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KR20010089284A - 화합물 - Google Patents

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KR20010089284A
KR20010089284A KR1020017003934A KR20017003934A KR20010089284A KR 20010089284 A KR20010089284 A KR 20010089284A KR 1020017003934 A KR1020017003934 A KR 1020017003934A KR 20017003934 A KR20017003934 A KR 20017003934A KR 20010089284 A KR20010089284 A KR 20010089284A
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alkyl
alkoxy
amino
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hydrogen
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KR1020017003934A
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Inventor
커밍존그레이엄
Original Assignee
다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 의약 조성물 및, 사이토킨에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 증상을 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서, G는 N 또는 CH이고; R1은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시와 같은 기이고, R2및 R3는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이며; R4는 수소, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7시클로알킬과 같은 기이거나 또는, R4는 화학식 IC -K-J(여기서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 결합 또는, 옥시 및 이미노와 같은 기임)이며, R5는 수소, 할로 및 트리플루오로메틸과 같은 기이고; m은 l∼3이고; q는 0∼4이다.

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명에 개시된 아미드 유도체는 사이토킨 생성 억제제, 예컨대 종양 괴사 인자(이하, TNF로 칭함), 예를 들면 TNFα, 및 인터류킨(이하, IL로 칭함)족의 각종 구성원, 예를 들면, IL-1, IL-6 및 IL-8의 생성의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사이토킨의 과도한 생산, 예를 들면 TNFα 또는 IL-1의 과도한 생산이 발생할 수 있는 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 있어서 유용하다. 사이토킨은 단핵세포 및 대식세포와 같은 각종 세포에 의해 생성되며, 이들은 염증 및 면역조절과 같은 질환 또는 의학적 상태에 있어서 중요한 것으로 판명된 각종의 생리학적 효능을 일으키는 것으로 주지되어 있다. 예를 들면, TNFα 또는 IL-1은 염증 및 알레르기성 질환 및 사이토킨 유발된 독성과 같은 질환 상태의 병변에 기여하는 것으로 판명된 세포 신호 다단계와 관련이 있다. 또한, 특정의 세포계에서는 TNFα의 생성후 IL-1과 같은 기타의 사이토킨이 생성되며, 이러한 TNFα의 생성이 기타의사이토킨의 생성을 매개하는 것으로 주지되어 있다.
사이토킨의 농도가 비정상적인 것은 예를 들면 혈관형성, 세포 증식의 자극, 예를 들면 연골로부터의 프로테오글리칸의 방출의 자극, 칼슘의 재흡수를 야기하는 골파괴세포 활성의 활성화, T-헬퍼 세포의 자극에 의한 것과 같은 면역계의 활성, 콜라게나제와 같은 단백분해 효소의 방출 자극, 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 생리적 활성 아이코사노이드의 생성과 연관되어 있다.
사이토킨은 또한 염증성 질환 및 알레르기성 질환, 예를 들면, 관절부의 염증(특히, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증(특히 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염), 피부 질환(특히 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(특히 천식, 기관지염, 알레르기성 비염 및 성인성 호흡 곤란 증후군)의 질환 상태의 발생 및 전개, 각종 심혈관 및 대뇌혈관 질환, 예컨대 울혈성 심장 질환, 심근 경색, 아테롬성 경화증 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 안지나, 졸중, 재관류 손상, 재발협착증 및 말초 혈관 질환을 비롯한 혈관 손상, 예를 들면 각종 골 대사 질환, 예컨대 골다공증(노인성 골다공증 및 폐경기후 골다공증 포함), 파제트병, 골전이, 칼슘과잉혈증, 갑상선기능항진증, 골경화증, 골화석증, 및 치근막염, 그리고, 류마티스성 관절염 및 골관절염을 수반할 수 있는 골 대사의 비정상적 변화 등의 발생 및 전개와 연관되어 있는 것으로 판명되었다. 또한, 과도한 사이토킨의 생성은 내독소 쇽, 패혈증성 쇽 및 독성 쇽 증후군과 관련한 박테리아, 진균 및/또는 바이러스 감염의 특정 합병증의 매개, 그리고 신경외상 및 허혈성 졸중과 같은 CNS 수술 또는 손상의 특정의 합병증을 매개하는 것과 연관되어 있다. 또한, 과도한 사이토킨의 생성은 악성 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 종양 침습 및 종양 전이 및 다발성 경화증과 같은 특정의 만성 질환에서 발견되는 악액질, 신섬유증, 폐섬유증, 경변증, 연골 또는 근육 흡수를 비롯한 질환의 전개를 매개하거나 또는 재발시키는 것과 연관되어 있다.
류마티스성 관절염을 일으키는 세포 신호 다단계에서 TNFα의 핵심적인 역활은 TNFα의 항체의 임상적 연구에서의 효능에 의해 입증된다[The Lancet, 1994,344, 1125 및British Journal of Rheumatology, 1995,34, 334].
그래서, TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨은 중요 범위의 질환 및 의학적 상태의 중요한 매개체가 되는 것으로 판명되었다. 따라서, 이러한 사이토킨의 생성 및/또는 효능을 억제함으로써 이들 질환 및 의학적 상태의 예방, 조절 및 치료에 있어서 잇점을 갖게 될 수 있다는 것을 예견하게 된다.
본 발명에 개시된 화합물이 단일의 생물학적 방법에서의 효과에 의해서만 약물학적 활성을 지닌다는 것을 의미하는 것이 아니라, 이러한 화합물은 효소 p38 키나제의 억제에 의해 사이토킨의 효능을 억제하는 것으로 판명되었다. P38 키나제, 즉 단백질 결합 억제성 사이토킨(이하, CSBP로 칭함) 및 재활성화 키나제(이하, RK로 칭함)는 박테리아 지다당류와 같은 내독소 등의 독소, 세포독성 제제, 이온화 방사에 의해 그리고 사이토킨, 예컨대 TNFα및 IL-1과 같은 각종 제제에 의해 유발되는 생리적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려진 효소의 미토겐 활성화 단백질(이하, MAP로 칭함)의 일원이다. p38 키나제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨의 생합성 및 분비를 야기하는 다단계 효소화 단계에 포함되는 특정의 세포내 단백질을 인산화시키는 것으로 주지되어 있다. 기지의 p38 키나제 억제제는 문헌[G.J.Hanson,Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997,7, 729-733]에 보고되었다. p38 키나제는 p38α 및 p38β로서 식별되는 동위형태로 존재하는 것으로 알려졌다.
유럽 특허 출원 제0,566,226호에는 화합물 4-(3-아세트아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 4-(3-벤즈아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 비롯한 티오신 키나제 억제 항암제와 같은 특정의 퀴나졸린 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 사이토킨 매개 질환의 억제제로서 특정의 아미드 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 아미드 유도체의 제법, 이를 함유하는 의약 조성물 및, 예를 들면 사이토킨 매개 질환의 억제에 의한 치료 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 화합물은 TNF, 특히 TNFα와 같은 사이토킨 및 각종의 인터류킨, 특히 IL-1의 생성의 억제제이다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르에 관한 것으로서, 단
4-(3-아세트아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린; 및
4-(3-벤즈아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 제외한다.
상기 화학식에서,
G는 N 또는 CH이고;
R1은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -O-(C1-C3알킬)-O-, C1-C6알킬 S(0)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노이거나;
R1은 하기 화학식 IA의 것이거나; 또는
A-(CH2)p-B-
[상기 화학식에서, A는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(O)n-(여기서, n은 0∼2임), 시아노, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일 또는N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일이며, p는 1∼6이고, B는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노 또는 -C(O)NH-이나, 단, B가 결합 또는 -C(O)NH-가 아닌 경우, p는 2 이상임]; 또는
R1은 하기 화학식 IB의 것이거나
D-E-
[상기 화학식에서, D는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, E는 결합, C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌옥시, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, C1-C6알킬렌이미노,N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬렌이미노, C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌이미노-C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬렌이미노-C1-C6알킬렌, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 C2-C6알카노일이미노임];
R1기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, 아미노,N-C1-C6알킬아미노 및N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
R1기에서의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 또는 티옥소 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있고,
2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 결합되어 있는CH3기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 임의의 R1기는 각각의 CH2또는 CH3기상에 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있으며;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
R3는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이며;
R4는 수소, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 히드록시 C2-C6알콕시, C1-C6알콕시 C2-C6알콕시, 아미노 C2-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 C2-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C2-C6알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이거나 또는
R4는 하기 화학식 IC의 것이고;
-K-J
[상기 화학식에서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 옥시 C1-C6알킬렌, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-임];
R4기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -0-(C1-C3알킬)-0-, C1-C6알킬 S(0)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노 및 C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나 또는
R4기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 IA'의 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나
-B1-(CH2)p-A1
[상기 화학식에서, A1은 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 시아노, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일 또는N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일이고, p는 1∼6이며, B1은 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이고, 단 B1이 결합 또는 -NHC(O)-이 아닌 경우 p는 2 이상임]; 또는
R4기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 IB'의 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나
-E1-D1
[상기 화학식에서, D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, E1은 결합, C1-C6알킬렌, 옥시 C1-C6알킬렌, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌-옥시 C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌-이미노 C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌-N-(C1-C6알킬)-이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-임];
R4상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, 아미노,N-C1-C6알킬아미노 및N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
R4기에서의 임의의 C3-C7시클로알킬 또는 헤테로시클릴기는 옥소 또는 티옥소 치환체 1 또는 2 개로 임의로 치환될 수 있으며,
2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 임의의 R1기는 각각의 CH2또는 CH3기상에 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있고;
R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 또는N,N-(C1-C6알킬)2아미노이며;
m은 l, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면,
G는 N 또는 CH이고;
R1은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -O-(C1-C3알킬)-O-, C1-C6알킬 S(O)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노이거나, 또는
R1은 하기 화학식 IA의 것이거나; 또는
화학식 IA
A-(CH2)p-B-
[상기 화학식에서, A는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 시아노, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일 또는N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일이고, p는 1∼6이며, B는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노 또는 -C(O)NH-이나, 단 B가 결합 또는 -C(O)NH-이 아닌 경우, p는 2 또는 이상임] 또는
R1은 하기 화학식 IB의 것이거나
화학식 IB
D-E-
[상기 화학식에서, D는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, E는 결합,C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌옥시, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, C1-C6알킬렌이미노,N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬렌이미노, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 C2-C6알카노일이미노임],
임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, 아미노,N-C1-C6알킬아미노 및N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
R3는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이며;
R4는 수소, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 히드록시 C2-C6알콕시, C1-C6알콕시 C2-C6알콕시, 아미노 C2-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 C2-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C2-C6알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이거나, 또는
R4는 하기 화학식 IC의 것이거나
화학식 IC
-K-J
[상기 화학식에서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 옥시 C1-C6알킬렌, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-임],
임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -O-(C1-C3알킬)-O-, C1-C6알킬 S(O)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노 및 C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나 또는
임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하기 화학식 IA' 및/또는 IB'의 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나
화학식 IA'
-B1-(CH2)p-A1
[상기 화학식에서, A1은 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 시아노, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일 또는N-(C1-C6알킬)2카르바모일이고, p는 1∼6이며, B1은 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-C6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이나, 단 B1이 결합 또는 -NHC(O)-이 아닌 경우, p는 2 이상임],
화학식 IB'
-E1-D1
[상기 화학식에서, D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, E1은 결합, C1-C6알킬렌, 옥시 C1-C6알킬렌, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-임],
임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, 아미노,N-C1-C6알킬아미노 및N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 또는N,N-(C1-C6알킬)2아미노이고;
m은 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르에 관한 것으로서, 단
4-(3-아세트아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 및
4-(3-벤즈아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 제외한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"이라는 것은 직쇄형 알킬 및 분지쇄형 알킬 모두를 포함한다. 그러나, 각각의 알킬기, 예컨대 "프로필"은 직쇄형 프로필만을 특정하는 것이다. 예를 들어 "C1-C6알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸 등이 있다. 그러나, "프로필"같은 각각의 알킬기의 언급은 직쇄형 만을 특정하는 것이며, "이소프로필"과 같은 각각의 직쇄형 알킬기의 언급은 분지쇄형만을 특정하는 것이다. 기타의 라디칼에도 유사하게 적용되며, 예컨대 "아미노 C2-C6알콕시"는 2-아미노에톡시, 2-아미노프로폭시 및 3-아미노-2-메틸프로폭시 등이 있다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 등이 있다.
용어 "아릴"이라는 것은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"이라는 것은 특별한 추가의 언급이 없는 한, 소정의 불포화도를 함유하며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 이하의 고리 이종원자를 지니며, -CH2-기는 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 고리 질소 원자는 임의로 C1-C6알킬기를 포함할 수 있거나 또는 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있는 단일환, 이중환 또는 삼중환 5∼14 원 고리를 의미한다. "헤테로아릴"의 예로는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 옥소피리딜, 옥소퀴놀릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥소피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴,N-메틸옥소퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 크산테닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐 및 신놀리놀릴 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴"이라는 것은 특별한 추가의 언급이 없는 한, 완전 포화되고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 종 이하의 고리 이종원자를 포함하며, -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있거나 또는 고리 질소 원자는 C1-C6알킬기를 임의로 포함할 수 있는 단일환, 이중환 5∼14원 고리를 의미한다. 이러한 헤테로시클릴의 예로는 모르폴리닐,N-메틸모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐,N-메틸피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 퀴누클리디닐 등이 있다.
임의의 치환체가 "1 종 이상"의 기로부터 선택될 경우, 이와 같은 정의는 하나의 소정의 기로부터 선택되는 모든 치환체 또는 2 이상의 소정의 기로부터 선택된 치환체 모두를 포함하는 것으로 이해한다. 1, 2 또는 3 종의 임의의 치환체가존재하는 것이 편리하다. 예를 들면, 임의의 치환체가 할로, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1 이상의 기로부터 선택되는 경우, 가능한 치환체의 조합예로는 1) 브로모기, 2) 2 개의 클로로기, 3) 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 치환체, 4) 플루오로 및 메톡시기, 5) 메톡시, 메틸 및 에틸기, 및 6) 클로로, 메톡시 및 에틸기 등이 있다.
화학식 I의 화합물에서의 이중환 고리는 N 원자와 G기 사이의 탄소 원자에 결합된 수소 원자를 지녀서 이 위치가 치환되지 않았음을 나타내는 것으로 이해한다. 그리하여, 수소 원자는 R1치환체에 의해 치환될 수 없는 것으로 이해한다. 그러나, 비시클릭 고리가 퀴놀린 고리가 되도록 G가 CH기인 경우, 퀴놀린 고리의 3-위치는 R1치환체 중 임의의 하나를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야만 한다.
본 명세서에서 사용한 속명의 정의내에 포함되는 라디칼의 예로는 하기와 같은 예를 들 수 있다.
속명 라디칼의 예
C1-C4알킬 메틸, 에틸, 이소프로필
C1-C6알콕시카르보닐 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐
C1-C6알콕시 메톡시, 에톡시, 프로폭시
C1-C4알콕시 메톡시, 에톡시, 프로폭시
C2-C4알콕시 에톡시, 프로폭시, t-부톡시
C1-C6알카노일아미노 포름아미도, 아세트아미도, 프로피오닐아미노
C1-C6알킬 S(O)n(여기서, n은 0∼2임) 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐
C2-C6알카노일 프로피오닐, 아세틸
N-C1-C6알킬아미노 N-메틸아미노,N-에틸아미노
N,N-(C1-C6알킬)2아미노 N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노,N-에틸-N-메틸아미노
C1-C6알콕시 C2-C6알콕시 2-메톡시에톡시, 4-프로폭시부톡시
N-(C1-C6알킬) 아미노 C2-C6알콕시 3-(N-메틸아미노)프로폭시, 4-(N-에틸아미노)부톡시
N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C2-C6알콕시 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 3-(N-메틸-N-에틸아미노)프로폭시
C3-C7시클로알킬 시클로프로필, 시클로헥실
C2-C6알케닐 비닐, 알릴, 1-프로페닐
C2-C6알키닐 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐
히드록시 C2-C6알콕시 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시
C1-C6알킬설포닐아미노 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도
C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노 N-에틸메탄설폰아미도,N-부틸에탄설폰아미도
N-(C1-C6알킬)설파모일 N-메틸설파모일,N-에틸설파모일
N,N-(C1-C6알킬)2설파모일 N,N-디메틸설파모일,N-메틸-N-에틸설파모일
N-(C1-C6알킬)카르바모일 N-메틸카르바모일,N-에틸카르바모일
N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 N,N-디메틸카르바모일,N-메틸-N-에틸카르바모일
C1-C6알카노일옥시 프로피오닐옥시, 아세틸옥시, 포르밀옥시
-O-C1-C3알킬-O- 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시(즉, 2 개의 이웃하는 위치에서 고리에 결합된 2 배위 치환체)
R1및 R4의 정의에 포함되는 결합기 B, E, B1, E1및 K에서, 본 명세서에서 사용한 속명의 정의내에 포함되는 라디칼의 예로는 하기와 같은 예를 들 수 있다.
속명 라디칼의 예
C1-C6알킬렌 -CH2CH2-,-CH2CH(CH3)CH2-
C1-C6알킬렌옥시 -CH2CH2O-, -CH2CH(CH3)CH2O-
N-(C1-C6알킬)이미노 -N(Me)-, -N(iPr)-
C1-C6알킬렌이미노 -CH2CH2NH-, -CH2CH(CH3)CH2NH-
N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬렌이미노 -CH2CH2N(Me)-, -CH2CH(CH3)CH2N(iPr)-
C2-C6알카노일이미노 -CH2CH2C(O)NH-, -CH2CH(CH3)CH2C(O)NH-
옥시 C1-C6알킬렌 -OCH2CH2-, -OCH2CH(CH3)CH2-
이미노C1-C6알킬렌 -NHCH2CH2-, -NHCH2CH(CH3)CH2-
N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌 -N(Me)CH2CH2-, -N(iPr)CH2CH(CH3)CH2-
-NHC(O)C1-C6알킬렌- -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH(CH3)CH2-
혼동을 피하기 위해, 예를 들어 R1가 하기 화학식 IB의 기이고, 결합기 E가 예를 들어 C1-C6알킬렌옥시기, 예컨대 -CH2CH2O-인 경우, D에 결합되어 있는 것은 CH2기이고, 화학식 I의 비시클릭 고리에 결합된 것은 O 원자이다. 마찬가지로, 예를 들어 R4가 하기 화학식 IB'의 기이고, 결합기 E1가 예를 들어 이미노 C1-C6알킬렌기, 예컨대 -NHCH2CH2-인 경우, D1에 결합되어 있는 것은 CH2기이고, 화학식 I의 비시클릭 고리에 결합된 것은 NH기이다. 기타의 2배위 결합기에도 마찬가지의 원칙을 적용한다.
화학식 IB
D-E-
화학식 IB'
-E1-D1
전술한 바와 같이 특정의 화학식 I의 화합물과 관련하여, 1 이상의 비대칭 탄소에 의해 광학 활성 또는 라세믹 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이와 같은 정의내에서 사이토킨, 특히 TNF를 억제하는 효능을 지니는 임의의 광학 활성 또는 라세믹 형태를 포함하는 것으로 이해한다. 광학적 활성 형태의 합성은 예를 들면 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 재분해에 의해 당업자에게 숙지되어 있는 표준의 유기 화학 기법에 의해 수행될 수 있다. 마찬가지로, 이하에서 언급되는 표준의 실험 기법을 사용하여 TNF에 대한 억제 효능을 평가할 수 있을 것이다.
R1, R2, R3, R4, R5, G, q 및 m의 바람직한 예로는 하기에서 정의된 바와 같다.
R1은 히드록시, 할로, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(0)2-C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노-N-(C1-C6알킬) C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬, 헤테로시클릴 C1-C6알킬, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시인 것이 바람직하다.
R1은 히드록시, 할로, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(O)2-C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노-N-(C1-C6알킬)C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬, 피페라진-1-일 C1-C6알킬, 4-C1-C6알킬피페라진-1-일 C1-C6알킬, 호모피페라지닐-1-일 C1-C6알킬, 4-C1-C6알킬호모피페라지닐-1-일 C1-C6알킬, 피롤리디닐 C1-C6알콕시, 피페리디닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)피롤리디닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)피페리디닐 C1-C6알콕시, 모르폴리닐 C1-C6알콕시, 피페라지닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)피페라지닐 C1-C6알콕시, 호모피페라지닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)호모피페라지닐 C1-C6알콕시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 모르폴리닐 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬 또는 피리딜 C1-C6알콕시인 것이 더욱 바람직하다.
R1은 메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, N-메틸피페리딘-2-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시,N-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일메톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 또는 3-피리드-3-일프로폭시인 것이 특히 바람직하다.
R1은 메톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디에틸아미노프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 3-피롤리딘-1-일프로폭시인 것이 더더욱 바람직하다.
R1은 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시인 것이 특히 바람직하다.
R1은 C1-C6알콕시, 모르폴리닐 C1-C6알콕시, 피롤리디닐 C1-C6알콕시 또는 피리딜 C1-C6알콕시, 피페리딘-1-일 C1-C6알콕시, 피페라진-1-일 C1-C6알콕시 또는 4-C1-C6알킬피페라지닐-1-일 C1-C6알콕시인 것이 특히 바람직하다.
R1은 C1-C4알콕시, 모르폴리닐 C2-C4알콕시, 피롤리디닐 C2-C4알콕시 또는 피리딜 C2-C4알콕시인 것이 특히 바람직하다.
R1은 메톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시 또는 3-피리드-3-일프로폭시인 것이 특히 바람직하다.
R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로인 것이 바람직하다.
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 할로인 것이 더욱 바람직하다.
R2는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로인 것이 특히 바람직하다.
R3가 수소인 경우, R2는 C1-C4알킬 또는 할로인 것이 바람직하다.
R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로인 것이 바람직하다.
R3는 수소, C1-C4알킬 또는 할로인 것이 더욱 바람직하다.
R3는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로인 것이 특히 바람직하다.
R2가 수소인 경우, R3는 C1-C4알킬 또는 할로인 것이 더욱 바람직하다.
R4가 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하다.
R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-C1-C6알킬피페라진-1-일, 호모피페라지닐-1-일 또는 4-C1-C6알킬호모피페라지닐-1-일로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하다.
R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 피페라지닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 더욱 바람직하다.
R4는 수소 또는 C1-C4알콕시이거나 또는 R4는 1 또는 2 개의 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시,N,N-(C1-C4알킬)2아미노, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리미딜 또는 피리딜인 것이 더욱 바람직하다.
R4는 수소 또는 메톡시이거나 또는 R4는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시,N,N-디메틸아미노 또는 모르폴리노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜인 것이 특히 바람직하다.
R4는 수소, 메톡시, 페닐, 2-메틸페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-모르폴리노페닐, 2-푸릴, 2-클로로피리드-5-일, 2-모르폴리노피리드-4-일 또는 이속사졸-5-일인 것이 더욱 바람직하다.
R4는N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노기로 임의로 치환된 피리딜인 것이 더욱 바람직하다.
R4는 2-모르폴리노피리드-4-일인 것이 특히 바람직하다.
R5는 수소인 것이 바람직하다.
G는 N인 것이 바람직하다.
m은 2 또는 3인 것이 바람직하다.
m은 1, 2 또는 3인 것이 바람직하다.
q는 O 또는 1인 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 2 개의 산소 원자에 결합된 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 임의의 R1또는 R4기가 상기 각각의 CH2또는 CH3기상에, 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있는 경우, 이와 같이 형성된 치환체의 적절한 예로는 치환된 헤테로시클릴 C1-C6알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 치환된 아미노 C1-C6알콕시기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 치환된N-C1-C6알킬아미노 C1-C6알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 치환된N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로폭시 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시, 치환된 헤테로시클릴 C1-C6알킬아미노기, 예컨대2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 치환된 아미노 C1-C6알킬아미노기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 치환된N-C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노, 치환된N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로필아미노 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노, 치환된N-C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기, 예컨대 2-디메틸아미노에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸 및 3-모르폴리노프로필아미노메틸 등이 있다.
q 및 R4의 조합은 하기와 같은 것이 바람직하다.
q가 0일 경우, R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 피페라지닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하다. q가 1인 경우, R4는 수소 또는 C1-C6알콕시인 것이 바람직하다. q가 2일 경우, R4는 수소인 것이 바람직하다.
q가 0인 경우, R4는 수소 또는 C1-C4알콕시이거나 또는 R4는 1 또는 2 개의 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시,N,N-(C1-C4알킬)2아미노, 피페라지닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리미딜 또는 피리딜인 것이 더욱 바람직하다. q가 1인 경우, R4는 수소 또는 C1-C4알콕시인 것이 더욱 바람직하다.
q가 O인 경우, R4는 수소 또는 메톡시이거나 또는 R4는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시,N-디메틸아미노 또는 모르폴리노로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜인 것이 특히 바람직하다. q가 1인 경우, R4는 수소 또는 메톡시인 것이 특히 바람직하다.
q가 0인 경우, R4는 수소, 메톡시, 페닐, 2-메틸페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-모르폴리노페닐, 2-푸릴, 2-클로로피리드-5-일, 2-모르폴리노-피리딜-4-일 또는 이속사졸-5-일인 것이 특히 바람직하다.
R1및 m의 조합은 하기와 같은 것이 바람직하다.
m이 2인 경우, R1은 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시인 것이 바람직하다. m이 3인 경우, R1은 C1-C6알콕시인 것이 바람직하다.
m이 2인 경우, R1은 C1-C4알콕시, 모르폴리닐 C2-C4알콕시, 피롤리디닐 C2-C4알콕시 또는 피리딜 C2-C4알콕시인 것이 더욱 바람직하다. m이 3인 경우, R1은 C1-C4알콕시인 것이 더욱 바람직하다.
m이 2인 경우, R1은 메톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시 또는 3-피리드-3-일프로폭시인 것이 바람직하다. m이 3인 경우, R1은 메톡시인 것이 특히 바람직하다.
m이 2인 경우, (R1)m은 6,7-디메톡시, 6-메톡시-7-[2-모르폴리노에톡시], 6-메톡시-7-[3-모르폴리노프로폭시], 6-메톡시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 또는 6-메톡시-7-(3-피리드-3-일프로폭시)인 것이 특히 바람직하다. m이 3인 경우, (R1)m은 6,7,8-트리메톡시인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, R4는 수소, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 히드록시 C2-C6알콕시, C1-C6알콕시 C2-C6알콕시, 아미노 C2-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 C2-C6알콕시 또는N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C2-C6알콕시이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R4는 하기 화학식 IC를 갖는다.
화학식 IC
-K-J
상기 화학식에서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 옥시 C1-C6알킬렌, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-이고, 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -O-(C1-C3알킬)-O-, C1-C6알킬S(O)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노 및 C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나 또는, 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 화학식 IA' 또는 화학식 IB'(여기서, A1,B1, D1, 및 E1은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, G는 CH이다.
본 발명의 기타의 구체예는 R1이 히드록시, 할로, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(0)2-C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노-N-(C1-C6알킬) C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬, 헤테로시클릴 C1-C6알킬, 헤테로시클릴-C1-C6알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시이고, R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이며; R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고; R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; R5는 수소이고; G는 N이며; m은 1, 2 또는 3이며; q는 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 히드록시, 할로, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(O)2-C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노-N-(C1-C6알킬) C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬, 피페라진-1-일 C1-C6알킬, 4-C1-C6알킬피페라진-1-일 C1-C6알킬, 호모피페라지닐-1-일 C1-C6알킬, 4-C1-C6알킬호모피페라지닐-1-일 C1-C6알킬, 피롤리디닐 C1-C6알콕시, 피페리디닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)피롤리디닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)피페리디닐 C1-C6알콕시, 모르폴리닐 C1-C6알콕시, 피페라지닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)피페라지닐 C1-C6알콕시, 호모피페라지닐 C1-C6알콕시,N-(C1-C6알킬)호모피페라지닐 C1-C6알콕시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 모르폴리닐 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬 또는 피리딜 C1-C6알콕시이고; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이며; R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고; R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-C1-C6알킬피페라진-1-일,호모피페라지닐-1-일 또는 4-C1-C6알킬호모피페라지닐-1-일로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5는 수소이며; G는 N이고; m은 1, 2 또는 3이며; q는 O 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시이고; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이며; R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고; R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; R5는 수소이고; G는 N이며; m은 2 또는 3이고; q는 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1은 C1-C6알콕시, 모르폴리닐 C1-C6알콕시, 피롤리디닐 C1-C6알콕시 또는 피리딜 C1-C6알콕시이고; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이며; R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고; R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 R5는 수소이며; G는 N이고; m은 2 또는 3이며; q는 O 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 C1-C4알콕시, 모르폴리닐 C2-C4알콕시, 피롤리디닐 C2-C4알콕시 또는 피리딜 C2-C4알콕시이고; R2는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이며; R3는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이고; R4는 수소 또는 메톡시이거나 또는 R4는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시,N,N-디메틸아미노 또는 모르폴리노로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜이고; ;R5는 수소이며; G는 N이고; m은 2 또는 3이며; q는 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1은 메톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시 또는 3-피리드-3-일프로폭시이고; R2는 수소,메틸, 플루오로 또는 클로로이며; R3는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이고; R4는 수소, 메톡시, 페닐, 2-메틸페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-모르폴리노페닐, 2-푸릴, 2-클로로피리드-5-일, 2-모르폴리노피리드-4-일 또는 이속사졸-5-일이며; R5는 수소이고; G는 N이며; m은 2 또는 3이고, q는 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1은 메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시,N-메틸피페리딘-2-일메톡시,N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시,N-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일메톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 또는 3-피리드-3-일프로폭시이고; R2는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이며; R3는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이고; R4는N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노기로 임의로 치환된 피리딜이며; R5는 수소이고; G는 N이며; m은 1, 2 또는 3이고; q는 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공한다.
실시예 1∼86의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르인 것이 바람직하다.
실시예 18, 20, 23, 26, 31, 33, 34, 36, 40, 44, 45 또는 48의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르가 특히 바람직하다.
실시예 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69 또는 73의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르가 더욱 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는
4-(3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린,
6-(2-디이소프로필아미노에톡시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린,
6-(2-디메틸아미노에톡시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 또는
6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 또는
이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르가 더욱더 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
4-(3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린 또는
이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 적절한 예로는 충분한 염기성을 갖는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염; 충분한 산성을 갖는 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염 등이 있다.
각종 형태의 전구약물은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예로는 하기와 같은 것 등이 있다.
a) 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저, (엘즈비어, 1985) 및Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저 (어캐더믹 프레스, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard 편저, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌[H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8, 1-38 (1992)];
d) 문헌[H. Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77285 (1988)];
e) 문헌[N. Kakeya, et al.,Chem. Pharm. Bul1. 32692 (1984)].
이러한 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의생체내분해 가능한 에스테르를 형성하는데 사용된다. 카르복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의생체내분해 가능한 에스테르는 예를 들면 인체내 또는 동물의 체내에서 분해되어 모산(patent acid)을 생성하는 약학적 허용염이다. 카르복시에 대해 약학적 허용 에스테르의 적절한 예로는, C1-C6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1-C6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; (C3-C8) 시클로알콕시카르보닐옥시 C1-C6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 C1-C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등이 있으며, 본 발명의 화합물에서의 임의의 카르복시기에서 형성될 수도 있다.
사람을 포함한 포유 동물의 치료적 처치(예방적 처치 포함)를 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 사용하기 위해서는 표준의 약학적 방법에 의해 의약 조성물로서 통상적으로 제제화한다.
본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 전술한 바와 같은 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제(예, 정제, 로젠지, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용 제제(예, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제), 흡입 투여용 제제(예, 미분말 또는 액체 에어로졸), 취입용 투여 제제(예, 미분말) 또는 비경구 투여용 제제(예, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 무균 수성 또는 유성 액제 또는 직장 투여용 좌제)가 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 주지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차로 얻을 수 있다. 그래서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들면 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향신료 및/또는 방부제를 함유할 수도 있을 것이다.
정제 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 불활성 희석제, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알젠산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필p-히드록시안식향산염; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 등이 있다. 정제 제형은 이의 붕해를 변형시키고 차후의 위장관내에서의 활성 성분의 흡수를 변형시키거나 또는 이들의 안정도 및/또는 이의 외관을 개선시키기 위해, 각 경우에서 당업자에게 주지되어 있는 통상의 코팅제 및 기법을 사용하여 코팅시키거나 또는 코팅시키지 않을 수도 있다.
경구용 조성물의 경우, 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합한 경질 젤라틴 캡슐 또는, 활성 성분을 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합하는 연질 캡슐의 형태가 될 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분 형태의 활성 성분과 함께, 1 이상의 분산제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 산물(예, 폴리에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 산물 또는, 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 에틸렌 옥시드의 축합 산물 또는, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 에틸렌 옥시드의 축합 산물을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 또한 1 종 이상의 방부제(예, 에틸 또는 프로필p-히드록시안식향산염), 산화방지제(예, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 식물성유(예, 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(예, 액체 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시켜 제제화할 수도 있다. 또한, 유성 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농조화제를 함유할 수도 있다. 전술한 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위하여 첨가할 수도 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화 방지제를첨가하여 방부 처리될 수도 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁제를 생성하는데 적절한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께, 분산제, 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 방부제를 함께 함유한다. 분산제, 습윤제 및 현탁제의 적절한 예로는 전술한 바와 같다. 또한, 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수도 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 수중유 유탁제 형태가 될 수 있다. 유성상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유 또는, 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 임의의 혼합물이 될 수 있다. 유화제로는 천연 껌, 예컨대 껌 아카시아 또는 껌 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예, 소르비탄 모노올레에이트) 및, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 산물 등이 될 수 있다. 또한, 유탁제는 감미제, 향미제 및 방부제를 포함할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수도 있으며, 점활제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수도 있다.
또한, 의약 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태가 될 수 있는데, 이는 전술한 바와 같은 1 이상의 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 주지의 기법에 의해 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용제 또는 현탁제,예컨대 1,3-부탄디올 중의 용제가 될 수 있다.
좌제는 상온에서는 고형이나, 직장 온도에서는 액상이 되며, 그리하여 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 되는 적절한 비자극성 부형제와 함께 활성 성분을 혼합하여 생성할 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용제 또는 현탁제와 같은 국소용 제제는 일반적으로 당업계에 주지되어 있는 통상의 기법을 사용하여 통상의 국소용 허용 가능한 비이클 또는 희석제를 사용하여 활성 성분을 제제화하여 얻을 수 있다.
흡입에 의해 투여하기 위한 조성물은 평균 직경이 예를 들면 30 ㎛ 또는 이보다 훨씬 작은 입자를 함유하는 미분의 형태가 될 수 있으며, 분말 자체는 활성 성분 단독 또는 1 종 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 락토스로 희석한 것을 포함할 수도 있다. 흡입용 분말은 공지의 제제 나트륨 크로모글리케이트의 흡입에 사용되는 것과 같은 터보-흡입기 장치와 함께 사용하는 경우 활성 성분 1∼50 ㎎을 함유하는 캡슐에 보유되는 것이 편리하다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물을 함유하는 에어로졸 또는 액상 액적으로서 활성 성분을 분배하기 위해 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태가 될 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 블소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 계측된 함량의 활성 성분을 분배하기 위해 배치하는 것이 편리하다.
제제화에 대한 추가의 정보는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 ofComprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), 퍼가몬 프레스, 1990]을 참고한다.
단일 투여 제형을 생성하기 위한 1 이상의 부형제와 혼합되는 활성 성분의 함량은 치료하고자 하는 숙주 및 특정의 투여 경로에 따라 반드시 변형시켜야 한다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제제는 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5∼약 98 중량%가 될 수 있는 적절하고 편리한 함량의 부형제와 혼합되는 활성 성분 0.5 ㎎∼2 g을 함유할 수 있다. 투여 단위 제형은 일반적으로 활성 성분 약 1 ㎎∼약 500 ㎎을 함유하게 된다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가의 정보는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), 퍼가몬 프레스 1990]을 참조한다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 크기 및 투여량은 증상의 성질 및 엄중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고, 투여 경로에 따라 그리고 주지의 의약 원리에 따라 변형될 수 있다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 사용시에, 일반적으로 일일 투여량이 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎∼75 ㎎ 범위내, 바람직하게는 0.5 ㎎∼40 ㎎ 범위내가 수용되도록 하고, 필요할 경우 분할 투여하도록 하여 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 경로를 사용할 경우에는 보다 적은 양을 투여할 수 있다. 그래서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 체중 1 ㎏당 0.5㎎∼30 ㎎ 범위내의 투여량을 사용할 수 있다. 마찬가지로, 흡입 투여의 경우, 채중 1 ㎏당 0.5 ㎎∼25 ㎎ 범위내의 투여량을 사용할 수 있다. 그러나, 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제 제형이 그러하다. 통상적으로 단위 투여 제형은 본 발명의 화합물 약 1 ㎎∼500 ㎎을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 사이토킨, 특히 TNF 및 IL-1의 억제로부터 효능을 얻을 수 있는 질환 상태의 치료에 사용되는 기타의 약물 및 요법과 병행하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환, 건선 및 본 명세서의 초반부에 언급된 기타의 질환 상태를 치료하는데 사용되는 약물 및 요법과 병행하여 사용할 수 있다.
예를 들면, 사이토킨의 억제능에 의해, 화학식 I의 화합물은 인도메타신, 케토롤락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 설린닥, 톨메틴 및 피록시캄과 같은 사이클로옥시게나제 억제성 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)을 사용하여 통상적으로 치료되는 특정의 염증성 질환 및 비염증성 질환의 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. NSAID와 함께 화학식 I의 화합물의 동시 투여에 의해 치료 효능을 얻는데 필요한 NSAID의 함량을 감소시킬 수 있게 된다. 마찬가지로, NSAID로 인한 해로운 부작용, 예를 들면 위장에서의 부작용을 감소시킬 수 있게 된다. 그러므로, 본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사이클로옥시게나제 억제성 비스테로이드계 항염증제와 결합하여 또는 혼합된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 항염증제, 예컨대 효소 5-리포옥시게나제의 억제제(유럽 특허 출원 제0,351,194호, 동제0,375,368호, 동제0,375,404호, 동제0,375,452호, 동제0,375,457호, 동제0,381,375호, 동제0,385,662호, 동제0,385,663호, 동제0,385,679호, 동제0,385,680호에 기재되어 있는 것)와 같은 와 함께 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 골드, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염 제제와 함께 류마티스성 관절염과 같은 증상의 치료 및 스테로이드와 함께 골관절염과 같은 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 연골보호성 항-퇴행성 및/또는 회복성 제제, 예컨대 다이아세르하인, 하이알루론산 제제, 예컨대 하이알란, 루말론, 아르테파론 및 글루코스아민염, 예컨대 안트릴을 퇴행성 질환, 예를 들면 골관절염에 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항천식제, 예컨대 기관지확장제 및 류코트리엔 길항제와 함께 천식의 치료에 사용할 수 있다.
고정 투여량으로 제제화할 경우, 이와 같은 병합 산물은 전술한 투여량 범위 이내의 본 발명의 화합물과 승인된 투여량 범위 이내의 기타의 약학적 활성제를 사용한다. 병행 제제가 부적절할 경우, 순차적 사용을 고려한다.
화학식 I의 화합물이 온혈 동물(사람 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 우선적으로 중요하기는 하나, 이들은 또한, 사이토킨의 효능을 억제하는 것이 필요한 경우라면 유용하게 될 것이다. 그래서, 이들은 신규한 생물학적 테스트의 개발과 신규한 약리제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하게 된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 단계 a)∼c)를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, G, m 및 q는 특별한 언급이 없는 한 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
a) 하기 화학식 II의 아닐린을 하기 화학식 III의 아실 화합물과 반응시키는 단계,
b) 하기 화학식 IV의 활성화된 헤테로아릴을 하기 화학식 V의 아닐린과 반응시키는 단계, 또는
c) R1또는, R4상의 치환체가 C1-C6알콕시 또는 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S-,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 치환된 C1-C6알킬아미노인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기에 제시된 적절한 염기의 존재하에, R1또는, R4상의 치환체가 해당 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 I의 아미드 유도체의 알킬화 반응을 수행하고, 그 후 필요에 따라,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고,
ii) 임의의 보호기를 제거하며,
iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 형성하는 것을 포함한다.
상기 화학식에서, L은 전술한 바와 같은 치환 가능한 기이다.
상기의 제조 방법 변형예에 대한 특정의 반응 조건은 하기와 같다.
제조 방법 변형예 a): 적절한 치환 가능한 기 L은 예를 들면 할로게노, 활성화 펜옥시기 또는 설포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 펜타플루오로펜옥시 또는 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기가 있다. 특히 치환 가능한 기는 클로로 및 펜타플루오로펜옥시인 것이 바람직하다.
화학식 II의 아닐린 및 화학식 III의 아실 화합물은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 부탄올, 테트라메틸렌 설폰, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄,N,N-디메틸포름아미드,N,N-디메틸아세트아미드 또는N-메틸피롤리딘-2-온 중에서, 임의로 적절한 염기의 존재하에, 0℃∼50℃ 범위내의 온도에서, 간편하게는 실온 또는 실온 부근에서 함께 반응시킬 수 있다.
적절한 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕시드, 수산화물 또는 수소화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 유기금속 염기, 예컨대 알킬-리튬, 예를 들면 n-부틸-리튬 또는 디알킬아미노-리튬, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 또는 예를 들면, 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등이 있다.
화학식 II의 아닐린은 하기의 반응식에 따라 화학식 IV의 활성화된 헤테로아릴을 반응시켜 생성되는데,이 반응식에서 Q는 -NH2이거나 또는, R2및 R3가 동일하지 않거나 또는 위치 특이성 반응을 원할 경우, Q는 니트로 또는 적절한 보호기(예컨대 전술한 바와 같음)에 의해 보호된 아미노가 될 수 있으며, 그후 보호기를 제거하거나 또는 니트로기를 환원시켜 (예를 들면 철 분말 및 아세트산을 사용하여) 화학식 II의 아닐린을 생성할 수가 있다.
화학식 IV의 활성화된 헤테로아릴은 공지의 화합물이거나, 통상적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에서 공지된 기법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, L이 화학식 IVB에서 클로로이거나 또는 화학식 IVC에서 펜타플루오로펜옥시인 경우, 화학식 IV의 적절한 화합물은, 공지되어 있거나, 통상적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에서 공지된 방법에 의해 생성될 수 있는 화학식 IVA의 화합물로부터 하기의 반응식에 의해 생성될 수 있다.
제조 방법 변형예 b): 적절한 치환 가능한 기 L은 전술한 바와 같다.
화학식 IV의 활성화된 헤테로아릴 및 화학식 V의 아닐린은 양성자성 용매, 예컨대 이소프로판올의 존재하에, 산, 예를 들면 디에틸 에테르 중의 염화수소 기체 또는 염산의 존재하에, 예를 들면 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서, 간편하게는 환류 온도 또는 환류 온도 부근에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 V의 아닐린은 공지의 화합물이거나, 통상적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에서 공지된 기법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 V의 아닐린은 하기의 반응식에 의해 생성될 수 있다.
상기 화학식에서, Q는 전술한 바와 같다.
화학식 IIB, 화학식 III, 화학식 VA 및 화학식 VB의 화합물은 공지의 화합물이거나, 통상적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에서 공지된 기법에 의해 생성될 수 있다.
제조 방법 변형예 c): 적절한 알킬화제는 예를 들면, 히드록시의 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화 또는, 머캅토의 알킬티오로의 알킬화 또는, 아미노의 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노로의 알킬화에 대해 당업계에서 공지된 임의의 제제, 예를 들어 알킬 또는 치환된 알킬 할로겐화물, 예컨대 C1-C6알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 또는 치환된 C1-C6알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 적절한 염기의 존재하에 그리고 반응 변형예 a)에서 전술한 바와 같은 적절한 불활성 용매 또는 희석제 중에서 수행한다.
반응은 예를 들면 10℃∼150℃, 바람직하게는 20℃∼80℃ 범위내에서 수행하는 것이 편리하다.
일반적으로 임의의 필수 보호기는 해당 기의 보호에 대해 적절한 것으로 당해 분야의 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 기로부터 선택될 수 있으며, 이는 통상의 방법으로 도입된다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 대해 적절한 것으로 당해 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 편리한 방법에 의해 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자내의 어떠한 위치에서도 기의 방해를 최소화하면서 보호기의 제거를 수행하도록 선택한다.
보호기의 특정예를 편의상 하기에 기재하며, 저급 알킬에서와 같이 "저급"이라는 것은 바람직하게는 탄소 원자 1∼4 개를 포함하는 것에 해당하는 기를 나타낸다. 이러한 예가 전체를 포괄하는 것으로 이해하여서는 아니한다. 보호기의 제거법의 특정예를 이하에 제시하기는 하였으나, 이것도 마찬가지로 전체를 포괄하는 것으로 이해하여서는 아니한다. 구체적으로 언급하지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 포함한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기가 될 수 있으며, 이러한 알콜 또는 실란올은 C1-C20을 포함하는 것이 바람직하다. 카르복시 보호기의 예로는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C12알킬기(예, 이소프로필,t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예, 벤질,p-메톡시벤질,o-니트로벤질,p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸); 및 C2-C6알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸) 등이 있다.
카르복실 보호기를 제거하는데 있어서 특히 적절한 방법으로는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해법이 있다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예를 들면t-부틸), 저급 알케닐기(예를 들면 알릴); 저급 알카노일(예를 들면 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들면 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면 벤조일옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐,o-니트로벤질옥시카르보닐,p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리저급 알킬실릴 (예를 들면 트리메틸실릴,t-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬 기(예를 들면 벤질) 등이 있다.
아미노 또는 아민 등의 아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아랄킬기(예를 들면 벤질 및 치환된 벤질,p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐 (예를 들면t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 (예를 들면 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면 벤질옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐,o-니트로벤질옥시카르보닐,p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예를 들면 트리메틸실릴 및t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴 (예를 들면 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기 등이 있다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적절한 방법으로는p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해법, 벤질과 같은 기의 경우에는 수소화법, 그리고o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해법이 있다.
반응 조건 및 제제에 대해서는 참고 문헌[Advanced Organic Chemistry, 제4판, Jerry March, 존 윌리 앤 썬즈 출판, 1992]를 참고한다. 보호기에 대해서는 참고 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis,제2판, Green et al., 존 윌리 앤 썬즈 출판]을 참고한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 요법에 의한 사람 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위해 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사이토킨에 의해 매개된 치료 또는 의학적 증상에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 있어서, 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 사이토킨에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법에관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것으로 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8를 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8를 억제하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF를 억제하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, p38 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, p38 키나제 억제 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 억제 효능을 제공하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 방법을 제공하고자 한다.
이하의 생물학적 분석 및 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시하는 것이다.
생물학적 분석
이하의 분석은 본 발명의 화합물의 p38 키나제 억제 효능, TNF 억제 효능 및 항관절염 효능을 측정하는데 사용할 수 있다.
시험관내 효소 분석
본 발명의 화합물의 효소 p38 카니제 억제력을 평가하였다. 효소의 각각의 p38α 및 p38β동종형태에 대한 테스트 화합물의 활성을 측정하였다.
사람의 재조합 MKK6(GenBank 승인 번호 G1209672)를 이미지 클론 45578(Genomics, 1996,33, 151)로부터 분리하고, 이를 사용하여 문헌[J. Han etal.,Journal of Biological Chemistry, 1996,271, 2886-2891]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 pGEX 중의 GST 융합 단백질의 형태로 단백질을 생성하였다. p38α(GenBank 승인 번호 G529039) 및 p38β(GenBank 승인 번호 G1469305)를 문헌[J. Han et al.,Biochimica et Biophysica Acta, 1995,1265, 224-227] 및 문헌[Y. Jiang et al.,Journal of Biological Chemistry, 1996,271, 17920-17926]에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 사람의 p38α 및 p38β유전자의 5' 및 3' 말단에 대해 디자인된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 사람의 림프아구형 cDNA(GenBank 승인 번호 GM1416) 및 사람의 태아 뇌 cDNA[Gibco 슈퍼스크립 cDNA 합성 키트를 사용하여 mRNA(Clontech, 카탈로그 번호 6525-1)로부터 합성함]의 PCR 증폭에 의해 분리하였다.
p38 단백질 동종형태 모두를 PET 벡터 중의 E. 콜리에서 형질발현하였다. 사람의 재조합 p38α 및 p38β 동종형태는 5'c-myc, 6His 표지된 단백질로서 생성되었다. MKK6 및 p38 단백질 모두는 표준의 프로토콜을 사용하여 정제하였으며, GST MKK6는 글루타티온 세파로즈 컬럼을 사용하여 정제하였으며, p38 단백질은 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소는 3 시간 동안 30℃에서 MKK6를 사용한 항온배양에 의해 사용되기 이전에 활성화시켰다. 미활성화된 콜리-형질발현된 MKK6는 p38의 동종형태 모두를 완전 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 활성화 항온배양물은 MKK6(1 ㎎/㎖, 10 ㎕), '키나제 완충액'[100 ㎕; 트리스(50 mM), EGTA(0.1 mM), 오르토바나듐산나트륨(0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올(0.1%)를 포함하는 pH 7.4 완충액] 및MgATP(50 mM Mg(OCOCH3)2및 0.5 mM ATP, 30 ㎕)와 함께 p38α(10 ㎎/㎖, 10 ㎕) 또는 p38β(5 ㎎/㎖, 10 ㎕)를 포함한다. 이는 3 미량역가 평판에 대해 충분히 활성화된 p38 효소를 생성하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중에 가용화시키고, '키나제 완충액' 중의 1:10 희석 시료 10 ㎕를 미량역가 평판 중의 웰에 첨가하였다. 단일의 투여 테스트의 경우, 화합물을 10 μM에서 테스트하였다. '키나제 분석 혼합'[30 ㎕; 미엘린 염기성 단백질(Gibco BRL 카타로그 번호 1322B-010 포함; 물 중의 3.33 ㎎/㎖ 용액 1 ㎖), 활성화된 p38 효소(50 ㎕) 및 '키나제 완충액'(2 ㎖)를 포함함]를 첨가한 후, '표지화된 ATP'[10 ㎕; 50 μM ATP, 0.1 μCi33P ATP(애머샴 인터내셔날 카타로그 번호 BF1000) 및 50 mM Mg(OCOCH3)2를 포함함]를 첨가하였다. 평판을 약하게 교반하면서 실온에서 항온배양하였다. p38α을 포함하는 평판을 90 분간 항온배양하고, p38β를 포함하는 평판을 45 분간 항온배양하였다. 항온배양을 중지하고, 20%의 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가하였다. 침전된 단백질을 p38 키나제로 인산화 처리하고, 테스트 화합물을 이러한 인산화 반응 억제능에 대해 평가하였다. 평판을 Canberra Packard Unifilter를 사용하여 여과하고, 2% TCA로 세정하고, 밤새 건조시킨 후, Top Count 섬광 계수기로 계수하였다.
테스트 화합물을 단일 투여량으로 초기에 테스트하고, 활성 화합물을 IC50값을 측정하도록 다시 테스트하였다.
시험관내 세포에 기초한 분석
(i) PBMC
본 발명 화합물의 TNFα 생성 억제능은 리포다당을 사용하여 자극시 합성되어 TNFα를 분비하는 사람의 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 평가하였다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)을 헤파린화된 (10 단위/㎖ 헤파린) 사람의 혈액으로부터 밀도 원심분리(LymphoprepTM; 나이코메드)에 의해 분리하였다. 단핵세포를 배양 배지[50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열-불활성화 사람 AB 혈청(Sigma H-1513)이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)]에 재현탁시켰다. 화합물을 배양 배지 중에 1:100로 희석된 50 mM의 농도로 DMSO 중에 가용화시키고, 그후 1%의 DMSO를 함유하는 배양 배지 중에서 일련의 희석을 수행하였다. PBMC(배양 배지 160 ㎕ 중에 2.4×105세포)를 가습(5% CO2/95% 공기) 항온배양기(Falcon 3072; 96 웰 평편 바닥 조직 배양 평판) 중에서 37℃에서 30 분간 1% DMSO(대조용 웰)를 함유하는 배양 배지 20 ㎕ 또는 다양한 농도의 테스트 화합물 20 ㎕를 사용하여 항온배양하였다(3중 배양). 배양 배지에 가용화된 20 ㎕ 리포다당[LPS E. 콜리 0111:B4(시그마 L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖]을 적절한 웰에 첨가하였다. 배양 배지 20 ㎕를 "배지 단독"의 대조용 웰에 첨가하였다. 6 개의 "LPS 단독" 및 4 개의 "배지 단독"의 대조군을 각각의 96 웰 평판상에서 항온배양하였다. 각종 농도의 공지의 TNFα 억제제, 즉 PDE형 IV 효소 억제제[예를 들면 Semmler, J. Wachtel. H 및 Endres, S.,Int. J. Immunopharmac.(1993),15(3), 409-413] 또는 proTNFα전환효소의 억제제[예, McGeehan G.M. et al.Nature(1994)370, 558-561]를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 7 시간 동안 37℃에서 가습 항온배양기내에서 항온배양시킨 후, 상청액 100 ㎕를 각각의 웰로부터 꺼내어 이를 -70℃에서 보관하였다(96 웰 둥근 바닥 평판; 코닝 25850). TNFα농도를 사람 TNFα ELISA를 사용하여 각 시료에서 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드].
(ii) 사람 전혈
본 발명의 화합물의 TNFα 생성에 대한 억제능을 사람 전혈 분석으로 평가하였다. 사람의 전혈은 LPS로 자극시에 TNFα를 분비한다. 이러한 혈액의 특성은 PBMC 테스트에서 활성으로 분류되는 화합물에 대한 2차 테스트로서 사용되는 분석의 기초를 형성하게 된다.
헤파린화(10 단위/㎖) 사람 혈액을 지원자로부터 채혈하였다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에 첨가하였다. 화합물을 가용화시키고, 연이어서 전술한 바와 같이 50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)로 희석하였다. 각 테스트 농도의 20 ㎕를 해당 웰에 첨가하였다(3중 배양). 항생제 및 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조용 웰에 첨가하였다. 평판을 30 분간 37℃에서 가습 항온배양기내에서 항온배양한 후, LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖) 20 ㎕를 첨가하였다. RPMI 1640 배지를 대조용 웰에 첨가하였다. 6 개의 "LPS 단독" 및 4 개의 "배지 단독" 대조군을 각각의평판상에 포함시켰다. 공지의 TNFα 합성/분비 억제제를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 6 시간 동안 37℃에서 가습 항온배양기 내에서 항온배양하였다. 평판을 원심 분리하고(10 분간 2,000 rpm), 혈장 100 ㎕를 제거하고, -70℃에서 보관하였다(코닝 25850 평판). TNFα농도를 ELISA를 사용하여 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드]. ELISA에 사용된 항체쌍은 R&D 시스템으로부터 입수하였다(카타로그 번호 MAB610 항-사람 TNFα코팅 항체, BAF210 비오티닐화 항-사람 TNFα 검출 항체).
생체외/생체내 평가
본 발명 화합물의 생체외 TNFα 억제제로서의 능력을 래트 또는 마우스로 평가하였다. 간략하게, Wistar Alderley Park(AP) 래트 수컷(180∼210 g)의 그룹에게 화합물(6 마리 래트) 또는 약물 부형제(10 마리 래트)를 적절한 경로, 예를 들면 경구(po), 복강내(ip) 또는 피하(sc)로 투여하였다. 90 분 경과후, CO2농도를 증가시켜 래트를 죽이고, 후대정맥을 통해 5 단위의 나트륨 헤파린/㎖ 혈액으로 채혈하였다. 혈액 시료를 즉시 얼음상에 두고, 10 분간 4℃에서 2,000 rpm에서 원심분리하고, 수거한 혈장을 차후의 LPS-자극된 사람 혈액에 의한 TNFα 생성에 대한 효능의 분석에 사용하기 위해 -20℃로 냉각시켰다. 래트 혈장 시료를 해동시키고, 각 시료 175 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에서 세트 포맷 패턴에 첨가하였다. 헤파린화 사람 혈액 50 ㎕을 각각의 웰에 첨가하고, 이를 혼합한 후, 평판을 30 분 동안 37℃에서 가습 항온배양기 중에서 항온배양하였다. LPS(25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 웰에 첨가하고, 추가의 5.5 시간 동안 항온배양을 지속하였다. 대조용 웰을 25 ㎕의 배지 단독과 함께 항온배양하였다. 그후 평판을 10 분간 2,000 rpm에서 원심분리하고, 200 ㎕의 상청액을 96 웰 평판에 옮긴 후, 이를 -20℃에서 추후의 ELISA에 의한 TNF 농도 분석을 위해 냉동시켰다.
각 화합물/투여량의 제시된 소프트웨어 연산에 의한 데이타 분석:
또는, 상기한 방법으로 래트 대신에 마우스를 사용할 수도 있다.
항관절염 제제로서의 테스트
항관절염 제제로서의 화합물의 활성을 하기와 같이 테스트하였다. 산성 가용성 천연형 II 콜라겐은 Trentham et al.(1)에 의해 래트에서의 관절염 유발성을 지니는 것으로 나타났으며, 이는 프로인트 불완전 아쥬번트 중에서 투여시 다발성 관절염을 일으킨다. 이는 콜라겐 유발 관절염(CIA)으로 공지되어 있으며, 유사한 조건이 마우스 및 영장류에게서도 유발될 수 있다. 최근의 연구에 의하면, 항-TNF 단일클론 항체(2)및 TNF 수용체-IgG 융합 단백질(3)이 형성된 CIA를 호전시키고, TNF는 CIA의 병태생리에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 또한, 최근의 류마티스성 관절염의 임상 실험에서의 항-TNF 단일클론 항체에 대해 보고된 효능에 의하면, TNF가 이러한 만성 감염 질환에 있어서 지대한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 그래서, 하기 참고 문헌 2 및 3에 기재된 바와 같이 DBA/l 마우스에서의 CIA는 제3기의 모델로서, 이는 화합물의 항관절염 활성을 예시하는데 사용할 수 있다. 또한, 참고 문헌 4도 참조한다.
주
(1) Trentham, D.E. et al, (1977)J. Exp. Med.,146, 857.
(2). Williams, R.O. et al, (1992)Proc. Natl. Acad. Sci.,89, 9784.
(3) Willlams, R.O. et al., (1995)Immunology,84, 433.
(4) Badger, M. B. et al., (1996)The Journal of Pharmacology and Expenmental Therapeutics,279, 1453-1461.
화학식 I의 화합물의 약리 활성이 예상되는 바와 같이 구조적 차이에 따라서 달라지기는 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 p38α 및/또는 p38β의 억제율 30% 이상 그리고, 50 μM 이하의 농도에서 PBMC 테스트 중의 억제율 30% 이상을 산출한다. 본 발명에서 테스트한 화합물의 유효량에서는 생리학적으로 허용가능하지 않은 독성은 관찰되지 않았다.
실시예 IC50(p38α) IC50(PBMC)
11 1.3 3.6
14 3.4 3.2
24 0.2 5.2
38 0.1 2
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이며, 특별한 언급이 없는한, 하기와 같이 정의한다.
(i) 조작은 특별한 언급이 없는한 상온, 즉 17℃∼25℃에서 그리고 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에서 수행한다.
(ii) 증발은진공하에서의 회전 증발에 의해 수행하며, 워크업(work-up) 조작은 여과에 의해 잔류 고형물을 제거한 후 수행한다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 기법에 의한)는 독일 다름슈타트에 소재하는 이. 머크로부터 입수한 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichoprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 수행하며, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18 역상 실리카, 예를 들면 Dynamax C-18 60Å 정제용 역상 컬럼상에서 수행한다.
(iv) 수율은 예시용으로 제시하였을 뿐, 최대 가능치를 나타내는 것이 아니다.
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 산물은 만족스러운 미량분석치를 지니며, 이의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였다. 원자 고속 충돌(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 Platform 분광계를 사용하여 얻었으며, 적절한 경우 양의 이온 데이타 또는 음의 이온 데이타를 얻게 된다. NMR 화학 이동값은 δ 단위로 측정한다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 300 ㎒의 장 세기에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 250 ㎒의 장 세기에서 작동하는 Bruker AM300 분광계를 사용하여 측정한다]. s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, m은 다중선, br은 넓음을 의미하는 약어를 사용하였으며, 특별한 언급이 없는 한, 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 용매로 사용하였다.
(vi) 중간체는 일반적으로 완전 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(vii) 융점은 보정하지 않았으며, Mettler SP62 자동 융점 측정기 또는 오일조 장치를 사용하여 측정하였으며, 화학식 I의 최종 산물의 융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산 단독으로 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 유기 용매로부터 결정화시킨 후 측정하였다.
(viii) 하기와 같은 약어를 사용하였다.
DMF:N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
DMA:N,N-디메틸아세트아미드
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
4-[3-(3-메톡시벤즈아미도)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염
염화3-메톡시벤조일(0.169 ㎖)를 무수 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 4-(3-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(300 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 분리하고, 염화메틸렌 및 디에틸 에테르로 세정한 후, 이를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 생성하였다(398 ㎎, 85%).
NMR: 3.84(s,3H), 3.98(s,3H), 4.02(s,3H), 7.15(m,1H), 7.35(s,1H), 7.4-7.56(m,5H), 7.66(m,1H), 8.21(s,1H), 8.31(s,1H), 8.8(s,1H), 10.41(s,1H), 11.38(s,1H), m/s: M+H+431.
출발 물질로서 사용된 4-(3-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 하기와같이 생성하였다.
4,5-디메톡시안트라닐산(19.7 g) 및 포름아미드(10 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 190℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 거의 80℃까지 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 보관하였다. 침전물을 분리하고, 물로 세정한 후, 이를 건조시켜 6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (3.65 g)을 얻었다.
6,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.06 g), 염화티오닐(20 ㎖) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 교반하고, 이를 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 용출제로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 극성이 점차로 증가하는 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.6 g, 27%)을 얻었다.
3-아미노아닐린(4.79 g)을 이소프로판올(100 ㎖) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1.99 g)의 현탁액에 첨가하였다. 디에틸 에테르(8.86 ㎖)중의 염화수소 1 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 이를 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 침전된 고형물을 분리하고, 이소헥산 및 디에틸 에테르로 세정한 후, 이를 진공하에서 건조시켰다. 생성된 고형물을 수산화나트륨 1 M 수용액과 함께 교반시키고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 무수 상태로 증발시켰다. 그리하여 필요한 출발 물질(1.07 g, 41%)을얻었다.
NMR: 3.91(s,3H), 3.93(s,3H), 5.03(s,2H), 6.31(d,1H), 6.87(d,1H), 7.00(m,2H), 7.13(s,1H), 7.81(s,1H), 8.39(s,1H), 9.20(s,1H), m/s: M+H+297.
실시예 2
4-[4-클로로-3-(3,4-디메톡시벤즈아미도)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염
염화3,4-디메톡시벤조일(200 ㎎) 및 트리에틸아민(0.125 ㎖)을 무수 염화메틸렌(3 ㎖) 중의 4-(3-아미노-4-클로로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(150 ㎎)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 이를 물 및 염수로 세정한 후 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(3×100 ㎖)로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 에테레알 염화수소 중에서 상온에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 고형물을 이소헥산으로 분쇄하고, 이를 진공하에서 건조시켰다. 고형물인 표제 화합물을 얻었다(30 ㎎).
NMR: 3.85(s,6H), 3.92(s,3H), 3.96(s,3H), 6.98(m,1H), 7.32(s,1H), 7.45(m,2H), 7.65(m,2H), 7.99(m,1H), 8.15(s,1H), 8.88(s,1H), 9.98(s,1H), 11.32(s,1H), m/s: M+H+495, 497.
출발 물질로서 사용된 4-(3-아미노-4-클로로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 생성하였다.
진한 염산(2.5 ㎖)을 이소프로판올(100 ㎖) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.0 g) 및 4-클로로-3-니트로아닐린(2.54 g)의 혼합물에 첨가하고, 이를 교반한 후 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 침전된 고형물을 냉각시킨 후, 이를 분리하고, 이소헥산 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 고형물인 4-(4-클로로-3니트로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(4.65 g, 87%)을 얻었다.
NMR: 3.99(s,3H), 4.06(s,3H), 7.38(m,1H), 7.85(m,1H), 8.22(m,1H), 8.49(m,1H), 8.63(m,1H), 8.92(m,1H), 11.83(s,1H), m/s: M+H+361, 363.
철 분말(3.39 g)을 물(200 ㎖) 및 빙초산(2 ㎖) 중의 4-(4-클로로-3-니트로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(4.37 g)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 이를 110℃로 4.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 규조토(등록상표 Celite)에 여과시켰다. 유기층을 분리하고, 이를 무수 상태로 증발시켰다. 이 고형물을 염화메틸렌과 물의 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 염수로 세정하고, 여과한 후, 이를 무수 상태로 증발시켜 필요한 출발 물질을 얻었다(1.15 g, 29%).
NMR: 3.91(s,3H), 3.93(s,3H), 5.32(s,2H), 6.95(m,1H), 7.15(m,2H), 7.3(m,1H), 7.8(s,1H), 8.42(s,1H); 9.28(s,1H), m/s: M+H+331,333.
실시예 3
4-(2-플루오로-4-클로로-5-벤즈아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염
염화벤조일(0.025 ㎖) 및 피리딘(0.036 ㎖)을 무수 염화메틸렌(3 ㎖) 중의 4-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(125 ㎎)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이소헥산(3 ㎖)을 첨가하고, 침전된 고형물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공하에서 건조시켰다. 그리하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(65 ㎎).
NMR: 4.0(s,6H), 7.35(s,1H), 7.56(m,3H), 7.78(d,2H), 7.99(d,2H), 8.22(s,1H), 8.81(s,1H), 10.2(br s,1H), m/s: M+H+453, 455.
출발 물질로서 사용된 4-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 생성하였다.
프탈산 무수물(11.83 g)을 빙초산(150 ㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로아닐린(11.08 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시켰다. 침전된 고형물을 분리하고, 물로 세정한 후, 이를 진공하에서 건조시켰다. 그리하여 얻은 고형물을 황산(30 ㎖) 중에 현탁시키고, 질산(4.6 ㎖) 및 황산(5 ㎖)의 혼합물을 내부 반응 온도가 30℃를 초과하지 않도록 빙수조내에서 냉각하면서 점진적으로 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수(250 ㎖)를 첨가하고, 침전된 고형물을 분리하고, 이를 진공하에서 건조시켰다. 그리하여 고형물인N-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)프탈이미드(17.9 g, 73%)를 얻었다.
NMR: (CDCl3); 7.58(d,1H), 7.88(m,2H), 8.01(m,2H), 8.16(d,1H), m/s: [M-H]-319, 321.
에탄올(450 ㎖), 물(65 ㎖) 및 아세트산(6.5 ㎖)의 혼합물을 50℃로 교반하면서 가열하였다. 철 분말(9.0 g)을 첨가한 후,N-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)프탈이미드(8.98 g)을 10 분간 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 2 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각후, 비등이 중지할 때까지 교반하면서 고형 탄산나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에탄올로 세정한 규조토(등록상표 Celite)로 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 그리하여 고형물인N-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드를 얻었다.
NMR (CDCl3): 3.87(s,2H), 6.74(d,1H), 7.2(d,1H), 7.81(m,2H), 7.96(m,2H), m/s: [M-H]-289, 291.
N-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드(957 ㎎)을 이소프로판올(25 ㎖) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(674 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 디에틸 에테르(3.0 ㎖) 중의 염화수소 1 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 이를 85℃까지 3 시간 동안 가열하였다. 냉각후 침전된 고형물을 분리하고, 이를 이소헥산과 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 고형물인 4-(4-클로로-2-플루오로-5-프탈이미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(1.21 g, 84%)을 얻었다.
NMR: 4.0(s,6H), 7.35(s,1H), 7.9(d,1H), 7.96(m,3H), 8.02(m,2H), 8.19(s,1H), 8.96(s,1H), m/s: M+H+479, 481.
4-(4-클로로-2-플루오로-5-프탈이미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(1.06 g)을 에탄올아민(10 ㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 상온에서 20 분간 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(200 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 및 염수로 세정한 후, 인산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 무수 상태로 증발시켰다. 그리하여 고형물인 4-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(701 ㎎, 91%)를 얻었다.
NMR: 3.96(s,6H), 5.23(s,2H), 6.94(d,1H), 7.17(s,1H), 7.23(d,1H), 7.76(s,1H), 8.33(s,1H), 9.33(s,1H), m/s: M+H+349, 351
실시예 4∼23
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 해당 아실 염화물을 해당 아닐린과 반응시켜주에 특별한 언급이 없는 한 하기의 표에 기재된 각각의 화합물의 염산염을 얻었다.
실시예 번호 R 2 R 3 R 4 주
4 H H 3-플루오로페닐 a)
5 H H 2-톨릴 b)
6 H F 페닐 c)
7 H F 4-시아노페닐 d)
8 H F 3-디메틸아미노페닐 e)
9 H Cl 4-시아노페닐 f)
10 H Cl 3-디메틸아미노페닐 g)
11 H Me 페닐 h)
12 F Cl 3-디메틸아미노페닐 i)
13 H F 메틸 j)
14 H F 에틸 k)
15 H Cl 메틸 l)
16 H Cl 에틸 m)
17 F Cl 메틸 n)
18 H F 메톡시메틸 o)
19 H Cl 메톡시메틸 p)
20 F Cl 4-시아노페닐 q)
21 H H 2-푸릴 r)
22 H H 6-클로로피리드-3-일 s)
23 Me H 5-이속사졸릴 t)
주
a) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.98(s,3H), 4.02(s,3H), 7.35(s,1H), 7.45(m,3H), 7.6(m,2H), 7.83(m,2H), 8.21(s,1H), 8.31(s,1H), 8.8(s,1H), 10.52(s,1H), 11.36(s,1H), Mass: M+H+419.
b) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.38(s,3H), 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 7.28(m,2H), 7.35-7.48(m,5H), 7.55(m,1H), 8.17(s,1H), 8.28(s,1H), 8.78(s,1H), 10.46(s,1H), Mass: M+H+415.
c) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.95(s,3H), 4.0(s,3H), 7.35-7.65(m,6H), 8.0(m,3H), 8.35(s,1H),9.02(s,1H), 10.26(s,1H), 11.51(s,1H), Mass: M+H+419.
출발 물질로서 사용한 4-(3-아미노-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 생성하였다.
실시예 2의 출발 물질의 제조와 관련한 부분에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 4-플루오로-3-니트로아닐린과 반응시켜 4-(4-플루오로-3-니트로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염[NMR: 3.98(s,3H), 4.03(s,3H), 7.39(m,1H), 7.7(m,1H), 8.25(m,1H), 8.44(m,1H), 8.62(m,1H), 8.9(m,1H), 11.85(s,1H), Mass: M+H+345]을 얻었으며, 이 물질을 1.5 시간 동안 환원시켜 4-(3-아미노-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린[NMR: 3.9(s,3H), 3.92(s,3H), 5.11(s,2H), 6.84(m,1H), 6.96(m,1H), 7.12(s,1H), 7.18(s,1H), 7.79(s,1H), 8.39(s,1H), 9.22(s,1H), Mass: M+H+315]을 얻었다.
d) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 7.36(s,1H), 7.42(m,1H), 7.61(m,1H), 8.0(m,3H), 8.14(m,2H), 8.36(s,1H), 8.81(s,1H), 10.57(s,1H), 11.54(s,1H), m/s: M+H+444.
e) 생성물은 2염산염으로서 얻었으며, 이는 하기와 같은 데이타를 갖는다.
NMR: (DMSO-d6+CD3CO2D): 3.04(s,6H) 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 7.36(s,1H), 7.25-7.5(m,3H), 7.55(m,1H), 7.67(m,1H), 8.0(m,1H), 8.23(s,1H), 8.8(s,1H),Mass: M+H+462.
f) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 7.38(s,1H), 7.66(m,1H), 7.75(m,1H), 8.02(m,3H), 8.14(m,2H), 8.38(s,1H), 8.85(s,1H), 10.5(s,1H), 11.55(s,1H), Mass: M+H+460 및 462.
g) 생성물은 2염산염으로서 얻었으며, 이는 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: (DMSO-d6+CD3CO2D): 3.05(s,6H), 3.97(s,3H), 3.99(s,3H), 7.25-7.8(m,7H), 8.04(m,1H), 8.31(m,1H), 8.85(s,1H), Mass: M+H+478 및 480
h) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.14(s,3H), 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 7.36(m,2H), 7.52(m,4H), 7.73(m,1H), 7.99(m,2H), 8.31(s,1H), 8.79(s,1H), 9.98(s,1H), 11.38(s,1H), m/s: M+H+415.
출발 물질로 사용된 4-(3-아미노-4-메틸아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2의 출발 물질의 제조와 관련한 부분에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 4-메틸-3-니트로아닐린과 반응시켜 4-(4-메틸-3-니트로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염[NMR: 2.54(s,3H), 3.98(s,3H), 4.02(s,3H), 7.38(s,1H), 7.58(m,1H), 8.06(m,1H), 8.43(m,2H),8.89(s,1H), 11.72(s,1H), Mass: M+H+341]을 얻었으며, 이 물질을 5 시간 동안 환원시켜 4-(3-아미노-4-메틸아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린[NMR: 2.04(s,3H), 3.9(s,3H), 3.92(s,3H), 4.88(s,2H), 6.8(m,1H), 6.9(m,1H), 7.03(s,1H), 7.12(m,1H), 7.8(s,1H), 8.38(s,1H); 9.2(s,1H), Mass: M+H+311]을 얻었다.
i) 생성물은 2염산염으로서 얻었으며, 이는 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.99(s,6H), 4.0(s,6H), 7.4(m,5H), 7.76(m,2H), 8.4(s,1H), 8.84(s,1H), 10.22(s,1H), 11.89(s,1H), Mass: M+H+496 및 498.
j) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.1(s,3H), 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 7.32(m,2H), 7.42(m,1H), 8.0(m,1H), 8.26(s,1H), 8.99(s,1H), 9.88(s,1H), 11.36(s,1H), Mass: M+H+357.
k) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 1.05(t,3H), 2.4(q,2H), 3.97(s,3H), 3.99(s,3H), 7.35(m,2H), 7.42(m,1H), 8.2(m,1H), 8.3(s,1H), 8.79(s,1H), 9,78(s,1H), 11.41(s,1H), Mass: M+H+371.
l) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.10(s,3H), 3.99(s,3H), 3.97(s,3H), 7.34(m,1H), 7.58(m,2H), 8.07(m,1H), 8.27(s,1H), 8.81(s,1H), 9.61(s,1H), 11.33(s,1H), Mass: M+H+373 및375.
m) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 1.05(t,3H), 2.4(q,2H), 3.97(s,3H), 3.99(s,3H), 7.35(s,1H), 7.58(m,2H), 8.05(m,1H), 8.29(s,1H), 8.82(s,1H), 9.53(s,1H), 11.4(s,1H), Mass: M+H+387 및 389.
n) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.08(s,3H), 4.0(s,6H), 7.35(s,1H), 7.69(d,1H), 7.86(d,1H), 8.23(s,1H), 8.79(s,1H), 9.67(s,1H), 11.52(br s,1H), Mass: M+H+391 및 393.
o) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.40(s,3H), 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 4.06(s,2H), 7.35(s,1H), 7.4(m,1H), 7.5(m,1H), 8.13(m,1H), 8.3(s,1H), 8.79(s,1H), 9.57(s,1H), 11.43(s,1H), Mass: M+H+387.
p) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.44(s,3H), 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 4.05(s,2H) 7.36(s,1H), 7.6(m,2H), 8.3(m,2H), 8.82(s,1H), 9.35(s,1H), 11.43(s,1H), Mass: M+H+403 및 405.
q) 실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하였다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 4.0(s,6H), 7.35(s,1H), 7.77(d,1H), 7.82(d,1H), 8.03(d,2H), 8.14(d,2H), 8.26(s,1H), 8.81(s,1H), 10.52(s,1H), m/s: M+H+478 및 480.
r) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 7.68(m,1H), 7.37(s,1H), 7.4(m,3H), 7.62(d,1H), 7.92(s,1H), 8.16(s,1H), 8.27(s,1H), 8.79(s,1H), 10.37(br s,1H), 11.35(br s,1H), Mass: M+H+391.
s) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 7.35(s,1H), 7.44(m,1H), 7.63(m,1H), 7.65(d,1H), 8.19(s,1H), 8.29(s,1H), 8.38(dd,1H), 8.78(s,1H), 8.96(s,1H), 10.53(br s,1H), 11.37(br s,1H), Mass: M+H+436 및 438.
t) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.16(s,3H), 3.98(s,6H), 7.32(m,3H), 7.66(d,1H), 7.84(s,1H), 8.27(s,1H), 8.69(s,1H), 8.78(s,1H), 10.91(br s,1H), 11.44(br s,1H), Mass: M+H+406.
출발 물질로서 사용한 4-(5-아미노-2-메틸아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2의 출발 물질의 제조와 관련한 부분에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 2-메틸-5-니트로아닐린과 반응시켜 4-(2-메틸-5-니트로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염[Mass: M+H+341]을 얻었으며, 이 물질을 5 시간 동안 환원시켜 4-(5-아미노-2-메틸아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린[Mass: M+H+311]을 얻었다.
실시예 24
4-[2-메틸-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)아닐리노]-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린
염화3-디메틸아미노벤조일(105 ㎎)을 무수 염화메틸렌(4 ㎖)중의 4-(2-메틸-5-아미노아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린(180 ㎎)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 수산화나트륨 수용액(100 ㎖), 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 이를 여과 및 증발시켜 황색 껌을 얻었다. 이를 염화메틸렌 중의 2% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(30 ㎎, 12%).
NMR: (CDCl3); 2.22(s,3H), 2.97(s,6H), 3.96(s,3H), 4.06(s,3H), 4.13(s,3H), 6.84(dd,1H), 7.05(m,2H), 7.18(m,2H), 7.28(t,1H), 7.42(m,1H), 7.92(s,1H), 7.95(s,1H), 8.61(s,1H), m/s: M+H+488.
출발 물질로 사용한 염화3-디메틸아미노벤조일을 하기와 같이 생성하였다.
염화옥살릴(0.58 ㎖)을 염화메틸렌(30 ㎖) 중의 3-디메틸아미노벤조산(1.0g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 디메틸포름아미드(30 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 무수 상태로 증발시켰다. 그리하여 고형물인 출발 화합물을 얻었다(1.33 g, 정량적).
NMR: (CDCl3); 3.25(s,6H), 7.75(t,1H), 8.27(d,1H), 8.39(m,2H).
출발 물질인 4-(5-아미노-2-메틸아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린을 하기와 같이 생성하였다.
2-메틸-5-니트로아닐린(0.711 g)을 이소프로판올(40 ㎖) 중의 4-클로로-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린 염산염(JP10-175972 A2; 1.1 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃로 가열한 후, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 이를 염화메틸렌과 수산화나트륨 2 M 수용액 사이에 분배하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 이를 염화메틸렌 중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 고형물인 4-(2-메틸-5-니트로아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린을 얻었다(662 ㎎, 45%).
NMR : 2.32(s,3H), 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 4.0(s,3H), 7.59(d,1H), 7.66(s,1H), 8.06(m,1H), 8.2(s,1H), 8.36(s,1H), 9.62(s,1H), m/s [M+H]+371.
실시예 2의 출발 물질의 제조와 관련한 부분에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 에탄올, 아세트산 및 물의 30:3:1의 혼합물 중의 4-(2-메틸-5-니트로아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린 용액을 90℃에서 18 시간 동안 환원시켰다. 냉각후 고형의 탄산나트륨을 첨가하였다. 여과물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-아미노-2-메틸아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 얻었다.
NMR: (CDCl3) 2.73(s,3H), 3.95(s,3H), 4.04(s,3H), 4.14(s,3H), 6.9(s,1H), 7.21(m,2H), 7.64(s,1H), 7.96(d,1H), 8.50(s,1H), 8.72(s,1H), m/s: M+H+341.
실시예 25
4-[4-플루오로-3-(메톡시카르보닐아미노)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴나졸린
메틸 클로로포르메이트(0.048 ㎖)을 무수 염화메틸렌(3.5 ㎖) 중의 4-(3-아미노-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(161 ㎎) 및 트리에틸아민(0.14 ㎖)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중의 3% 메탄올로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(16 ㎎, 8.4%).
NMR: 3.66(s,3H), 3.92(s,3H), 3.96(s,3H), 7.16(s,1H), 7.22(t,1H), 7.57(m,1H), 7.82(s,1H), 8.01(m,1H), 8.42(s,1H), 9.34(s,1H), 9.47(s,1H), m/s: [M+H]+373.
실시예 26
4-[3-(4-시아노벤즈아미도)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(225 ㎎)을 이소프로판올(8 ㎖) 중의 3-(4-시아노벤즈아미도)아닐린(261 ㎎)에 첨가하였다. 디에틸 에테르(1.0 ㎖) 중의 염화수소 1 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 후, 이를 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고형물을 분리하고, 이를 이소헥산 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(399 ㎎).
NMR: 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 7.37(s.1H), 7.45(m,2H), 7.65(m,1H), 8.02(m,2H), 8.12(m,2H), 8.20(m,1H), 8.31(s,2H), 8.80(s,1H), 10.71(s,1H), 11.44(s,1H), m/s: M+H+426.
출발 물질로 사용한 3-(4-시아노벤즈아미도)아닐린을 하기와 같이 생성하였다.
염화메틸렌(20 ㎖) 중의 염화4-시아노벤조일(1.0 g)을 염화메틸렌(100 ㎖) 중의m-페닐렌디아민(3.24 g) 및 트리에틸아민(0.84 ㎖)의 얼음 냉각 용액에 적가하였다. 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(1.0 g, 70%).
NMR: 5.00-5.15(br s,2H), 6.31(m,1H), 6.84(m,1H), 6.95(m,1H), 7.8(m,1H), 7.97(m,2H), 8.03(m,2H), 10.14(s,1H), m/s: [M+H]+238.
실시예 27
4-(3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
4-펜타플루오로펜옥시-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(242 ㎎)을 이소프로판올(5 ㎖) 중의 3-벤즈아미도-4-플루오로아닐린(126 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르(1.0 ㎖) 중의 염화수소 1 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 85℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고형물을 분리하고, 이를 이소헥산 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 생성된 고형물을 수산화나트륨 1 M 수용액과 염화메틸렌의 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고 무수 상태로 증발시켰다. 그리하여 표제 화합물을 얻었다(110 ㎎, 41%).
NMR: 1.94(m,2H), 2.37(m,4H), 2.44(t,2H), 3.56(m,4H), 3.95(s,3H), 4.18(t,2H), 7.16(s,1H), 7.30(dd,1H), 7.56(m,3H), 7.72(m,1H), 7.84(s,1H), 8.0(d,2H), 8.04(m,1H), 8.43(s,1H), 9.5(s,1H), 10.14(s,1H), m/s: M+H+532.
중간체로 사용한 4-(3-클로로프로필)모르폴린을 하기와 같이 제조하였다.
모르폴린(52.2 ㎖) 및 1-브로모-3-클로로프로판(30 ㎖)을 무수 톨루엔(180 ㎖) 중에서 취하고, 이를 교반하고, 70℃로 3 시간 동안 가열하였다. 셍성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 62℃/5 ㎜Hg 및 58℃/2 ㎜Hg에서의 분획을 수집하는 진공 증류에 의해 정제하였다. 그리하여 오일인 중간체 화합물을 얻었다(37.9 g, 77%).
NMR: 1.85(m,2H), 2.3(t,4H), 2.38(t,2H), 3.53(t,4H), 3.65(t,2H), m/s: M+H+164.
출발 물질로 사용한 4-펜타플루오로펜옥시-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다.
디옥산(100 ㎖) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(J. Med. Chem.1977, vol20, 146-149, 10 g) 및 골드 제제(7.4 g)의 혼합물을 교반하고, 이를 24 시간 동안 환류 가열하였다. 아세트산나트륨(3.02 g) 및 아세트산(1.65 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 추가의 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 고형물을 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켰다. 아세트산으로부터 재결정화하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(8.7 g, 84%).
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(10.1 g)을 염화티오닐(200 ㎖) 중에 현탁시킨 후, 디메틸포름아미드(0.5 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열한 후, 이를 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜 고형물인 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(12.1 g, 100%).
NMR: 4.88(s,3H), 5.25(s,2H), 7.44(s,1H), 7.49(s,1H), 7.32-7.52(m,5H), 8.83(s,1H), m/s: M+H+283.
탄산칼륨(17.2 g)을 디메틸포름아미드(150 ㎖) 중의 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(12.0 g) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(7.88 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 사이에 분배시키고, 유기상을염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 무수 상태로 증발시켜 고형물인 7-벤질옥시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린을 얻었다(14.6 g, 89%).
NMR: (CDCl3) 4.08(s,3H), 5.35(s,2H), 7.4(s,1H), 7.52(s,1H), 7.32-7.52(m,5H), 8.56(s,1H), m/s: M+H+449.
트리플루오로아세트산(100 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린(14.6 g)의 용액을 70℃로 가열하고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 이를 중탄산나트륨 포화 수용액에서 취하고, 이를 30 분간 교반하였다. 그후, 이를 여과, 물로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 밤새 건조시켜 고형물인 7-히드록시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린(11.6 g, 99%)을 얻었다.
NMR: 3.99(s,3H), 7.28(s,1H), 7.56(s,1H), 8.52(s,1H), 11.0(s,1H), m/s: [M+H]+359.
탄산칼륨(12.5 g)을 디메틸포름아미드(180 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린(7.73 g) 및 4-(3-클로로프로필)모르폴린(4.28 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 무기 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 무수 상태로 증발시켜 고형물인4-펜타플루오로펜옥시-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 얻었다(9.37 g, 89%).
NMR: 1.98(m,2H), 2.38(m,4H), 2.42(t,2H), 3.55(t,4H), 3.99(s,3H), 4.28(t,2H), 7.45(s,1H), 7.56(s,1H), 8.6(s,1H), m/s: M+H+486.
출발 물질로 사용한 3-벤즈아미도-4-플루오로아닐린(별칭으로는N-(5-아미노-2-플루오로페닐)벤즈아미드)을 하기와 같이 제조하였다.
트리에틸아민(5.85 ㎖)을 아르곤 대기하에 무수 염화메틸렌 중의 2-플루오로-5-니트로아닐린(3.9 g)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 염화벤조일(4.18 ㎖)을 점진적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시키고, 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 점착성이 있는 고형물을 얻었다. 고온의 이소헥산 및 디에틸 에테르로 분쇄시켜 고형물인N-(2-플루오로-5-니트로페닐)벤즈아미드를 얻었다(3.2 g, 49%).
NMR: (CDCl3) 7.26(dd,1H), 7.6(m,3H), 7.91(d,2H), 8.03(m,1H), 8.15(br s,1H), 9.48(dd,1H), m/s: M+H+261.
N-(2-플루오로-5-니트로페닐)벤즈아미드(3.2 g)을 메탄올(250 ㎖) 중에 아르곤 대기하에서 용해하였다. 10%의 탄소상 팔라듐 (250 ㎎)을 첨가하고, 아르곤 대기를 수소로 치환시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 필수 부피의 수소 기체가 취해질때까지 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 백색 고형물인 출발 물질을 얻었다(2.66 g, 94%).
NMR: (CDCl3) 3.64(br s,2H), 6.36(m,1H), 6.92(dd,1H), 7.53(m,3H), 7.87(d,2H), 7.93(dd,1H), 8.01(br s,1H), m/s: [M+H]+231.
실시예 28∼45
실시예 26 또는 27에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 해당 4-클로로 또는 4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린을 해당 아닐린과 반응시켜 하기 표에 기재되어 있는 화합물을 얻었다. 특별한 언급이 없는 한, 실시예 26의 방법에 의해 생성된 각각의 화합물은 염산염으로서 얻었다. 실시예 27의 방법에 의한 각각의 화합물의 제조시에, 수산화나트륨 1 M 수용액을 사용한 처리 단계를 생략하고, 이와 같은 각각의 생성물을 2염산염으로서 얻었다.
실시예 번호 R 1 R 2 R 3 R 4 방법 주
28 Me H H 3-디메틸아미노페닐 실시예 26 a)
29 Me Me H 페닐 실시예 26 b)
30 Me Cl H 페닐 실시예 26 c)
31 Me Me H 4-시아노페닐 실시예 26 d)
32 Me Cl H 4-시아노페닐 실시예 26 e)
33 Me Me H 3-디메틸아미노페닐 실시예 26 f)
34 Me Cl H 3-디메틸아미노페닐 실시예 26 g)
35 Me Me H 3,4-디메톡시페닐 실시예 26 h)
36 Me F F 페닐 실시예 26 i)
37 Me Cl F 3-디메틸아미노페닐 실시예 26 j)
38 3-모르폴리노프로필 Me H 3-디메틸아미노페닐 실시예 26 k)
39 Me Cl F 메톡시메틸 실시예 26 l)
40 3-피리드-3-일프로필 H F 메톡시메틸 실시예 27 m)
41 3-모르폴리노프로필 H F 메톡시메틸 실시예 27 n)
42 2-모르폴리노에틸 H F 메톡시메틸 실시예 27 o)
43 2-피롤리딘-1-일에틸 H F 메톡시메틸 실시예 27 p)
44 Me Me H 3-모르폴리노페닐 실시예 26 q)
45 Me Me H 2-모르폴리노피리드-4-일 실시예 26 r)
주
a) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.0(s,6H), 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 7.2-7.6(br m,7H), 7.69(m,2H), 8.2(m,1H), 8.38(s,1H), 8.8(s,1H), 10.5(s,1H), 11.55(s,1H), m/s: M+H+444.
출발 물질로 사용된N-(3-아미노페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(50 ㎖) 중의 3-니트로아닐린(3.84 g)을 염화메틸렌(30 ㎖) 및 트리에틸아민(8.8 ㎖) 중의 염화3-디메틸아미노벤조일(9.74 g, 미정제물 중량) 및 4-디메틸아미노피리딘(308 ㎎)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 반응물을 상온에서 72 시간 동안 교반한 후, 이를 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨의 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 무수 상태로 증발시켜 고형물인N-(3-니트로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 얻었다(8.64 g, 99.9%).
NMR(CDCl3) 3.02(s,6H), 6.9(m,1H), 7.09(s,1H), 7.25(m,1H), 7.35(t,1H), 7.53(t,1H), 7.99(m,1H), 8.05(br s,1H), 8.1(m,1H), 8.5(m,1H), m/s: M+H+286.
10% 탄소상 팔라듐(637 g)을 아르곤 대기하에서 메탄올(180 ㎖) 중의N-(3-니트로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(6.37 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄(14.0 g)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각후 반응물을 규조토(등록상표 Celite)로 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 결정화가 시작될 때까지 농축시키고, 물을 첨가한 후, 고형물을 긁어서 얻었다. 수집된 고형물을 진공 오븐 중에서 18 시간 동안 건조시켜 출발 물질을 얻었다(5.02 g, 88%).
NMR: (CDCl3) 3.0(s,6H), 6.47(m,1H), 6.8(s,1H), 6.87(m,1H), 7.06(m,1H), 7.11(m,1H), 7.3(m,3H), 7.75(br s,1H), m/s: M+H+256.
b) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.14(s,3H), 3.99(s,3H), 4.0(s,3H), 7.34(m,2H), 7.50(br m,3H), 7.64(m,1H), 7.92(m,3H), 8.33(s,1H), 8.71(s,1H), 10.37(s,1H), 11.53(s,1H), Mass: [M+H]+415.
출발 물질로 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화벤조일(1.9 ㎖)을 2,4-디아미노툴루엔(2 g), 트리에틸아민(5.57 ㎖) 및 염화메틸렌(80 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이를 여과시킨 후 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하여 출발 물질을 얻었다(1.32 g).
NMR: 2.01(s,3H), 4.8(s,2H), 6.82(m,2H), 7.11(s,1H), 7.5(m,3H), 7.91(m,2H), 9.86(s,1H), m/s: M+H+227.
c) 생성물을 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 4.0(2s,6H), 7.4(s,1H), 7.50-7.65(br m,4H), 7.81(m,1H), 7.98(m,2H), 8.13(m,1H), 8.32(s,1H), 8.79(s,1H), 10.60(s,1H), 11.73(s,1H), m/s: M+H+435 및 437
출발 물질로서 사용한N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화벤조일(5.2 ㎖)을 0℃로 냉각한 2,4-디아미노클로로벤젠(6.42 g), 트리에틸아민(12.5 ㎖) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 이를 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액하에 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 분리하고, 차례로 물 및 이소헥산으로 세정한 후 진공하에서 55℃에서 건조시켜 출발 물질을 얻었다(10.38 g).
NMR: 5.32(s,2H), 6.9(m,1H), 7.1(d,1H), 7.37(d,1H), 7.52(m,3H), 7.9(d,2H), 10.05(s,1H).
d) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.14(s,3H), 3.91(2s,6H), 7.15(s,1H), 7.29(d,1H), 7.59(m,1H), 7.81(m,2H), 8.00(m,2H), 8.09(m,2H), 8.28(s,1H), 9.39(s,1H), 10.46(s,1H), Mass: M+H+440.
출발 물질로서 사용한N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
0℃로 냉각시킨 염화메틸렌(200 ㎖) 중의 3-니트로-4-메틸아닐린(0.8 g), 염화4-시아노벤조일(13.1 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.8 g)의 현탁액에 트리에틸아민(23 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 이를 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 0.5 M의 염산 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이를 여과시킨 후 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 하에 분쇄하고, 생성된 고형물을 분리한 후, 이를 55℃에서 진공하에 건조시켜N-(4-메틸-3-니트로페닐)-4-시아노벤즈아미드를 얻었다(18.3 g).
NMR: 2.5(s,3H), 7.49(d,1H), 7.96(m,1H), 8.05(d,2H), 8.12(d,2H), 8.51(d,1H), 10.77(s,1H)
진한 염산(80 ㎖) 중의 염화주석(II) 이수화물(15.4 g)의 용액을 아세트산(120 ㎖) 중의N-(4-메틸-3-니트로페닐)-4-시아노벤즈아미드(6.39 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 이를 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 이를 2 M의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기화하였다. 침전된 고형물을 분리하고, 이를 진공하에서 55℃에서 건조시켜 출발 물질을 얻었다(5.62 g).
NMR: 2.01(s,3H), 4.85(s,2H), 6.8(d,1H), 6.86(d,1H), 7.11(s,1H), 7.96(d,2H), 8.06(d,2H), 10.11(s,1H).
e) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.99(2s,6H), 7.41(s,1H), 7.62(m,1H), 7.82(m,1H), 7.95-8.15(m,6H), 8.35(s,1H), 8.32(s,1H), 8.88(s,1H), 10.9(s,1H), 11.82(s,1H); Mass: M+H+460 및 462.
출발 물질로 사용한N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드는 하기와 같이 제조하였다.
염화4-시아노벤조일(11.92 g)을 피리딘(20 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로아닐린(10.4 g)의 교반된 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 이를 115℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 물(150 ㎖) 중에 붓고, 30 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 분리하고, 이를 물로 세정한 후, 이를 건조시켜N-[4-클로로-3-니트로페닐]-4-시아노벤즈아미드(18 g)를 얻었다. mp 213℃.
NMR: 7.78(d,1H), 8.05(m,3H), 8.1(d,2H), 8.58(s,1H), 10.93(s,1H).
N-[4-클로로-3-니트로페닐]-4-시아노벤즈아미드(3.6 g)을 에탄올(130 ㎖), 물(30 ㎖) 및 빙초산(4 ㎖)의 혼합물 중의 철 분말(10 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 1 시간 동안 가열하고 나서, 뜨거울 동안 탄산나트륨을 첨가하여 염기화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성된 고형물을 3 시간 동안 수중에서 교반하였다. 고형물을 분리하고, 건조시켜 출발 물질을 얻었다(2.7 g). mp 237.7℃.
NMR: 5.44(s,2H), 6.98(m,1H), 7.21(d,1H), 7.42(d,1H), 8.07(d,2H), 8.14(d,2H), 10.36(s,1H)
f) 디에틸 에테르 중의 염산 또는 염화수소를 사용하지 않았다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.15(s,3H), 2.93(s,6H), 3.99(2s,6H), 6.91(m,1H), 7.21(m,2H), 7.3(m,3H), 7.66(m,1H), 7.88(m,1H), 8.26(s,1H), 8.71(s,1H), 10.23(s,1H), 11.38(s,1H), Mass: M+H+475.
출발 물질로서 사용한N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화옥살릴(13.0 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 3-디메틸아미노벤조산(20.3 g) 및N,N-디메틸포름아미드(수방울)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 이를 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌(150 ㎖) 중에 용해시켰다. 4-메틸-3-니트로아닐린(15.2 g) 및 트리에틸아민(27.9 ㎖)을 차례로 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차례로 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이를 여과한 후 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소헥산의 혼합물하에서 분쇄하였다. 그리하여 얻은 고형물을 여과한 후 에탄올로부터 재결정화시켜N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(6.1 g)을 얻었다.
NMR: 2.46(s,3H), 2.95(s,6H), 6.92(d,1H), 7.22(m,2H), 7.32(t,1H), 7.45(d,1H), 7.97(d,1H), 8.53(s,1H), 10.43(s,1H), m/z M+H+300.
N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(8.25 g)을 메탄올(250 ㎖) 중의 포름산암모늄(17.4 g) 및 10% 탄소상 팔라듐(1 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 이를 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고형물을 분리하고, 물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였다. 고형물을 진공 오븐하에서 40℃에서 건조시켜 출발 화합물(6.89 g)을 얻었다.
NMR: 2.0(s,3H), 2.94(s,6H), 4.78(s,2H), 6.82(m,3H), 7.07(s,1H), 7.17(m,2H), 7.25(m,1H), 9.74(s,1H), m/z M+H+270.
g) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.02(s,6H), 3.99(2s,6H), 7.25-7.75(br m,7H), 7.88(m,1H), 8.11(m,1H), 8.37(s,1H), 8.78(s,1H), 10.7(s,1H), 11.84(s,1H), Mass: M+H+478 및480.
출발 물질로서 사용한N-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(100 ㎖) 중의 염화3-디메틸아미노벤조일 염산염(20 g)의 용액을 염화메틸렌(500 ㎖) 중의 4-클로로-3-아미노아닐린(14.25 g) 및 트리에틸아민(38 ㎖)의 용액에 2 시간에 걸쳐 적가한 후, 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 수집하여 표제 화합물(29.7 g, 정량적)을 얻었다.
NMR: 2.94(s,3H), 5.28(s,2H), 6.88(m,2H), 7.09(d,1H), 7.16(m,2H), 7.28(dd,1H), 7.33(m,1H), 9.91(s,1H), m/s 290, 292.
h) 디에틸 에테르(1.0 ㎖) 중의 염화수소 대신에 염산(0.1 ㎖)을 사용하였다. 여과된 고형물은 불순하였으며, 그래서 염화메틸렌 중의 5% 메탄올을 사용하여 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR: 3.83(2s,6H), 3.96(2s,6H), 7.24(m,1H), 7.3(m,2H), 7.54(m,1H), 7.61(m,2H), 7.81(m,1H), 8.02(s,1H), 8.49(s,1H), 9.88(s,1H), Mass: M+H+475.
출발 물질로서 사용한N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(200 ㎖) 중의 염화3,4-디메톡시벤조일의 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(10 g), 피리딘(21.3 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.4 g) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하고, 생성된 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M의 염산 및 물로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 하에서 분쇄하고, 생성된 고형물을 진공하에서 60℃에서 건조시켰다. 그리하여N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 얻었다(18.1 g). mp 148℃∼149℃.
NMR: (CDCl3) 2.58(s,3H), 3.96(s,6H), 6.92(d,1H), 7.33(d,1H), 7.43(m,1H), 7.51(d,1H), 7.9(m,1H), 7.97(br s,1H), 8.24(d,1H).
포름산암모늄(33.9 g)을 에탄올(650 ㎖) 중의N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(17 g) 및 10% 탄소상 팔라듐(4 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액의 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 이를 여과하고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하고, 생성된 고형물을 진공하에서 60℃에서 건조시켜 출발 물질을 얻었다. mp 143℃∼144℃.
NMR: (CDCl3) 2.13(s,3H), 3.65(br s,2H), 3.93(s,6H), 6.73(m,1H), 6.93(d,1H), 6.87(m,1H), 7.0(m,1H), 7.28(d,1H), 7.36(m,1H), 7.48(d,1H), 7.7(br s,1H).
i) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 4.0(s,6H), 7.37(s,1H), 7.56(m, 4H), 7.79(dd,1H), 7.97(d,2H), 8.27(s,1H), 8.82(s,1H), 10.29(br s,1H), 11.58(br s,1H), Mass: M+H+437.
출발 물질로 사용한N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠(2.48 g)을 아르곤 대기하에서 무수 에탄올(150 ㎖)에 용해시켰다. 10% 탄소상 팔라듐(250 ㎎)을 첨가하고, 아르곤 대기를 수소로 치환시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 필요 부피의 수소가 취해질 때까지 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 흑색의 고형물을 얻었다. 이를 무수 염화메틸렌(150 ㎖)에 용해시키고, 용액을 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 트리에틸아민(1.86 ㎖)을 첨가한 후, 염화벤조일(0.9 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염화메틸렌의 사이에 분배하고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켜 갈색의 오일을 얻었다. 60:40의 디에틸 에테르/이소헥산을 사용하는 실리카 컬럼을 통해 용출시켜 정제하여 고형물인 출발 물질을 얻었다(1.06 g, 35%).
NMR: (CDCl3) 3.67(br s,2H), 6.85(dd,1H), 7.54(m,3H), 7.88(d,2H), 8.01(dd,1H), m/s: M+H+249.
j) 생성물을 97:2:1의 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.02(s,6H), 4.05(s,6H), 6.92(m,1H), 7.12(m,2H), 7.32(m,2H), 7.56(s,1H), 8.05(s,1H), 8.73(s,1H), 9.58(d,1H), Mass: M+H+496 및 498.
출발 물질로 사용한N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
아르곤 대기하에서 염화메틸렌 중의N-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프탈이미드(2.9 g) 및 염화3-디메틸아미노벤조일(3.06 g)의 현탁액에 피리딘(2.0 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(200 ㎖)으로 희석하고, 황산구리 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시켜 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 미지근한 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 여과하여 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세정하여 고형물인N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프탈이미드-3-디메틸아미노벤즈아미드를 얻었다(2.46 g, 56%).
NMR: 2.94(s,6H), 6.94(m,1H), 7.28(m,3H), 7.80-7.92(m,2H), 7.94(m,2H), 8.02(m,2H), m/s: M+H+438, 440.
에탄올아민(0.68 ㎖)을 무수 염화메틸렌(40 ㎖) 중의N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프탈이미드-3-디메틸아미노벤즈아미드(2.4 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(200 ㎖) 으로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하여 무수 상태로 증발시켜 고형물인 출발 화합물을 얻었다(1.26 g, 73%).
NMR: (CDCl3) 3.02(s,6H), 3.94(s,2H), 4.0(br s,2H), 6.88(m,1H),7.04(m,1H), 7.07(s,1H), 7.25(m,1H), 7.32(t,1H), 7.98(br s,1H), 8.08(d,1H), m/s: M+H+308, 310.
k) 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배하여 유리 염기를 생성하고, 유기상을 염수 및 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 증발시켜 고형물을 얻었다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 1.93(m,2H), 2.12(s,3H), 2.4(m,6H), 2.94(s,6H), 3.56(m,4H), 3.93(s,3H), 4.16(m,2H), 6.9(m,1H), 7.05-7.35(br m,5H), 8.6(m,1H), 7.77(m,1H), 7.82(s,1H), 8.27(s,1H), 8.27(s,1H), 9.35(s,1H), 10.08(s,1H), Mass: M+H+570.
l) 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.36(s,3H), 3.98(s,6H), 4.05(s,2H), 7.37(s,1H), 7.76(d,1H), 8.04(d,1H), 8.23(s,1H), 8.77(s,1H), 9.73(s,1H), 11.57(s,1H), Mass: M+H+421 및 423.
출발 물질로 사용한N-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메톡시아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화메톡시아세틸(0.65 ㎖)를 무수 염화메틸렌(45 ㎖) 중의N-(2-클로로-4-플루오로-5-아미노페닐)프탈이미드(1.39 g) 및 트리에틸아민(1.16 ㎖)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 이를 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켜 고형물인N-[2-클로로-4-플루오로-5-(2-메톡시아세트아미도)페닐]프탈이미드를 얻었다(1.72 g, 99%).
NMR: (CDCl3): 3.53(s,3H), 4.04(s,2H), 7.37(d,1H), 7.81(m,2H), 7.98(m,2H), 8.57(d,1H), 8.62(br s,1H), m/s: M-H-361, 363.
에탄올아민(0.6 ㎖)을 무수 염화메틸렌 중의N-[2-클로로-4-플루오로-5-(2-메톡시아세트아미도)페닐]프탈이미드(1.408 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(200 ㎖)으로 희석하고, 생성된 용액을 물과 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켜 고형물(정량적)인 출발 물질을 얻었다.
NMR: (CDCl3) 3.5(s,3H), 3.96(br s,2H), 4.02(s,2H), 7.03(d,1H), 7.91(d,1H), 8.45(br s,1H), m/s : M+H+233, 235.
m) 디에틸 에테르 중의 1 M의 염화수소 용액 2 당량을 사용하여 생성하였다. 생성물은 2염산염으로서 얻었으며, 이는 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.24(m,2H), 3.0(t,2H), 3.38(s,3H), 3.97(s,3H), 4.05(s,2H), 4.24(t,2H), 7.37(t,1H), 7.42(s,1H), 7.92(dd,1H), 8.13(dd,1H), 8.38(s,1H), 8.44(d,1H), 8.76(d, 1H), 8.79(s,1H), 9.6(s,1H), 11.57(s,1H), Mass: M+H+492.5.
출발 물질로 사용한 6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시-7-(3-피리드-3-일프로폭시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다.
아르곤 대기하에서, 디에틸 아조디카르복실레이트(4.9 ㎖)를 무수 염화메틸렌(200 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린(7.89 g), 3-(3-피리딜)-1-프로판올(3.16 ㎖) 및 트리페닐포스핀(8.8 g)의 얼음 냉각된 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 이를 염화메틸렌 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 컬럼을 통해 용출시켜 정제하여 고형물인 출발 물질을 생성하였다(4.96 g, 47%).
NMR: (CDCl3) 2.3(m,2H), 2.92(t,2H), 4.07(s,3H), 4.23(t,2H),7.24(m,1H), 7.32(s,1H), 7.52(s,1H), 7.56(m,1H), 8.47(d,1H), 8.52(s,1H), 8.58(s,1H), m/s: M+H+472.
출발 물질로 사용한N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-2-메톡시아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(50 ㎖) 중의 염화메톡시아세틸 용액(5.85 ㎖)를 아르곤 대기하에서 염화메틸렌(150 ㎖) 중의 2-플루오로-5-니트로아닐린(5.06 g) 및 트리에틸아민(8.92 ㎖)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하고, 이를 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켜 고형물인N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-메톡시아세트아미드를 얻었다(7.7 g, 100%).
NMR: (CDCl3) 3.26(s,2H), 4.5(s,3H), 7.57(t,1H), 8.03(m,1H), 8.82(m,1H), 9.83(s,1H), m/a: M+H+229.
철 분말(9.05 g)을 아르곤 대기하에서 에탄올(320 ㎖) 및 빙초산(3.2 ㎖)의 혼합물 중의N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-메톡시아세트아미드(7.69 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 이를 4 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반한 후, 이를 따뜻한 규조토(등록상표 Celite)로 여과하고, 미지근한 에탄올 및 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물에서 취하고, 생성된 고형물을 여과하고, 이를 물 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시키고, 유기 액을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켜 고형물인 출발 화합물을 얻었다(5.38 g, 84%).
NMR: (CDCl3) 3.52(s,3H), 4.03(s,2H), 6.33(m,1H), 6.88(t,1H), 8.82(m,1H), 9.83(s,1H), m/z M+H+229.
n) 디에틸 에테르 중의 1 M의 염화수소 용액 2 당량을 사용하여 제조하였다. 그리하여 2염산염인 생성물을 얻었으며, 이는 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.32(m,2H), 3.1(m,2H), 3.22-3.53(m,4H), 3.38(s,3H), 3.8-4.0(s,4H), 4.0(s,3H), 4.06(t,2H), 4.28(t,2H), 7.37(t,1H), 7.41(s,1H), 7.51(m,1H), 8.13(dd,1H), 8.37(s,1H), 8.79(s,1H), 9.59(s,1H), 11.47(s,1H), m/s: M+H+500.
o) 디에틸 에테르 중의 1 M의 염화수소 용액 2 당량을 사용하여 제조하였다. 그리하여 2염산염인 생성물을 얻었으며, 이는 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 3.25-3.45(m,4H), 3.38(s,3H), 3.66(t,2H), 3.95(m,4H), 4.02(s,3H),4.08(s,2H), 4.68(t,2H), 7.38(t,1H), 7.44(s,1H), 7.52(m,1H), 8.13(dd,1H), 8.45(s,1H),8.8(s,1H), 9.6(s,1H), 11.64(s,1H), Mass: M+H+486.5
출발 물질로서 사용한 6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린은 6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시-7-(3-피리드-3-일프로폭시)퀴나졸린의 제조에 대해 상기 m)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-모르폴리노에탄올과 7-히드록시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린의 반응에 의해 제조하였다. 출발 물질은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.5(m,4H), 2.78(t,2H), 3.58(t,4H), 3.97(s,3H), 4.32(t,2H), 7.48(s,1H), 7.56(s,1H), 8.6(s,1H), Mass M+H+472.
p) 디에틸 에테르 중의 1 M 염화수소 용액 2 당량을 사용하여 제조하였다. 그리하여 2염산염인 생성물을 얻었으며, 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 1.85(m,2H), 2.02(m,2H), 3.12(m,2H), 3.38(s,3H), 3.61(m,2H), 3.72(m,2H), 4.03(s,3H), 4.08(s,2H), 4.6(t,2H), 7.38(t,1H), 7.42(s,1H), 7.52(m,1H), 8.15(dd,1H), 8.42(s,1H), 8.79(s,1H), 9.59(s,1H), 11.53(s,1H), Mass: M+H+470.5.
출발 물질로서 사용한 6-메톡시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린은 6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시-7-(3-피리드-3-일프로폭시)퀴나졸린의 제조에 대해 상기 m)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-피롤리딘-1-일에탄올 및 7-히드록시-6-메톡시-4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린의 반응에 의해 제조하였다. 출발 물질은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 1.65(m,4H), 2.56(m,4H), 2.88(t,2H), 3.99(s,3H), 4.3(t,2H), 7.45(s,1H), 7.57(s,1H), 8.6(s,1H), m/s: M+H+456.
q) 2염산염으로서의 생성물을 얻었으며, 이는 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.16(s,3H), 3.17(m,4H), 3.73(m,4H), 4.0(s,3H), 4.01(s,3H), 7.17(d,1H), 7.37(m,4H), 7.46(s,1H), 7.66(d,1H), 7.87(s,1H), 8.33(s,1H), 8.72(s,1H), 10.29(br s,1H), 11.52(br s,1H), m/s: M+H+500.
출발 물질로서 사용한N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
에틸 3-브로모벤조에이트(1.92 ㎖), 모르폴린(1.25 ㎖), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.336 g), 나트륨 t-부톡시드(1.615 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.33 g) 및 톨루엔(25 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 90℃에서 18 시간 동안 아르곤 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 1 M의 염산으로 추출하였다. 수성상을 진한 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류 오일을 용출제로서 47:3의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여N-(3-모르폴리노벤조일)모르폴린(0.45 g)을 얻었다.
N-(3-모르폴리노벤조일)모르폴린(0.45 g), 5 M의 수산화나트륨 용액(2.5 ㎖)및 부탄올(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 115℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 1 M의 염산 용액(12.5 ㎖)을 첨가하여 산성화하였다. 생성된 잔류물을 분리하고, 이를 물로 세정한 후, 3-모르폴리노벤조산(0.15 g)을 얻었다.
NMR: 3.1(t,4H), 3.73(t,4H), 7.19(d,1H), 7.32(d,1H), 7.38(t,1H), 7.42(s,1H).
N,N-디메틸포름아미드(2 방울)을 함유하는 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 3-모르폴리노벤조산(0.28 g)의 용액에 염화옥살릴(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비 처리하여 염화 3-모르폴리노벤조일(0.3 g)을 얻었다. m/z M+H+222.
염화메틸렌(150 ㎖) 중의 4-메틸-3-니트로아닐린(4.20 g) 및 트리에틸아민(11.0 ㎖)의 용액에 염화3-모르폴리노벤조일(6.22 g)을 상온에서 아르곤하에 첨가하였다, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 염화메틸렌으로 250 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 물(3×150 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(2×100 ㎖)으로 세정하고, 이를 건조시킨 후 증발시켜 암갈색의 오일을 얻었다. 오일을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고형물을 수집하고, 이를 건조시켜N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 얻었다(1.82 g).
NMR: (CDCl3) 2.53(s,3H), 3.22(t,4H), 3.83(t,4H), 7.06(dd,1H), 7.23(d,1H), 7.37(m,2H), 7.42(d,1H), 7.88(dd,1H), 7.97(s,1H), 8.21(d,1H), m/z340 (MH-), mp 149℃∼150℃.
10% 탄소상 팔라듐(150 ㎎)을 아르곤 하에서 에탄올(100 ㎖) 중의N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드(1.40 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 아르곤 대기를 수소로 치환하고, 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 규조토(등록상표 Celite)로 촉매를 여과 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과액을 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로 분쇄하여N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 얻었다(1.02 g).
NMR: 2.0(s,3H), 3.19(t,4H), 3.78(t,4H), 4.8(s,2H), 6.8(m,2H), 7.08(s,1H), 7.11(d,1H), 7.34(m,2H), 7.4(s,1H), 9.8(s,1H), m/z 312.
r) 89:10:1의 염화메틸렌/메탄올/암모니아 수용액으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하고, 관련 분획을 농축시키고, 염화메틸렌으로 분쇄하였다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다.
NMR: 2.13(s,3H), 3.51(m,4H), 3.7(m,4H), 3.92(2s,6H), 7.09(m,1H), 7.15(s,1H), 7.23(m,1H), 7.29(m,1H), 7.59(m,1H), 7.77(m,1H), 7.83(s,1H), 8.26(m,2H), 9.39(s,1H), 10.28(s,1H). Mass: M+H+501.
출발 물질로서 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드를 하기와 같이 제조하였다.
4-메틸-3-니트로아닐린(15.8 g) 및 염화2-클로로피리딘-4-카르보닐(20 g)을 염화메틸렌(1000 ㎖) 중에서 교반한 후, 트리에틸아민(31.8 ㎖)중에서 교반하고,이를 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 이를 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화에틸렌으로 세정하고, 이를 진공 오븐 하에서 건조시켜 고형물을 얻었다(10.2 g). 초기의 여과액을 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기상을 증발시킨 후, 염화메틸렌(50 ㎖)을 첨가하고, 고형물을 여과한 후, 이를 진공 오븐 내에서 건조시켜 2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복스아미드를 얻었다(8.13 g).
NMR: 2.48(s,3H), 7.51(d,1H), 7.86(m,1H), 7.96(m,2H), 8.49(m,1H), 8.64(m,1H), 10.85(s,1H), m/s: M+H+292, 294.
2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복스아미드(18.33 g)을 모르폴린(250 ㎖) 중에서 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(250 ㎖)에 부어 껌상의 고형물을 얻었다. 염화메틸렌(30 ㎖)을 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하고, 고형물을 여과한 후, 염화메틸렌으로 세정하고, 진공 오븐 중에서 18 시간 동안 건조시켜N-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드 표제 화합물을 얻었다(17.34 g).
NMR: 2.48(s,3H), 3.52(m,4H), 3.71(m,4H), 7.1(d,1H), 7.25(s,1H), 7.49(d,1H), 7.97(m,1H), 8.29(m,1H), 8.49(m,1H), 10.62(s,1H), m/s: M+H+343.
아르곤 하에서, 5% 탄소상 팔라듐(850 ㎎)을 메탄올(300 ㎖) 중의N-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드(8.5 g)에 첨가하였다. 수소 가스를 반응물에 풍선을 통해 도입하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올(200 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Celite로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에서 교반한 후, 다시 여과하고, 이를 소량의 메탄올로 세정하여N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드를 얻었다(5.12 g).
NMR: 2.01(s,3H), 3.52(m,4H), 3.73(m,4H), 4.83(s,2H), 6.78(d,1H), 6.84(d,1H), 7.04-7.08(m,2H), 7.20(s,1H), 8.24(d,1H), 9.95(s,1H), m/s: M+H+313.
실시예 46
4-[3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노]-6,7-디메톡시퀴놀린 염산염
실시예 26과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다.
NMR: 3.98(s,3H), 4.0(s,3H), 6.73(d,1H), 7.34(m,1H), 7.43(s,1H), 7.46(d,1H), 7.55(m,4H), 7.82(dd,1H), 7.98(d,2H), 8.13(s,1H), 8.37(d,1H), 10.32(br s,1H), 10.67(br s,1H), m/s: M+H+418.
실시예 47
4-[3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노]-6,7,8-트리메톡시퀴놀린 염산염
N-(2-플루오로-5-아미노페닐)벤즈아미드(276 ㎎)를 이소프로판올(8 ㎖) 중의 4-클로로-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린 염산염(293 ㎎)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로냉각시키고, 침전된 고형물을 분리하고, 이소프로판올로 세정한 후, 디에틸 에테르로 세정하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(257 ㎎, 53%).
NMR: 4.0(s,3H), 4.01(s,3H), 4.07(s,3H), 7.42(t,1H), 7.52(m,2H), 7.62(m,2H), 8.0(m,3H), 8.35(s,1H), 8.72(s,1H), 10.28(s,1H), 11.84(br s,1H), m/s: M+H+449.
실시예 48
4-[2-메틸-5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(WO98/13350A1)(150 ㎎) 및N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(199 ㎎)를 이소프로판올(5 ㎖) 중에서 교반하고, 이를 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고형물을 분리하고, 이속헥산으로 세정하였다. 여과된 고형물은 불순하였으며, 그리하여 이를 염화메틸렌 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용출시켜 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(35 ㎎).
NMR: 2.14(s,3H), 2.94(s,6H), 3.89(s,3H), 3.93(s,3H), 6.05(m,1H), 6.90(m,1H), 7.18(m,1H), 7.22(m,1H), 7.3(m,1H), 7.61(m,1H), 7.73(s,1H), 7.78(m,1H), 8.18(d,1H), 8.47(s,1H), 10.1(s,1H), m/s: M+H+457.
실시예 49
4-[2-메틸-5-(3,4-디메톡시벤즈아미도)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴놀린 염산염
염산(0.15 ㎖)을 이소프로판올(8 ㎖) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(335 ㎎) 및N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(472 ㎎)의 혼합물에 첨가하고, 이를 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전된 고형물을 분리하고, 이소헥산으로 세정하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(180 ㎎, 24%).
NMR: 2.31(s,3H), 3.82(s,6H), 3.97(s,3H), 3.99(s,3H), 6.75(m,1H), 7.06(m,1H), 7.25(m,1H), 7.42(m,2H), 7.51(m,1H), 7.55(m,1H), 7.64(m,1H), 8.1(s,1H), 8.36(m,1H), 9.84(s,1H), 10.61(s,1H), m/s: M+H+474.
실시예 50
4-[3-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-4-메틸아닐리노]-6,7-디메톡시퀴놀린 염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(315 ㎎) 및N-(2-메틸-5-아미노페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(443 ㎎)를 이소프로판올(10 ㎖) 중에서 함께 교반하고, 이를 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전된 고형물을 분리하고, 이를 이소헥산으로 세정하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(260 ㎎, 36%).
NMR: 2.32(s,3H), 3.82(s,6H), 3.97(s,3H), 3.99(s,3H), 6.75(m,1H), 7.07(m,1H), 7.25(m,1H), 7.46(m,2H), 7.51(m,1H), 7.58(m,1H), 7.64(m,1H), 8.1(s,1H), 8.36(m,1H), 9.85(s,1H), 10.62(s,1H), m/s: M+H+474.
출발 물질로 사용한N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(100 ㎖) 중의 염화3,4-디메톡시벤조일(11.5 g)의 용액을 2-메틸-5-니트로아닐린(8.74 g), 피리딘(18.6 ㎖) 및 염화메틸렌(200 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M의 염산 및 물로 세정하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 고형물을 60℃에서 진공하에서 건조시켜N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(15.9 g)를 얻었다. mp >300℃.
NMR: (CDCl3) 2.43(s,3H), 3.94(m,6H), 6.93(m,1H), 7.38(m,2H), 7.51(m,1H), 7.75(br s,1H), 7.94(d,1H), 8.89(br m,1H).
10% 탄소상 팔라듐(4 g)을 메탄올(1500 ㎖) 중의N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드(15.9 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 수소 기체의 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 중지된 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 이를 진공하에서 60℃에서 건조시켜 출발 화합물을 얻었다(11.3 g). mp 157∼158℃.
NMR: (CDCl3) 2.24(s,3H), 3.64(br s,2H), 3.95(m,6H), 6.44(m,1H), 6.93(d,1H), 6.98(d,1H), 7.38(m,1H), 7.54(m,2H), 7.6(br s,1H).
실시예 51
4-(3-아세트아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린 염산염
실시예 50의 방법 및 적절한 출발 화합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR: 2.09(s,3H), 3.99(s,3H), 4.01(s,3H), 6.75(d,1H), 7.13(dt,1H), 7.48(m,3H), 7.89(s,1H), 8.15(s,1H), 8.35(d,1H), 10.32(br s,1H), 10.67(br s,1H), 14.33(br s, 1H), m/z 338.
실시예 52
6-아세톡시-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 2염산염
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드(178 ㎎), 6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 염산염(150 ㎎) 및 이소프로판올(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 고형물을 분리하고, 이를 차례로 이소프로판올(5 ㎖) 및 이소헥산(2×5 ㎖)으로 세정하였다. 그리하여 표제 화합물을 얻었다(249 ㎎, 80%).
NMR: 2.17(s,3H), 2.38(s,3H), 3.56(m,4H), 3.72(m,4H), 4.0(s,3H), 7.16(m,1H), 7.37(m,2H), 7.52(s,1H), 7.68(m,1H), 7.87(m,1H), 8.24(m,1H), 8.67(s,1H), 8.8(s,1H), 10.6(s,1H), 11.50(s,1H), m/s: M+H+529.
출발 물질로 사용한 6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 염산염을 하기와 같이 제조하였다.
6-아세톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO96/15118호의 실시예 39; 4.1 g), 염화티오닐(75 ㎖) 및 디메틸포름아미드(0.2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비 처리하였다. 그리하여 고형물인 출발 화합물을 얻었다(4.6 g).
NMR: 2.3(s,3H), 3.94(s,3H), 7.4(s,1H), 7.83(s,1H), 8.68(s,1H), m/s: M+H+253, 255.
실시예 53
6-히드록시-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린
6-아세톡시-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 2염산염(150 ㎎) 및 메탄올성 암모니아(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 50℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 생성된 고형물을 분리하고, 이를 디에틸 에테르(10 ㎖)로 세정하였다. 그리하여 표제 화합물을 얻었다(95 ㎎, 78%).
NMR: 2.12(s,3H), 3.51(m,4H), 3.7(m,4H), 3.97(s,3H), 7.09(m,1H), 7.12(s,1H), 7.23(m,2H), 7.57(m,1H), 7.69(s,1H), 7.72(m,1H), 8.23(s,1H), 8.26(m,1H), 9.17(s,1H), 10.28(s,1H), m/s: M+H+487.
실시예 54
6-( N,N -디에틸카르바모일메톡시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린
2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(0.05 g)을 6-히드록시-7-메톡시 -4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린(0.15 g), 탄산세슘(0.3 g) 및 디메틸아세트아미드(2 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 이를 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 상온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 물의 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 및 황산나트륨으로 세정하고, 여과, 증발시켰다. 잔류 껌을 디에틸 에테르하에 분쇄하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(0.04 g, 20%).
NMR: 1.05(t,3H), 1.4(t,3H), 2.13(s,3H), 3.35(m,4H), 3.51(m,4H), 3.7(m,4H), 3.95(s,3H), 4.91(s,2H), 7.11(m,1H), 7.18(s,1H), 7.24(s,1H), 7.29(m,1H), 7.6(m,1H), 7.77(m,2H), 8.26(m,2H), 9.3(br s,1H), 10.32(br s,1H), m/s: M+H+600.
실시예 55∼72
실시예 54와 유사한 방법을 사용하여 6-히드록시-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린을 해당 알킬 염화물과 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물을 얻었다. 특별한 언급이 없는한, 각각의 해당 알킬 염화물은 통상적으로 입수 가능하거나 또는 공지의 물질로부터 표준의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
실시예 번호 R R 2 R 3 주
55 N,N-디메틸카르바모일메톡시 Me H a)
56 2-디메틸아미노에톡시 Me H b)
57 2-디에틸아미노에톡시 Me H c)
58 2-디이소프로필아미노에톡시 Me H d)
59 3-디메틸아미노프로폭시 Me H e)
60 3-디에틸아미노프로폭시 Me H f)
61 2-디메틸아미노-2-메틸프로폭시 Me H g)
62 2-(피롤리딘-1-일)에톡시 Me H h)
63 2-피페리디노에톡시 Me H i)
64 2-모르폴리노에톡시 Me H j)
65 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시 Me H k)
66 3-모르폴리노프로폭시 Me H l)
67 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 Me H m)
68 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시 Me H n)
69 N-메틸피페리딘-2-일메톡시 Me H o)
70 N-메틸피페리딘-3-일메톡시 Me H p)
71 N-메틸-5-옥소피페리딘-2-일메톡시 Me H q)
72 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시 Me H r)
주
a) 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 2.15(s,3H), 2.92(s,3H), 3.06(s,3H), 3.53(m,4H), 3.7(m,4H), 3.93(s,3H), 4.92(s,2H), 7.1(m,1H), 7.18(s,1H), 7.27(m,2H), 7.59(m,1H), 7.75(m,1H), 8.29(m,2H), 9.8(br s,1H), Mass: M+H+572.
b) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+558.
c) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+586.
d) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. NMR: 0.95(m,12H), 2.17(s,3H), 2.88(s,2H), 3.04(m,2H), 3.5(m,4H), 3.7(m,4H), 3.93(s,3H), 4.0(m,2H), 7.1(m,1H), 7.17(s,1H), 7.24(s,1H), 7.29(m,1H), 7.59(m,1H), 7.77(m,1H),7.82(s,1H), 8.28(m,2H), 9.42(br s,1H), 10.32(br s,1H), Mass: M+H+614.
e) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+572.
f) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+600.
g) 해당 알킬 염화물로서 2-디메틸아미노-2-메틸프로필 염화물(Chemical Abstracts, volume 58, no. 4477a)을 사용하였다. 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+586.
출발 물질로서 사용한 2-디메틸아미노-2-메틸프로필 염화물 염산염은 하기와 같이 제조하였다.
톨루엔(100 ㎖) 중의 2-디메틸아미노-2-메틸프로판-1-올(12.78 g)의 용액을 부피 50 ㎖로 감압하의 농축에 의해 건식 공비 처리하였다. 염화티오닐(8.8 ㎖)을 점진적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 이를 80℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 증발시켰다. 고형 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 출발 화합물을 얻었다(10.5 g).
NMR: (CDCl3) 1.61(s,6H), 2.83(s,3H), 2.86(s,3H), 3.86(s,2H), 12.52(br s,1H), m/s: M+H+136.
h) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+584.
i) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. NMR: 1.3-1.6(br m,6H), 2.15(s,3H),2.79(m,2H), 3.53(m,4H), 3.7(m,4H), 3.93(s,3H), 4.2(t,2H), 7.1(m,1H), 7.18(s,1H), 7.25(s,1H), 7.29(m,1H), 7.6(m,1H), 7.79(m,1H), 7.86(m,1H), 8.27(m,2H), 9.37(br s,1H), 10.28(br s,1H), Mass: M+H+598.
j) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+600.
k) 해당 알킬 염화물로서 3-(피롤리딘-1-일)프로필 염화물(Chemical Abstracts, volume 128, no. 227441; PCT 특허 출원 WO98/13354)을 사용하였다. 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 1.68(m,4H), 1.99(m,2H), 2.16(s,3H), 2.48(m,4H), 2.58(m,2H), 3.53(m,4H), 3.72(m,4H), 3.92(s,3H), 4.18(m,2H), 7.09(d,1H), 7.15(s,1H), 7.23(s,1H), 7.28(d,1H), 7.58(d,1H), 7.76(s,1H), 7.82(s,1H), 8.27(m,2H), 9.38(s,1H), 10.28(s,1H), Mass: M+H+598.
l) 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 2.0(br m,2H), 2.15(s,3H), 2.4(m,2H), 3.53(m,12H), 3.7(m,4H), 3.93(s,3H), 4.15(t,2H), 7.1(m,1H), 7.18(s,1H), 7.25(s,1H), 7.29(m,1H), 7.59(m,1H), 7.77(m,1H), 7.83(m,1H), 8.27(s,2H), 9.39(br s,1H), 10.28(br s,1H), Mass: M+H+614.
m) 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 1.98(m,2H), 2.15(2s,6H), 2.25-2.5(br m,10H), 3.52(m,4H),3.70(m,4H), 3.94(s,3H), 4.15(br t,2H), 7.1(m,1H), 7.15(s,1H), 7.23(s,1H), 7.29(m,1H), 7.59(m,1H), 7.78(m,1H), 7.82(m,1H), 8.27(m,2H), 9.38(br s,1H), 10.29(br s,1H), Mass: M+H+627.
n) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+598.
o) 해당 알킬 염화물로서N-메틸피페리딘-2-일메틸 염화물(Chem. Pharm. Bull.,1965, 13(3), 241-247)을 사용하였다. 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 1.6-1.7(m,6H), 2.17(s,3H), 2.34(s,3H), 2.7-2.9(m,3H), 3.51(m,4H), 3.7(m,4H), 3.91(s,2H), 3.99(m,1H), 4.22(m,1H), 7.1(d,1H), 7.15(s,1H), 7.22(s,1H), 7.28(d,1H), 7.59(m,1H), 7.75(s,1H), 7.83(s,1H), 8.26(m,2H), 9.33(d,1H), 10.28(s,1H), Mass: M+H+598.
출발 물질로서 사용된 1-메틸피페리딘-2-메틸 염화물 염산염은 하기와 같이 제조하였다.
클로로포름(80 ㎖) 중의 1-메틸-2-피페리딘메탄올(12.9 g)의 용액에 2층이 형성될 때까지 염화수소를 버블링 시켰다. 생성된 혼합물을 환류 가열하고, 염화티오닐(29 ㎖)를 느리게 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 이를 추가의 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 에탄올을 첨가한 후, 혼합물을 재증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 용액을 목탄으로 탈색시켰다. 맑은 여과액이 혼탁해질 때까지 디에틸 에테르로 희석하였다. 이 용액으로부터 결정화된 출발 화합물(12 g)을 얻었다. mp 159℃∼162℃. Mass: M+H+147.
p) 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+598
q) 해당 알킬 염화물로서N-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일메틸 염화물(Chemical Abstracts, volume 89, no. 163329;J. Org. Chem., 1978,43, 3750)을 사용하였다. 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+598.
r) 해당 알킬 염화물로서 2-(2-옥소이미다졸린-2-일)에틸 염화물(Chemical Abstracts, volume 125, no. 221856; 영국 특허 출원 제2295387호)을 사용하였다. 생성물은 하기 데이타를 갖는다. Mass: M+H+599.
실시예 73
6-메톡시-7-( N -메틸피페리딘-3-일메톡시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린
디에틸 에테르 중의 1 M의 염화수소 용액 3 당량을 사용한 것을 제외하고, 실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린을N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드와 반응시켰다. 반응 생성물을 용리제로서 89:10:1의 염화메틸렌, 메탄올 및 수산화암모늄 포화 수용액의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 34%.
NMR: 1.12(m,1H), 1.52(m,1H), 1.65-2.05(br, 3H), 2.15(s,3H), 2.2(s,3H),2.7(m,2H), 2.90(m,2H), 3.53(m,4H), 3.73(m,4H), 3.95(s,3H), 4.04(d,2H), 7.1(m,1H), 7.16(s,1H), 7.24(m,1H), 7.31(m,1H), 7.59(m,1H), 7.78(m,1H), 7.84(s,1H), 8.27(m,2H), 9.4(s,1H), 10.3(s,1H), m/s: M+H+598.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다.
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(20.3 g), 염화티오닐(440 ㎖) 및 DMF(1.75 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 4 시간 동안 환류 가열하였다. 염화티오닐을 증발시키고, 톨루엔과 함께 3회 잔류물을 공비시켜 미정제 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다.
미정제 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린, 4-클로로-2-플루오로페놀(8.8 ㎖, 83 mmol), 탄산칼륨(50 g, 362 mmol) 및 DMF(500 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(2 ℓ)에 붓고, 생성된 혼합물을 상온에서 수분 동안 교반하였다. 얻은 고형물을 분리하고, 물로 세정하였다. 생성된 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 이를 규조토로 여과하였다. 여과액을 탈색 목탄으로 처리하고, 수분동안 비등시킨 후, 규조토로 여과시켰다. 여과액을 상분리지로 여과하고, 진공하에서 증발시켜 고형 잔류물을 얻고, 이를 디에틸 에테르하에서 분쇄시키고, 분리 및 건조시켰다. 그리하여 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(23.2 g, 76%).
NMR: (DMSO-d6) 3.98(s,3H), 5.34(s,2H), 7.42(m,9H), 7.69(m,1H), 8.55(s,1H).
7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-6-메톡시퀴나졸린(23 g) 및 트리플루오로아세트산(150 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 아세톤하에서 분쇄하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 이를 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(19 g)을 얻었으며, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
NMR: (DMSO-d6) 3.97(s,3H), 7.22(s,1H), 7.39(d,1H), 7.53(m,2H), 7.67(m,1H), 8.46(s,1H).
4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(12,1 g), 트리페닐포스핀(29.6 g) 및 염화메틸렌(375 ㎖)의 혼합물을 상온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조 중에서 냉각시키고, 염화메틸렌(75 ㎖) 중의N-메틸피페리딘-3-일메탄올(8.25 g)의 용액을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(17.7 ㎖)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 용출제로서 처음에는 염화메틸렌을 사용한 후, 93:6:1의 염화메틸렌, 메탄올 및 수성 수산화암모늄의 혼합물을 사용하는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 그리하여 4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린을 얻었다(8.7 g, 53%).
NMR: (DMSO-d6) 1.11(m,1H), 1.5(m,1H), 1.58-1.98(m,4H), 2.09(m,1H), 2.15(s,3H), 2.62(d,1H), 2.81(d,1H), 3.95(s,3H), 4.09(d,2H), 7.39(m,2H), 7.55(m,2H), 7.67(d,1H), 8.53(s,1H), m/s: M+H+432.
4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)-6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린(8.7 g, 20 mmol)을 2 M 염산 수용액(150 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 교반하고, 이를 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발로 농축시키고, 잔류물을 수산화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 pH를 9로 염기화하였다. 수성층을 염화메틸렌(4×400 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 상분리지로 여과한 후 증발시켰다. 그리하여 얻은 고형물을 디에틸 에테르 하에서 분쇄하여 백색 고형물인 6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.05 g, 66%)을 얻었다.
NMR: (DMSO-d6) 1.05(m,1H), 1.40-1.95(m,5H), 2.02(m,1H), 2.14(s,3H), 2.59(d,1H), 2.78(d,1H), 3.85(s,3H), 3.95(d,2H), 7.09(s,1H), 7.42(s,1H), 7.95(s,1H), 12.0(s,1H), Mass: M+H+304.
6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.72 g, 8.9 mmol), 염화티오닐(90 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 45 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 물에서 취하여 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH를 8로 염기화하였다. 수성층을 에틸 에세테이트(4×400 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 차례로 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 밤새 40℃에서 진공하에 건조시켜 고형물인 4-클로로-6-메톡시-7-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린(2.62 g, 92%)를 얻었다.
NMR: (DMSO-d6) 1.1(m,1H), 1.42-1.96(m,5H), 2.09(m,1H), 2.15(s,3H), 2.6(d,1H), 2.8(d,1H), 3.98(s,3H), 4.1(d,2H), 7.35(s,1H), 7.42(s,1H), 8.84(s,1H), m/s: M+H+322.
실시예 74
4-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율 52%.
NMR: 2.15(s,3H), 2.3(m,2H), 3.0-4.1(br m,10H), 3.95(s,3H), 4.3(m,2H), 7.35(m,2H), 7.65(m,1H), 7.88(m,1H), 8.02(m,2H), 8.14(m,3H), 8.53(s,1H), 10.65(s,1H), 12.1(s,1H), m/s: M+H+553.
출발 물질로 사용한 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다.
수소화나트륨(오일중 60% 분산물, 0.53 g)을 무수 디메틸포름아미드(25 ㎖)중의 7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나잘론(3.0 g)의 용액에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 진공하에서 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(1.96 ㎖)을 아르곤하에서 10 분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(25 ㎖)를 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 물에 부었다. 2 M의 염산(1.0 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(40 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 0.5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 18 시간 동안 건조시켰다(3.16 g). 여과액을 에틸 아세테이트(3×75 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세정한 후 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 그리하여 고형물인 7-벤질옥시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(1.01 g, 총 수율: 4.17 g, 99%).
NMR: 1.11(s,9H), 3.91(s,3H), 5.27(s,2H), 5.91(s,2H), 7.24(s,1H), 7.43(m,6H), 8.34(s,1H), m/s: M+H+397.
10% 탄소상 팔라듐(420 ㎎)을 디메틸포름아미드(30 ㎖), 메탄올(30 ㎖), 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 아세트산(0.42 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 수소 기체를 반응물에 버블링한 후, 이를 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(등록상표 Celite)를 통해 붓고, 여과액을 무수 상태로 증발시킨 후, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고 건조시켜 고형물인 7-히드록시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(2.51 g. 78%).
NMR: 1.10(s,9H), 3.88(s,3H), 5.86(s,2H), 6.96(s,1H), 7.46(s,1H),8.29(s,1H), m/s: M+H+307.
탄산칼륨(4.51 g)을 디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.0 g)에 첨가한 후, 3-모르폴리노프로필 염화물(1.3 g)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시키고, 염화메틸렌 중의 10% 메탄올을 사용하는 실리카 컬럼을 통해 용출시켜 정제하여 고형물인 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(1.85 g, 65 %).
NMR: 1.1(s,9H), 1.9(m,2H), 2.4(br m,6H), 3.55(m,4H), 3.88(s,3H), 4.16(m,2H), 5.89(s,2H), 7.13(s,1H), 7.47(s,1H), 8.32(s,1H), m/s: M+H+434.
6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.85 g)을 염화메틸렌(20 ㎖) 중에서 교반하고, 메탄올(20 ㎖) 및 메탄올성 암모니아(2 M, 100 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 48 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시킨 후, 디에틸 에테르 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고형물인 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(1.22 g, 90%).
NMR: 1.9(m,2H), 2.4(br m,6H), 3.55(m,4H), 3.88(s,3H), 4.12((m,2H), 7.1(s,1H), 7.41(s,1H), 7.94(s,1H), 7.94(s,1H), m/s: M+H+320.
6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.22 g)을염화티오닐(10 ㎖) 중에서 디메틸포름아미드(0.1 ㎖)과 함께 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 무수 상태로 증발시킨 후, 이를 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 상태로 증발시켰다. 포화 중탄산나트륨상을 2 M의 수산화나트륨으로 염기화시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 2 개의 유기상을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 무수 상태로 증발시켰다. 염화메탄올 중의 5%의 메탄올을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 잔류물을 용출시키고 정제하여 고형물인 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 얻었다(0.5 g, 39%).
NMR: 1.95(m,2H), 2.4(br m,6H), 3.55(m,4H), 3.98(s,3H), 4.26(t,2H), 7.36(s,1H), 7.41(s,1H), 8.83(s,1H), m/s: M+H+338, 340.
실시예 75
6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율 58%.
NMR: 1.96(m,2H), 2.13(s,3H), 3.29(m,4H), 3.5(m,4H), 3.59(m,4H), 3.69(m,4H), 3.92(s,3H), 4.18(m,2H), 7.08(m,1H), 7.13(s,1H), 7.22(s,1H), 7.28(m,1H), 7.58(m,1H), 7.75(m,1H), 7.81(s,1H), 8.27(m,2H), 9.39(s,1H),10.29(s,1H), m/s: M+H+614.
실시예 76
7-플루오로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 2염산염
디에틸 에테르 중의 염화수소 1 M 용액 2 당량을 사용한 것을 제외하고, 실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-7-클로로퀴나졸린(Chemical Abstracts, volume 122, no. 31545; 유럽 특허 출원 제0602851호)을N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고형물을 분리하고, 이를 차례로 이소헥산 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 41%. m/s: M+H+459.
실시예 77
6-메톡시-7-(3-메틸설포닐프로폭시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린
7-히드록시-6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린(250 ㎎), 3-메틸설포닐프로필 4-톨루엔설포네이트(150 ㎎), 탄산세슘(501 ㎎) 및N,N-디메틸아세트아미드(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전된 고형물을 분리하고, 이를 진공하에서 건조시켰다. 그리하여 얻은 물질을 용출제로서 10:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(38 mg).
NMR: 2.14(s,3H), 2.13(m,2H), 3.02(s,3H), 3.24(m,2H), 3.49(m,4H), 3.68(m,4H), 3.93(s,3H), 4.29(t,2H), 7.08(d,1H), 7.16(s,1H), 7.21(s,1H), 7.27(d,1H), 7.58(d,1H), 7.76(s,1H), 7.83(s,1H), 8.25(d,1H), 8.27(s,1H), 9.4(s,1H), 10.28(s,1H), m/s: M+H+607.
출발 물질로 사용된 7-히드록시-6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다.
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2.95 g),N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드(2.73 g) 및 이소프로판올(60 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 침전된 고형물을 분리하고, 이소프로판올과 이소헥산으로 차례로 세정하였다. 그리하여 고형물인 7-벤질옥시-6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘 -4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 2염산염을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음의 반응에 사용하였다.
NMR: 2.17(s,3H), 3.65(m,4H), 3.74(m,4H), 4.01(s,3H), 5.33(s,2H), 7.2(d,1H), 7.35-7.53(m,7H), 7.61(s,1H), 7.71(d,1H), 7.87(s,1H), 8.19(d,1H), 8.38(s,1H), 8.69(s,1H), 10.81(s,1H), 11.61(s,1H), m/s: M+H+577.
7-벤질옥시-6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 2염산염(4.45 g) 및 트리플루오로아세트산(20 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 90 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 증발시켰다. 묽은 중탄산나트륨 수용액 및 염화메틸렌의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 상온에서 교반하였다. 침전된 고형물을 수집하고, 물로 세정한 후, 진공하에서 60℃에서 건조시켜 7-히드록시-6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린을 얻었다(3.67 g).
NMR: 2.17(s,3H), 3.52(t,4H), 3.71(t,4H), 3.98(s,3H), 7.09(d,1H), 7.19(s,1H), 7.23(s,1H), 7.37(d,1H), 7.6(d,1H), 7.84(s,1H), 8.05(s,1H), 8.25(d,1H), 8.66(s,1H), 10.42(s,1H), 11.06(s,1H), m/s: M+H+487.
출발 물질로 사용된 3-메틸설포닐프로필-4-톨루엔설포네이트를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌(135 ㎖) 중의 3-메틸티오프로판-1-올(9.0 g)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(13.1 ㎖)을 첨가한 후, 염화4-토실(17.73 g)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 10:1의 이소헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 3-메틸티오프로필 4-톨루엔설포네이트를 얻었다(9.0 g, 45%).
NMR: 1.8(m,2H), 1.96(s,3H), 2.4(t,2H), 2.41(s,3H), 4.08(t,2H),7.47(d,2H), 7.78(d,2H), m/s M+H+261.
물(250 ㎖) 중의 퍼옥시모노황산칼륨(등록상표 Oxone, 33 g)의 용액을 메탄올(1.5 ℓ) 중의 3-메틸티오프로필 4-톨루엔설포네이트(14.29 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 이를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염수로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 그리하여 고형물인 3-메틸설포닐프로필 4-톨루엔설포네이트를 얻었다(10.22 g, 64%).
NMR: 2.01(m,2H), 2.43(s,3H), 2.95(s,3H), 3.1(t,2H), 4.13(t,2H), 7.47(d,2H), 7.78(d,2H), m/s: M+NH4 +310.
실시예 78∼81
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 해당 아실 염화물을 해당 아닐린과 반응시켜 해당 주 에 특별히 언급하지 않은한 하기 표에 기재된 각각의 화합물의 염산염을 얻었다.
실시예 번호 R 2 R 3 R 4 주
78 Me H 3-트리플루오로메틸페닐 a)
79 H H 2-티에닐 b)
80 Me H 시클로프로필 c)
81 Me H 메톡시메틸 d)
주
a) 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 2.2(s,3H), 3.98(s,6H), 7.32(m,2H), 7.64(d,1H), 7.77(m,1H), 7.84(s,1H), 7.91(d,1H), 8.08(s,1H), 8.27(m,2H), 8.73(s,1H), 10.32(br s,1H), Mass: M+H+483.
b) 생성물은 하기 데이타를 갖는다
NMR: 3.94(s,3H), 3.97(s,3H), 7.18(s,1H), 7.22(m,1H), 7.34(m,1H), 7.46(d,1H), 7.56(d,1H), 7.85(d,1H), 7.88(d,1H), 8.04(d,1H), 8.2(m,1H), 8.46(s,1H), 9.49(s,1H), 10.25(s,1H), Mass: M+H+407.
c) 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 0.76(m,4H), 2.14(s,3H), 2.49(m,1H), 3.97(s,6H), 7.22(m,2H), 7.4(d,1H), 7.65(s,1H), 7.96(s,1H), 8.43(s,1H), 9.92(s,1H), Mass: M+H+379.
d) 생성물은 하기 데이타를 갖는다.
NMR: 2.15(s,3H), 2.49(m,2H), 3.39(s,3H), 3.98(s,6H), 7.27(d,1H), 7.29(s,1H), 7.48(d,1H), 7.71(s,1H), 8.04(s,1H), 8.61(s,1H), 9.62(s,1H), Mass: M+H+383.
실시예 82
4-[4-플루오로-3-(에톡시카르보닐아미노)아닐리노]-6,7-디메톡시퀴나졸린
에틸 클로로포르메이트(0.058 ㎖)을 무수 염화메틸렌(3.5 ㎖) 중의 4-(3-아미노-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린(159 ㎎) 및 트리에틸아민(0.14 ㎖)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 염화메틸렌 중의 2% 메탄올로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다(38 ㎎, 19%).
NMR: 1.23(t,3H), 3.91(s,3H), 3.94(s,3H), 4.12(m,2H), 7.16(s,1H), 7.21(m,1H), 7.57(m,1H), 7.83(s,1H), 8.0(m,1H), 8.42(s,1H), 9.28(s,1H), 9.49(s,1H), m/s: M+H+387.
실시예 83
4-[5-(4-시아노벤즈아미도)아닐리노]-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을N-(3-아미노페닐)-4-시아노벤즈아미드와 반응시켰다. 그리하여 얻은 물질을 85:10:5의 염화메틸렌/메탄올/이소프로필아민으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 48%.
NMR: 2.1(m,2H), 3.35-3.45(m,4H), 3.7-3.8(m,8H), 3.98(s,3H), 4.22(m,2H), 7.2(s,1H), 7.38(m,1H), 7.51(m,1H), 7.58(m,1H), 7.93(s,1H), 8.04(d,2H),8.13(s,1H), 8.31(s,1H), 8.46(s,1H), 9.59(s,1H), Mass: M+H+539.
실시예 84
6,7-디메톡시-4-[3-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린
실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을N-(3-아미노페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드와 반응시켰다. 그리하여 얻은 물질을 96:3:1의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 포화 수용액으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 얻은 물질을 염화메틸렌하에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 33%.
NMR: 3.51(m,4H), 3.71(m,4H), 3.93(s,3H), 3.96(s,3H), 7.11(d,1H), 7.18(s,1H), 7.24(s,1H), 7.35(m,1H), 7.44(d,1H), 7.57(d,1H), 7.86(s,1H), 8.23(s,1H), 8.29(d,1H), 8.46(s,1H), 9.49(s,1H), 10.34(s,1H), Mass: M+H+487.
출발 물질로 사용한N-(3-아미노페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드를 하기와 같이 제조하였다.
트리에틸아민(6.7 ㎖)를 3-니트로아닐린(3 g), 염화2-클로로피리딘-4-카르보닐(4.6 g) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 그리하여 얻은 고형물을 분리하고, 이를 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 이를 진공하에서 55℃에서 건조시켰다. 그리하여 2-클로로-N-(3-니트로페닐)피리딘-4-카르복스아미드(6.03 g)을 얻었다.
NMR: (DMSO-d6) 7.68(t,1H), 7.88(t,1H), 7.99(m,2H), 8.16(d,1H), 8.63(d,1H), 8.73(t,1H), 10.95(brs, 1H), Mass: M+H+278.
이와 같이 생성된 피리딘-4-카르복스아미드와 모르폴린(100 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 130℃에서 3.5 시간 동안 가열한 후, 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(250 ㎖)에 붓고, 이를 10 분간 교반하였다. 생성된 고형물을 분리하고, 이를 차례로 물, 이소헥산으로 세정하고, 진공하에서 55℃동안 건조시켰다. 그리하여N-(3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드(6.8 g)을 얻었다.
NMR: (DMSO-d6) 3.52(t,4H), 3.71(t,4H), 7.12(d,1H), 7.25(s,1H), 7.66(t,1H), 7.97(d,1H), 8.15(d,1H), 8.29(d,1H), 8.73(t,1H), 10.72(br s,1H), Mass: M+H+329.
상기에서 얻은 물질, 10% 탄소상 팔라듐(0.68 g), 포름산암모늄(13 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 분리하고, 이를 물 및 이소헥산으로 세정한 후, 진공하에서 55℃에서 건조시켰다. 그리하여N-(3-아미노페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드를 얻었다(5.38 g).
NMR: (DMSO-d6) 3.51(t,4H), 3.71(t,4H), 5.07(br s,2H), 6.33(d,1H), 6.81(d,1H), 6.95(t,1H), 7.05(m,2H), 7.2(s,1H), 8.24(d,1H), 9.96(br s,1H), Mass: M+H+299.
실시예 85
6-메톡시-7-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린
7-히드록시-6-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린(184 ㎎), 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸 4-톨루엔설포네이트(101 ㎎), 탄산세슘(370 ㎎) 및N,N-디메틸아세트아미드(4 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌의 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 이를 증발시켰다. 그리하여 얻은 물질을 용출제로서 10:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물(47 ㎎)을 얻었다.
NMR: 2.14(s,3H), 3.51(t,4H), 3.72(t,4H), 3.91(s,3H), 4.59(t,2H), 4.87(t,2H), 7.09(d,1H), 7.2(s,1H), 7.22(d,1H), 7.27(d,1H), 7.58(m,1H), 7.74(s,2H), 7.83(s,1H), 8.18(s,1H), 8.24(d,1H), 8.26(s,1H), 9.39(s,1H), 10.28(s,1H), m/s: M+H+582.
출발 물질로서 사용한 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸 4-톨루엔설포네이트를하기와 같이 제조하였다.
나트륨 금속(1.75 g)을 무수 에탄올(100 ㎖)에 일부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 1,2,3-트리아졸(5 g) 및 브로모에탄올(5.67 ㎖)을 차례로 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 용출제로서 3:1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에탄올(1.95 g)을 얻었다.
NMR: 3.76(m,2H), 4.4(t,2H), 4.97(t,1H), 7.67(s,1H), 8.04(s,1H).
트리에틸아민(0.68 ㎖) 및 염화4-톨루엔설포닐(0.19 g)을 차례로 염화메틸렌(15 ㎖) 중의 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에탄올(0.113 g) 용액에 첨가하고, 이를 5℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 극성이 점차로 증가하는 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 출발 물질을 얻었다(0.85 g).
NMR: 2.38(s,3H), 4.39(t,2H), 4.66(t,2H), 7.41(d,2H), 7.43(s,1H), 7.62(s,1H), 7.65(d,2H), 8.03(s,1H).
실시예 86
의약 제제
이하는 사람에 있어서의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에서 개시된 대표적인 의약 투여 제형을 예시한다(활성 성분을 "화합물 X"로 칭함).
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph. Eur. 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토스 Ph. Eur. 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph. Eur. 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph. Eur. 488.5
마그네슘 1.5
(e) 주사제 I 50 ㎎/㎖
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 액제0.1 M 염산(pH를 7.6까지 조절) 15.0% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f) 주사제 II 10 ㎎/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 액제 15.0% w/v
주사용수 100%까지
(g) 주사제 III 1 ㎎/㎖pH 6으로 완충
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
구연산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
(h) 에어로졸 I ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i) 에어로졸 II ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j) 에어로졸 III ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k) 에어로졸 IV ㎎/㎖
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l) 연고 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ㎖까지
주
상기한 제제는 약학 분야에 널리 주지되어 있는 통상의 기법에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상의 방법에 의해 장용 코팅시킬 수 있다. 에어로졸 제제 (h)∼(k)는 표준의 계측 투여의 에어로졸 디스펜서와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴 대신에 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산 등의 대체 현탁제를 사용할 수도 있다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 아미드 유도체로서, 단, 4-(3-아세트아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 4-(3-벤즈아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 제외한 것인, 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    G는 N 또는 CH이고;
    R1은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -O-(C1-C3알킬)-O-, C1-C6알킬 S(0)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 IA의 것이거나
    화학식 IA
    A-(CH2)p-B-
    [상기 화학식에서, A는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(O)n-(여기서, n은 0∼2임), 시아노, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일 또는N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일이며, p는 1∼6이고, B는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노 또는 -C(O)NH-이나, 단, B가 결합 또는 -C(O)NH-가 아닌 경우, p는 2 이상임]; 또는
    R1은 하기 화학식 IB의 것이거나
    화학식 IB
    D-E-
    [상기 화학식에서, D는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, E는 결합, C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌옥시, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, C1-C6알킬렌이미노,N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬렌이미노, C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌이미노-C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬렌이미노-C1-C6알킬렌, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 C2-C6알카노일이미노임];
    R1기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, 아미노,N-C1-C6알킬아미노 및N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며,
    R1기에서의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 또는 티옥소 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있고,
    2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1기는 각각의 CH2또는 CH3기상에 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있으며;
    R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
    R3는 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이며;
    R4는 수소, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 히드록시 C2-C6알콕시, C1-C6알콕시 C2-C6알콕시, 아미노 C2-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 C2-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C2-C6알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이거나 또는
    R4는 하기 화학식 IC의 것이고;
    화학식 IC
    -K-J
    [상기 화학식에서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 옥시 C1-C6알킬렌, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-임];
    R4기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -0-(C1-C3알킬)-0-, C1-C6알킬 S(0)n-(여기서, n은 0∼2임),N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-(C1-C6알킬)2설파모일, C1-C6알킬설포닐아미노 및 C1-C6알킬설포닐-N-(C1-C6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나 또는
    R4기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 IA'의 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나
    화학식 IA'
    -B1-(CH2)p-A1
    [상기 화학식에서, A1은 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 시아노, 아미노,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일 또는N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일이고, p는 1∼6이며, B1은 결합, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이고, 단 B1이 결합 또는 -NHC(O)-이 아닌 경우 p는 2 이상임]; 또는
    R4기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 IB'의 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나
    화학식 IB'
    -E1-D1
    [상기 화학식에서, D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, E1은 결합, C1-C6알킬렌, 옥시 C1-C6알킬렌, 옥시, 이미노,N-(C1-C6알킬)이미노, 이미노 C1-C6알킬렌,N-(C1-C6알킬)이미노 C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌-옥시 C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌-이미노 C1-C6알킬렌, C1-C6알킬렌-N-(C1-C6알킬)-이미노 C1-C6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-C1-C6알킬렌-임];
    R4상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 카르바모일,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일, C2-C6알카노일, 아미노,N-C1-C6알킬아미노 및N,N-(C1-C6알킬)2아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고,
    R4기에서의 임의의 C3-C7시클로알킬 또는 헤테로시클릴기는 옥소 또는 티옥소 치환체 1 또는 2 개로 임의로 치환될 수 있으며,
    2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 상기 정의된 임의의 R1기는 각각의 CH2또는 CH3기상에 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있고;
    R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시,N-C1-C6알킬아미노 또는N,N-(C1-C6알킬)2아미노이며;
    m은 l, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 할로, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(0)2-C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노-N-(C1-C6알킬) C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬, 헤테로시클릴 C1-C6알킬, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, R3가 수소인 경우, R2는 C1-C4알킬 또는 할로인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, R2가 수소인 경우, R3는 C1-C4알킬 또는 할로인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, R4가 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 종 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, G는 CH인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 히드록시, 할로, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬,N,N-(C1-C6알킬)2카르바모일 C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S(O)2-C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노-N-(C1-C6알킬) C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴 C1-C6알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬 또는 헤테로아릴 C1-C6알콕시이고,
    R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이며,
    R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고,
    R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로알릴이며,
    R5는 수소이고,
    G는 N이며,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    q는 0 또는 1이고, 제1항의 단서 조항을 포함하는 것인 화학식 I의 아미드유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C6알콕시, 모르폴리닐 C1-C6알콕시, 피롤리디닐 C1-C6알콕시 또는 피리딜 C1-C6알콕시이고,
    R2는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이며,
    R3는 수소, C1-C6알킬 또는 할로이고,
    R4는 수소 또는 C1-C6알콕시이거나 또는 R4는 할로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 피페리디닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐로부터 선택된 1이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    R5는 수소이고,
    G는 N이며,
    m은 2 또는 3이고,
    q는 0 또는 1이고, 제1항의 단서 조항을 포함하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  9. 제1항에 있어서, R1은 메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, N-메틸피페리딘-2-일메톡시,N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시,N-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일메톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 또는 3-피리드-3-일프로폭시이고,
    R2는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이며,
    R3는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이고,
    R4는N,N-디메틸아미노,N,N-디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노기로 임의로 치환된 피리딜이며,
    R5는 수소이고,
    G는 N이며,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    q는 0인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  10. 제1항에 있어서, 4-(3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린,
    6-(2-디이소프로필아미노에톡시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린,
    6-(2-디메틸아미노에톡시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린,
    6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7-메톡시-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미도)아닐리노]퀴나졸린 및 4-[3-벤즈아미도-4-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴놀린으로부터 선택된 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  11. 하기 단계 a)∼c)를 포함하는 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 제조 방법.
    a) 하기 화학식 II의 아닐린을 하기 화학식 III의 아실 화합물과 반응시키는 단계,
    b) 하기 화학식 IV의 활성화된 헤테로아릴을 하기 화학식 V의 아닐린과 반응시키는 단계, 또는
    c) R1또는, R4상의 치환체가 C1-C6알콕시 또는 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬 S-,N-C1-C6알킬아미노,N,N-(C1-C6알킬)2아미노 또는 치환된 C1-C6알킬아미노인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 적절한 염기의 존재하에, R1또는, R4상의치환체가 해당 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 I의 아미드 유도체의 알킬화 반응을 수행하고, 그 후 필요에 따라,
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고,
    ii) 임의의 보호기를 제거하며,
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 형성하는 것을 포함하는 단계.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    상기 화학식에서, 모든 기는 제1항에 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요한 경우 보호하며, L은 치환 가능한 기이다.
  12. 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르와, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  13. 사이토킨 매개 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도.
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