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KR20040090978A - 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 설포닐-유도체 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 설포닐-유도체 Download PDF

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KR20040090978A
KR20040090978A KR10-2004-7011013A KR20047011013A KR20040090978A KR 20040090978 A KR20040090978 A KR 20040090978A KR 20047011013 A KR20047011013 A KR 20047011013A KR 20040090978 A KR20040090978 A KR 20040090978A
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KR
South Korea
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alkyl
alkyloxy
aminoc
amino
hydroxyc
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Withdrawn
Application number
KR10-2004-7011013A
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English (en)
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크리스토프 반에멜렌
자닌 아츠
레오자코부스조제프 벡스
한스로우이스조스 데윈테르
스벤프랜시스쿠스안나 반브랜드트
마르크구스타프세린 베르돈크
리에벤 메에르포엘
이사벨르노엘르콘스탄스 필라떼
비르지니에소피에 폰셀레트
알렉세이 보리소비치 디아트킨
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라제 저해하는 효소적 활성을 갖는 화학식 (I)(여기에서 n, m, t, R1, R2, R3, R4, L, Q, X, Y, Z 는 명세서 내에서 정의됨) ; 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 설포닐-유도체{Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase}
모든 진핵세포에서, 염색질 내의 지놈 DNA는 히스톤과 결합하여 뉴클레오좀을 형성한다. 각각의 뉴클레오좀은 각각의 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 2 카피로 구성된 단백질 옥타머로 구성된다. DNA는 DNA의 음전하 포스페이트 그룹과 상호 작용하는 히스톤의 염기성 아미노산과 함께 이 단백질 코어의 둘레를 감는다. 이들 코어 히스톤의 가장 일반적인 전사후 수정은 고 염기성 N-말단 리신 잔기가 보존된 ε-아미노 그룹의 가역적 아세틸화이다. 히스톤 아세틸화의 안정된 상태는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(들) 및 여기서 "HDAC"로 언급된 히스톤 디아세틸라제(들)간의 경쟁의 동적 평형에 의해 수행된다. 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 전사 조절과 오랫동안 연결되어왔다. 상이한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 및 히스톤 디아세틸라제를 코딩하는 유전자의 최근 클로닝은 히스톤 아세틸화 및 전사적 조절 간의 관계에 대한 가능한 해석을 제공한다.
히스톤의 가역적 아세틸화는 염색질 리모델링 및 유전자 전사에 대한 조절 메카니즘의 역할로 귀착된다. 일반적으로, 히스톤 탈아세틸화가 전사적 억제와 상호 관련되어 있는 반면, 히스톤의 하이퍼아세틸화는 유전자 발현을 촉진한다. 히스톤 디아세틸라제는 전사적 억제 경로에 속하는 것으로 발견된 반면, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 전사적 공활성화제로서 작용하는 것으로 보여진다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화 간의 동적평형은 정상적인 세포 성장에 필수적이다. 히스톤 디아세틸라제의 저해는 세포 싸이클 정지, 세포분화, 세포자멸 및 형질전환된 표현형의 역전을 가져온다. 그러므로 HDAC 저해제는 세포 증식성 질환 또는 증상의 치료에 있어 상당한 치료적 잠재력을 가질 수 있다(Marks 등., Nature Reviews, Cancer 1: 194-202,2001).
히스톤 디아세틸라제 (HDAC)의 저해제의 연구는 실로 이들 효소들이 세포 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 저해제 트리코스타틴 (trichostatin (TSA))은 G1 및 G2 기 모두에서 세포 싸이클 정지를 야기하고, 상이한 세포주의 형질전환된 표현형을 역전시키며, 프렌드 류케미아(Friend leukemia) 세포 등의 분화를 유도한다. TSA (및 수버로이라니라이드 하이드록삼산 (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA))은 세포 성장을 저해하고, 말단 분화를 유도하며, 쥐에서의 종양의 형성을 방지하는 것으로 보고되었다(Finnin 등., Nature, 401: 188-193,1999).
트리코스타틴 A는 또한 섬유증, 예로써, 간 섬유증 및 간괴사의 치료에 유용함이 보고되었다. (Geerts 등., 유럽특허출원 EP 0 827 742, 1998.3.11 출판).
2001.5.31. 출판된 특허출원 WO01/38322은 세포 증식성 질환 및 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는, 히스톤 디아세틸라제의 저해제 중 일반식 Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z 를 개시하고 있다.
2001. 9. 27. 출판된 특허출원 WO01/70675는 화학식 Cy-S(0)2-NH-Y3-W의 히스톤 디아세틸라제의 저해제를 개시하고, 추가로 세포 증식성 질환 및 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하고 있다.
해결되어야할 문제는 높은 효소 활성을 갖는 히스톤 디아세틸라제 저해제를 제공하는 것이며, 또한 이것이 세포 활성 및 증가된 생체이용율, 바람직하게는 경구 생체이용율과 같은 이로운 특성을 보여주며, 부작용이 매우 낮거나 없는 것이다.
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(HDAC)를 저해하는 효소적 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 추가로 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물, 그리고 시험관 내 또는 생체 내에서 HDAC를 저해하고 암 및 건선과 같은 증식성 증상을 저해하기 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 상기 기술한 문제점을 해결했다. 화합물은 그 구조에 있어서 선행기술과 다르다.
본 발명의 화합물은 시험관 내에서 뛰어난 히스톤 디아세틸라제 저해 효소 활성을 보여준다. 본 화합물은 세포적 활성으로 여겨지는 이로운 특성 및 G1 및 G2 체크포인트(checkpoint) 모두에서 세포 싸이클 진행을 저해하는 것으로 여겨지는 특이적 특성을 갖는다 (p21 유도 능력). 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성 및 높은 생체이용율, 그리고 보다 바람직하게는 높은 경구 생체이용율을 보여준다. 또한, 본 발명의 화합물은 P450 효소에 대한 낮은 친화성을 자져, 유해한 약물-약물 상호작용의 위험을 감소시키고 또한 더넓은 안정성 여지를 허용한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체형태에 관한 것이다.
여기에서, n은 0,1, 2 또는 3이고, n이 0일때 직접결합을 의미하고 ;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 t가 0일때 직접결합을 의미하며;
각각 Q는 질소 또는이고;
각각 X는 질소 또는이며;
각각 Y는 질소 또는이고;
각각 Z는 질소 또는이며;
R1은 -C(O)NR7R8, -N(H)C(O)R9, -C(O)-C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고, 여기에서 R7및 R8은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며; R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬피라지닐, 피리디논, 피롤리디논 또는 메틸이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되고 ; R10은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며 ;
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이고 ;
-L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 아미노, 카보닐 또는 아미노카보닐로부터 선택된 2가 라디칼이며 ;
각각 R3는 수소 원자 및 아릴로 대체될 수 있는 하나의 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
는
로부터 선택되는 라디칼이고,
여기에서, 각각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬; 아릴 및 C3-10사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ;시아노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시 ; 하이드록시C1-6알킬아미노 ; 아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노카보닐 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노 ; 아릴옥시;아릴옥시C1-6알킬 ;아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노 (C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노 (C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬,C1-6알킬옥시피페리디닐, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐 ; 벤조푸라닐; 이미다졸릴 ; 옥사졸릴 ; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ;피롤리디닐 ; 피롤릴 ; 피페리디닐 C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ; 모폴리닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐C1-6알킬 ;모폴리닐C1-6알킬아미노 ; 모폴리닐C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시 ;피페라지닐C1-6알킬 ;나프탈레닐설포닐피페라지닐 ; 나프탈레닐설포닐피페리디닐 ; 나프탈레닐설포닐 :C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시 ; 아미노설포닐피페라지닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬 ;피페리디닐아미노C1-6알킬아미노 ;피페리디닐아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ;피롤리디닐C1-6알킬 ;피롤리디닐C1-6알킬옥시 ; 피라졸릴 ; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 두개의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐 ; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐 ; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐C1-6알킬 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐; 할로, 아미노, 니트로,C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노 (C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 시아노,피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬,(하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 푸라닐, -CH=CH-CH=CH-로 치환된 푸라닐, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, 모폴리닐C1-4알킬아미노, 모폴리닐C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, 피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노C1-6알킬, 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐, 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐C1-4알킬, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피리디닐C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬아미노, 하이드록시C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴,아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되며 ;
중심부분은 또한 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지로 브릿지될 수 있고(즉, 바이사이클릭 부위 형성);
R5및 R6는 수소를 대체하여 질소 상에 위치할 수 있으며;
상기 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
용어 "히스톤 디아세틸라제 저해제" 또는 히스톤 디아세틸라제의 저해제"는 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하고, 그의 활성, 보다 바람직하게는 그의 효소적 활성을 저해하는 것이 가능한 화합물을 정의하는 것으로 사용된다. 히스톤 디아세틸라제의 효소적 활성을 저해한다는 것은 히스톤으로부터 아세틸그룹을 제거하는 히스톤 디아세틸라제의 능력을 감소시킴을 의미한다. 바람직하게는, 그러한 저해는 특이적, 즉, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 일부 다른, 비관련된 생물학적 효과를생산하기 위해 요구되는 저해제의 농도보다 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 히스톤 디아세틸라제의 능력을 감소시킨다.
이전 및 이후 정의에서 사용된 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고; C1-4알킬은 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소를 정의하며 ; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어, 펜틸, 2-메틸-부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하고; C1-6알칸디일은 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일과 같은 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 2-메틸펜탄디일,3-메틸펜탄디일, 2,2-디메틸부탄디일, 2,3-디메틸부탄디일 등과 같은 그의 측쇄 이성체를 포함하며; 트리할로C1-6알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸과 같은 세 개의 동일 또는 상이한 할로 치환기를 포함하는 C1-6알킬을 정의하고; C2-6알켄디일은 하나의 이중 결합을 포함하고, 예를 들어, 에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2-부텐디일 등과 같은 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 탄화 수소 라디칼을 정의하며; 아릴은 페닐, 및 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐을 정의하고; 아미노아릴은 아미노로 치환된 아릴을 정의하며; C3-10사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등과 같은 3 내지 10의 탄소를 갖는 사이클릭 탄화수소 그룹을 포함한다.
용어 "또다른 Zn-킬레이팅 그룹"은 효소 결합부위에 존재할 수 있는, Zn-이온과 상호작용 가능한 그룹을 말한다.
약제학적으로 허용되는 부가염은 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기부가염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 산부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학상 활성인 무-독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기적 특성을 갖는 화학식(I)의 화합물은 적당한 산으로 상기 염기 형태를 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 하이드로할산(hydrohalic acids)과 같은 무기산, 예로써, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 ,p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.
산의 특성을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 적당한 유기 또는 무기 염기로 상기 산 형태를 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 염기부가염으로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예로써, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.
용어 "산 또는 염기부가염"은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예로써, 수화물, 알콜화물 등이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체형태"은, 동일한 순서의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되나, 상호교환가능하지 않은 상이한 삼차구조를 갖는, 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 각각의 혼합물 형태로의 화학식(I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체형태은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드형태은 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 피페리딘-, 피페리딘-, 피페라진 또는 피리다지닐-질소가 N-산화된 이들 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 이들 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
일부 화학식(I)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 내에 그러한 형태가 명백하게 나타나있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이후 언제 사용되더라도, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 또한 약제학적으로 허용되는 부가염 및 모든 입체이성체형태을 포함하는 것으로 의미된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "히스톤 디아세틸라제" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에서 리신 잔기의 ε-아미노 그룹으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 효소의 패밀리 중 임의의 하나를 말하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 용어 "히스톤"은 임의의 종에서의 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5을 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 말하는 것으로 의미된다. 인간 HDAC 단백질 또는 유전자 산물은, 이에 제한되는 것은 아니나, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6,HDAC-7,HDAC-8,HDAC-9 및 HDAC-10를 포함한다. 히스톤 디아세틸라제는 또한 원생동물 또는 균류 공급원으로부터 얻을 수도 있다.
관심있는 화합물의 첫번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) n은 1 또는 2이고 ;
b) t는 0, 1 또는 2이며 ;
c) 각각 Z는 질소이고;
d) R1은 수소이며;
e) R2는 수소, 니트로, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이고;
f) -L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 카보닐 또는 아미노카보닐로부터 선택된 2가 라디칼이며;
g) 각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
h) R4는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시아미노카보닐 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
i)는 (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) 또는 (a-50)로부터 선택되는 라디칼이고;
j) 각각 s는 독립적으로 0,1, 2 또는 5이며;
k) 각각 R5및 R6는 수소; 할로; 니트로;트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬설포닐 ; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 아릴설포닐 ; 아릴옥시;아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 옥사졸릴; 피롤릴 ; 피라졸릴; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐 ; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
중심부분은 또한 메틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있다.
관심있는 화합물의 두번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) n은 1 또는 2이고 ;
b) t는 0 또는 2이며 ;
c) 각각 Z는 질소이고;
d) R1은 -C(O)NH(OH)이며;
e) R2는 수소이고;
f) -L-은 직접 결합이며;
g) 각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
h) R4는 수소이며 ;
i)는 (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) 또는 (a-50)로부터 선택되는 라디칼이고;
j) 각각 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 5이며;
k) 각각 R5및 R6는 수소; 할로; 트리할로C1-6알킬 ; 트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 옥사졸릴; 피라졸릴; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐 ; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
중심부분은 또한 메틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있다.
관심있는 화합물의 세번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) n은 1 이고 ;
b) t는 0 이며 ;
c) 각각 Z는 질소이고;
d) R1은 -C(O)NH(OH)이며;
e) R2는 수소이고;
f) -L-은 직접 결합이며;
g) 각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
h) R4는 수소이며 ;
i)는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택되는 라디칼이고;
j) 각각 s는 독립적으로 0 또는 1 이며;
k) 각각 R5및 R6는 수소; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬로 치환된 티오페닐; 푸라닐 ; 페닐 ; 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시 또는 C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
관심있는 화합물의 네번째 그룹은 R1은 -C(O)NH(OH)이고, -L-은 직접 결합인 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
관심있는 화합물의 다섯번째 그룹은 R1은 -C(O)NH(OH)이고, R2는 수소이며-L-은 직접 결합인 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
관심있는 화합물의 여섯번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) t는 0이고 ;
b) R1은 -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고, 여기에서 R7및 R8은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며 ;
c) R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
d) -L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 아미노 또는 카보닐로부터 선택된 2가 라디칼이며;
e) R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고 ;
f)는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39),(a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) 또는 (a-51)로부터 선택된 라디칼이며;
g) 각각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
h) R5는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노 ; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ;
C1-6알킬설포닐 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐 ; 벤조푸라닐 ; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피롤릴 ; 모폴리닐; C1-6알킬모폴리닐 ; 피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; 피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬 로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 피라졸릴; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌 ; 페닐 ; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되 페닐이고;
i) R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로;트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 피리디닐 ; 페닐 ; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이며
j) 중심부분은 또한 에틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있다.
관심있는 화합물의 일곱번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) R7및 R8은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며 ;
b) R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐술포닐피라지닐이고;
c) R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
d)는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42)(a-43) 또는 (a-44)로부터 선택된 라디칼이고;
e) 각각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ;시아노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시 ; 하이드록시C1-6알킬아미노 ; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; 아릴설포닐 ; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시 ; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 이미다졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ; 피페리디닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ; 모폴리닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐C1-6알킬 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬피페라지닐설포닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시 ; 아미노설포닐피페라지닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬;피롤리디닐C1-6알킬옥시 ; 피라졸릴 ; 티오피라졸릴 ; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 두 개의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐; C1-6알킬옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐 ; 퀴놀리닐 ; 페닐 ; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐,아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬,하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 화합물 그룹은
a) R7및 R8은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며 ;
b) R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐술포닐피라지닐이고;
c) R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬,하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
d)는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42)(a-43) 또는 (a-44)로부터 선택된 라디칼이고;
e) 각각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ;시아노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시 ; 하이드록시C1-6알킬아미노 ; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; 아릴설포닐 ; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시 ; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 이미다졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ; 피페리디닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ; 모폴리닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐C1-6알킬 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬피페라지닐설포닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시 ; 아미노설포닐피페라지닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬옥시 ; 피라졸릴 ; 티오피라졸릴 ; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 두 개의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐; C1-6알킬옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐 ; 퀴놀리닐 ; 페닐 ; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐,아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 또다른 그룹은
t는 0 이고 ;
R1은 -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고, 여기에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시,하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택되며 ;
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
-L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 아미노 또는 카보닐로부터 선택되는 2가 라디칼이고 ;
R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) 또는 (a-51)로부터 선택되는 라디칼이고;
각각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노 ; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노 ; 시아노; 티오페닐 ; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐 ; 벤조푸라닐 ; 이미다졸릴 ; 옥사졸릴 ; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ;피롤리디닐 ; 피롤릴 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ;피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; 피라졸릴 ; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐 ; 피리미디닐 ; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 치환된 페닐이며 ;
R6는 수소; 할로 ; 하이드록시; 아미노; 니트로;트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노 ; 시아노; 피리디닐; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로 메틸로부터 독립적으로선택된 하나 또는 둘의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는
중심부분이 또한 에틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있는
화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 추가의 그룹은
n은 1 또는 2이고;
t는 0, 1 또는 2이며;
각각 Z는 질소이고;
R10은 수소이며;
R2는 수소, 니트로, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이고 ;
-L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 카보닐 또는 아미노카보닐로부터 선택된 2가 라디칼이며;
각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시아미노카보닐 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
는 (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) 또는 (a-50)로부터 선택된 라디칼이고;
각각 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 5이며;
각각 R5및 R6는 수소; 할로; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬설포닐 ; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 아릴설포닐; 아릴옥시; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 티오페닐 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 옥사졸릴; 피롤릴 ; 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
중심부분이 또한 메틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있는
화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
보다 바람직한 화합물 그룹은
n은 1 또는 2이고;
t는 0 또는 2이며;
각각 Z는 질소이고;
R1은 -C(O)NH(OH)이며;
R2는 수소이고 ;
-L-은 직접 결합이며;
각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소이며 ;
는 (a-1), (a-9), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-49) 또는 (a-50)로부터 선택된 라디칼이고;
각각 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 5이며;
각각 R5및 R6는 수소; 할로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 티오페닐 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 옥사졸릴; 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
중심부분이 또한 메틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있는
화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
보다 더 바람직한 화합물 그룹은
n은 1 이고;
t는 0이며;
각각 Z는 질소이고;
R1은 -C(O)NH(OH)이며;
R2는 수소이고 ;
-L-은 직접 결합이며;
각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
R4는 수소이며 ;
는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택된 라디칼이고;
각각 s는 독립적으로 0, 또는 1이며;
각각 R5및 R6는 수소; 티오페닐 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 페닐; 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시 또는 C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는
화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다.
가장 바람직한 화합물은 화합물 6번, 100번, 104번, 128번,144번, 124번, 154번, 125번, 157번, 156번, 159번, 163번, 164번, 168번, 169번, 127번, 171번, 170번, 172 및 173번이다(Co.No.: 화합물 번호).
가장 바람직한 화합물은 화합물 6번이다.
화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 그리고 그의 N-옥사이드 및 입체화학적 이성체형태은 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 다수의 일반적 합성 경로가 실시예로서 포함되어 있다: 1a) R1이-C(O)NH(OH)인 화학식(I)의 하이드록삼산(화학식(I-a)의 화합물)은 화학식(II)의 중간체를 적당한 산, 예를 들어, 트리플루오로 아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
1b) 화학식 (II)의 중간체는 N'-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (EDC) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(HOBT)과 같은 적당한 시약의 존재 하에서 화학식(III)의 중간체를 화학식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 DCM 및 THF의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 수행될 수 있다.
1c) 화학식(III)의 중간체는 에탄올과 같은 적합한 용매의 존재하에서 화학식 (V)의 중간체를 NaOH와 같은 적당한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
2) R1이 -C(O)NH(OH)인 화학식(I)의 하이드록삼산(화학식(I-a)의 화합물)은 또한 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐(10%)과 같은 촉매의 존재하에 화학식(VI)의 중간체를 수소와 촉매적 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다. 다르게는 이들 화합물은 또한 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐(10%)과 같은 촉매의 존재하에 화학식(VI)의 중간체를 사이클로헥사디엔과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.상기 반응은 예를 들어, 1-프로판올과 같은 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다.
3) R1이
인
인 화학식(I)의 화합물(화학식(I-b)의 화합물)은 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1, 3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (EDC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서 화학식 (VII)의 중간체를
R'가
인
화학식 (VIII)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 디클로로메탄 (DCM) 및 THF의 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 수행될수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 고체상 합성 기술(solid phase synthesis techniques)을 이용하여 통상적으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 고체상 합성은 중합체 지원(polymer support)과 함께 합성 중에 중간체를 반응시키는 것을 포함한다. 이 중합체-지원 중간체는 많은 합성 단계를 통해 수행될 수 있다. 각 단계 후에, 수지를 여과시키고 및 다양한 용매로 다회 세척하여 불순물을 제거한다. 각 단계에서 수지는 다음 단계에서의 다양한 중간체와 반응시키기 위해 분할될 수 있으며, 따라서 많은 화합물의 합성이 허용된다. 공정의 마지막 단계 후 수지는 시약으로 처리되거나 또는 샘플로부터 수지를 제거하는 과정으로 처리된다. 고체상 화학에서 사용된 기술의 보다 상세한 설명은 예를 들어, 참고자료에 의해 모두 여기에 포함되어 있는, " Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) 및 Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide synthesis Hand book (Novabiochem AG, Switzerland )에 기술되어있다.
화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 그의 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic centre)을 가질 수 있다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다.
상기 기술된 과정에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분석 과정에 따라 또다른 것에서 하나가 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물일 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적당한 키랄 산으로 반응시킴으로서 상응하는 디아스테레오머의 염으로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머의염 형태는 예를 들어, 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 순차적으로 분리될 수 잇으며 및 에난티오머는 알칼리에 의해 거기에서 유리될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리시키는 다른 방식은 키랄 고정된 상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체형태은 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 것을 제공하는, 적당한 시작 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체형태으로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특이적 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체형태은 그들이 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 저해제 효과를 가짐에 있어 가치있는 약학적 특성을 갖는다.
본 발명은 유효량의 본 발명 화합물을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한, 세포의 비정상적 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 세포의 비정상적 성장이라 함은 정상적인 조절 메카니즘(예로써, 접촉 저해의 감소)에서 벗어난 세포 성장을 말한다. 이는 직접적으로는 성장 정지, 말단 분화 및 /또는 암세포의 자멸을 야기함에 의한, 그리고 간접적으로는 종양의 혈관신생을 저해함에 의한 종양 성장 저해를 모두 포함한다.
본 발명은 또한 그러한 치료를 필요로 하는 대상체, 예로써, 포유류 (및 보다 특히 인간)에게 유효량의 본발명의 화합물을 투여함으로서 종양 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 종양의 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 저해되는 종양의 예로, 이에 제한되는 것은 아니나, 폐암 (예로써, 샘암종 및 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함), 췌장암 (예로써, 외분비 췌장암종과 같은 췌장암종), 결장 암 (예로써, 결장 샘암종 및 결장 샘종과 같은 직장결장암종), 진행성 질환(advanced disease)을 포함한 전립선 암, 림프 계열의 조혈성 종양 (예로써, 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, 버킷 림프종), 골수성 백혈병 (예를 들어, 급성 골수 백혈병 (AML) ), 갑상선 소포암, 골수형성이상증후군 (MDS), 중간엽기원암 (예로써, 섬유육종 및 횡문근육종), 흑색종, 기형암종, 신경모세포종, 신경아교종, 피부 양성 종양 (예로써, 각질극세포종), 유방 암종 (예로써, 진행성 유방 암), 신장 암종, 난소 암종, 방광 암종 및 표피 암종을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 치료학상 목적, 예를 들어:
a) 암 치료를 위한 종양의 방사선 치료 전, 동안, 또는 후에 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 방사선 용법에 종양의 센시티세이션(sensitisation) ;
b) 류마티스 관절염, 골관절염, 청소년 관절염, 통풍, 다발성 관절염, 건성성 관절염, 강직 척추염, 전신 홍반성 루푸스와 같은 관절병증 및 골병리학적 증상치료;
c) 혈관 증식 장애, 죽상경화증 및 재발협착을 포함하는 민무늬근 세포 증식 저해 ;
d) 궤양결장염, 크론 병, 알레르기성 비염, 이식대숙주병, 결막염, 천식, ARDS, 베체트 병, 이식 거부, 유티카리아(uticaria), 알레르기성 피부염, 원형탈모증, 피부경화증, 발진, 습진, 피부근염, 여드름, 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 가와사키병, 다발경화증, 기종, 낭성 섬유증 및 만성 기관지염과 같은 염증 증상 및 피부 증상의 치료;
e) 자궁내막증, 자궁섬유증, 기능장애자궁출혈 및 자궁내막증식증의 치료;
f) 각막 및 맥락막 혈관에 발생한 혈관병증을 포함한 안구 혈관신생의 치료;
g) 심기능장애의 치료;
h) HIV 감염의 치료와 같은 면역억제 증상의 저해;
i) 신기능장애의 치료;
j) 외분비 장애의 억제;
k) 포도당신합성장애의 저해;
l) 예를 들어 파킨슨병과 같은 신경병리학 증상 또는 예를 들어 알쯔하이머병 또는 폴리글루타민 연관 신경성 질환과 같은 인지 장애의 신경병리학 증상의 치료;
m) 예를 들어, 근위축성측삭경화증과 같은 신경근육 병리학 증상의 저해;
n) 척수근육위축 치료;
o) 유전자 발현을 강력하게 함으로써 치료받을 수 있는 기타 병리학적 증상의 치료;
p) 향상시키는 유전자 요법(enhancing gene therapy)
에 이용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 의약로서의 사용을 위한 화학식(I)의 화합물 및 하나 이상의 상기 언급된 증상의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 이들 화합물의 용도를 개시하고 있다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체형태은 표지된 화합물 및 HDAC 간의 복합체 형성을 검출 또는 측정함을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 HDAC의 검출 또는 동정을 위해 사용될 수 있는 가치있는 진단학적 특성을 가질 수 있다.
탐지 또는 동정하는 방법은 방사성 동위원소, 효소, 형광물질, 발광물질 등과 같은 표지 시약으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사선 동위원소의 예는125I,131I,3H 및14C를 포함한다. 효소는 대개, 차례로 검출 반응을 촉매하는 적당한 기질의 결합에 의해 탐지가능하게 만들어진다. 그러한 예는, 예를 들어, 베타-갈락토시다제, 베타-글루코시다제, 알칼라인 포스파타제, 페록시다제 및 말레이트 디하이드로지나제, 바람직하게는 호스래디쉬 페록시다제를 포함한다. 발광물질은, 예를 들어, 루미놀(luminol), 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시퍼라제를 포함한다.
생물학적 샘플은 신체 조직 또는 체액으로 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 가래, 침 등을 포함한다.
그의 유용학 약리학적 특성에 비추어, 대상 화합물은 투여 목적에 대한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기위해, 활성성분으로서의 유효량의 특정 화합물은, 염기 또는 산 부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 넓은 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 원하게는 단위 투여량 형태이며, 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여를 위하여 또는 비경구적 주사에 의한 투여를 위한 것이다. 예를 들어, 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixirs) 및 용액제와 같은 경구 액제 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 ; 또는 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린(kaolin), 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고상 담체과 같은, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
그의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 단위 투여형으로 대표되며, 이 경우 고상 약제학적 담체가 눈에 띄게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사용 액제는 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조할 수 있다. 주사 현탁액은 적당한 액체 담체의 경우에서, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부 상에 어떤 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량 비율의 임의의 천연물의 적합한 첨가제와 임의로 혼합된 투과 향상 제제 및/또는 적당한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/또는 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예. 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 생성을 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다.
이하에 존재하는 시험 결과로부터 당업자는 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 치료학상 유효량은 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중량, 보다 특히 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중량으로 예상된다. 하루에 걸쳐 적당한 간격을 두고 2, 3, 4 이상의 아-투여량으로 필요한 투여량을 투여하는 것이 적당하다. 상기 아-투여량은 예를 들어, 단위 투여형 당 0.5 내지 500 mg, 보다 특히 10 mg 내지 500 mg의 활성성분을 포함하는 단위투여형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 또다른 일면으로서, 특히 의약으로서의 사용을 위해, 보다 특별하게는 암 또는 관련질환의 치료에서, 또다른 항암제와 HDAC-저해제의 배합을 고려할 수 있다.
상기 증상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의학적 제제, 보다 특히 다른 항암제와 배합하여 사용될 수 있다. 항암제의 예는:
- 백금 결합(platinum coordination) 화합물 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁세인(taxane) 화합물 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀;
- 캄프토테신 화합물과 같은 토포아이소머라제 저해제 예를 들어, 이리노테칸 또는 토포테칸;
- 항종양 포도필로톡신 유도체와 같은 토포아이소머라제 II 저해제 예를 들어, 에토포사이드 또는 테니포사이드 ;
- 항종양 빈카 알칼로이드 예를 들어, 빈플라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오사이드 유도체 예를 들어, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 또는 카페시타빈 ;
- 니트로젠 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화 제제 예를 들어, 사이클로포스파마이드, 클로라부실, 카르무스틴 또는 로무스틴;
- 항종양 안트라사이클린 유도체 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신 오르미톡산트론 ;
- HER2 항체 예를 들어, 트라스투주맙;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 예를 들어, 타모시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄로시펜;
- 에셈메스탄, 아나스트로졸, 렉트라졸 및 보로졸과 같은 아로마타제 저해제;
- 레티노이드, 비타민 D 및 레티놀산 대사 차단 제제(RAMBA)와 같은 분화 제제 예를 들어, 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제 예를 들어, 아자사이티딘;
- 키나아제 저해제 예를 들어, 플라보페리돌, 이마티닙메실레이트( imatinibmesylate) 또는 제피티닙;
- 파넨실트랜스퍼라제 저해제; 또는
- 기타 HDAC 저해제
이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "백금 결합 화합물"은 이온 형태의 백금을 제공하는 임의의 종양세포 성장을 저해하는 백금 결합 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "탁세인 화합물"은 탁세인 환 시스템을 갖고, 주목의 특정 종의 추출물에 관련 또는 이로부터 유도된 화합물의 계열을 지칭한다.
용어 "토포아이소머라제 저해제"는 진핵세포에서의 DNA 토폴로지를 변환시키는 것이 가능한 효소를 지칭하는 것으로 사용된다. 그들은 중요한 세포적 기능 및 세포 증식에 대해 결정적이다. 진핵세포에는 두 종류의 토포아이소머라제, 즉 I형및 II형이 있다. 토포아이소머라제 I 은 대략 100,000 분자량의 단량체 효소이다. 효소는 DNA에 결합하여 일시적인 단일쇄 분열을 유도하여, 이중 나선을 풀고 (또는 풀도록 그것을 허용하고), 그 후 DNA 나선으로부터 분리되기 전에 분열을 메꾼다. 토포아이소머라제 II 는 DNA 나선의 분열 또는 자유 라디칼의 형성의 유도를 포함하는 작용의 유사한 메카니즘을 갖는다.
용어 "캄프토테신 화합물"은 중국산 나무 캄프토테신 아큐미나타 및 인도산 나무 노타포다이트 포에티다로부터 유도된 불용성 알칼로이드인 모 캄포테신 화합물과 관련되거나 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "포도필로톡신 화합물"은 맨드레이크 식물로부터 추출된 모 포도필로톡신과 관련된 또는 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "항종양 빈카 알칼로이드"는 페리윙클 식물(Vinca rosea, 일일초)의 추출물과 관련된 또는 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬화제"는 생리학적 조건 하에서, DNA와 같은 생물학적으로 중대한 거대분자에 알킬 그룹을 주는 능력을 가진 일반적인 특징을 갖는 다양한 그룹의 화합물을 포함한다. 니트로젠 머스타드 및 니트로소우레아와 같은 대부분의 보다 중요한 시약과 함께, 활성 알킬화 부분은 그 중 일부가 효소적인, 복합체 분해 반응 후에 생체내에서 생성된다. 알킬화제의 가장 중요한 약학적 활성은 세포증식, 특히 DNA 합성 및 세포 분열에 관련된 기초적인 메카니즘을 방해하는 것이다. DNA 기능 및 빠르게 증식하는 조직내에서의 보전에 관여하는 알킬화제의 기능은 그의 치료학적 적용 및 다수의 그의 독성적 특성에 대한 기초를 제공한다.
용어 "항종양 안트라사이클린 유도체"는 글리코사이드 결합에 의해 결합된, 드문(unusual) 당, 다우노사민과 함께 테트라사이클린 환 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 균류 스트렙 페우티쿠스 바 카에시우스(Strep. peuticus var. caesius)로부터 얻은 항생제 및 그의 유도체를 포함한다.
일차 유방 암종에서의 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질(HER 2)의 증폭은 특정 환자에 대한 낮은 임상적 예측과 관련된다는 것이 보여져왔다. 트라스투주맘은 HER2 수용체의 세포외 도메인에 고친화성 및 특이성을 갖고 결합하는 고도로 정제된 재조합 DNA-유도 인간화된 모노클로날 IgG1 카파 항체이다.
많은 유방 암은 에스트로겐 수용체를 가지며, 이들 종양의 성장은 에스트로겐에 의해 자극될 수 있다. 용어 "에스트로겐 수용체 길항제" 및 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제"는 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하는 에스트라디올의 경쟁적 저해제를 지칭하는 것으로 사용된다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는, ER에 결합될 때, DNA상의 에스트로겐 반응 요소(estrogen responsive element,ERE)에 결합하는 것을 저해하는, 수용체의 삼차구조 모양의 변화를 유도한다.
폐경기후 여성에서, 순환하는 에스트로겐의 원칙적 공급원은 말초 조직에서의 아로마타제 효소에 의한 부신 및 난소의 안드로겐(안드로스테네디온 및 테스토스테론)의 에스트로겐(에스트론 및 에스트라디올)로의 전환으로부터이다.
아로마타제 저해 또는 불활성화를 통한 에스트로겐 부족은 호르몬-의존성 유방암을 가진 일부 폐경기후 환자들에 대해 효과적이며 선택적이다.
용어 "항에스트로겐 제제"는 에스트로겐 수용체 길항제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 뿐만 아니라 상기 설명된 바와 같은 아로마타제 저해제를 포함하는 것으로 여기에서 사용된다.
용어 "분화 제제"는 다양한 방식으로, 세포 증식을 저해하고 분화를 유도할 수 있는 화합물을 포함한다. 비타민 D 및 레티노이드는 매우 다양한 정상 및 악성 세포 유형의 성장 및 분화를 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 레티노산 대사 차단제 (RAMBA's)는 레티노산의 시토크롬P450-매개 이화작용을 저해함으로써 내생 레티노산의 수준을 증가시킨다.
DNA 메틸화 변화는 인간 종양형성에서의 가장 일반적인 이상이다. 선택된 유전자의 프로모터 내에서의 과메틸화는 대개 포함된 유전자의 불활성화와 연관되어 있다. 용어 "DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제"는 DNA 메틸 트랜스퍼라제의 약학적 저해 및 종양 억제 유전자 발현의 재활성화를 통해 작용하는 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "키나아제 저해제"는 세포 싸이클 진행 및 계획된 세포 죽음(세포자멸)이 포함된 키나아제의 강력한 저해제를 포함한다.
용어 "파네실트랜스퍼라제 저해제"는 라스(Ras) 및 기타 세포내 단백질의 파네실화를 방해하도록 디자인된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다. 그들은 악성 세포 증식 및 생존에 영향을 미치는 것으로 보여져왔다.
용어 "기타 HDAC 저해제"는, 이에 제한되는 것은 아니나:
- 단-쇄 지방산, 예를 들어, 뷰티레이트, 4-페닐뷰티레이트 또는 발프로산;
- 하이드록삼산, 예를 들어, 수버로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA), 비아릴 하이드록사메이트 A-161906, 비사이클릭 아릴-N-하이드록시카복스아미드, 피록사마이드, CG-1521, PXD-101, 술폰아마이드 하이드록삼산, LAQ-824, 트리코스타틴 A (TSA), 옥삼플라틴, 스크리프타이드, m-카복시 신남산 비스하이드록삼산, 또는 트라폭신-하이드록삼산 유사체;
- 사이클릭 테트라펩티드, 예를 들어, 트라폭신, 아피디신 또는 뎁시펩티드;
- 벤즈아미드 예를 들어, MS-275 또는 CI-994, 또는
- 데퓨데신
을 포함한다.
암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 방사선 조사와 병행하여 상기 기술된 바와 같은 환자에게 투여될 수 있다. 방사선 조사는 특히 오늘날 일반적으로 사용되는 선형 가속기 또는 방사성핵종에 의해 방출되는 이온화 방사선 및 보다 특히 감마 방사선을 의미한다. 방사성핵종에 의한 종양의 방사선 조사는 외부적 또는 내부적일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 항암제의 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 의학적 치료에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 종양세포의 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한, 세포의 비정상적 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다.
기타 의학적 제제 및 HDAC 저해제가 동시에(예로써, 분리적 또는 단위적 조성물로) 또는 각각 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 두 화합물은 이로운 또는 상승적인 효과가 달성됨이 보증되기에 충분한 기간, 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 방법, 투여의 순서, 상대적인 투여량 및 조성물의 각 성분에 대한 요법은 특히 투여되는 다른 의학적 제제 및 HDAC 저해제, 그의 투여 경로, 특히 치료되는 종양 및 치료되는 숙주에 따라 결정될 것이다. 최적의 방법, 투여의 순서, 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여, 그리고 본 명세서에 따른 정보에 비추어 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
백금 결합 화합물은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 1 내지 500mg의 투여량, 예를 들어, 50 내지 400 mg/m2, 특히 시스플라틴에 대해서는 약 75 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카보플라틴에 대해서는 약 300 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
탁세인 화합물은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 50 내지 400mg의 투여량, 예를 들어, 75 내지 250 mg/m2, 특히 파클리탁셀에 대해서는 약 175 내지250 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카보플라틴에 대해서는 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
캄프토테신 화합물은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 0.1 내지 400 mg의 투여량, 예를 들어, 1 내지 300 mg/m2, 특히 이리노테칸에 대해서는 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로, 그리고 토포테칸에 대해서는 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 30 내지 300 mg의 투여량, 예를 들어, 50 내지 250 mg/m2, 특히 에토포사이드에 대해서는 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로, 그리고 테니포사이드에 대해서는 약 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항종양 빈카 알칼로이드는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 2 내지 30 mg의 투여량, 특히 빈블라스틴에 대해서는 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴에 대해서는 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 그리고 비노렐빈에 대해서는 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항종양 뉴클레오사이드 유도체는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당,200 내지 2500 mg의 투여량, 예를 들어, 700 내지 1500 mg/m2, 특히 5-FU에 대해서는 약 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 젬시타빈에 대해서는 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈에 대해서는 약 1000 내지 2500mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
니트로젠 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 100 내지 500 mg의 투여량, 예를 들어, 120 내지 200 mg/m2, 특히 사이클로포스파마이드에 대해서는 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실에 대해서는 약 0.1 내지 0.2 mg/m2의 투여량으로, 카르무스틴에 대해서는 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로 그리고 로무스틴에 대해서는 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
암종양 안트라사이클린은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 10 내지 75 mg의 투여량, 예를 들어, 15 내지 60 mg/m2, 특히 독소루비신에 대해서는 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신에 대해서는 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 그리고 이다루비신에 대해서는 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
트라스투주맘은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 1 내지 5 mg의 투여량, 특히, 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항에스트로겐제는 특정 제제 및 치료되는 증상에 따라 매일 약 1 내지 100mg 의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다. 타모시펜은 치료적 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 치료를 계속하면서, 하루에 두번 약 5 내지 50 mg의 투여량으로, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 토레미펜은 치료적 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 치료를 계속하면서, 하루에 한 번 약 60 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 아나스트라졸은 하루에 한 번 약 1 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 드롤록시펜은 하루에 한 번 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 랄록시펜은 하루에 한 번 약 60 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 에세메스탄은 하루에 한 번 약 25 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다.
이들 투여량은 치료 코스 당 예를 들어, 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 이는 매 7, 14, 21 또는 28일 마다 반복될 수 있다.
그의 유용한 약학적 특성에 비추어, 본 발명에 따른 조성물의 성분, 즉, 다른 의학적 제제 및 HDAC 저해제는 투여의 목적에 따라 다양한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 성분들은 개별적인 약제학적 조성물로 분리되어 또는 모든 성분 을 함유하는 단위 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
그러므로 본 발명은 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 다른 의학적 제제 및
HDAC 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 항암제를 포함하는 약제학적 조성물 형태의 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 동시적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합 약제로서, 첫번째 활성 성분으로서 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 두번째 활성성분으로서 항암제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
실험적 부분
하기 실험예는 설명의 목적으로 제공된다.
이하에서, "AMMC"는 3-[2-(N, N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린, "BFC"는 벤질옥시-트리플루오로메틸쿠마린, "BINAP"는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, "Boc"는 t-부톡시카보닐, "BuLi"는 n-부틸 리튬, "BTEAC"는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, "BSA"는 소 혈청 알부민, "DCM"는 디클로로메탄, "DIC"는 디이소프로필카보디이미드, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "DIPE"는 디이소프로필에테르, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘, "DMF"는 디메틸포름아마이드, "DMSO"는 디메틸설폭사이드, 'EDC'는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1, 3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드, "EDTA" 는 에틸렌디아민테트라아세트산, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "Fmoc"는 플루오레닐메톡시카보닐, "Hepes"는 4-(-2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산, "HOAc"는 아세트산, "MeOH"는 메탄올, "MTT" 는 3-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-2, 5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드, "NMP" 는 N-메틸피롤리디논, "PBS"는 인산 완충 식염수, "PyBop" 는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "PyBrOP"는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "TEA"는 트리에틸아민, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "TIS"는 트리이소프로필실란, "THF"는 테트라하이드로푸란, "THP"는 테트라하이드로피라닐 및 "TMSOTf'는 트리메틸실릴 트리플레이트. 엑스트레룻(ExtrelutTM)은 Merck KgaA, Darmstadt, Germany 제품이고, 규조토를 포함하고 있는 짧은 컬럼이다. 플래쉬튜브(FlashtubeTM)는 Trikonex의 제품이고, 형광 표지자를 함유하고 있는 8. 0g의 실리카로 채워진 폴리에틸렌 튜브이다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a) DCM p. a. (150ml) 중에서 4-(헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-벤조산, 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:2)(0.01 mol) 및 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.011 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. NaHC03(포화수용액, 50 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시켜, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 2-프로판올 중에서 연마, 여과 및 건조하여, 4.5 g (정량적 수율)의 4-[헥사하이드로-4-(2-나프탈레닐설포닐)-1H-1, 4-디아제핀-1-일]-벤조산, 에틸 에스테르 (중간체 1)을 수득했다.
b) HCl 35% (10 ml) 중의 중간체 1 (0.0091 mol) 및 1,4-디옥산 (30 ml)의 혼합물을 교반시키고, 24시간동안 환류시킨 후 냉각시키고 생성된 침전물을 여과시키고, 디옥산으로 세척, 그리고 건조시켰다. 잔여물 (3.9g, 96%) 중 일부 (0.9 g)를 적은 양의 DMF로 에탄올로부터 재결정화 시키고, 여과 및 건조시켜, 0.43 g 의 4-[헥사하이드로-4-(2-나프탈레닐설포닐)-1H-1,4-디아제핀-1-일]-벤조산 (중간체 2)를 수득했다.
c) DCM p. a. (200 ml) 중에서 중간체 2 (0.0067mol), O-(페닐메틸)-하이드록실아민, 하이드로클로라이드 (2 당량, 0.0134 mol), 4-메틸모폴린 (4 당량, 0.027 mol) 및 DMAP (0.5 g)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. DIC (2 당량, 0.0134 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용배는 증발시켰다. 잔여물을 에탄올 하에서 연마하고, 여과 및 건조시켰다. 잔여물은 글래스 필터 상에서 실리카 겔을 거쳐 정제되었다 (용리액:DCM/MeOH 99/1). 원하는 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 DCM (30 ml) 하에서 연마하고, 여과 및 건조시켜, 1.9 g (55%)의 4-[헥사하이드로-4-(2-나프탈레닐설포닐)-1H-1,4-디아제핀-1-일]-N-(페닐메톡시)-벤즈아미드 (중간체 3)를 수득했다.
실시예 A2
a) DCM p. a. (250ml) 중의 4-(4-카복시페닐)-1-피페라진카복실산, 1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (0.032 mol), O-(페닐메틸)-하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.064 mol), DMAP (0.03 mol)의 혼합물 및 TEA (14ml)를 실온에서 교반시켰다. DIC (0.064 mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반시킨 후, 물, HCl(0.5N) 및 물로 세척했다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물은 실리카 겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다(용리액:DCM/MeOH 98/2). 원하는 분획을 모으고 용매는 증발시켜, 13.7g 의 4-[4-[[(페닐메톡시)아미노]카보닐]페닐]-1-피페라진카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (중간체 4)를 수득했다.
b) TFA (57ml) 중의 중간체 4 (0.0137 mol) 및 DCM (300ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매는 증발시켰다. 잔여물을 물/DCM 중에서 녹이고, NHOH로 알칼리화시켰다. 분리된 수성 층은 NaCl로 포화시키고 및 DCM로 추출했다. 결합된 유기층은 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물은 DIPE 중에서 현탁시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.6g (37.6%)의 N-(페닐메톡시)-4-(1-피페라지닐)-벤즈아미드 (중간체 5)을 수득했다.
c) DCM(150ml) 중의 중간체 5 (0.011 mol) 및 TEA(1.75mol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.013 mol)를 DCM(lOml) 중에서 교반시키고, 반응 혼합물에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키고나서, 물로 세척했다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 DIPE 중에서 현탁시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 3.6g 의 4-[4-(2-나프탈레닐설포닐)-1-피페라지닐]-N-(페닐메톡시)-벤즈아미드 (중간체 6)를 수득했다.
실시예 A3
THF (150ml) 중의 1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-(4-니트로페닐)-피페라진 (7.5 mmol)의 혼합물을 티오펜 용액(0.5ml) 존재하에서 촉매로서 Pd/C 10%(lg)로 50℃에서 수소화시켰다. H₂(3 당량. )의 흡수 후, 촉매를 여과시키고 여과액은 증발시켰다. 잔여물을 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 2-프로판올로 세척하고, 건조시켜(55 ℃, 진공), 2.39g (87%)의 1-(4-아미노페닐)-4-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (중간체 7)을 수득했다.
실시예 A4
a) NaH 60% (0.0217 mol)를 실온에서 N₂흐름 하 THF(50ml) 중의 1-(2-나프탈렌설포닐)-피페라진 (0.011 mol) 용액에 소량씩 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 0 ℃로 냉각시켰다. THF (30ml) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.014 mol)을 재빨리 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에서 녹였다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 3.92g (84%)의 2-[4-(2-나프탈레닐설포닐)-1-피페라지닐]-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (중간체 8)을 수득했다( 끓는점 >260 ℃).
b) 에탄올(5ml) 중에서 중간체 8 (0.0011 mol) 및 포타슘 하이드록사이드 (4.7 mmol)의 혼합물을 교반시키고 24 시간동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 얼음물 에 붓고, HCl 6N로 산성화시켰다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜, 0.47g (100%) 의 2-[4-(2-나프탈레닐설포닐)-1-피페라지닐]-5-피리미딘카복실산 (중간체 9)를 수득했다, 끓는점 >260 ℃.
c) TEA (0.0011 mol), EDC (0.0011 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.1 mmol) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0011 mol)을 실온에서 N₂흐름 하에서 DCM/THF(50/50)(20ml)중의 중간체 9 (8 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 후, 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.56g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액: DCM 100 에서DCM/MeOH 90/10;5㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.417g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH 92/8/1 ;15-40 ㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.293g(69%)의 2-[4-(2-나프탈레닐설포닐)-1-피페라지닐]-N-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-피리미딘카복스아미드 (중간체 10)를 수득했다, 끓는점 198 ℃.
실시예 A5
a) 중간체 11의 제조
의 제조
DMF, p. a. (5 ml) 중에서 1-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (1 당량; 37 mmol), 3-(브로모메틸)-벤조산, 메틸 에스테르 (0.00037 mol) 및 모폴리노메틸 폴리스티렌 2% DVB (0.2 g, Novabiochem 01-64-0171, 200-400 메쉬 로딩 3.2-3. 8 mmol/g)의 혼합물을 밤새(20 시간) 100 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 수지를 DMF로 세척했다. 용매는 N₂의 잔잔한 흐름하에서 80 ℃에서 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:CH₂Cl₂/EtOAc 1/1). 생성된 분획을 모으고, 0.044 g 의 중간체 11을 수득했다.
b) 중간체 12의 제조
THF p. a. (3 ml) 중의 중간체 11 (1 mmol) 및 NaOH 1N(1 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. HCl 1N (1 ml)을 가했다. DCM (10 ml)을 가하고 반응 혼합물을 ExtrelutTMNT (공급자: Merck)를 통해 여과시켰다.
여과액 (유기층)을 증발시키고, 0.036 g 의 중간체 12를 수득했다.
c) 중간체 13의 제조
중간체 12 (0.088 mmol)를 THF/DCM 50/50 (6 ml) 중에 용해시켰다. EDC (1.1 당량)를 가한 후, TEA (1.2 당량), 그 후 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (1.1 당량), 그 후 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (1.3 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 (2 ml)을 가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. DCM (10 ml)을 가하고 혼합물을 ExtrelutTMNT (공급자: Merck)을 거쳐 건조시켰다. 유기층을 분리시키고, 용매는 50 ℃에서 N ₂의 흐름하에 증발시켰다 . 잔여물을 FlashtubeTM2008 (공급자 Trikonex)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액 : EtOAc). 생성된 분획을 모으고(분리) DCM/MeOH 90/10로 용리시켰다. 생성된 분획을 모으고 용매는 50 ℃에서 N ₂의 흐름하에 증발시켜, 0.025 g 의 중간체 13을 수득했다.
실시예 A6
a) 중간체 14의 제조
에탄올 (100 ml) 중에서 4-[[[4-(페닐메틸) -L-피페라지닐] 카보닐]아미노]-벤조산, 에틸 에스테르 (9.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 Pd/C 10% (1 g)을 촉매로하여 수소화했다. H₂(1 당량)의 흡수 후, 촉매를 디칼리트(dicalite)를 거쳐 여과시키고,여과액을 증발시켜, 3 g 의 중간체 14를 수득했다.
b) 중간체 15의 제조
DCM (100 ml) 중의 중간체 14 (9.6 mmol) 및 TEA (0.012 mol)을 실온에서 교반시켰다. 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (9.6 mmol)을 실온에서 소량식 까했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 DIPE/CH₃CN로부터 결정화시키고, 여과 및 건조시켜, 3.02 g (67.4%)의 중간체 15를 수득했다, 끓는점 182 ℃.
c) 중간체 16의 제조
NaOH 1N (30 ml) 중의 중간체 15 (2 mmol), THF (80 ml) 및 MeOH (20ml)의 혼합물을 20 시간동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 HCl 1N (30 ml)로 중화시켰다. 혼합물을 물 (100 ml)로 희석한 후, DCM로 3회 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜, 0.9 g (95.7%)의 중간체 16을 수득했다, 끓는점 242 ℃.
d) 중간체 17의 제조
DCM, p. a. (10ml) 중에서 중간체 16 (0.23mmol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일0-하이드록실아민 (0.25 mmol),1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.00025 mol) 및 TEA (0.00030 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. EDC (0.00025 mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 그 주말에 걸쳐 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 중간체 17을 수득했다.
실시예 A7
a) 중간체 18의 제조
THF(150ml) 중의 1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-(4-니트로페닐)-피페라진 (7.5m mol)의 혼합물을 50 ℃에서 Pd/C 10%(lg)을 촉매로 하여 티오펜 용액(0.5mol)의 존재하에서 수소화시켰다. H₂ (3 당량. )의 흡수 후, 촉매를 여과시키고 여과액은 증발시켰다. 잔여물을 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 2-프로판올로 세척하고 건조(55 ℃, 진공)시켜, 2.39 g (87%)의 중간체 18을 수득했다.
b) 중간체 19의 제조
O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (8.5 mmol)을 실온에서 피리딘 (12ml) 및 에탄올 (23ml) 중의 α-옥소-벤젠프로파노산 (7.8 mmol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔여물 (2.6g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액 :DCM/MeOH/NH₄OH 85/15/1 70/30/3 ; 15-40㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 1.7g (83%)의 중간체 19를 수득했다.
c) 중간체 20의 제조
EDC (1.3 mol)를 DCM/THF (8ml)중에서 N₂흐름하 실온에서 중간체 18 (1.1mmol), (중간체 19)(1.3 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (1.3 mmol)의 혼합물에 가했다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. K₂CO₃10% 를 가했다. 혼합물을 DCM로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물 (0.9g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:사이클로헥산/EtOAc 65/35;15-35㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.35g, 52%)을 CH₃CN로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.3g (45%)의 중간체 20을 수득했다, 끓는점 213 ℃
실시예 A8
a) 중간체 21의 제조
디메틸아세트아미드 (5ml) 중의 1-(2-나프탈렌설포닐)-피페라진 (7.2mmol),1-(4-플루오로페닐)-에탄온 (11 mmol) 및 Na₂CO₃ (11 mmol)의 혼합물을 140 ℃ 에서 24 시간동안 교반시켰다. 1-(4-플루오로페닐)-에탄온 (4 mmol)을 가했다. 혼합물을 140 ℃에서 48 시간동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (3.5g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액 : 사이클로헥산/EtOAc 65/35;15-35㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.95g, 34%)을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.8g 의 중간체 21을 수득했다, 끓는점 218 ℃.
b) 중간체 22의 제조
트리클로로메탄 (15ml) 중의 중간체 21 (2.2 mmol)의 용액을 실온에서 EtOAc (25ml) 중의 CuBr₂ (3.7 mmol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 lg (96%)의 중간체 22를 수득했다.
실시예 A9
a) 중간체 23의 제조
디메틸아세트아미드(10ml) 중에서 1-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (3.6mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-벤조산, 에틸 에스테르 (7.2 mmol) 및 Na₂CO₃ (7.2 mmol)의 혼합물을 140 ℃ 에서 20 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (2.93g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 75/35;15-40㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (1.8g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.265g 의 중간체 23 (71%)을 수득했다, 끓는점 122 ℃.
b) 중간체 24의 제조
에탄올 (l5ml) 중에서 중간체 23 (3.4 mmol) 및 KOH (0.017 mol)의 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시켰다. 침전물을 여과, 물/디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, 1.255g (80%)의 중간체 24를 수득했다 를 수득했다, 끓는점 194 ℃.
c) 중간체 25의 제조
TEA(1.4mmol), EDC (1.4 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이데이트 (1.4mmol) 그후 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (1.4 mmol)을 12 ℃에서 N₂흐름 하 DCM/THF 50/50(20ml) 중에서 (중간체 24)(1 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 DCM/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.48g (79%)의 중간체 25를 수득했다, 끓는점 192 ℃.
실시예 A10
a) 중간체 26의 제조
NaH 60% (15 mmol)를 THF (35ml) 중의 1-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (7.5 mmol)의 혼합물에 소량씩 가했다. 혼합물을 N₂흐름 하에서 1시간 30분 동안 실온에서 교반시켰다. THF (35ml) 중의 4-클로로-2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (9.8 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 30분동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (4.6g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 80/20 에서 20/80;15-40㎛). 세 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 0.48g (14%)의 중간체 26을 수득하였으며 이들 분획 중 하나는 다음 단계에서 사용된다를 수득했다, 끓는점 123 ℃
b) 중간체 27의 제조
에탄올 (lOml) 중의 중간체 26 (0.8 mmol) 및 KOH (4.2 mmol)의 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, HCl 6N으로 산성화시켰다. 침전물을 여과, 물/디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.33g (93%)의 중간체 27을 수득했다, 끓는점 244 ℃.
c) 중간체 28의 제조
TEA (0.8 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.8mmol), EDC (0.8 mmol) 그리고나서, 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.8 mmol)를 실온에서 N₂흐름하 DCM/THF(10ml) 중의 (중간체 27)(0.6 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.47g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0. 1;15-40㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜0.18g (53%)의 중간체 28을 수득했다, 끓는점 80 ℃.
실시예A11
a) 중간체 29의 제조
1-(페닐메틸)-피페라진 (0.125 mol)을 아세토니트릴 (200ml)중에서 용해시켰다. K₂CO₃ (0.34 mol)를 가했다. 아세토니트릴(200ml) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.161 mol)의 용액을 적가했다.
혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, DCM (1000ml)로 희석하고, 물로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(DCM/MeOH98/2). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 진공하 50 ℃에서 건조시켜, 33.6g (82.5%)의 중간체 29를 수득했다.
b) 중간체 30의 제조
에탄올 (250 ml) 중의 중간체 29 (0.03 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 Pd/C 10% (2 g)를 촉매로 하여 수소화시켰다. H₂ (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 디칼리트를 거쳐 여과시키고 여과액은 로토밥(Rotovap) 상에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:DCM/(MeOH/NH₃) 90/10). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켜 6.8 g ( > 96%)의 중간체 30을 수득했다.
c) 중간체 31의 제조
TEA (0.038 mol)를 DCM (150ml) 중의 중간체 30 (0.029 mol)의 용액에 가했다. 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.032 mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그리고나서, 혼합물을 물로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 CH₃CN로부터 결정화시키고, 여과 및 진공상에서 건조시켜, 7.4 g ( > 60%)의 중간체.31을 수득했다, 끓는점 > 260 ℃.
d) 중간체 32의 제조
THF (250ml) 중의 중간체 31 (0.017 mol), NaOH 1N (250ml) 및 MeOH (50ml)의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. HCl 1N (250 ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반시켰다. 침전물을 여과 및 건조 (진공, 60 ℃, 밤새)하여, 6.0 g (89%)의 중간체 32를 수득했다, 끓는점 > 260 ℃.
e) 중간체 33의 제조
중간체 32 (0.015 mol)를 DCM/THF 50/50 (650 ml) 중에서 교반시켰다. EDC (0.018 mol)를 가했다. TEA (0.020 mol)를 가했다. 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.018 mol)을 가하고, 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.018mol)에 의해 뒤따라졌다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 물로 2번 세척하고 DCM을 가했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 끓는 CH₃CN 중에 현탁시킨 후, 실온에서 밤새 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고, CH₃CN로 세척하고, 건조 (진공;50 ℃)시켜, 6.1 g (82%)의 중간체 33을 수득했다, 끓는점 198 ℃.
실시예A12
a) 중간체 34의 제조
NaH (6.5 mmol)를 실온에서 N₂흐름 하에서 THF (15ml) 중의 4-(1-피페라지닐설포닐)-모폴린 (3.2 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (9ml) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(4. 2 mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과 및 건조시켰다. 잔여물 (0.665g)을 디에틸 에테르 중에서 녹였다. 침전물을 여과 및 건조시켰다. 여과액을 증발시키고 침전물과 결합시켜, 0.408g 의 중간체 34를 수득했다.
b) 중간체 35의 제조
THF (6ml) 중의 중간체 34 (1 mmol) 및 LiOH H₂O (3.1 mmol) 및 물(6ml)의 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시키고, 냉각시켰다. 용매는 증발시켰다.
혼합물을 HCl 3N로 산성화시켰다. EtOAc를 가했다.
혼합물을 셀라이트를 거쳐 여과시켰다. 유기층을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 0.139g 의 중간체 35를수득했다.
c) 중간체 36의 제조
1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.5 mmol) 및 EDC(0. 5 mmol)를 10 ℃에서 N₂흐름하에서 THF/DCM (6ml) 중의 중간체 35 (0.3 mmol) 및 TEA (0.5 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.5 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얼음 및 물을 가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.259g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:CH₂Cl₂/iPrOH/NH₄OH 98/2/0. 2;10㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.024g 의 중간체 36을 수득했다.
실시예 A13
a) 중간체 37의 제조
중간체 30 (114 mmol)을 800 ml DCM 중에서 교반시키고, TEA (180 mmol)를가하고 , 4-요오드-벤젠설포닐 클로라이드 (149 mmol)를 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DCM (1000ml) 및 물 (300 ml)를 가했다. 유기층 을 추출하고, 분리된 및 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 산물 (미정제)을 끓는 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 실온에 도달하도록 하고 여과시켰다. 산물을 진공하 50 ℃에서 건조시켜, 51.4g (89.5%)의 중간체 37을 수득했다.
b) 중간체 38의 제조
DMF (2ml) 중의 중간체 37 (0.1 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.15 mmol)의 용액을 DMF(1ml) 중의 (3-메톡시페닐)-보론산(0.149 mmol)의 용액에 가했다. 반응 혼합물을 N₂흐름 하에서 2분 동안 섞었다. 팔라듐 (II)아세테이트 (0.02 mmol) 및 1, 3-비스 (디페닐포스피노) 프로판 (0.02 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서4 시간동안 섞은 후, 실온에 도달하도록 했다. 용매는 진공 하, 80 ℃에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM (20ml) 및 MeOH (2ml) 중에서 용해시킨 후, 물 중의 3 ml 10% Na₂CO₃로 세척했다. 반응 혼합물을 ExtrelutTMNT (공급자: Merck)을 거쳐 건조시키고 50 ℃ 에서 N₂흐름 하에 응축시켰다. 산물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰으며, 50℃에서 N₂흐름 하에 건조시켜, 중간체 38을 수득했다.
c) 중간체 39의 제조
중간체 38 (0.0352 mmol)을 THF (4ml) 및 MeOH(lml) 중에서 용해시켰다. NaOH (1.5 mmol)를 가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. HCl (1. 5ml) 및 10 내지 20ml THF의 혼합물을 가했다. 반응 혼합물을 ExtrelutTMNT (공급자: Merck)를 거쳐 건조시켰다. 용매는 증발시켰다(60 ℃, N₂송풍). 톨루엔을 가했다. 용매는 진공 하 70 ℃에서 증발시켰다. 톨루엔을 다시 가했다. 용매는 80 ℃ 진공 하에서 증발시켜, 16mg (100%)의 중간체 39를 수득했다.
d) 중간체 40의 제조
DCM (3ml) 중의 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.1 mmol), EDC (0.1 mmol) 및 TEA (0.12 mmol의 용액 및 THF(4ml)를 (중간체 39)(0.1 mmol)에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.1 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 (3ml) 및 DCM (10ml)를 가했다. 반응 혼합물을 건조시켰다. 반응 혼합물을 N₂흐름 하 60 ℃에서 응축시켰다. 잔여물을 DCM(5ml) 중에서 용해시키고 4 시간 동안 150 mg 메틸이소시아네이트폴리스티렌 2% DVB 200-400 메쉬 로딩 1.4- 1.8 mmol/g (공급자: Novabiochem 01-64-0169)으로 부드럽게 흔들어 과량의 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민을 청소했다. 혼합물을 여과시키고, 수지를 DCM (2ml)로 두번 세척했다. 혼합물을 40 ℃에서 N₂흐름 하에서 응축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제했다 (용리액 50 % EtOAc/DCM). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 중간체 40를 수득했다.
실시예A14
중간체 41의 제조
DMF (2ml) 중의 3, 6-디클로로-피리다진 (0.0034 mol) 및 1-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (0.0034 mol)의 혼합물을 110 ℃ 에서4 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고 EtOAc/H₂0에 부었다. 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.85g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (20-45㎛)(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 90/10). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다 (0.56g, 42%). 이 분획을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.178g (14%)의 중간체 41을 수득했다, 끓는점 213 ℃
실시예A15
a) 중간체 42의 제조
DCM(15ml) 중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.0066 mol)의 용액을 0 ℃에서 DCM(15ml) 중의 2, 5-디아자비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-카복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르,(lS, 4S)(0.0051 mol) 및 TEA (0.0098 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 포타슘 카보네이트 10%로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 2. 05g (85%)의 중간체 42 (S, S)를 수득했다, 끓는점 129 ℃.
b) 중간체 43의 제조
HCl 6N (20ml) 중의 중간체 42 (S, S)(0.0049 mol) 및 THF(5ml)의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, NH₄OH로 염기화시키고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (1.4g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0. 5g (36%)의 중간체 43 (S, S)를 수득했다, 끓는점 159 ℃.
c) 중간체 44의 제조
소듐 하이드리드 60% (0.0051 mol)을 0 ℃에서 N₂흐름 하에서 THF (20ml) 중의 중간체 43 (S, S)(0.0034 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. THF(lOml) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0. 0045 mol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 얼음물에 부었다. EtOAc를 가했다. 혼합물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.4g 의 중간체 44 (S, S)를 수득했다, 끓는점 212 ℃. 여과액을 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (1.7g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-35㎛)(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 60/40). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다 lg (66%)의 중간체 44 (S, S)를 수득했다.
d) 중간체 45의 소듐염
EtOH (40ml) 중의 중간체 44 (S, S)(0.0021 mol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.0042 mol)의 혼합물을 12시간 동안 교반 및 환류시키고, 냉각시켰다. 침전물을 여과, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.56g(62%)의 중간체 45 . Na (S, S)를 수득했다.
e) 중간체 46의 제조
EDC (0.0017 mol) 및 DCM (20ml)를 실온에서 THF(20mol) 중의 중간체 45 (0.0013 mol),0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0017 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0017 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.8g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40㎛)(용리액 :DCM/MeOH 90.5/0. 5). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.43g, 66%)을 디에틸 에테르/DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.36g 의 중간체 46 (S,S)을 수득했다, 끓는점 176 ℃.
실시예 16
a) 중간체 47의 제조
아세토니트릴(lOml) 중의 중간체 26 (0.001 mol), N-메틸-메탄아민, 하이드로클로라이드 (0.0015 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0. 003 mol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.45g) 을 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.254g(53%)의 중간체 47을 수득했다, 끓는점 117 ℃.
b) 중간체 48의 제조
EtOH(lOml) 중의 중간체 47 (0.0008 mol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.0019 mol)의 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시키고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 0.25g (67%)의 중간체 48을 수득했다. 이 산물은 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
c) 중간체 49의 제조
1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0007 mol) 및 EDC (0.0007 mol)를 실온에서 THF/DCM (6ml) 중의 중간체 48 (0.0005 mol) 및 TEA (0.0007 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0007 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 얼음물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.48g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (10 ㎛)(용리액 : DCM/MeOH 98/2). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.127g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.12g (40%)의 중간체 49를 수득했다, 끓는점 118 ℃.
실시예A17
a) 중간체 50의 제조
소듐 하이드리드 (0.0181 mol)를 실온에서 N₂흐름 하 THF (15ml) 중의 1-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (0.009 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (5ml) 중의 5-클로로-피라진카복실산, 메틸 에스테르(0. 0136 mol)의 용액을 가했다. 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반시키고, 냉각시키고 및 얼음물에 부었다. 침전물을 여과시키고, 물, 그리고 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 3.3g (89%)의 중간체 50을 수득했다, 끓는점 216 ℃.
b) 중간체 51의 제조
MeOH (50ml) 중의 중간체 50 (0.0079 mol) 및 포타슘 하이드록사이드 (0.039 mol)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시키고, 냉각시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2.88g (92%)의 중간체 51을 수득했다, 끓는점 273 ℃
c) 중간체 52의 제조
EDC (0.0092 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0092 mol)을 실온에서 N₂흐름 하에서 THF/DCM (96ml)중의 중간체 51 (0.007 mol) 및 TEA (0.0092 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0092 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (4.2g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0.1). 두개의 분획을 모으고, 용매는 증발시켜 2g의 F1 및 1.2g의 F2를 수득했다. F1을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.84g 의 중간체 52를 수득했다, 끓는점 201 ℃. F2를 디에틸에테르/DCM/MeOH로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.2g (24%)의 중간체 52를 수득했다. 총 2.576g (77%)의 중간체 52.
실시예A 18
a) 중간체 53의 제조
소듐 하이드리드 60% (0.0052 mol)를 실온에서 N₂흐름 하에서 THF(lOml) 중의 1-(2-나프탈레닐설포닐)-피페라진 (0.0026 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF(5ml) 중의 4-클로로-2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.0008 mol)의 용액을 빠르게 가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서3 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.86g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (lO㎛)(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.29g)을 디에틸 에테르 중에서 녹였다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.264g(43%)의 중간체 53을 수득했다, 끓는점 124 ℃.
b) 중간체 54의 제조
EtOH (8ml) 중의 중간체 53 (0.0003 mol) 및 포타슘 하이드록사이드 (0.0012 mol)의 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시키고, 냉각시켰다. 용매는 증발시켰다.
잔여물을 얼음물에서 녹이고, HCl 3N로 산성화시키고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 (0.14g)의 중간체 54를 수득했다. 이 분획은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
c) 중간체 55의 제조
1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0002 mol) 및 EDC (0.0002 mol)을 실온에서 N₂흐름 하에서 THF/DCM (6ml) 중의 중간체 54 (0.0002 mol) 및 TEA (0.0002 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0002 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.16g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (10 ㎛)(용리액: DCM 100 그리고나서, DCM/MeOH 99/1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.023g 의 중간체 55를 수득했다.
실시예A19
a) 중간체 56의 제조
DCM(5ml) 중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.0022 mol)의 용액을 0 ℃에서 DCM (5ml) 중의 3-(아미노카보닐)-1-피페라진카복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.0022 mol) 및 TEA (0.0044 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.9g)을 DCM/메틸 알콜/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.7g (76%)의 중간체 56을 얻었다를 수득했다, 끓는점 200 ℃.
b) 중간체 57의 제조
트리플루오로아세트산 (2 ml)를 DCM (20ml) 중의 중간체 56(0.OOlSmol)의 용액에 가하고, 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, NH₄OH로 염기화시키고 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 0.44g(90%)의 중간체 57을 수득했다, 끓는점 148 ℃.
c) 중간체 58의 제조
아세토니트릴 (30ml) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.0164 mol)의 용액을 10 ℃에서 아세토니트릴(30ml) 중의 중간체 57(0.0164 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.019 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (8.4g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-4㎛)(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1). 두 분획을 모으고 용매는 증발시켜 1.49g의 F1 및 2.41g의 F2을 수득했다. F1을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.42g (19%)의 중간체58을 수득했다, 끓는점 171 ℃. F2를 디에틸 에테르/MeOH로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.405g (18%)의 중간체 58을 수득했다. 총 2.8g (37%)의 중간체 58.
d) 중간체 59의 제조
THF(50ml) 중의 중간체 58 (0.0059 mol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트 (0.0095 mol) 및 물 (50ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 진공하에서 건조시켜, 1.96g (76%)의 중간체 59를 수득했다, 끓는점 277 ℃. 이 분획은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
e) 중간체 60의 제조
EDC (0.0058 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0058 mol)를 10 ℃에서 N₂흐름 하 THF/DCM (40ml) 중의 중간체 59 (0.0044 mol) 및 TEA (0.0058 mol)에 가했다 . 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0058 mol)를 가했다. 혼합물을 10 ℃에서 실온으로 밤새 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (2.95g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-4㎛)(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (1.6g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.355g (57%)의 중간체 60를 수득했다, 끓는점 160 ℃.
실시예 A20
a) 중간체 61의 제조
물 (60ml) 및 THF (60ml) 중의 중간체 26 (0.0043 mol) 및 리튬 하이드록사이드, 모노하이드레이트 (0.013 mol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시키고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (2.37g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1.76g (94%)의 중간체 61를 수득했다.
b) 중간체 62의 제조
EDC (0.0007 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0007 mol)를 실온에서 THF/DCM(6ml) 중의 중간체 61 (0.0005 mol) 및 TEA (0.0007 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0007 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0007 mol)을 다시 가했다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0. 47g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(10㎛)(용리액: DCM 100 그리고나서, DCM/MeOH 99/1;). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.25g, 82%)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.215g (70%)의 중간체 62를 수득했다, 끓는점 122 ℃.
실시예 A21
a) 중간체 63의 제조
MeOH(35ml) 중의 중간체 41 (0.0013 mol), Pd (OAc) 2 (0.0006 mol), 1,3-프로판디일비스 [디페닐-포스핀 (0.0006 mol) 및 아세트산, 포타슘 염 (0.0026 mol)의 혼합물을 CO의 5 바(bar) 압력하 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반시키고 얼음물에 부었다. DCM를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 거쳐 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (2.06g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액 :DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.40g (74%)의 중간체 63를 수득했다.
b) 중간체 64의 제조
MeOH(l5ml) 중의 중간체 63 (0.0014 mol) 및 포타슘 하이드록사이드 (0.0059 mol)의 혼합물을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시켰다. 침전물을 여과, 물/디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.47g (80%)의 중간체 64를 수득했다, 끓는점 238 ℃. 이 산물은 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
c) 중간체 65의 제조
EDC (0.0015 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0015 mol)의 용액을 실온에서 N₂흐름 하에서 THF/DCM (50/50)(16ml) 중의 중간체 64 (0.0012 mol) 및 TEA (0.0015 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0015 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물(1g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40㎛)(용리액 :DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0. 36g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.275g (46%)의 중간체 65를 수득했다, 끓는점 211 ℃.
실시예 A22
a) 중간체 66의 제조
DCM (40ml) 중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.028 mol)의 용액을 0 ℃에서 N₂흐름 하에서 DCM (70ml) 중의 4-(트리페닐메틸)-2-피페라진카복실산, 에틸 에스테르 (0.025 mol) 및 TEA (0.038 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (15g)을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 6g 의 중간체 66을 수득했다, 끓는점 145 ℃. 모층을 증발시키고, CH₃CN/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켰다. 수득률: 2.2g 의 중간체 66. 모층을 증발시켰다. 수득률: 4. 5g 의 중간체 66.
b) 중간체 67의 제조
중간체 66 (0.0102 mol)을 0 ℃에서 N₂흐름 하에서 THF (60ml) 중의 LiA1H₄ (0.0203 mol)에 소량씩 가했다. 그리고나서 THF (200ml)를 가했다. 혼합물을 0 ℃에서 실온으로 2 시간 동안 교반시켰다. EtOAc, 그리고나서 물를 가했다. 혼합물을 셀라이트를 거쳐 여과시켰다. 셀라이트를 MeOH로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 5.3g (95%)의 중간체 67를 수득했다. 이 분획의 일부를(0.15g) 디에틸에테르/DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.049g 의 중간체 67를 수득했다, 끓는점 277 ℃.
c) 중간체 68의 제조
2-프로판온 (100ml) 및 HCl 3N(3ml) 중의 중간체 67 (0.0091 mol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용매는 증발시켰다. 물를 가했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 1.4g(50%) 중간체 68를 수득했다. 이 분획의 일부(0.2g)를 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.08g 의 중간체 68을 수득했다, 끓는점 130 ℃.
d) 중간체 69의 제조
아세토니트릴(80ml) 중의 중간체 68 (0.0036mol), 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.0047 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0072 mol)의 혼합물을밤새 혼합물에서 교반시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (1.5g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액 :DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1). 분획을 모으고, 용매는 증발시켰다. 0.91g 의 중간체69를 수득했다. 이 분획의 일부(0.59g)를 CH₃CN/DIPE로 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.3g 의 중간체 69를 수득했다, 끓는점 151 ℃.
e) 중간체 70의 소듐염의 제조
EtOH (30ml) 중의 중간체 69 (0.0011 mol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.0022 mol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, EtOH, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, 0.36g (72%)의 중간체 70을 수득했다. Na를 수득했다, 끓는점 > 260 ℃.
f) 중간체 71의 제조
1-하이드록시벤조트리아졸 (0.001 mol) 그리고나서 EDC (0.001 mol) 를 실온에서 THF (20ml) 및 DCM (20ml) 중의 중간체 70 (0.0007 mol) 및 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.001 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.4g)을 CH₃CN/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.17g (41%)의 중간체 71를 수득했다, 끓는점 194 ℃.
실시예 A23
a) 중간체 72의 제조
아세토니트릴 (20ml) 중의 2-피페라진카복실산, 에틸 에스테르 (0.0108mol),2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.012 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0215 mol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켜 2.65g 의 중간체 72를 수득했다. 이 산물은 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
b) 중간체 73의 제조
DCM(30ml) 중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.0095 mol)의 용액을 10 ℃에서 DCM (30ml) 중의 중간체 72 (0.0086 mol) 및 TEA (0.0172 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (6.04g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 80/20; 15-40 ㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.69g, 16%)을 디에틸 에테르/DCM로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.45g (10%)의 중간체 73을 수득했다, 끓는점 148 ℃.
c) 중간체 74의 제조
물(5ml) 및 THF (5ml) 중의 중간체 73 (0.0011 mol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.0044 mol)의 혼합물을 실온에서 27 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, HCl 3N로 산성화시키고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고,건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.62g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.26g (54%)의 중간체 74를 수득했다, 끓는점 247 ℃.
d) 중간체 75의 제조
EDC (0.0027 mol) 그리고나서, 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0027 mol)을 실온에서 N₂흐름 하에서 THF/DCM(16ml) 중의 중간체 74 (0.001 mol) 및 TEA (0.0027 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (2.22g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.242g 의 중간체 75를 수득했다.
실시예 A24
a) 중간체 76의 제조
아세토니트릴 (20ml) 중의 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르 (0.0048 mol)의 용액을 10 ℃에서 N₂흐름 하에서 아세토니트릴 (20ml) 중의 N, N-디메틸-2-피페라진메탄아민 (0.01 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.02 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (2.25g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH 96/4/0.5). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 1.34g(91%)의 중간체 76을 수득했다.
b) 중간체 77의 제조
DCM(5ml) 중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.0027 mol)의 용액을 10 ℃에서 N₂흐름 하에서 DCM(lOml) 중의 중간체 76 (0.0018 mol) 및 TEA (0.0037 mol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는증발시켰다. 잔여물 (1.22g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액 :DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물(1.1g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.74g (84%)의 중간체 77를 수득했다, 끓는점 138 ℃.
c) 중간체 78 소듐염의 제조
EtOH (20ml) 중의 중간체77 (0.0014 mol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.0057 mol)의 혼합물을 6시간 동안 교반 및 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.56g (84%)의 중간체 78 Na.을 수득했다. 이 산물은 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
d) 중간체 79의 제조
EDC (0.0015 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0015 mol)를 실온에서 N₂흐름 하에서 DCM(5ml) 및 THF (5ml) 중의 중간체 78 (0.0012 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0015 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.62g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40㎛)(용리액:DCM/MeOH/NH₄0H 94/6/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0. 55g (77%)의 중간체 79를 수득했다, 끓는점 100 ℃.
실시예 A25
a) 중간체 80의 제조
DCM (500 ml) 중의 중간체 30 (0.066 mol) 및 TEA (0.1 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시킨 후, DCM (50ml) 중의 4-요오드-벤젠설포닐 클로라이드 (0.079 mol)의 용액을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 CH₃CN 중에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과시킨 후, CH₃CN로 세척하고, 건조시켜, 27g (81.4 %)의 중간체 80를 수득했다, 끓는점 257 ℃.
b) 중간체 81의 제조
중간체 80 (0.0995 mol)를 DMF (250 ml) 중에서 현탁시키고 혼합물을 N₂대기 하에서 5분 동안 교반시켰다. 세슘 카보네이트 (0.0184 mol), 그리고나서 (2-폼일-3-티에닐)-보론산 (0.0149 mol)을 가하고 반응 혼합물을 5 분 동안 N₂-대기하에서 교반시켰다. 마지막으로, 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.00199 mol)을 가하고 반응 혼합물을 N₂-대기 하에서 80-100 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 실온에 도달하도록하고, 용매는 증발시켰다 (진공 ). 잔여물을 아세토니트릴 중에서 현탁시키고 생성된 침전물을 여과시킨 후, 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:DCM/MeOH 100/0 에서 98/2). 생성된 분획을 모으고, 용매는 증발시키고, 잔여물을 여과시킨 후, 건조 시켜(진공), 4.250g (87.8 %)의 중간체 81을 수득했다.
c) 중간체 82의 제조
EtOH (100ml) 중의N-메틸-메탄아민 (0.011 mol) 및 중간체 81 (0.0021 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 Pd/C 10%(1g)을 촉매로 하여티오펜 용액 (1 ml)의 존재하에서 밤새 수소화시켰다. H₂ (1 당량. )의 흡수 후, 반응 혼합물을 디칼리트를 거쳐 여과시키고, 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(기울기 용리액: DCM/MeOH 100/0 에서 97/3). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.54g (51 %)의 중간체 82를 수득했다.
d) 중간체 83의 제조
THF (10 ml) 중의 중간체 82 (0.001 mol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.010 mol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시킨 후, HCl 1N (10ml)을 가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 진공 하 50 ℃ 에서 5 시간 동안 여과 및 건조시켜, 0.47g (92 %)의 중간체 83을 수득했다.
e) 중간체 84의 제조
중간체 83 (0.0009639 mol)을 DCM (20 ml) 및 THF (20 ml) 중에서 교반시킨 후, N-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (0.001253mol),1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.001253 mol) 및 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.001253 mol)을 연속적으로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 물을 가하고 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄) 및 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(기울기 용리액:DCM/MeOH 100/0 에서 97/3). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0. 5g (88.41%)의 중간체 84를 수득했다.
실시예 A26
a) 중간체 85의 제조
DMF (700 ml) 중의 중간체 80 (0.015 mol)의 혼합물을 N₂-대기 하에 15분 동안 교반시킨 후, 세슘 카보네이트 (0.023 mol)을 가하고 혼합물을 5분 동안 N₂-대기 하에서 교반시켰다. 2-(4, 4,5,5-테트라메틸-1, 3,2-디옥사보로lan-2-일)-페놀 (0.023 mol), 그리고나서 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐 (0. 00030 mol)을 가하고 반응 혼합물을 N₂-대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 혼합물을 디칼리트를 거쳐 여과시키고, 이 디칼리트는 DCM 및 DMF로 세척했다. 유기층을 분리시키고 응축시켰다. DCM을 가하고 혼합물을 10 % 소듐 카보네이트 용액으로 세척한 후, 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액 :DCM/MeOH 97/3). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켜 5.6g (79 %)의 중간체 85를 수득했다.
b) 중간체 86의 제조
이 과정은 첫번째 부분은 10회 행해졌다: 소듐 하이드록사이드 (2ml) 및 THF (4 ml) 중의 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘, 하이드로클로라이드 (0.0006 mol) 및 중간체 85(0. 0002 mol)의 혼합물을 150 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로파로 반응시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 결합시키고, 물로 희석하고, HCl (1N)로 pH: 4.5-5. 5로 산화시켰다. 생성된 침전물을 여과 및 건조(진공)하여, 2g 의 중간체 86을 수득했다.
c) 중간체 87의 제조
중간체 86 (0.00372 mol)을 DCM (50ml) 및 THF (50 ml) 중에서 교반시켰다. TEA (0.03594 mol), 그리고나서 N'-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (0.00372 mol), 그리고나서 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.004836 mol) 마지막으로 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.004836 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반시킨 후, 혼합물을 DCM 중에 용해시키고 물로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(Biotage, 40M, 기울기 용리액: DCM/ (MeOH/NH₃) 100/0 에서 93/7). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.770g 의 중간체 87을 수득했다.
실시예 A27
a) 중간체 88의 제조
중간체 80 (0.020 mol)를 EtOH (500 ml) 중에서 교반시킨 후, N₂-대기 하 실온에서 20분 동안 교반시켰다. (2-폼일페닐)-보론산 (0.030 mol), 그리고나서 세슘 카보네이트 (0.030 mol) 마지막으로 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.00040 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 N₂-대기 하에서 6시간 동안 교반시킨 후, 용매는 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중에서 용해시키고 물로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(기울기 용리액: DCM/MeOH 100/0 에서 98/2). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켜 5.1g (53%)의 중간체 88을 수득했다.
b) 중간체 89의 제조
MeOH (100ml) 중의 중간체 88 (0.00208 mol) 및 N-메틸-메탄아민 (0.0222 mol)의 혼합물을 실온에서 하루동안 Pd/C 10% (0.5 g)을 촉매로 티오펜 용액 (1 ml) 중에서 수소화했다. H₂ (1 당량. )의 흡수 후, 반응 혼합물을 디칼리트를 거쳐 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(기울기 용리액 :DCM/MeOH 100/0 에서 90/10). 생성된 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 아세토니트릴로부터 결정화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 세척 및 건조 (진공 )시켜, 0.710g (66.9%)의 중간체 89를 수득했다. c) 중간체 90의 제조
MeOH (2 ml) 및 THF (10 ml) 중의 중간체 89 (0.00139 mol) 및 소듐 하이드록사이드 1N (0.010 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, HCl 1N (10ml)을 가하고 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과 및 건조 (진공,60 ℃)하여, 0.610g (90.9%)의 중간체 90을 수득했다.
d) 중간체 91의 제조
중간체 90 (0.001267 mol)을 DCM (50 ml) 및 THF (50ml) 중에서 교반시켰다. TEA (0.007189 mol), 그리고나서 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (0.001647 mol), 그리고나서 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.001647 mol) 마지막으로 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.001647 mol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반시킨 후, 혼합물을 DCM 중에 용해시키고 물로 세척했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 아세토니트릴로부터 결정화하고, 생성된 침전물을 여과 및 건조 (진공, 50 ℃)시켜, 0.560g (76.13%)의 중간체 91을 수득했다.
실시예 A28
a) 중간체 92의 제조
헥산 (0.0069 mol) 중의 nBuLi 1.6M을 -70 ℃에서 N₂흐름 하에서 THF (20ml) 중의 [2-(3-브로모페닐) 에톡시](1,1-디메틸에틸) 디메틸-실란 (0.0063 mol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 트리스이소프로폭시보레인 (0.0069 mol)을 적가했다. 혼합물을 -70 ℃ 에서 30 분 동안 교반시킨 후, -20 ℃로 옮겼다. 물를 가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켜, 1.8g (100%)의 중간체 92를 수득했다.
b) 중간체 93의 제조
DMF (60ml) 중의 중간체 92 (0.0063 mol)의 용액을 DMF(20mol) 중의 중간체 80 (0.0045 mol) 및 세슘 카보네이트 (0.0063 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.0004 mol)를 가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. HCl 3N를 가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반시킨 후, 셀라이트를 거쳐 여과시켰다. 셀라이트는 수회 물로 세척했다. 여과액을 수회 DCM로 녹였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물 (2.4g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-40 ㎛)(용리액:DCM/MeOH 99/1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 1.76g (78%)의 중간체 93을 수득했다.
c) 중간체 94의 제조
메탄설포닐 클로라이드 (0.0133 mol)를 5℃에서 N₂흐름 하에서 DCM(30ml) 중의 중간체 93 (0.0044 mol) 및 TEA (0.0177 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 옮겼다. 얼음물를 가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켜, 3.43g( > 100%)의 중간체 94를 수득했다. 이 산물은 추가의 정제없이 사용되었다.
d) 중간체 95의 제조
아세토니트릴 (20ml) 중의 중간체 94 (0.0014 mol), 피롤리딘 (0.0147 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0222 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 물을 가했다. 혼합물을 DCM/MeOH로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물(1g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (70-200㎛)(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH95/5/0.1;). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.4g (49%)의 중간체 95를 수득했다, 끓는점 190 ℃.
e) 중간체 96 소듐염
EtOH(10ml) 중의 중간체 95 (0.0007 mol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.0014 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 교반 및 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, EtOH, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하고,진공하 50 ℃ 에서 건조시켜, 0.35g (88%)의 중간체96를 수득했다. Na.
f) 중간체 97의 제조
EDC (0.0008 mol)를 N₂흐름하 DCM/THF(10ml) 중의 중간체 96 (0.0006 mol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0008 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0008 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 물를 가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물 (0.7g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (5 ㎛)(용리액:DCM/MeOH/NH₄OH 92/8/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0.31g(77%)의 중간체 97를수득했다.
실시예 A29
a) 중간체 98의 제조
DCM (5 ml) 중의 중간체 30 (0.00021 mol), [1,1'-비페닐]-4-설포닐 클로라이드( 0.00032 mol, 1.5 당량. ) 및 모폴리노메틸-PS스캐빈저 (공급자: Novabiochem cat No 01-64-0171)(0.150 g)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 트리스 (2-아미노에틸)아민-PS 스캐빈저 (공급자: Novabiochem cat No 01-64-0170)(0.150 g)를 가하고 혼합물을 다시 4 시간 동안 교반시켜, 중간체 98을 수득했다.
b) 중간체 99의 제조
소듐 하이드록사이드 1N (1.5 ml), MeOH(1ml) 및 THF (4 ml) 중의 중간체 98 (0.00021 mol)의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1.5 ml HCl 1N로 중화시켰다. 원하는 산물을 모으고 건조시켜, 중간체 99를 수득했다.
c) 중간체 100의 제조
DCM/THF (10 ml) 및 TEA (0.025 ml) 중의 중간체 99 (0.00021 mol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.00014 mol), N'-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (0.00015 mol) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.00015 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물 (2ml)을 가하고 반응 혼합물을 ExtrelutTMNT (공급자: Merck)을 통해 여과시켰다. 이소시아네이트-PS-수지 (공급자: Argonaut cat No 800260)(0.100 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 수지를 여과하고 여과액은 증발시켰다. 잔여물을 FlashtubeTM2008 (공급자 Trikonex)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액 :DCM/EtOAc 1/1). 생성된 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 중간체 100을 수득했다.
실시예 A30
a) 중간체 101 소듐염의 제조
EtOH(20mol) 중의 중간체 93 (0.001 mol) 및 소듐 하이드록사이드(0. 004 mol)를 4 시간 동안 교반 및 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르를 가했다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.476g (97%)의 중간체 101. Na.을 수득했다.
b) 중간체 102의 제조
EDC (0.0014 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0014 mol)을 실온에서 DCM(5ml) 및 THF (5ml) 중의 중간체 101 (0.0009 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민 (0.0014 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.62g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (5 ㎛)(용리액:DCM/MeOH/NHLtOH 97/3/0. 3;). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물(0. 38g, 69%)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.3g (54%)의 중간체 102를 수득했다, 끓는점 214 ℃.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
N-Fmoc-하이드록실아민 2-클로로트리틸 수지 (Novabiochem, 01-64-0165)를 DMF 중의 50% 피페리딘에 의해 탈보호시켰다 (RT, 24시간)1. 수지를 DCM 및 DMF로 수회 세척하고2, DMF 중에서 부풀렸다. 2 당량의 산3, PyBrOP4및 4 당량의 DEA를 소량씩 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 흔들고, 액체는 배출하고 수지를 수회 DCM 및 DMF로 세척했다. 수지를 2 당량의 아민을 함유하는 DMF중에 부풀리고, 24 시간 동안 RT에서 흔들었다. 액체는 배출하고 수지를 DCM 및 DMF로 세척했다. 아릴설포닐 클로라이드 (2 eq.)를 4 당량의 TEA를 갖는 DMF 중에 부풀린 수지에 소량씩 가했다. 반응물을 밤새 교반시키고, 배수시키고, 수지를 DCM 및 DMF로 세척했다. 최종 산물을 DCM 중의 5% TFA로 분리하여, HPLC 및 MS에 의해 분석하고, 선-가중 시험-튜브(pre-weighted test-tubes) 내에서 증발시켰다.
1. 한 실시예에서 화합물 16 글리시놀 2-클로로트리틸-수지 (Novabiochem, 01-64-
0087)가 사용되었다. 두 개의 다른 실시예에서는 2-클로로트리틸클로라이드-수지 (Novabiochem, 01-64-0114) 및 1,2-페닐렌디아민 화합물 17 또는 에틸렌디아민 화합물 18이 사용되었다. 한 다른 실시예 화합물 19 카복시메탄티올 4-메톡시트리틸 수지 (Novabiochem,01-64-0238)가 사용되었다.
2. 일부 경우에서는 또한 MeOH가 다른 세척과정으로 사용되었다 화합물 6,17, 18 및 19.
3. 수지의 로딩에 기초한.
4. 일부 경우에서 PyBrOP는 PyBOP에 의해 대체되었다 화합물 16,17, 18 및 19.
설명의 목적을 위해 하기 반응식이 포함된다.
실시예 B2
화합물 1의 제조
DMF (100 ml) 중의 중간체 3 (0.0027 mol)의 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 Pd/C 10% (0.5 g)를 촉매로 하여 수소화시켰다. H₂ (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과시키고 여과액은 증발시켰다. 잔여물을 DCM 하에서 연마하고, 여과시킨 후, HOAc로부터 재결정화시키고, 여과시키고, HOAc 및 에탄올로 세척한 후, 건조시켜, 0.75 g (65%)의 화합물 1을 수득했다..
실시예 B3
화합물 2의 제조
THF(100ml) 중의 중간체 6 (0.0022 mol)를 5시간 동안 Pd/C 10%(lg)를 촉매로 수소화시켰다. H₂ (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 디칼리트를 거쳐 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중에서 혼탁시켰다. 침전물을 여과시키고, 소량의 DCM로 세척하고 건조 (진공)시켜, 0.9g (100%)의 화합물 2를 수득했다.
실시예 B4
화합물 3의 제조
TEA (0.0008 mol) 그리고나서 아세틸 클로라이드 (0.0008 mol)를 N₂흐름 하에서 DCM (5ml)중의 중간체 7 (0.0008 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 유지시키고, K₂CO₃10%/H2O에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고, 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물 (0.41g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:DCM/MeOH 98/2;10 ㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.22g, 66%)을 DCM/CH₃CN로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.18g (54%)의 화합물 3를 수득했다, 끓는점 200 ℃.
실시예 B5
화합물 4의 제조
1,1-카보닐디이미다졸 (0.0003 mol)을 실온에서 N₂흐름 하에서 DCM(1ml) 중의 중간체 7 (0.0002 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시켰다. 하이드록실아민 (0.0003 mol)를 가했다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. K₂CO₃10%를 가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 침전물을 여과, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.034g (29%)의 화합물 4를 수득했다, 끓는점 210 ℃.
실시예 B6
화합물 5의 제조
DCM/THF(lOml) 중의 중간체 7 (0.0013 mol),1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (0.002 mol), EDC (0.002 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.002 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, K₂CO₃10% 에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물 (1.3g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액:DCM/MeOH 98/2;15-40 ㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.25g, 39%)을 CH₃CN 중에서 녹였다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.15g (23%)의 화합물 5를 수득했다, 끓는점 252 ℃.
실시예 B7
화합물 6의 제조
TFA (4ml)를 0 ℃에서 MeOH(20ml) 중의 중간체 10 (0.0005 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에서 녹였다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.195g (83%) 의 화합물 6를 수득했다, 끓는점 265 ℃.
화합물 6을 만드는 또다른 방법:
CF₃COOH (25 ml)를 MeOH p. a. (250 ml) 및 DCM p. a. (250 ml) 중의 중간체 33 (0.012 mol)의 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 뜨거운 CH₃CN 중에서 혼탁시킨 후, 교반하는 동안 실온으로 냉각되도록 한 후, 여과하고, CH₃CN로 세척하고, 건조 (진공,50 ℃)시켜, 3.43g 의 화합물 6를 수득했다. 상응하는 여과액을 응축시켰다. 고체 잔여물은 또거운 CH₃CN 중에서 혼탁시키고, 교반시키고 실온으로 냉각되도록 한 후, 여과 및 건조 (진공,50 ℃)시켜, 1.22 g 의 화합물 6을 수득했다. 총 4.65g(94%)의 화합물 6.
실시예 B8
화합물 7의 제조
5%CF₃COOH/MeOH (5 ml) 중의 중간체 13 (0.000049 mol)의 혼합물을 40 시간 동안 실온에서 섞었다. 용매는 N₂흐름 하, 실온에서 증발시켰다. DCM를 가한 후, 다시 증발시켰다. 디옥산을 가한 후, N₂흐름하, 실온에서 다시 증발시켰다. DCM을 가하고 용매는 30 ℃에서, N₂흐름하에서 증발시켰다. 잔여물을 그 주말에 걸쳐 40 ℃ 진공에서 건조시켜, 0.024g 의 화합물 7을 수득했다.
실시예 B9
화합물 8 의 제조
5%CF₃COOH/MeOH (6 ml) 중의 중간체 17 (0.00018 mol)의 혼합물을 실온에서 그 주말에 걸쳐 교반시켰다. 혼합물을 N₂의 잔잔한 흐름 하에서 불어 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc중에서 현탁시킨 후, 여과 및 진공에서 건조시켜, 0.0222g 의 화합물 8을 수득했다.
실시예 B 10
화합물 9의 제조
메탄술폰산(1. 5ml)을 실온에서 MeOH(15ml) 중의 중간체 20 (0.0018 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 18 시간 동안 놔두었다. 얼음을 가했다. 혼합물을 K₂CO₃ 10%로 염기화시키고 DCM으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물(1.1g)을 DCM/MeOH로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.68g (76%)의 화합물 9를 수득했다 (E 배위)를 수득했다, 끓는점 226 ℃.
실시예 B 11
화합물 10의 제조
에탄티오산 (0.0023 mol)을 0 ℃에서 2-프로판온(10ml) 중의 중간체 22 (0.0021 mol) 및 TEA (0.0032 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온으로 옮긴 후, 2 시간 동안 교반시켰다. 물를 가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물(0.85g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액 : 사이클로헥산/EtOAc 70/30;10 ㎛). 분획을 모으고, 용매는 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.088g (10%)의 화합물 10를 수득했다, 끓는점 179 ℃.
실시예 B 12
화합물 11의 제조
CF₃COOH (0.7ml)를 DCM (7ml) 및 MeOH (7ml) 중의 중간체 25 (0.0007 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전물을 여과, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 잔여물 (0.23g, 68%)을 다시 건조시켜, 0.194g (57%)의 화합물 11를 수득했다, 끓는점 196 ℃.
실시예B 13
화합물 12의 제조
CF₃COOH (2.6ml)를 DCM(10ml) 및 MeOH (12ml) 중의 중간체 28 (0.0005 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 24℃에서 밤새 교반시켰다. 용매는 건조시까지 증발시켰다. 잔여물을 DCM/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.124g (49%)의 화합물 12를 수득했다, 끓는점 197 ℃.
실시예 B 14
화합물 13의 제조
EDC (0.0026 mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.0023 mol)를 실온에서 DMF (14ml) 중의 중간체 32 (0.0017 mol) 및 TEA (0.0021 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 1,2-벤젠디아민 (0.0021 mol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 60 ℃ 에 서3 시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리시키고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.9g)을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(용리액 :DCM/MeOH/NH₄0H 97/3/0.1 ;15-40㎛). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켰다. 잔여물 (0.45g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.414g(48%)의 화합물 13를 수득했다, 끓는점 238 ℃.
실시예 B 15
화합물 14의 제조
CF₃COOH (0.2ml)를 0 ℃에서 DCM (1ml) 및 MeOH(1ml) 중의 중간체 36 (0.0005 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매는 건조시까지 증발시켜, 0.0174g (89%)의 화합물 14를 수득했다.
실시예 B 16
화합물 15의 제조
중간체 40(0.0903 mmol)을 DCM (2ml) 및 MeOH (3ml) 중에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(250㎕)를 가했다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 용매는 실온에서 N₂-송풍 하에서 증발시켰다. 2회 디옥산를 가했다. 산물을 40 ℃ 에서 N₂-송풍 하에 건조시켜, 화합물 15를 수득했다.
실시예 B17
화합물 113의 제조
Pd (PPH₃)4(0.0002 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0056 mol)를 DMF (22ml) 및 EtOH (22ml) 중의 중간체 41 (0.0028 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 5 바의 CO 하 80 ℃에서 48 시간 동안 교반시킨 후, EtOAc/H₂0 중에 녹이고, 셀라이트를 거쳐 여과시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과시키고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(15-40㎛)(용리액: DCM/MeOH/NH₄0H 98/2/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매는 증발시켜 0. 27g (23%)의 화합물 113를 수득했다, 끓는점 200 ℃.
실시예B 18
화합물 114의 제조
TFA(0. 5ml)를 0 ℃에서 MeOH(10ml) 중의 중간체 46 (S, S)(0.0006 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온으로 옮긴 후, 12 시간 동안 교반시켰다. TFA을 다시 가했다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고,MeOH, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 잔여물 (0.276g)을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 건조시켜, 0.258g을 수득한 후, 75 ℃에서 8 시간 동안 건조시킨 후, DCM 중에서 녹이고, 실온에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.158g (56%)의 화합물 114 (S, S)를 수득했다.
실시예 B 19
화합물 115의 제조
MeOH (4ml), DCM (3ml) 및 TFA (2ml)중의 중간체 49 (0.0001 mol)의 혼합물을 실온에서 19일 동안 교반시켰다. 용매는 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시켜, 0.0852g(85%)의 화합물 115를 수득했다, 끓는점 135 ℃.
실시예 B20
화합물 116의 제조
TFA(lOml)를 0 ℃에서 DCM (50ml) 및 MeOH(50ml) 중의 중간체 52 (0.0051 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 2.07g(97%)의 화합물 116를 수득했다, 끓는점 249 ℃.
실시예 B21
화합물 117의 제조
MeOH(3ml), DCM (2ml) 및 TFA(0.5ml) 중의 중간체 55 (0.00003 mol)의 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반시켰다. 용매는 건조시까지 증발시켜, 0.017g (62%)의 화합물 117.2 C₂HF₃O₂를 수득했다, 끓는점80 ℃.
실시예 B22
화합물 118의 제조
MeOH(lOml), DCM(10ml) 및 TFA (3ml) 중의 중간체 60 (0.0022 mol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르를 가했다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 1g (97%)의 화합물 118를 수득했다, 끓는점 210 ℃.
실시예 B23
화합물 119의 제조
MeOH(22ml), DCM(lOml) 및 TFA(5ml) 중의 중간체 62 (0.0024 mol)의 혼합물을 실온에서 8일 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 침전물을 버리고 여과액은 증발시켰다. 잔여물 (1.4g)을 DCM/MeOH/CH₃CN/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.388g (36%)의 화합물 119를 수득했다, 끓는점 225 C (순도: 90%).
실시예 B24
화합물 120의 제조
MeOH (20ml), DCM(10ml) 및 TFA (2ml) 중의 중간체 65 (0.0004 mol) 중의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 용매는 증발시켰다. 디에틸 에테르를 가했다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.19g(94%)의 화합물 120를 수득했다, 끓는점 > 260 ℃.
실시예 B25
화합물 121의 제조
MeOH(10ml) 및 TFA(1ml) 중의 중간체 71 (0.0003 mol)의 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, MeOH, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, 0.096g (72%)의 화합물 121를 수득했다, 끓는점 220 ℃.
실시예 B26
화합물 122의 제조
MeOH(5ml) 및 TFA(2ml) 중의 중간체 75 (0.0003 mol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 0.112g (63%)의 화합물 122를 수득했다, 끓는점 166 ℃.
실시예 B27
화합물 123의 제조
MeOH (5ml) 및 TFA(0. 5ml) 중의 중간체 79 (0.0009 mol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시킨 후, 건조시까지 증발시켰다. 잔여물을 MeOH/디에틸 에테르 중에서 녹였다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.42g (82%)의 화합물123. C₂HF₃O₂를 수득했다, 끓는점 114 ℃.
실시예 B28
화합물 124의 제조
중간체 84 (0.000852 mol)을 TFA (MeOH/DCM 중 5%)(40ml)중에서 3일 동안 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과 및 건조 (진공,50 ℃)시켜, 0.316g (60%)의 화합물124. C₂HF₃O₂를 수득했다, 끓는점 192 ℃.
실시예 B29
화합물 125의 제조
TFA (MeOH 중 5%)(60ml) 중의 중간체 87 (0.00121 mol)의 혼합물을 6일 동안 실온에서(4 일 후 0.25ml TFA를 가함) 교반시키고, 용매는 실온에서 증발시켰다(진공) . 잔여물을 환류에 의해 EtOAc로부터 결정화시키고, 생성된 침전물을 여과 및 건조 (진공 )시켜, 0.356g (44.2%)의 화합물 125.0. 2H₂O. C₂HF₃O₂를 수득했다, 끓는점 146.9 ℃.
실시예 B30
화합물 126의 제조
중간체 91 (0.00096 mol)을 TFA(40ml, DCM/MeOH 중 5%) 중에서 실온에서 4 일동안 교반시키고, 용매를 부분적으로 실온에서 증발시켰다 (진공). 침전물을 응축시키고, 침전물을 여과시킨 후, 건조 (진공,50 ℃)시켜, 0.455g (78%)의 화합물126.C₂HF₃O₂를 수득했다, 끓는점 190,7 ℃.
실시예 B31
화합물 127의 제조
TFA(0.5mol)를 MeOH (lOml) 중의 중간체 97 (0.0004 mol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.22g (66%)의 화합물 127.1. 16C₂HF₃O₂를 수득했다, 끓는점 243 ℃
실시예 B32
화합물 128의 제조
DCM(1ml) 및 TFA ( MeOH 중 5% ,5ml,) 중의 중간체 100 (0.00021 mol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시킨 후, 용매는 증발시켜 화합물 128을 수득했다.
실시예 B33
화합물 129의 제조
MeOH (lOml), DCM(2ml) 및 TFA(1. 2ml) 중의 중간체 102 (0.0005 mol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르를 가했다. 침전물을 여과 및 건조시켜, 0.232g (94%)의 화합물 129를 수득했다, 끓는점 > 260 ℃.
표 F-1은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조되는 화합물을 나열했다. 하기 약어가 표에서 사용되었다: Co. No.는 화합물 번호를 상징하며, Ex.[Bn0]는 Bn0실시예에서 설명된 것과 동일한 방법을 말하며, C₂HF₃O₂는 트리플루오로아세테이트 염을 나타낸다. 일부 화합물은 끓는점 (mp. )으로, 다른 화합물은 질량 스펙트럼 데이터(Mass Spectral data) [MH+] (ms. )로 특징지워진다.
표 F-1
7
C. 약학적 실시예 :
히스톤 디아세틸라제의 저해에 대한 시험관 내 분석에서 (실시예 C.1 참조) 화학식 (I)의 화합물로부터 얻은 HDAC 효소적 활성의 저해를 측정한다.
화학식(I)의 화합물의 세포적 활성은 세포 독성 또는 생존에 대한 측색적 분석을 이용하여 A2780 종양 세포 상에서 결정된다.(Mosmann Tim, Journal of Immunological method 65: 55-63,1983)(실시예 C. 2 참조).
수성 배지에서의 역학적 용해성은 희석 하의 수성용액 중에서의 안정하는 화합물의 능력을 측정한다(실시예 C. 3 참조).
DMSO-스톡 용액은 3 개의 연속되는 단계에서 단일한 수성 완충 용매로 희석된다. 각 희석의 탁도는 탁도계로 측정된다.
약물의 투과성은 한 배지로부터 다른 것 내로의 또는 다른 곳을 통과하여 움직이는 이의 능력을 표현한다. 명확하게는 장관막을 통과하여 혈액 흐름으로 및/또는 혈액 흐름으로부터 표적으로 이동하는 그의 능력이다. 투과성(실시예 C. 4 참조)은 필터-고정 인공 막 인지질 이중층의 형성을 통해 측정될 수 있다. 필터-고정 인공막 분석에서, 96-웰 마이크로티트레 플레이트 및 96-웰 필터 플레이트로 "샌드위치"가 형성되며, 그러한 각각의 복합 웰은 수성 완충 용액과 시스템이 접촉할 때의 내부 필터 채널로부터 다층 이중층 하에서, 디올레오일포스파티딜-콜린 중의 2% (wt/v) 도데칸으로 코팅된, 125 ㎛ 마이크로-필터 디스크(0.45㎛ 구멍)에 의해 바닥의 공여 용액과 상부의 수용 용액을 가진 두개의 공간으로 분리된다. 이 인공 막을 통과하는 화합물의 투과성은 cm/s로 측정된다. 목적은 상이한 pH: 4.0 및 7.4에서의 평행한 인공 막을 통과하는 약물의 침투를 조사하는 것이다.
화합물 탐지는 250 및 500 nm 사이의 최적의 파장에서 UV-분광계로 행해졌다.
약물의 대사는 지용성 외인성 또는 내생적 화합물이 효소적으로 (a) 극성, 수용성 및 분비가능한 대사물(들)로 전환되는 것이다.
약물 대사의 주요 기관은 간이다. 대사 산물은 종종 모 약불보다 덜 활성적이거나 불활성이다. 그러나 일부 대사 물질은 햐상된 활성 또는 독성 효과를 갖는다. 따라서 약물 대사는 "해독" 및 "중독" 과정을 모두 포함할 수 있다. 약물 및 화학 물질을 다루는 기관의 능력을 결정하는 주요 효소 시스템 중 하나는 NADPH 의존 효소인 시토크롬 P450 모노옥시제나제에 의해 결정된다. 화합물의 대사적 안정성은 아세포적 인간 조직을 사용한 시험관 내에서 결정 될 수 있다. 여기에서 화합물의 대사적 안정성은 마이크로좀으로의 이들 화합물의 배양을 15분 후의 대사된약물의 %로서 표현된다.
화합물의 정량은 LC-MS 분석에 의해 결정된다.
종양 억제자 p53은 DNA 손상에 반응하는 WAF1/CIP1 유전자를 포함한 많은 유전자를 전사적으로 활성화시킨다. WAF1 유전자의 21 kDa 산물이 사이클린, 사이클린 의존 키나아제 (CDKs), 및 형질 전환된 세포가 아닌 정상 세포에서의 증식 세포 핵 항원(PCNA)을 포함한 복합체 내에서 발견되며, CDK 활성의 일반적인 저래제로 나타날 수 있다. CDKs에 결합하여 저해하는 p21WAF1의 한 결과는 CDK-의존 증식 및 세포 싸이클 진행에 필수적인 Rb 단백질의 그후의 불활성화를 저해하는 것이다.
따라서, HDAC 저해제와의 세포적 접촉에 반응하는 p21WAF1의 유도는 G1 및 G2 체크포인트 모두에서의 세포 싸이클 진행의 저해의 중요하고 특이적인 지표이다.
p21WAF1을 유도하는 화합물의 능력은 p21WAF1 효소 면역 측정법(종양유전자의 WAF1 ELISA )으로 측정될 수 있다. p21WAF1 분석은 모노클로날 및 래빗 다클론 항체 모두를 사용한 "샌드위치" 면역분석이다. 인간 WAF1 단백질에 특이적인 래빗 다클론항체는 키트 내에 제공되는 플라스틱 웰의 표면상에 고정된다. 분석될 샘플 내에 존재하는 임의의 p21WAF가 포착 항체에 결합될 것이다. 비오틴 부착된(biotinylated) 검출 모노클로날 항체 또한 인간 p21WAF1 단백질을 인지할 수 있으며, 포착 항체에 의해 보유된 임의의 p21WAF1에 결합할 것이다. 검출 항체는, 차례로, 호스래디쉬 페록시다제 결합된 스트렙타비딘에 의해 결합된다. 호스래디쉬 페록시다제는 무색 용액으로부터 청색 용액(또는 정지시약의 부가 후 황색)으로의 발색성 기질 테트라-메틸벤지딘의 전환을 촉매하며, 이의 강도는 플레이트에 결합하는 p21WAF1 단백질의 양에 비례한다. 발색 반응 산물은 분광기를 이용하여 측량된다. 정량분석은 p21WAF1(동결건조되어 제공된)의 공지된 농도를 이용한 표준곡선 구성에 의해 달성된다(실시예 C. 6 참조).
특이적 HDAC 저해제는 다른 효소 유가 풍부 CYP P450 단백질을 저해하지 않는다. CYP P450 (E. coli발현된) 단백질 3A4,2D6 en 2C9 는 그의 특이적 기즐을 형광물질로 전환한다. CYP3A4 단백질은 7벤질옥시-트리플루오로메틸 쿠마린 (BFC)을 7-하이드록시-트리플루오로메틸 쿠마린로 전환한다. CYP2D6 단백질은 3-[2-(N, N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4메틸쿠마린 (AMMC)을 3-[2-(N, N-디에틸아미노)에틸]-7-하이드록시-4-메틸쿠마린 하이드로클로라이드 및 CYP2C9 단백질은 7-메톡시-4-트리플루오로메틸 쿠마린(MFC)을 7-하이드록시-트리플루오로메틸 쿠마린으로 전환한다. 효소적 반응을 저해하는 화합물은 형광 신호(fluoresent signal)의 감소로 나타날 것이다 (실시예 C. 7 참조).
실시예 C.1 : 히스톤 디아세틸라제의 저해에 대한 시험관 내 분석:
HeLa 핵 추출물(공급자: Biomol)이 2 x 10-8M의 방사성 표지된 펩티드 기질과 함께 60㎛/ml에서 배양되었다. HDAC 활성 합성 펩티드를 측정하기 위한 기질로서, 즉, 아미노산 14-21의 히스톤 H4가 사용되었다. 기질은 NH₂-말단 부분에서 6-아미노헥사노산 스페이서로 비오틴 부착되었으며, COOH-말단 부분에서 아미드 그룹에 의해 보호되고, 상세하게는 리신 16에서 [3H] 아세틸화되었다. 기질, 비오틴-(6-아미노헥사노익) Gly-Ala-( [3H]-아세틸-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH₂)은, pH 7.4에서 25 mM 헤페스(Hepes), 1 M 수크로스, 0.1 mg/ml BSA 및 0.01% 트리톤 X-100을 함유하는 버퍼 내에 가해졌다. 30분 후 탈아세틸화 반응이 HCl 및 아세트산의 첨가에 의해 종결되었다. (최종 농도 각각 0.035 mM 및 3.8 mM). 종결 반응 후,유리3H-아세테이트는 에틸아세테이트로 추출되었다. 혼합 및 원심 분리 후, 상부(유기)상의 일부분에서 방사능이 β-카운터로 계수되었다.
각 실험에 대해, 대조군 ( 화합물 없이 DMSO 및 HeLa 핵 추출물을 함유), 블랭크 배양(DMSO 함유, HeLa 핵 추출물 또는 화합물 없음) 및 샘플 (HeLa 핵 추출물 및 DMSO 중에 용해된 화합물 함유)을 병행하여 진행시켰다. 첫번째 예에서, 화합물은 10-5M의 농도에서 시험되었다. 화합물이 10-5M에서 활성을 보일 때, 농도-반응 곡선이 만들어졌다, 여기에서 화합물은 10-5M 및 10-12M의 농도에서 시험되었다. 각각의 시험에서, 블랭크 값은 대조군 및 샘플 값에서 빠졌다. 대조군 샘플은 100% 의 기질 탈아실화를 나타낸다. 각각의 샘플에서 방사능은 대조군의 평균 값의 퍼센테이지로 나타났다. 적당한 IC50-값일때 (대조군의 50%로 대사물질의 양이 감소하는데 필요한 약물의 농도) 등급화된 데이터에 대한 프로빗 분석을 이용하여 계산되었다. 여기에서 시험 화합물의 효과는 pIC50( negative log value of the IC50-값의 음의 로그 값)으로서 표현되었다. 모든 시험된 화합물이 10-5M의 시험 농도에서 효소적 활성을 보였으며, 144 화합물이 pICso ≥ 5를 가졌다( 표 F-2 참조).
실시예 C. 2: A2780 세포 상에서의 항증식 활성의 측정
시험된 모든 화합물을 DMSO중에 용해시키고, 추가로 희석액을 배양 배지 내에서 만들었다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 분석 중에서 0.1 % (v/v)를 초과하지 않았다. 대조군은 화합물 없이 DMSO 및 A2780 세포를 함유하였으며, 블랭크는 세포 없이 DMSO를 함유하였다. MTT를 PBS 중에서 5 mg/ml로 용해시켰다. NaOH(1 N)로 pH 10.5 로 완충된 0.1 M 글리신 및 0.1 M NaCl 을 포함하는 글리신 완충액이 제조되었다 (모든 시약은 Merck사로부터 제공).
인간 A2780 난소 암종 세포 (Dr. T. C. Hamilton의 기증 [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA])를 2 mM L-글루타민, 50㎍/ml 젠타니신 및 10 % 소태아혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 내에서 배양했다. 세포는 보통 37 ℃에서 습윤한 5 % C02대기에서 한층으로서 유지되었다. 세포를 1: 40의 분할 비율에서의 티로신/EDTA 용액을 이용하여 1주 경과시켰다. 모든 배지 및 보충물은 Life Technologies사로부터 얻었다. 젠-프로브 미코플라즈마 조직 배양 키트(Gen-Probe Mycoplasma 조직 Culture kit)(공급자:BioMerieux)를 이용하여 측정된 것으로서, 세포는 미코플라즈마 오염이 없었다. 세포는 NUNCTM96-웰 배양 플레이트(공급자: Life Technologies) 내에 씨딩되었으며, 밤새 플라스틱에 부착되도록 했다. 플레이팅에사용된 농도는 총부피 200㎕ 배지 내의 웰당 1500개의 세포였다. 플레이트에의 세포 부착 후, 배지를 바꾸고, 약물 및 /또는 용매가 최종 부피 200㎕까지 가해졌다 . 4일 동안 배양 후, 배지를 200 ㎕의 신선한 배지로 교체하고, 세포 밀도 및 생육성을 MTT-기초 분석을 사용하여 측정했다. 각각의 웰에, 25㎕의 MTT 용액을 가하고 세포를 추가로 2 시간 동안 37 ℃에서 배양했다. 그 후, 배지를 조심스럽게 빨아내고, 청색 MTT-포르마잔 산물을 25㎕ 글리신 완충액, 뒤따라 100㎕ DMSO의 첨가에 의해 용해시ㅕㅆ다. 마이크로테스트 플레이트를 10분 동안 마이크로플레이트 혼합기 상에서 혼합하고, 540 nm에서 흡광도를 Emax 96-웰 분광기(공급자: Sopachem)로 측정하였다. 시험 중에서, 각각의 실험적 조건에 대한 결과는 3개의 복제 웰의 평균이다. 최초의 스크리닝 목적을 위해, 화합물은 단일 고정된 10-6M의 농도에서 시험되었다. 활성 화합물에 대해, 실험은 완전한 농도-반응 곡선을 수립하도록 반복되었다. 각각의 실험에 대해, 대조군(약물 불포함) 및 블랭크 배양( 세포 또는 약물 불포함)이 동시에 진행되었다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값로부터 뺐다. 각각의 샘플에 대해, 세포 성장의 평균 값(흡광도 단위로)을 대조군의 세포 성장에 대한 평균 값의 퍼센테이지로서 나타냈다. 적당할 때,IC50-값 (대조군의 50%로 세포 성장을 감소시키는데 필요한, 약물의 농도)을 등급화된 자료에 대한 프로빗 분석을 이용하여 측정했다(Finney, D. J., Probit Analyses,2nd Ed. Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). 여기에서 시험 화합물의 효과는 pIC50( IC50의 음의 로그값)으로서 나타냈다. 대부분의 시험 화합물이 시험농도 10-6M 에서 세포적 활성을 나타냈으며, 129 화합물이 pIC50 > 5 를 가졌다(표 F-2 참조)
실시예 C. 3: 수성 배지 내에서의 역학적 용해도
첫번째 희석 단계에서, DMSO(5mM) 중에 용해시킨 활성 화합물의 10㎕ 의 농도의 스톡 용액을 100㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4에 가하고, 섞었다. 두번째 희석 단계에서는, 첫번째 희석 단계의 것 중 일부(20㎕)를 추가로 100㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4 에 분배하고, 섞었다. 최종적으로, 세번째 희석 단계에서는, 두번째 희석 단계의 샘플(20㎕)의 샘플을 추가로 100㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4 중에 희석시키고 및 섞었다. 모든 희석은 96-웰 플레이트 내에서 수행되었다. 마지막 희석 단계 후 즉시, 세 개의 연속적 희석 단계의 탁도를 탁도계로 측정했다. 희석은 우발적인 과실을 배제하기 위해 각각의 화합물에 대해 3배로 행해졌다. 탁도 측정 순위에 기초하여 3 계열로 행해졌다. 높은 용해도를 지닌 화합물은 스코어 3을 얻었으며, 이 화합물에 대한 첫번째 희석액은 맑다. 중간 용해도를 지닌 화합물은 스코어 2 를 얻었다. 이 화합물에 대한 첫번째 희석은 맑지 않고, 세번째 희석이 맑다. 낮은 용해도를 지닌 화합물은 스코어 1을 얻었으며, 이들 화합물에 대한 첫번째, 두번째 희석 모두 맑지 않다. 112개의 화합물의 용해도가 측정되었다. 이들 화합물 중 42개가 스코어 3을 보였으며, 32개가 스코어 2, 그리고 38개가 스코어 1을 나타냈다( 표 F-2 참조 ).
실시예 C. 4: 평행 인공막 투과성 분석
스톡 샘플 (100 % DMSO 중의 5 mM의 스톡 용액의 10㎕의 일부)을 2 ml의 수성 버퍼 시스템pH 4 또는 pH 7.4을 함유하는 딥-웰(deep-well) 또는 프리-믹스 플레이트(Pre-mix plate) 중에서 희석시켰다(PSR4 시스템 용액 농도(pION)).
샘플을 기준 플레이트에 가하기 전에, 150㎕의 완충액을 웰에 가하고, 블랭크 UV-측정을 수행했다. 그 후, 완충액을 제거하고, 그 플레이트를 기준 플레이트로 사용했다. 모든 측정은 UV-저항 플레이트 내에서 수행되었다(공급자: Costar 또는 Greiner).
기준 플레이트의 블랭크 측정 후, 150㎕ 의 희석된 샘플이 기준 플레이트에 가해졌고, 200 ㎕의 희석된 샘플이 공여 플레이트 1(donor플레이트1)에 가해졌다. 수용 필터 플레이트 1(acceptor filter 플레이트1)(공급자: Millipore, type: MAIP N45)을 4㎕의 인공막-형성 용액(0.1% 2,6-디-터트-부틸-4-메틸페놀을 함유하는 도테칸 중의 1,2-디올레오일-sn-Glycer-3-포스포콜린)로 코팅되고, "샌드위치"를 형성하기 위해 도너 플레이트 1의 상부에 놓였다. 완충액 (200㎕)을 상부의 수용 웰로 분배했다. "샌드위치"는 덮게로 덮고, 18시간 동안 어두운 곳에서 실온에서 저장되었다.
수용 플레이트 2의 블랭크 측정은 150㎕의 완충액을 웰에 부가하고, UV-측정을 함으로써 수행되었다. 수용 플레이트 2의 블랭크 측정 후, 완충액을 제거하고, 150㎕의 수용 용액을 수용 필터 플레이트1 에서 수용 플레이트 2로 옮겼다. 그리고나서 수용 필터 플레이트 1을 "샌드위치"로부터 제거했다. 공여 플레이트 2의 블랭크 측정 후(상기 참조), 150㎕의 공여 용액을 공여 플레이트 1로부터 공여 플레이트 2로 옮겼다. 공여 플레이트 2, 수용 플레이트 2 및 기준 플레이트 웰의 UV 스펙트럼들이 조사되었다(SpectraMAX 190으로). 모든 스펙트럼이 PSR4p 코멘드 소프트웨어(PSR4p Command Software)로 투과성을 계산하기 위해 처리되었다. 모든 화합물이 3번 측정되었다. 카바마제핀, 그리세오풀빈, 아사이클로구아니신, 아테놀올, 푸로세미드, 및 클로로티아지드가 각 실험에서 표준으로서 사용되었다. 화합물들이 낮은 투과성 (평균 효과 < 0.5x 10-6cm/s; 스코어 1), 중간 투과성 (1 x 10-6cm/s > 평균 효과 ≥ 0.5 x 10-6cm/s ; 스코어 2) 또는 높은 투과성( ≥ 0.5x 10-6cm/s ; 스코어 3)을 갖는 것으로서 3 개의 카테고리로 서열이 정해졌다. 22 개의 시험 화합물 중 14개의 화합물이 모든 pH에서 측정된 것 중 하나에서 적어도 스코어 3을 나타냈다. 3개의 화합물이 모든 pH에서 측정된 것 중 하나에서 적어도 스코어 2을 나타냈으며, 5개의 화합물이 모든 pH에서 측정된 것 중 하나에서 오직 스코어 1을 나타냈다.
실시예 C. 5 : 대사적 안정성
조직의 기계적 파쇄 후 원심분리에 의해 Gorrod 등. (Xenobiotica 5: 453-462,1975)에 따라 아-세포적 조직을 준비했다. 간 조직을 아이스-콜드 0.1 M 트리스-HCl (pH 7.4) 완충액으로 행궈 과량의 피를 세척했다. 그 후, 조직을 건조시키고(blotted dry), 무게를 재고, 수술용 가위를 사용하여 잘게 저몄다. 조직 조각을 테플론 페스틀(Teflon pestle)을 갖춘 포터-에스(Potter-S (Braun, 이탈리아)) 또는 소르발 옴니-믹스 균질화기(Sorvall Omni-Mix homogeniser)를 이용하여, 7 x 10 sec 동안 3-볼륨의 아이스-콜드 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에서 균질화시켰다 . 모든 경우에서, 용기는 균질화 과정 동안 얼음 안/상에 놓여졌다.
조직 균질액을 9000 x g 에서 20분 동안 4 ℃에서 소르발 원심분리기(Sorvall centrifuge) 또는 벡만 초원심분리기(Beckman Ultracentrifuge)를 사용하여 원심분리했다. 생성된 상청액을 -80 ℃ 에 저장하고, 및 'S9'로 지칭한다.
S9 분획을 추가로 100.000 x g에서 60분 동안 (4 ℃) 벡만 초원심분리기를 이용하여 원심분리했다. 생성된 상청액을 조심스럽게 빨아내고, 나누고(aliquoted), '시토졸(cytosol)'로 지칭한다. 펠렛을 본래의 조직 무게 0.5 g 당 1 ml의 최종 부피로 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에 재현탁시키고, '마이크로좀(microsomes)'으로 지칭한다.
모든 아-세포적 분획을 나누고, 즉시 액체 질소 중에서 얼려 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장했다.
시험될 샘플에 대해, 배양 혼합물은 PBS(0.1M), 화합물(5uM), 마이크로좀(lmg/ml) 및 NADPH-생성 시스템(0. 8 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.8 mM 마그네슘 클로라이드 및 0.8 유닛의 글루코스-6-포스페이트 디하이드로제나제)을 함유했다. 대조군 샘플은 같은 물질을 함유했으나, 마이크로좀은 열 불활성화된(섭씨 95도에서 10분 동안) 마이크로좀에 의해 대체되었다. 대조군 샘플 내에서의 화합물의 발견은 항상 100% 였다.
혼합물을 섭씨 37도에서 5분 동안 선배양했다. 반응은 타임포인트 0 (t = 0)에서 0.8 mM NADP의 첨가에 의해 시작되었으며, 샘플은 15 분 (t = 15) 동안 배양되었다. 반응은 2 볼륨의 DMSO의 첨가에 의해 종결되었다. 그리고나서 샘플을 10분 동안 900 x g 로 원심분리하고, 상청액을 분석 전에 실온에서 24 시간 이하 동안 저장했다. 모든 분석은 두번(duplo) 수행되었다. 상청액에 대한 분석은 LC-MS 분석으로 수행되었다. 샘플의 용리는 Xterra MS C18 (50 x 4.6 mm, 5㎛, Waters, US) 상에서 수행되었다. Alliance 2790 (공급자: Waters, US) HPLC 시스템이 사용되었다. 용리는 완충액 (H₂0/아세토니트릴 (95/5) 중의 25 mM 암모늄아세테이트 (pH 5.2)), 아세토니트릴인 용매 B, 메탄올인 용매 C로 2.4ml/min의 유속으로 이루어졌다. 사용된 기울기는 유기상 농도를 5분 내 0 % 거쳐 50% B 및 50% C 에서, 1분 내에 100% B로 선형으로 증가시키고, 유기상의 농도를 추가 1.5분 동안 고정시켰다. 샘플의 총 주입 부피는 25㎕였다.
쿼트로 (공급자:Micromass, Manchester, UK) 트리플 쿼드루폴 질량 분광계를 설비하고, ESI 소스를 탐지기로서 사용했다. 공급(source) 및 분리(desolvation) 온도를 각각 120 및 350 ℃로 설정했으며, 질소가 네불리저(nebuliser) 및 건조 가스로 사용되었다. 데이터는 양성 스캔 방식으로 얻었다 (단일 이온 반응). 콘 전압(Cone voltage)은 10 V 로 설정하고, 일시정지시간은 1초였다.
대사적 안정성은 활성 마이크로좀 (E(act))의 존재하의 15분의 배양후 화합물의 대사 %로 나타냈다(% 대사 = 100%- (( t = 15 에서 E (act)의 총 이온 흐름(TIC)의 E (act)/ t = 0 에서 TE (act))×100). 20 % 미만의 퍼센테이지 대사를 갖는 화합물은 높은 대사적 안정성으로 정의된다. 20 및 70 % 사이의 대사를 갖는 화합물은 중간적 안정성으로 정의되며, 70 이상의 대사를 갖는 화합물은 낮은 대사적 안정성으로 정의된다. 세 개의 기준 화합물은 대사적 안정성 스크리닝이 어느때에 수행되건 항상 포함되었다. 베라파밀(Verapamil)이 낮은 대사적 안정상을 지닌 화합물로서 포함되었다(% 대사 = 73 %). 시사프리드(Cisapride)가 중간적 대사 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었으며(% 대사 45 %) 및 프로판올이 높은 대사적 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었다 (25 % 대사). 이들 기준 화합물이 확인(validate) 대사적 안정성 분석에 사용되었다. 5개의 화합물이 시험되었다. 3개의 화합물이 20 % 미만의 % 대사를 가졌으며, 2개의 화합물이 20 및 70 % 사이의 % 대사를 가졌다.
실시예C. 6: p21 유도 능력
하기 실험계획안이 인간 A2780 난소 암종 세포 내의 p21 단백질 발현 수준을 결정하기 위해 적용되었다. A2780 세포 (20000 세포/180㎕)가 2 mM L-글루타민, 50㎍/ml 젠타미신 및 10 % 소태아혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 중의 96 마이크로웰 플레이트에 씨딩되었다. 세포 용해 24 시간 전에, 화합물을 최종 농도 10-5,10-6,10-7및 10-8M로 가했다. 시험된 모든 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 추가로 희석을 배양 만들었다. 화합물 추가 후 24 시간 후, 상청액을 세포로부터 제거했다. 세포를 200 ㎕ 아이스-콜드 PBS로 세척했다. 웰을 빨아내고, 30㎕의 용해완충액 (50 mM 트리스. HCl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 1 % Nonidet p40 및 10 % 글리세롤)을 가했다. 플레이트를 -70℃에서 밤새 배양했다. 적당한 수의 마이크로티터 웰을 포일 파우치(foil pouch)로부터 제거하고, 빈 웰 홀더(well holder)에 위치시켰다. 작업 용액(working solution)(1x)의 세척 완충액(Wash Buffer)(20x 플레이트 세척 농도: 100 ml 20-배 농축된 용액의 PBS 및 계면활성제. 2% 클로로아세트아미드를 함유)를 준비했다. 동결건조된 p21WAF 표준을 멸균된 H₂0 로 재구성하고, 추가로 샘플 희석액(키트 내에 제공)으로 희석하였으며, 샘플 희석액 중에서 그것들을 1: 4로 희석시켜 샘플을 제조하였다. 샘플 (100㎕) 및 p21WAF1 표준(100㎕)을 적당한 웰에 피펫팅하고, 실온에서 2 시간 동안 배양했다. 웰을 1 x 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 100㎕의 검출 항체 시약(비오틴부착된 모노클로날 p21WAF1 항체의 용액 )을 각각의 웰에 피펫팅했다. 웰을 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 1x 세척 완충액으로 3회 세척했다. 400x 공액(conjugate)(페록시다제 스트렙타비딘 공액: 400-배 농축 용액)을 희석하고, 100㎕의 1x 용액을 웰에 가했다. 웰을 실온에서 30분 동안 배양한 후, 1x 세척 완충액으로 3회 , 및 멸균 H₂0로 1회 세척했다. 기질 용액 (발색 기질)(100㎕)을 웰에 가하고, 웰을 어두운 곳에서 30분 동안 실온에서 배양시켰다. 정지 용액을 이전에 가한 기질용액과 같은 순서로 각 웰에 가했다. 각 웰에서의 흡광도를 분광광도계 플레이트 리더를 사용하여 450/595 nm의 이중 파장에서 측정했다.
각 실험에서, 대조군 (약물 불포함) 및 블랭크 배양(세포 또는 약물 불포함)을 동시에 진행시켰다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 뺐다. 각 샘플에 대하여, p21WAF1 유도에 대한 값(흡광도로)은 대조군에서의 p21WAF1에 대한 값은 퍼센테이지로 나타냈다. 130 % 이상의 퍼센테이지 유도가 유의미한 유도로 정의되었다. 34개의 화합ㅁ루이 이 분석에서 시험되었다. 28개가 유의미한 유도를 도였다.
실시예 C. 7: P450 저해 능력
시험된 모든 화합물을 DMSO (5 mM) 중에 용해시키고, 추가로 5 10-4M로의 희석이 아세토니트릴 중에서 반들어졌다. 추가의 희석이 분석 완충액(0.1M NaK 포스페이트 완충액 pH 7.4) 중에서 만들어졌으며, 최종 용매 농도는 2 % 보다 결코 높지 않았다.
CYP3A4 단백질에 대한 분석은 웰당 15 pmol P450/mg 단백질 (0. 01M NaK포스페이트 완충액 + 1.15% KCl 중), NADPH 생성 시스템(분석 완충액 중의 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/ml글루코스-6-포스페이트 디하이드로제나제, 1.3 mM NADP 및 3.3 mM MgCl2.6H₂0) 및 화합물을 총 분석 부피 100㎕로 포함한다. 37℃에서 5분의 선배양 후, 분석 완충액 중의 150 μM의 형광 프로브 기질 BFC의 첨가로 효소반응을 시작시켰다. 실온에서 30분 동안의 배양 후, 2 볼륨의 아세토니트릴의 첨가로 반응을 종결시켰다. 형광 조사는 405 nm의 여기 파장 및 535 nm의 방출 파장에서 수행되었다. 케토코나졸(IC50-값 = 3 X 10-8M)이 이 실험에서 기준 화합물로서 포함되었다.
CYP2D6 단백질에 대한 분석은 웰 당 6 pmol P450/mg 단백질 (0. 01M NaK포스페이트 완충액 + 1.15% KCl 중), NADPH 생성 시스템 (분석 완충액 중 0.41 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4U/ml 글루코스-6-포스페이트 디하이드로제나제, 0.0082 mM NADP 및 0.41 mM MgCl2.6H₂0 ) 및 화합물을 총 분석 부피 100㎕로 포함한다. 37℃에서의 5분 간의 선배양 후, 분석 완충액 중의 3 μM의 형광 프로브 기질 AMMC의 첨가로 효소반응을 시작시켰다. 실온에서 45분 동안의 배양 후, 2 볼륨의 아세토니트릴의 첨가로 반응을 종결시켰다. 형광 조사는 405 nm의 여기 파장 및 460 nm의 방출 파장에서 수행되었다. 퀴니딘(IC50-값 < 5 X 10-8M)이 이 실험에서 기준 화합물로서 포함되었다.
CYP2C9 단백질에 대한 분석은 웰 당 15 pmol P450/mg 단백질 (0. 01M NaK포스페이트 완충액 + 1.15% KCl 중), NADPH 생성 시스템 (분석 완충액 중 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4U/ml 글루코스-6-포스페이트 디하이드로제나제, 1.3 mM NADP 및 3.3 mM MgCl2.6H₂0 ) 및 화합물을 총 분석 부피 100㎕로 포함한다. 37℃에서의 5분 간의 선배양 후, 분석 완충액 중의 200μM의 형광 프로브 기질 MFC의 첨가로 효소반응을 시작시켰다. 실온에서 30분 동안의 배양 후, 2 볼륨의 아세토니트릴의 첨가로 반응을 종결시켰다. 형광 조사는 405 nm의 여기 파장 및 535 nm의 방출 파장에서 수행되었다. 술파페나졸(IC50-값 = 6.8 X 10-6M)이 이 실험에서 기준 화합물로서 포함되었다.
최초의 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 단일의 고정된 농도 1 X 10-6M에서 시험했다. 활성 화합물에 대해, 실험은 완전한 농도-반응 곡선을 수립하기 위해 반복되었다. 각 실험에서, 대조군(약물 불포함) 및 블랭크 배양 ( 효소 또는 약물 불포함)이 동시에 진행되었다. 모든 화합물은 4번 분석되었다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플값에서 뺐다. 각 샘플에 대해, 샘플의 P450 활성의 평균값은(상대적인 형광 유닛으로) 대조군의 P450 활성의 평균값의 퍼센테이지로 나타냈다. 퍼센테이지 저해는 샘플의 P450 활성의 평균값의 100% 마이너스로서 나타냈다. 적당한 때, ,IC50-값 (대조군의 50%로 P450 활성을 감소시키는데 필요한 약물의 농도)을 계산했다. 4개의 화합물이 이 분석에서 분석되었다. 오직 하나의 화합물에 대해 7.9X 10-6M의 IC50-값이 CYP3A4 단백질로 측정될 수 있었다.
실시예 C. 8: 2780 마우스 이종이식 모델
면역결핍된 마우스에 2780 난소 암종 세포 (107세포/200㎕/마우스)를 피하로 주사했다. 순차적으로 0, 20 및 40 mpk 의 화합물을 4일 및 32일 사이에 하루 한번 경구적으로 처리했다. 화합물은 0.9 % NaCl, 20 % 0-사이클로덱스트린 중에 용해되었다. 32일째, 종양을 얻고, 각 마우스의 개별적 종양 무게를 조사했다. 각 실험에는 10마리의 마우스가 포함되었다.
화합물 6번을 10,20, 및 40 mpk로 매일 한번 경구적으로 투여한 두개의 독립적 A2780 이종이식 실험은 모든 투여량에서 강한 항종양 효과를 보였으며, 20 mpk에서 한번, 및 40 mpk에서 한번에서 최대 저해를 보였다.
표 F-2 : 표 F-2는 실시예 C 1, C 2, C 2에 따라 시험된 화합물의 결과를 나열한다.
D. 조성물 실시예: 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
100 g 의 화학식(I)의 화합물, 570 g의 락토오스 및 200 g의 전분의 혼합물을 잘 섞은 후, 약 200 ml 의 물 중의 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐-피롤리돈의 용액으로 습윤화시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질했다. 그리고나서 거기에 100 g 미정질 셀룰로오스 및 15 g 경화식물유를 가했다. 전제를 잘 섞고, 정제로 압축시켜, 각각이 10 mg 의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 10.000 개의 정제를 얻었다.
코팅
75 ml의 변성 에탄올 중의 10 g 메틸 셀룰로스의 용액에 150 ml의 디클로로메탄 중의 5 g 의 에틸 셀룰로스를 가했다. 그리고나서 거기에 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml 1,2, 3-프로판트리올을 가하고, 10 g 의 폴리에틸렌 글리콜을 75 ml의 디클로로메탄 중에 녹여 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후, 거기에 2.5 g 의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g 의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축 발색 현택액을 가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅 장치 내에서 코팅했다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체형태:
    여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 0일때 직접결합을 의미하며 ;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 t가 0일때 직접결합을 의미하며;
    각각 Q는 질소 또는이고;
    각각 X는 질소 또는이며;
    각각 Y는 질소 또는이고;
    각각 Z는 질소 또는이며;
    R1은 -C(O)NR7R8, -N(H)C(O)R9, -C(O)-C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고,
    여기에서 R7및 R8은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며; R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬피라지닐, 피리디논, 피롤리디논 또는 메틸이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되고 ;R10은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며 ;
    R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이고 ;
    -L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 아미노, 카보닐 또는 아미노카보닐로부터 선택된 2가 라디칼이며 ;
    각각 R3는 수소 원자 및 아릴로 대체될 수 있는 하나의 수소 원자를 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
    는
    로부터 선택되는 라디칼이고,
    여기에서, 각각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬; 아릴 및 C3-10사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ;시아노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시 ; 하이드록시C1-6알킬아미노 ; 아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노카보닐 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노 ; 아릴옥시;아릴옥시C1-6알킬 ;아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노 (C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노 (C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬,C1-6알킬옥시피페리디닐, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐 ; 벤조푸라닐; 이미다졸릴 ; 옥사졸릴 ; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ;피롤리디닐 ; 피롤릴 ; 피페리디닐 C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ; 모폴리닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐C1-6알킬 ;모폴리닐C1-6알킬아미노 ; 모폴리닐C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시 ;피페라지닐C1-6알킬 ;나프탈레닐설포닐피페라지닐 ; 나프탈레닐설포닐피페리디닐 ; 나프탈레닐설포닐 :C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시 ; 아미노설포닐피페라지닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬 ;피페리디닐아미노C1-6알킬아미노 ;피페리디닐아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬아미노C1-6알킬 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬 ;피롤리디닐C1-6알킬 ;피롤리디닐C1-6알킬옥시 ; 피라졸릴 ; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 두개의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐 ; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐 ; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐C1-6알킬 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐; 할로, 아미노, 니트로,C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노 (C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 시아노,피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬,(하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 푸라닐, -CH=CH-CH=CH-로 치환된 푸라닐, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, 모폴리닐C1-4알킬아미노, 모폴리닐C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, 피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노C1-6알킬, 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐, 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐C1-4알킬, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피리디닐C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬아미노, 하이드록시C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴,아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되며 ;
    중심부분은 또한 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지로 브릿지될 수 있고(즉, 바이사이클릭 부위 형성);
    각각 R5및 R6는 수소를 대체하여 질소 상에 위치할 수 있으며;
    상기 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R7및 R8은 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며 ;
    R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐술포닐피라지닐이고;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
    는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-43) 또는 (a-44)로부터 선택된 라디칼이고;
    각각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ;시아노C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시 ; 하이드록시C1-6알킬아미노 ; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐 ; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노 ; 아릴설포닐 ; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시 ; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 이미다졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ; 피페리디닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ; 모폴리닐C1-6알킬옥시 ; 모폴리닐C1-6알킬 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬피페라지닐설포닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시 ; 아미노설포닐피페라지닐 ; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐 ; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 ; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬;피롤리디닐C1-6알킬옥시 ; 피라졸릴 ; 티오피라졸릴 ; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 두 개의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐; C1-6알킬옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐 ; 퀴놀리닐; 페닐 ; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐,아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬,하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    t는 0 이고 ;
    R1은 -C(O)NR7R8, -C(O)-C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)N(OH)R9, -NR10C(O)C1-6알칸디일SR9, -NR10C(O)C=N(OH)R9또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이며, 여기에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시,하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택되고 ;
    R2는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-6알킬)아미노이며;
    -L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 아미노 또는 카보닐로부터 선택되는 2가 라디칼이고 ;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
    는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) 또는 (a-51)로부터 선택되는 라디칼이고;
    각각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노 ; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노 ; 시아노; 티오페닐 ; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐 ; 벤조푸라닐 ; 이미다졸릴 ; 옥사졸릴 ; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴 ; C1-6알킬트리아졸릴 ; 테트라졸릴 ;피롤리디닐 ; 피롤릴 ; 모폴리닐 ; C1-6알킬모폴리닐 ;피페라지닐 ; C1-6알킬피페라지닐 ; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐 ; C1-6알킬옥시피페리디닐 ; 피라졸릴 ; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 치환된 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐 ; 피리미디닐 ; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 치환된 페닐이며 ;
    R6는 수소; 할로 ; 하이드록시; 아미노; 니트로;트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐 ; C1-6알킬옥시카보닐 ; C1-6알킬설포닐 ; 하이드록시C1-6알킬 ; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노 ; 시아노; 피리디닐; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로 메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는
    중심부분이 또한 에틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    t는 0, 1 또는 2이며;
    각각 Z는 질소이고;
    R10은 수소이며;
    R2는 수소, 니트로, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이고 ;
    -L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 카보닐 또는 아미노카보닐로부터 선택된2가 라디칼이며;
    각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시아미노카보닐 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
    는 (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) 또는 (a-50)로부터 선택된 라디칼이고;
    각각 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 5이며;
    각각 R5및 R6는 수소; 할로; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬설포닐 ; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 아릴설포닐; 아릴옥시; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 티오페닐 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 옥사졸릴; 피롤릴 ; 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    중심부분이 또한 메틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있는 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    t는 0, 1 또는 2이며;
    각각 Z는 질소이고;
    R10은 수소이며;
    R2는 수소, 니트로, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시아미노 또는 나프탈레닐설포닐피라지닐이고 ;
    -L-은 직접 결합 또는 C1-6알칸디일, 카보닐 또는 아미노카보닐로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시아미노카보닐 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며 ;
    는 (a-1), (a-7), (a-9), (a-10), (a-12), (a-14), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-30), (a-34), (a-49) 또는 (a-50)로부터 선택된 라디칼이고;
    각각 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 5이며;
    각각 R5및 R6는 수소; 할로; 니트로; 트리할로C1-6알킬 ;트리할로C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬설포닐 ; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 아릴설포닐; 아릴옥시; 아릴C2-6알켄디일 ; 디(C1-6알킬)아미노; 티오페닐 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 옥사졸릴; 피롤릴 ; 피라졸릴 ; 피리디닐 ; C1-6알킬옥시로 치환된 피리디닐 ; 퀴놀리닐 ; 인돌릴 ; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬옥시, 모폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    중심부분이 또한 메틸렌 브릿지로 브릿지(즉, 바이사이클릭 부위 형성)될 수 있는 화합물.
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1 이고;
    t는 0이며;
    각각 Z는 질소이고;
    R1은 -C(O)NH(OH)이며;
    R2는 수소이고 ;
    -L-은 직접 결합이며;
    각각 R3는 수소 원자를 나타내고;
    R4는 수소이며 ;
    는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택된 라디칼이고;
    각각 s는 독립적으로 0, 또는 1이며;
    각각 R5및 R6는 수소; 티오페닐 ; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬로 치환된 티오페닐 ; 푸라닐 ; 페닐; 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시 또는 C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1항, 제 4항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 6번, 100번, 104번, 128번,144번, 124번, 154번, 125번, 157번, 156번, 159번, 163번, 164번, 168번, 169번, 127번, 171번, 170번, 172 및 173번으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화합물 6번인 화합물
    .
  9. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학상 유효량의 제1항 내지 제8항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제8항에 따른 화합물을 긴밀히 혼합하는, 제9항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  12. 증식성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. a) 화학식(II)의 중간체를 적당한 산, 예를 들어, 트리플루오로 아세트산과반응시켜 R1이 -C(O)NH(OH)인 화학식(I-a)의 하이드록삼산을 수득하거나,
    b) 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐(10%)과 같은 촉매의 존재하에 화학식(VI)의 중간체를 수소와 촉매적 수소화시킴으로써 R1이 -C(O)NH(OH)인 화학식(I-a)의 하이드록삼산을 수득하거나,
    c) N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (EDC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서,
    화학식(VII)의 중간체를
    R' 가
    인 화학식(VIII)의 중간체와 반응시켜,
    R1이
    인 화학식(I-b)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
  14. 제1항에서 정의된 표지된 화합물과 HDAC 간의 복합체 형성을 검출 또는 측정하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 HDAC의 검출 또는 동정 방법.
  15. 항암제 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 HDAC 저해제의 배합물.
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