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KR20030092032A - Ｆｓａｄ에 대한 ｎｅｐ 억제제로서의ｎ-펜프로필사이클로펜틸-치환된 글루타르아미드 유도체 - Google Patents

Ｆｓａｄ에 대한 ｎｅｐ 억제제로서의ｎ-펜프로필사이클로펜틸-치환된 글루타르아미드 유도체 Download PDF

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KR20030092032A
KR20030092032A KR10-2003-7012690A KR20037012690A KR20030092032A KR 20030092032 A KR20030092032 A KR 20030092032A KR 20037012690 A KR20037012690 A KR 20037012690A KR 20030092032 A KR20030092032 A KR 20030092032A
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쿡앤드류시몬
길모어아담토마스
미들레톤도날드스튜어트
프라이드데이비드카메론
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 예를 들어 성기능 장애를 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 수소, C1-C6알콕시, -NR2R3또는 -NR4SO2R5이고; X는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)q-O-(이때, Y는 산소에 결합된다)이고, 이때 X에서 하나 이상의 수소 원자는 C1-C4알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C7사이클로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 플루오로 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬로 독립적으로 치환될 수 있고; n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고; q는 2, 3, 4, 5 또는 6이고; Y는 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜이고; 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 축합 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.

Description

ＦＳＡＤ에 대한 ＮＥＰ 억제제로서의 Ｎ-펜프로필사이클로펜틸-치환된 글루타르아미드 유도체{N-PHENPROPYLCYCLOPENTYL-SUBSTITUTED GLUTARAMIDE DERIVATIVES AS NEP INHIBITORS FOR FSAD}
NEP 억제제는 국제 특허 공개 제 91/07386 호 및 제 91/10644 호에 기술되어 있다.
FSD를 치료하기 위한 NEP 억제제의 용도는 유럽 특허 공개 제 1 097 719 A1 호에 기술되어 있다.
본 발명은 중성 엔도펩티다제 효소(NEP)의 억제제, 이의 용도, 이의 제조 방법, 이의 제조에 사용된 중간체 및 상기 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 억제제는 남성 및 여성 성기능 장애, 구체적으로 여성 성기능 장애(FSD), 특히 여성 성적 흥분 장애(FSAD)의 치료를 포함하는 다양한 치료 분야에서의 유용성을 갖는다.
제 1 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
R1은 할로, 하이드록시, C1-C6알콕시, 하이드록시 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알콕시, 카보사이클릴(바람직하게는 C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐 또는 페닐), 카보사이클릴옥시(바람직하게는 페녹시), C1-C4알콕시카보사이클릴옥시(바람직하게는 C1-C4알콕시페녹시), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7및 -CO2(C1-C4알킬)로 구성된 군에서 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이거나; R1은 각각 C1-C6알킬을 추가로 포함하는 상기 군에서 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 카보사이클릴(바람직하게는 C3-C7사이클로알킬 또는 페닐) 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1은 수소, C1-C6알콕시, -NR2R3또는 -NR4SO2R5이고;
R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 카보사이클릴(바람직하게는 C3-C7사이클로알킬 또는 페닐) 또는 헤테로사이클릴(이때, 각각은 C1-C4알킬, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있다)이거나; 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-C4알킬)피페라지닐 기를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 C1-C4알킬, CF3, 카보사이클릴(바람직하게는 페닐), C1-C4알킬카보사이클릴(바람직하게는 C1-C4알킬페닐), C1-C4알콕시카보사이클릴(바람직하게는 C1-C4알콕시페닐), 헤테로사이클릴, C1-C4알콕시 또는 -NR2R3이고;
R6은 C1-C4알킬, 카보사이클릴(바람직하게는 페닐), 헤테로사이클릴 또는 NR2R3이고;
R7은 C1-C4알킬, 카보사이클릴(바람직하게는 C3-C7사이클로알킬 또는 페닐) 또는 헤테로사이클릴이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)q-O-(이때, Y는 산소에 결합된다)이고, 이때 X에서 하나 이상의 수소 원자는 C1-C4알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C3알킬, C3-C7사이클로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 플루오로 또는 페닐 기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬로 독립적으로 치환될 수 있고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
q는 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R8기로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜이고;
R8은 하이드록시; 머캅토; 할로겐; 시아노; 아실; 아미노; 모노(C1-C4알킬)아미노; 디(C1-C4알킬)아미노; 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴(이들 둘중 하나는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않는다); C1-C6알콕시; 페녹시; C1-C6알킬티오; 페닐티오; 또는 C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로겐 또는 페닐로치환된 알킬이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 축합 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
R1은 바람직하게는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C3알킬, C1-C6알콕시 C1-C6알콕시 C1-C3알킬, 또는 페닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
R1은 더욱 바람직하게는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C3알킬(바람직하게는 메톡시 C1-C3알킬) 또는 C1-C6알콕시 C1-C6알콕시 C1-C3알킬(바람직하게는 메톡시에톡시메틸)이다.
R1은 훨씬 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬(바람직하게는 프로필) 또는 C1-C6알콕시 C1-C3알킬(바람직하게는 메톡시 C1-C3알킬, 더욱 바람직하게는 메톡시에틸)이다.
화합물의 바람직한 한 군은 하기 화학식 Ia이다:
n은 바람직하게는 3 또는 4, 더욱 바람직하게는 3이다.
q는 바람직하게는 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 2이다.
X는 바람직하게는 -(CH2)n-이고, 이때 X에서 하나 이상의 수소 원자는 제 1 양태에서 X에 대하여 정의된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
R8은 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 머캅토, 할로, 시아노, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 축합 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
R8이 카보사이클릴인 경우, 바람직한 기는 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 페닐이다.
R8이 헤테로사이클릴인 경우, 바람직한 기는 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 또는 트리아졸릴이다.
Y가 페닐이고, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 축합 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 바람직한 축합 고리계는 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 인다닐, 벤즈이소티아졸릴 및 벤조티아졸릴이다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
(2R)-2-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸} 펜탄산(실시예 16);
3-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]프로판산(실시예 18);
3-{[1-({[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]프로판산(실시예 21);
2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노)카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 15);
2-{[1-({[3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 4);
4-메톡시-2-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}부탄산(실시예 1);
2-{[1-({[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]-메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 11);
(2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22); 및
(2S)-2-{[1-({[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 25)이다.
특히 바람직한 화합물은 (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22)이다.
달리 지시되지 않는다면, 일킬 기는 직선형 또는 분지형일 수 있으며, 탄소수 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개를 갖는다.
달리 지시되지 않는다면, 카보사이클릴 기는 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며, 포화, 불포화 또는 방향족화될 수 있다. 바람직한 포화 카보사이클릴 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 바람직한 불포화 카보사이클릴 기는 3개 이하의 이중 결합을 포함한다. 바람직한 방향족 카보사이클릴 기는 페닐이다. 용어 "탄소환"은 유사하게 해석되어야 한다. 또한, 용어 "카보사이클릴"은 카보사이클릴 기들의 축합 조합물, 예를 들어 나프틸, 페난트릴, 인다닐 및 인데닐을 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 헤테로사이클릴 기는 4개 이하가 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자일 수 있고 포화, 불포화 또는 방향족화될 수 있는 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 디티아닐, 티오모르폴리노, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 설폴라닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 디아제피닐 및 티아졸리닐이 있다. 또한, 용어 "헤테로사이클릴"은 축합 헤테로사이클릴 기, 예를 들어 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 프탈이미도, 벤조푸라닐, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴을 포함한다. 용어 "헤테로환"은 유사하게 해석되어야 한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
의심을 피하기 위해, 달리 지시되지 않는다면, 용어 "치환된"은 하나 이상의 정의된 기로 치환됨을 의미한다. 기가 수많은 다른 기로부터 선택될 수 있는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
의심을 피하기 위해, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환기가 가능한 수많은 치환기로부터 선택되는 경우, 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
염기성 중심을 포함하는 화학식 I의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요도드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 카복실산 또는 유기-설폰산으로 형성된 무독성의 산 부가 염이다. 그 예로는 HCl, HBr, HI, 설페이트 또는 비설페이트, 나이트레이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 말레이트, 락테이트, 시트레이트, 타트레이트, 글루코네이트, 칼실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 염기와의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 금속 염, 특히 무독성 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 제공한다. 그 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 디올아민, 올아민, 에틸렌디아민, 트로메타민, 클로인, 메굴아민 및 디에탄올아민 염이 포함된다. 적합한 약학적인 염은 문헌[Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977]; [P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33, 201-217, 1986]; 및 [Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Volume 13, 453-497, New York 1996]을 참조한다.
이후, 본 발명의 양태 및 바람직한 실시태양에서 정의된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매 화합물 및 다형체(화학적 제조 방법에서의 중간체 화합물은 제외함)는 "본 발명의 화합물"로서 명명된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매 화합물은 그의 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 하나 이상의 키랄 중심을 가지기 때문에 수많은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
각각의 거울상 이성질체는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 기술, 예를 들어 적당한 키랄 담체를 사용하여 상응하는 라세미체를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)하거나, 또는 경우에 따라 상응하는 라세미체를 적당한 광학 활성 염기와 반응시켜 형성된 부분 입체 이성질체 염을 분획 결정화함으로써 수득될 수 있다. 바람직한 광학 활성 염기는 슈도에페드린이다(제조예 69 참조).
부분 입체 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들어 분획 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 모든 토토머 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 예를 들어 2-하이드록시피리디닐에 대한 청구는 그의 토토머 형태, α-피리도닐을 포함한다.
본 발명의 화합물의 특정 보호된 유도체가 최종 탈보호 단계 전에 약리 활성을 갖지 않지만 특정의 경우에 경구 또는 비경구 투여된 후 체내에서 대사되어 약리 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명하다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 명명된다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수도 있다.
모든 보호된 유도체 및 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물에 적합한 전구약물의 예는 문헌[Drugs of Today, Volume 19, 499-538, Number 9, 1983], [Topics in Chemistry, Chapter 31, 306-316] 및 [H. Bundgaard, Elsevier, "Design of Prodrugs", Chapter 1, 1985](개시내용이 본원에 참조로 인용됨)에 기술되어 있다.
또한, 예를 들어 문헌[H. Bundgaard, "Design of Prodrugs"](개시내용이 본원에 참조로 인용됨)에 기술되어 있는 "전구-잔기"로서 당해 분야의 숙련자에게 공지된 특정 잔기가 본 발명의 화합물에 존재하는 적당한 작용기에 따라 배치될 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명하다.
본 발명의 화합물의 바람직한 전구약물로는 에스테르, 카보네이트 에스테르, 헤미에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 설페이트 에스테르, 설폭사이드, 아미드, 카바메이트, 아조 화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈이 포함된다.
약물 대사 연구는 화학식 I의 화합물이 생체내에서 NEP의 억제제인 하기 화합물들을 형성할 수 있음이 밝혀졌다:
상기 대사 물질은 R1이 메톡시에틸화되고 -XY가 3-(4-클로로페닐)프로필인 경우에 특히 형성된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형물을 포함한다. 동위원소 변형물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 자연계에서 발견되는 원자 질량과 다른 원자질량을 갖는 원자로 치환된 화합물로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소들(예를 들어, 각각2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F 및36Cl)이 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소 변형물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 3중수소(3H) 및 탄소-14(14C)의 동위원소들은 이들의 제조 및 검출감도가 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 동위원소로 치환하는 경우, 예를 들어 생체 내에서 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하는 등 대사 안정성이 증가함에 따라 특정 치료상 이점이 수득될 수도 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형물은 일반적으로 통상적인 절차, 예를 들어 실시예 및 제조예에 기재된 방법 또는 제조 방법을 사용한 후 적합한 시약의 적당한 동위원소 변형물을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아연-의존성 중성 엔도펩티다제 EC.3.4.24.11의 억제제이며, 본 발명의 화합물은 하기 제시된 질환 상태를 치료하는 것으로 제안된다. 상기 효소는 일부 생체 활성 올리고펩타이드를 파괴하고, 소수성 아미노산 잔기의 아미노 측면상의 펩티드 결합을 절단하는 것과 관련된다.
대사된 펩티드로는 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP), 봄베신, 브래디키닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드, 엔도텔린, 엔케팔린, 뉴로텐신, P 물질 및 혈관 작용성 장 펩타이드가 포함된다. 이들 펩타이드중 일부는 강력한 혈관 확장성 및 신경 호르몬 작용, 이뇨 및 나트륨이뇨 활성 또는 간접 행동 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 EC.3.4.24.11을 억제시킴으로써, 생체 활성 펩타이드의 생물학적 효과를 강화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 고혈압증, 폐 고혈압증, 말초 혈관 질환, 심부전, 협심증, 신부전, 급성 신부전, 주기성 부종, 메니에르(Menieres)병, 과알도스테론혈증(1차 및 2차) 및 고칼슘뇨증을 포함하는 수많은 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 ANF의 효과를 강화시키는 능력을 갖기 때문에 녹내장을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 E.C.3.4.24.11를 추가로 억제하는 능력을 갖기 때문에, 예를 들어 월경 장애, 조기 진통, 전자간증, 자궁내막증 및 생식기 질환 (특히, 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군 및 착상 실패)의 치료를 포함하는 다른 치료 분야에서 활성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동성 정신장애, 치매 및 노인성 혼란증, 비만 및 위장관 장애(특히, 설사 및 과민성 대장 증후군), 창상 치유(특히, 당뇨성 및 정맥성 궤양, 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 조절, 과레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착증, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 유용할 수 있다. 바람직한 실시태양으로, 본 발명의 화합물은 남성 및 여성 성기능 장애 (FSD)를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 FSD(특히 FSAD) 및 남성 성기능 장애(특히 남성 발기 기능장애(MED))를 치료하는데 특히 유리하다.
본 발명에 따라, FSD는 여성이 성적 표현에 대한 만족감을 얻는데 있어서의 장애 또는 불능으로서 정의될 수 있다. FSD는 여러 다양한 여성 성기능 장애의 총칭이다(문헌[Leiblum, S. R., Definition and classification of female sexual disorders,Int. J. Impotence Res.,10, 104-106, 1998] 및 [Berman, J. R., Berman, L. ＆ Goldstein, I., Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options.,Urology,54, 385-391, 1999] 참조). 여성은 욕구의 결핍, 흥분 또는 오르가즘의 장애, 성교에 따른 통증 또는 이들 문제를 복합적으로 겪을 수 있다. 몇 가지 유형의 질환, 투약, 손상 또는 심리적 문제가 FSD를 야기할 수 있다. 개발중인 치료법은 FSD의 특정 아형, 주로 욕구 및 흥분 장애의 치료를 목표로 하고 있다.
FSD의 범주는 욕구, 흥분 및 오르가즘의 정상적인 여성 성반응의 상태와 대조하여 가장 잘 정의된다(문헌[Leiblum, S. R., Definition and classification of female sexual disorders,Int. J. Impotence Res.,10, 104-106, 1998] 참조). 욕구 또는 성욕은 성적 표현에 대한 동기이다. 그 징후에는 흔히 관심 있는 파트너와 함께 있을 때 또는 다른 색정적인 자극에 노출되었을 때의 성적 상상이 포함된다. 흥분은 성적 자극에 대한 혈관 반응이며, 그의 중요한 요소는 성기 충혈이고, 질 윤활성 증가, 질 팽창 및 성기 감각/감도 증가를 포함한다. 오르가즘은 흥분 동안 축적된 성적 긴장의 이완이다.
따라서, FSD는 여성이 상기 상태 중 임의의 상태, 통상적으로 욕구, 흥분 또는 오르가즘에 대해 불충분하거나 불만족스러운 반응을 가질 때 일어난다. FSD 범주에는 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애가 포함된다. 본 발명의 화합물은 (여성 성적 흥분 장애에서와 같이) 성적 자극에 대한 성기 반응을 개선시킴과 동시에 관련 통증, 성교로 인한 고충 및 불쾌증 개선시키며, 기타 여성 성기능 장애도 치료할 수 있다.
여성이 성적 욕구가 없거나 거의 없고, 성적 상상 또는 환상을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 경우, 성욕 감소 장애가 존재한다. 이러한 유형의 FSD는 자연적 폐경 또는 수술에 의한 폐경으로 인해 테스토스테론 수치가 감소하기 때문에 야기될 수 있다. 다른 원인으로는 질병, 투약, 피로, 우울증 및 불안증이 포함된다.
여성 성적 흥분 장애(FSAD)는 성적 자극에 대한 부적절한 성기 반응을 특징으로 한다. 성기에서 정상적인 성적 흥분의 특징을 이루는 충혈이 일어나지 않는다. 질벽의 윤활이 불충분하여 성교가 고통스럽다. 오르가즘이 저해될 수도 있다. 흥분 장애는 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 요소 관련 질병에 의해서 뿐만 아니라 폐경기 또는 출산후 및 수유 동안 에스트로겐의 감소로 인해 야기될 수 있다. 다른 원인으로는 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제(예를 들어, SSRI) 또는 항고혈압제를 사용하는 치료의 결과이다.
성적 통증 장애 (성교동통 및 질경련 포함)는 삽입으로 인한 통증을 특징으로 하며, 윤활 감소 약물, 자궁내막증, 골반 염증 질환, 염증성 대장 질환 또는 비뇨관 문제로 인해 야기될 수 있다.
FSD란 용어가 여러 유형의 문제(일부는 측정하기가 어려움)를 포함하고 있으며 비교적 최근에 들어 FSD 치료에 대해 관심을 갖게 되었기 때문에 FSD의 이환률은 평가하기가 어렵다. 많은 여성들의 성 문제는 여성 노화 과정, 또는 당뇨병 및 고혈압증과 같은 만성 질병과 직접적인 관련이 있다.
FSD가 성반응 주기 중 별도의 시기에서 증상을 나타내는 여러 아형으로 이루어지기 때문에, 단일 요법은 없다. 현재 FSD의 치료는 주로 심리적 또는 관계적인 면에 집중되고 있다. 임상 및 기초 과학 연구가 이러한 의학적 문제의 연구에 더욱 집중됨에 따라, FSD의 치료가 점점 발달되고 있다. 특히 총괄적인 여성 성적 불만에 기여하는 혈관성 장애의 요소(예를 들어, FSAD)를 가질 수 있는 개개인의 경우, 여성 성적 불만이 모두 병리학적으로 심리적이지는 않다. FSD의 치료를 위해 허가된 약물은 현재 존재하지 않는다. 경험적인 약물 요법으로는 에스트로겐 투여(국소적으로 또는 호르몬 대체 요법으로서), 안드로겐 또는 기분-변경 약물, 예를 들어 부스피론 또는 트라조돈이 포함된다. 이러한 치료법의 선택은 흔히 낮은 효능 또는 허용할 수 없는 부작용으로 인해 만족스럽지 못하다.
FSD의 약리학적 치료에 대한 관심이 최근에 비교적 있기 때문에, 치료법은 정신과 상담, 창구판매용 성적 윤활제, 및 다른 증상에 대해 승인된 약물을 포함한 연구 후보약으로 구성된다. 이들 약물은 호르몬제, 테스토스테론 또는 에스트로겐과 테스토스테론의 조합물, 및 보다 최근에는 남성 발기 기능장애에 효과적인 것으로 입증된 혈관 약물로 구성된다. 이들 약제 중 어느 것도 FSD 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되지 않았다.
미국 정신과 협회(American Psychiatric Association)의 진단 및 통계편람(Diagnostic and Statistical Manual: DSM) IV에서는 여성 성적 흥분 장애 (FSAD)를 "성행위 완료 때까지 성적 흥분의 적절한 윤활-팽창 반응을 달성하거나 유지하는 것이 지속 또는 재현 불가능한 것이다. 이러한 장애가 현저한 고민 또는 대인 관계의 어려움을 일으켜야 한다"라고 정의하고 있다.
흥분 반응은 골반에서 혈관 충혈, 질 윤활 및 팽창, 및 외부 성기의 팽창으로 구성된다. 상기 장애는 현저한 고민 및(또는) 대인 관계의 어려움을 일으킨다.
FSAD는 폐경 전, 전후 및 후 (±HRT)의 여성에게 영향을 미치는 매우 우세한 성적 장애이다. 이는 우울증, 심혈관성 질환, 당뇨병 및 UG 장애와 같은 부수적 질병과 관련된다.
FSAD의 1차 결과는 충혈/팽창 부족, 윤활 부족 및 성기 쾌감의 부족이다. FSAD의 2차 결과는 성적 욕구의 감소, 성교시 통증 및 오르가즘 도달의 어려움이다.
FSAD 증상을 가진 환자의 적어도 일부분이 혈관적인 원인과 관련이 있는 것으로(문헌[Goldstein et al.,Int. J. Impot. Res.,10, 84-90, 1998] 참조), 이러한 견해를 지지하는 동물 자료(문헌[Park et al.,Int. J. Impot. Res.,9, 27-37, 1997] 참조)를 사용하여 최근에 가정된 바 있다.
효능에 대하여 연구중이며 FSAD 치료하기 위한 후보 약물은 주로 남성 성기로의 순환을 촉진시키는 발기 기능장애 치료제이다. 이들은 경구 또는 설하용 약물(아포모르핀, 펜톨아민, 포스포디에스테르라제 유형 5(PDE5) 억제제, 예를 들어 실데나필), 및 남성에서는 주사되거나 경요도 투여되고 여성에서는 성기에 국소 투여되는 프로스타글린딘(PGE1)의 두가지 유형의 제제로 구성된다.
본 발명의 화합물은 정상적인 성적 흥분 반응, 즉 성기 혈류량 증가로 인한 질, 음핵 및 음순 충혈을 회복시키기 위한 수단을 제공하는데 유리하다. 그 결과, 혈장 유출을 통해 질 윤활성이 증가되고, 질 유순도가 증가되며, 질 감각이 증가된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정상적인 성적 흥분 반응을 회복시키거나 강화시키기 위한 수단을 제공한다.
이론에 구애되는 것은 아니지만, 본 발명자들은 혈관활성 장 펩타이드(VIP)와 같은 신경 펩타이드가 여성 성적 흥분 반응의 조절, 특히 성기 혈류량의 조절에서 주요한 신경 전달 물질 후보인 것으로 믿는다. VIP 및 다른 신경 펩타이드는 NEP EC3.4.24.11에 의해 분해/대사된다. 따라서, NEP 억제제는 흥분 동안 방출된 VIP의 내인성 혈관 이완 효과를 강화시킨다. 이는 성기 혈류량 증가로 인한 성기 충혈을 통해 FSAD를 치료한다. 본 발명자들은 NEP EC3.4.24.11의 선택적 억제제가 골반 신경-자극 및 VIP-유도로 인한 질 및 음핵 혈류량의 증가를 개선시킴을 발견하였다. 또한, 선택적 NEP 억제제는 단리된 질벽의 VIP 및 신경-매개된 이완을 개선시킨다.
따라서, 본 발명은 정상적인 성적 흥분 반응, 즉 성기 혈류량 증가로 인한 질, 음핵 및 음순 충혈을 회복시키기 위한 수단을 제공하는 것을 돕기 때문에 유리하다. 그 결과, 혈장 유출을 통해 질 윤활성이 증가되고, 질 유순도가 증가되며, 질 감각이 증가된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정상적인 성적 흥분 반응을 회복시키거나 강화시키기 위한 수단을 제공한다.
남성 성기능 장애로는 남성 발기 기능장애, 사정 장애, 예를 들어 조루(PE), 성 불감증(오르가즘을 달성하기 어려움) 및 욕구 장애, 예를 들어 성욕 감소 장애(성교에 대한 관심 결여)가 포함된다.
본원에 모든 참조로 인용된 치료가 치료, 완화 및 예방 치료를 포함함은 자명하다.
본 발명의 화합물은 호르몬 대체 요법을 받거나 받지 않은 FSD를 겪고 있는 부차 집단, 예를 들어 젊은이, 중년, 폐경 전, 폐경 전후 및 폐경 후의 여성에게 적용된다.
본 발명의 화합물은 하기 원인으로부터 발생된 FSD를 겪고 있는 환자에게 적용된다:
(i) 혈관성 병인, 예를 들어 심혈관 질환 또는 아테롬성 동맥 경화증, 과콜레스테롤혈증, 담배 흡연, 당뇨병, 고혈압증, 방사선 및 회음부 외상, 장골하복 음부 혈관계에 대한 외상성 손상.
(ii) 신경성 병인, 예를 들어 척수 손상, 또는 다발성 경화증, 당뇨병, 파킨슨병, 뇌혈관 사고, 말초 신경병, 외상 또는 근치적 골반 수술을 포함한 중추 신경계 질환.
(iii) 호르몬성/내분비성 병인, 예를 들어 시상하부/뇌하수체/성선축 기능장애, 난소 장애, 췌장 장애, 외과적 또는 의학적 거세, 안드로겐 결핍, 프로락틴의 높은 순환 수치, 예를 들어 고프로락틴혈증, 자연 폐경, 미숙 난소 부전, 갑상선 항진증 및 갑상선 기능 저하증.
(iv) 심인성 병인, 예를 들어 우울증, 강박성 인격 장애, 불안 장애, 출산 후 우울증/"베이비 블루", 감정적 및 관계적 문제, 수행 불안증, 결혼 불화, 기능장애성 태도, 성적 공포증, 종교적 억제 또는 외상성 과거 경험.
(v) 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 이용한 요법 및 다른 항우울제 요법(삼환계 항우울제 및 주요 아편제제), 항고혈압제 요법, 교감신경 억제제 요법, 만성 경구 피임약 요법으로 인한 약물 유도된 성기능 장애.
가벼운 MED 내지 온건한 MED를 갖는 환자는 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 때 유리하며, 심각한 MED를 갖는 환자도 반응할 수 있다. 그러나, 초기 연구는 가벼운, 온건한 및 심각한 MED를 갖는 환자의 응답이 PDE5 억제제와 혼합하여 사용될 때 더욱 좋음이 제안한다. 가벼운, 온건한 및 심각한 MED는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 용어이지만, 안내는 문헌[The Journal of Urology, vol 151, 54-61, 1994]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 MED를 겪고 있는 부차 집단, 예를 들어 심인성, 내분비성, 신경성, 동맥성, 약물-유도된 성기능 장애(최유성) 및 해면체 인자와 관련된 성기능 장애, 특히 정맥성 요인에 적용된다. 이러한 환자 집단은 문헌[Clinical Andrology, vol 23(4), 773-782] 및 [I. Eardley, and K. Sethia, chapter 3, "Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management", Mosby-Wolfe]에 더욱 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 방식의 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 하기반응식 및 이후에 있어서, 달리 지시되지 않는다면, R1, n 및 Y는 제1 양태에서 정의된 바와 같다. 이들 방법은 본 발명의 추가적인 양태를 형성한다.
명세서 전반에 걸쳐, 화학식은 로마자 I, II, III, IV 등으로 표시된다. 이들 화학식의 소집합은 Ia, Ib, Ic 등,.... IVa, IVb, IVc 등으로 정의된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물(식중, Prot은 적당한 보호기이다)을 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 후 탈보호함으로써 제조될 수 있다(반응식 1a 참조). 산/아민 커플링 단계에 대한 바람직한 반응 조건은 활성화제, 선택적인 촉매 및 과량의 산 수용체의 존재하에 적단한 용매중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 특히 바람직한 반응 조건은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(WSCDI) 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(1.1 내지 1.3 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)(1.05 내지 1.2 당량), N-메틸 모르폴린(NMM) 또는 트리에틸아민(2.3 내지 3 당량)의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 실온 내지 90℃에서 16 내지 18시간 동안 화학식 II의 화합물(1 내지 1.5 당량)을 화학식 III의 화합물(또는 그의 염, 1 내지 1.5 당량)과 반응시킴을 포함한다.
더욱 특히 바람직한 반응 조건은 화학식 II의 화합물(1 내지 1.5 당량) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(1 내지 1.5 당량)을 적당한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 이소프로필아세테이트 또는 톨루엔) 중에서 반응시킨 후 실온 내지 90℃의반응 온도에서 화학식 III의 화합물(또는, 트리에틸아민 또는 휴니그(Hunig's) 염기와 같은 유기 염기를 생성하는 그의 아민염)을 첨가함을 포함한다.
다른 방법으로, 과량의 산 수용체의 존재하에 적당한 용매 중에서 산 클로라이드를 통해 산/아민 커플링 단계를 수행할 수 있다. 산 클로라이드는 단리되거나 동일 반응계에서 생성될 수 있다. 바람직한 반응 조건은 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린(1.4 내지 10 당량)의 존재하에 디클로로메탄 용매 중에서 실온에서 24시간 동안 화학식 II의 산 클로라이드(1 내지 1.5 당량)를 화학식 III의 화합물(또는 그의 염, 1 내지 1.5 당량)과 반응시킴을 포함한다. 화학식 II의 화합물을, 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 디클로로메탄 중에서 실온에서 2시간 동안 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 동일 반응계에서 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
산 기의 탈보호 방법은 보호기에 따라 좌우된다. 예를 들어, 보호/탈보호 방법은 문헌[TW Greene and PGM Wutz, "Protective groups in Organic synthesis"]에 기술되어 있다.
예를 들어, Prot이 t-부틸인 경우, 탈보호 조건은 실온에서 2 내지 18시간 동안, 선택적으로 카보 양이온 포집제, 예를 들어 아니솔(10 당량)의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1 내지 1.5 부피비)과 반응시킴을 포함한다. X 또는 Y가 하이드록시 기를 포함하는 경우, 중간체 트리플루오로아세트산 에스테르의 염기 가수분해가 필요할 수 있다. Prot이 t-부틸인 경우 탈보호에 대한 다른 방법은 디클로로메탄 중에서 실온에서 3시간 동안 화학식 IV의 화합물을 염산과 반응시킴을 포함한다. 의문점을 없애기 위해, t-부틸로서의 Prot은 실시예의 방법으로 제시되지만, t-부틸에 제한되지는 않는다.
반응식 1a에 따른 방법은 본 발명의 추가적인 양태를 형성한다.
화학식 IV의 중간체는 신규한 것이다. 따라서, 추가의 양태에 따라 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
수많은 화학식 II의 화합물이 당해 분야에 공지되어 있다(유럽 특허 공고 제 274234-B1 호 및 국제 특허 공개 제 9113054 호 참조). 화학식 II의 기타 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
R1이 수소가 아닌 화학식 I 및 II의 화합물은 R1에 결합된 탄소에서 키랄 중심을 갖는다. 각각의 거울상 이성질체는 당해 분야의 화학자에게 공지된 다양한 방법에 의해, 예를 들어 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는 분할을 통해 수득될 수 있다. 바람직한 분할 방법은 (+)-슈도에페드린 염을 통해서 이다(국제 특허 공개 제 9113054 호 및 본원의 실시예 10 참조).
다른 방법으로, 화학식 IIa의 화합물, 즉 R1이 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 II의 키랄 화합물(이때, Q는 제 1 양태에서 R1에 대하여 정의된 C1-C6알킬 기상의 치환기이다)은 하기 반응식 1b에 따라 화학식 XI, XII 또는 XIII의 화합물을 비대칭 수소화함으로써 제조될 수 있다:
전형적인 수소화 조건은 수소 승압하에 적당한 용매 중에서 화학식 XI, XII 또는 XIII의 화합물[또는 이들의 유기 또는 무기 염(예를 들어, 나트륨 염)]을 적당한 비대칭성 수소화 촉매로 처리함을 포함한다. 바람직한 촉매는 적당한 전이 금속(예를 들어, 로듐, 루테늄, 이리듐 및 팔라듐)에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드, 바람직하게는 키랄 포스핀 리간드를 포함한다. 바람직한 촉매로는,
[(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸클로로(파라-사이멘)]루테늄 클로라이드(문헌[J. Org. Chem.,59, 3064-3076, 1994] 참조);
[(S)-3,3',4,4',5,5'-헥사메틸(6,6'-디페닐)-2,2'-디일]비스(디페닐포스피노)루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)(국제 공개 제 01/94359);
[(R)-(-)-4,12-비스(디이소프로필포스피노)-[2.2]-파라사이클로파노-(1,5-사이클로옥타디엔)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc.,119, 6207-6208, 1997] 참조);
[비스-((2S,5S)-2,5-디메틸-1-페닐포스폴라노)(1,5-사이클로옥타디엔)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트(문헌[Tetrahedron: Asymm.,2, 569-92, 1991] 참조); 및
[(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스피노)]루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)(유럽 특허 제 398132 호)가 있다.
바람직한 반응 조건은 150 psi 이하의 수소 압력 및 0 내지 100℃(바람직하게는 50 내지 60℃)의 반응 온도를 포함한다. 바람직한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매이다.
반응식 1b에서, 화학식 XIII의 화합물은 바람직한 출발 물질이다.
반응식 1b의 방법은 본 발명의 추가적인 양태를 형성한다.
다른 방법으로, 화학식 I 및 IV의 화합물은 화학식 XI, XII 및 XIII에 상응하는 불포화 화합물을 비대칭성 수소화함으로써 직접 제조될 수 있다.
화학식 IIIa의 화합물, 즉 X가 -(CH2)3-인 화학식 III의 화합물은 반응식 2에따라 제조될 수 있다. 먼저, 화학식 V의 화합물은 팔라듐과 같은 적당한 촉매계 및 트리에틸아민 또는 4-메틸모르폴린과 같은 과량의 염기의 존재하에 아크릴로니트릴과 헤크(Heck) 반응을 수행하여 화학식 VI의 화합물을 생성한다. 전형적인 반응 조건은 환류시에 1.0 내지 1.5 당량의 아릴 할로겐화물, 3 당량의 염기, 0.1 당량의 팔라듐 촉매(바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트), 및 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 DMF(바람직하게는 아세토니트릴)중의 0.2 당량의 포스핀 리간드(바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀)를 포함한다. 이어서, 화학식 VI의 화합물을 촉매적 수소화 처리를 하여 화학식 IIIa의 화합물을 생성한다. 전형적인 수소화 조건은 15 내지 150 psig의 압력 및 25 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 30 psig 및 25℃에서 에탄올 또는 메탄올 중에서 화학식 VI의 화합물을 라니(Raney) 니켈과 반응시킴을 포함한다.
다른 방법으로, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 디에틸시아노메틸 포스포네이트와 반응시켜 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 실온에서 적당한 염기(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 디에틸시아노메틸 포스포네이트를 적당한 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 염화리튬/휴니그 염기 또는 나트륨 에톡사이드)와 반응시킨 후 화학식 VII의 화합물을 첨가함을 포함한다.
다른 방법으로, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
화학식 III, V, VI 및 VII의 기타 화합물은 당해 분야에 공지된 상업적 공급원으로부터 이용되거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하거나 본원에 기술된 방법(실시예 및 제조예 부분 참조)을 사용하여 당해 분야에 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
모든 상기 반응, 및 선행 방법에 사용된 신규한 출발 물질의 제조는 통상적인 것이다. 이들의 수행 또는 제조에 대한 적당한 시약 및 반응 조건, 및 목적 화합물을 단리하는 절차는 전술된 문헌 및 하기 실시예 및 제조예와 관련하여 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 경우에 따라 화학식 I의화합물 및 원하는 산 또는 염기의 용액과 함께 혼합하여 용이하게 제조될 수 있다. 용액으로부터 염을 침전시키고 여과하여 회수하거나 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
본 발명의 화합물(특히, (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22))은 하기 (1) 내지 (35)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 혼합될 수 있다:
(1) 하나 이상의 천연 또는 합성 프로스타글란딘 또는 이의 에스테르:
본원에 사용되는 적당한 프로스타글란딘으로는 알프로스타딜, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E0, 13,14-디하이드로프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 에프로스티놀, 천연, 합성 및 반합성 프로스타글란딘 및 이들의 유도체(전체가 본원에 참조로 인용된 국제 특허 공개 제 00033825 호 및/또는 2000년 3월 14일자로 발행된 미국 특허 제 6,037,346 호에 기재된 것 포함한다), PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-하이드록시 PGA1, 19-하이드록시-PGB1, PGE2, PGB2, 19-하이드록시-PGA2, 19-하이드록시-PGB2, PGE3α, 카보프로스트 트로메타민 디노프로스트, 트로메타민, 디노프로스톤, 리포 프로스트, 게메프로스트, 메테노프로스트, 설프로스툰, 티아프로스트 및 목시실레이트와 같은 화합물이 포함된다.
(2) α-아드레날린성 수용체, α-수용체 또는 α-차단제로도 알려진 하나 이상의 α-아드레날린성 수용체 길항제 화합물:
본원에 사용되는 적당한 화합물로는 1998년 6월 14일자로 공개된 PCT 출원 국제 특허 공개 제 99/30697 호에 기재된 바와 같은 α-아드레날린성 수용체 차단제가 포함되고, α-아드레날린성 수용체에 관한 상기 공보의 개시 내용은 본원에 참조로 인용되고, 선택적인 α1-아드레날린성 수용체 또는 α2-아드날린성 수용체 차단제 및 비선택적인 아드레날린성 수용체 차단제를 포함하며, 적당한 α1-아드레날린성 수용체 차단제로는 펜톨아민, 펜톨아민 메실레이트, 트라조돈, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 탐술로신, 다피프라졸, 페녹시벤즈아민, 이다족산, 에파락산, 요힘빈, 라우울파 알칼로이드, 레코르다티 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼 및 프라조신이 포함되고; 미국 특허 제 6,037,346 호(2000년 3월 14일)에 기재된 α2-차단제 차단제로는 디베나르닌, 톨라졸린 및 트리마조신이 포함되고; α-아드레날린성 수용체는 각각 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제 4,188,390 호, 제 4,026,894 호, 제 3,511,836 호, 제 4,315,007 호, 제 3,527,761 호, 제 3,997,666 호, 제 2,503,059 호, 제 4,703,063 호, 제 3,381,009 호, 제 4,252,721 호 및 제 2,599,000 호에 기재되어 있고; α2-아드레날린성 수용체 차단제로는, 선택적으로 피록사민과 같은 카리오토닉제(cariotonic agent)의 존재하의 클로니딘, 파파베린 및 파파베린 하이드로클로라이드가 포함된다.
(3) 하나 이상의 NO-공여체(NO-작용제) 화합물:
본원에 사용되는 적당한 NO-공여체 화합물로는 유기 니트레이트, 예를 들어 모노-,디- 또는 트리-니트레이트 또는 유기 니트레이트 에스테르, 예를 들어 글리세릴 브리니트레이트(니트로글리세린으로도 알려짐), 이소소르바이드 5-모노니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 나트륨 니트로프루스사이드(SNP), 3-모르폴리노시드논이민 몰시도민, S-니트로소-N-아세틸 페니실리아민(SNAP), S-니트로소-N-글루타티온(SNO-GLU), N-하이드록시-L-아르기닌, 아밀니트레이트, 린시도민, 린시도민 클로로하이드레이트, (SIN-1) S-니트로소-N-시스테인, 디아제늄 디올레이트, (NONO에이트), 1,5-펜탄디니트레이트, L-아르기닌, 인삼, 대추, 몰시도민, Re-2047 및 니트로실화 막시실라이트 유도체, 예를 들어 PCT 출원 국제 특허 공개 제 0012075 호에 공개된 바와 같은 NMI-678-11 및 NMI-937이 포함된다.
(4) 하나 이상의 칼륨 통로 개방제 또는 조절제:
본원에 사용되는 적당한 칼륨 통로 개방제/조절제로는 니코란딜, 크로모칼림, 레브크로마칼림, 레마칼림, 피나시딜, 클리아족사이드, 미녹시딜, 카리브도톡신, 글리부리드, 4-아미니 피리딘 및 BaCl2가 포함된다.
(5) 하나 이상의 도파민제, 바람직하게는 아포모르핀 또는 선택적인 D2, D3또는 D2/D3작용제, 예를 들어 프라미펙솔 및 로피리놀(국제 특허 공개 제 0023056 호에서 청구됨), PNU95666(국제 특허 공개 제 0040226 호에서 청구됨).
(6) 하나 이상의 혈관 확장제:
본원에 사용되는 적당한 혈관 확장제로는 니모데핀, 피나시딜, 사이클란델레이트,이속스수프린, 클로로프루마진, 할로 페리돌, Rec 15/2739 및 트라조돈이 포함된다.
(7) 하나 이상의 트롬복산 A2 작용제.
(8) 하나 이상의 CNS 활성제.
(9) 하나 이상의 맥각 알칼로이드:
적당한 맥각 알칼로이드는 2000년 3월 14일자로 발행된 미국 특허 제 6,037,346 호에 기재되어 있으며, 아세테르그아민, 브라제르골린, 브로메르구리드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디술레르긴, 에르고노빈 말레이트, 에르고타민 타트레이트, 에티술레르긴, 레르고트릴, 라이세르가이드, 메술레르긴, 메테르골린, 메테르고타민, 니세르골린, 페르골라이드, 프로피세르가이드, 프로테르구라이드 및 테르구라이드가 포함된다.
(10) 나트륨이뇨 인자, 특히 심방성 나트륨이뇨 인자(또한, 심방성 나트륨이뇨 펩타이드로도 알려짐), B 유형 및 C 유형 나트륨이뇨 인자, 예를 들어 억제제 또는 중성 엔도펩티다제의 작용을 조절하는 하나 이상의 화합물.
(11) 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 하나 이상의 화합물, 예를 들어 에나프릴, 및 안지오텐신 전환 효소와 중성 엔도펩티다제의 조합 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트.
(12) 하나 이상의 안지오텐신 수용체 길항제, 예를 들어 로사르탄.
(13) 하나 이상의 NO-신타제에 대한 기질, 예를 들어 L-아르기닌.
(14) 하나 이상의 칼슘 통로 차단제, 예를 들어 아믈로디핀.
(15) 하나 이상의 엔도텔린 수용체 및 억제제 또는 엔도텔린 전환 효소의 길항제.
(16) 하나 이상의 콜레스테롤 강하제, 예를 들어 스타틴(예를 들어, 아토르바스타틴/리피토르- 상표명) 및 파이브레이트.
(17) 하나 이상의 항혈소판제 및 항혈전제, 예를 들어 tPA, uPA, 와르파린, 히루딘 및 기타 트롬빈 억제제, 헤파린, 트롬보플라스틴 활성화 인자 억제제.
(18) 하나 이상의 인슐린 감작제, 예를 들어 레줄린, 및 저혈당제, 예를 들어 글리피자이드.
(19) L-DOPA 또는 카르비도파.
(20) 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네지필.
(21) 하나 이상의 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증제.
(22) 하나 이상의 에스트로겐 수용체 조절제 및/또는 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 랄옥시펜 또는 라소폭시펜, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(제조 방법은 국제 특허 공개 제 96/21656 호에 상세히 기술되어 있음).
(23) 하나 이상의 칸나비노이드 수용체의 조절제.
(24) 하나 이상의 NPY(신경 펩타이드 Y) 억제제, 더욱 특히 NPY1 또는 NPY5 억제제, 바람직하게는 NPY1 억제제, 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 바람직하게는 50nM 미만의 IC50을 갖는 상기 NPY 억제제(NPY Y1 및 NPY Y5 포함):
NPY 억제제의 확인에 대한 분석법은 국제 특허 공개 제 98/52890 호(제96면 2 내지 28행 참조)에 기재되어 있다.
(25) 하나 이상의 VIP 수용체 아형 VPAC1, VPAC 또는 PACAP(뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩타이드)에 의해 더욱 특히 매개된 하나 이상의 혈관작용성 장 단백질(VIP), VIP 유사 작용제 및 VIP 유사체, 하나 이상의 VIP 수용체 작용제 또는 VIP 유사체(예를 들어, Ro-125-1553) 또는 VIP 단편, 하나 이상의 α-아드레날린성 수용체 길항제와 VIP의 조합물(예를 들어, 인비코프(Invicorp), 아비프타딜(Aviptadil)).
(26) 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 조절제 또는 멜라노코르틴 증강제, 예를 들어 멜라노탄 II, PT-14, PT-141 또는 국제 특허 공개 제 09964002 호, 제 00074679 호, 제 09955679 호, 제 00105401 호, 제 00058361호, 제 00114879 호, 제 00113112 호 및 제 09954358 호에 청구된 화합물.
(27) 하나 이상의 세로토닌 수용체 작용제, 길항제 또는 조절제, 더욱 특히 5HT1A(VML 670 포함), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 및/또는 5HT6 수용체에 대한 작용제, 길항제 또는 조절제(국제 특허 공개 제 09902159 호, 제 00002550 호 및/또는 제 00028993 호에 기재된 것 포함).
(28) 하나 이상의 안드로겐, 예를 들어 안드로스테론, 데하이드로-안드로스테론, 테스토스테론 및 합성 안드로겐.
(29) 하나 이상의 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올 및 합성 에스트로겐, 예를 들어 에스트로겐 벤조에이트.
(30) 하나 이상의 노르아드레날린, 도파민 및/또는 세로토닌에 대한 전달체의 조절제, 예를 들어 부프로피온 및 GW-320659.
(31) 하나 이상의 퓨린성 수용체 작용제 및/또는 조절제.
(32) 하나 이상의 뉴로키닌(NK) 수용체 길항제(국제 특허 공개 제 09964008 호에 기재된 것 포함).
(33) 하나 이상의 오피오이드 수용체 작용제, 길항제 또는 조절제, 바람직하게는 ORL-1 수용체에 대한 작용제.
(34) 하나 이상의 옥시토신/바소프레신 수용체에 대한 작용제 또는 조절제, 바람직하게는 선택적인 옥시토신 작용제 또는 조절제.
(35) 하나 이상의 PDE 억제제, 더욱 특히 PDE 2, 3, 4, 5, 7 또는 8 억제제, 바람직하게는 PDE2 또는 PDE5 억제제, 가장 바람직하게는 PDE5 억제제(이하 참조):
상기 억제제는 바람직하게는 각각의 효소에 대하여 100nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명에 따라 사용되는 적당한 cGMP PDE5 억제제로는 유럽 특허 공개 제 0463756 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 0526004 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 93/06104 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 93/07149 호에 개시된 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 이성질체; 국제 특허 공개 제 93/12095 호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제 특허 공개 제 94/05661 호에 개시된 피리도[3,2-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 94/00453 호에 개시된 퓨린-6-온; 국제 특허 공개 제98/49166 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 99/54333 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 0995751에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 00/24745 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 0995750 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 95/19978 호에 개시된 화합물; 국제 특허 공개 제 99/24433 호에 개시된 화합물; 국제 특허 공개 제 93/07124 호에 개시된 화합물; 국제 특허 공개 제 01/27112 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 01/27113 호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 1092718 호에 개시된 화합물; 및 유럽 특허 공개 제 1092719 호에 개시된 화합물이 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 추가의 적당한 PDE5 억제제로는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(또한, 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진(유럽 특허 공개 제 0463756 호 참조)으로도 알려져 있음); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(유럽 특허 공개 제 0526004 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 98/49166 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 99/54333 호 참조); (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(또한, 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 99/54333 호 참조)으로도 알려져 있음); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(또한, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐}-4-에틸피페라진(국제 특허 공개 제 01/27113 호, 실시예 8 참조)으로도 알려져 있음); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 01/27113 호, 실시예 15 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 01/27113 호, 실시예 66 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 01/27112 호, 실시예 124 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 01/27112 호, 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351), 즉 국제 특허 공개 제 95/19978 호의 실시예 78 및 95의 화합물 및 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필)(또한, 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 알려져 있음), 즉 국제 특허 공개 제 99/24433 호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 국제 특허 공개 제 93/07124 호의 실시예 11의 화합물(EISAI); 및 문헌[Rotella D P,J. Med. Chem.,43, 1257, 2000]에 기재된 화합물 3 및 14가 포함된다.
다른 적당한 PDE5 억제제로는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카복실산, 모노나트륨염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-사이클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]퓨린-4(3H)-온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]퓨린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카복실산, 모노나트륨염; 파마프로젝트(Pharmaproject) 4516 호(글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)); 파마프로젝트 5051 호(바이엘(Bayer)); 파마프로젝트 5064 호(교와 핫코(Kyowa Hakko); 국제 특허 공개 제 96/26940 호 참조); 파마프로젝트 5069 호(쉐링 플라우(Schering Plough)); GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010(에이사이(Eisai)); Bay-38-3045 ＆ 38-9456(바이엘); 및 Sch-51866이 포함된다.
FSD를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물(특히, (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22))은 바람직하게는 하기 (a) 내지 (h)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분과 혼합될 수 있다:
(a) PDE5 억제제, 더욱 바람직하게는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NPY Y1 억제제;
(c) 도파민 작용제, 예를 들어 아포모르핀 또는 선택적인 D2, D3또는 D2/D3작용제, 예를 들어 프라미펙솔 및 로피리놀;
(d) 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 조절제 또는 멜라노코르틴 증강제, 바람직하게는 멜라노탄 II, PT-14 및 PT-141;
(e) 5HT2C에 대한 작용제, 길항제 또는 조절제;
(f) 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 랄옥시펜, 티볼론 또는 라소폭시펜;
(g) 안드로겐, 예를 들어 안드로스테론, 데하이드로-안드로스테론, 테스토스테론 및 합성 안드로겐; 및
(h) 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올 및 합성 에스트로겐, 예를 들어 에스트로겐 벤조에이트.
MED를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물((2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22))은 바람직하게는 하기 (a) 내지 (e)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분과 혼합될 수 있다:
(a) PDE5 억제제, 더욱 바람직하게는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NPY Y1 억제제;
(c) 도파민 작용제(바람직하게는 아포모르핀) 또는 선택적인 D2, D3또는 D2/D3작용제, 예를 들어 프라미펙솔 및 로피리놀;
(d) 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 조절제, 또는 멜라노코르틴 증강제, 바람직하게는 멜라노탄 II, PT-14 및 PT-141; 및
(e) 5HT2C에 대한 작용제, 길항제 또는 조절제.
MSD를 치료하기 위한 특히 바람직한 혼합물로는 (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22); 및 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 아포모르핀; 멜라노탄 II, PT-141; 라소폭시펜; 랄옥시펜; 티볼론; 안드로겐, 예를 들어 안드로스테론, 데하이드로-안드로스테론, 테스토스테론, 안드로스탄디온 및 합성 안드로겐; 및 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올 및 합성 에스트로겐, 예를 들어 에스트로겐 벤조에이트로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분이 있다.
MED를 치료하기 위한 특히 바람직한 혼합물로는 (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22); 및 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 아포모르핀; 멜라노탄 II, 및 PT-141로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분이 있다.
활성제의 혼합물을 투여하는 경우, 이들은 동시에, 별도로 또는 순차적으로투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 인간 치료의 경우에는 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실시에 따라 선택된 적당한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 속방형, 지연형, 변형형, 서방형, 이중형, 제어형 방출 또는 박동형 운반 적용을 위해 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐(연질 겔 캡슐 포함), 오뷸, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구, 협측 또는 설하 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신속 분산 또는 신속 용해 투여 형태로 투여될 수 있다.
변형형 방출 및 박동형 방출 투여 형태는 방출 속도 변형제로 작용하는 추가의 부형제와 함께 속방형 방출 투여 형태에 대해 상술된 바와 같은 부형제를 포함할 수 있으며, 이들은 장치의 몸체상에 피복되고/되거나 몸체내에 포함된다. 방출 속도 변형제로는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 검, 카보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 경화 비버유, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 변형형 방출 및 박동형 방출 투여 형태는 방출 속도 변형 부형제의 하나 또는 조합물을 포함할 수 있다. 방출 속도 변형 부형제는 투여 형태, 즉 매트릭스 내에 및/또는 투여 형태, 즉 표면 또는 코팅 상에 존재할 수 있다.
신속 분산 또는 용해 투여 제제(FDDF)는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 향미제, 폴리에틸렌 글리콜, 훈증 실리카, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨 및 자일리톨과 같은 성분을 함유할 수 있다. FDDF를 설명하기 위해 본원에 사용된 용어 "분산" 또는 "용해"는 사용된 약물의 용해도에 따라 달라진다. 즉, 약물이 불용성인 경우에는 신속 분산 투여 형태가 제조될 수 있고, 약물이 가용성인 경우에는 신속 용해 투여 형태가 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 직접 주입에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 비경구, 점막, 근육내, 정맥내, 피하, 안구, 안내 또는 경피 투여용으로 제형화될 수 있다. 필요에 따라, 제제는 체중 1kg 당 0.01 내지 30mg, 예를 들어 0.1 내지 10mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
용어 "투여되는"이란 바이러스 또는 비바이러스 기술에 의한 전달을 포함한다. 바이러스 전달 기작으로는 아데노바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터, 포진 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 및 바큘로바이러스 벡터가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 비바이러스 전달 기작으로는 지질 매개 전달감염, 리포좀, 면역 리포좀, 리포펙틴, 양이온 얼굴 암피필(CFA) 및 이들의 조합이 포함된다. 이러한 전달 기작 경로에는 점막, 비측, 경구, 비경구, 위장관, 국소 또는 설하 경로가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가로 또는 다른 방법으로, 본 발명의 조성물(또는 이의 일부 성분)은 직접 주입에 의해 투여될 수 있다. 추가로 또는 다른 방법으로, 본 발명의 조성물(또는 이의 일부 성분)은 국소(바람직하게는 성기로) 투여될 수 있다. 추가로 또는 다른 방법으로, 본 발명의 조성물(또는 이의 일부 성분)은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가로 또는 다른 방법으로, 본 발명의 조성물(또는 이의 일부 성분)은 또한 흡입용 비측 분무 또는 에어로졸로서 투여되는 점막 경로, 소화가능한 용액으로 투여되는 경구 경로, 및 주사가능한 형태로 전달되는 비경구 경로, 예를 들어 직장, 안구(유리체내 또는 전방내 포함), 비측, 국소(협측 및 설하 포함), 자궁내, 질내 또는 비경구(피하, 복강내, 근육내, 정맥내, 피내, 두개내, 기관내 및 경막외 포함), 경피, 복강내, 두개내, 뇌실내, 뇌내, 질내, 자궁내, 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 척수강내, 피하, 경피 또는 근육내) 경로로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 경로로 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 섭생법에 따라 하루에 1 내지 10회, 예를 들어 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 적용된 구체적인 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 범위, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시기, 배설 속도, 약물 혼합물, 특정 증상의 중증도 및 개개인의 진행중인 요법을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.
따라서, 용어 "투여"란, 예를 들어 흡입용 비측 분무 또는 에어로졸 또는소화가능한 용액으로 점막 경로에 의해 전달되거나, 또는 주입가능한 형태로 전달되는 비경구 경로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 전달될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 정제는 부형제, 예를 들어 미세 결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예를 들어 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 착체 실리케이트, 및 과립 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크도 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물도 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제 또는 염료; 유화제 및/또는 현탁제; 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린; 및 이들의 조합물과 함께 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비경구, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉선내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 또는 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 또한, 이들은 이식편 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 용액이 혈액과 등장성이 되기에 충분한 다른 물질, 예를 들어 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용될수 있다. 수용액은 필요에 따라 적당히 완충되어야 한다(바람직하게는 pH 3 내지 9). 멸균 조건하에 적합한 비경구 제제의 제조는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약학 기술에 의해 용이하게 수행된다. 비경구 제제는 속방형, 지연형, 변형형, 서방형, 이중형, 제어형 방출 또는 박동형 전달용으로 제형화될 수 있다.
본원에서 하기 투여량 수준 및 다른 투여량 수준은 체중 범위가 약 65 내지 70kg인 평균 인간 개체에 대한 것이다. 당해 분야의 숙련자라면 상기 범위를 벗어난 체중을 갖는 개체, 예를 들어 어린이 및 노인에게 필요한 투여량 수준을 용이하게 결정할 수 있다.
인간 환자에게 경구 및 비경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물의 1일 투여량 수준은 통상적으로 10 내지 1000mg(단일 또는 분할 투여)이다.
따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물의 정제 또는 캡슐은, 경우에 따라 단일 또는 2회 이상의 투여를 위해 5 내지 1000 mg, 예를 들어 5 내지 500 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 어떠한 경우에서도, 전문의는 임의의 개개 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정하고, 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다. 상기 투여량은 평균적인 경우에 대한 예시이다. 물론, 보다 많거나 적은 투여량 범위가 적당한 개개의 경우도 있으며, 이는 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 당해 분야의 숙련자라면 특정 증상(FSD 및 MED 포함)의 치료에서 본 발명의 화합물을 "경우에 따른" 기준에 따라(즉, 필요 또는 목적에 따라) 단일 투여량으로 적용될 수 있음을 알 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 편의상 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명] 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명]), 이산화탄소 또는 적합한 기타 기체를 사용하여 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네불라이저로부터 건조 분말 흡입제 또는 에어로졸 분무 제제 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네불라이저는 에탄올과 추진제의 혼합물을 용매로서 사용한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액를 포함할 수 있으며, 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레이트를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 각각 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달하는 본 발명의 화합물을 1 내지 50mg 포함하도록 준비된다. 에어로졸의 경우 총 1일 투여량은 1 내지 50mg이며, 단일 투여 또는 보다 통상적으로 분할 투여로 하루에 걸쳐 투여될 수 있다.
다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분진 분말의 형태로 국소(바람직하게는 성기로) 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피부로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 피부 패치를 사용하여 경피 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 안구, 폐 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.
안구에 사용하는 경우, 화합물은 pH 조정된 등장성 멸균 생리 식염수 중의 미분 현탁액으로 제형화되거나, 또는 바람직하게는 선택적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 혼합하여 pH 조정된 등장성 멸균 생리 식염수 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 다른 방법으로, 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부(바람직하게는 성기)에 국소 적용하는 경우, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 적당한 연고로 제형화될 수 있다. 다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로덱스트린과 혼합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 봉입체 및 비봉입체 착체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체 이용률 및/또는 안정성 특성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접 착체화에 대한 다른 방법으로, 사이클로덱스트린을 보조제, 예를 들어 담체, 희석제 또는 가용제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되며, 적합한 예는 국제 특허 공개 제 91/11172 호, 제 94/02518 호 및 제 98/55148 호에 기재되어 있다.
바람직한 실시태양으로, 본 발명의 화합물은 전신(예를 들어, 경구, 협측 및 설하), 더욱 바람직하게는 경구로 전달된다. 바람직하게는 전신(가장 바람직하게는 경구) 투여는 여성 성기능 장애, 바람직하게는 FSAD를 치료하는데 사용된다.
따라서, 특히 바람직한 실시태양으로, FSD, 더욱 바람직하게는 FSAD를 치료하거나 예방하기 위한 전신 전달(바람직하게는 경구 전달) 약제의 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
바람직한 경구 제제는 속방형 방출 정제, 또는 신속 분산 또는 용해 투여 제제(FDDF)를 사용한다.
더욱 바람직한 실시태양으로, 본 발명의 화합물은 국소, 바람직하게는 여성 성기, 특히 질에 직접 투여된다.
NEP가 신체 전반에 걸쳐 존재하기 때문에, 본 발명의 화합물을 전신 투여할 수 있으며, 과도한(유해한) 부작용을 일으키지 않고도 여성 성기에서 치료 반응을 달성할 수 있다는 점은 매우 예상 못했던 것이다. 따라서, 이후 유럽 특허 공개 제 1 097 719 A1 호 및 동물 모형에서, 토끼 모형(싱체내)에 전신 투여된 NEP 억제제가 성적 흥분(골반 신경 자극에 의해 모방)시에 심혈관 인자에 부작용을 미치지 않고 유의한 저혈압 또는 고혈압을 야기하는 등과 같은 성기 혈류량을 증가시킴이발견되었다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 성적 자극된 환자(성적 자극이란 시각, 청각 또는 촉각 자극을 포함함을 의미함)에서 FSD를 치료하기 위해 투여된다. 상기 자극은 투여 전, 후 또는 동안에 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 여성 성기에서 성적 흥분의 기초가 되는 경로/기작을 개선시켜 성적 자극에 대한 성적 흥분 반응을 회복시키거나 개선시킨다.
따라서, 바람직한 실시태양은 자극된 환자에서 FSD를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
수의학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 통상적인 수의학적 실시에 따라 적당한 허용가능한 제제로서 투여되며, 수의학자는 특정 동물에게 가장 적절한 투여 섭생법 및 투여 경로를 결정한다.
하기 제형 예는 단지 예시하기 위함이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. "활성 성분"이란 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1: 하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다:
성분 중량/mg
활성 성분 250
미세 결정질 셀룰로스 400
훈증 이산화규소 10
스테아르산 5
합계 665
상기 성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 제조하였다.
제형 2: 정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 분량
활성 성분 100mg
등장성 생리 식염수 1,000㎖
본 발명의 화합물을 성기에 국소 투여하는데 유용한 전형적인 제제는 하기와 같다:
제형 3: 분무제
이소프로판올(30％) 및 물 중의 활성 성분(1.0％).
제형 4: 발포체
활성 성분, 빙초산, 벤조산, 세틸 알콜, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 인산, 폴리비닐 알콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산, 디에틸 스테아르아미드, 반 다이크 퍼퓸(van Dyke perfume) 6301 호, 정제수 및 이소부탄.
제형 5: 겔
활성 성분, 도쿠세이트 나트륨 BP, 이소프로필 알콜 BP, 프로필렌 글리콜, 수산화나트륨, 카보머 934P, 벤조산 및 정제수.
제형 6: 크림
활성 성분, 벤조산, 세틸 알콜, 라벤더, 화합물 13091, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산, 트리에탄올아민, 빙초산, 비버유, 수산화칼륨, 소르브산 및 정제수.
제형 7: 페서리
활성 성분, 세토마크로골 1000 BP, 시트르산, PEG 1500 및 1000, 및 정제수.
본 발명은,
(i) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을포함하는 약학 조성물;
(ii) 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(iii) 중성 엔도펩티다제를 억제하여 유익한 치료 반응을 수득할 수 있는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
(iv) 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애, 바람직하게는 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애, 더욱 바람직하게는 성적 흥분 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
(v) 효과량의 본 발명의 화합물을 사용하여 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 FSD를 치료하는 방법;
(vi) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는, FSD 또는 MED를 치료하기 위한 약학 조성물;
(vii) FSD 또는 MED를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이에 제한되지 않으며, 하기 약어 및 정의가 사용된다:
아르바셀(Arbacel: 등록상표): 여과제;
br: 넓음;
Boc: t-부톡시카보닐;
CDI: 카보닐디이미다졸;
δ: 화학 이동;
d: 2중선;
Δ: 가열;
DCCI: 디사이클로헥실카보디이미드;
DCM: 디클로로메탄;
DMA: 디메틸아세트아미드;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
ES+: 전기 분무 이온화 양성 주사;
ES-: 전기 분무 이온화 네가티브 주사;
Ex: 실시예;
h: 시간;
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸;
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
m/z: 질량 스펙트럼 피크;
min: 분;
MS: 질량 스펙트럼;
NMR: 핵자기 공명;
Prec: 전구체;
Prep: 제조;
q: 4중선;
s: 단일선;
t: 3중선;
Tf: 트리플루오로메탄설포닐;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피;
TS+: 열 분무 이온화 양성 주사; 및
WSCDI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드.
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학 이동(δ)은 주요 피크에 대해 지정된 통상적인 약어, 예를 들어 s(단일선), d(2중선), t(2중선), q(4중선), m(다중선) 및 br(넓음)을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm으로 나타내었다. 또한, 하기 약어는 일반적인 용매에 대해 사용하였다: CDCl3: 중수소클로로포름; 및 DMSO: 디메틸설폭사이드. 약어 psi는 lb/in2를 의미하고, LRMS는 저 분별능 질량 분석법을 의미한다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하는 경우, 이는 실리카겔 60 F254플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC를 의미하며, Rf는 TLC 플레이트 상에서 용매선에 의해 이동한 거리로 나눈 화합물에 의해 이동된 거리이다. 융점은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7을 사용하여 20℃/분의 가열 속도에서 측정되었다.
분말 X선 회절(PXRD) 패턴은 θ-θ 각도계, 자동 빔 발산 슬릿, 제 2의 단색계 및 섬광 계수기를 갖춘 지멘스(SIEMENS) D5000 분말 X선 회절계를 사용하여 측정되었다. 시료는 규소 웨이퍼 시편 대판 상에 분말을 패킹하여 분석용으로 제조되었다. 40kV/40mA에서 작동되는 X선 튜브를 갖춘 구리 K-α1X선(파장= 1.5046Å)으로 시편을 조사시키면서 회전시켰다. 3°내지 40°의 2개의 θ 범위에 대하여 0.02°단계 당 5초 카운트 동안 설정된 단계-주사 방식으로 작동하는 각도계를 사용하여 분석을 수행하였다. 결과표에서, "각 2-θ"는 결정의 상호 평면에 관한 것이며, 강도는 가장 큰 피크의 백분율(I/I1)로 정의된다.
당해 분야의 결정학자는 피크의 상대 강도가 X선 빔에서 결정의 배향 효과, 분석되는 물질의 순도 또는 시료의 결정화도와 같은 수많은 인자에 따라 다양할 수 있음을 인지할 것이다. 피크 위치는 시료 높이에 따라 다양할 수 있지만, 시료 위치는 실질적으로 평면으로 유지된다. 또한, 다양한 파장을 사용하여 측정하는 경우, 하기 수학식 1의 브래그(Bragg) 식에 따라 이동 변화를 일으킬 수 있다. 다른 파장을 사용하여 생성된 이러한 변화는 본 발명의 범주 내에 있다.
nλ= 2d sinθ
실시예 1
4-메톡시-2-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}부탄산
디클로로메탄(5㎖)중 제조예 1에서 수득된 t-부틸 에스테르(302mg, 0.72 mmol)의 용액을 통해 0℃에서 30분 동안 염화수소 기체를 통과시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 공비시켜 황색 오일로서 표제 화합물(233mg, 0.6 mmol, 82%)을 수득하였다.
하기 화학식 I의 화합물(표 1 참조)은 제시된 t-부틸 에스테르 전구체를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
화학식 I
다른 방법으로, 실시예22는 하기와 같이 제조될 수 있다:
(2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산
디클로로메탄(52㎖)중 제조예 22에서 수득된 생성물(9.6g, 21.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(16.3㎖, 212 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 N2 대기하에 실온에서 3.75시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 층의 pH가 pH 2 내지 3이 될 때까지 교반하면서 반응물에 탄산나트륨 수용액(10% 중량/부피 용액 95㎖)을 첨가하였다. 이어서, 층들을 분리하고 유기 층을 탄산나트륨 수용액(10% 중량/부피 용액 20㎖)으로 2회 추출하였다. 수성 층을 합한 후 포화 식염수(80㎖)를 첨가하고, 이어서 2-부탄온(40㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 2-부탄온(50㎖)로 다시 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 대기압하에 공비증류하여 70㎖의 부피로 건조시키자 결정화가 일어나고 혼합물을 2-부탄온(70㎖)으로 희석하였다. 이어서, 생성물을 여과하여 회수하고 진공하에 50℃에서 65시간 동안 건조시켜 백색 고체(5.76g)로서 표제 화합물의 조질 나트륨 염을 수득한 후, 다음과 같이 재결정화하여 정제하였다. 조질 생성물에 에틸아세테이트(87㎖) 및 에탄올(13㎖)을 첨가하고 불용성 잔류 물질을 여과하여 제거하였다. 이어서, (용매의 100㎖를 제거하기 위해) 대기압하에 공비 증류하여 에탄올을 제거하고 에틸아세테이트(145㎖)로 대체하자 재결정화가 일어났다. 이어서, 생성된 결정화 생성물을 진공하에 여과하고 회수하여 백색 결정질 고체(4.51g, 10.8 mmol, 51%)로서 표제 생성물의 순수한 나트륨 염을 수득하였다; 융점(에틸아세테이트) 214 내지 216℃;
분석 목적을 위해, 상기 나트륨 염을 물에 용해시켜 표제 생성물(즉, 유리산)을 수득하고 5M 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 시료에 대하여 질소 스트림(stream)을 불어넣어 용매를 제거하여 표제 생성물을 수득하였다;
; HPLC(칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AS(25×0.46cm); 이동상:헥산/IPA/아세트산(95/5/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0 ㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입량: 20㎕; 검출: 220nm에서의 UV; 시료 농도: 이동상에서 제조된 1.0 mg/㎖; 체류 시간: 소수 거울상 이성질체 11.4분(5.7%), 다수 거울상 이성질체 14.3분(94.3%).
실시예 22의 나트륨 염:
(a) 일수화물
실시예 22(200mg)의 나트륨 염을 이소프로판올중 3.9% 물의 용액(1㎖)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 12시간 동안 교반한 후 여과하여 단리하였다. 생성물은 하기 RXRD 패턴을 나타냈다:
자동 시료 교환기를 갖춘 퍼킨 엘머 DSC-7 기구를 사용하여 시차 주사 열량 측정(DSC)을 수행하였다. 약 3mg의 시료를 정확히 측량하여 구멍난 뚜껑으로 밀봉된 50㎕의 알루미늄 팬 및 크림프 중에 넣었다. 질소 기체로 퍼징(purging)하면서40 내지 300℃의 범위에서 20℃/분으로 시료를 가열하였다. 50 내지 150℃에서 탈수가 일어나고 212 내지 225℃에서 대부분 용융되었다. 당해 분야의 숙련자라면 융점이 시료 불순물의 결과에 따라 상기 범위를 벗어나 다양할 수 있음을 인지할 것이다.
(b) 무수 염
실시예 22의 나트륨 염은 하기 PXRD 패턴을 나타냈다:
제조예
제조예 1
t-부틸 4-메톡시-2-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}부타노에이트
제조예 68의 생성물(325mg, 1. 08 mmol), 제조예 73의 생성물(178mg, 1.08mol), HOBt(146mg, 1.08 mol), WSCDI(207mg, 1.08 mmol) 및 트리에틸아민(0.3㎖, 2.16 mmol)을 실온에서 14시간 동안 디클로로메탄(5㎖) 중에서 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10㎖)으로 희석하고 물(20㎖)로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄, 99:1의 디클로로메탄:메탄올 및 98:2의 디클로로메탄:메탄올(Rf 0.2)을 순차적으로 사용하여 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 생성물(267mg, 0.6 mmol)을 수득하였다.
하기 화학식 IVa의 화합물, 즉 prot가 t-부틸인 화학식 IV의 화합물의 예는 제시된 전구체를 출발 물질로 사용하여 제조예 1과 유사한 방법으로 제조되었다(하기 표 2a 내지 2l 참조):
다른 방법으로, 제조예22는 하기와 같이 제조되었다:
공비 건조된 이소프로필 아세테이트(339㎖)중 1,1'-카보닐디이미다졸(73.9g, 0.45 mol)의 용액에, N2대기하에 60℃에서 1.5시간에 걸쳐 교반하면서 제조예 69의 생성물의 이소프로필 아세테이트 용액을 첨가하였다. 이어서, 이동 선을 무수 이소프로필 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 이어서, 생성된 용액을 60℃에서 4.5시간 동안 추가로 교반한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액에 트리에틸아민(46.1g, 0.46 mol)을 첨가한 후 3-(4-클로로페닐)프로필아민 하이드로클로라이드를 첨가하였다(문헌[J. Med. Chem.,39, 4942-4951, 1996] 참조)(94.3g, 0.46 mol). 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 7시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 탈이온수(100㎖)를 교반하면서 반응 혼합물에 첨가한 후, 수성 층의 pH가 pH 2 내지 3으로 될 때까지 5M 염산 수용액(190㎖)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 분리하고 유기 층을 0.5M 탄산칼륨 수용액(50㎖)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 식염수 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 분리하고 유기 상을 진공하에 증류하여 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(200.3g, 443 mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
다른 방법으로, 3-(4-클로로페닐)프로필아민은 하기와 같이 제조되었다:
테트라하이드로푸란(500㎖)중 하기 단계 (b)의 출발 물질(11.3g, 62 mmol)의 교반 용액에, 보란 디메틸설파이드 착체(30㎖)를 첨가하고 전체를 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100㎖)로 급냉시키고, 진공하에 농축시키고 3M HCl(200㎖) 중에서 4시간 동안 환류하였다. 수성 층을 진공하에 500㎖로 농축시키고 침전물을 여거하고 감압하에 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(10.1g, 59.7 mmol, 96%)을 수득하였다.
출발 물질의 제조
(a) 메틸 3-(4-클로로페닐)프로파노에이트
메탄올(400㎖)중 3-(4-클로로페닐)프로판산(메이브릿지(Maybridge)에서 시판)(14.5g, 77.1 mmol)의 교반 용액에, 아세틸 클로라이드(50㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시킨 후 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM(200㎖) 중에 용해시키고 1M 수산화나트륨 용액(100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(15.7g, 77 mmol, 100%)을 수득하였다.
(b) 3-(4-클로로페닐)프로판아미드
상기 단계 (a)의 생성물(15g, 75.7 mmol)을 메탄올(400㎖) 중에 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 암모니아 기체를 반응 혼합물을 통해 4시간 동안 폭기시키고 반응물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 고온의 펜탄으로 분쇄하였다. 잔류 고체를 진공하에 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(11.32g, 61.8 mmol, 82%)을 수득하였다.
제조예 67
t-부틸-[1-({[3-(4-시아노페닐)프로필]아미노)카보닐)사이클로펜틸]아세테이트
제조예 45의 생성물(44mg, 0.1 mmol) 및 Cu(I)CN(13.4mg, 0.15 mmol)을 질소하에 DMF(0.5㎖) 중에 용해시키고 약 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 추가의 Cu(I)CN(13mg)을 첨가하고 온도를 16시간 동안 145℃로 상승시켰다. 이후, 최종 Cu(I)CN(26mg)을 용액에 첨가하고 전체를 160℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 유기물을 EtOAc(50㎖)로 추출하고 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 7:3의 펜탄:EtOAc를 사용하여 상기 오일을 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(6mg, 16%)을 수득하였다.
제조예 68
1-[2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄카복실산
무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중 t-부틸 3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노에이트(12g, 49.5 mmol)(유럽 특허 공고 제 274234 B1 호, 실시예 35 참조)의 용액을, 헥산(52㎖)과 테트라하이드로푸란(200㎖)의 혼합물중 리튬 디이소프로필아미드(130㎖)의 교반 용액에 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 후, -78℃의 온도를 유지하면서 테트라하이드로푸란(100㎖)중 2-브로모에틸 메틸 에테르의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 급냉시키고 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고 에틸아세테이트(150㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조질 산을 수득하고 실라카 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄에서 메탄올의 비율(순수한 디클로로메탄 내지 1:50)을 증가시켜 용출하여 오일(7.7g, 25.6 mmol, 52%)을 수득하였다; Rf 0.3 메탄올, 디클로로메탄 1: 20;
다른 방법으로, 제조예 68의 화합물은 하기와 같이 제조되었다:
헵탄(41.2ℓ)과 물(30.9ℓ)의 혼합물에 하기 단계 (b)의 생성물(5.15kg, 12.9 mol)을 첨가하였다. 이어서, 수성 층의 pH가 pH 2 내지 3이 될 때까지 희석5M 염산 수용액(2.6ℓ)을 교반하면서 첨가하였다. 층들을 분리한 후 수성 상을 헵탄(20.6ℓ)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 식염수 포화 용액(15.5ℓ)으로 세척한 후 대기압 하에 증류하여 농축시켜 헵탄중의 용액(총 용액 중량 44.0kg)으로서 표제 화합물(3.90kg, 13.0 mol, 100% 수율)을 수득하였다. 분취액을 취하고 용매를 감압하에 제거하여 분석 시료를 수득하였다.
GC(주입기 프로그램: 초기 온도 0℃, 속도 150℃/분, 최종 온도 230℃; 오븐 프로그램: 초기 온도 100℃, 속도 10℃/분, 최종 온도 230℃, 최종 시간 10분; 칼럼, BP-21 25m×0.25mm ID×0.25um FT; 검출기 FID) 체류 시간 16.1분.
출발 물질의 제조
(a) 조질 1-[2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄카복실산
-10℃의 반응 온도를 유지하고 4시간에 걸쳐 교반하면서 1,2-디메톡시에탄(25ℓ)중 상업적으로 공급된 리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란/n-헵탄/에틸벤젠의 2M 용액, 9.63kg, 23.7 mol)의 용액에, N2대기하에 -10℃에서 1,2-디메톡시에탄(12.5ℓ)중 1-(3-t-부톡시-3-옥소프로필)사이클로펜탄 카복실산(유럽 특허 공고 제 274234 B1, 실시예 35 참조)(2.5kg, 10.3 mol)의 용액을 첨가하였다. 헤더 탱크를 1,2-디메톡시에탄(2.5ℓ)으로 세척하고 이를 반응물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 1,2-디메톡시에탄(10ℓ)중 2-요오도에틸 메틸 에테르(2.73kg, 14.4 mol)의 용액을 1.75시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 후 4시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다. 동일 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 2.8M 암모늄 클로라이드 수용액(25ℓ)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 이어서 에틸아세테이트(12.5ℓ)를 첨가하였다. 이어서, 5M 염산 수용액(10ℓ)을 교반하면서 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 2개의 상을 혼합한 후 분리하였다. 이어서, 유기 상을 0.3M 탄산칼륨 수용액(37.5ℓ, 12.5ℓ 및 6.25ℓ)으로 3회 추출하였다. 이어서, 수성 층의 pH가 2 내지 3이 될 때까지 교반하면서 합한 수성 상에 n-헵탄(15.6ℓ) 및 5M 염산 수용액(14.5ℓ)을 첨가하였다. 이어서, 층들을 분리하고 수성 상을 n-헵탄(15.6ℓ)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 포화 식염수(3.1ℓ)로 세척한 후 진공하에 농축시켜 n-헵탄(21.8kg, 총 용액 중량)중의 용액으로서 조질 표제 화합물(2.50kg, 8.32 mol, 81% 수율)을 수득하였다.
(b) 사이클로헥산아미늄 1-[2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄 카복실레이트
n-헵탄(5.51kg, 18.3 mol, 41.4kg의 총 용액 중량)중 상기 단계 (a)의 조생성물의 용액을 대기압하에 증류하여 농축시켜 n-헵탄(20ℓ)을 제거하였다. 생성된 용액에 사이클로헥실아민(1.82kg, 18.4 mol)을 n-헵탄(9.9ℓ)중의 용액으로서 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 이동 선을 n-헵탄(1.1ℓ)으로 세척하고 이를 반응물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 22℃에서 19.5시간 동안 진탕시키면서 과립화하였다. 생성물을 여과하여 회수하고 n-헵탄(11.0ℓ)으로 2회 세척하고생성된 고체를 진공하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 생성된 회백색 고체(6.2kg, 15.5 mol)를 이소프로필 아세테이트(37.2ℓ)중에 현탁시키고, 맑은 용액이 수득될 때까지 생성된 현탁액을 80℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 50℃로 냉각시키고 진정한 결정화 표제 화합물(1.0g)의 시료를 결정화하기 위해 첨가하였다. 이어서, 결정성 슬러리를 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후 이 온도에서 0.5시간 동안 과립화하였다. 이어서, 생성물을 여과하여 회수하고 n-헵탄(6.2ℓ)으로 2회 세척한 후 진공하에 45℃에서 11시간 동안 건조시켰다. 이어서, 생성된 백색 고체(5.5kg, 13.8 mol)를 이소프로필 아세테이트(55.0ℓ)중에 현탁시키고, 맑은 용액이 수득될 때까지 80℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 50℃로 냉각시키고 진정한 결정화 표제 화합물(1.0g)의 시료를 결정화하기 위해 첨가하였다. 이어서, 결정성 슬러리를 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후 이 온도에서 22.5시간 동안 과립화하였다. 이어서, 생성물을 여과하여 회수하고 n-헵탄(5.5ℓ)으로 2회 세척한 후 진공하에 45℃에서 16.5시간 동안 건조시켜 표제 생성물(5.15kg, 12.9 mol, 94% 수율)을 수득하였다; 융점 (헵탄) 121℃;
제조예 69
1-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄카복실산
제조예 68의 생성물 및 (+)-슈도에페드린을 헥산으로부터 9회 재결정화하여 백색 결정질 고체를 수득하였다. 염을 에틸아세테이트중에 용해시키고 0.5M 염산으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 (+)-슈도에페드린 염의 δ3.3 피크를 NMR 분석에 의해 99% 초과의 담황색 오일로서 (S)-산(31% 수율)을 수득하였다.
다른 방법으로, 제조예 69는 하기와 같이 제조되었다:
헵탄(58.5ℓ, 총 용액 중량 44.0kg)중 제조예 68(3.90kg, 13.0 mol)의 용액에, (1S,2S)-(+)-슈도에페드린(2.13kg, 12.9 mol)을 질소 대기하에 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 맑은 용액이 수득될 때까지 교반하면서 현탁액을 70℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 40℃로 냉각시키고 진정한 결정화 표제 화합물(0.8g)의 시료를 결정화하기 위해 첨가하였다. 혼합물의 온도를 40℃에서 2시간 동안 유지한 후 슬러리를 6시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 이어서, 생성물을 여과하여 회수하고 헵탄(2.3ℓ)으로 2회 세척한 후 진공하에 50℃에서 22시간 동안 건조시켜 (1S,2S)-1-하이드록시-N-메틸-1-페닐-2-프로판아미늄 1-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄 카복실레이트(3.20kg, 6.87 mol,1H NMR로 측정시 부분입체 이성질체 염의 86:14 혼합물로서의 53% 수율)를 수득하였다. 이어서, 생성물(3.20kg, 6.87 mol)을 헵탄(30ℓ)중에 현탁시키고, 맑은 용액이 수득될 때까지 70℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 58℃로 냉각시키고 진정한 결정화 표제 화합물(1.0g)의 시료를 결정화하기 위해 첨가하였다. 이어서, 용액을 58℃에서 1시간 동안 유지한 후 6시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 20℃에서 12시간 동안 과립화하였다. 이어서, 생성물을 여과하여 회수하고 헵탄(2ℓ)으로 2회 세척하였다. 진공하에 50℃에서 22.5시간 동안 오븐에서 건조시켜 백색 결정질 고체로서 (1S,2S)-1-하이드록시-N-메틸-1-페닐-2-프로판아미늄 1-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄 카복실레이트(2.35kg, 5.0 mol, 73% 수율)를 수득하였다. 융점 (헵탄) 95℃.
염을 다음과 같이 분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 탈이온수(1.26ℓ)와 이소프로필 아세테이트(1.47ℓ)중 (1S,2S)-1-하이드록시-N-메틸-1-페닐-2-프로판아미늄 1-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]사이클로펜탄 카복실레이트(210g, 0.45 mol)의 교반 용액에, 수성 층의 pH가 pH 2 내지 3이 될 때까지 5M 염산 수용액(99.5㎖, 0.50 mol)을 첨가하였다. 이어서, 층들을 분리하고 수성 상을 이소프로필 아세테이트(630㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하고 식염수 포화 용액(420㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 대기압하에 (1.4ℓ의 이소프로필 아세테이트를 제거하기 위해) 증류하여 농축시켜 이소프로필 아세테이트중의 용액으로서 표제 화합물을 수득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 분취액을 취하고 용매를 제거하여 분석 시료를 수득하였다.
GC(주입기 프로그램: 초기 온도 0℃, 속도 150℃/분, 최종 온도 230℃ ; 오븐 프로그램: 초기 온도 100℃, 속도 10℃/분, 최종 온도 230℃, 최종 시간 20 분; 칼럼, BP-21 25m×0.25mm ID×0.25um FT; 검출 FID) 체류 시간 16.0 분; HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분 ; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: 소수 거울상 이성질체 15.5분(3.3%), 다수 거울상 이성질체 17.5분(96.7%).
다른 방법으로, 제조예 69의 생성물은 수많은 촉매 및 하기 조건을 사용하여 비대칭성 수소화에 의해 제조되었다:
(i) 수소화 1
하기 단계 (c)의 출발 물질(62mg, 0.21 mmol) 및 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸클로로(파라-사이멘)]루테늄 클로라이드(문헌[J. Org. Chem.,59, 3064-3076] 참조)(2.0mg, 0.0021 mmol)를 가압 용기에 충전시켰다. 용기를 10바(bar)로 가압한 후 새나가게 함으로써 질소로 퍼징하였다. 이어서, 이러한 퍼징 절차를 4회 더 반복하였다. 이어서, 탈기 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 용기를 수소(10바)로 가압한 후 새나가게 하고 수소(10바)로 다시 가압하였다. 혼합물을 65℃(오일욕 온도)에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 압력을 해제하고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S 거울상 이성질체 17.5분; 91% 전환율, S-거울상 이성질체, 97%.
(ii) 수소화 2
하기 단계 (c)의 출발 물질(82mg, 0.27 mmol), 나트류 t-부톡사이드(25mg, 0.26 mmol) 및 [(S)-3,3',4,4',5,5'-헥사메틸(6,6'-디페닐)-2,2'-디일]비스(디페닐포스피노)루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)(국제 특허 공개 제 01/94359 호 참조)(2.5mg, 0.0027 mmol)를 가압 용기에 충전시켰다. 용기를 10바로 가압한 후 새나가게 함으로써 질소로 퍼징하였다. 이어서, 이러한 퍼징 절차를 4회 더 반복하였다. 이어서, 탈기 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 용기를 수소(10바)로 가압한 후 새나가게 하고 수소(10바)로 다시 가압하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 용기를 실온으로 냉각시킨 후, 압력을 해제하였다. 이어서, 반응 혼합물에 에틸아세테이트/헵탄(1:1, 10㎖) 및 염산(1M, 5㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S 거울상 이성질체 17.5분; 전환율 98% 초과, R-거울상 이성질체, 91%.
(iii) 수소화 3
사전-촉매(pre-catalyst)로서 [(R)-(6,6'디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스피노)]루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)(유럽 특허 공개 제 398132 호)를 사용한 것 이외에는 상기 수소화 2에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S-거울상 이성질체 17.5분; 57% 전환율, S-거울상 이성질체, 98%.
(iv) 수소화 4
하기 단계 (i)의 출발 물질(80mg, 0.25 mmol) 및 [(R)-(-)-4,12-비스(디이소프로필포스피노)-[2.2]-파라사이클로파노-(1,5-사이클로옥타디엔)]로듐(I) 테트라플루오로보레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc.,119, 6207-6208, 1997] 참조)(1.8mg, 0.0025 mmol)를 가압 용기에 충전시켰다. 이어서, 용기를 10.5바로 가압한 후 새나가게함으로써 질소로 퍼징하였다. 이어서, 이러한 퍼징 절차를 4회 더 반복하였다. 이어서, 탈기 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 용기를 수소(10.5바)로 가압한 후 새나가게 하고 수소(10.5바)로 다시 가압하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 압력을 해제하였다. 반응 혼합물에 t-부틸 메틸 에테르 및 2M 염산을 첨가하고 상들을 혼합하였다. 유기 상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S 거울상 이성질체 17.5분; 전환율 98% 초과, R-거울상 이성질체, 91%.
(v) 수소화 5
하기 단계 (i)의 출발 화합물(80mg, 0.25 mmol) 및 [(S)-3,3',4,4',5,5'-헥사메틸(6,6'-디페닐)-2,2'-디일]비스(디페닐포스피노)루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)(국제 특허 공개 01/94359 참조)(2.3mg, 0.0025 mmol)를 가압 용기에 충전시켰다. 이어서, 용기를 10.5바로 가압한 후 새나가게함으로써 질소로 퍼징하였다. 이어서, 이러한 퍼징 절차를 4회 더 반복하였다. 이어서, 탈기 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 용기를 수소(10.5바)로 가압한 후 새나가게 하고 수소(10.5바)로 다시 가압하였다. 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 압력을 해제하고, 반응 혼합물에 t-부틸 메틸 에테르 및 2M 염산을 첨가하고 상들을 혼합하였다. 유기 상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S 거울상 이성질체 17.5분; 전환율 98% 초과, R-거울상 이성질체, 97%.
(vi) 수소화 6
하기 단계 (i)의 출발 화합물(80mg, 0.25 mmol) 및 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)](2.4mg, 0.0025 mmol) 또는 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸클로로(파라-사이멘)]루테늄 클로라이드(문헌[J. Org. Chem.,59, 3064-3076, 1994] 참조)(2.4mg, 0.0025 mmol)를 가압 용기에 충전시켰다. 제조예 6에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S 거울상 이성질체 17.5분; 전환율 98% 초과, S-거울상 이성질체, 98% 초과.
(vii) 수소화 7
하기 단계 (i)의 출발 물질(80mg, 0.25 mmol) 및 [(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스피노)]루테늄 비스(트리플루오로아세테이트)(유럽 특허 공개 제 398132 호 참조)(2.3mg, 0.0025 mmol)를 가압 용기에 충전시켰다. 수소화 6에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(칼럼: 키랄팩 AD(25×0.46cm); 이동상: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피); 세척용 이동상: 헥산/IPA/DEA(80/20/0.5 부피/부피/부피); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주입 부피: 20㎕; 검출: ELSD) 실행 시간: 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 20분 세척한 후 10분 세척하고, 이어서 헥산/IPA/아세트산(98/2/0.1 부피/부피/부피)으로 10분 세척함; 체류 시간: R 거울상 이성질체 15.5분, S 거울상 이성질체 17.5분; 전환율 98% 초과, S-거울상 이성질체, 98% 초과.
출발 물질의 제조
(a) 1-(2-t-부톡시카보닐-4-메톡시-3-옥소-부틸)-사이클로펜탄 카복실산
THF(70㎖)중 디이소프로필아민(35.0㎖, 250 mmol)의 용액을 질소하에 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬(2.5M, 100㎖, 250 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액에, THF(50㎖)중 1-(3-t-부톡시-3-옥소프로필)사이클로펜탄 카복실산(유럽 특허 공고 제 274234 B1 호, 실시예 35 참조)(27.52g, 113.6 mmol)의 용액을 첨가한 후 반응물을 -10 내지 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에, THF(20㎖)중 메틸 메톡시아세테이트(18.0㎖)의 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 t-부틸 메틸 에테르(300㎖) 및 탈이온수(300㎖)를 첨가한 후 2M염산을 사용하여 교반하면서 수성 상을 pH 3으로 산성화하였다. 상들을 분리한 후 수성 상을 t-부틸 메틸 에테르(250㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 물(250㎖)로 세척한 후 식염수(250㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 용출액으로서 에틸아세테이트/헵탄(1:2 내지 1:1)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 조질 표제 화합물을 정제하여 표제 화합물(17.35g, 55.2 mmol, 49% 수율)을 수득하였다.
(b) 8-메톡시메틸-6-옥소-7-옥사-스피로[4.5]데칸-9-카복실산 t-부틸 에스테르
메탄올(100㎖)중 상기 단계 (a)의 생성물의 용액을 질소하에 0 내지 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 생성된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2.02g, 53.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸아세테이트(150㎖) 및 물(150㎖)을 첨가하고, 교반하면서 2M 염산 용액(50㎖)을 첨가하여 수성 상을 산성화하였다. 이어서, 상들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 물(50㎖)로 세척한 후 식염수(50㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 수성 세척물을 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거하여 담황색 오일(11.29g)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 다름 단계에 사용하였다. 상기 오일의 일부(10.89g, 34.4 mmol)를 질소하에 THF(100㎖)중에 용해시키고 생성된 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(7.10g, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 메탄올(5㎖) 및 아세트산(2㎖)을 첨가한 후 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 조생성물을 에틸아세테이트(50㎖)중에 현탁시키고 여과하여 반응 부산물을 제거하였다. 여과박을 에틸아세테이트(50㎖)로 세척한 후 여과액을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 용출액으로서 에틸아세테이트/헵탄(1:3 내지 2:3)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 조질 표제 화합물을 정제하여 부분입체 이성질체(8.19g, 27.4 mmol, 80%)의 2:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 분석 목적을 위해, 용출액으로서 EtOAc/헵탄(1:2)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 시료를 정제하였다: i) 더욱 높은 rf 반점(단일 부분입체 이성질체);
; ii) 더욱 낮은 rf 반점(완전히 분리되지 않음, 부분입체 이성질체의 3.5:1 혼합물)
(c) 1-(2-t-부톡시카보닐-4-메톡시-부트-2E-에닐)-사이클로펜탄 카복실산
톨루엔(50㎖)중 상기 단계 (b)의 생성물(6.11g, 20.49 mmol)의 용액에, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.7㎖, 24.58 mmol)을 첨가한 후 질소하에 5시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물에 탈이온수(100㎖)를 첨가한 후 혼합물을t-부틸 메틸 에테르(30㎖)로 추출하였다. 이어서, 상들을 분리하고 2M 염산 용액(15㎖)을 사용하여 수성 상을 pH 2로 산성화한 후 t-부틸 메틸 에테르(30㎖)로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물(30㎖)로 세척한 후 식염수(30㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(6.29g)를 수득한 후 0℃에서 헵탄(15㎖)으로부터 결정화하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과하여회수하고 빙냉 헵탄(5㎖)으로 2회 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.79g, 6.0 mmol, 29%, 화학 이동을 기초로 배당된 E-이성질체)을 수득하였다.
여과액을 농축하여 황색 오일(4.02g)을 수득하였다. 용출액으로서 에틸아세테이트/헵탄(1:2 + 0.5% 아세트산)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 표제 화합물 및 무색 오일(2.43g, 1.1:1 E/Z 비율)을 더욱 수득하였다. 1-(2-t-부톡시카보닐-4-메톡시-부트-2Z-에닐)-사이클로펜탄 카복실산을 수득하였다.
또한, 비닐 에테르 1-[(3E)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시-3-부테닐]사이클로펜탄카복실산의 시료를 속성 크로마토그래피로 단리하였다(커플링 상수를 기초로배당된 기하 구조).
(d) 1-벤질 3-t-부틸 2-(2-메톡시에틸)말로네이트
THF(300㎖)중 수산화나트륨(광유중의 60% 분산물 14.4g, 360 mmol)의 교반 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리에, 45분간에 걸쳐 THF(500㎖)중 벤질-t-부틸 말로네이트(90.0g, 360 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시킨 후 THF(100㎖)중 2-브로모에틸 메틸 에테르(50.0g, 360 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 24시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 탈이온수(500㎖)를 첨가한 후 생성물을 에틸아세테이트(500㎖)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 농축하여 조질 오일로서 생성물(100g)을 수득하였다. 이어서, 용출액으로서 헵탄중 10% 디에틸 에테르, 이어서 헵탄중 20% 디에틸 에테르를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 오일로서 표제 화합물(37.1g, 120 mmol, 33% 수율)을 수득하였다. TLC(디에틸 에테르/헵탄 3:7, 드라겐도르프경사(Dragendorff's dip)로 관찰됨) Rf0.25;
(e) 2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시부탄산
디옥산(740㎖)과 물(111㎖)중 상기 단계 (d)의 생성물(37.1g, 120 mmol)의 용액에, 교반하면서 수산화칼륨(6.73g, 120 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 생성된 농축물을 탈이온수(300㎖)로 희석하였다. 이어서, 수요액을 디에틸 에테르(400㎖)로 3회 세척하였다. 이어서, PH가 2로 될 때까지 수성 상에 1M 염산을 첨가하였다. 이어서, 산성 용액을 에틸아세테이트(400㎖)로 3회 추출한 후 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하여 오일로서 표제 화합물(14.7g, 67.4 mmol, 56% 수율)을 수득하였다. TLC(디에틸 에테르/헵탄 3:7, 드라겐도르프 경사로 관찰됨) Rf0.20;
(f) t-부틸 2-(2-메톡시에틸)아크릴레이트
피리딘(170㎖)중 상기 단계(e)의 생성물(20.8g, 95.3 mmol)의 혼합물에, 피페리딘(1.70㎖, 19.1 mmol)을 첨가한 후 파라포름알데하이드(3.89g, 130 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 63℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 이어서, 농축물에 탈이온수(250㎖)를 첨가한 후 2M 염산 용액(200㎖)을 첨가하였다. 이어서, 수성 상을 디에틸 에테르(350㎖ 1회, 이어서 400㎖ 2회)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 2M 염산 용액(400㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
(g) t-부틸(2E)-2-(2-메톡시에틸)-3-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-프로페노에이트
디클로로메탄(25.0㎖)중 파라-톨루엔설포닐 요오다이드(문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans.,1, 1029, 1988] 참조)(11.4g, 40.2 mmol)의 교반 용액에, 질소하에 실온에서 디클로로메탄(10㎖)중 상기 단계 (f)의 생성물(5.0g, 26.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 0℃로 유지하면서 트리에틸아민(5.4g, 53.4 mmol)을 15 내지 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 5시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 탈이온수(100㎖)를 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후 층들을 분리하였다. 이어서, 수성 상을 디클로로메탄(100㎖)로 추출하고 유기 추출물을 합하고 1M 염산 용액(50㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(100㎖, 5% 중량/부피)으로 세척한 후 탈이온수(100㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 진한 오일로서 조생성물(7.5g, 22.0 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 동일한 조건을 사용하여 이 반응물을 2회 더 반복한 후, 용출액으로서 헵탄/에틸아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 합한 조생성물(74.6g)을 정제하여 백색 결정질 고체(48.0g)으로서 표제 화합물을 수득하였다; 융점(헵탄/에틸아세테이트) 84-86℃; TLC(에틸아세테이트/헵탄 1:4, 254nm에서 UV로 관찰됨) Rf0.20:
(h) 1-[(1E)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시-1-부테닐]사이클로펜탄 카복실산
무수 THF(200㎖)중 리튬 디이소프로필아미드(64.6㎖, THF/헵탄/에틸 벤젠의 2M 용액)의 교반 용액에, 0℃에서 질소하에 10시간에 걸쳐 무수 THF(100㎖)중 사이클로펜탄 카복실산(7.0㎖, 58.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 2.5시간 동안 교반하면서 반응물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시킨 후 아연 클로라이드(디에틸 에테르중의 1M 용액, 38.2㎖)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 15분간에 걸쳐 생성된 용액에 무수 THF(160㎖)중 상기 단계 (g)의 생성물의 용액을 첨가하였다. 이어서, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로판올(120㎖)을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 고체 부산물을 THF(10㎖)로 세척하였다. 이어서, 여과액에 탈이온수(400㎖), 1M 수산화나트륨 수용액(200㎖) 및 에틸아세테이트(600㎖)를 첨가하였다. 탈이온수(600㎖)를 추가로 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 이어서, 층들을 분리한 후, pH가 2로 될 때까지 수성 상에 1M 염산 용액을 첨가하였다. 이어서, 수성 상을 에틸아세테이트(2700㎖)로 2회 추출하고 유기 층을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류시켜 제거하여 황색 오일로서 조생성물(16.7g)을 수득하였다. 이어서, 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(15.2g, 50.9 mmol, 87% 수율)을 수득하였다. TLC(디클로로메탄/메탄올 9:1, 254nm에서 UV로 관찰됨) Rf0.70;
(i) 나트륨 1-[(1E)-2-(t-부톡시카보닐)-4-메톡시-1-부테닐]사이클로펜탄 카복실레이트
이소프로필 아세테이트(300㎖)중 상기 단계 (h)의 생성물(15.0g, 50.3 mmol)의 교반 용액에, 나트륨 메톡사이드(3.0g, 55.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 고체를 진공하에 여과하여 회수하고 이소프로필 아세테이트로 세척한 후 50℃의 진공 오븐에서 19시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(10.0g, 31.2 mmol, 62% 수율)을 수득하였다. 융점 (이소프로필 아세테이트) 195 내지 198℃;
제조예 70
1-[(2R)-3-t-부톡시-2-메틸-3-옥소프로필]사이클로펜탄 카복실산
2-브로모에틸메틸 에테르 대신에 메틸 요오다이드를 사용한 것 이외에는 제조예 68 및 69와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (+)슈도에페드린 염의 δ1.4 피크의 NMR 분석에 의해 95% 초과의 담황색 오일로서 표제 화합물(수율 28%)을 수득하였다.
제조예 71
1-[(2R)-2-(t-부톡시카보닐)-4-펜틸]-사이클로펜탄 카복실산
무수 에탄올(25㎖)중 (R)-1-[2-(t-부톡시카보닐)-4-펜테닐]-사이클로펜탄 카복실산(국제 특허 공개 제 9113054 호, 실시예 10 참조)(10g, 35.4 mmol)과 10% 목탄상 팔라듐(600mg)의 혼합물을 1 atm하에 실온에서 18시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(Arbocel, 등록상표)로 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(9.6g, 95% 수율)을 수득하였다.
제조예 72
3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜니트릴
아세토니트릴(20㎖)중 4-요오도아니솔(1g, 4.2 mmol), 아크릴로니트릴(0. 3㎖, 4.7 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(243mg, 0.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(90mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(1.78㎖, 12 mmol)의 용액을 질소하에 14시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고 2M 탄산수소나트륨(100㎖)으로 세척하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공하에 증발시키고 펜탄, 이어서 95:5의 펜탄: 틸아세테이트, 이어서 90:10의 펜탄:에틸아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정의 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(414mg, 2.5 mmol)을 수득하였다.
제조예 73
3-(4-메톡시페닐)-1-프로판아민
수산화암모늄 용액(10㎖)과 에탄올(10㎖)중 제조예 72의 생성물(414mg, 2.6 mmol)의 용액을 40 psi의 수소하에 Ra-Ni(100mg)과 12시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 아보셀로 여과하고 에탄올(20㎖)로 세척하고 여과액을 진공하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(183mg, 1.1 mmol)을 수득하였다.
하기 화학식 IIIa의 화합물, 즉 X가 -(CH2)3-인 화학식 III의 화합물은 제시된 전구체를 출발 물질로 사용하여 제조예 72 및 73에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다:
제조예 93
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-프로펜니트릴
디에틸시아노메틸 포스포네이트(3.2㎖, 18.9 mmol)를 무수 THF(20㎖)중에 질소하에 0℃에서 용해시키고 교반하고 NaH의 60% 오일 분산물(756mg, 18.9 mmol)을 약 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 생성된 회색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(5㎖)중의 4-클로로-3-플루오로 벤즈알데하이드(란캐스터 신테시스)(3g, 18.9 mmol를 적가하였다. 이어서, 반응물 전체를 60시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 용출액으로서 펜탄중의 5% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 기하 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(2.4g, 70%)을 수득하였다.
제조예 94
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-프로필아민
제조예 93의 비닐 시안화물(500mg, 2. 75 mmol)을 에탄올(36㎖) 및 0.88NH3용액(18㎖)중에 용해시키고 15 psi의 H2압력하에 RaNi(150mg, 30% 중량/중량)과 진탕시켰다. 촉매를 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 진공하에 증발시킨 후, 용출액으로서 90:10:1의 DCM:MeOH:NH3을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320mg, 62% 수율)을 수득하였다.
하기 화학식 IIIa의 화합물, 즉 X가 -(CH2)3-인 화합물은 제시된 전구체를 출발 물질로 사용하여 제조예 93 및 94에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다:
화학식 IIIa
제조예 102
퀴놀린-6-카복스알데하이드
6-메틸-퀴놀린(알드리치 케미칼 캄파니)(1g, 7.0 mmol) 및 이산화셀렌(2.32g, 21.0 mmol)을 용매의 존재하에 합하고 질소 대기하에 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH중에 용해시키고 실리카겔 상에 미리 흡착시켰다. 펜탄:EtOAc의 3:1 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(236mg, 21% 수율)을 수득하였다.
제조예 103
4-(4-메톡시페닐)-부티르아미드
4-(4-메톡시페닐)-부티르산(알드리치 케미칼 캄파니)(2g, 10.4 mmol)을 DCM(50㎖)중에 용해시키고 티오닐 클로라이드(1.85g, 15.5 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 첨가를 종료한 후 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고 더욱 첨가한 후 유거하고, 모든 티오닐 클로라이드가 조질 혼합물로부터 제거될 때까지 첨가/증발의 주기를 계속하였다. 이 혼합물을 DCM(20㎖)중에 용해시키고 0.88NH3의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가를 종료한 후 전부를 4시간 동안 교반하고 유기 층을 분리하고 Na2CO3으로 건조시키고 증발시켜 아미드의 백색 고체로서 표제 화합물(1.5g)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 104
4-(4-하이드록시페닐)-부티르아민
제조예 103의 생성물(38g, 0.20 mol)을, THF(1ℓ)중 LiAlH4(15g, 0.40 mol)의 교반 용액에 적가한 후 전부를 16시간 동안 환류하였다. EtOAc(400㎖)를 첨가하여 과량의 수소화물을 파괴한 후 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 2N NaOH 용액(주의!)(30㎖)을 첨가하여 수소화물의 분해를 완료한 후, 생성된 용액을 1N HCl로 산성화하고 물(200㎖)중에 2회 추출하여 용해시켰다. 수성 추출물을 2N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 조질 아민의 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 수성 HBr(160㎖)에서 4시간 동안 환류한 후 물(100㎖)중에 부었다. 이어서, 9 내지 10의 pH가 수득될 때까지 고체 Na2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(100㎖)로 완전히 추출하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 수득하고 벤젠으로 재결정화하여 표제 화합물(6.4g, 35% 수율)을 수득하였다. 융점 114 내지 116℃.
제조예 105
t-부틸-4-(4-하이드록시페닐)부틸카바메이트
디-t-부틸 디카보네이트(1.06g, 4.8 mmol)를 물(10㎖)과 디옥산(10㎖)의 혼합물중 제조예 104의 생성물(400mg, 2.4 mmol)의 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 교반한 후 탄산칼륨(2.0g, 14.4 mmol)을 한번에 첨가하고 혼합물을 23시간 동안 추가로 교반하여 반응 동안 형성된 모든 에스테르를 완전히 가수분해하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 펜탄:EtOAc의 2:1 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 오일을 정제하여 표제 화합물(555mg, 86% 수율)을 수득하였다.
제조예 106
t-부틸-(4-4-메톡시페닐)부틸카바메이트
광유(88mg, 2.2 mmol)중 NaH의 60% 분산물을, THF(7㎖)중 제조예 105의 생성물(555mg, 2.1 mmol)의 교반 용액에 질소하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후 MeI(0.14㎖, 2,2 mmol)를 한번에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고 3% NaHCO3용액(15㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 용출액으로서 DCM을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500mg, 85% 수율)을 수득하였다.
제조예 107
4-(4-메톡시페닐)부틸아민
제조예 106의 생성물(500mg, 1.8 mmol)을 DCM(3㎖) 및 TFA(3㎖)중에 용해시키고 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% Na2CO3수용액(50㎖)중에 붓고 유기물을 EtOAc(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 표제 생성물(300mg, 94% 수율)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 108
3-(2-피리디닐)-1-프로판아민
2-비닐 피리딘(105g) 및 아세트산 무수물(204g)을 실온에서 합하고 물(250㎖)중 KCN(130g)의 용액을 교반 용액에 적가하였다. 온화한 환류를 유지하도록 첨가 속도를 조정하였다. 첨가를 종료한 후 혼합물을 22시간 동안 환류하고 Na2CO3수용액을 사용하여 용액의 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(600㎖)으로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 약 0.6 mmHg의 압력하에 진공 증류시켰다. 100 내지 107℃에서 증류시켜 맑은 오일로서 생성물(56% 수율)을 수득하였다. 2-(2-시아노에틸)-피리딘(200mg, 1.5 mmol)의 오일을 EtOH(6㎖)중에 용해시키고 0.88NH3용액(2㎖) 및 RaNi(50mg)와 반응시켰다. 혼합물을 30 psi의 H2압력하에 16시간 동안 수소화한 후 여과하고 증발시켜 표제 생성물(약 200mg)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 109
2-아세틸-2H-인다졸
인다졸(3.5g, 29.6 mmol) 및 아세트산 무수물(35㎖)을 질소하에 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 아세트산 무수물을 증발시키고 남아 있는 오일성 잔류물을 3% 수성 NaHCO3(20㎖) 및 EtOAc(30㎖)중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 표제 생성물(4.5g, 96% 수율)을 수득하였다.
제조예 110
5-브로모-2H-인다졸 및 5-브로모-1H-인다졸
제조예 109의 생성물(450mg, 2.8 mmol)을 아세트산(0. 5㎖)중에 용해시키고 질소하에 실온에서 교반하였다. 브롬(0.5㎖)을 약 1분에 걸쳐 첨가한 후 생성물을16시간 동안 추가로 교반하였다. 과량의 브롬을 용액을 통해 질소로 30분 동안 폭기시켜 제거하자 진한 고체가 플라스크에 생성되었다. 톨루엔(5㎖)을 첨가하고 전체를 진공하에 증발시켜 잔류물을 펜탄(5㎖)로 분쇄하였다. 잔류 고체를 여거하고 진공하에 건조시킨 후 1M NaOH 및 EtOH(각각 6㎖)와 반응시켰다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 증발시키고 잔류물을 DCM(10㎖)으로 2회 추출한 후 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 분리할 수 없는 표제 1-H:2-H 인다조에이트 이성질체의 3:1 혼합물(400mg)을 수득하였다.
제조예 111
2-메틸-5-브로모-2H-인다졸 및 1-메틸-5-브로모-1H-인다졸
제조예 110의 이성질체 혼합물(400mg, 2.0 mmol)을 MeOH(8㎖)중에 질소하에 실온에서 용해시키고 NaOMe(223mg, 4.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. MeI(0.32㎖, 5 mmol)를 적가하고 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 적은 부피(약 3㎖)로 농축시키고, 이어서 EtOAc(20㎖) 및 3% NaHCO3수용액중에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 용출액으로서 99:1의 DCM:MeOH를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 1-Me 이성질체(100mg,23%) 및 2-Me 이성질체(112mg, 26%)를 수득하였다; 1-메틸 이성질체;
제조예 112
3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일-2-프로펜니트릴
제조예 111의 1-메틸 이성질체(100mg, 0.47 mmol)를 디옥산(6㎖)중에 용해시키고, 탄산칼륨(72mg, 0.52 mol), 아크릴로니트릴(0.035㎖, 0.52 mol), Pd2(dba)3(43mg, 0.047 mmol) 및 P t-Bu3(0.038㎖, 0.16 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 대기하에 3시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각시키고 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 진공하에 증발시켰다. 이어서, 99:1의 DCM:MeOH를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 시스 및 트랜스 기하 이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(57mg, 66%)을 수득하였다.
제조예 113
3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-프로판아민
제조예 112의 생성물(55mg, 0.29 mmol)을 에탄올(4㎖) 및 0.88NH3용액(1㎖)중에 용해시키고 RaNi(10mg, 30% 중량/중량)하에 실온에서 2시간 동안 30 psi으로 수소화하였다. 혼합물을 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 증발시켜 표제 생성물을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 114
2-(4-브로모페닐)-피리딘
nBuLi(헥산중의 1.6M, 34.4㎖, 55 mmol)를, -60℃에서 무수 THF(100㎖)중 1,4-디브로모벤젠(11.8g, 50 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후, THF중 ZnCl2(THF중의 0.5M, 100㎖, 50 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 90분에 걸쳐 실온으로 가온한 후 Pd(PPh3)4(200mg)를 첨가하고, 이어서 즉시 2-브로모피리딘(4.8㎖, 50 mol)을 첨가하였다. 전체를 실온에서 밤새 교반한 후 소량의 부피(10㎖)로 증발시키고 EtOAc(400㎖)로 희석하였다.물(200㎖)과 식염수(200㎖)중 EDTA(32g)의 용액으로 상기 용액을 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색/녹색 고체를 수득하였다. 용리액으로서 1:1의 헥산:DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 고체를 정제하여 표제 생성물(8.3g, 71%)을 수득하였다. m/zMH+234(TS+); 실측치 C 56.61%, H 3.37%, N 5.90%; 계산치 C 56.44%, H 3.44%, N 5.98%.
제조예 115
3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-프로판산
3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-프로펜산(500mg, 2.66 mmol)(알드리치에서 시판)을 에탄올(40㎖)중에 용해시키고 15 psi의 H2압력하에 10% Pd/C(40mg)로 4시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 증발시켜 표제 생성물(560mg, 대략 정량적)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 116
3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-프로판아미드
제조예 115의 생성물(190mg, 1 mmol)을 DCM(2㎖)중에 질소하에 실온에서 용해시키고, 먼저 옥살릴 클로라이드(132㎕, 1.5 mmol)를 첨가한 후 DMF(1방울)를 첨가하였다. 거품을 가라앉힌 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(2㎖)중에 용해시키고 0.88NH3용액(0.6㎖)을 첨가하고 전체를 4일 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고 EtOAc(10㎖)중에서 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 표제 생성물(190m, 99%)을 수득하였다.
제조예 117
3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-프로필아민
제조예 116의 아미드(170mg, 0.9 mmol)를 무수 THF(3㎖)중에 질소하에 0℃에서 용해시키고 교반하면서 상당한 거품이 일면서 THF(1M, 0.9㎖, 0.9 mmol)중 LiAlH4의 용액을 적가하였다. 반응물을 60℃로 가온시키고 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(1㎖)로 급냉시키고 1N NaOH 용액(1㎖)을 첨가하고 용액을 EtOAc(50㎖)로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 90:10:1의 DCM:MeOH:NH3을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 표제 생성물(30mg, 35%)을 수득하였다.
제조예 118
3-(4-브로모페닐)-2-프로펜니트릴
광유중 NaH의 60% 현탁액(2.16g, 54.1 mmol)을 THF(50㎖)중에 현탁시키고 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 디에틸-시아노메틸 포스포네이트(8.74㎖, 54.1 mmol)를 적가하고 전체를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모벤즈알데하이드(10g, 54.1 mmol)를 THF(20㎖)중의 용액으로 적가하고 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 물로 급냉시키고 EtOAc(50㎖)로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 펜탄:EtOAc의 9:1 혼합물중에 용해시켜 표제 생성물(5.8g, 52%)을 결정화하였다.
제조예 119
3-(4-브로모페닐)-1-프로판아민
문헌[Iddon et al., J. C. S. Perkin I, 2357, 1977]에 기재된 방법을 변형시켜 표제 화합물을 제조하였다. 고체 LiAlH4(1.2g, 31.6 mmol)를 디에틸 에테르(35㎖)중에 현탁시키고 질소하에 교반시키면서 현탁액을 약 50℃로 가열하였다. 에테르(20㎖)중 제조예 118의 비닐 시안화물(2.06g, 9.88 mmol)의 용액을 적가한 후 혼합물을 90분 동안 가열하였다. 이후, 가열을 정지하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 1N NaOH(30㎖) 및 EtOAc(60㎖)를 첨가하고 전체를 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하고 용출액으로서 90:10:1의 DCM:MeOH:NH3을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(740mg, 35%)을 수득하였다.
제조예 120
1-(2-클로로페녹시)-2-프로판아민
디에틸 에테르(41㎖)중 제조예 121의 생성물(11g, 55.2 mmol)의 용액을, 질소하에 디에틸 에테르(110㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.1g, 108 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 후 에틸아세테이트를 첨가하고, 이어서 물을 첨가하였다. 수성 층을 4N 염산으로 산성화하고 진탕시키고 분리한 후 40% 수산화나트륨 용액으로 알칼리성화하였다. 이어서, 수성 층을 디에틸 에테르(100㎖)로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 디에틸 에테르 추출물을 염화수소로 산성화하고 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 에탄올/석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화하여 표제 생성물(2.5g, 20%)을 수득하였다. 융점 126 내지 127℃;
제조예 121
1-(2-클로로페녹시)-2-프로판온 옥심
1-(2-클로로페녹시)아세톤(106.6g, 0.58 mol)(문헌[J. Am. Chem. Soc.,75, 1134, 1953] 참조)을 2N 수산화나트륨 용액(420㎖)과 충분한 에탄올중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(27.8g, 4 mol)의 용액에 첨가하여 맑은 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류한 후 진공하에 농축시키고 조질 잔류물을 디에틸 에테르(200㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜 표제 생성물(134 내지 136℃/1.35 mmHg)(4.5g, 3.9%)을 수득하였다.
제조예 122
3-(4-메톡시-3-클로로페닐)-1-프로필아민
4-메톡시-벤즈알데하이드(알드리치)(42g, 0.31 mol) 및 피리딘(0.6㎖, 효소적)을 진소하에 함께 교반하고, 내부 반응 온도를 25 내지 30℃를 유지하면서 설포닐 클로라이드(51g, 0.37 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 격렬한 기체의 방출이 있었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한 후, 4시간 동안 70℃로 추가로 가온하였다. 과량의 시약을 진공하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 디이소프로필 에테르(50㎖)중에 용해시키고 격렬하게 교반하면서 헥산(500㎖)중에 붓고 생성물을 침전시켰다. 고체를 여거하고 헥산으로 세척한 후 진공하에 건조시켜 표제 생성물(40.3g, 77%)을 수득하였다. 융점 55 내지 56℃;
제조예 123
3-(4-메톡시-3-클로로페닐)-1-프로필아민
제조예 122의 생성물을 제조예 93에 따라 상응하는 비닐 니트릴의 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하였다. 이 혼합물(300mg, 1.55 mmol)을 DCM(6㎖)중에 질소하에 실온에서 용해시키고 테트라-n부틸-암모늄 보로하이드라이드(1.6g, 6.2 mmol)를 5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 10% 수성 HCl(약 6㎖)중에 용해시킨 후 1시간 동안 추가로 환류하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc(30㎖)로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 95/5/0.5, 이어서 95/5/1의 DCM/MeOH/NH3을 사용하여 칼럼으로 정제하여 표제 생성물(75mg, 24%)을 수득하였다.
제조예 124
크로만
4-크로만올(알드리치)(2.77g, 18.4 mmol)을 아세트산 무수물(3.5㎖, 36.9 mmol) 및 아세트산(30㎖)중에 용해시키고 3시간 동안 환류한 후, 16시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이어서, Pd/C(10% 중량/중량)를 용액에 첨가하고 전체를 40 psi의 수소압하에 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 아보셀 패드로 여과하고 여과액을 소량의 부피(5㎖)로 증발시켰다. 잔류 액체를 EtOAc(30㎖)중에 용해시키고 물(100㎖)로 세척한 후 NaHCO3용액(100㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 10% EtOAc/펜탄을 사용하여 오일을 칼럼으로 정제하여 표제 생성물(2.1g, 85%)을 수득하였다.
제조예 125
6-브로모크로만
제조예 124의 생성물(1g, 7.5 mmol)을 DCM(10㎖)중에 용해시키고 DCM(3㎖)중 브롬(403㎕, 7.8 mmol)의 용액을 수분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 용액이 갈색으로 존재하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 물(20㎖) 식염수(20㎖)로 세척하고 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 진한 황색 오일을 수득하고 펜탄중의 5% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.3g, 82%)을 수득하였다.
제조예 126
5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조[b]푸란
2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조[b]푸란(문헌[Baker and Shulgin,J. Org. Chem.,28, 2468, 1963]에 기재된 방법에 따라 제조함)(500mg, 3.38 mmol)을 디클로로에탄(5.5㎖)중에 용해시키고 질소하에 실온에서 교반하고 N-브로모숙신이미드(661mg, 3.72 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 환류하고 에테르(10㎖)를 첨가하고 숙신이미드의 백색 침전물을 여거하였다. 여과액을 증발시켜 건조시킨 후, 용출액으로서 펜탄중의 5% 에테르를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(604mg, 79%)를 수득하였다.
제조예 127
5-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조[b]푸란
제조예 126과 동일한 절차를 사용하여 2-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조[b]푸란(일본 소재의 TCI에서 시판)으로부터 표제 생성물(87%)을 수득하였다.
제조예 128
2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-카복스알데하이드
2,3-디하이드로벤조[b]푸란(메이브릿지 케미칼즈)(25g, 0.21 mol)을 DCM(500㎖)및중에 용해시키고 질소하에 0℃에서 교반하였다. SnCl4(36.5㎖, 0.3 mol)를 한번에 첨가하여 담황색 용액을 생성하였다. 이어서, 디클로로메틸 메틸 에테르(18.8㎖, 0.21 mol)를 첨가하고 용액을 30분 동안 교반한 후 냉욕을 제거하고 반응물을 빙수(1000㎖)중에 부었다. 유기 층을 분리하고 물(100㎖) 2회, 2N HCl(100㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척한 후, 목탄(30g) 및 Na2SO4를 용액에 첨가하였다. 셀라이트로 여과하고 증발시켜 흑색 오일을 수득하고, 펜탄중의 7 내지 10%EtOAc를 사용하는 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(190mg, 0.01%)을 수득하였다.
제조예 129
1-벤조푸란-3-일아세토니트릴
수소화나트륨(268mg, 6.7 mmol)을, 질소하에 0℃에서 무수 THF(10㎖)중에 슬러리화하고 디에틸 시아노메틸 포스포네이트(1.1㎖, 6.7 mmol)를 적가하고 전체를 45분 동안 교반하였다. 이어서, 3-쿠마라논(Coumaranone, 랜캐스터)(900mg, 6.7 mmol)을 적가하고 전체를 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(15㎖) 및 물(15㎖)로 희석한 후 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 증발시키고, 펜탄중의 0 내지 5% EtOAc를 사용하는 속성 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 생성물(940mg, 91%)을 수득하였다.
제조예 130
2-(1-벤조푸란-3-일)-에틸아민
제조예 129의 생성물(400mg, 2.55 mmol)을 수산화암모늄 용액(10㎖), 에탄올(20㎖) 및 30 중량% Ra-Ni(120mg, 촉매)와 합하고 30 psi의 수소압하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 플러그 아보셀로 여과하고 DCM중의 0 내지 5% MeOH를 사용하는 크로마토그래피로 황갈색 여과액을 정제하여 표제 생성물(380mg, 93%)을 수득하였다.
제조예 131
2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)-에틸아민
제조예 130의 생성물(200mg, 1.24 mmol)을 에탄올(20㎖) 및 Pd/C(20mg, 10 중량%)와 혼합하고 40 psi의 수소 압력하에 48시간 동안 수소화하였다. 촉매(20mg)를 추가로 첨가하고 전체를 60 psi 및 40℃에서 72시간 동안 추가로 수소화하였다. 촉매를 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 증발시켜 건조하였다. 용출액으로서 90/10/1의 DCM/MeOH/NH3을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 생성물(11mg, 55%)을 수득하였다.
제조예 132
(2E 및 2Z)-3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-부텐니트릴
무수 THF(6㎖)중 수산화나트륨(247mg, 6.16 mmol의 교반 현탁액에, 질소하에 0℃에서 THF(2㎖)중 디에틸시아노메틸 포스포네이트(0.98㎖, 6.16 mmol)의 용액을 첨가하고 전체를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(2㎖)중 5-아세틸-2,3-디하이드로 [b]벤조푸란(알드리치)(1g, 6.16 mmol)의 용액을 적가하고 전체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20㎖) 및 EtOAc(20㎖)를 첨가하고 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜, 담갈색 오일을 수득하고 방치하자마자 고체화되었다. 용출액으로서 20 내지 30%의 펜탄중의 EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 고체를 정제하여 표제 생성물(789mg, 69%)을 수득하였다.
제조예 133
3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-부틸아민
제조예 132의 생성물을 에탄올(20㎖) 및 수산화암모늄 용액(5㎖)중에 용해시키고, 전체를 30 psi의 수소 압력하에 Ra-Ni(200mg, 30 중량%)으로 16시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매(100mg)를 추가로 첨가하고 16시간 동안 계속하여 수소화하였다. 반응 혼합물을 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 진공하에 소량의 부피로 증발시켰다. 이어서, 톨루엔(20㎖)으로부터 잔류물을 2회 공-증발시켜 물의 흔적을 제거하여 표제 생성물(780mg, 96%)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 134
7-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올
무수 THF(60㎖)중 트리메틸 설폭소늄 클로라이드(3.78g, 0.03 mol)의 교반 현탁액에, 수산화나트륨(1.16g, 0.03 mol)을 첨가하고 전체를 1시간 동안 가온하여 환류하였다. THF(30㎖)중 2-하이드록시-3-메틸-벤즈알데하이드(랜캐스터)(4g,0.03 mol)의 용액을 주사기로 첨가하고 생성된 오렌지색 현탁액을 5시간 동안 환류하면서 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고 유기물을 에테르(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하고 15 내지 25%의 펜탄중의 EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2g, 45%)을 수득하였다.
제조예 135
7-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란
아세트산(5㎖)중 제조예 134의 생성물(500mg, 3.3 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(0.63㎖, 6.7 mmol)을 첨가하고 전체를 질소하에 2시간 동안 환류하면서 교반한 후 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. Pd/C(30mg, 10 중량%)를 용액에 직접 첨가하고 40 psi의 수소 압력하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 진공하에 농축시켜 담황색 잔류물을 수득하고 EtOAc(20㎖)중에 용해시키고 물(20㎖) 3회 및 NaHCO3(20㎖)으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 담황색 오일을 생성하였다. 용출액으로서 펜탄중의 3% EtOAc을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 표제생성물(261mg, 58%)을 수득하였다.
제조예 136
5-브로모-7-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란
디클로로에탄(2.5㎖)중 제조예 135의 생성물(200mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드(318mg, 1.79 mmol)를 첨가하고 전체를 질소하에 16시간 동안 환류하면서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 연한 오렌지-갈색 고체를 생성하고 용출액으로서 펜탄중의 1% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(112mg, 35%)을 수득하였다.
제조예 137
2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드
톨루엔(5㎖)중 3-메틸-페놀(1g, 9.2 mmol)의 교반 용액에, 질소하에 실온에서 SnCl4(241mg, 0.92 mmol) 및 트리-n부틸아민(0.6㎖, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 파라포름알데하이드(611mg, 20.3 mmol)를 첨가하고 전체를 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 용액을 에테르(25㎖)로 추출하고 식염수(20㎖)로 세척하고 MgSO4로 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 생성하였다. 용출액으로서 펜탄중의 5% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 표제 생성물(319mg, 25%)을 수득하였다.
제조예 138
5-브로모-6-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란
제조예 134 내지 136에 상술된 바와 동일한 3-단계 순서에 의해 제조예 137의 생성물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 139
(3E)-4-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3-부텐-2-온
2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-카복스알데하이드(알드리치 케미칼즈)(2g, 13.5 mmol), 아세톤(2.73㎖, 37.1 mmol), 물(1.35㎖) 및 10% 수성 NaOH(0.34㎖)를 함께 첨가하고 전체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 고체를 DCM(약 15㎖)중에 용해시키고 2N HCl을 첨가하여 pH 2의 용액을 만들었다. 물(10㎖)을 첨가하고 유기 층을 DCM(20㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고 용출액으로서 펜탄중의 15 내지 30% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2.13g, 84%)을 수득하였다.
제조예 140
4-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-부탄온
제조예 139의 생성물(2.12g, 11.3 mmol)을 에탄올(40㎖)중에 용해시키고 15 psi의 수소 대기하에 Pd/C(200mg, 10 중량%)로 4시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 짧은 플러그의 아보셀로 여과하고 여과액을 진공하에 증발시켜 무색 오일을 수득하고 펜탄중의 15 내지 25% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.53g, 71%)을 수득하였다.
제조예 141
4-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-부탄아민
메탄올(25㎖)중 제조예 140의 생성물(500mg, 2.6 mmol)의 교반 용액에, 암모늄 아세테이트(4.05g, 52.6 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(661mg, 10.5 mmol)를 첨가하고 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후 EtOAc(20㎖) 및 물(20㎖)중에 분배하였다. 유기물을 추출하고 물(20㎖)로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 맑은 오일을 수득하였다. 용출액으로 DCM중의 5% MeOH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 표제 생성물(187mg, 37%)을 수득하였다.
제조예 142
메틸-(2E)-2-시아노-3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-부테노에이트
톨루엔(60㎖)중 5-아세틸-2,3-디하이드로벤조[b]푸란(알드리치)(1g, 6.17 mmol)의 교반 용액에 메틸 시아노아세테이트(0.60㎖, 6.78 mmol), 벤질아민(0.07㎖, 0.61 mmol) 및 아세트산(0.3㎖, 5.3 mmol)을 첨가하고 전체를 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2N HCl(30㎖), NaHCO3(30㎖) 및 식염수(30㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 용출액으로서 펜탄중의 15 내지 20% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 생성물(902mg, 60%)을 수득하였다.
제조예 143
메틸-2-시아노-3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸-부타노에이트
구리(I) 요오다이드(109mg, 0.57 mmol)를, 질소하에 -25℃에서 에테르(2㎖)중 MeLi(에테르중의 1.4M, 0.76㎖, 1.07 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 에테르(2㎖)중 제조예 142의 생성물(100mg, 0.41 mmol)의 용액을적가한 후 전체를 -25℃에서 2시간 동안 교반하고 2시간 동안 추가로 교반하고 0℃로 가온하였다. 식염수(10㎖)를 첨가하고 유기물을 EtOAc(10㎖)로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 이어서, 펜탄중의 잔류물을 20% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 생성물(92mg, 86%)을 수득하였다.
제조예 144
3-(2 3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸부탄니트릴
에탄올(1.5㎖) 및 디옥산(1.5㎖)중 제조예 143의 생성물(400mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에, 고체 KOH(87mg, 1.54 mmol)를 첨가하고 전체를 6시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 물(15㎖)중에 용해시켰다. 수성 층을 톨루엔(15㎖)으로 세척한 후 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 생성물을 EtOAc(20㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고 식염수(20㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
상기 오일을 DMA(2㎖)중에 용해시키고 150℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후 EtOAc(10㎖)중에 용해시켰다. 유기물을 식염수(10㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 펜탄중의 15% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 표제 생성물(100mg, 32%)을 수득하였다.
제조예 145
t-부틸-3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸부틸카바메이트
제조예 144의 생성물(250mg, 1.24 mmol)을 질소하에 0℃에서 메탄올(12㎖)중에 용해시키고 디-t-부틸 디카보네이트(542mg, 2. 48 mmol), NiCl2(161mg, 1.24 mmol), 이어서 NaBH4(329mg, 8.69 mmol를 나누어서 첨가하였다. 흑색 용액을 밤새 실온으로 가온한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20㎖) 및 NaHCO3용액(20㎖)중에 분배하고 혼합물을 여과하여 모든 고체를 제거하고 여과액을 EtOAc(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 생성물(366mg, 96%)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 146
3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸부틸아민
제조예 145의 생성물(366mg, 1.20 mmol)을 0℃에서 DCM(15㎖)중에 용해시키고 교반하면서 15분 동안 상기 용액을 통해 염화수소 기체를 폭기하였다. HCl의 흐름을 정지시키고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르(20㎖)로 흘러내리게 하여 백색 침전물을 형성하였다. 이 고체를 여거하고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물(177mg, 61%)을 수득하였다.
제조예 147
메틸-2-(4-클로로페닐)-3-시아노프로파노에이트
무수 THF(100㎖)중 디이소프로필아민(8.65㎖, 61.8 mmol)의 교반 용액에, 질소하에 -20℃에서 헥산중nBuLi의 2.5M 용액(23.7㎖, 59.2 mmol)을 적가하였다. 용액을 20분에 걸쳐 0℃로 가온한 후 70℃로 냉각시켰다. THF(5㎖)중 메틸-2-(4-클로로페닐)아세테이트(9.5g, 51.5 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한 후 전체를 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도아세토니트릴(5.03㎖, 69.5 mmol)을 서서히 첨가하고 합한 용액을 72시간에 걸쳐 실온으로 가욘하였다. NaHCO3포화 수용액(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 진공하에 약 50㎖로 농축시킨 후 1N HCl(100㎖)과 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc(120㎖)로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 진한 갈색 오일을 수득하고 용출액으로서 2:1의 DCM:펜탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(8.6g, 75%)을 수득하였다.
제조예 148
4-아미노-2-(4-클로로페닐)부탄올
제조예 147의 생성물(235mg, 1.05 mmol)을 THF(1㎖)중에 용해시키고, 질소하에 0℃에서 THF중 LiAlH4(2.1㎖, THF중의 1M 용액, 2.1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 물(0.08㎖)을 첨가한 후 3N NaOH 수용액(0.08㎖)을 첨가하고, 이어서 THF(2㎖) 및 물(0.24㎖)로 희석하였다. 현탁액을 5분 동안 교반한 후 여과하고 여과액을 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 이를 EtOAc(5㎖)중에 용해시키고 0.5N HCl 용액(0.3㎖)으로 추출한 후 Na2CO3용액을 사용하여 pH 10으로 염기성화하고 EtOAc(3㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 표제 생성물(60mg, 29%)을 수득하였다.
제조예 149
t-부틸-(4-클로로페닐)아세테이트
톨루엔(90㎖)중 N,N-디메틸-포름아미드-디-t-부틸 아세탈(25㎖, 104.4 mmol)의 현탁액에, p-클로로페닐 아세트산(5.94g, 34.8 mmol)을 첨가하고 전체를 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고 물(50㎖), 3% NaHCO3수용액(50㎖) 및 식염수(20㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 펜탄중의 50% DCM을 사용하여 상기 오일을 정제하여 표제 생성물(2.4g,30%)을 수득하였다.
제조예 150
t-부틸-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트
제조예 147에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 알킬화제로서 메틸 요오다이드를 사용하여 제조예 149의 생성물을 알킬화하였다. 용출액으로서 펜탄중의 25% DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 표제 생성물(95%)을 수득하였다.
제조예 151
제조예 137에 기재된 바와 동일한 절차에 다라 제조예 150의 생성물을 알킬화하였다. 용출액으로서 펜탄중의 70% DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 표제 생성물(82%)을 수득하였다.
제조예 152
4-아미노-2-(4-클로로페닐)-2-메틸부탄올
제조예 148의 절차에 따라 제조예 151의 생성물을 LiAlH4로 환원시켜 표제 생성물(35%)을 수득하였다. 이 환원 생성물은 추가로 정제하지 않아도 충분히 순수하였다.
생물학적 분석법
NEP 및 ACE에 대한 본 발명의 화합물의 IC50값은 유럽 특허 공개 제 1097719 A1 호, 단락 [0368] 내지 [0376]에 기재된 방법을 사용하여 측정되었다. 하기 존재하는 IC50값은 개 신장의 NEP를 사용하여 측정되었다. 또한, 본 발명의 일부 화합물의 IC50값은 인간 신장의 NEP를 사용하여 측정되었으며, 이들 값은 개의 NEP를 사용하여 측정된 값과 유사하였다.
본 발명의 화합물은 NEP의 강력한 억제제이고 ACE에 대하여 선택적이다.
본원의 실시예의 표제 화합물은 400nM 미만의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈다.
실시예 1 내지 25, 27 내지 37, 39 내지 41, 43 내지 48, 50 내지 53 및 55 내지 67의 표제 화합물은 150nM 이하의 NEP에 대한 IC50값을 나타내고 300개 초과의 폴드(fold)를 갖는 ACE에 대하여 선택성을 나타냈다.
특히, 실시예 3의 표제 화합물은 22nM의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈고, 실시예 4의 표제 화합물은 4nM의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈고, 실시예 21의 표제 화합물은 3nM의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈고, 실시예 33의 표제 화합물은 47nM의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈고, 실시예 43의 표제 화합물은 29nM의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈고, 실시예 51의 표제 화합물은 9nM의 NEP에 대한 IC50값을 나타냈다. 실시예 3, 4, 21, 33, 43 및 51의 표제 화합물은 모두 ACE에 대하여 선택적인 300개 초과의 폴드이었다.
여성 성적 흥분 반응의 동물 모델
실시예 22의 표제 화합물(이후, "선택된 화합물"이라 칭함)은 유럽 특허 공개 제 1097719 A1 호에 기재된 프로토콜에 따라 투여되었다. 선택된 화합물을 5% 생리 식염수에 용해시켰다. 하버드(Harvard) 펌프를 사용하여 선택된 화합물 및 비히클(vehicle) 대조군을 대퇴부 정맥중으로 3방향 꼭지를 통해 500㎕/분으로 주입하였다. 주입 후, 선택된 화합물이 도뇨관에 남아있지 않도록 도뇨관에 헤파린 생리 식염수(헤프샐라인(Hepsaline))를 흐르게 하였다.
임상적으로 관련된 투여량으로 시험된 선택된 화합물은 골반 신경을 유의하게 자극하여 성기 혈류량을 증가시켰다(도 1 참조). 피크를 높게 한 선택된 화합물은 시간 따른 대조군 증가와 비교하여 질 혈류량을 56%(n=3) 이하까지 증가시키고 음핵 혈류량을 50%(n=3)까지 증가시켰다.
도 1은 토끼에서 성기 혈류량에 대한 선택된 화합물의 투여 효과를 나타낸다. 선택된 화합물은 성적 흥분된 마취된 토끼 모델에서 성기 혈류량의 골반 신경 자극된(PNS) 증가를 개선시켰다. 15분 간격의 반복 PNS에 의해 성기 혈류량에서 재현가능한 증가가 유도되었다(사선 무늬 막대). 선택된 화합물의 투여(회색 막대)는 시간에 따른 대조군 자극 또는 비히클 대조군(사선 무늬 막대)에서 관찰된 증가에 비해 준최대 자극 주파수(예를 들어, 4 Hz)에 의해 유도된 음핵 및 질 혈류량의 피크 증가를 개선시켰다. 약 0.5 mg/kg 정맥내 볼루스 주입 후 음핵 혈류량 50％ 증가 및 질 혈류량 56％(n=3) 증가의 자극 개선이 관찰되었다. 평균 ±sem으로 나타낸 데이타에서 모든 변화는 레이저 도플러(Doppler) 기술을 이용하여 모니터하였다.
NEP 억제 또는 기저/자극되지 않은 성기 혈류량에 대한 주요 효과는 없었다.
암컷 뉴질랜드 토끼(약 2.5kg)에게 메데토미딘(도미터(Domitor(등록상표))) 0.5 ㎖/kg(근육내) 및 케타민(베탈라(Vetalar(등록상표))) 0.25 ㎖/kg(근육내)의 혼합물을 미리 투약시키고, 안면 마스크를 통해 산소 흡입을 유지시켰다. 비커핑(uncuffing)된 기관내관 3 ID를 갖는 포텍스(Portex; 상표)를 이용하여 토끼를 기관절개하고, 호흡기에 연결시키고, 분당 30 내지 40 호흡의 호흡률, 약 18 내지 20㎖의 호흡 부피 및 10cm H2O의 최대 기도압하에 유지시켰다. 이어서, 마취제를 이소플루란으로 교체하고, 2ℓ/분으로 O2를 계속 호흡시켰다. 우측 귀 연변정맥을 23 또는 24G의 도뇨관를 이용하여 캐뉼러화하고, 락테이트성 링거 용액을 0.5㎖/분으로 주입하였다. 관혈적 수술 동안에 토끼를 3％ 이소플루란으로 유지시키고, 마취 유지를 위해 2％로 강하시켰다.
토끼의 좌측 서혜부를 제모하고, 허벅지를 따라 대략 5 cm 길이로 수직 절개하였다. 대퇴부 정맥 및 동맥을 노출시키고, 단리한 후 약물 및 화합물의 주입을 위해 PVC 도뇨관(17G)으로 캐뉼러화하였다. 대퇴부 동맥에 대해 캐뉼러화를 반복하고, 도뇨관을 10cm 깊이로 삽입하여 도뇨관이 복부 대동맥에 도달하도록 하였다. 이 동맥 도뇨관을 굴드(Gould) 시스템에 연결하여 혈압을 측정하였다. 또한, 혈액 기체 분석용 시료도 동맥 도뇨관을 통해 취하였다. 수축기 및 확장기 혈압을 측정하고, 평균 동맥 혈압을 [(확장기×2 + 수축기) ÷3]의 식을 이용하여 계산하였다. 심박률을 박동 산소측정기 및 포-네-마(Po-ne-mah) 자료 획득 소프트웨어 시스템(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)을 통해 측정하였다.
복부 중심을 절개하여 복부강을 만들었다. 치골 바로 위로 약 5cm 길이로 절개하였다. 지방 및 근육을 말단 평활하게 절단하여 체강 아래로 흐르는 하복 신경을 노출시켰다. 치골 위에 있는 대퇴부 정맥 및 동맥을 손상시키지 않기 위해 치골벽의 측곡면에 가깝게 유지시키는 것이 중요하다. 좌골 및 골반 신경은 심부에 있으며, 토끼의 등쪽을 추가 절개하여 이들의 위치를 확인하였다. 일단 좌골 신경을 확인하면, 골반 신경 위치는 용이하게 확인되었다. 용어 "골반 신경"은 포괄적인 표현이므로, 이와 관련된 해부학 책에서 상기 골반 신경에 대해 매우 상세하게 확인할 수는 없다. 그러나, 상기 신경의 자극은 질 및 음핵 혈류량, 및 골반 영역의 신경 감응을 증가시킨다. 골반 신경을 주변 조직으로부터 떼어내어, 하버드 쌍극 자극 전극을 상기 신경 둘레에 위치시켰다. 상기 신경을 약간 들어 올려 조금 긴장시킨 후, 그 위치에서 전극을 고정시켰다. 대략 1㎖의 경파라핀유를 상기 신경 및 전극 둘레에 발랐다. 이는 신경에 대한 보호 윤활제로서 작용하며, 전극의 혈액 오염을 방지한다. 전극을 그래스(Grass) S88 자극기에 연결시켰다. 골반 신경을 -0.5 내지 5V, 펄스 폭 0.5 ms, 자극 지속 시간 10초 및 주파수 범위 2 내지 16Hz의 변수를 이용하여 자극시켰다. 신경을 매 15 내지 20분마다 자극시킬 때, 재현가능한 반응이 얻어졌다. 준최대(submaximal) 반응으로서 이용되는 최적 주파수(보통 4Hz)를 측정하기 위해 각각의 실험을 시작할 때마다 주파수 반응 곡선을 결정하였다. 하버드 22 주입 펍프를 이용하여 연속 15분 자극 주기하에 대퇴부 정맥을 통해 시험할 화합물(들)을 주입하였다.
치골의 미측 말단에서 복부 중심을 절개하여 치골 영역을 노출시켰다. 임의의 연결 조직을 제거하고, 음핵의 피막을 노출시키고, 그 벽은 소혈관이 없도록 하였다. 임의의 연결 조직을 제거하여 외질벽 또한 노출시켰다. 첫 번째 레이저 도플러 유동 프로브를 질에 3cm 삽입하여, 프로브의 절반은 보이도록 하였다. 두 번째 프로브는 외음핵벽 바로 위에 배치하였다. 이어서, 이들 프로브의 위치를 신호가 나타날 때까지 조정하였다. 두 번째 프로브는 외질벽 상의 혈관 표면 바로 위에 놓였다. 이들 두 프로브를 그 위치에서 고정시켰다. 질 및 음핵 혈류량을 포-네-마 자료 획득 소프트웨어를 이용하여 유량계로부터 직접 숫자로 기록하거나, 굴드 차트 기록계 추적에 의해 간접적으로 기록하였다. 실험 시작시에 보정을 하였다(0 내지 125㎖/분/100g 조직).
남성 발기 반응의 동물 모형
마취된 토끼 방법
실시예 22의 표제 화합물("선택된 화합물") 단독 및 선택적이고 강력한 PDE5 억제제 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온과의 혼합물을 하기 프로토콜에 따라 투여하였다. 선택된 화합물을 생리 식염수 + 5% 1M NaOH중에 용해시켰다. 하버드 22 펌프를 사용하여 대퇴부 정맥으로 3-방향 꼭지를 통해 500㎕/분으로 선택된 화합물 및 비히클 대조군을 주입하였다. 주입 후, 선택된 화합물이 도뇨관에 잔류하지 않도록 도뇨관을 헤파린 처리 생리 식염수(헤프샐라인)를 흐르게 하였다. PDE5 억제제를 생리 식염수 + 5% 1M HCl중에 용해시키고 화합물 및 비히클 대조군을 0.1㎖/초의 속도로 주입하고 15분 동안 유지시킨 후 골반 신경을 자극하였다.
2가지의 실험을 수행하였다: (a) 선택된 화합물 단독 및 (b) PDE 5 억제제와의 혼합물을 투여한 후 음경 해면체 내압(ICP)에 대한 효과. ICP에 대한 효과는도 2에 도시된다. 자료는 평균 백분율(%) 증가±sem으로 표현된다.*P< 0.01, 대조군과 비교시 기혼 스튜던츠 t-시험(Student's t-test)은 증가한다.
선택된 화합물을 단독으로 투여하는 경우, 준최대 자극된 음경 해면체 내압의 37±7% 증대가 관찰되었다(도 2 참조, 밝은 회색 칼럼, n=4).
선택적인 PDE5 억제제(1mg/kg 정맥내 볼루스)와 함께 선택된 화합물의 혼합물을 투여한 결과, 준최대의 자극된 음경 해면체 내압의 70±4% 증대를 나타냈다(도 2 참조, 진회색 칼럼, n=3).
NEP 억제 또는 기저/자극되지 않은 음경 해면체 내압에 대한 수반되는 NEP/PDE5 억제의 주요 효과는 없었다.
수컷 뉴질랜드 토끼(약 2.5kg)를 메데토미딘(도미터(등록상표)) 0.5 ㎖/kg( 근육내) 및 케타민(베탈라(등록상표)) 0.25 ㎖/kg(근육내)의 혼합물로 미리 투약시키고, 안면 마스크를 통해 산소 흡입을 유지시켰다. 비커핑된 기관내관 3 ID를 갖는 포텍스(상표) 이용하여 토끼를 기관 절개하고, 호흡기에 연결시키고, 분당 30 내지 40 호흡의 호흡률, 약 18 내지 20㎖의 호흡 부피 및 10cm H2O의 최대 기도압하에 유지시켰다. 이어서, 마취제를 이소플루란으로 교체하고 2ℓ/분으로 O2를 계속 호흡시켰다. 우측 귀 연변정맥에 23 또는 24G 도뇨관를 이용하여 캐뉼러화하고, 락테이트성 링거 용액을 0.5 ㎖/분으로 주입하였다. 관혈적 수술중 토끼를 3% 이소플루란에서 유지시키고, 마취 유지를 위해 2%로 강하시켰다. 좌측 경정맥을 노출시키고 단리한 후, PVC 도뇨관(17G)를 삽관하여 선택된 화합물 또는 이의 혼합물을 주입하였다.
토끼의 왼쪽 서혜부 영역의 모발을 제거하고 넓적다리를 따라 약 5cm의 길이로 수직 절개를 시행하였다. 대퇴부 정맥 및 동맥을 노출시키고 단리한 후, PVC 도뇨관(17G)를 삽관하여 선택된 화합물 또는 이의 혼합물을 주입하였다. 대퇴부 동맥에 삽관을 반복하였으며, 이 때 도뇨관을 10cm 깊이로 삽입하여 도뇨관이 확실히 복부 대동맥에 도달하게 하였다. 이 동맥 도뇨관을 고울드(Gould) 시스템에 연결하여 혈압을 기록하였다. 또한, 혈액 가스 분석용 시료는 동맥 도뇨관을 통해 취하였다. 심장수축기 및 심장확장기 혈압을 측정하고, 식, 확장기 혈압 x 2 + 수축기 혈압)÷3을 이용하여 평균 동맥 혈압을 계산하였다. 맥박 산소측정기(oxymeter) 및 포네마(Po-ne-mah) 자료 획득 소프트웨어 시스템(포네마 피지올로지 플랫폼(Ponemah Physiology Platform), 고울드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드(Gould Instrument Systems Inc.)를 이용하여 심박수를 측정하였다.
복강 내로의 복부 중앙 절개를 시행하였다. 절개는 치골 바로 위에 약 5cm 길이로 하였다. 지방 및 근육을 무디게(bluntly) 해부제거하여 체강 하부에 있는 하복부 신경을 드러냈다. 치골 위에 놓인 대퇴부 정맥 및 동맥의 손상을 피하기 위해 치골 벽의 측면 만곡부에 가깝게 유지시키는 것이 필수적이었다. 좌골 및 골반 신경은 더 깊이 있었고 토기의 배면에서 추가의 절개후 위치를 찾아냈다. 좌골 신경이 확인되었고, 이어 골반 신경을 쉽게 찾아냈다. 용어 골반 신경은 느슨하게 적용되며, 이에 대한 해부학 책은 이 신경을 충분히 확정하고 있지 못하다. 그러나, 이 신경의 자극은 음경해면체내 압력 및 음경해면체 혈류의 증가, 및 골반 영역의 신경지배(innervation)를 일으킨다. 골반 신경은 주위 조직으로부터 유리시키고 신경 주위에 하바드(Harvard) 2극 자극 전극을 배치하였다. 신경을 약간 들어올려 약간 긴장시킨 후, 전극의 위치를 고정시켰다. 신경 및 전극 주위에 대략 1㎖의 경질 파라핀유를 제공하였다. 이는 신경에 대한 보호 윤활제로서 작용하고 전극의 혈액 오염을 방지한다. 전극을 그라스(Grass) S88 자극기에 연결하였다. 하기 매개변수를 이용하여 골반 신경을 자극하였다: 0.5 내지 5V, 맥박간격 0.5ms, 및 주파수 2 내지 16Hz로 자극 지속 20초. 신경이 매 15 내지 20분 자극되었을 때 재현성있는 반응을 얻었다. 상기 매개변수를 이용한 몇몇 자극을 수행하여 평균 조절 반응을 확립하였다. 선택된 화합물 또는 이의 혼합물을 경부 정맥을 통해, 지속적 15분 자극 주기를 가능케 하는 하바드 22 주입 펌프를 이용하여 주입하였다. 음경 주위의 피부 및 연결 조직을 제거하여 음경을 노출시켰다. 도뇨관 세트(인사이트(Insyte)-W, 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson) 20 게이지 1.1x48mm)를 왼쪽 음경해면체 공간 내로 백색막(tunica albica)를 통해 삽입하고 바늘을 제거하고, 신축성 도뇨관을 남겨놓았다. 이 도뇨관을 변압기(오메다(Ohmeda) 5299-04)를 통해 고울드 시스템에 연결하여 음경해면체내 압력을 기록하였다. 음경해면체내 압력이 수립되면, 도뇨관을 베트본드(Vetbond)(조직 접착제, 3M)를 이용하여 그 자리에 밀봉하였다. 맥박 산소측정기 및 포네마 자료 획득 소프트웨어 시스템(포네마 피지올로지 플랫폼, 고울드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드)을 이용하여 심박수를 측정하였다.
포네마 자료 획득 소프트웨어 시스템(포네마 피지올로지 플랫폼, 고울드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드)을 이용하여 플로우메터(Flowmeter)로부터 직접적으로 얻은 수로서, 또는 고울드 차트 기록기의 기록(trace)으로부터 간접적으로 얻은 수로서 음경해면체내 혈류량을 기록하였다. 실험의 개시시 눈금을 보정하였다(0 내지 125㎖/분/조직 100g).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 할로, 하이드록시, C1-C6알콕시, 하이드록시 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C6알콕시, 카보사이클릴, 카보사이클릴옥시, C1-C4알콕시카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7및 -CO2(C1-C4알킬)로 구성된 군에서 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이거나; R1은 각각 C1-C6알킬을 추가로 포함하는 상기 군에서 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1은 수소, C1-C6알콕시, -NR2R3또는 -NR4SO2R5이고;
    R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 각각은 C1-C4알킬, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있다)이거나; 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-C4알킬)피페라지닐 기를 형성하고;
    R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 C1-C4알킬, CF3, 카보사이클릴, C1-C4알킬카보사이클릴, C1-C4알콕시카보사이클릴, 헤테로사이클릴, C1-C4알콕시 또는 -NR2R3이고;
    R6은 C1-C4알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 NR2R3이고;
    R7은 C1-C4알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)q-O-(이때, Y는 산소에 결합된다)이고, 이때 X에서 하나 이상의 수소 원자는 C1-C4알콕시, 하이드록시, 하이드록시 C1-C3알킬, C3-C7사이클로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 플루오로 또는 페닐 기로치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬로 독립적으로 치환될 수 있고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    q는 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R8기로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜이고;
    R8은 하이드록시; 머캅토; 할로겐; 시아노; 아실; 아미노; 모노(C1-C4알킬)아미노; 디(C1-C4알킬)아미노; 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴(이들 둘중 하나는 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않는다); C1-C6알콕시; 페녹시; C1-C6알킬티오; 페닐티오; 또는 C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로겐 또는 페닐로 치환된 알킬이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 축합 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C3알킬, C1-C6알콕시 C1-C6알콕시 C1-C3알킬, 또는 페닐로 치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시 C1-C3알킬 또는 C1-C6알콕시 C1-C6알콕시 C1-C3알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 C1-C4알킬 또는 C1-C6알콕시 C1-C3알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물:
    화학식 Ia
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -(CH2)n-이고 X에서 하나 이상의 수소 원자가 제 1 항에서 정의된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    존재하는 경우 n이 3 또는 4인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 머캅토, 할로, 시아노, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 축합탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실 및 페닐에서 선택된 카보사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택된 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 페닐이고, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R8기는 서로 연결된 탄소 원자와 함께 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 인다닐, 벤즈이소티아졸릴 및 벤조티아졸릴에서 선택된 5원 또는 6원 축합 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    (2R)-2-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸} 펜탄산(실시예 16);
    3-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]프로판산(실시예 18);
    3-{[1-({[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]프로판산(실시예 21);
    2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노)카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 15);
    2-{[1-({[3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 4);
    4-메톡시-2-{[1-({[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}부탄산(실시예 1);
    2-{[1-({[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]-메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 11);
    (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22); 및
    (2S)-2-{[1-({[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 25)으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  13. (2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산(실시예 22)인 화합물.
  14. 중성 엔도펩티다제를 억제하여 유익한 반응을 수득할 수 있는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    증상이 여성 성기능 장애 또는 남성 발기 기능장애인 용도.
  16. 제 15 항에 있어서,
    증상이 여성 성적 흥분 장애인 용도.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물을 전신 투여하는 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    화합물을 경구 투여하는 용도.
  19. 제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물을 국소 투여하는 용도.
  20. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 치료 효과량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물을 사용하여 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 중성 엔도펩티다제를 억제하여 유익한 반응을 수득할 수 있는 증상을 치료하거나 예방하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    증상이 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의된 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체 또는 전구약물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합한 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하기 (a) 내지 (h)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분의 혼합물:
    (a) PDE5 억제제, 더욱 바람직하게는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) NPY Y1 억제제;
    (c) 도파민 작용제, 예를 들어 아포모르핀 또는 선택적인 D2, D3또는 D2/D3작용제, 예를 들어 프라미펙솔 및 로피리놀;
    (d) 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 조절제, 또는 멜라노코르틴 증강제, 바람직하게는 멜라노탄 II, PT-14 및 PT-141;
    (e) 5HT2C에 대한 작용제, 길항제 또는 조절제;
    (f) 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 랄옥시펜, 티볼론 또는 라소폭시펜;
    (g) 안드로겐, 예를 들어 안드로스테론, 데하이드로-안드로스테론, 테스토스테론, 안드로스탄디온 및 합성 안드로겐; 및
    (h) 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올 및 합성 에스트로겐, 예를 들어 에스트로겐 벤조에이트.
  25. (a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 적당한 탈보호 조건하에 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 선택적으로
    (c) 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    화학식 I
    상기 식들에서,
    R1, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    Prot는 적당한 보호기이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    하기 화학식 XI, XII 및 XIII의 화합물중 하나를 비대칭적으로 수소화시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 수득함을 추가로 포함하는 방법:
    상기 식들에서,
    Q는 제 1 항에서 R1에 대하여 정의된 C1-C6알킬 기상의 치환기이다.
  27. 하기 화학식 XI, XII 및 XIII의 화합물중 하나를 비대칭적으로 수소화시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 수득함을 포함하는 방법:
    화학식 IIa
    화학식 XI
    화학식 XII
    화학식 XIII
    상기 식들에서,
    Q는 제 1 항에서 R1에 대하여 정의된 C1-C6알킬 기상의 치환기이고;
    Prot는 적당한 보호기이다.
  28. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    Prot는 적당한 보호기이다.
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