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KR20040093692A - 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 피페라지닐-,피페리디닐- 및 모르폴리닐-유도체 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 피페라지닐-,피페리디닐- 및 모르폴리닐-유도체 Download PDF

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KR20040093692A
KR20040093692A KR10-2004-7011326A KR20047011326A KR20040093692A KR 20040093692 A KR20040093692 A KR 20040093692A KR 20047011326 A KR20047011326 A KR 20047011326A KR 20040093692 A KR20040093692 A KR 20040093692A
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KR
South Korea
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alkyl
alkyloxy
aminoc
hydroxyc
amino
Prior art date
Application number
KR10-2004-7011326A
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English (en)
Inventor
반에메렌크리스토프
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라제 저해하는 효소적 활성을 갖는 화학식(I)의 신규한 화합물(여기에서 t, R1, R2, L, Q, X, Y, Z 는 명세서 내에서 정의됨); 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 피페라지닐-, 피페리디닐- 및 모르폴리닐-유도체{Piperazinyl-, piperidynyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase}
모든 진핵세포에서, 염색질 내의 게놈 DNA는 히스톤과 결합하여 뉴클레오좀을 형성한다. 각각의 뉴클레오좀은 각각의 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 2 카피로 구성된 단백질 옥타머로 구성된다. DNA는 DNA의 음전하 포스페이트 그룹과 상호 작용하는 히스톤의 염기성 아미노산과 함께 이 단백질 코어의 둘레를 감는다. 이들 코어 히스톤의 가장 일반적인 전사후 수정은 고 염기성 N-말단 리신 잔기가 보존된 ε-아미노 그룹의 가역적 아세틸화이다. 히스톤 아세틸화의 안정된 상태는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(들) 및 여기서 "HDAC"로 언급된 히스톤 디아세틸라제(들)간의 경쟁의 동적 평형에 의해 수행된다. 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 전사 조절과 오랫동안 연결되어왔다. 상이한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 및 히스톤 디아세틸라제를 코딩하는 유전자의 최근 클로닝은 히스톤 아세틸화 및 전사적 조절 간의 관계에 대한 가능한 해석을 제공한다.
히스톤의 가역적 아세틸화는 염색질 리모델링 및 유전자 전사에 대한 조절 메카니즘의 역할로 귀착된다. 일반적으로, 히스톤 탈아세틸화가 전사적 억제와 상호 관련되어 있는 반면, 히스톤의 하이퍼아세틸화는 유전자 발현을 촉진한다. 히스톤 디아세틸라제는 전사적 억제 경로에 속하는 것으로 발견된 반면, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 전사적 공활성화제로서 작용하는 것으로 보여진다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화 간의 동적평형은 정상적인 세포 성장에 필수적이다. 히스톤 디아세틸라제의 저해는 세포 싸이클 정지, 세포분화, 세포자멸 및 형질전환된 표현형의 역전을 가져온다. 그러므로 HDAC 저해제는 세포 증식성 질환 또는 증상의 치료에 있어 상당한 치료적 잠재력을 가질 수 있다(Marks 등., Nature Reviews, Cancer 1: 194-202,2001).
히스톤 디아세틸라제 (HDAC)의 저해제의 연구는 실로 이들 효소들이 세포 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 저해제 트리코스타틴 (trichostatin (TSA))은 G1 및 G2 기 모두에서 세포 싸이클 정지를 야기하고, 상이한 세포주의 형질전환된 표현형을 역전시키며, 프렌드 류케미아(Friend leukemia) 세포 등의 분화를 유도한다. TSA (및 수버로이라니라이드 하이드록삼산 (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA))은 세포 성장을 저해하고, 말단 분화를 유도하며, 쥐에서의 종양의 형성을 방지하는 것으로 보고되었다(Finnin 등., Nature, 401: 188-193,1999).
트리코스타틴 A는 또한 섬유증, 예로써, 간 섬유증 및 간괴사의 치료에 유용함이 보고되었다. (Geerts 등., 유럽특허출원 EP 0 827 742, 1998.3.11 출판).
2001.5.31. 출판된 특허출원 WO01/38322은 세포 증식성 질환 및 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는, 히스톤 디아세틸라제의 저해제 중 일반식 Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z 를 개시하고 있다.
2001. 9. 27. 출판된 특허출원 WO01/70675는 화학식 Cy-S(0)2-NH-Y3-W의 히스톤 디아세틸라제의 저해제를 개시하고, 추가로 세포 증식성 질환 및 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하고 있다.
해결되어야할 문제는 높은 효소 활성을 갖는 히스톤 디아세틸라제 저해제를 제공하는 것이며, 또한 이것이 세포 활성 및 증가된 생체이용율, 바람직하게는 경구 생체이용율과 같은 이로운 특성을 보여주며, 부작용이 매우 낮거나 없는 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 상기 기술한 문제점을 해결했다. 화합물은 그 구조에 있어서 선행기술과 다르다.
본 발명의 화합물은 시험관 내에서 뛰어난 히스톤 디아세틸라제 저해 효소 활성을 보여준다. 본 화합물은 세포적 활성으로 여겨지는 이로운 특성 및 G1 및 G2 체크포인트(checkpoint) 모두에서 세포 싸이클 진행을 저해하는 것으로 여겨지는 특이적 특성을 갖는다 (p21 유도 능력). 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성 및 높은 생체이용율, 그리고 보다 바람직하게는 높은 경구 생체이용율을 보여준다. 또한, 본 발명의 화합물은 P450 효소에 대한 낮은 친화성을 자져, 유해한 약물-약물 상호작용의 위험을 감소시키고 또한 더넓은 안정성 여지를 허용한다
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(HDAC)를 저해하는 효소적 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 추가로 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물, 그리고 시험관 내 또는 생체 내에서 HDAC를 저해하고 암 및 건선과 같은 증식성 증상을 저해하기 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 t가 0일때 직접 결합을 의미하며;
각 Q는 질소 또는이고;
각 X는 질소 또는이고;
각 Y는 질소 또는이고;
각 Z는 -NH-, -O-또는 -CH2-이고;
R1은 -C(O)NR3R4, -NHC(O)NR7, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고,
여기에서 R3및 R4는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬피라지닐, 피리디논, 피롤리디논 또는 메틸이미다졸릴이고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
-L-은 -NR9C(O)-, -NR9SO2-또는 -NR9CH2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고(여기에서, R9는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이다);
는
로부터 선택되는 라디칼이고;
여기에서, 각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; 아릴 및 C3-10사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 시아노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시; 하이드록시C1-6알킬아미노; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시; 아릴옥시C1-6알킬; 아릴C2-6알켄디일; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피롤릴; 피페리디닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 모르폴리닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐C1-6알킬; 모르폴리닐C1-6알킬아미노; 모르폴리닐C1-6알킬아미노C1-6알킬; 피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시; 피페라지닐C1-6알킬; 나프탈레닐설포닐피페라지닐; 나프탈레닐설포닐피페리디닐; 나프탈레닐설포닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시; 아미노설포닐피페라지닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬옥시피페리디닐; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬; 피페리디닐아미노C1-6알킬아미노; 피페리디닐아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬아미노C1-6알킬; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬옥시; 피라졸릴; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 두개의 치환체들로 치환된 피라조릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐C1-6알킬; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 시아노, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 푸라닐, -CH=CH-CH=CH-로 치환된 푸라닐, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬, 모르폴리닐C1-4알킬아미노, 모르폴리닐C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, 피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노C1-6알킬, 피리미디닐피페라지닐, 피리미디닐피페라지닐C1-4알킬, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피리디닐C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 치환체들로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5및 R6는 수소를 대체하여 질소 상에 위치할 수 있으며;
상기 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다.
용어 "히스톤 디아세틸라제 저해제" 또는 "히스톤 디아세틸라제의 저해제"는 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하고, 그의 활성, 보다 바람직하게는 그의 효소적 활성을 저해하는 것이 가능한 화합물을 정의하는 것으로 사용된다. 히스톤 디아세틸라제의 효소적 활성을 저해한다는 것은 히스톤으로부터 아세틸그룹을 제거하는 히스톤 디아세틸라제의 능력을 감소시킴을 의미한다. 바람직하게는, 그러한 저해는 특이적, 즉, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 일부 다른, 비관련된 생물학적 효과를 생산하기 위해 요구되는 저해제의 농도보다 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 히스톤 디아세틸라제의 능력을 감소시킨다.
이전 및 이후 정의에서 사용된 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고; C1-4알킬은 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소를 정의하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어, 펜틸, 2-메틸-부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하고; C1-6알칸디일은 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일과 같은 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 2-메틸펜탄디일,3-메틸펜탄디일, 2,2-디메틸부탄디일, 2,3-디메틸부탄디일 등과 같은 그의 분지쇄 이성체를 포함하며; 트리할로C1-6알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸과 같은 세 개의 동일 또는 상이한 할로 치환체를 포함하는 C1-6알킬을 정의하고; C2-6알켄디일은 하나의 이중 결합을 포함하고, 예를 들어, 에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2-부텐디일 등과 같은 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 분지쇄 탄화 수소 라디칼을 정의하며; 아릴은 페닐, 및 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 페닐을 정의하고; 아미노아릴은 아미노로 치환된 아릴을 정의하며; C3-10사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등과 같은 3 내지 10의 탄소를 갖는 사이클릭 탄화수소 그룹을 포함한다.
용어 "또다른 Zn-킬레이팅 그룹"은 효소 결합부위에 존재할 수 있는, Zn-이온과 상호작용 가능한 그룹을 말한다.
약제학적으로 허용가능한 부가염은 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성인 무-독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기적 특성을 갖는 화학식(I)의 화합물은 적당한 산으로 상기 염기 형태를 처리함으로써 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 하이드로할산(hydrohalic acids)과 같은 무기산, 예로써, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.
산의 특성을 갖는 화학식(I)의 화합물은 적당한 유기 또는 무기 염기로 상기 산 형태를 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염으로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예로써, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.
용어 "산 또는 염기 부가염"은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 예로써, 수화물, 알콜화물 등이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태"은, 동일한 순서의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되나, 상호교환가능하지 않은 상이한 삼차구조를 갖는, 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 각각의 혼합물 형태로의 화학식(I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드형태은 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 피페리딘-, 피페리딘-, 피페라진 또는 피리다지닐-질소가 N-산화된 이들 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 이들 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
일부 화학식(I)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 내에 그러한 형태가 명백하게 나타나있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이후 언제 사용되더라도, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 또한 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 모든 입체이성체 형태을 포함하는 것으로 의미된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "히스톤 디아세틸라제" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에서 리신 잔기의 ε-아미노 그룹으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 효소의 패밀리 중 임의의 하나를 말하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 다른 방식으로나타내지 않는다면, 용어 "히스톤"은 임의의 종에서의 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5을 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 말하는 것으로 의미된다. 인간 HDAC 단백질 또는 유전자 산물은, 이에 제한되는 것은 아니나, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6,HDAC-7,HDAC-8,HDAC-9 및 HDAC-10를 포함한다. 히스톤 디아세틸라제는 또한 원생동물 또는 균류 공급원으로부터 얻을 수도 있다.
관심있는 화합물의 첫번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) t는 0 또는 1이고;
b) 각 Q는이고;
c) 각 X는 질소이고;
d) R1은 -C(O)NH(OH)이고;
e) R2는 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고;
f) -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
g)는 (a-1) 또는 (a-20)으로부터 선택되는 라디칼이고;
h) 각 s는 독립적으로 0 또는 1이고;
i) 각 R5는 수소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
관심있는 화합물의 두번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) t는 1이고;
b) 각 Q는이고;
c) 각 X는 질소이고;
d) 각 Y는 질소이고;
e) 각 Z는 -O-또는 -CH2-이고;
f) R1은 -C(O)NH(OH)이고;
g) R2는 수소이고;
h) -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
i)는 (a-1) 또는 (a-20)으로부터 선택되는 라디칼이고;
j) 각 s는 독립적으로 0 또는 1이고;
k) 각 R5는 수소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
관심의 대상이 되는 세번째 그룹은 R1이 -C(O)NH(OH)인 화학식(I)의 화합물이다.
관심의 대상이 되는 네번째 그룹은 R1이 -C(O)NH(OH)이고 R2는 수소인 화학식(I)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 다섯번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) t는 0이고;
b) R1이 -C(O)NR3R4, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또다른 Zn-킬레이트 그룹이고(여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬 또는 아미노C1-6알킬이다);
c) R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
d) -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
e)는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) 또는 (a-51)로부터 선택되는 라디칼이고;
f) 각 s는 독립적으로 0,1, 2, 3 또는 4이고;
g) R5는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 하이드록시C1-6알킬; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피롤릴; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬옥시피페리디닐; 피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 피라졸릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 페닐이고;
h) R6은 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 하이드록시C1-6알킬; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 피리디닐; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 페닐이다.
관심있는 화합물의 여섯번째 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 이들 화합물로 구성된다:
a) R3및 R4는 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
b)는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-43) 또는 (a-44)로부터 선택되는 라디칼이고;
c) 각각 R5및 R6은 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬설포닐; 시아노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시; 하이드록시C1-6알킬아미노; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; 아릴(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시; 아릴C2-6알켄디일; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐; 푸라닐; 이미다졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피페리디닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 모르폴리닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시; 아미노설포닐피페라지닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬옥시피페리디닐; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬옥시; 피라조릴; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 두개의 치환체들로 치환된 피라조릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐;피리미디닐; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록실 C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페리디닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬), 아미노(하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 치환체들로 치환된 페닐이다.
바람직한 화합물 그룹은
R3및 R4는 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-43) 또는 (a-44)로부터 선택되는 라디칼이고;
각각 R5및 R6은 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬설포닐; 시아노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시; 하이드록시C1-6알킬아미노; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; 아릴(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시; 아릴C2-6알켄디일; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐; 푸라닐; 이미다졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피페리디닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 모르폴리닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시; 아미노설포닐피페라지닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬옥시피페리디닐; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬옥시; 피라조릴; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 두개의 치환체들로 치환된 피라조릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록실 C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페리디닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 치환체들로 치환된 페닐인 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
추가의 바람직한 화합물 그룹은
t는 0이고; R1은 -C(O)NR3R4, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7,-NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고,
여기에서 R3및 R4는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
-L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) 또는 (a-51)로부터 선택되는 라디칼이고;
각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 하이드록시C1-6알킬; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피롤릴; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬옥시피페리디닐; 피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 피라졸릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 페닐이고;
R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 하이드록시C1-6알킬; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 피리디닐; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 페닐인 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
또다른 바람직한 화합물 그룹은 t는 0 또는 1이고; 각 Q는이고; 각 X는 질소이고; R1은 -C(O)NH(OH)이고; R2는 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 독립적으로 선택되고;는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택되는 라디칼이고; 각 s는 독립적으로 0 또는 1이고; R5는 수소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
더욱 바람직한 화합물 그룹은 t는 1이고; 각 Q는이고; 각 X는 질소이고; 각 Y는 질소이고; 각 Z는 -O-또는 -CH2-이고; R1은 -C(O)NH(OH)이고; R2는 수소이고; -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 독립적으로 선택되고;는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택되는 라디칼이고; 각 s는 독립적으로 0 또는 1이고; R5는 수소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
가장 바람직한 화합물은 화합물 4, 10, 8, 6, 1, 12 및 14이다.
화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 그리고 그의 N-옥사이드 및 입체화학적 이성체 형태는 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 일반적인 합성 경로는 실시예로서 포함된다:
a)화학식(I)의 하이드록삼산(여기에서, R1은 -C(O)NH(OH)이고, 이 화합물은 화학식(I-a)의 화합물로 언급함)은 화학식(II)의 중간체를 적절한 산, 예로서, 트리플루오르 아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적절한 용매, 예로서, 예를 들면, 메탄올에서 수행한다.
b)화학식(II)의 중간체는 화학식(III)의 중간체를 화학식(IV)의 중간체와 적절한 시약, 예로서 N'-(에틸카본이미도일)-N, N-디메틸1-1, 3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (EDC)및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 적절한 용매, 예로서, DCM 및 THF의 혼합물에서 수행할 수 있다.
c)화학식(III)의 중간체는 화학식(V)의 중간체를 적절한 염기, 예로서 NaOH와 적절한 용매 예로서 에탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 고체상 합성 기술을 이용하여 통상적으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 고체상 합성은 폴리머 서포트(polymer support)과 함께 합성 중에 중간체를 반응시키는 것을 포함한다. 이 폴리머-지원 중간체는 많은 합성 단계를 통해 수행될 수 있다. 각 단계 후에, 수지를 여과시키고 및 다양한 용매로 다회 세척하여 불순물을 제거한다. 각 단계에서 수지는 다음 단계에서의 다양한 중간체와 반응시키기 위해 분할될 수 있으며, 따라서 많은 화합물의 합성이 허용된다. 공정의 마지막 단계 후 수지는 시약으로 처리되거나 또는 샘플로부터 수지를 제거하는 과정으로 처리된다. 고체상 화학에서 사용된 기술의 보다 상세한 설명은 예를 들어, 참고자료에 의해 모두 여기에 포함되어 있는, " Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press)및 Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide synthesis Hand book (Novabiochem AG, Switzerland )에 기술되어있다.
화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 그의 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic centre)을 가질 수 있다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다.
상기 기술된 과정에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분석 과정에 따라 또다른 것에서 하나가 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물일 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적당한 키랄 산으로 반응시킴으로서 상응하는 디아스테레오머의 염으로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머의염 형태는 예를 들어, 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 순차적으로 분리될 수 잇으며 및 에난티오머는 알칼리에 의해 거기에서 유리될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리시키는 다른 방식은 키랄 고정된 상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 것을 제공하는, 적당한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태으로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특이적 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 유용하게 사용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 입체이성체 형태는 그들이 히스톤 디아세틸라제 (HDAC)저해제 효과를 가짐에 있어 가치있는 약학적 특성을 갖는다.
본 발명은 유효량의 본 발명 화합물을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한, 세포의 비정상적 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 세포의 비정상적 성장이라 함은 정상적인 조절 메카니즘(예로써, 접촉 저해의 감소)에서 벗어난 세포 성장을 말한다. 이는 직접적으로는 성장 정지, 말단 분화 및 /또는 암세포의 자멸을 야기함에 의한, 그리고 간접적으로는 종양의 혈관신생을 저해함에 의한 종양 성장 저해를 모두 포함한다.
본 발명은 또한 그러한 치료를 필요로 하는 대상체, 예로써, 포유류 (및 보다 특히 인간)에게 유효량의 본발명의 화합물을 투여함으로서 종양 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 종양의 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 저해되는 종양의 예로, 이에 제한되는 것은 아니나, 폐암 (예로써, 샘암종 및 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함), 췌장암 (예로써, 외분비 췌장암종과 같은 췌장암종), 결장 암 (예로써, 결장 샘암종 및 결장 샘종과 같은 직장결장암종), 진행성 질환(advanced disease)을 포함한 전립선 암, 림프 계열의 조혈성 종양 (예로써, 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, 버킷 림프종), 골수성 백혈병 (예를 들어, 급성 골수 백혈병 (AML)), 갑상선 소포암, 골수형성이상증후군 (MDS), 중간엽기원암 (예로써, 섬유육종 및 횡문근육종), 흑색종, 기형암종, 신경모세포종, 신경아교종, 피부 양성 종양 (예로써, 각질극세포종), 유방 암종 (예로써, 진행성 유방 암), 신장 암종, 난소 암종, 방광 암종 및 표피 암종을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 치료학적 목적, 예를 들어:
a)암 치료를 위한 종양의 방사선 치료 전, 동안, 또는 후에 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 방사선 용법에 종양의 센시티세이션(sensitisation);
b)류마티스 관절염, 골관절염, 청소년 관절염, 통풍, 다발성 관절염, 건성성 관절염, 강직 척추염, 전신 홍반성 루푸스와 같은 관절병증 및 골병리학적 증상 치료;
c)혈관 증식 장애, 죽상경화증 및 재발협착을 포함하는 민무늬근 세포 증식 저해;
d)궤양결장염, 크론 병, 알레르기성 비염, 이식대숙주병, 결막염, 천식, ARDS, 베체트 병, 이식 거부, 유티카리아(uticaria), 알레르기성 피부염, 원형탈모증, 피부경화증, 발진, 습진, 피부근염, 여드름, 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 가와사키병, 다발경화증, 기종, 낭성 섬유증 및 만성 기관지염과 같은 염증 증상 및 피부 증상의 치료;
e)자궁내막증, 자궁섬유증, 기능장애자궁출혈 및 자궁내막증식증의 치료;
f)각막 및 맥락막 혈관에 발생한 혈관병증을 포함한 안구 혈관신생의 치료;
g)심기능장애의 치료;
h)HIV 감염의 치료와 같은 면역억제 증상의 저해;
i)신기능장애의 치료;
j)외분비 장애의 억제;
k)포도당신합성장애의 저해;
l)예를 들어 파킨슨병과 같은 신경병리학 증상 또는 예를 들어 알쯔하이머병 또는 폴리글루타민 연관 신경성 질환과 같은 인지 장애의 신경병리학 증상의 치료;
m)예를 들어, 근위축성측삭경화증과 같은 신경근육 병리학 증상의 저해;
n)척수근육위축 치료;
o)유전자 발현을 강력하게 함으로써 치료받을 수 있는 기타 병리학적 증상의치료;
p)향상시키는 유전자 요법(enhancing gene therapy)에 이용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 의약로서의 사용을 위한 화학식(I)의 화합물 및 하나 이상의 상기 언급된 증상의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 이들 화합물의 용도를 개시하고 있다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 입체이성체 형태는 표지된 화합물 및 HDAC 간의 복합체 형성을 검출 또는 측정함을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 HDAC의 검출 또는 동정을 위해 사용될 수 있는 가치있는 진단학적 특성을 가질 수 있다.
검출 또는 동정하는 방법은 방사성 동위원소, 효소, 형광물질, 발광물질 등과 같은 표지 시약으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사선 동위원소의 예는125I,131I,3H 및14C를 포함한다. 효소는 대개, 차례로 검출 반응을 촉매하는 적당한 기질의 결합에 의해 검출가능하게 만들어진다. 그러한 예는, 예를 들어, 베타-갈락토시다제, 베타-글루코시다제, 알칼라인 포스파타제, 페록시다제 및 말레이트 디하이드로지나제, 바람직하게는 호스래디쉬 페록시다제를 포함한다. 발광물질은, 예를 들어, 루미놀(luminol), 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시퍼라제를 포함한다.
생물학적 샘플은 신체 조직 또는 체액으로 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 가래, 침 등을 포함한다.
그의 유용학 약리학적 특성에 비추어, 대상 화합물은 투여 목적에 대한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기위해, 활성성분으로서의 유효량의 특정 화합물은, 염기 또는 산 부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 넓은 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 원하게는 단위 투여량 형태이며, 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여를 위하여 또는 비경구적 주사에 의한 투여를 위한 것이다. 예를 들어, 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixirs)및 용액제와 같은 경구 액제 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린(kaolin), 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고상 담체과 같은, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
그의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 단위 투여형으로 대표되며, 이 경우 고상 약제학적 담체가 눈에 띄게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사용 액제는 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조할 수 있다. 주사 현탁액은 적당한 액체 담체의 경우에서, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부 상에 어떤 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량 비율의 임의의 천연물의적합한 첨가제와 임의로 혼합된 투과 향상 제제 및/또는 적당한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/또는 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예. 경피 패치, 스팟 온(spot-on)또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 생성을 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블 스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다.
이하에 존재하는 시험 결과로부터 당업자는 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 치료학적 유효량은 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중량, 보다 특히 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중량으로 예상된다. 하루에 걸쳐 적당한 간격을 두고 2, 3, 4 이상의 아-투여량으로 필요한 투여량을 투여하는 것이 적당하다. 상기 아-투여량은 예를 들어, 단위 투여형 당 0.5 내지 500 mg, 보다 특히 10 mg 내지 500 mg의 활성성분을 포함하는 단위 투여형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 또다른 일면으로서, 특히 의약으로서의 사용을 위해, 보다 특별하게는 암 또는 관련질환의 치료에서, 또다른 항암제와 HDAC-저해제의 배합을 고려할 수 있다.
상기 증상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의학적 제제, 보다 특히 다른 항암제와 배합하여 사용될 수 있다. 항암제의 예는:
-백금 결합(platinum coordination)화합물 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
-탁세인(taxane)화합물 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀;
-캄프토테신 화합물과 같은 토포아이소머라제 저해제 예를 들어, 이리노테칸 또는 토포테칸;
-항종양 포도필로톡신 유도체와 같은 토포아이소머라제 II 저해제 예를 들어, 에토포사이드 또는 테니포사이드;
-항종양 빈카 알칼로이드 예를 들어, 빈플라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
-항종양 뉴클레오사이드 유도체 예를 들어, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 또는 카페시타빈;
-니트로젠 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화 제제 예를 들어, 사이클로포스파마이드, 클로라부실, 카르무스틴 또는 로무스틴;
-항종양 안트라사이클린 유도체 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신 오르미톡산트론;
-HER2 항체 예를 들어, 트라스투주맙;
-에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 예를 들어, 타모시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄로시펜;
-에셈메스탄, 아나스트로졸, 렉트라졸 및 보로졸과 같은 아로마타제 저해제;
-레티노이드, 비타민 D 및 레티놀산 대사 차단 제제(RAMBA)와 같은 분화 제제 예를 들어, 아큐탄;
-DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제 예를 들어, 아자사이티딘;
-키나아제 저해제 예를 들어, 플라보페리돌, 이마티닙메실레이트( imatinibmesylate)또는 제피티닙;
-파넨실트랜스퍼라제 저해제; 또는
-기타 HDAC 저해제이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "백금 결합 화합물"은 이온 형태의 백금을 제공하는 임의의 종양세포 성장을 저해하는 백금 결합 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "탁세인 화합물"은 탁세인 환 시스템을 갖고, 주목의 특정 종의 추출물에 관련 또는 이로부터 유도된 화합물의 계열을 지칭한다.
용어 "토포아이소머라제 저해제"는 진핵세포에서의 DNA 토폴로지를 변환시키는 것이 가능한 효소를 지칭하는 것으로 사용된다. 그들은 중요한 세포적 기능 및 세포 증식에 대해 결정적이다. 진핵세포에는 두 종류의 토포아이소머라제, 즉 I형 및 II형이 있다. 토포아이소머라제 I 은 대략 100,000 분자량의 단량체 효소이다. 효소는 DNA에 결합하여 일시적인 단일쇄 분열을 유도하여, 이중 나선을 풀고 (또는 풀도록 그것을 허용하고), 그 후 DNA 나선으로부터 분리되기 전에 분열을 메꾼다. 토포아이소머라제 II 는 DNA 나선의 분열 또는 자유 라디칼의 형성의 유도를 포함하는 작용의 유사한 메카니즘을 갖는다.
용어 "캄프토테신 화합물"은 중국산 나무 캄프토테신 아큐미나타 및 인도산 나무 노타포다이트 포에티다로부터 유도된 불용성 알칼로이드인 모 캄포테신 화합물과 관련되거나 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "포도필로톡신 화합물"은 맨드레이크 식물로부터 추출된 모 포도필로톡신과 관련된 또는 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "항종양 빈카 알칼로이드"는 페리윙클 식물(Vinca rosea, 일일초)의 추출물과 관련된 또는 이로부터 유도된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬화제"는 생리학적 조건 하에서, DNA와 같은 생물학적으로 중대한 거대분자에 알킬 그룹을 주는 능력을 가진 일반적인 특징을 갖는 다양한 그룹의 화합물을 포함한다. 니트로젠 머스타드 및 니트로소우레아와 같은 대부분의 보다 중요한 시약과 함께, 활성 알킬화 부분은 그 중 일부가 효소적인, 복합체 분해 반응 후에 생체내에서 생성된다. 알킬화제의 가장 중요한 약학적 활성은 세포증식, 특히 DNA 합성 및 세포 분열에 관련된 기초적인 메카니즘을 방해하는 것이다. DNA 기능 및 빠르게 증식하는 조직내에서의 보전에 관여하는 알킬화제의 기능은 그의 치료학적 적용 및 다수의 그의 독성적 특성에 대한 기초를 제공한다.
용어 "항종양 안트라사이클린 유도체"는 글리코사이드 결합에 의해 결합된, 드문(unusual)당, 다우노사민과 함께 테트라사이클린 환 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 균류 스트렙 페우티쿠스 바 카에시우스(Strep. peuticus var. caesius)로부터 얻은 항생제 및 그의 유도체를 포함한다.
일차 유방 암종에서의 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질(HER 2)의 증폭은 특정 환자에 대한 낮은 임상적 예측과 관련된다는 것이 보여져왔다. 트라스투주맘은 HER2 수용체의 세포외 도메인에 고친화성 및 특이성을 갖고 결합하는 고도로 정제된 재조합 DNA-유도 인간화된 모노클로날 IgG1 카파 항체이다.
많은 유방 암은 에스트로겐 수용체를 가지며, 이들 종양의 성장은 에스트로겐에 의해 자극될 수 있다. 용어 "에스트로겐 수용체 길항제" 및 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제"는 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하는 에스트라디올의 경쟁적 저해제를 지칭하는 것으로 사용된다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는, ER에 결합될 때, DNA상의 에스트로겐 반응 요소(estrogen responsive element,ERE)에 결합하는 것을 저해하는, 수용체의 삼차구조 모양의 변화를 유도한다.
폐경기후 여성에서, 순환하는 에스트로겐의 원칙적 공급원은 말초 조직에서의 아로마타제 효소에 의한 부신 및 난소의 안드로겐(안드로스테네디온 및 테스토스테론)의 에스트로겐(에스트론 및 에스트라디올)로의 전환으로부터이다.
아로마타제 저해 또는 불활성화를 통한 에스트로겐 부족은 호르몬-의존성 유방암을 가진 일부 폐경기후 환자들에 대해 효과적이며 선택적이다.
용어 "항에스트로겐 제제"는 에스트로겐 수용체 길항제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 뿐만 아니라 상기 설명된 바와 같은 아로마타제 저해제를 포함하는 것으로 여기에서 사용된다.
용어 "분화 제제"는 다양한 방식으로, 세포 증식을 저해하고 분화를 유도할 수 있는 화합물을 포함한다. 비타민 D 및 레티노이드는 매우 다양한 정상 및 악성세포 유형의 성장 및 분화를 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 레티노산 대사 차단제 (RAMBA's)는 레티노산의 시토크롬P450-매개 이화작용을 저해함으로써 내생 레티노산의 수준을 증가시킨다.
DNA 메틸화 변화는 인간 종양형성에서의 가장 일반적인 이상이다. 선택된 유전자의 프로모터 내에서의 과메틸화는 대개 포함된 유전자의 불활성화와 연관되어 있다. 용어 "DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제"는 DNA 메틸 트랜스퍼라제의 약학적 저해 및 종양 억제 유전자 발현의 재활성화를 통해 작용하는 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "키나아제 저해제"는 세포 싸이클 진행 및 계획된 세포 죽음(세포자멸)이 포함된 키나아제의 강력한 저해제를 포함한다.
용어 "파네실트랜스퍼라제 저해제"는 라스(Ras)및 기타 세포내 단백질의 파네실화를 방해하도록 디자인된 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다. 그들은 악성 세포 증식 및 생존에 영향을 미치는 것으로 보여져왔다.
용어 "기타 HDAC 저해제"는, 이에 제한되는 것은 아니나:
-단-쇄 지방산, 예를 들어, 뷰티레이트, 4-페닐뷰티레이트 또는 발프로산;
-하이드록삼산, 예를 들어, 수버로일아닐라이드 하이드록삼산(SAHA), 비아릴 하이드록사메이트 A-161906, 비사이클릭 아릴-N-하이드록시카복스아미드, 피록사마이드, CG-1521, PXD-101, 술폰아마이드 하이드록삼산, LAQ-824, 트리코스타틴 A (TSA), 옥삼플라틴, 스크리프타이드, m-카복시 신남산 비스하이드록삼산, 또는 트라폭신-하이드록삼산 유사체;
-사이클릭 테트라펩티드, 예를 들어, 트라폭신, 아피디신 또는 뎁시펩티드;
-벤즈아미드 예를 들어, MS-275 또는 CI-994, 또는
-데퓨데신
을 포함한다.
암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 방사선 조사와 병행하여 상기 기술된 바와 같은 환자에게 투여될 수 있다. 방사선 조사는 특히 오늘날 일반적으로 사용되는 선형 가속기 또는 방사성핵종에 의해 방출되는 이온화 방사선 및 보다 특히 감마 방사선을 의미한다. 방사성핵종에 의한 종양의 방사선 조사는 외부적 또는 내부적일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 항암제의 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 의학적 치료에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 종양세포의 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 유효량의 조성물을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한, 세포의 비정상적 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다.
기타 의학적 제제 및 HDAC 저해제가 동시에(예로써, 분리적 또는 단위적 조성물로)또는 각각 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 두 화합물은 이로운 또는 상승적인 효과가 달성됨이 보증되기에 충분한 기간, 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 방법, 투여의 순서, 상대적인 투여량 및 조성물의 각 성분에 대한 요법은 특히 투여되는 다른 의학적 제제 및 HDAC 저해제, 그의 투여 경로, 특히 치료되는 종양 및 치료되는 숙주에 따라 결정될 것이다. 최적의 방법, 투여의 순서, 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여, 그리고 본 명세서에 따른 정보에 비추어 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
백금 결합 화합물은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 1 내지 500mg의 투여량, 예를 들어, 50 내지 400 mg/m2, 특히 시스플라틴에 대해서는 약 75 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카보플라틴에 대해서는 약 300 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
탁산 화합물은 치료 코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 50 내지 400mg의 투여량, 예를 들어, 75 내지 250 mg/m2, 특히 파클리탁셀에 대해서는 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카보플라틴에 대해서는 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
캄프토테신 화합물은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 0.1 내지 400 mg의 투여량, 예를 들어, 1 내지 300 mg/m2, 특히 이리노테칸에 대해서는 약 100내지 350 mg/m2의 투여량으로, 그리고 토포테칸에 대해서는 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 30 내지 300 mg의 투여량, 예를 들어, 50 내지 250 mg/m2, 특히 에토포사이드에 대해서는 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로, 그리고 테니포사이드에 대해서는 약 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항종양 빈카 알칼로이드는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 2 내지 30 mg의 투여량, 특히 빈블라스틴에 대해서는 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴에 대해서는 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로 그리고 비노렐빈에 대해서는 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항종양 뉴클레오사이드 유도체는 치료 코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 200 내지 2500 mg의 투여량, 예를 들어, 700 내지 1500 mg/m2, 특히 5-FU에 대해서는 약 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 젬시타빈에 대해서는 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈에 대해서는 약 1000 내지 2500mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
니트로젠 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제는 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 100 내지 500 mg의 투여량, 예를 들어, 120 내지 200 mg/m2, 특히 사이클로포스파마이드에 대해서는 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실에 대해서는 약 0.1 내지 0.2 mg/m2의 투여량으로, 카르무스틴에 대해서는 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로 그리고 로무스틴에 대해서는 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
암종양 안트라사이클린은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 10 내지 75 mg의 투여량, 예를 들어, 15 내지 60 mg/m2, 특히 독소루비신에 대해서는 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신에 대해서는 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 그리고 이다루비신에 대해서는 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
트라스투주맘은 치료코스당 체면적의 평방미터(mg/m2)당, 1 내지 5 mg의 투여량, 특히, 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다.
항에스트로겐제는 특정 제제 및 치료되는 증상에 따라 매일 약 1 내지 100mg 의 투여량으로 이롭게 투여될 수 있다. 타모시펜은 치료적 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 치료를 계속하면서, 하루에 두번 약 5 내지 50 mg의 투여량으로, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 토레미펜은 치료적 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 치료를 계속하면서, 하루에 한 번 약 60 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 아나스트라졸은 하루에 한 번 약 1 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 드롤록시펜은 하루에 한 번 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 랄록시펜은 하루에 한 번 약 60 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다. 에세메스탄은 하루에 한 번 약 25 mg의 투여량으로 경구적으로 이롭게 투여될 수 있다.
이들 투여량은 치료 코스 당 예를 들어, 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 이는 매 7, 14, 21 또는 28일 마다 반복될 수 있다.
그의 유용한 약학적 특성에 비추어, 본 발명에 따른 조성물의 성분, 즉, 다른 의학적 제제 및 HDAC 저해제는 투여의 목적에 따라 다양한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 성분들은 개별적인 약제학적 조성물로 분리되어 또는 모든 성분 을 함유하는 단위 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
그러므로 본 발명은 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 다른 의학적 제제 및 HDAC 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 항암제를 포함하는 약제학적 조성물 형태의 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 동시적, 분리적 또는 순차적 사용을 위한 배합 약제로서, 첫번째 활성 성분으로서 본 발명에 따른 HDAC 저해제 및 두번째 활성성분으로서 항암제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
실험부
하기 실시예는 설명하기 위하여 제공된다.
이하 "DCM"은 디클로로메탄, "DMF"는 디메틸포름아미드, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "iPrOH"는 이소프로필, "MeOH"는 메탄올, "EtOH"는 에탄올, "TEA"는 트리에틸아민, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "THF"는 테트라하이드로푸란, "BSA"는 우태아 혈청 알부민, "DMSO"는 디메틸설폭시드, 및 "Hepes"는 4-(-2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄설폰산을 의미한다.
[α]D 20은 20℃ 온도에서 나트륨의 D-라인 파장의 빛으로 측정된 광학 회전을 언급한다. 실측치 뒤에는 광학 회전을 측정하기 위하여 사용된 용액의 용매 농도를 나타낸다.
A. 중간체 제조
실시예 A1
a)중간체 1의 제조
DCM (50ml)중 [1,1'-바이페닐메틸]-4-설포닐 클로라이드 (0.016 mol)용액을 DCM (50ml)중 4-(페닐메틸)-2-모르폴린메탄아민 (0.0145 mol)및 TEA (0.023 mol)용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 한 후, 밤새도록 교반하고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고용매를 증발시켰다. 잔류물(6g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 3.1g(62%)의 중간체 1을 수득하였다(융점 128℃).
b)중간체 2의 제조
MeOH (50ml)및 아세트산 (5ml)중 중간체 1 (0.0071 mol)및 Pd/C (0.5g)혼합물을 실온에서 5일동안 3 바 압력하에 수소화한 후 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물(3g)을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 2.6g(100%)의 중간체 2를 수득하였다(융점 151℃).
c)중간체 3 및 중간체 4의 제조
수소화나트륨 60% (0.014 mol)을 THF (30ml)중 중간체 2 (0.0069 mol)혼합물에 N2흐름하에 0℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. THF (20ml)중 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.009 mol)를 적가하였다. 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(3g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/MeOH 99/5). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.6g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(chiralpak)(용리제: CH3CN 100). 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 0.255g(8%)의 중간체 3(A), [α]D20=-32.6 (c=0. 00485 DMF)및 0.25g(8%)의 중간체 4(B), [α]D20= +33.8(c=0.005, DMF)을 수득하였다.
실시예 A2
a)중간체 5의 제조
테트라하이드로-알루미네이트(1-), 리튬(0.04mol)을 N2흐름하에 5℃에서 THF (40ml)에 소량씩 가하였다. THF (40ml)중 1-벤질-4-트리페닐메틸피페라진-2-카복실산 에틸 에스테르(0.01 mol)용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, EtOAc/물에 붓고 셀라이트상에서 여과하였다. 유기층을 분리하고,건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 4.05g의 중간체 5를 수득하였다. 이 산물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
b)중간체 6의 제조
THF (10ml)중 디아젠디카복실산, 비스(1-메틸에틸)에스테르 (0.0097 mol)용액을 N2흐름하에 5℃에서 THF (50ml)중 중간체 5 (0.0064 mol), 1H 이소인돌-1, 3 (2H)-디온(0.0097 mol)및 트리페닐-포스핀 (0.0097 mol)용액을 적가하였다. 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고,건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(11g)을 실리카겔(15-40μm)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/EtOAc 99/1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.8g(75%)의 중간체 6을 수득하였다(융점 100℃).
c)중간체 7의 제조
하이드라진 모노하이드로브로마이드 (0.005 mol)를 EtOH (25ml)중 중간체 6 (0.0025 mol)용액에 가하였다. 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 NaCl에 용해시키고 EtOAc/DCM로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜 3.55g의 중간체 7를 수득하였다. 이 산물을 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
d)중간체 8의 제조
DCM (20ml)중 중간체 7 (0.0025 mol), 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.0027 mol)및 TEA (0.004 mol)혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(3.8g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/EtOAc 98/2). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.8g)디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜0. 693g(41%)의 중간체 8을 수득하였다(융점 219℃).
e)중간체 9의 제조
HCl 12N (0. 6ml)및 2-프로프논 (18ml)중 중간체 8 (0.0009 mol)의 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고 탄산칼륨으로 염기화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고,건조시키고(MgSO4), 여과하고용매를 증발시켰다. 잔류물(0.5g)디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 잔류물(0. 38g)을 물/EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.044g(48%)의 중간체 9를 수득하였다(융점 210℃).
f)중간체 10의 제조
2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0029 mol)를 아세토니트릴(50ml)중 중간체 9 (0.002 mol)및 탄산칼륨(0.007 mol)용액에 실온에 가하였다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한 후, 80℃에서 밤새도록 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(2g)을 실리카겔(15-40μm)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 99/1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.76g(48%)의 중간체 10을 수득하였다.
실시예 A3
a)중간체 11의 제조
DCM (50ml)중 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.016 mol)용액을 DCM (50ml)중 4-(페닐메틸)-2-모르폴린메탄아민 (0.015 mol)및 TEA (0.024 mol)용액에 N2흐름하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고,건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 6g(100%)의 중간체 11을 수득하였다. 이 산물을 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
b)중간체 12의 제조
1,2-디클로로-에탄 (2ml)중 카보노클로라이드산, 1-클로로에틸 에스테르(0.016 mol)용액을 1, 2-디클로로-에탄 (48ml)중 중간체 11 (0.014 mol)혼합물에 실온에서 가하였다. 혼합물을 45분동안 실온에서, 80℃에서 3 시간동안 교반하였다. MeOH (100ml)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4일동안 교반하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고,건조시키고(MgSO4), 여과하고용매를 증발시켰다. 잔류물(3.5g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.38g, 9%)디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.21g의 중간체 12를 수득하였다: 융점 140℃.
실시예 A4
a) 중간체 13의 제조
DCM (50ml)중 [1, 1'-바이페닐메틸]-4-카보닐 클로라이드 (0.016 mol)용액을 0℃에서 DCM (50ml)중 4-(페닐메틸)-2-모르폴린메탄아민 (0.0145 mol)및 TEA(0.023 mol)용액에 적가하였다. 혼합물을 시간동안 실온에서 교반하고 12 시간동안, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 10% 탄산칼륨으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고용매를 증발시켰다. 잔류물(6.2g)을 CH3CN/디에틸 에테르로부터 추출하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 모층(mother layer)을 증발시켰다. 잔류물(3.3g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/MeOH/NH40H 98/2/0.1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 1.5g(27%)을 수득하였다. 분획 (0.39g)을 CH3CN/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.12g의 중간체 13을 수득하였다; 융점 133℃.
b) 중간체 14의 제조
카보노클로라이드산, 1-클로로에틸 에스테르(0.0066 mol)를 1, 2-디클로로-에탄 (35ml)중 중간체 13 (0.006 mol)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 혼합물을 45분동안 실온에서, 이어서 80℃에서 3 시간동안 교반하였다. MeOH (60ml)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 8일동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. EtOAc를 가하였다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 1. 8g(100%)의 중간체 14를 수득하였다; 융점 284℃.
실시예 A5
a) 중간체 15의 제조
DCM (60ml)중 2-나프탈렌카보닐 클로라이드 (0.017 mol)용액을 0℃에서 DCM (60ml)중 4-(페닐메틸)-2-모르폴린메탄아민 (0.015 mol)및 TEA (0.026 mol)혼합물에 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 빙수에 부었다. 유기층을 분리하고,10% 탄산칼륨으로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 4.6g(85%)의 중간체 15를 수득하였다; 융점 104℃.
b) 중간체 16의 제조
MeOH (80ml)및 아세트산 (8ml)중 중간체 15 (0.0109 mol)및 Pd/C (2g)혼합물을 실온에서 4일동안 3바 압력하에 수소화한 후 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 MeOH/DCM으로 세척하였다. 여액을 증발시켰다.잔류물(7.2g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/MeOH/NBLtOH 97/3/0.1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0. 8g의 중간체 16을 수득하였다.
실시예 A6
a)중간체 17의 제조
DCM (5ml)중 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.011 mol)용액을 5℃에서 DCM (15ml)중 3-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.01 mol)및 TEA (0.014 mol)혼합물에 가하였다. 혼합물을 20℃에서 18 시간동안 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발건조시켜 4.6g( > 100%)의 중간체 17을 수득하였다.
b)중간체 18의 제조
HCl/iPrOH 5N (40ml)중 중간체 17 (0.0089 mol)혼합물을 50℃에서 15 분동안 교반하고, NH4OH로 염기화하였다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 DC메 용해시키고 여과하였다. 여액을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발건조시켜 2.9g( > 100%)의 중간체 18을 수득하였다.
실시예 A7
a)중간체 19의 제조
N-(페닐메틸)-벤젠메탄아미노(1 mol)를 디에틸 에테르에 용해시키고 6 N HCl/2-프로판올을 사용하여 하이드로클로라이드 산 염 (1: 1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 아세트산 (1600 ml)중 (CH20)n(30 g), 4-옥소-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르과 함께 첨가된 234g을 수득하였다. 혼합물을 110분동안 60-65℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시키고 얼음/물/NH40H에 부었다.
생성된 백색 오일성 침전물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 실온에서 증발시켜 436 g의 중간체 19를 수득하였다.
b)중간체 20의 제조
중간체 19 (최대 0.55 mol 조 잔류물)을 EtOH (1500 ml)에서 교반하였다. 소듐 하이드로보레이트중 일부를 소량씩 가하여 발열온도를 30℃까지 올렸다. 반응 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시키고 반응 온도를 ±16℃로 유지시키면서 추가의 소듐 하이드로보레이트(총 1.5 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 16℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 처음 부피의 1/2로 농축시켰다. 농축물을 냉각시켰다. 물을 가하였다. 에탄올이 모두 증발될 때까지 혼합물을 추가로 농축시켰다(다량의 기포). 수성 농축물을 냉각시킨 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 오일성 잔류물을 DIPE에 용해시키고 HCl/2-프로판올로 처리하였다. 점성 침전물을 수득하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 가온 아세토니트릴에 현탁시키고 냉각시키고 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물물에 용해시키고 NH40H로 알칼리화한 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(267g)을 HPLC (용리제: 톨루엔/에탄올 98.5/1. 5)로 분리하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 분획중 하나를 아세토니트릴로부터 결정화하고 여과하고 건조시켜 107 g(트랜스)의 중간체 20을 수득하였다.
c)중간체 21의 제조
EtOH (200ml)중 중간체 20 (0.01 mol)및 Pd/C (1. 5g)혼합물을 3바 압력하에 밤새도록 50℃에서 수소화한 후 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 건조증발시켜2.1g( > 100%)의 중간체 21을 수득하였다.
d)중간체 22의 제조
DCM (2ml)중 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 (0.0054 mol)용액을 N2흐름하에 5℃에서 DCM (10ml)중 중간체 21 (0.0049 mol)및 TEA (0.0069 mol)혼합물에 가하였다. 혼합물을 18 시간동안 실온에서 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발건조시켜 2g(100%)의 중간체 22 (트랜스)를 수득하였다.
e)중간체 23의 제조
HCL 6N (20ml)중 중간체 22 (0.0043 mol)혼합물을 교반하고 24 시간동안 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물 NaOH 3N으로 염기화하였다. EtOAc를 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 1.37g(97%)의 중간체 23 (트랜스)를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B 1
a)중간체 24의 제조
EtOH (10ml)중 중간체 4 (0.0004 mol)및 NaOH (0. 0008 mol)혼합물을 80℃에서 48 시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 0. 188g(90%)의 중간체 24 (B)Na를 수득하였다.
b)중간체 25의 제조
DCM (5ml)중 N-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (0.0005 mol)용액, 이어서 THF (5ml)중 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.0005 mol)용액을 실온에서 DCM (10ml)중 중간체 24 (0.0003 mol)및 0-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.0005 mol)혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.29g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(10μm)(용리제: DCM/MeOH 99/1)정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.142g(66%)의 중간체 25 (B)를 수득하였다.
c)화합물 1의 제조
TFA (1ml)및 MeOH (15ml)중 중간체 25 (B)(0.0002 mol)의 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 잔류물(0. 08g)을 MeOH/CH3CN을 용해시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 0.046g의 화합물 1 (B)를 수득하였다, [α]D 20=+32. 85 (c=0.0047, DMF), 융점 164℃.
실시예 B2
중간체 26의 제조
아세트산 (2ml)및 EtOH (200ml)중 중간체 10 (0.0088 mol)및 Pd/C 10% (1.3g)의 혼합물을 실온에서 9일동안 3바 압력하에 교반한 후 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 증발건조시켰다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 DC메 용해시켰다. 유기층을 10% 탄산칼륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고용매를 증발시켰다. 잔류물(2.7g)실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: 톨루엔/iPrOH/NH40H 90/10/0.2). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.29g(8%)의 중간체 26을 수득하였다.
중간체 26을 실시예 [B1]에 기술된 바와 같이 유사하게 처리하여 0.065g(51%)의 화합물 2를 수득하였다. 융점 243℃.
실시예 B3
중간체 10을 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0.26g(100%)의 화합물 3을 수득하였다; 융점 135℃.
실시예 B4
중간체 27의 제조
수소화나트륨 60% (0.0059 mol)를 0℃에서 THF (15ml)중 중간체 2 (0.0039mol)혼합물에 N2흐름하에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. THF (1Oml)중 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0051 mol)용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교바한 후 2시간동안 실온이 되게 하고, 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고,건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(2g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/MeOH/NHtOH 97/3/0.1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜0.075g의 중간체 27, 융점 170℃.
중간체 27을 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0.236g(64%)의 화합물 4, 융점 163℃을 수득하였다.
실시예 B5
중간체 28의 제조
수소화나트륨 60% (0.0043 mol)을 N2흐름하에 DMF (20ml)중 중간체 2(0.0036 mol)및 6-클로로-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0047 mol)혼합물에 0℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. EtOAc를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.7g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/EtOAc 85/15 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0. 1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.42g)디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.36g(22%)의 중간체 28, 융점 186℃을 수득하였다.
중간체 28을 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0.155g(62%)의 화합물 5, 융점 210℃을 수득하였다.
실시예 B6
중간체 29의 제조
수소화나트륨 (0.0032 mol)을 N2흐름하에 THF (10ml)중 중간체 12 (0.0016 mol)혼합물에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. THE(10ml)중 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0019 mol)용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 얼음 및 EtOAc를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.75g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM/MeOH 99/1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.22g(73%)의 중간체 29를 수득하였다.
중간체 29를 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0. 055g(50%)의 화합물 6, 융점 179℃을 수득하였다.
실시예 B7
중간체 30의 제조
수소화나트륨 60% (0.0052 mol)을 N2흐름하에 DMF (20ml)중 중간체 12 (0.0026 mol)혼합물에 0℃에서 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. DMF (10ml)중 6-클로로-3-피리딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0034 mol)용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 한 후, 90℃에서 12 시간동안 교바하고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.4g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 60/40). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.5g(42%)의 중간체 30을 수득하였다.
중간체 30을 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0.23g(66%)의 화합물 7, 융점 157℃을 수득하였다.
실시예 B8
중간체 31의 제조
아세토니트릴(30ml)중 중간체 14 (0.003 mol), 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.004 mol)및 탄산칼륨 (0.0061 mol)혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.4g)을 CH3CN/디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 1.1g(79%)의 중간체 31, 융점 184℃을 수득하였다.
중간체 31을 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0.156g(47%)의 화합물 8, 융점 290℃을 수득하였다.
실시예 B9
중간체 32의 제조
수소화나트륨 (0.0044 mol)을 N2흐름하에 0℃에서 THF (15ml)중 중간체 16 (0.0022 mol)혼합물에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. THF (5ml)중 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0029 mol)용액을 적가하였다. 혼합물을 시간동안 실온에서 교반하고 4 시간동안, 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제 : DCM/MeOH/NH4OH 97/310. 1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.58g(90%)의 중간체 32를 수득하였다.
중간체 32를 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0. 091g(50%)의 화합물 9, 융점 246℃를 수득하였다.
실시예 B 10
중간체 33의 제조
오일중 수소화나트륨 60%(0.0042 mol)을 5℃에서 N2흐름하에 THF (10ml)중중간체 18 (0.0032 mol)혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. THF (2ml)중 2-(메틸설포닐)-5-피리미딘카복실산, 에틸 에스테르(0.0039 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물(1.6g)실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제: DCM 100 내지 DCM/MeOH 98/2). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0. 9g(60%)의 중간체 33을 수득하였다.
중간체 33을 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0. 19g(50%)의 화합물 10, 융점 210℃를 수득하였다.
실시예 B 11
중간체 34의 제조
수소화나트륨 (0.0102 mol)을 N2흐름하에 THF (10ml)중 중간체 23 (0.004 mol)혼합물에 5℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. THE (5ml)중 5-피리미딘카복실산, 2-(메틸설포닐)-, 에틸 에스테르(0.0053 mol)용액을 가하였다. 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물(1.1g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40μm)(용리제 : DCM/MeOH/NH40H 95/5/0.1). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.17g(9%)의 중간체 34, 융점 189℃을 수득하였다.
중간체 34를 실시예 [B 1]에 기술된 바와 같이 처리하여 0.194g(68%)의 화합물 11 (트랜스), 융점 176℃을 수득하였다.
표 F-1에는 상기 실시예중 어느 하나에 따라 제조된 화합물을 열거한다. 하기 약어를 표에서 사용하였다: .C2HF302는 트리플루오로아세테이트 염을 나타내고 실시예 [Bn0]는 Bn0에 기술된 것과 동일한 방법을 언급한다. 일부 화합물은 융점(mp.)으로 특징화하였다.
표 F-1
C. 약물학적 실시예 :
히스톤 디아세틸라제의 저해에 대한 시험관 내 분석에서 (실시예 C.1 참조) 화학식(I)의 화합물로부터 얻은 HDAC 효소적 활성의 저해를 측정한다.
화학식(I)의 화합물의 세포적 활성은 세포 독성 또는 생존에 대한 측색적 분석을 이용하여 A2780 종양 세포 상에서 결정된다.(Mosmann Tim, Journal of Immunological method 65: 55-63,1983)(실시예 C. 2 참조).
수성 배지에서의 역학적 용해성은 희석 하의 수성용액 중에서의 안정하는 화합물의 능력을 측정한다(실시예 C. 3 참조).
DMSO-스톡 용액은 3 개의 연속되는 단계에서 단일한 수성 완충 용매로 희석된다. 각 희석의 탁도는 탁도계로 측정된다.
약물의 투과성은 한 배지로부터 다른 것 내로의 또는 다른 곳을 통과하여 움직이는 이의 능력을 표현한다. 명확하게는 장관막을 통과하여 혈액 흐름으로 및/또는 혈액 흐름으로부터 표적으로 이동하는 그의 능력이다. 투과성(실시예 C. 4 참조)은 필터-고정 인공 막 인지질 이중층의 형성을 통해 측정될 수 있다. 필터-고정 인공막 분석에서, 96-웰 마이크로티트레 플레이트 및 96-웰 필터 플레이트로 "샌드위치"가 형성되며, 그러한 각각의 복합 웰은 수성 완충 용액과 시스템이 접촉할 때의 내부 필터 채널로부터 다층 이중층 하에서, 디올레오일포스파티딜-콜린 중의 2% (wt/v) 도데칸으로 코팅된, 125 ㎛ 마이크로-필터 디스크(0.45㎛ 구멍)에 의해 바닥의 공여 용액과 상부의 수용 용액을 가진 두개의 공간으로 분리된다. 이 인공 막을 통과하는 화합물의 투과성은 cm/s로 측정된다. 목적은 상이한 pH: 4.0 및 7.4에서의 평행한 인공 막을 통과하는 약물의 침투를 조사하는 것이다.
화합물 검출는 250 및 500 nm 사이의 최적의 파장에서 UV-분광계로 행해졌다.
약물의 대사는 지용성 외인성 또는 내생적 화합물이 효소적으로 (a) 극성, 수용성 및 분비가능한 대사물(들)로 전환되는 것이다.
약물 대사의 주요 기관은 간이다. 대사 산물은 종종 모 약불보다 덜 활성적이거나 불활성이다. 그러나 일부 대사 물질은 햐상된 활성 또는 독성 효과를 갖는다. 따라서 약물 대사는 "해독" 및 "중독" 과정을 모두 포함할 수 있다. 약물 및 화학 물질을 다루는 기관의 능력을 결정하는 주요 효소 시스템 중 하나는 NADPH 의존 효소인 시토크롬 P450 모노옥시제나제에 의해 결정된다. 화합물의 대사적 안정성은 아세포적 인간 조직을 사용한 시험관 내에서 결정 될 수 있다. 여기에서 화합물의 대사적 안정성은 마이크로좀으로의 이들 화합물의 배양을 15분 후의 대사된 약물의 %로서 표현된다.
화합물의 정량은 LC-MS 분석에 의해 결정된다.
종양 억제자 p53은 DNA 손상에 반응하는 WAF1/CIP1 유전자를 포함한 많은 유전자를 전사적으로 활성화시킨다. WAF1 유전자의 21 kDa 산물이 사이클린, 사이클린 의존 키나아제 (CDKs), 및 형질 전환된 세포가 아닌 정상 세포에서의 증식 세포 핵 항원(PCNA)을 포함한 복합체 내에서 발견되며, CDK 활성의 일반적인 저해제로 나타날 수 있다. p21WAF1가 CDKs에 결합하고 저해하여 세포 싸이클 진행에 필수적인 CDK-의존성 인산화 및 연속되는 Rb 단백질의 불활성화를 저해한다. 따라서, HDAC 저해제와의 세포적 접촉에 대한 반응으로 p21WAF1의 유도는 G1 및 G2 체크포인트 모두에서의 세포 싸이클 진행을 저해하는 것에 대한 중요하고 특이적인 지표가 된다.
p21WAF1을 유도하는 화합물의 능력은 p21WAF1 효소 면역 측정법(종양유전자의 WAF1 ELISA )으로 측정될 수 있다. p21WAF1 분석은 모노클로날 및 래빗 폴리클로날 항체 모두를 사용한 "샌드위치" 면역분석이다. 인간 WAF1 단백질에 특이적인 래빗 폴리클로날 항체는 키트 내에 제공되는 플라스틱 웰의 표면상에 고정시킨다. 분석하고자 하는 샘플 내에 존재하는 임의의 p21WAF가 포착 항체에 결합될 것이다. 비오틴화된 검출 모노클로날 항체는 또한 인간 p21WAF1 단백질을 인지할 수 있으며, p21WAF1에 결합하여 포착 항체에 의해 유지될 것이다. 검출 항체는 결국 호스래디쉬 퍼옥시다아제 결합된 스트렙타비딘에 의해 결합한다. 호스래디쉬 퍼옥시다아제는 무색 용액으로부터 청색 용액(또는 정지시약의 부가 후 황색)으로의 발색성 기질 테트라-메틸벤지딘의 전환을 촉매하며, 이의 강도는 플레이트에 결합하는 p21WAF1 단백질의 양에 비례한다. 발색 반응 산물은 분광기를 이용하여 측량된다. 정량분석은 p21WAF1(동결건조되어 제공된)의 공지된 농도를 이용한 표준곡선 구성에 의해 달성된다(실시예 C. 5 참조).
실시예 C.1 : 히스톤 디아세틸라제의 저해에 대한 시험관 내 분석:
HeLa 핵 추출물(공급자: Biomol)이 2 x 10-8M의 방사성 표지된 펩티드 기질과 함께 60㎛/ml에서 배양되었다. HDAC 활성 합성 펩티드를 측정하기 위한 기질로서, 즉, 아미노산 14-21의 히스톤 H4가 사용되었다. 기질은 NH₂-말단 부분에서6-아미노헥사노산 스페이서로 비오틴 부착되었으며, COOH-말단 부분에서 아미드 그룹에 의해 보호되고, 상세하게는 리신 16에서 [3H] 아세틸화되었다. 기질, 비오틴-(6-아미노헥사노익) Gly-Ala-([3H]-아세틸-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH₂)은, pH 7.4에서 25 mM 헤페스(Hepes), 1 M 수크로스, 0.1 mg/ml BSA 및 0.01% 트리톤 X-100을 함유하는 버퍼 내에 가해졌다. 30분 후 탈아세틸화 반응이 HCl 및 아세트산의 첨가에 의해 종결되었다. (최종 농도 각각 0.035 mM 및 3.8 mM). 종결 반응 후,유리3H-아세테이트는 에틸아세테이트로 추출되었다. 혼합 및 원심 분리 후, 상부(유기)상의 일부분에서 방사능이 β-카운터로 계수되었다.
각 실험에 대해, 대조군(화합물 없이 DMSO 및 HeLa 핵 추출물을 함유), 블랭크 배양(DMSO 함유, HeLa 핵 추출물 또는 화합물 없음) 및 샘플 (HeLa 핵 추출물 및 DMSO 중에 용해된 화합물 함유)을 병행하여 진행시켰다. 첫번째 예에서, 화합물은 10-5M의 농도에서 시험되었다. 화합물이 10-5M에서 활성을 보일 때, 농도-반응 곡선이 만들어졌다, 여기에서 화합물은 10-5M 및 10-12M의 농도에서 시험되었다. 각각의 시험에서, 블랭크 값은 대조군 및 샘플 값에서 빠졌다. 대조군 샘플은 100% 의 기질 탈아실화를 나타낸다. 각각의 샘플에서 방사능은 대조군의 평균 값의 퍼센테이지로 나타났다. 적당한 IC50-값일때 (대조군의 50%로 대사물질의 양이 감소하는데 필요한 약물의 농도) 등급화된 데이터에 대한 프로빗 분석을 이용하여 계산되었다. 여기에서 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50-값의 음의 로그 값)으로서 표현되었다. 모든 시험된 화합물이 pIC50≥7을 가졌다(표 F-2 참조).
실시예 C. 2: A2780 세포 상에서의 항증식 활성의 측정
시험된 모든 화합물을 DMSO중에 용해시키고, 추가로 희석액을 배양 배지 내에서 만들었다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 분석 중에서 0.1%(v/v)를 초과하지 않았다. 대조군은 화합물 없이 DMSO 및 A2780 세포를 함유하였으며, 블랭크는 세포 없이 DMSO를 함유하였다. MTT를 PBS 중에서 5 mg/ml로 용해시켰다. NaOH(1 N)로 pH 10.5 로 완충된 0.1 M 글리신 및 0.1 M NaCl 을 포함하는 글리신 완충액이 제조되었다 (모든 시약은 Merck사로부터 제공).
인간 A2780 난소 암종 세포 (Dr. T. C. Hamilton의 기증 [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA])를 2 mM L-글루타민, 50㎍/ml 젠타니신 및 10% 소태아혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 내에서 배양했다. 세포는 보통 37℃에서 습윤한 5% C02대기에서 한층으로서 유지되었다. 세포를 1: 40의 분할 비율에서의 티로신/EDTA 용액을 이용하여 1주 경과시켰다. 모든 배지 및 보충물은 Life Technologies사로부터 얻었다. 젠-프로브 미코플라즈마 조직 배양 키트(Gen-Probe Mycoplasma 조직 Culture kit)(공급자:BioMerieux)를 이용하여 측정된 것으로서, 세포는 미코플라즈마 오염이 없었다. 세포는 NUNCTM96-웰 배양 플레이트(공급자: Life Technologies) 내에 씨딩되었으며, 밤새 플라스틱에 부착되도록 했다. 플레이팅에 사용된 농도는 총부피 200㎕ 배지 내의 웰당 1500개의 세포였다. 플레이트에의 세포 부착 후, 배지를 바꾸고, 약물 및/또는 용매가 최종 부피 200㎕까지 가해졌다. 4일 동안 배양 후, 배지를 200 ㎕의 신선한 배지로 교체하고, 세포 밀도 및 생육성을 MTT-기초 분석을 사용하여 측정했다. 각각의 웰에, 25㎕의 MTT 용액을 가하고 세포를 추가로 2 시간 동안 37℃에서 배양했다. 그 후, 배지를 조심스럽게 빨아내고, 청색 MTT-포르마잔 산물을 25㎕ 글리신 완충액, 뒤따라 100㎕ DMSO의 첨가에 의해 용해시켰다. 마이크로테스트 플레이트를 10분 동안 마이크로플레이트 혼합기 상에서 혼합하고, 540 nm에서 흡광도를 Emax 96-웰 분광기(공급자: Sopachem)로 측정하였다. 시험 중에서, 각각의 실험적 조건에 대한 결과는 3개의 복제 웰의 평균이다. 최초의 스크리닝 목적을 위해, 화합물은 단일 고정된 10-6M의 농도에서 시험되었다. 활성 화합물에 대해, 실험은 완전한 농도-반응 곡선을 수립하도록 반복되었다. 각각의 실험에 대해, 대조군(약물 불포함) 및 블랭크 배양(세포 또는 약물 불포함)이 동시에 진행되었다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값로부터 뺐다. 각각의 샘플에 대해, 세포 성장의 평균 값(흡광도 단위로)을 대조군의 세포 성장에 대한 평균 값의 퍼센테이지로서 나타냈다. 적당할 때, IC50-값 (대조군의 50%로 세포 성장을 감소시키는데 필요한, 약물의 농도)을 등급화된 자료에 대한 프로빗 분석을 이용하여 측정했다(Finney, D. J., Probit Analyses,2nd Ed. Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). 여기에서 시험 화합물의 효과는 pIC50(IC50의 음의 로그값)으로서 나타냈다. 대부분의 시험 화합물이 시험농도 10-6M 에서 세포적 활성을 나타냈으며, 12개의 화합물이 pIC50≥5 를 가졌다(표 F-2 참조).
실시예 C. 3: 수성 배지 내에서의 역학적 용해도
첫번째 희석 단계에서, DMSO(5mM) 중에 용해시킨 활성 화합물의 10㎕ 의 농도의 스톡 용액을 100㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4에 가하고, 섞었다. 두번째 희석 단계에서는, 첫번째 희석 단계의 것 중 일부(20㎕)를 추가로 100㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4 에 분배하고, 섞었다. 최종적으로, 세번째 희석 단계에서는, 두번째 희석 단계의 샘플(20㎕)의 샘플을 추가로 100㎕ 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 7.4 중에 희석시키고 및 섞었다. 모든 희석은 96-웰 플레이트 내에서 수행되었다. 마지막 희석 단계 후 즉시, 세 개의 연속적 희석 단계의 탁도를 탁도계로 측정했다. 희석은 우발적인 과실을 배제하기 위해 각각의 화합물에 대해 3배로 행해졌다. 탁도 측정 순위에 기초하여 3 계열로 행해졌다. 높은 용해도를 지닌 화합물은 스코어 3을 얻었으며, 이 화합물에 대한 첫번째 희석액은 맑다. 중간 용해도를 지닌 화합물은 스코어 2 를 얻었다. 이 화합물에 대한 첫번째 희석은 맑지 않고, 세번째 희석이 맑다. 낮은 용해도를 지닌 화합물은 스코어 1을 얻었으며, 이들 화합물에 대한 첫번째, 두번째 희석 모두 맑지 않다. 11개의 화합물의 용해도가 측정되었다. 이들 화합물 중 6개가 스코어 3을 보였으며, 2개가 스코어 2, 그리고 3개가 스코어 1을 나타냈다(표 F-2 참조).
실시예 C. 4: 대사적 안정성
조직의 기계적 파쇄 후 원심분리에 의해 Gorrod 등. (Xenobiotica 5: 453-462,1975)에 따라 아-세포적 조직을 준비했다. 간 조직을 빙냉 0.1 M 트리스-HCl (pH 7.4) 완충액으로 세정하여 과량의 피를 세척했다. 그 후, 조직을 건조시키고(blotted dry), 무게를 재고, 수술용 가위를 사용하여 잘게 저몄다. 조직 조각을 테플론 페스틀(Teflon pestle)을 갖춘 포터-에스(Potter-S (Braun, 이탈리아)) 또는 소르발 옴니-믹스 균질화기(Sorvall Omni-Mix homogeniser)를 이용하여, 7 x 10 sec 동안 3-볼륨의 빙냉 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에서 균질화시켰다 . 모든 경우에서, 용기는 균질화 과정 동안 얼음 안/상에 놓여졌다.
조직 균질액을 9000 x g 에서 20분 동안 4℃에서 소르발 원심분리기(Sorvall centrifuge) 또는 벡만 초원심분리기(Beckman Ultracentrifuge)를 사용하여 원심분리했다. 생성된 상등액을 -80℃에 저장하고, 및 'S9'로 지칭한다.
S9 분획을 추가로 100.000 x g에서 60분 동안 (4℃) 벡만 초원심분리기를 이용하여 원심분리했다. 생성된 상등액을 조심스럽게 빨아내고, 나누고(aliquoted), '시토졸(cytosol)'로 지칭한다. 펠렛을 본래의 조직 무게 0.5 g 당 1 ml의 최종 부피로 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에 재현탁시키고, '마이크로좀(microsomes)'으로 지칭한다.
모든 아-세포적 분획을 나누고, 즉시 액체 질소 중에서 얼려 사용할 때까지 -80℃에서 저장했다.
시험될 샘플에 대해, 배양 혼합물은 PBS(0.1M), 화합물(5uM), 마이크로좀(lmg/ml) 및 NADPH-생성 시스템(0. 8 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.8 mM 마그네슘클로라이드 및 0.8 유닛의 글루코스-6-포스페이트 디하이드로제나제)을 함유했다. 대조군 샘플은 같은 물질을 함유했으나, 마이크로좀은 열 불활성화된(섭씨 95도에서 10분 동안) 마이크로좀에 의해 대체되었다. 대조군 샘플 내에서의 화합물의 발견은 항상 100% 였다.
혼합물을 섭씨 37도에서 5분 동안 선배양했다. 반응은 시점 0 (t = 0)에서 0.8 mM NADP의 첨가에 의해 시작되었으며, 샘플은 15 분 (t = 15) 동안 배양되었다. 반응은 2 볼륨의 DMSO의 첨가에 의해 종결되었다. 그리고나서 샘플을 10분 동안 900 x g 로 원심분리하고, 상등액을 분석 전에 실온에서 24 시간 이하 동안 저장했다. 모든 분석은 두번(duplo) 수행되었다. 상등액에 대한 분석은 LC-MS 분석으로 수행되었다. 샘플의 용리는 Xterra MS C18 (50 x 4.6 mm, 5㎛, Waters, US) 상에서 수행되었다. Alliance 2790 (공급자: Waters, US) HPLC 시스템이 사용되었다. 용리는 완충액 (H2O/아세토니트릴 (95/5) 중의 25 mM 암모늄아세테이트 (pH 5.2)), 아세토니트릴인 용매 B, 메탄올인 용매 C로 2.4ml/min의 유속으로 이루어졌다. 사용된 기울기는 유기상 농도를 5분 내 0% 거쳐 50% B 및 50% C 에서, 1분 내에 100% B로 선형으로 증가시키고, 유기상의 농도를 추가 1.5분 동안 고정시켰다. 샘플의 총 주입 부피는 25㎕였다.
쿼트로 (공급자:Micromass, Manchester, UK) 트리플 쿼드루폴 질량 분광계를 설비하고, ESI 소스를 검출기로서 사용했다. 공급(source) 및 분리(desolvation) 온도를 각각 120 및 350℃로 설정했으며, 질소가 네불리저(nebuliser) 및 건조 가스로 사용되었다. 데이터는 양성 스캔 방식으로 얻었다 (단일 이온 반응). 콘 전압(Cone voltage)은 10 V 로 설정하고, 일시정지시간은 1초였다.
대사적 안정성은 활성 마이크로좀 (E(act))의 존재하의 15분의 배양후 화합물의 대사%로 나타냈다
20% 미만의 대사율(%)을 갖는 화합물은 높은 대사적 안정성으로 정의된다. 20 및 70% 사이의 대사율을 갖는 화합물은 중간적 안정성으로 정의되며, 70 이상의 대사율을 갖는 화합물은 낮은 대사적 안정성으로 정의된다. 세 개의 기준 화합물은 대사적 안정성 스크리닝이 어느때에 수행되건 항상 포함되었다. 베라파밀(Verapamil)이 낮은 대사적 안정상을 지닌 화합물로서 포함되었다(대사율(%) = 73%). 시사프라이드(Cisapride)가 중간적 대사 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었으며( 5%) 및 프로판올이 높은 대사적 안정성을 지닌 화합물로서 포함되었다 (25 대사율(%)). 이들 기준 화합물이 확인(validate) 대사적 안정성 분석에 사용되었다. 5개의 화합물이 시험되었다. 3개의 화합물이 20% 미만의 대사율(%)를 가졌으며, 2개의 화합물이 20 및 70% 사이의 대사율(%)를 가졌다.
실시예C. 5: p21 유도 능력
하기 실험 계획안이 인간 A2780 난소 암종 세포 내의 p21 단백질 발현 수준을 결정하기 위해 적용되었다. A2780 세포 (20000 세포/180㎕)가 2 mM L-글루타민, 50㎍/ml 젠타미신 및 10% 소태아혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 중의 96 마이크로웰 플레이트에 씨딩되었다. 세포 용해 24 시간 전에, 화합물을 최종 농도 10-5, 10-6, 10-7및 10-8M로 가했다. 시험된 모든 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 추가로 희석을 배양 만들었다. 화합물 추가 후 24 시간 후, 상등액을 세포로부터 제거했다. 세포를 200 ㎕ 빙냉 PBS로 세척했다. 웰을 빨아내고, 30㎕의 용해완충액 (50 mM 트리스. HCl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 및 10% 글리세롤)을 가했다. 플레이트를 -70℃에서 밤새 배양했다. 적당한 수의 마이크로티터 웰을 포일 파우치(foil pouch)로부터 제거하고, 빈 웰 홀더(well holder)에 위치시켰다. 작업 용액(working solution)(1x)의 세척 완충액(Wash Buffer)(20x 플레이트 세척 농도: 100 ml 20-배 농축된 용액의 PBS 및 계면활성제. 2% 클로로아세트아미드를 함유)를 준비했다. 동결건조된 p21WAF 표준을 멸균된 H2O로 재구성하고, 추가로 샘플 희석액(키트 내에 제공)으로 희석하였다.
샘플 희석액 중에서 그것들을 1: 4로 희석시켜 샘플을 제조하였다. 샘플 (100㎕) 및 p21WAF1 표준(100㎕)을 적당한 웰에 피펫팅하고, 실온에서 2 시간 동안 배양했다. 웰을 1 x 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 100㎕의 검출 항체 시약(비오틴화된 모노클로날 p21WAF1 항체의 용액)을 각각의 웰에 피펫팅했다. 웰을 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 1x 세척 완충액으로 3회 세척했다. 400x 공액(conjugate)(퍼옥시다아제 스트렙타비딘 공액: 400-배 농축액)을 희석하고, 100㎕의 1x 용액을 웰에 가했다. 웰을 실온에서 30분 동안 배양한 후, 1x 세척 완충액으로 3회, 및 멸균 H2O로로 1회 세척했다. 기질 용액 (발색 기질)(100㎕)을 웰에 가하고, 웰을 어두운 곳에서 30분 동안 실온에서 배양시켰다. 정지 용액을 이전에 가한 기질용액과 같은 순서로 각 웰에 가했다. 각 웰에서의 흡광도를 분광광도계 플레이트 리더를 사용하여 450/595 nm의 이중 파장에서 측정했다.
각 실험에서, 대조군 (약물 불포함) 및 블랭크 배양(세포 또는 약물 불포함) 을 동시에 진행시켰다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 뺐다. 각 샘플에 대하여, p21WAF1 유도에 대한 값(흡광도로)은 대조군에서의 p21WAF1에 대한 값을 %로 나타냈다. 130% 이상 유도(%)를 유의적 유도로 정의되었다. 11개의 화합물이 이 분석에서 시험되었다. 11개가 유의적 유도를 보였다.
표 F-2 : 표 F-2는 실시예 C. 1, C. 2, C. 3에 따라 시험된 화합물의 결과를 나열한다.
D. 조성물 실시예: 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
100 g 의 화학식(I)의 화합물, 570 g의 락토오스 및 200 g의 전분의 혼합물을 잘 섞은 후, 약 200 ml 의 물 중의 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐-피롤리돈의 용액으로 습윤화시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질했다. 그리고나서 거기에 100 g 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g 경화식물유를 가했다. 전제를 잘 섞고, 정제로 압축시켜, 각각이 10 mg 의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 10.000 개의 정제를 얻었다.
코팅
75 ml의 변성 에탄올 중의 10 g 메틸 셀룰로스의 용액에 150 ml의 디클로로메탄 중의 5 g 의 에틸 셀룰로스를 가했다. 그리고나서 거기에 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml 1,2, 3-프로판트리올을 가하고, 10 g 의 폴리에틸렌 글리콜을 75 ml의 디클로로메탄 중에 녹여 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후, 거기에 2.5 g 의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g 의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 진한 발색 현택액을 가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅 장치 내에서 코팅했다.

Claims (13)

  1. 화학식(I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체 형태:
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 t가 0일때 직접 결합을 의미하며;
    각 Q는 질소 또는이고;
    각 X는 질소 또는이고;
    각 Y는 질소 또는이고;
    각 Z는 -NH-, -O-또는 -CH2-이고;
    R1은 -C(O)NR3R4, -NHC(O)NR7, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고,
    여기에서 R3및 R4는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬피라지닐, 피리디논, 피롤리디논 또는 메틸이미다졸릴이고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
    -L-은 -NR9C(O)-, -NR9SO2-또는 -NR9CH2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고(여기에서, R9는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이다);
    는
    로부터 선택되는 라디칼이고;
    여기에서, 각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각 R5및 R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; 아릴 및 C3-10사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 시아노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시; 하이드록시C1-6알킬아미노; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; (아릴)(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시; 아릴옥시C1-6알킬; 아릴C2-6알켄디일; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노; 아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시피페리디닐, C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피롤릴; 피페리디닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 모르폴리닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐C1-6알킬; 모르폴리닐C1-6알킬아미노; 모르폴리닐C1-6알킬아미노C1-6알킬; 피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시; 피페라지닐C1-6알킬; 나프탈레닐설포닐피페라지닐; 나프탈레닐설포닐피페리디닐; 나프탈레닐설포닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬아미노C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시; 아미노설포닐피페라지닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬옥시피페리디닐; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬; 피페리디닐아미노C1-6알킬아미노; 피페리디닐아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; (C1-6알킬피페리디닐)(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬아미노C1-6알킬; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬옥시; 피라졸릴; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 두개의 치환체들로 치환된 피라조릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐; 테트라하이드로피리미디닐피페라지닐C1-6알킬; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 할로, 아미노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록시C1-4알킬옥시, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 시아노, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 푸라닐, -CH=CH-CH=CH-로 치환된 푸라닐, 피롤리디닐C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬, 모르폴리닐C1-4알킬아미노, 모르폴리닐C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, 피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬아미노C1-6알킬, 피리미디닐피페라지닐, 피리미디닐피페라지닐C1-4알킬, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노, 피페리디닐아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, (C1-4알킬피페리디닐)(하이드록시C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노C1-4알킬, 피리디닐C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 치환체들로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5및 R6는 수소를 대체하여 질소 상에 위치할 수 있으며;
    상기 아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 하이드록시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3및 R4는 수소, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬 또는 아미노아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-43) 또는 (a-44)로부터 선택되는 라디칼이고;
    각각 R5및 R6은 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬설포닐; 시아노C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시; 하이드록시C1-6알킬아미노; 아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노카보닐; 디(하이드록시C1-6알킬)아미노; 아릴(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노; 아릴설포닐; 아릴설포닐아미노; 아릴옥시; 아릴C2-6알켄디일; 디(C1-6알킬)아미노; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 시아노; 티오페닐; 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬 또는 디(하이드록시C1-6알킬)아미노C1-6알킬로 치환된 티오페닐; 푸라닐; 이미다졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피페리디닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 모르폴리닐C1-6알킬옥시; 모르폴리닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬옥시; C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬피페라지닐설포닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬옥시; 아미노설포닐피페라지닐; 아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐; 디(C1-6알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; C1-6알킬옥시피페리디닐; C1-6알킬옥시피페리디닐C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬피페라지닐C1-6알킬; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노; (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노C1-6알킬; 피롤리디닐C1-6알킬옥시; 피라조릴; 티오피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 두개의 치환체들로 치환된 피라조릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 하이드록실 C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피페리디닐C1-4알킬옥시, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 아미노설포닐피페라지닐, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐, 디(C1-4알킬)아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시피페리디닐, C1-4알킬옥시피페리디닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페라지닐, 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬피페리디닐C1-4알킬, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노, (하이드록시C1-4알킬)(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 피롤리디닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬옥시, 모르폴리닐C1-4알킬, C1-4알킬피페라지닐, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬옥시, C1-4알킬피페라지닐C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬아미노, 디(하이드록시C1-4알킬)아미노, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노, 아미노티아디아졸릴, 아미노설포닐피페라지닐C1-4알킬옥시, 또는 티오페닐C1-4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 치환체들로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    t는 0이고; R1은 -C(O)NR3R4, -C(O)-C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)N(OH)R7, -NR8C(O)C1-6알칸디일SR7, -NR8C(O)C=N(OH)R7또는 또다른 Zn-킬레이팅-그룹이고,
    여기에서 R3및 R4는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고; -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고;는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) 또는 (a-51)로부터 선택되는 라디칼이고;
    각 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 하이드록시C1-6알킬; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 티오페닐; 푸라닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 아릴 및 C1-6알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬트리아조릴; 테트라졸릴; 피롤리디닐; 피롤릴; 모르폴리닐; C1-6알킬모르폴리닐; 피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 하이드록시C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬옥시피페리디닐; 피라졸릴; C1-6알킬 또는 트리할로C1-6알킬로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 피라졸릴; 피리디닐; C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 인돌; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 페닐이고;
    R6는 수소; 할로; 하이드록시; 아미노; 니트로; 트리할로C1-6알킬; 트리할로C1-6알킬옥시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬설포닐; 하이드록시C1-6알킬; 아릴옥시; 디(C1-6알킬)아미노; 시아노; 피리디닐; 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체들로 치환된 페닐인 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항 및 제 2항에 있어서, t는 0 또는 1이고; 각 Q는이고; 각 X는 질소이고; R1은 -C(O)NH(OH)이고; R2는 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고; -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 독립적으로 선택되고;는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택되는 라디칼이고; 각 s는 독립적으로 0 또는 1이고; R5는 수소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  5. 제 1항, 제 2항, 및 제 4항중 어느 한 항에 있어서, t는 1이고; 각 Q는이고; 각 X는 질소이고; 각 Y는 질소이고; 각 Z는 -O-또는 -CH2-이고; R1은 -C(O)NH(OH)이고; R2는 수소이고; -L-은 -NHC(O)-또는 -NHSO2-로부터 독립적으로 선택되고;는 (a-1) 또는 (a-20)로부터 선택되는 라디칼이고; 각 s는 독립적으로 0 또는 1이고; R5는 수소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 1항, 제 2항, 제 4항 및 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4, 10, 8, 6, 1, 12 및 14로부터 선택되는 화합물:
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물이 밀접하게 혼합되는, 제 7항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. 증식성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의화합물의 용도.
  11. 화학식(II)의 중간체를 적절한 산, 예로서 트리플루오로 아세트산과 반응시켜 화학식(I-a)의 하이드록삼산(여기에서, R1은 -C(O)NH(OH)이다)을 수득하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
  12. 제 1항에서 정의된 표지된 화합물과 HDAC 간의 복합체 형성을 검출 또는 측정하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 HDAC의 검출 또는 동정 방법.
  13. 항암제 및 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 HDAC 저해제의 배합물.
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