KR20040083500A

KR20040083500A - 개선된 타정성을 갖는 정제 및 상기물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040083500A
Application number: KR10-2004-7012145A
Authority: KR
Inventors: 가와사끼준이찌
Original assignee: 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2004-10-02
Also published as: MXPA04007812A; TW200303219A; CN1321629C; CN1658843A; WO2003068194A1; AU2003211956A1; EP1475084A1; KR100661782B1; JP2003238393A; US20050089557A1; CA2473569A1

Abstract

본 발명은 양호한 복용감 및 우수한 타정성, 내마모성 및 기계적 강도를 갖는 정제를 제공하기 위한 것이다. 정제는 (1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 하 25℃ 에서 평형화된 수분 함량에 상응하는 양 이상의 수분을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 타정성 개선제를 상기 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합한 후 생성 혼합물을 타정하여 제조된다.

Description

개선된 타정성을 갖는 정제 및 상기물의 제조 방법 {TABLETS HAVING IMPROVED TABLETTING CHARACTERISTICS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

경구 붕해성 정제는 구강 내에서 신속히 붕해되어, 일반 정제를 삼키기 어려운 사람들, 예컨대 소아 환자 및 노인 환자가 쉽게 복용할 수 있는 약물 제형이다. 경구 붕해성 정제는 구강 내에서 붕해되므로, 허용가능한 맛 및 붕해 후 덜 거친 질감과 같은 우수한 복용감을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 수용성 충전제, 예컨대 당 및 당 알콜이 상기 정제의 복용감을 개선시키기 위해 큰 비율로 붕해성 정제 내에 배합된다.

예를 들어, WO 93/12769 및 WO 94/12142 에는 성형 포켓 내로 약리 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 충전한 후 상기물을 동결 건조, 송풍 건조 또는 진공 건조하여 제조되는 경구 붕해성 정제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 유형의 경구 붕해성 정제는 기계적 강도가 불량하고, 상기물을 PTP (밀어내는 포장) 로부터 제거하는 경우 붕해성 정제의 결손을 피할 수 없다.

JP-A-5-271054 에는 약리 활성 성분, 당류 및 상기 당류 입자의 표면을 가습하기 위한 정도의 수분을 포함하는 혼합물을 압축하여 제조되는 경구 붕해성 정제가 개시되어 있다. 상기 유형의 붕해성 정제를 제조하는 경우, 혼합물의 수분 함량은 압축 전에 당류 입자의 표면에 물을 첨가하여 조절된다. 그러나, 압축 전에 전체를 통해 균일한 수분 함량을 갖도록 혼합물을 조절하는 것은 매우 어렵다. 또한, 상기 제조 방법에는 그 유동성이 극히 낮은 습식 혼합물을 타정기 내로 충전하는 것이 관여되며; 결과적으로, 습식 혼합물이 타정기에 점착하고 내부에 잔류하는 것을 피할 수 없고, 또한 습식 혼합물을 타정기 내로 충전하는 경우, 기계 내로 충전되는 습식 혼합물의 양에 있어서 편차가 발생한다. 또한, JP-A-5-271054 에 기재된 제조 방법은 압축 후 생성 정제의 건조 단계를 필요로 한다.

WO 95/20380 에는 압축성이 낮은 당 알콜 및 압축성이 높은 당 알콜을 둘 다 포함하는 붕해성 정제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 제조 방법은 증가된 함량의 당 알콜이 캡핑과 같은 압축 결함을 야기한다는 단점을 갖는다. 따라서, WO 95/20380 에 기재된 붕해성 정제는 만족스러운 수준의 압축 특징을 갖지 않는다.

압축성이 낮은 당 및 당 알콜과 같은 수용성 충전제의 사용 및 충전제 함량의 증가는 정제의 복용감을 개선시키지만, 다른 한편으로 상기 충전제의 함량 증가는 상술된 바와 같이 압축 특징을 불량하게 만든다.

만족스러운 복용감 뿐만 아니라 우수한 압축 특징을 갖는 정제는 개발되지 않고 있다. 정제의 복용감 개선 및 타격 시 압축 특징의 개선이라는 2 가지 상반되는 문제점을 극복하며, 또한 제조가 용이하고 우수한 생산성을 갖는 제제의 개발이 요구된다.

본 발명은 개선된 압축 특징을 갖는 정제 및 상기물의 제조 방법, 특히 경구 붕해성 정제 및 상기물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 목적은 만족스러운 복용감을 가지며, 압축 특징, 내마모성 및 기계적 강도가 우수한 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 제조가 용이하고, 충분한 압축 특징, 내마모성 및 기계적 강도를 가지며, 구강 내에서 신속하게 붕해될 수 있는 경구 붕해성 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 상술된 문제점의 해결책을 찾기 위해 상당한 연구 노력을 기울였으며, 마침내 상술된 문제점들이 다량의 수용성 충전제가 내부에 배합된 약물 제형물과, 특정량의 수분을 포함하는 특정량의 압축 특징 개선제를 배합하여 해결될 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견에 근거하여 달성되었다.

1. 본 발명은 (1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제를 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합하고; 생성 배합물을 압축하여 제조되는 정제에 관한 것이다.

2. 본 발명은 (1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제를 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합하고; 생성 배합물을 압축하는 단계를 포함하는, 정제의 제조 방법에 관한 것이다.

3. 본 발명은 (1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제를 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합하고; 생성 배합물을 압축하여 제조되는 경구 붕해성 정제에 관한 것이다.

4. 본 발명은 (1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제를 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합하고; 생성 배합물을 압축하는 단계를 포함하는, 경구 붕해성 정제의 제조 방법에 관한 것이다.

[본 발명 수행의 최적 모드]

본 발명에 따른 정제는 유효량의 약리 활성 물질 및 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물과 특정 압축 특징 개선제를 배합하고, 상기 배합물을 압축하여 수득된다.

첫번째로, 분말상 또는 과립상 혼합물을 설명할 것이다.

약리 활성 물질로서, 임의의 공지된 약리 활성 물질이 널리 사용될 수 있다. 상기 약리 활성 물질에는 하기가 포함된다: 예를 들어, 다양한 제형물, 예컨대 호흡기, 소화기, 심혈관기, 중추 신경계 및 말초신경계용 제형물; 항생제; 화학요법제; 항종양제; 혈소판 응집 억제제; 항알러지제; 및 비타민 내로 배합되는 일반 약리 활성 물질. 상기 제형물의 구체예에는 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸 등이 포함된다. 분말상 또는 과립상 혼합물은 유효량의 약리 활성 물질을 포함한다.

수용성 충전제로서, 임의의 공지된 수용성 충전제가 널리 사용될 수 있다. 상기 충전제에는 하기가 포함된다: 예를 들어, 당, 당 알콜, 수용성 중합체 물질 및 우무.

당의 구체예에는 하기가 포함된다: 단당류, 예컨대 글루코오스, 프룩토오스 및 수크로오스; 올리고당류, 예컨대 말토오스, 락토오스, 사카로오스 및 트레할로오스 등.

당 알콜의 구체예에는 하기가 포함된다: 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨 및 자일리톨.

수용성 중합체의 구체예에는 하기가 포함된다: 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 및 폴리비닐 알콜.

상기 수용성 충전제는 독립적으로, 또는 2 종 이상의 혼합물로 사용된다.

상술된 수용성 충전제 중에서, 당 알콜이 바람직하게 사용된다.

분말상 또는 과립상 혼합물 중 상술된 수용성 충전제의 함량은 통상 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 99 중량% 이다.

상술된 분말상 또는 과립상 혼합물은 약리 활성 물질 및 수용성 충전제 이외에, 상황에 따라 적절히 선택되는 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제에는 하기가 포함된다: 예를 들어, 항료 및 감미제.

향료의 예에는 오렌지 추출물, 오렌지유, 녹양박하 (spearmint) 유, 박하 (peppermint) 유, 바닐라향, 레몬유 및 1-멘톨이 포함된다. 감미제의 예에는 아스파르탐, 사카라이드나트륨, 감미차 (sweat tea), 감초 분말, 글리세린, 꿀 및 전분 시럽이 포함된다.

상기 첨가제는 독립적으로, 또는 2 종 이상의 혼합물로 사용된다.

바람직하게는 약리 활성 물질 및 수용성 충전제를 포함하는 혼합물은 과립 형태이다. 과립 혼합물은, 예를 들어 약리 활성 물질 및 수용성 충전제를 혼합한 후, 생성 분말상 혼합물을 제립하여 제조된다. 제립은 임의의 공지된 방법, 예컨대 습식 제립 및 건식 제립으로 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 정제의 제조에 있어서, 12% 의 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하는 압축 특징 개선제가 사용된다.

12% 의 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제의 예에는상술된 조건에 부합하는 전분, 셀룰로오스 및 중합체 물질이 있다.

상기 전분에는 하기가 포함된다: 예를 들어, 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 덱스트린, 호화 (pregelatinized) 전분, 부분 호화 전분, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸 전분, α-시클로 덱스트린, β-시클로 덱스트린 및 풀루란.

상기 셀룰로오스에는 하기가 포함된다: 예를 들어, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨 및 교차 (cross) 카르멜로오스 나트륨.

중합체 물질의 예에는 하기가 포함된다: 합성 중합체 물질, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알콜; 및 천연 중합체 물질, 예컨대 우무 및 젤라틴.

상술된 압축 특징 개선제 중에서, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정성 셀룰로오스, 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하다.

12% 의 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서의 평형화된 수분 함량은 압축 특징 개선제의 종류에 따라 변한다. 12% 의 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량은 옥수수 전분에 있어서 약 5.3%, 감자 전분에 있어서 약 1.5%, 부분 호화 전분에 있어서 약 4%, 결정성 셀룰로오스에 있어서 약 2.3 내지 2.5%, 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오스에 있어서 약 3.0 내지 3.1%, 및 폴리비닐 피롤리돈에 있어서 약 3.5 내지 3.8% 이다.

본 발명에 있어서, 12% 의 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서의 평형화된 수분 함량은 각각의 화합물을 염화리튬 포화 용액을 포함하는 건조기 내에 넣어 화합물을 48 시간 동안 25℃ 에 방치한 후, 칼 피셔 (Karl Fischer) 수 함량 분석기 (상표명: 모델 KF-06, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제조) 로 화합물의 수 함량을 측정하여 수득된다.

평균 입자 크기는 옥수수 전분에 있어서 약 2 내지 32 ㎛, 감자 전분에 있어서 약 70 내지 90 ㎛, 부분 호화 전분에 있어서 약 70 ㎛ (평균값), 결정성 셀룰로오스에 있어서 약 17 내지 40 ㎛, 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오스에 있어서 약 25 내지 50 ㎛, 및 폴리비닐 피롤리돈에 있어서 약 30 내지 75 ㎛ 이다.

상기 압축 특징 개선제는 독립적으로, 또는 2 종 이상의 혼합물로 사용된다.

배합되는 압축 특징 개선제의 양은 약리 활성 물질 및 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물 100% 당 통상 1 중량% 이상, 바람직하게는 2 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량% 이다.

본 발명에 따른 정제는 약리 활성 물질 및 수용성 충전제를 포함하는 혼합물과, 특정량의 상술된 특정 압축 특징 개선제(들)을 배합한 후, 생성 배합물을 압축하여 제조된다.

배합물의 압축에 있어서, 공지된 압축 수단이 널리 이용될 수 있다. 정제 제조에 사용되는 장치는 종래 경구 제형물의 제조에 통상 사용되는 것일 수 있고, 특별한 장치는 필요하지 않다.

상술된 특정 압축 특징 개선제의 배합은 정제의 특징 개선에 기여하여, 배합물을 정제로 성형할 때의 단점, 예컨대 캡핑 및 정제 경도의 부족과 같은 압축 결함을 없앤다. 결과적으로, 정제의 제조에는 특별한 제조 장치가 필요하지 않으며, 본 발명의 정제는 통용되는 정제 제조 장치를 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 정제는 충분한 내마모성 및 기계적 강도를 가져서, 포장 및 블리스터 팩 (PTP) 으로부터 꺼내는 공정 도중 정제의 결손이 회피될 수 있다.

본 발명의 정제는 구강 내에서 즉시 붕해되거나 용해되므로, 소아 환자 및 노인 환자에게 매우 쉽게 복용된다.

하기에서, 본 발명은 일부 실시예 및 비교예로 보다 자세히 설명될 것이다. 본원에서 사용되는 압축 특징 개선제의 상세한 내용은 하기와 같다. 각 유형의 압축 개선제의 수분 함량은 칼 피셔 수 함량 분석기로 측정되었다.

옥수수 전분: Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 2 내지 32 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 5.3%

감자 전분: Nippon Starch Chemical Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 70 내지 90 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 1.5%

AVICEL PH-F20: 결정성 셀룰로오스, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 17 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 2.5%

AVICEL PH-301: 결정성 셀룰로오스, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 40 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 2.3%

LH-31: 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오스, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 25 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 3.1%

LH-11: 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오스, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 50 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 3.0%

PVP (XL-10): 폴리비닐 피롤리돈, ISP Japan Ltd. 제조, 평균 입자 크기 30 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 5.8%

PVP (XL): 폴리비닐 피롤리돈, ISP Japan Ltd. 제조, 평균 입자 크기 75 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 3.5%

FUJICALIN SG: 인산칼슘, Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 제조, 평균 입자 크기 113 ㎛, 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 48 시간 동안 보관 후 평형화된 수분 함량 0.9%

상술된 유형의 압축 특징 개선제를 건조 처리 (진공 중에서 3 시간 이상 동안 80℃ 에서 가열) 하여, 조절제 A 를 수득하였다. 상술된 유형의 압축 특징 개선제를 습식 처리 (24 시간 동안 60% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 방치)하여, 조절제 D 를 수득하였다. 조절제 A 및 조절제 D 를 혼합하여, 조절제 B 및 조절제 C 를 수득하였다. 상기 조절제의 수분 함량을 표 1 에 요약하였다.

압축 시험 1

하기 표 2 에 나타낸 당 알콜 기재 과립 (제형물 1 내지 3) 을 제조하였다. Multiplex MP-01 (Powrex 제조) 을 이용하여 유동층 로터 제립에 의해 각 유형의 과립에 대한 제립을 수행하였다.

제형물 1, 2 및 3 의 과립 크기는 각각 133 ㎛, 102 ㎛ 및 299 ㎛ 였다.

0.5 중량% 의 윤활제 (스테아르산마그네슘, Taihei Chemical IndustrialCo., Ltd. 제조) 를 각각의 제형물 1 내지 3 에 첨가하고, 각각의 윤활제가 첨가된 제형물을 타정기 (12 HUK, Kikusui Seisakusho Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 1000 kg 의 압축압에서 압축하였다. 직경 8 mm 및 볼록하게 경사진 펀치를 갖는 틀을 압축에 이용하였다.

압축 특징 (캡핑 발생 여부 및 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 압축 시 비정상적 소음 방출 여부) 을 조사하였다. 제형물 1 및 스테아르산마그네슘 과립의 혼합물을 압축하는 경우, 캡핑 발생이 관찰되었다. 제형물 2 또는 제형물 3 과 스테아르산 마그네슘의 혼합물을 압축하는 경우, 펀치를 당길 때 압력 증가 및 비정상적 소음 방출이 관찰되었다. 상기 결과는 모든 상기 혼합물이 압축 특징에 있어서 불량함을 나타내었다.

10 중량% 의 각각의 조절된 압축 특징 개선제 A 내지 D 를 각각의 제형물 1 내지 3 에 첨가하였다. 또한, 0.5 중량% 의 윤활제 (스테아르산마그네슘, Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 제조) 를 조절제가 첨가된 과립 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 타정기 (12 HUK, Kikusui Seisakusho Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 1000 kg 의 압축압에서 압축하였다. 직경 8 mm 및 볼록하게 경사진 펀치를 갖는 틀을 압축에 이용하였다.

압축 특징 (캡핑 발생 여부 및 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 압축 시 비정상적 소음 방출 여부) 을 조사하였다. 압축 특징을 하기 3 등급으로 분류하고, 0.5 중량% 의 윤활제 (스테아르산마그네슘, Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 제조) 만 단독으로 첨가된 혼합물과 비교하여 제형물 1 내지 3 의 과립에 대해 평가하였다:

×(불량함): 압축 결함 (캡핑 발생, 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 비정상적 소음 방출) 의 개선이 관찰되지 않거나 압축 결함이 악화됨

△ (양호함): 압축 결함 (캡핑 발생, 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 비정상적 소음 방출) 의 개선이 관찰되거나 압축 결함이 거의 관찰되지 않음.

○(우수함): 압축 결함 (캡핑 발생, 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 비정상적 소음 방출) 이 관찰되지 않음.

결과를 표 3 및 표 4 에 나타내었다.

표 3 및 4 는 48 시간 동안 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 보관 후 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하지만 100 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는 FUJICALIN SG 에 있어서, 압축 특징이 개선될 수 없음을 나타내었다.

압축 시험 2

하기에 나타낸 제형물의 당 알콜 기재 과립을 제조하였다. Multiplex MP-01 (Powrex 제조) 을 이용하여 교반 유동층 제립에 의해 제립을 수행하였다.

과립 제형물 4

에리트리톨 117 중량부

옥수수 전분 30 중량부

HPC-L 3 중량부

제형물 4 의 과립 크기는 161 ㎛ 였다.

0.5 중량% 의 윤활제 (스테아르산마그네슘, Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 제조) 를 제형물 4 의 과립에 첨가하고, 타정기 (12 HUK, Kikusui Seisakusho Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 1000 kg 의 압축압에서 압축하였다. 직경 8 mm 및 볼록하게 경사진 펀치를 갖는 틀을 압축에 이용하였다.

압축 특징 (캡핑 발생 여부 및 상부 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 압축 시 비정상적 소음 방출 여부) 을 조사하였다. 상기 제형물 및 스테아르산마그네슘의 과립 혼합물을 압축하는 경우, 캡핑 발생이 관찰되었다.

10 중량% 의 옥수수 전분 (각각의 조절된 압축 특징 개선제 A 내지 D) 를 제형물 4 의 과립에 첨가하였다. 또한, 0.5 중량% 의 윤활제 (스테아르산마그네슘, Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 제조) 를 조절제 A 내지 D 가 첨가된 과립 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 타정기 (12 HUK, Kikusui Seisakusho Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 1000 kg 의 압축압에서 압축하였다. 직경 8 mm 및 볼록하게 경사진 펀치를 갖는 틀을 압축에 이용하였다.

압축 특징 (캡핑 발생 여부 및 상부 펀치를 당길 때 압력 증가 또는 압축 시 비정상적 소음 방출 여부) 을 조사하고, 압축 시험 1 에서와 동일한 방식으로 평가하였다.

제형물 4 의 과립 및 조절된 개선제 A 의 혼합물은 ×(불량함) 로 평가되었으며, 제형물 4 의 과립 및 조절된 개선제 B 의 혼합물은 △ (양호함) 로 평가되었고, 제형물 4 의 과립 및 조절된 개선제 C 의 혼합물은 ○(우수함) 로 평가되었고, 제형물 4 의 과립 및 조절된 개선제 D 의 혼합물은 ○(우수함) 로 평가되었다.

압축 시험 3

5 중량% 또는 10 중량% 의 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 을 제형물 4 의 과립 (압축 시험 2) 에 첨가하였다. 또한, 0.5 중량% 의 윤활제 (스테아르산마그네슘, Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 제조) 를 조절된 개선제 D 가 첨가된 과립 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 타정기 (12 HUK, Kikusui Seisakusho Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 1000 kg 의 압축압에서 압축하였다. 직경 8 mm 및 볼록하게 경사진 펀치를 갖는 틀을 압축에 이용하였다. 비교를 위해, 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 가 첨가되지 않은 제형물 4 의 과립을 1000 kg 의 압축압에서 압축하였다.

각각의 생성 정제에 대해 평균 중량 (mg), 평균 경도 (kp) 및 평균 두께 (mm) 를 측정하였다.

평균 중량 (mg) 은 10 개 정제의 평균 중량이다.

평균 경도 (kp) 는 정제 경도 시험기 (모델 6D, Schleuniger 제조) 를 이용하여 측정된 5 개 정제의 경도를 평균내어 수득한 값이다.

평균 두께 (mm) 는 두께 측정기 (모델 G, PEACOCK 제조) 를 이용하여 측정된 5 개 정제의 두께를 평균내어 수득한 값이다.

각각의 생성 정제를 붕해 시험에 사용하였다. 붕해 시험은 붕해 시험기 (모델 NF-2F, Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 일본 약전 (14 차 개정판) 에 따라 수행하였다. 구강 내 각 정제의 붕해 시간 (초) 은 2 개 정제의 평균값으로 나타내었다.

혼합물의 압축 특징 (캡핑 발생 여부) 을 조사하여, 압축 시험 1 에서와 동일한 방식으로 평가하였다.

결과를 표 5 에 나타내었다.

옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 이 첨가되지 않은 과립 혼합물에서는 캡핑 발생이 관찰된 반면, 5 중량% 의 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 이 첨가된 과립 혼합물에서는 캡핑 발생이 완전히 예방될 수 있었다. 첨가되는 옥수수 전분의 양 증가에 따른 정제 경도의 증가도 또한 관찰되었다. 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 이 첨가되지 않은 과립 혼합물 및 5 중량% 의 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 이 첨가된 것들은 붕해 특징이 거의 동일하였다. 붕해 시험에 있어서는 10 중량% 의 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 의 첨가가 붕해 특징을 약간 열화시켰으나, 구강 내에서는 10 중량% 의 옥수수 전분 (조절된 개선제 D) 이 첨가된 과립 혼합물 및 옥수수 전분이 첨가되지 않거나 5 중량% 의 상기물이 첨가된 것들 사이에서 붕해 특징의 차이가 거의 관찰되지 않았다.

압축 시험 4

압축 시험 1 에서와 동일한 방식으로, 하기 표 6 에 나타낸 제형물로 정제를제조하였다.

생성 정제의 평균 중량 (mg), 평균 두께 (mm), 평균 경도 (kp) 및 붕해 시간 (초) 을 압축 시험 3 에서와 동일한 방식으로 측정하였다.

내마모성 시험기 (모델 TFT-120, Toyama Sangyo Co. 제조) 를 25 rpm 에서 이용하여 15 분 동안 생성 정제 (20 개 정제) 에 내마모성 시험을 수행하여 내마모성 (%) 을 결정하였다.

압축 특징 (캡핑 발생 여부) 을 조사하여, 압축 시험 1 에서와 동일한 방식으로 평가하였다.

결과를 표 6 에 나타내었다.

압축 시험 5

압축 시험 1 에서와 동일한 방식으로, 하기 표 7 에 나타낸 제형물로 정제를 제조하였다.

내마모성 (%) 을 압축 시험 4 에서와 동일한 방식으로 결정하였다.

결과를 표 7 에 나타내었다.

표 7 에서의 약리 활성 물질 A 는 1-[3-{4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐}프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀린 모노메탄술포네이트이었다. 약리 활성 물질 B 는 (5R)-2-[1-{2-클로로-4-(1-피롤리디닐)벤조일}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-일]-N-이소프로필 아세트아미드이었다.

압축 시험 6

압축 시험 1 에서와 동일한 방식으로, 하기 표 8 에 나타낸 제형물로 정제를 제조하였다.

결과를 표 8 에 나타내었다.

Claims

(1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제를 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합하고; 생성 배합물을 압축하여 제조되는 정제.
(1) 유효량의 약리 활성 물질 및 (2) 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 50 중량% 이상의 수용성 충전제를 포함하는 분말상 또는 과립상 혼합물, 및 (3) 12% 습도 및 25℃ 의 온도 조건 하에서 평형화된 수분 함량 이상의 수분량을 포함하고, 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 압축 특징 개선제를 분말상 또는 과립상 혼합물을 기준으로 1 내지 50 중량% 의 비로 배합하고; 생성 배합물을 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 제조 방법.