL374442A1 (ko)
WO (1) WO2003048135A1 (ko)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2004035049A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing losartan potassium with improved flowability
WO2004039352A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU2003209669A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-17 Hetero Drugs Limited Amorphous form of losartan potassium
ITMI20030328A1 (it) * 2003-02-25 2004-08-26 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Polimorfi di losartan potassio e procedimento per la loro preparazione.
WO2004076442A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphs of losartan
US7345071B2 (en) 2003-05-07 2008-03-18 Ipca Laboratories Limited Process for the synthesis of Losartan potassium
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
ITMI20032472A1 (it) * 2003-12-16 2005-06-17 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procedimento per la preparazione di losartan potassio cristallino
WO2005066158A2 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Ipca Laboratories Limited An improved process for the synthesis of losartan potassium
EP1713795A2 (en) 2004-02-11 2006-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
EP1737449A1 (en) * 2004-03-01 2007-01-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
WO2005084670A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical formulation
WO2005111021A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil in high purity
SG153800A1 (en) * 2004-06-08 2009-07-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
CA2581926A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
US20060160871A1 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
US20090076281A1 (en) * 2005-05-05 2009-03-19 Medichem, S.A. Process for the preparation of losartan and its salts
ES2401661T3 (es) * 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AU2006307470A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lupin Limited Pharmaceutical formulation of losartan
RS55940B1 (sr) 2005-12-28 2017-09-29 Vertex Pharma Čvrsti oblici n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
CN101489557B (zh) 2006-02-27 2013-12-18 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
BRPI0709567A2 (pt) 2006-03-16 2011-07-12 Vertex Pharma inibidores deuterados de protease de hepatite c
MX2009009182A (es) * 2007-02-27 2009-09-04 Vertex Pharma Co-cristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
JP2010519329A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ阻害剤
AU2008297015B2 (en) * 2007-08-30 2013-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2733908C (en) 2008-08-13 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BRPI0924136B8 (pt) 2009-01-23 2021-05-25 Hanmi Holdings Co Ltd composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133956A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011146901A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CN103153286A (zh) 2010-08-27 2013-06-12 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
RU2692779C2 (ru) 2012-02-27 2019-06-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
AU2013277429B2 (en) 2012-06-19 2016-01-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
BR112016011065B1 (pt) 2013-11-15 2022-10-25 Akebia Therapeutics, Inc Composto cristalino e seu uso, composição farmacêutica e seu uso, forma de dosagem, método para preparar um composto
CN106163517B (zh) 2014-04-15 2020-08-14 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导的疾病的药物组合物
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
MX2021013639A (es) 2016-12-09 2022-09-30 Vertex Pharma Forma cristalina del compuesto 1, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas del compuesto 1, y su uso en el tratamiento de fibrosis quística.
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI719349B (zh) 2017-10-19 2021-02-21 美商維泰克斯製藥公司 Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式及組合物
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
WO2019113476A2 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
KR102482271B1 (ko) 2018-02-15 2022-12-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자의 조절제로서의 매크로사이클, 그의 약제학적 조성물, 낭포성 섬유증의 치료에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법
WO2019191620A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
BR112021006392A2 (pt) 2018-10-05 2021-07-06 Vertex Pharma moduladores da alfa-1 antitripsina
CA3123578A1 (en) 2018-11-14 2020-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
JP2023507125A (ja) 2019-12-20 2023-02-21 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド ２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エンニトリルの固体形態
AU2021213758A1 (en) 2020-01-29 2022-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and methods of using same
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
MX2023005589A (es) 2020-11-17 2023-07-31 Vertex Pharma Formas sólidas de ácido 4-(5-(4-fluorofenil)-6-(tetrahidro-2h-pira n-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-f]indazol-7-il)benzoico.
US20220184049A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN117858875A (zh) 2021-06-04 2024-04-09 沃泰克斯药物股份有限公司 羟基和(卤代)烷氧基取代的四氢呋喃作为钠通道调节剂
WO2022256702A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
AU2022285758A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
CA3221939A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
TW202313593A (zh) 2021-06-04 2023-04-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之ｎ—（羥基烷基（雜）芳基）四氫呋喃甲醯胺
IL314691A (en) 2022-02-03 2024-10-01 Vertex Pharma PREPARATION METHODS AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[ 12.3.112.3.1. NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
AR129607A1 (es) 2022-06-14 2024-09-11 Principia Biopharma Inc Formas sólidas de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enonitrilo
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
WO2024054624A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5206374A (en) * 1991-11-18 1993-04-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates
US5130439A (en) * 1991-11-18 1992-07-14 Lo Young S Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists
US5310928A (en) * 1991-11-18 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing biphenyltetrazole compounds
JP3266395B2 (ja) * 1993-11-24 2002-03-18 富士写真フイルム株式会社 有機薬品の晶析方法
CA2179067A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Gordon Creston Campbell, Jr. Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan
CA2186606A1 (en) * 1994-03-29 1995-10-05 Edward B. Nelson Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
JPH1085502A (ja) * 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042434L (no) 2004-06-11
US7332612B2 (en) 2008-02-19
CA2672549A1 (en) 2003-06-12
MXPA04004657A (es) 2004-08-13
EP1458693A4 (en) 2005-02-09
JP2006504618A (ja) 2006-02-09
US20040006237A1 (en) 2004-01-08
EP1458693A1 (en) 2004-09-22
IL161970A0 (en) 2005-11-20
IS7262A (is) 2004-05-13
JP2009173685A (ja) 2009-08-06
CA2465597A1 (en) 2003-06-12
HUP0501067A2 (en) 2006-02-28
ES2234451T1 (es) 2005-07-01
WO2003048135A1 (en) 2003-06-12
AU2002360386A1 (en) 2003-06-17
HRP20040510A2 (en) 2005-08-31
CN1612866A (zh) 2005-05-04
PL374442A1 (en) 2005-10-17
US20080096945A1 (en) 2008-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050044450A (ko) 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법
KR100839136B1 (ko) 클로피도그렐 황산수소염의 다형
JP6359971B2 (ja) イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ
JP2006514108A (ja) パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法
HRP20040979A2 (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
AU2014225392A1 (en) Crystalline forms of D-glucitol, 1-deoxy-1-(methylamino)-, 1-(6-amino-3, 5-difluoropyridine-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-1, 4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate
KR20220004083A (ko) (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태
KR20070072588A (ko) 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형
EP2032544A1 (en) Crystalline forms of letrozole and processes for making them
TWI662031B (zh) １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型
US20100260851A1 (en) Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
DK2729461T3 (en) Polymorphs of 6- (piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride
ZA200403582B (en) Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation.
CA2843773C (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
WO2004076406A2 (en) Losartan potassium polymorphs and process for the preparation thereof
MX2008000142A (en) Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
E801 Decision on dismissal of amendment
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20080115

Effective date: 20080919