Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20020079891A - 8ａ 위치에서 치환된8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의제조 방법 및 의약, 예를 들면, 식욕감퇴제로서의 이의 용도 - Google Patents

8ａ 위치에서 치환된8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의제조 방법 및 의약, 예를 들면, 식욕감퇴제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20020079891A
KR20020079891A KR1020027011001A KR20027011001A KR20020079891A KR 20020079891 A KR20020079891 A KR 20020079891A KR 1020027011001 A KR1020027011001 A KR 1020027011001A KR 20027011001 A KR20027011001 A KR 20027011001A KR 20020079891 A KR20020079891 A KR 20020079891A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
conh
substituted
coo
Prior art date
Application number
KR1020027011001A
Other languages
English (en)
Inventor
예네게르하르트
고쎌매트티아즈
비켈마르틴
Original Assignee
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20020079891A publication Critical patent/KR20020079891A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Fuses (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 폴리사이클릭 디하이드로티아졸 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이를 제조하는 방법이 기술된다. 상기 화합물은 예를 들면, 식욕감퇴제로서 적합하다.
화학식 I
상기식에서,
라디칼들은 상기 정의된 바와 같다.

Description

8ａ 위치에서 치환된 8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약, 예를 들면, 식욕감퇴제로서의 이의 용도 {8,8a-Dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents}
본 발명은 폴리사이클릭 디하이드로티아졸 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것이다.
식욕감퇴 작용을 갖는 티아졸리딘 유도체는 선행 기술[오스트리아 특허 제365181호]에 이미 기술된 바 있다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 유용한 식욕감퇴 작용을 갖는 화합물을 추가로 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
R1 및 R1'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 O-(C1-C6)-알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다];
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 SO2-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있으며 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다];
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있다], 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 2- 또는 3-티에닐[이때, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다];
1,2,3-트리아졸-5-일[이때, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1-, 2- 또는 3-위치에서 치환될 수 있다]; 또는
테트라졸-5-일[이때, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1- 또는 2-위치에서 치환될 수 있다]이고;
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜, 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴[이때, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우에 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
R3은 Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-알킬, CH2-COOH 또는 CH2-CONH2이고;
R4는 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 (C4-C7)-사이클로알케닐[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다];
(CH2)n-피롤리딘-1-일, (CH2)n-피페리딘-1-일, (CH2)n-모르폴린-4-일, (CH2)n-피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-벤질피페라진-1-일, 또는(CH2)n-프탈이미도일[이때, n은 1 내지 6일 수 있다];
(CH2)n-아릴{이때, n은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3- 또는 5-이속사졸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-(1,3,5-트리아지닐), 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 또는 N-메틸이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일이며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2)(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, CONH(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 NH-SO2-페닐(이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다};
피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐, 또는 SO2-(CH2)n-페닐(이때, n은 0 내지 3일 수 있다); 또는
(CH2)n-A-R8(이때, n은 1 내지 6일 수 있다)이며;
A는 O, NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO, N(CO-CH3), S, SO 또는 SO2이고;
R8은 (C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다]; 또는
(CH2)m-아릴{이때, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 티에닐 또는 피리딜이며 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2), (CH2)n-SO2-NH(C1-C8)-알킬, (CH2)n-SO2-N[(C1-C8)-알킬]2, (CH2)n-SO2-NH(C3-C8)-사이클로알킬, (CH2)n-SO2-N[(C3-C8)-사이클로알킬]2(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, CONH(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 또는 NH-SO2-페닐(이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH,COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH-SO2-(C1-C8)-알킬, N(C1-C6)-알킬-SO2-(C1-C8)-알킬, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(이때, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다}이다.
바람직하게는, R1 및 R1'이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 O-(C1-C6)-알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다];
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 SO2-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있으며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다];
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있다], 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 2- 또는 3-티에닐[이때, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회로 치환될 수 있다];
1,2,3-트리아졸-5-일[이때, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1-, 2- 또는 3-위치에서 치환될 수 있다]; 또는
테트라졸-5-일[이때, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1- 또는 2-위치에서 치환될 수 있다]이고;
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜, 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴[이때, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우에 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
R3이 Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-알킬, CH2-COOH 또는 CH2-CONH2이고;
R4가 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐,또는 (C4-C7)-사이클로알케닐[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다];
(CH2)n-피롤리딘-1-일, (CH2)n-피페리딘-1-일, (CH2)n-모르폴린-4-일, (CH2)n-피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-벤질피페라진-1-일, 또는 (CH2)n-프탈이미도일[이때, n은 1 내지 6일 수 있다];
(CH2)n-아릴{이때, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2- 또는 3-티에닐이며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2)(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); NH-SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 NH-SO2-페닐(이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, 또는 CONH2에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다}; 또는
(CH2)n-A-R8(이때, n은 1 내지 6일 수 있다)이며;
A가 O, NH, (C1-C6)-알킬, 또는 SO2이고;
R8이 (C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다]; 또는
(CH2)m-아릴[이때, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 티에닐 또는 피리딜이며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, 또는 (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2)(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); NH-SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 NH-SO2-페닐[이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬, 또는 CONH2(이때, n은 0 내지 6일 수 있다)로 2회 이하로 치환될 수 있다]; COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2회 이하로 치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체가 제공된다.
특히 바람직하게는, R1 및 R1'이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, O-(C1-C6)-알킬, 또는 (C1-C6)-알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나의 수소는 OH로 대체될 수 있다]이고;
R2가 H, (C1-C6)-알킬, 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고;
R3이 Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-알킬, CH2-COOH 또는 CH2-CONH2이고;
R4가 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나의 수소는 OH로 대체될 수 있다];
(CH2)n-아릴[이때, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2- 또는 3-티에닐이며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); (C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2회 이하로 치환될 수 있다]; 또는
(CH2)n-A-R8(이때, n은 1 내지 6일 수 있다)이고;
A가 O 또는 SO2이고;
R8이 (C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나의 수소는 OH로 대체될 수 있다]; 또는
(CH2)m-아릴[이때, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐 또는 티에닐이며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2회 이하로 치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명은 이의 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물, 및 이의 디아스테레오머 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R1', R2, R3, R4, R8 및 A에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
높은 수 용해성으로 인해, 약제학적으로 허용되는 염이 출발 물질 또는 염기성 화합물에 비해 의약 적용에 특히 적합하다. 이러한 염들은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온이어야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산 같은 무기산의 염, 및 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산 같은 유기산의 염이다. 의학적 용도에 있어서, 염소산이 특히 바람직하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염의 제조 및 정제를 위한 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용에 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 기능성인 유도체"는 포유동물, 예를들면, 사람에게 투여시, (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 형성할 수 있는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르에 관한 것이다.
생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다. 상기 프로드럭은 생체내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드럭은 이 자체로 활성이거나 불활성일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 다형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형태로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 범위내에 포함되며 본 발명의 추가의 양태이다.
이후, "화학식 I에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 참조는 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물/화합물들, 및 이의 염, 용매화물 및 본원에서 기술된 바와 같은 생리학적으로 기능성인 유도체를 의미한다.
바람직한 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 I에 따른 화합물의 양은 수 많은 인자들, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 형식 및 환자의 임상적 상태에 따라 결정된다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 1㎏ 당 1일 0.3㎎ 내지 100㎎(전형적으로 3㎎ 내지 50㎎)의 범위, 예를 들면, 3 내지 10㎎/㎏/일이다. 정맥내 투여량은 예를 들면, 0.3㎎ 내지 1.0㎎/㎏의 범위일 수 있으며, 이는 10ng 내지 100ng/㎏/분의 주입물로서 적합하게 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은 예를 들면, 0.1ng 내지 10㎎/㎖, 전형적으로 1ng 내지 10㎎/㎖를 함유할 수 있다. 개별적인 투여량은 예를 들면, 활성 화합물 1㎎ 내지10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은 예를 들면, 1㎎ 내지 100㎎을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제 같은 경구 투여가능한 개별적인 투여 제형은 예를 들면, 1.0 내지 1000㎎, 전형적으로는 10 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기 언급된 중량 세부사항은 염으로부터 유도되는 디하이드로티아졸륨 이온의 중량과 관련된다. 상기 언급된 상태의 예방 또는 치료를 위해서, 화학식 I에 따른 화합물을 그 자체로 화합물로서 사용할 수 있지만, 이들은 바람직하게는 허용되는 부형제와 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 부형제는 물론, 조성물의 다른 성분들과 화합성이며 환자의 건강에 유해하지 않다는 측면에서 허용성이어야 한다. 부형제는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있으며, 바람직하게는, 개별적인 투여량, 예를 들면, 활성 화합물의 0.05 내지 95 중량%를 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 I에 따른 추가의 화합물을 포함하여 추가로 약제학적으로 활성인 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법 중 하나로 제조할 수 있으며, 이는 필수적으로 성분들을 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제와 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 각각의 개별적인 경우에 가장 적합한 투여 형식은 치료하고자 하는 상태의 특성 및 중증도, 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I에 따른 화합물의 특성에 따라 결정되기는 하지만, 경구, 직장, 국소, 경구적인(예를 들면, 설하) 및 비경구적(예를 들면, 피하, 근육내, 내피내 또는 정맥내) 투여용으로 적합한 것들이다. 당-제피된 제형 및 당-제피된 서방성 제형이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 산-내성 및 장용 제형이 바람직하다. 적합한 장용피는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들면, 각각의 경우 화학식 I에 따른 화합물 특정량을 함유하는 캡슐제, 카셰제, 당의정 또는 정제 같은 개별적인 단위로; 산제 또는 입제로; 수성 또는 비수성 액체 중 용제 또는 현탁제로; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 존재할 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 상기 조성물들은 활성 화합물 및 부형제(이는 하나 이상의 부가적인 성분들로 이루어질 수 있다)을 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 화합물과 액체 및/또는 미분된 고체 부형제를 균일하고 균질하게 혼합한 후, 경우에 따라 생성물을 성형함으로써 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 경우에 따라, 하나 이상의 부가적인 성분들과 함께 화합물의 분말 또는 과립을 가압 또는 성형하여 제조할 수 있다. 가압된 정제는 적합한 장치 중에서 적합한 경우, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나의(수 많은) 계면-활성/분산제(들)과 혼합된, 자유-유동성 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 화합물을 타정하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치 중에서 불활성 액체 희석제로 습화된, 분말 화합물을 성형하여 제조할 수 있다.
경구적인(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I에 따른 화합물과 향미제, 통상적으로, 슈크로오스 및 아라비아검 또는 트라가칸트를 함유하는 당의정, 또는 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로오스 및 아라비아검 같은 불활성 기재 중 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구적 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 의도된 수용자의 혈액과 등장성이다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되지만, 상기 투여는 주사제로서 피하, 근육내 또는 내피내로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 화합물과 물을 혼합한 후 수득된 용액을 멸균시키고 혈액과 등장화시켜 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5 중량%를 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 개별적인 투여 좌제로서 존재한다. 이들은 화학식 I에 따른 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 부형제, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 후, 수득되는 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소적인 적용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 존재한다. 사용될 수 있는 부형제는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이러한 물질 둘 이상의 혼합물이다. 활성 화합물은 일반적으로, 조성물의 0.1 내지 15 중량% 내지, 예를 들면, 0.5 내지 2 중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 오랫동안 밀접하게 접촉시키는데 적합한 개별적인 패치로서 존재할 수 있다. 상기 패치는 적합하게는 임의로 완충된 수성 용액 중에, 접착제 중에 용해되고/되거나 분산된 또는 중합체 중에 분산된 활성 화합물을 함유한다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특별히 가능하게는, 활성 화합물은 예를 들면, 문헌[Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같이, 전기수송(electrotransport) 또는 이온영동(iontophoresis)에 의해 방출될 수 있다.
본 발명은 추가로, 하기 반응식 1에 따른 방법으로 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
R4-C(S)-NH2
이를 위해, R1 및 R1'가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 화학식 Z-CH2-COOR(이때, Z는 예를 들면, 할로겐이고, R은 예를 들면, 메틸이다)의 화합물과 반응시켜 R3이 -CH2-COOR인 화학식 III의 화합물을 수득한다.
화학식 II
화학식 III의 화합물은 할로겐, 예를 들면, 브롬과 추가로 반응시켜 R1 및 R1'가 상기 정의된 바와 같고 R3이 예를 들면, -CH2-COOR인 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
이후, 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 티오아미드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. R3이 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면, N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VI
상기식에서,
R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 또한 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 적합한 무기산은 예를 들면, 하이드로할산, 예를 들면, 염산 및 브롬화수소산, 및 또한 황산, 인산 및 아미도설폰산이다.
언급될 수 있는 유기산은 포름산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, L-아스코르브산, 살리실산, 이세티온산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온, 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온 2,2-디옥사이드가 있다.
상기 기술된 방법은 유리하게 수행되어 결과적으로 화합물 IV는 티오아미드 VI와 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응하게 된다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 같은 극성 유기 용매중에서 유리하게 수행된다. 그러나, 특히 유리한 용매는 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 단쇄 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 및 저급 디알킬 케톤(예를 들면, 아세톤, 부탄-2-온 또는 헥산-2-온)으로 입증되었다. 언급된 반응 매질의 혼합물을 또한 사용할 수 있으며, 그 자체로 사용되는 것이 보다 덜 적합한 용매와 함께 언급된 용매의 혼합물, 예를 들면, 메탄올과 벤젠, 에탄올과 톨루엔, 메탄올과 디에틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르, 에탄올과 사염화탄소, 아세톤과 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이 또한 사용될 수 있으며, 이때, 각각의 경우에 보다 극성인 용매가 과량으로 유리하게는 사용되어야 한다. 상기 반응제들은 각각의 반응 매질 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원칙적으로, 반응제는 또한 용매의 부재하에서, 특히 각각의 티오아미드가 가능한 한 낮은 융점을 갖는 경우에 용매의 부재하에서 반응될 수 있다. 반응은 거의 비발열성인 방식으로 수행되며, -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃의 범위에서 수행될 수 있다. 50℃ 내지 90℃의 온도 범위가 일반적으로 특히 유리한 것으로 확인되었다.
반응 시간은 주로 반응 온도에 따라 결정되며 상대적으로 높은 온도 및 상대적으로 낮은 온도에서 각각 2분 내지 3일 정도이다. 유리한 온도 범위에서, 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간 범위이다.
반응 과정에서, 화합물 I은 종종 이의 산 부가 염의 형태에서 거의 난용성 퇴적물을 형성하며, 유리하게는 적합한 침전제가 추가로 후속적으로 부가된다. 사용되는 침전제는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산 또는 헵탄 같은 탄화수소 또는 사염화탄소, 특히 알킬 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트, 또는 디알킬 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르가 특히 적합한 것으로 입증되었다. 반응 혼합물이 반응 완결 후에도 용액으로 잔류하는 경우, 경우에 따라, 반응 용액의 농축후에, 화합물 I의 염을 언급된 침전제 중 하나를 사용하여 침전시킬 수 있다. 추가로, 반응 혼합물의 용액은 또한 교반과 함께, 유리하게는 언급된 침전제 중 하나의 용액내로 여과시킬 수 있다. 화합물 IV와 티오아미드 VI의 반응은 거의 정량적으로 진행되기 때문에, 수득된 조 생성물은 거의 이미 분석학적으로 순수한 상태이다. 반응 혼합물의 후처리를 또한 수행하여 결과적으로 반응 혼합물은 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소부틸아민 또는 암모니아 또는 모르폴린 또는피페리딘 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 같은 유기 염기를 부가하여 알칼리화시키며, 조 반응 생성물을 농축후에 예를 들면, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피적으로 정제한다. 이를 위한 적합한 용출제는 예를 들면, 에틸렌 아세테이트와 메탄올의 혼합물, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물, 톨루엔과 메탄올 또는 에틸 아세테이트의 혼합물, 또는 에틸 아세테이트와 헵탄 같은 탄화수소의 혼합물인 것으로 입증되었다. 조 생성물의 정제가 바로 앞에서 기술된 방식으로 수행되는 경우, 화학식 I의 산 부가 생성물은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 같은 유기 양성자성 용매, 또는 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 부탄-2-온 같은 유기 비양성자성 용매 중에서 상기 염기를 용해 또는 현탁시킨 후, 상기 혼합물을 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 에탄올 같은 불활성 용매 중에 용해시킨 염산 같은 무기산, 또는 상기 추가로 언급된 무기산 또는 유기산의 또 다른 하나의 등몰량 이상으로 처리함으로써 수득된 화학식 I의 순수한 염기로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, 아세톤, 부탄-2-온, 아세토니트릴 또는 니트로메탄 같은 적합한 불활성 용매로부터 재결정화시킬 수 있다. 그러나, 특히 유리한 것은 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 니트로메탄, 아세토니트릴, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 같은 용매로부터 재침전시키는 것이다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 VI의 티오아미드의 반응이 또한 수행되어 예를 들면, 트리에틸아민 같은 염기의 적어도 등몰량을 반응 혼합물에 부가한 후 수득되는 화합물 I을 임의로 이의 산 부가 생성물로 전환시킬 수 있다.
염기로 처리함으로써, 산 부가 생성물 I은 화학식 I의 화합물(유리 염기)로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기는 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨 같은 무기 수산화물, 탄산염 또는 탄화수소, 예를 들면, 탄화나트륨 또는 탄화칼륨, 탄화수소나트륨 또는 탄화수소칼륨, 암모니아 및 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 피페리딘, 모르폴린, 메틸디사이클로헥실아민의 용액이다.
화학식 VI의 티오아미드는 시판중이거나, 예를 들면, 상응하는 카복스아미드 V와 피리딘 중 5황화인과의 반응[R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 (1961)], 또는 톨루엔, 피리딘, 헥사메틸인산 트리아미드 중, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 중 로웨슨 시약[Scheibye, Pedersen and Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)]과의 반응에 의해 수득될 수 있다. 하이드록실, 아미노 또는 부가적인 카보닐 작용기는 이러한 경우에, 제거가능한 보호 작용기, 예를 들면, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 라디칼을 사용하여 유리하게는 보호되거나, 임의로 사이클릭 아세탈로 전환된다. 이를 위한 방법은 예를 들면, 문헌[Th. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York]에 기술되어져 있다.
화학식 VI의 티오아미드는 또한 화학식 VII의 니트릴과 황화수소[Houben-Weyl IX, 762] 또는 티오아세트아미드[E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)] 또는 O,O-디에틸 디티오인산을 반응시켜 수득할 수 있다. 황화수소와의 반응은 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서, 티오아세트아미드와의 반응은 염산 부가와 함께 디메틸포름아미드 같은 용매 중에서, O,O-디에틸 디티오인산과의 반응은 에틸렌 아세테이트 같은 용매 중에서, 산성, 예를 들면, HCl 조건하에서 실온 또는 승온에서 수행된다.
N≡C-R4
하기 제시된 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다. 측정된 융점 또는 분해점(m.p.)은 보정되지 않았으며, 일반적으로 가열 속도에 따라 결정된다.
화학식 I
실시예 R1; R1' R2 R3 R4 염 융점[℃]
1 6-Cl; H H Br 페닐 - 148
2 6-Cl; H H Cl 페닐 - 88
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 대한 유리한 효과에 의해 구별되며, 특히, 식욕감퇴제로서 적합하다. 상기 화합물은 그 자체로 또는 다른 식욕감퇴성 활성 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 상기 추가의 식욕감퇴 활성 화합물이 예를 들면, 슬리밍 제제/식욕감퇴제 제하에 문헌[Rote Liste, Chapter 01]에서 언급되고 있다. 상기 화합물은 비만 예방용으로 적합하며 특히 이의 치료에 적합하다. 상기 화합물은 추가로 II형 당뇨병의 예방용으로 적합하며 특히 이의 치료에 적합하다.
상기 화합물의 효능은 다음과 같이 시험하였다:
생물학적 시험 모델:
식욕감퇴 작용은 암컷 NMRI 마우스에서 시험하였다. 24시간 동안 금식시킨 후, 시험 제제를 위관을 통해 투여하였다. 개별적으로 유지시키면서 물을 자유로이 마시게 하면서, 상기 제제 투여 30분 후 상기 동물들에게 무가당 연유를 제공하였다. 무가당 연유의 소비는 반 시간 마다 7시간 동안 측정하였으며 상기 동물의 전반적인 상태를 관찰하였다. 측정된 무가당 연유 소비를 비처리된 대조군 동물의 소비와 비교하였다.
비처리된 동물과 비교하여 처리된 동물의 누적된 무가당 연유 소비의 감소로서 측정된 식욕감퇴 작용
화합물/실시예화학식 I 경구투여량[㎎/㎏] 동물의 수/처리된 동물의 누적된 무가당 연유 소비N/[㎖] 동물의 수/비처리된 대조군 동물의 누적된 무가당 연유 소비N/[㎖] 대조군에 대한 누적된 무가당 연유 소비의 감소(%)
실시예 1 50 5/0.64 5/3.50 82
상기 표로부터, 화학식 I의 화합물이 매우 우수한 식욕감퇴 작용을 나타내는 것으로 유추할 수 있다.
특정 실시예의 제제는 하기 상세히 기술되며, 다른 화학식 I의 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다.
실시예 1(화합물 1):
8a-브로모-6-클로로-2-페닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
a) 2-브로모-5-클로로인단-1-온:
실온에서, 5-클로로인단-1-온 10g(0.06mol)을 빙초산 120㎖에 교반시키면서 용해시킨다. 수 중 48% 농도의 HBr 용액 0.05㎖ 및 이후 빙초산 25㎖에 용해시킨 브롬 3.074㎖(0.06mol)를 적가한다. 실온에서 2시간 교반시킨 후, 반응을 종결시켰다(TLC). 조 생성물의 용액을 빙수 300㎖에 교반과 함께 천천히 적가한다. 침전된 조 생성물을 흡입하여 여과시킨 후 물로 완전히 세척한다. 습윤 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 필터로부터 제거하고 여액 상을 분리한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축한다. 잔사를 뜨거운 n-헵탄 120㎖에 용해시키고, 뜨거운 용액을 주름잡힌 필터를 통해 완전히 여과시킨 후 0℃에서 방치하여 결정화시킨다. 결정화된 생성물을 흡입하여 여과시킨 후 감압하에서 건조시킨다. 융점: 94 내지 96℃.
b) 6-클로로-2-페닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
실온에서, 2-브로모-5-클로로인단-1-온 1.0g을 무수 아세톤 20㎖에 용해시키고 티오벤즈아미드 620㎎과 함께 혼합한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 생성물의 결정화된 하이드로브로마이드를 흡입 여과시키고 잔사를 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 유리 염기는 상기 염을 에틸 아세테이트 30㎖ 및 포화된 중탄산나트륨 용액 20㎖의 혼합물에 도입하고 20분 동안 교반시켜 수득한다. 유기상을 분리하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이로써 융점 164 내지 165℃의 6-클로로-2-페닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
c) 8a-브로모-6-클로로-2-페닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
실시예 1b의 화합물 1.51g 및 N-브로모석신이미드 0.89g을 사염화탄소 20㎖에 용해시키고 벤조일 퍼옥사이드 50㎎과 혼합한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 교반시킨다. 냉각된 반응 용액을 물 20㎖로 2회 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축한다. 이동상 디클로로메탄을사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 정제로 융점 148℃의 8a-브로모-6-클로로-2-페닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R1'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 O-(C1-C6)-알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다];
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 SO2-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있으며 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있다], 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 2- 또는 3-티에닐[이때, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다];
    1,2,3-트리아졸-5-일[이때, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1-, 2- 또는 3-위치에서 치환될 수 있다]; 또는
    테트라졸-5-일[이때, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1- 또는 2-위치에서 치환될 수 있다]이고;
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜, 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴[이때, n은 0 내지 5일 수 있으며, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우에 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
    R3은 Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-알킬, CH2-COOH 또는 CH2-CONH2이고;
    R4는 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 (C4-C7)-사이클로알케닐[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다];
    (CH2)n-피롤리딘-1-일, (CH2)n-피페리딘-1-일, (CH2)n-모르폴린-4-일, (CH2)n-피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-벤질피페라진-1-일, 또는 (CH2)n-프탈이미도일[이때, n은 1 내지 6일 수 있다];
    (CH2)n-아릴{이때, n은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3- 또는 5-이속사졸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-(1,3,5-트리아지닐), 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 또는 N-메틸이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일이며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2)(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, CONH(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 NH-SO2-페닐(이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다};
    피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐, 또는 SO2-(CH2)n-페닐(이때, n은 0 내지 3일 수 있다); 또는
    (CH2)n-A-R8(이때, n은 1 내지 6일 수 있다)이며;
    A는 O, NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO, N(CO-CH3), S, SO 또는 SO2이고;
    R8은 (C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다]; 또는
    (CH2)m-아릴{이때, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 티에닐 또는 피리딜이며 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2), (CH2)n-SO2-NH(C1-C8)-알킬, (CH2)n-SO2-N[(C1-C8)-알킬]2, (CH2)n-SO2-NH(C3-C8)-사이클로알킬, (CH2)n-SO2-N[(C3-C8)-사이클로알킬]2(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, CONH(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 또는 NH-SO2-페닐(이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH-SO2-(C1-C8)-알킬, N(C1-C6)-알킬-SO2-(C1-C8)-알킬, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(이때, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다}이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R1'이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 O-(C1-C6)-알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다];
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 SO2-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있으며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐[이때, n은 0 내지 6일 수 있다], 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 2- 또는 3-티에닐[이때, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회로 치환될 수 있다];
    1,2,3-트리아졸-5-일[이때, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1-, 2- 또는 3-위치에서 치환될 수 있다]; 또는
    테트라졸-5-일[이때, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해서 1- 또는 2-위치에서 치환될 수 있다]이고;
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜, 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴[이때, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우에 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
    R3이 Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-알킬, CH2-COOH 또는 CH2-CONH2이고;
    R4가 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 또는 (C4-C7)-사이클로알케닐[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다];
    (CH2)n-피롤리딘-1-일, (CH2)n-피페리딘-1-일, (CH2)n-모르폴린-4-일, (CH2)n-피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-N-4-벤질피페라진-1-일, 또는 (CH2)n-프탈이미도일[이때, n은 1 내지 6일 수 있다];
    (CH2)n-아릴{이때, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2- 또는 3-티에닐이며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2)(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); NH-SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 NH-SO2-페닐(이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, 또는 CONH2에 의해서 2회 이하로 치환될 수 있다}; 또는
    (CH2)n-A-R8(이때, n은 1 내지 6일 수 있다)이며;
    A가 O, NH, (C1-C6)-알킬, 또는 SO2이고;
    R8이 (C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬로 대체될 수 있다]; 또는
    (CH2)m-아릴[이때, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 티에닐 또는 피리딜이며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2, 또는 (CH2)n-SO2-N(=CH-N-(CH3)2)(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); NH-SO2-(C1-C6)-알킬, 또는 NH-SO2-페닐[이때, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬, 또는 CONH2(이때, n은 0 내지 6일 수 있다)로 2회 이하로 치환될 수 있다]; COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2회 이하로 치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R1'이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, O-(C1-C6)-알킬, 또는 (C1-C6)-알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나의 수소는 OH로 대체될 수 있다]이고;
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고;
    R3이 Cl, Br, CH2-COO(C1-C6)-알킬, CH2-COOH 또는 CH2-CONH2이고;
    R4가 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나의 수소는 OH로 대체될 수 있다];
    (CH2)n-아릴[이때, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2- 또는 3-티에닐이며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-SO2-NH2(이때, n은 0 내지 6일 수 있다); (C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2회 이하로 치환될 수 있다]; 또는
    (CH2)n-A-R8(이때, n은 1 내지 6일 수 있다)이고;
    A가 O 또는 SO2이고;
    R8이 (C1-C8)-알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로알킬[이때, 알킬 라디칼에서, 하나의 수소는 OH로 대체될 수 있다]; 또는
    (CH2)m-아릴[이때, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐 또는 티에닐이며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, O-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2회 이하로 치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는 의약.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 식욕감퇴제 하나 이상을 포함하는 의약.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, II형 당뇨병의 예방 또는 치료를위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위해 추가의 식욕감퇴제 하나 이상과 함께 혼용하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, II형 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위해 추가의 식욕감퇴제 하나 이상과 함께 혼용하는 화합물.
  10. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합하고 이러한 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는 의약의 제조 방법.
  11. 비만의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. II형 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 하기 반응식 1a에 따라, R1 및 R1'가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,Hal이 할로겐 원자이며 R이 알킬 라디칼인 화학식 IVa의 화합물을, R4가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나, R1, R1', R2 및 R4가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 예를 들면, N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드 같은 할로겐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
KR1020027011001A 2000-02-23 2001-02-12 8ａ 위치에서 치환된8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의제조 방법 및 의약, 예를 들면, 식욕감퇴제로서의 이의 용도 KR20020079891A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10008275.0 2000-02-23
DE10008275 2000-02-23
PCT/EP2001/001499 WO2001062746A1 (de) 2000-02-23 2001-02-12 8,8a-DIHYDRO-INDENO[1,2-d]THIAZOL-DERIVATE, DIE IN 8a-STELLUNG SUBSTITUIERT SIND; VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Z.B. ALS ANOREKTIKA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020079891A true KR20020079891A (ko) 2002-10-19

Family

ID=7631989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011001A KR20020079891A (ko) 2000-02-23 2001-02-12 8ａ 위치에서 치환된8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의제조 방법 및 의약, 예를 들면, 식욕감퇴제로서의 이의 용도

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6403624B1 (ko)
EP (1) EP1259498B1 (ko)
JP (1) JP4898052B2 (ko)
KR (1) KR20020079891A (ko)
CN (1) CN1195747C (ko)
AT (1) ATE283265T1 (ko)
AU (1) AU781003B2 (ko)
BR (1) BR0108605A (ko)
CA (1) CA2400698A1 (ko)
CZ (1) CZ20022838A3 (ko)
DE (1) DE50104600D1 (ko)
EE (1) EE200200466A (ko)
ES (1) ES2231482T3 (ko)
HK (1) HK1055117A1 (ko)
HR (1) HRP20020688A2 (ko)
HU (1) HUP0300140A3 (ko)
IL (1) IL151327A0 (ko)
MX (1) MXPA02007021A (ko)
NO (1) NO20023978L (ko)
NZ (1) NZ520926A (ko)
PL (1) PL357547A1 (ko)
PT (1) PT1259498E (ko)
RU (1) RU2261860C2 (ko)
SK (1) SK12162002A3 (ko)
WO (1) WO2001062746A1 (ko)
YU (1) YU56302A (ko)
ZA (1) ZA200206487B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201690035A1 (ru) 2011-02-25 2016-05-31 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
EP3366698A1 (en) 2011-03-01 2018-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase c agonists
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2640358A1 (de) 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL151327A0 (en) 2003-04-10
WO2001062746A1 (de) 2001-08-30
NO20023978D0 (no) 2002-08-21
EP1259498A1 (de) 2002-11-27
DE50104600D1 (de) 2004-12-30
RU2261860C2 (ru) 2005-10-10
HUP0300140A3 (en) 2004-10-28
HK1055117A1 (en) 2003-12-24
AU5615301A (en) 2001-09-03
CZ20022838A3 (cs) 2002-11-13
US20020058658A1 (en) 2002-05-16
SK12162002A3 (sk) 2003-02-04
NZ520926A (en) 2004-08-27
ZA200206487B (en) 2003-10-16
CN1195747C (zh) 2005-04-06
CN1423640A (zh) 2003-06-11
PT1259498E (pt) 2005-02-28
HUP0300140A2 (en) 2003-05-28
ATE283265T1 (de) 2004-12-15
EP1259498B1 (de) 2004-11-24
AU781003B2 (en) 2005-04-28
MXPA02007021A (es) 2003-03-27
RU2002125460A (ru) 2004-01-10
BR0108605A (pt) 2002-11-19
ES2231482T3 (es) 2005-05-16
US6403624B1 (en) 2002-06-11
EE200200466A (et) 2003-12-15
CA2400698A1 (en) 2001-08-30
HRP20020688A2 (en) 2004-12-31
JP2003528825A (ja) 2003-09-30
PL357547A1 (en) 2004-07-26
NO20023978L (no) 2002-10-18
JP4898052B2 (ja) 2012-03-14
YU56302A (sh) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020079891A (ko) 8ａ 위치에서 치환된8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의제조 방법 및 의약, 예를 들면, 식욕감퇴제로서의 이의 용도
US6444669B1 (en) 8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazole derivatives which carry in the 2-position a substituent having a sulfonamide structure or sulfone structure; processes for their preparation and their use as medicaments
JP3542078B2 (ja) インデノ−、ナフト−およびベンゾシクロヘプタジヒドロチアゾール誘導体、それらの製造ならびに食欲抑制薬としてのそれらの使用
US6387935B1 (en) Polycyclic dihydrothiazoles having substituted alkyl radicals in the two-position, process for their preparation, and their use as pharmaceuticals
US6410577B2 (en) Substituted 8,8a-dihydro-3ah-indeno[1,2-d]thiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid