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KR20030034140A - 인간 ＩＬ-1β에 대한 항체 - Google Patents

인간 ＩＬ-1β에 대한 항체 Download PDF

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KR20030034140A
KR20030034140A KR10-2003-7002161A KR20037002161A KR20030034140A KR 20030034140 A KR20030034140 A KR 20030034140A KR 20037002161 A KR20037002161 A KR 20037002161A KR 20030034140 A KR20030034140 A KR 20030034140A
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노파르티스 아게
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Abstract

IL-1β결합 분자, 특히 인간 IL-1β에 대한 항체, 구체적으로 인간 IL-1β에 대한 인간 항체가 제공되며, 여기에서, 중쇄 및 경쇄의 CDRs는 IL-1 매개된 질환 또는 장애, 예를 들어 골관절염, 골다공증 및 다른 염증성 관절염진의 치료에 사용하기 위해 정의된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.

Description

인간 ＩＬ-1β에 대한 항체{Antibodies to human IL-1β}
본 발명은 인간 인터루킨 I 베타(IL-1β)에 대한 항체 및 IL-1 매개된 질환 및 장애를 치료하기 위한 상기 항체의 용도에 관한 것이다.
인터루킨 1(IL-1)은 급성 기(phase) 염증 반응의 매개자로 작용하는 면역계의 세포에 의해 생산되는 활성이다. IL-1, 특히 IL-1β의 부적절하거나 과도한 생산은 다양한 질환 및 장애, 예를 들어 패혈증, 감염성 또는 내독소성 쇼크, 앨러지, 천식, 골 소실, 허혈, 중풍, 류마티스성 관절염 및 다른 염증성 장애의 병리학과 관련이 있다. IL-1β에 대한 항체는 IL-1 매개된 질환 및 장애 치료에 사용되도록 제안되었다; 참조예: WO 95/01997 및 그의 도입부 설명.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 IL-1 매개된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 인간 IL-1β에 대한 개선된 항체를 제조하게 되었다.
따라서, 본 발명은 서열중에 고가변(hypervariable) 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 가지는 항원 결합 부위를 포함하는 IL-1β결합 분자 및 그의 직접 등가물을 제공하며, 여기에서, CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지며, CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly를 갖고,CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro를 갖는다.
따라서, 본 발명은 또한 서열중에 고가변성 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL)을 가지는 IL-1β결합 분자 및 그의 직접 등가물을 제공하며, 여기에서, CDR1'은 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His를 가지며, CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser를 갖고, CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro를 갖는다.
제 1 측면으로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 중쇄 가변 도메인(VH)을 가지는 단리된 면역글로불린 중쇄를 포함하는 단일 도메인 IL-1β결합 분자를 제공한다.
제 2 측면으로, 본 발명은 또한 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 도메인 둘 다를 포함하며, 하기 a) 및 b)를 포함한 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-1β결합 분자 및 그의 직접 등가물를 제공한다:
a) 서열중에 고가변성 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)(여기에서, CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지며, CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly를 갖고, CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro를 갖는다) 및
b) 서열중에 고가변성 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함되는 면역글로불린경쇄 가변 도메인(VL)(여기에서, CDR1'은 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His를 가지며, CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser를 갖고, CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro를 갖는다).
달리 언급되지 않는 한, 본 원에서 폴리펩타이드 쇄는 N-말단으로 시작하여 C-말단으로 끝나는 아미노산 서열을 갖는 것으로 기술된다. 항원 결합 부위가 VH및 VL도메인 둘 다를 포함하는 경우, 이들은 동일한 폴리펩타이드 분자상에 위치할 수 있거나, 바람직하게, 각 도메인은 상이한 쇄상에 존재할 수 있으며, VH도메인은 면역글로불린 중쇄의 일부 또는 그의 단편이며, VL도메인은 면역글로불린 경쇄의 일부 또는 그의 단편이다.
'IL-1β결합 분자"는 단독으로 또는 다른 분자와 함께 IL-1β항원에 결합할 수 있는 분자를 의미한다. 결합 반응은, 예를 들어 비관련 특이성을 가지나 동일한 동형(isotype)의 항체, 예를 들어 항-CD25 항체가 사용되는 음성 대조 시험을 참조로 하여, 수용체에 대한 IL-1β 결합 억제를 결정하기 위한 생물학적 분석 또는 모든 종류의 결합 분석을 포함한 표준 방법(정성 분석)에 의해 보여질 수 있다. 유리하게는, IL-1β에 대한 본 발명의 IL-1β 결합 분자의 결합력은 경쟁 결합 분석으로 보여질 수 있다.
항원 결합 분자의 예는 B-세포 또는 하이브리도마에 의해 생성되는 항체 및 키메릭(chimeric), CDR-그래프트(grafted)되거나 인간 항체 또는 이들의 단편, 예를 들어 F(ab')2및 Fab 단편뿐만 아니라 단쇄 또는 단일 도메인 항체를 포함한다.
단쇄 항체는 통상 10 내지 30개의 아미노산, 바람직하게는 15 내지 25개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 링커(linker)에 의해 공유적으로 결합된 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인으로 구성된다. 따라서, 이러한 구조는 중쇄 및 경쇄의 고정(constant) 부분을 함유하지 않으며, 소형 펩타이드 스페이서(spacer)는 전체 불변 부분보다 덜 항원적일 것으로 판단된다. "키메릭 항체"는 중쇄 또는 경쇄 또는 이 둘 다의 고정 영역이 인간 기원의 것인 반면, 두 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 비인간(예를 들어 생쥐) 기원의 것이거나, 또는 인간 기원의 것이나 상이한 인간 항체로부터 유래된 항체를 의미한다. "CDR-그래프트된 항체"는 고가변성 영역(CDRs)이 제공 항체, 예를 들어 비인간(예를 들어 생쥐) 항체 또는 상이한 인간 항체로부터 유래되며, 면역글로불린의 전체 또는 실질적으로 전체의 다른 부분, 예컨대 고정 영역 및 가변 도메인의 잘 보존된 부분, 즉 골격(framework) 영역이 수용 항체, 예를 들어 인간 기원의 항체로부터 유래되는 항체를 의미한다. 그러나, CDR-그래프트된 항체는 골격 영역, 예를 들어 고가변성 영역에 인접한 골격 영역 부분중에 제공 서열의 수개의 아미노산을 함유할 수 있다. "인간 항체"는, 예를 들어 EP 0546073 Bl, USP 5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0 438474 B1 및 EP 0 463151 Bl에 일반 용어로 기술되어 있는 바와 같이, 두 중쇄 및 경쇄의 고정 및 가변 영역이 모두 인간 기원의 것이거나, 인간 기원의 서열과 실질적으로 동일하지만, 반드시 동일한 항체로부터의 것은 아닌 항체를 의미하고, 생쥐 면역글로불린 가변 및 불변 부분 유전자가 그의 인간 카운터파트(counterpart)로 대체된, 마우스에 의해 생성된 항체를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 IL-1β 결합 분자는 인간 항체, 특히 이후 실시예에 기술된 ACZ 885 항체이다.
따라서, 바람직한 키메릭 항체에서, 두 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 인간 기원의 것, 예를 들어 서열번호 1 및 서열번호 2에서 나타낸 ACZ 885 항체의 것이다. 고정 영역 도메인은 바람직하게는 또한, 예를 들어 "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E. A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health에 개시된 바와 같은 적합한 인간 고정 영역 도메인을 포함한다.
고가변성 영역은 인간 기원의 것이 바람직하지만, 어떠한 종류의 골격 영역과도 연관된다. 적합한 골격 영역은 상기 Kabat E. A. 등에 의한 상기 동 문헌에 기술되어 있다. 바람직한 중쇄 골격은 예를 들어 서열번호 1에서 나타낸 ACZ 885 항체의 것으로, 인간 중쇄 골격이다. 이는 FRI, FR2, FR3 및 FR4 영역의 서열로 구성된다. 유사한 방식으로, 서열번호 2는 FR1', FR2', FR3' 및 FR4' 영역의 서열로 구성되는 바람직한 ACZ 885 경쇄 골격을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한 1 위치의 아미노산으로 시작하여 118 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 1의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 제 1 도메인, 또는 상기 언급된 제 1 도메인 및 1 위치의 아미노산으로 시작하여 107위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 2의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 제 2 도메인중 어느 하나를 포함하는 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-1β 결합 분자를 제공한다.
모든 인간에서 천연적으로 발견되는 단백질에서 생성되는 모노클로날 항체는 전형적으로 비인간계, 예를 들어 마우스에서 개발되며, 그 자체로서 전형적으로 비인간 단백질이다. 그의 직접적인 결과로, 하이브리도마에 의해 생성된 이종 항체는 인간에 투여되는 경우, 주로 이종 면역글로불린의 불변 부분에 의해 매개되는 바람직하지 않은 면역 반응을 일으킨다. 이는 장기간에 걸쳐 투여될 수 없기 때문에 상기 항체의 용도에 명백한 제한을 가져온다. 따라서, 인간에 투여되었을 때 실질적인 동종이형 반응을 일으키지 않을 것 같은 단쇄, 단일 도메인, 키메릭, CDR-그래프트 또는 특히 인간 항체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기에 비추어, 본 발명의 보다 바람직한 IL-1β 결합 분자는 적어도 하기 a) 및 b)를 포함하는 인간 항 IL-1β 항체 및 그의 직접 등가물중에서 선택된다:
a) (i) 서열중에 고가변성 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 가지는 가변 도메인 및 (ii) 인간 중쇄의 불변 부분 또는 그의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 그의 단편(여기에서, CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지며, CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly를 갖고, CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro를 갖는다) 및
b) (i) 서열중에 고가변성 영역 및 임의로 또한 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 고가변성 영역을 가지는 가변 도메인 및 (ii) 인간 경쇄의 불변 부분 또는 그의 단편을포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 그의 단편(여기에서, CDR1'은 아미노선 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His를 가지며, CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser을 갖고, CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro를 갖는다).
또한, 본 발명의 IL-1β 결합 분자는 하기 a) 내지 c)를 포함한 항원 결합 부위를 가지는 단쇄 결합 분자 및 그의 직접 등가물중에서 선택될 수 있다:
a) 서열중에 고가변성 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, 이 고가변성 영역이 서열번호 1에 나타난 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 제 1 도메인,
b) 서열중에 고가변성 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하며, 이 고가변성 영역이 서열번호 2에 나타난 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 제 2 도메인 및
c) 제 1 도메인의 N-말단 끝 및 제 2 도메인의 C-말단 끝 또는 제 1 도메인의 C-말단 끝 및 제 2 도메인의 N-말단 끝중 어느 하나에 결합되는 펩타이드 링커.
알려진 바와 같이, 하나, 소수개 또는 수개의 아미노산의 결찰, 부가 또는 치환과 같은 아미노산 서열의 작은 변화는 실질적으로 동일한 성질을 가지는 원(original) 단백질의 대립형(allelic form)을 초래할 수 있다.
따라서, 용어 "그의 직접 등가물"은
(i) 고가변성 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3이 서열번호 1에 나타낸 바와 같은 고가변성 영역과 전체로서 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%의 상동성을 나타내고,
(ii) 분자 X와 동일한 골격 영역을 가지나 서열번호 1에 나타낸 바와 동일한고가변성 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 가지는 참조 분자와 동일한 정도로, 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있는 모든 단일 도메인 IL-1β 결합 분자(분자 X), 또는
결합 부위 하나당
(i) 고가변성 영역 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 및 CDR3'이 서열번호 1 및 2에 나타낸 바와 같은 고가변성 영역과 전체로서 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%의 상동성을 나타내고,
(ii) 분자 X'와 동일한 골격 영역 및 불변 부분을 가지나 서열번호 1 및 2에 나타낸 바와 동일한 고가변성 영역 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 가지는 참조 분자와 동일한 정도로, 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있는 적어도 두 개의 어떤 도메인을 가지는 모든 IL-1β 결합 분자(분자 X')일 수 있다.
본 명세서에서, 서열이 이상적으로는 최적으로 배열하였을 때, 아미노산 서열중에 공백이나 삽입을 동일하지 않은 잔기로 계수할 때와 유사한 입장에서 아미노산 서열이 적어도 80%의 동일한 아미노산 잔기를 갖는다면, 아미노산은 서로 적어도 80%의 상동성을 갖는다.
그의 수용체에 대한 IL-1β 결합 억제는 이후 텍스트에 기술되는 분석을 포함하여 다양한 분석에서 편리하게 테스트될 수 있다. 용어 "동일한 정도"란 참조 및 등가 분자가 상기 언급된 분석중 하나에서 통계학적으로 실질적으로 동일한 IL-1β 결합 억제 커브를 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 IL-1β 결합 분자는 전형적으로 그의 수용체에 대한 IL-1β 결합 억제에 대해, 상술된 바와 같이 분석되었을 때 바람직하게는 상응하는 참조 분자의 IC50과 +/-x5 내에서 실질적으로 동일한 IC50을 갖는다.
예를 들어, 사용된 분석은 본 발명의 IL-1β 결합 분자 및 가용성 Il-1 수용체에 의한 IL-1β결합의 경쟁적 억제 분석일 수 있다.
가장 바람직하게, 인간 IL-lβ 항체는 적어도 하기 a) 및 b)를 포함할 수 있다:
a) 1 위치의 아미노산으로 시작하여 118 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 1의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인과 인간 중쇄의 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및
b) 1 위치의 아미노산으로 시작하여 107 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 2의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인과 인간 경쇄의 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄.
인간 중쇄의 불변 부분은 γl, γ2, γ3, γ4, μ, α1, α2, δ 또는 ε 타입, 바람직하게는 γ 타입, 보다 바람직하게는 γ1타입의 것일 수 있는 반면, 인간 경쇄의 불변 부분은 κ 또는 λ 타입(λ1, λ2및 λ3서브타입 포함), 바람직하게는 κ 타입의 것일 수 있다. 모든 이들 불변 부분의 아미노산 서열은 Kabat 등에 의한 상기 문헌에 제시되었다.
본 발명의 IL-1β 결합 분자는 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있다.이에 비추어, 결합 분자를 코딩하는 하나 이상의 DNA 분자가 작제되어 적절한 조절 서열하에 위치되고 발현을 위한 적합한 숙주내로 이동된다.
따라서, 매우 일반적인 방법으로, 하기 (i) 및 (ii)가 제공된다:
(i) 본 발명의 단일 도메인 IL-1β 결합 분자, 본 발명의 단쇄 IL-1β 결합 분자, 본 발명의 IL-1β 결합 분자의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 단편을 코딩하는 DNA 분자 및
(ii) 재조합 수단에 의해 본 발명의 IL-1β 결합 분자를 제조하기 위한 본 발명의 DNA 분자의 용도.
당업계의 현 상황에서 당업자들은 본 원에 제공된 정보, 즉 고가변성 영역의 아미노산 서열 및 이를 코딩하는 DNA 서열로 주어진 본 발명의 DNA 분자를 합성할 수 있다. 가변 도메인 유전자를 제작하는 방법은 예를 들어 EPA 239 400에 기술되어 있으며, 다음과 같이 간략하게 요약할 수 있다: 모든 특이성의 MAb의 가변 도메인을 코딩하는 유전자가 클로닝된다. 골격 및 고가변성 영역을 코딩하는 DNA 세그먼트를 결정하고, 골격 영역을 코딩하는 DNA 세그먼트가 연결부에서 적합한 제한 부위와 함께 융합되도록 하기 위해 고가변성 영역을 코딩하는 DNA 세그먼트를 제거한다. DNA 분자를 표준 방법에 의해 돌연변이 유발시켜 제한 부위를 적절한 위치에 생성시킬 수 있다. 서열번호 1 또는 2에 주어진 서열에 따른 DNA 합성에 의해 이중 나선 합성 CDR 카세트가 제조된다. 이들 카세트는 골격의 연결부에서 결찰될 수 있도록 점착성 말단과 함께 제공된다.
또한, 본 발명의 IL-1β결합 분자를 코딩하는 DNA 작제물을 수득하기 위하여하이브리도마 세포주를 생성하는 것으로부터 mRNA에 접근하는 것은 필요치 않다. PCT 출원 WO 90/07861은 유전자의 뉴클레오타이드 서열에 대해 문서화된 정보만을 제공하는 재조합 DNA 기술에 의해 항체를 제조하는 모든 지침을 제공한다. 이 방법은 다수의 올리고뉴클레오타이드 합성, PCR법에 의한 그의 증폭 및 목적하는 DNA 서열를 제공하기 위한 그의 스플라이싱(splicing)을 포함한다.
적합한 프로모터(promoter) 또는 중쇄 및 경쇄 불변 부분을 코딩하는 유전자를 포함하는 발현 벡터는 공개적으로 입수가능하다. 따라서, 본 발명의 DNA 분자만을 제조하면, 적절한 발현 벡터내로 편리하게 이동시킬 있다. 단쇄 항체를 코딩하는 DNA 분자가 또한 예를 들어 WO 88/1649에 기술된 바와 같은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
이상에 비추어, 하이브리도마 또는 세포주 기탁은 명세서의 충분한 기술의 기준을 충족하므로 필요가 없다.
특정 구체예에서, 본 발명은 후술하는 바와 같은 IL-β 결합 분자를 제조하기 위한 제 1 및 제 2 DNA 작제물을 포함한다:
제 1 DNA 작제물은 중쇄 또는 그의 단편을 코딩하며 하기 a) 및 b)를 포함한다:
a) 골격 및 고가변성 영역을 택일적으로 포함하는 가변 도메인을 코딩하는 제 1 부분; 여기에서 고가변성 영역은 아미노산 서열이 서열번호 1에 나타내어진 바와 같은 서열 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 존재하며, 상기 제 1 부분은 가변 도메인의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 가변 도메인의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결된다.
b) 중쇄의 불변 부분의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 종결 코돈 앞에 있는 불변 부분 또는 그의 단편의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결되며, 중쇄 불변 부분 또는 그의 단편을 코딩하는 제 2 부분.
바람직하게, 상기 제 1 부분은 1 위치의 아미노산으로 시작하여 118 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 1에 나타내어진 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인을 코딩한다. 보다 바람직하게, 제 1 부분은 1 위치의 뉴클레오타이드로 시작하여 354 위치의 뉴클레오타이드로 종결되는 서열번호 1에 나타내어진 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 또한 바람직하게, 제 2 부분은 인간 중쇄의 불변 부분, 보다 바람직하게 인간 γ1쇄의 불변 부분을 코딩한다. 이 제 2 부분은 게놈 기원의 DNA 단편(인트론 포함) 또는 cDNA 단편(인트론 없음)일 수 있다.
제 2 DNA 작제물은 경쇄 또는 그의 단편을 코딩하며 하기 a) 및 b)를 포함한다:
a) 골격 및 고가변성 영역을 택일적으로 포함하는 가변 도메인을 코딩하는 제 1 부분; 여기에서 고가변성 영역은 CDR3' 및 임의적으로 CDR1' 및 CDR2'이며, 이들의 아미노산 서열은 서열번호 2에 나타내어진 바와 같고; 상기 제 1 부분은 가변 도메인의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 가변 도메인의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결된다.
b) 경쇄의 불변 부분의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 종결 코돈 앞에 있는 불변 부분 또는 그의 단편의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결되되며, 경쇄 불변 부분 또는 그의 단편을 코딩하는 제 2 부분.
바람직하게, 상기 제 1 부분은 1 위치의 아미노산으로 시작하여 107 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 2에 나타내어진 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인을 코딩한다. 보다 바람직하게, 제 1 부분은 1 위치의 뉴클레오타이드로 시작하여 321 위치의 뉴클레오타이드로 종결되는 서열번호 2에 나타내어진 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 또한 바람직하게, 제 2 부분은 인간 경쇄의 불변 부분, 보다 바람직하게 인간 κ 쇄의 불변 부분을 코딩한다.
본 발명은 또한 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 또는 CDR3' 잔기 또는 골격의 하나 이상, 전형적으로 수개(예를 들어 1-4)가 서열번호 1 및 서열번호 2에 나타내어진 잔기로부터 변형된 IL-1β 결합 분자를 포함한다(예를 들어 돌연변이, 예를 들면 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이 유발에 의해). 본 발명은 상기 변형된 IL-1β 결합 분자를 코딩하는 DNA 서열을 포함한다. 특히, 본 발명은 CDR1' 및 CDR2'의 하나 이상의 잔기가 서열번호 2에 나타내어진 잔기로부터 변형된 IL-1β결합 분자를 포함한다.
제 1 및 제 2 DNA 작제물에서, 제 1 및 제 2 부분은 인트론에 의해 분리될 수 있으며, 인핸서(enhancer)가 편리하게는 제 1 및 제 2 부분 사이의 인트론에 위치할 수 있다. 전사되지만 해독되지 않는 이러한 인핸서의 존재는 효율적인 전사를 도울 수 있다. 특정 구체예에서, 제 1 및 제 2 DNA 작제물은 인간 기원의 것이 유리한 중쇄 유전자의 인핸서를 포함한다.
각 DNA 작제물은 적합한 조절 서열의 조절, 특히 적합한 프로모터의 조절하에 위치한다. DNA 작제물이 발현을 위해 이동될 숙주 유기체에 적응될 수 있는 한 어떠한 종류의 프로모터도 사용될 수 있다. 그러나, 발현이 포유류 세포에서 일어나는 경우, 면역글로불린 유전자의 프로모터를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
목적하는 항체는 세포 배양물 또는 형질전환 동물에서 제조될 수 있다. 적합한 형질전환 동물은 적합한 조절 서열하에 놓여진 제 1 및 제 2 DNA 작제물을 난(egg)에 마이크로 주입하고, 제조된 난을 적합한 가임신 암컷에 이동시킨 후, 목적하는 항체를 발현하는 자손(descendant)을 선별하는 것을 포함하는 표준 방법에 따라 수득될 수 있다.
항체 쇄가 세포 배양물에서 제조되는 경우, DNA 작제물은 먼저 단일 발현 벡터 또는 두개의 다르지만 상용적인 발현 벡터중 어느 하나내로 삽입되어야 하며, 이때 후자가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 언급된 적어도 하나의 DNA 작제물을 포함하는 원핵 또는 진핵 세포에서 복제가능한 발현 벡터를 제공한다.
그후, DNA 작제물을 포함하는 각 발현 벡터는 적합한 숙주 유기체로 이동된다. DNA 작제물이 두 발현 벡터상에 별도로 삽입되는 경우, 이들은 별개로, 즉 세포당 하나의 벡터 타입으로 이동하거나, 동시에 이동하며, 후자의 가능성이 바람직하다. 적합한 숙주 유기체는 박테리아, 효모 또는 포유류 세포주일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 보다 바람직하게, 포유류 세포주는 편리하게는 어떠한 내인성 항체 중쇄 또는 경쇄도 발현하지 않는 림포이드 기원의 것, 예를 들어 골수종, 하이브리도마 또는 정상 불멸화 B-세포의 것이다.
포유류 세포에서의 발현의 경우, IL-1β 결합 분자 코딩 서열을 IL-lβ 결합 분자의 고수준 발현을 허용하거나 지향하는 위치내의 숙주 세포 DNA내로 통합시키는 것이 바람직하다. IL-1β 결합 분자 코딩 서열이 상기 바람직한 위치내로 통합된 세포가 동정될 수 있으며 이는 이들이 발현하는 IL-1β 결합 분자의 수준에 따라 선별될 수 있다. IL-1β 결합 분자 코딩 서열을 함유하는 숙주 세포의 제조를 위해 어떤 적합한 선택성 마커가 사용될 수 있으며; 예를 들어, dhfr 유전자/메토트렉세이트 또는 등가 선택 시스템이 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-1β 결합 분자의 발현을 위한 또 다른 시스템은 EP 0256055 B, EP 0323997 B 및 유럽 특허출원 89303964.4에 기술된 바와 같은 GS에 기초한 증폭/선택 시스템을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면으로, (i) 상기 정의된 바와 같은 발현 벡터로 형질전환되는 유기체를 배양하고; (ii) 배양물로부터 IL-1β 결합 분자를 회수하는 것을 포함하여, IL-1β 결합 분자를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, ACZ 885 항체가 성숙 인간 IL-1β의 Glu 64 잔기를 가지는 루프를 포함하는 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 결합 특이성을 가지는 것으로 밝혀졌다(성숙 인간 IL-1β의 잔기 Glu 64는 인간 IL-1β 전구체의 잔기 180에 상응한다). 이 에피토프는 IL-1 수용체 인식 부위의 바깥쪽인 것으로 나타났으며, 따라서 이 에피포트에 대한 항체, 예를 들어 ACZ 885 항체가 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있다는 것은 참으로 놀랍다. 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며 잔기 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 결합 특이성을 가지는 항체, 특히 키메릭 및 CDR-그래프트된 항체 및 특히 인간 항체; 및 IL-1 매개된 질환 및 장애를 치료하기 위한 상기 항체의 용도는 신규하며, 본 발명의 범위내에 포함된다.
따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며 성숙 인간 IL-1β의 잔기 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 항원 결합 특이성을 가지는 IL-1β에 대한 항원를 포함한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 하기 i) 내지 iv)를 포함한다:
i) IL-1 매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 항원 결합 특이성을 가지는 IL-1β에 대한 항체의 용도;
ii) 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 항원 결합 특이성을 가지는 IL-1β에 대한 항체의 유효량을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하여, 환자에서 IL-1 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법;
iii) 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 항원 결합 특이성을가지는 IL-1β에 대한 항원과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및
iv) IL-1 매개된 질환 또는 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 항원 결합 특이성을 가지는 IL-1β에 대한 항체의 용도.
본 발명의 설명을 목적으로, 항체가 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 ACZ 885 항체와 실질적으로 동일한 수준으로 억제할 수 있는 경우, 항체는 "IL-1β의 결합을 억제할 수 있으며", 여기에서, "동일한 수준으로"는 상기 정의된 바와 같다.
ACZ 885 항체는 항-IL-1β항체, 예를 들어 항 인간 IL-1β항체에 대해 이미 보고된 친화성보다 더 높은 IL-1β에 대한 결합 친화성을 갖는다. 따라서, ACZ 885는 약 50 pM 미만, 예를 들어 35 pM의 IL-1β결합에 대한 해리 평형 상수 KD를 갖는다. 이와 같은 높은 결합 친화성은 ACZ 항체가 치료 적용용으로 특히 적합하도록 만든다.
따라서, 또 다른 추가의 측면으로, 본 발명은 약 50 pM 이하의 IL-1β결합에 대한 KD를 갖는다. 본 발명의 상기 측면은 또한 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 결정에 대해 결합 특이성을 갖는 IL-1β에 대한 항체에 대해 상기 설명된 바와 같이, 상기 고 친화성 항체에 대한 사용방법 및 조성물을포함한다.
본 발명의 설명에서, 문구 "I1-1 매개 질환"은 질환 또는 증상의 원인, 발달, 진행, 지속 또는 병리학을 포함하여, 질환 또는 의학적 증상에서 IL-1이 직간접적으로 중요한 역할을 하는 모든 질환 및 의학적 증상을 포함한다.
본 발명의 설명에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"라는 것은 질환에 걸릴 위험이 있거나, 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자뿐 아니라 아프고 질환 또는 의학적 증상으로 고통받는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하여 예방 또는 예방적 처치 둘 다와 치료 또는 질환을 개선시키는 처치를 의미할 뿐만 아니라, 임상적 재발의 억제를 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 IL-1β 결합 분자, 특히 Glu 64를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 결합 특이성을 가지는 본 발명의 항체의 제 1 및 제 2 측면에 따른 IL-1β 결합 분자, 특히 그의 수용체에 대한 IL-1β의 결합을 억제할 수 있는 항체; 및 IL-1β결합에 대한 KD가 약 50 pM 이하인 IL-1β에 대한 항체가 본 원에서 본 발명의 항체로 언급된다.
바람직하게, 본 발명의 항체는 본 발명의 제 1 및 제 2 측면에 따른 IL-1β 결합 분자이다. 유리하게, 본 발명의 항체는 인간 항체, 가장 바람직하게는 ACZ 885 항체 또는 그의 직접 등가물이다.
본 발명의 항체는 그의 표적 세포상에서 IL-1β의 효과를 차단하며, 따라서, IL-1 매개된 질환 및 장애의 치료에 사용되도록 지시된다. 본 발명의 항체의 상기 및 다른 약리학적 활성은 이후 기술된 실시예의 표준 시험 방법으로 입증될 수 있다.
일차 인간 섬유모세포에 의한 PGE 2 및 인터루킨-6의 IL-1β의존적 생성의 중화
일차 인간 피부 섬유모세포에서 PGE2및 IL-6의 생성은 IL-1β에 의존적이다. TNF-α 단독은 이들 염증성 매개자를 효율적으로 유도할 수 없지만, IL-1과 함께 합성한다. 일차 피부 섬유모세포는 IL-1 유도된 세포 활성화의 대용 모델로 사용된다.
일차 인간 섬유모세포는 6 내지 18,000 pM의 IL-1RA 또는 본 발명의 항체의 다양한 농도의 존재하에서 LPS-유도된 인간 PBMCs로부터 수득된 조정 (conditioned) 배지 또는 재조합 IL-1β에 의해 촉진된다. 키메릭 항-CD25 항체 SimulectR(바실릭시맵)이 매치된(matched) 동형 대조군으로 사용된다. 16 시간 촉진후 상등액을 취하고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 분석하였다. 본 발명의 항체는 상기 테스트된 경우, IL-6 생성 억제에 대한 IC50s가 전형적으로 약 1 nM이하(예를 들어 약 0.1 내지 약 1nM)이었다.
상기 분석에서 제시된 바와 같이, 본 발명의 항체는 IL-1β의 효과를 강력하게 차단한다. 따라서, 본 발명의 항체는 다음과 같은 약제학적 유용성을 갖는다:
본 발명의 항체는 IL-1 매개된 질환 또는 의학적 증상, 예를 들어 염증성 증상, 앨러지 및 앨러지성 증상, 과민 반응, 자가면역 질환, 중증 감염 및 기관 또는조직 이식 거부를 예방 및 치료하는데 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 항체는 동종이식 거부 또는 이종이식 거부를 포함하여 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수여자를 치료하거나, 예를 들어 골수 이식후 편대숙주 질환 및 기관 이식에 수반된 동맥경화증을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 항체는 골 소실, 염증성 동통, 과민증(기도 과민증 및 피부 과민증 둘다를 포함) 및 앨러지를 포함한 염증성 증상 및 류마티스성 질환을 포함하여 자가면역 질환 및 염증성 증상, 특히 자가면역 성분을 포함한 병인을 갖는 염증성 증상, 예를 들어 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염, 만성적 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환을 치료, 예방 또는 개선하는데 특히 유용하다. 본 발명의 항체가 사용될 수 있는 특이적 자가면역 질환은 자가면역 혈액작용 장애(예를 들어 용혈 빈혈, 무형성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발 혈소판 감소 포함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 경피증, 베그너(Wegener) 육아종증, 피부근육염, 만성 활동성 간염, 중증 근육무력증, 건선, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어 궤양성 대장염, 크론(Crohn) 병 및 과민성 장 증상 포함), 내분비 눈병증, 그레이브스(Graves) 병, 사르코이드(sarcoidosis), 다발성 경화증, 원발 쓸개관 간경화, 어린이 당뇨(당뇨병 I 타입), 포도막염(전방 및 후방), 건조 각막 결막염 및 춘계 각막 결막염, 장성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염(신장증후군 동반 및 비동반, 예를 들어 특발성 신장증후군 또는 최소 변화 신장병증 포함)을 포함한다.
본 발명의 항체는 또한 천식, 기관지염, 진폐증, 폐공기종, 및 다른 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 치료, 예방 또는 경감하는데 유용하다.
본 발명의 항체는 IL-l에 의해 매개되거나 IL-1 생성, 특히 IL-1β 또는 IL-1에 의한 TNF 방출 촉진을 포함하는 바람직하지 않은 급성 및 초급성 염증성 반응, 예를 들어 급성 감염, 예를 들자면 감염성 쇼크(예: 내독소성 쇼크 및 성인 호흡곤란증), 수막염, 폐렴; 및 중화상을 치료하고; 카켁시아(cachexia) 또는 감염, 암 또는 기관 장애에 기인한 병적 TNF 방출과 관련한 소모성 증후군, 특히 예를 들어 HIV 감염과 관련되거나 그 결과 발생하는 AIDS-관련 카켁시아를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 항체는 골관절염, 골다공증 및 다른 염증성 관절염진 및 연령 관련 골 소실을 포함한 골 소실을 포함하여 골 대사 및 특히 치주병을 치료하는데 특히 유용하다.
이들 적용에 있어서, 적합한 용량은 물론 예를 들어 사용되는 본 발명의 항체, 숙주, 투여 형태 및 치료할 증상의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 예방적인 용도의 경우, 만족할만한 결과는 일반적으로 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 10 ㎎, 보다 일반적으로 약 0.1 내지 약 5 ㎎의 용량에서 얻어지는 것으로 나타났다. 예방적인 용도의 경우 투여 빈도는 일반적으로 주에 약 1회 내지 3개월에 약 1회 이하, 보다 일반적으로 2주에 약 1회 내지 10주에 약 1회, 예를 들어 4 내지 8주당 1회일 것이다. 본 발명의 항체는 편리하게는 비경구적으로, 정맥내로, 예를 들어 전주 또는 다른 말초혈관내로, 근육내로 또는 피하내로 투여된다. 예방적 치료는 전형적으로 본 발명의 항체를 매월 내지 2 내지 3개월 마다 1회씩 또는 그 미만의 빈도로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 동결건조 형태로 제공된다. 즉석 투여의 경우, 이를 적합한 수성 담체, 예를 들어 주사용 무균수 또는 무균 완충 생리 식염수에 용해시킨다. 볼러스(bolus) 주사로 보다는 주입에 의한 투여용으로 대용량 용액을 만드는 것이 바람직한 것으로 여겨지지만, 제형시 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린 처리된 혈액을 염수에 함침시키는 것이 유리하다. 상기 생리적으로 불활성인 단백질이 과량 존재하면 주입 용액과 함께 사용되는 튜빙 및 컨테이너 벽상의 흡착에 의해 항체가 손실되는 것을 예방한다. 알부민이 사용되는 경우, 적합한 농도는 염수 용액의 0.5 내지 4.5 중량%이다.
본 발명은 가용성 IL-1 수용체 I 및 II에 의한 IL-1β 결합 억제에 대한 용량 반응 곡선을 나타내는 첨부된 도면을 참조로 한 이후 실시예에 의해 좀 더 상세히 설명된다.
실시예
인간 IL-1β에 대한 항체를 생성시키기 위해 생쥐의 면역글로불린 레퍼토리 대신 인간 IgG/κ 레퍼토리를 발현하도록 조작된 형질전환 마우스(참조: Fishwild et al., 1996, Nat Biotechnol., 14,845-851)가 사용되었다. 이들 마우스로부터의 B 세포를 표준 하이브리도마 기술로 불멸화시키고, 인간 IgGl/κ 항체 ACZ 885를 분비하는 생쥐 하이브리도마 세포를 수득하였다.
실시예 1: 하이브리도마 생성 및 항체의 정제
유전자 조작된 마우스 18077(Medarex Inc. Annadale, NJ)를 애쥬번트 (adjuvant)내 수개의 부위에 피하 투여하여 KLH (50 μg)에 커플링된 재조합 인간 IL-lβ로 면역화시켰다. 마우스를 융합 3일전에 최종 주입으로 5회 추가 주사하였다. 융합일에 마우스 18077을 C02흡입시켜 희생시키고, 비장 세포(4.1 x 107)를 동일수의 PAI-O 세포(마우스 골수종 세포주)를 갖는 PEG 4000을 사용하여 통상적인 방법으로 융합시켰다. 융합 세포를 RPMI 1640, 10% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청, 5 x 10-5M β-머캅토에탄올 보충된 HAT에서 마우스 복막 세포(Balb C 마우스)의 영양층을 함유하는 624 웰(1 ㎖/웰)에 플레이팅하였다. 상등액을 수거하여 ELISA로 테스트하고, IL-lβ 반응성 모노클로날 항체에 대해 스크리닝하였다. IgG/κ 서브클래스의 다섯개 모노클로날 항체를 동정하였다. 웰당 0.5 세포를 플레이팅한 4 x 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 사용하여 클로닝을 행하였다. 2주후, 웰을 도립 현미경으로 관찰하였다. 증식에 대해 양성인 웰로부터 상등액을 회수하고, ELISA로 항-IL-1β 모노클로날 항체 생성에 대해 평가하였다. 최초 동정된 하이브리도마 #657의 네 서브클래스로부터 콘디셔닝된 상등액 1-2 ℓ를 제조하고, 항체를 단백질 A 칼럼상에서 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중쇄 및 경쇄의 순도 및 부분 아미노산 서열
아미노산 서열화
정제된 항체 ACZ 885의 경쇄 및 중쇄를 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 아미노-말단 아미노산을 에드만(Edman) 분해에 의해 결정하였다. 이 연구에 사용된 항체의 순도는 서열화에 의해 90% 이상이었다. 클로닝된 하이브리도마 세포로부터의 mRNA로부터 수득된 cDNA를 PCR 증폭하고 완전 서열화하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 대해 코딩하는 cDNA 서열을 수득하였다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노-말단 서열 및 상응하는 DNA 서열은 하기 서열번호 1 및 서열번호 2에 나타내었고, 여기에서 CDRs는 굵은 글씨로 나타내었다.
ACZ 885 중쇄 가변 도메인 영역 서열번호 1
ACZ 885 경쇄 가변 도메인 영역 서열번호 2
이탤릭: 리더 서열(성숙 항체에 존재하지 않음)
굵은 글씨: CDR's
중쇄 및 경쇄에 대한 발현 벡터의 작제
EP 0256055 B, EP 0323997 B 또는 유럽 특허출원 89303964.4에 기술된 바와 같은 GS에 기초한 증폭/선택 시스템이 사용되었으며, 여기에서, 사용된 선택성 마커는 GS 코딩 서열이다.
실시예 2: 생화학적 및 생물학적 데이터
모노클로날 항체 ACZ 885가 시험관내에서 인터루킨-1β의 활성을 중화시키는 것으로 밝혀졌다. 모노클로날 항체를 Biacore 분석에 의해 재조합 인간 IL-1β에 대한 그의 결합에 대해 추가로 특정화시켰다. 가용성 IL-1 수용체와의 경쟁 결합조사로 중화 모드를 평가하였다. 재조합 및 천연적으로 제조된 IL-1β에 대한 항체 ACZ 885의 생물학적 활성을 IL-1β에 의한 자극에 응답하는 일차 인간 세포(실시예 3)에서 결정하였다.
해리 평형 상수 결정
ACZ 885에 대한 재조합 인간 IL-1β의 결합에 대한 결합 및 해리 속도 상수를 BIAcore 분석으로 측정하였다. ACZ 885를 고정화시키고, 1 내지 4 nM의 농도 범위에서 재조합 IL-1β의 결합을 표면 플라즈몬 공명으로 측정하였다. 선택된 포맷은 일가 상호작용을 나타내고, 따라서 1:1 화학양론에 따라 ACZ 885에 대한 IL-1β의 결합 이벤트 처리를 허용한다. 데이터 분석은 BIA 평가 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
결론: ACZ 885는 고 친화성으로 재조합 인간 IL-1β에 결합한다.
가용성 IL-1 타입 I 및 II 수용체와의 결합 경쟁 조사
ACZ 885와 가용성 인간 IL-1 타입 I 및 타입 II 수용체간의 경쟁을 Biacore로 측정하였다. ACZ 885를 칩 표면상에 고정화시키고, 재조합 인간 IL-β(1 nM)를 재조합 인간 가용성 수용체 I 또는 수용체 II의 농도를 증가시키거나(0-12 nM; 각각 4회의 독립적 실행), 또는 그의 부재하에 ACZ 885에 결합되도록 주입하였다. 얻은 결과를 첨부 도면에 나타내었다.
인간 IL-1β에 대한 NVP-ACZ 885의 결합을 재조합 인간 IL-1 타입 I 또는 타입 II 수용체의 존재하에 결정하였다. Origin 6.0 소프트웨어를 이용하여 최대치의 반값(IC50)을 그래프로 결정하였다. 평균±SEM이 주어졌다(n=4).
결론: IL-1β에 대한 ACZ 885의 결합은 IL-1 수용체 타입 I 및 타입 II과 경쟁적이었다.
인간 IL-1α, 인간 IL-1RA 및 다른 종으로부터의 IL-1β에 대한 반응성 프로파일
인간 IL-1α, 인간 IL-1RA, 및 사이노몰구스 원숭이, 토끼, 생쥐 및 랫트 IL-1β에 대한 ACZ 885의 반응성 프로파일을 Biacore 분석으로 결정하였다. ACZ 885를 고정화시키고, 조사된 사이토킨을 8 nM(6개의 독립적인 실험)의 농도로 적용하였다.
표 3:
공명 단위가 주입 시작후 1000 s로 판독되었다; 실행 완충액의 주입을 모든 센서그램으로부터 빼고, 항-Fcγ고정후 베이스라인을 0으로 설정하였다. 결합을 인간 IL-1β에 대한 누적 공명 단위%로 나타내었다.
결론: ACZ 885는 인간 IL-lα, 인간 IL-IRA, 또는 사이노몰구스, 토끼, 생쥐 또는 랫트 IL-lβ와 유의적으로 교차반응하지 않았다.
실시예 3: ACZ 885에 의한 인간 피부 섬유모세포로부터 IL-6 방출의 중화
인간 IL-1β의 작용을 중화하는데 ACZ 885의 생물학적 활성을 평가하기 위하여 하기 방법론을 사용하였다:
1. IL-1β를 함유하는 조정 배지의 제조
인간 말초 혈액 단핵 세포로부터 조정 배지를 다음과 같이 제조하였다: Hansel[Hansel, T. T. et. al. (1991). An improved immunomagnetic procedure for the isolation of highly purified human blood eosinophils. J. Imm. Methods. 145: 105-110]의 방법에 따라 ficoll-hypaque 밀도 분리를 이용하여 원숭이의 말초 혈액으로부터 단핵 세포를 제조하였다; 이들은 RPMI/10% FCS에서 105세포/웰의 농도로 사용되었다. IFNβ(100 U/ml) 및 LPS(5 μg/㎖)를 첨가하고, 세포를 6 시간동안 계대 배양하였다. 1200 RPM에서 10분동안 원심분리하여 배양을 종결하였다. 상등액중의 IL-1β를 ELISA를 이용하여 정량분석하였다.
2. 중화 분석
인간 피부 음경꺼플 섬유모세포를 Clonetics(CC-2509)로부터 수득하고, bFGF (1 ng/㎖, CC-4065), 인슐린(5 βg/㎖, CC-4021) 및 2% FCS(CC-4101)을 함유하는 FBM(Clonetics, CC-3131)에서 증식시켰다.
IL-6 유도후, 세포를 48 웰 조직 클러스터에서 웰당 104세포의 밀도로 시딩하였다(seeded). 다음날, 사이토킨을 첨가하기 전에 세포를 2% FCS를 함유하는 FBM에서 6 내지 7 시간동안 굶겼다. 촉진을 위해, 배양 배지를 약 50 pg/㎖ ILlβ에 대해 적당량의 조정 배지를 함유하는 FBM+2% FCS로 대체하였다. 별도로, 재조합 인간 IL-lβ를 50 pg/㎖의 최종 농도로 사용하였다.
중화 항-IL-lβ항체를 세포에 첨가하기전에 희석시킨 조정 배지로 적정하였다. 재조합 IL-lRA(R&D Systems #280-RA-010)가 양성 대조군으로 사용되었다.
세포 상등액을 촉진 16-17 시간후 취하고, 방출된 IL-6의 양을 샌드위치 ELISA로 결정하였다.
3. IL-6 ELISA
ELISA 마이크로타이터(microtiter) 플레이트를 PBS 0.02% NaN3중에서 생쥐 항-인간 IL-6 MAb(314-14(Novartis Pharma; 배치 EN23,961,5.5 ㎎/㎖); 3 ㎍/㎖로 100 ㎕)로 코팅하고, +4 ℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, 마이크로타이터 플레이트를 PBS/0.05% Tween/0.02% NaN3로 4회 세척하고, PBS/3% 송아지 혈청 알부민 (BSA)/0.02% NaN3300 ㎕로 3 시간동안 차단하였다. 플레이트를 다시 세척하고(4회), 상등액(최종 희석 1:20) 또는 재조합 인간 IL-6 표준((Novartis Pharma #91902), 2배 희석 단계로 1 내지 0.0156 ng/㎖의 적정 커브) 100 ㎕를 듀플리케이트로 첨가하였다. 실온에서 밤새 배양한 후, 플레이트를 세척하고(4회), 상이한 생쥐 항-인간 IL-6 MAb(110-14, Novartis Pharma; 6.3 ㎎/㎖); 1 ㎍/㎖로 100 ㎕; 실온에서 3 시간)를 첨가하였다. 추가로 4회 세척한 후, 바이오틴-표지된 염소 항-마우스 IgG2b 항혈청(Southern Biotechnology; #1090-08)을 1/10000(100 ㎕/웰; 실온에서 3 시간)의 최종 농도로 첨가하였다. 배양 플레이트를 4회 세척한 후, 알칼리성 포스파타제에 커플링된 스트렙타비딘(Jackson Immunoresearch, #016-050-084)을 1/3000(100 ㎕/웰; 실온에서 30 분)로 최종 희석하여 첨가하였다. 4회 세척후, 기질(디에탄올아민 완충액중 p-니트로페닐포스페이트; 100 ㎕)을 30 분간 가하였다. 1.5M NaOH를 50 ㎕/웰로 첨가하여 반응을 차단하였다. 플레이트를 405 및 490 nm의 필터를 사용하여 마이크로타이터 판독기(Bio-Rad)에서 판독하였다. 배양 상등액중의 IL-6 수준을 큐빅 커브 피트(cubic curve fit)를 사용하여 표준 커브에 대해 산출하였다. IC50의 통계학적 평가 및 결정을 시그모이드 커브 피팅(sigmoidal curve fitting)에 기초하여 수행하였다.
결과:
표:
인간 피부 섬유모세포로부터 IL-1β-유도된 IL-6 분비 억제에 대한 IC50값.
섬유모세포를 재조합 인간 IL-1β 또는 IL-1β를 50 내지 100 pg/㎖로 함유하는 조정 배지로 촉진하였다.
실시예 4: ACZ 885에 대한 에피토프의 정의
ACZ 885는 인간 IL-1β에 고 친화적으로 결합하였으나, 붉은 털 원숭이로부터 유래된 고도의 상동성 IL-1β를 인식하지는 못했다. 붉은 털 원숭이와 인간 IL-1β 간의 아미노산 서열에서 가장 현저한 차이중 하나는 성숙 IL-1β의 64 위치에 있다. 인간 IL-1β은 글루탐산을 갖는 반면, 붉은 털 원숭이는 이 위치에 알라닌을 갖는다. 상대적인 대체 Glu64Ala를 갖는 돌연변이 인간 IL-1β는 측정가능한 친화성으로 ACZ 885에 결합할 능력을 잃었다. 본 발명자들은 인간 IL-1β의 Glu64가 항체 ACZ 885를 인식하는데 필수적인 것으로 결론을 내렸다. Glu64는 IL-1β 타입 I 수용체에 대한 결합 표면 부분이 아니거나 그에 인접하지 않은 IL-1β의 루프상에 위치한다. 그에 따라, Glu64를 내포하는 결합 에피토프에 지향적인 항체는 인간 IL-1β의 생물학적 활성을 중화할 잠재성을 갖는다.
[서열목록]

Claims (12)

  1. 서열중에 고가변성(hypervariable) 영역인, 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 갖는 CDR1, 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly를 갖는 CDR2 및 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro를 갖는 CDR3를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 가지는 항원 결합 부위를 포함하는 IL-1β결합 분자 및 그의 직접 등가물.
  2. 서열중에 고가변성 영역인, 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His를 갖는 CDR1', 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser를 갖는 CDR2' 및 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro를 갖는 CDR3'를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 IL-1β결합 분자 및 그의 직접 등가물.
  3. 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 도메인 둘 다를 포함하며, 하기 a) 및 b)를 포함한 적어도 하나의 항원 결합 부위를 가지는 IL-1β결합 분자 및 그의 직접 등가물:
    a) 서열중에 고가변성 영역인, 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 갖는 CDR1, 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly를 갖는 CDR2 및 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro를 갖는 CDR3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH) 및
    b) 서열중에 고가변성 영역인, 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His를 갖는 CDR1', 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser를 갖는 CDR2' 및 아미노산 서열 Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro를 갖는 CDR3'을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL).
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체인 IL-lβ 결합 분자.
  5. 1 위치의 아미노산으로 시작하여 118 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 1의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 제 1 도메인, 또는 상기 언급된 제 1 도메인 및 1 위치의 아미노산으로 시작하여 107 위치의 아미노산으로 종결되는 서열번호 2의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 제 2 도메인중 어느 하나를 포함하는 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-1β 결합 분자.
  6. a) 골격(framework) 및 아미노산 서열이 서열번호 1에 나타내어진 바와 같은 서열 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 존재하는 고가변성 영역을 택일적으로 포함하는 가변 도메인을 코딩하며, 가변 도메인의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 가변 도메인의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결되는 제 1 부분, 및
    b) 중쇄의 불변 부분의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 종결 코돈 앞에 있는 불변 부분 또는 그의 단편의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결되며 중쇄 불변 부분 또는 그의 단편을 코딩하는 제 2 부분을
    포함하는 중쇄 또는 그의 단편을 코딩하는 제 1 DNA 작제물.
  7. a) 골격 및 아미노산 서열이 서열번호 2에 나타내어진 바와 같은 CDR1' 및 CDR3'으로 존재하는 고가변성 영역을 택일적으로 포함하는 가변 도메인을 코딩하며, 가변 도메인의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 가변 도메인의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결되는 제 1 부분, 및
    b) 경쇄의 불변 부분의 첫번째 아미노산을 코딩하는 코돈으로 시작하여 종결 코돈 앞에 있는 불변 부분 또는 그의 단편의 마지막 아미노산을 코딩하는 코돈으로 종결되며 경쇄 불변 부분 또는 그의 단편을 코딩하는 제 2 부분을
    포함하는 경쇄 또는 그의 단편을 코딩하는 제 2 DNA 작제물.
  8. 제 6 항 또는 7 항에 따른 적어도 하나의 DNA 작제물을 포함하는 원핵 또는 진핵 세포주에서 복제가능한 발현 벡터.
  9. (i) 제 8 항에 따른 발현 벡터로 형질전환되는 유기체를 배양하고;
    (ii) 배양물로부터 IL-1β 결합 분자를 회수하는 것을 포함하는, IL-1β 결합 분자의 제조방법.
  10. IL-1β의 그의 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있으며 Glu 64 잔기를 가지는 루프를 포함하는 성숙 인간 IL-1β의 항원 에피토프에 대해 항원 결합 특이성을 가지는 IL-1β에 대한 항체.
  11. IL-1β결합에 대한 KD가 약 50 pM 이하인, IL-1β에 대한 항체.
  12. i) IL-1 매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제 10 항 또는 11 항에 따른 IL-1β에 대한 항체의 용도;
    ii) 제 10 항 또는 11 항에 따른 항체의 유효량을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하여, 환자의 IL-1 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법;
    iii) 제 10 항 또는 11 항에 따른 IL-1β에 대한 항체와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및
    iv) IL-1 매개된 질환 또는 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 10 항 또는 11 항에 따른 IL-1β에 대한 항체의 용도.
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