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DE69905264T2 - Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird - Google Patents

Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird

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DE69905264T2
DE69905264T2 DE69905264T DE69905264T DE69905264T2 DE 69905264 T2 DE69905264 T2 DE 69905264T2 DE 69905264 T DE69905264 T DE 69905264T DE 69905264 T DE69905264 T DE 69905264T DE 69905264 T2 DE69905264 T2 DE 69905264T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Amidderivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe von cytokinbedingten Krankheiten. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen Amidderivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, sowie ihre Verwendung in therapeutischen Verfahren, zum Beispiel aufgrund der Hemmung cytokinbedingter Krankheiten.
  • Die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Amidderivate sind Hemmstoffe bei der Produktion von Cytokinen, wie dem Tumornekrosefaktor (im folgenden TNF genannt), z. B. TNFα, sowie verschiedenen Mitgliedern der Familie der Interleukine (im folgenden IL genannt), zum Beispiel IL-1, IL-6 und IL-8. Demgemäß eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden, an denen eine übermäßige Cytokinproduktion beteiligt ist, zum Beispiel eine übermäßige Produktion von TNFα oder IL-1. Es ist bekannt, daß Cytokine von verschiedensten Zellen, wie Monozyten und Makrophagen, produziert werden und daß sie verschiedene physiologische Auswirkungen verursachen, von denen man annimmt, daß sie bei Krankheiten oder Leiden wie Entzündung und der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen. So wurde zum Beispiel behauptet, daß TNFα und IL-1 eine Auswirkung auf die Zellsignalkette, von der angenommen wird, daß sie zur Pathologie von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten sowie zu einer cytokininduzierten Toxizität beitragen, haben. Es ist auch bekannt, daß die TNFα-Produktion in bestimmten Zellsystemen der Produktion von anderen Cytokinen, wie IL-1, vorangeht und diese vermittelt.
  • Es wurde auch behauptet, daß abnormale Cytokinspiegel eine Auswirkung auf z. B. die Produktion physiologisch aktiver Eicosanoide, wie den Prostaglandinen und Leukotrienen, die Stimulation der Freisetzung proteolytischer Enzyme wie Kollagenase, die Aktivierung des Immunsystems, zum Beispiel durch Stimulation der T- Helfer-Zellen, die Aktivierung der Osteoklastenaktivität, die zur Absorption von Calcium führt, die Stimulation der Freisetzung von Proteoglycanen, z. B. aus Knorpel, die Stimulation der Zellproliferation und die Gefäßneubildung haben.
  • Es wird weiterhin angenommen, daß die Cytokine an der Entstehung und dem Fortschreiten von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten, zum Beispiel Gelenksentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündung des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizdarm, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn sowie Gastritis), Hautkrankheiten (insbesondere Schuppenflechte, Ekzem und Dermatitis) sowie Krankheiten des Atmungstrakts (insbesondere Asthma, Bronchitis, allergische Rhinitis und Schocklunge) sowie an der Produktion und Entwicklung verschiedener Erkrankungen des Herz- Kreislauf-Systems sowie von zerebrovaskulären Erkrankungen wie kongestive Herzkrankheit, Myokard- Infarkt, die Bildung von Arteriosklerose-Plaques, Bluthochdruck, Thrombozytenaggregation, Angina, Gehirnschlag, Reperfusionsschädigung, Gefäßschädigung, darunter auch Restenose und Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems, sowie zum Beispiel verschiedene Leiden des Knochenmetabolismus wie Osteoporose (darunter senile Osteoporose und postmenopausale Osteoporose), Morbus Paget, Knochenmetastasen, Hyperkalzämie, Schilddrüsenüberfunktion, Osteosklerose, Osteoporose und Periodontitis, sowie die abnormen Veränderungen des Knochenmetabolismus, die als Begleiterscheinung der rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis auftreten können, beteiligt sind. Auch wurde behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion eine Auswirkung auf die Herbeiführung bestimmter Komplikationen bei bakteriellen, pilzlichen und/oder viralen Infektionen wie Endotoxin-Schocksyndrom, septischem Schocksyndrom und toxischem Schocksyndrom und bei der Herbeiführung gewisser Komplikationen bei ZNS-Chirurgie oder -Schädigung wie Nervenverletzungen und ischämischem Schlag hat. Es wurde weiterhin behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion auf die Herbeiführung von Krankheiten, an denen Knorpel- oder Muskelresorption beteiligt ist, Lungenfibrose, Zirrhose, Nierenfibrose, der bei bestimmten chronischen Krankheiten wie bösartigen Krankheiten und dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) auftretenden Kachexie, dem Eindringungsvermögen von Tumoren, der Metastasierung von Tumoren und multipler Sklerosis, bzw. auf die verstärkte Entwicklung dieser Krankheiten eine Auswirkung hat.
  • Die Wirksamkeit von TNFα-Antikörpern in klinischen Studien bestätigt, daß TNFα bei der Zellsignalkette, die zu rheumatoider Arthritis führt, eine wesentliche Rolle spielt (The Lancet, 1994, 344, 1125 und British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
  • Man nimmt daher an, daß Cytokine wie TNFα und IL-1 wichtig bei der Herbeiführung einer Reihe von Krankheiten und Leiden sind. Es wird daher erwartet, daß die Hemmung der Produktion und/oder der Wirkungen dieser Cytokine eine nützliche Rolle bei der Prophylaxe, Kontrolle oder Behandlung solcher Krankheiten und Leiden spielen wird.
  • Obwohl nicht impliziert werden soll, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur aufgrund einer Auswirkung auf einen einzelnen biologischen Vorgang eine pharmakologische Wirksamkeit ausüben, wird angenommen, daß die Verbindungen die Auswirkungen der Cytokine aufgrund der Hemmung des Enzyms p38-Kinase hemmen. Die p38-Kinase, die auch unter der Bezeichnung cytokinsupprimierendes Bindungsprotein (Cytokine Suppressive Binding Protein; im folgenden CSBP genannt) und reaktivierende Kinase (im folgenden RK genannt) bekannt ist, gehört zu der Enzymfamilie der mitogenaktivierten Proteinkinasen (im folgenden MAP-Kinasen genannt), von denen bekannt ist, daß sie durch physiologischen Streß, wie der durch ionisierende Strahlung, zytotoxische Agentien und Toxine, zum Beispiel Endotoxine wie bakterielles Lipopolysaccharid, und verschiedene Agentien wie die Cytokine, zum Beispiel TNFα und IL-1 verursachte Streß, aktiviert werden. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase gewisse intrazellulär vorliegende Proteine, die an der Kette der Enzymschritte, die zur Biosynthese und Exkretion von Cytokinen wie TNFα und IL-1 führt, beteiligt sind, phosphoryliert. Bekannte Hemmstoffe der p38-Kinase wurden in einem Übersichtsartikel von G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733 behandelt. Es ist bekannt, daß die p38- Kinase in mit den Bezeichnungen p38α und p38β versehenen Isoformen vorliegt.
  • In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0566226 werden bestimmte Chinazolinverbindungen einschließlich der Verbindungen
  • 4-(3-Acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin und
  • 4-(3-Benzamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin
  • als Tyrosinkinase-hemmende Antikrebsmittel offenbart.
  • Bei den aus der vorliegenden Erfindung bekannten Verbindungen handelt es sich um Hemmstoffe bei der Produktion von Cytokinen wie TNF, insbesondere TNFα, und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I),
  • in welcher:
  • G für N oder CH steht;
  • R¹ für Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl) -O-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl- N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino steht,
  • oder R¹ die Formel (IA) hat:
  • A-(CH&sub2;)p-B- (IA)
  • in welcher A für Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino oder -C(O)NH- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B für eine Bindung oder -C(O)NH- steht,
  • oder R¹ die Formel (IB) hat:
  • D-E- (IB)
  • in welcher D für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E für eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylenimino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylenimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -C(O)NH-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylimino steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R¹- Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino substituiert sein können,
  • und die Heterocyclylgruppen in einer R¹-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können, und die oben definierten R¹-Gruppen, die eine an zwei Kohlenstoffatome gebundene CH&sub2;-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH&sub3;-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH&sub2;- bzw. CH&sub3;-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino und Heterocyclyl aufweisen können;
  • R² für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
  • R³ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, Amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht, oder R&sup4; die Formel (IC) hat:
  • -K-J (IC)
  • in welcher J für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und K für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Imino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder -NHC(O)-C&sub1;-&sub6;- Alkylen- steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R&sup4;-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O-(C&sub1;&sub3;-Alkyl)- O-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl- N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sein können, oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycylgruppen in einer R&sup4; Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IA') substituiert sein können:
  • -B¹-(CH&sub2;)p-A¹ (IA')
  • wobei A¹ für Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B¹ für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino oder -NHC(O)- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B¹ für eine Bindung oder -NHC(O)- steht;
  • oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R&sup4;-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IB') substituiert sein können:
  • -E¹-D¹ (IB)
  • in welcher D¹ für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E¹ für eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, Imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&sub6;-Alkylen-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)imino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -NHSO&sub2;-, -SO&sub2;NH- oder -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen- steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R&sup4; jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino substituiert sein können, und die C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppen in einer R&sup4;-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können,
  • und die oben definierten R&sup4;-Gruppen, die eine an zwei Kohlenstoffatome gebundene CH&sub2;-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH&sub3;-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH&sub2; bzw. CH&sub3;-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino und Heterocyclyl aufweisen können;
  • R&sup5; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino steht;
  • m für 1, 2 oder 3 steht; und
  • q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt; mit der Maßgabe, daß:
  • 4-(3-Acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin und
  • 4-(3-Benzamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin
  • ausgenommen sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), in denen
  • G für N oder CH steht;
  • R¹ für Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-O-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl- N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino steht,
  • oder R¹ die Formel:
  • A-(CH&sub2;)p-B- (IA)
  • hat, in welcher A für Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino oder -C(O)NH- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B für eine Bindung oder -C(O)NH- steht,
  • oder R¹ die Formel:
  • D-E- (IB)
  • hat, in welcher D für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E für eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) imino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylenimino, -C(O)NH-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylimino steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino substituiert sein können;
  • R² für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
  • R³ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, Amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht, oder R&sup4; die Formel:
  • -K-J (IC)
  • hat, in welcher J für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und K für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Imino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylen- steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O- (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-O-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl- N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sein können, oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IA'):
  • -B¹-(CH&sub2;)p-A¹ (IA')
  • wobei A¹ für Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B¹ für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino oder -NHC(O)- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B¹ für eine Bindung oder -NHC(O)- steht;
  • und/oder (IB') substituiert sein können:
  • -E¹-D¹ (IB')
  • in welcher D¹ für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E¹ für eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, Imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -NHSO&sub2;-, -SO&sub2;NH- oder -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylen- steht, und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;&submin;Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino substituiert sein können;
  • R&sup5; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino steht;
  • m für 1, 2 oder 3 steht;
  • q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt; mit der Maßgabe, daß:
  • 4-(3-Acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin und
  • 4-(3-Benzamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin
  • ausgenommen sind,
  • bereitgestellt.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen, aber Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" beziehen sich allein auf die geradkettige Version. So schließt beispielsweise "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Werden jedoch einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" genannt, so bezieht sich das nur auf die geradkettige Version, und werden einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie "Isopropyl" genannt, so bezieht sich dies nur auf die verzweigtkettige Version. Ähnliche Festlegungen gelten für andere Reste, "Amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy" beispielsweise schließt 2- Aminoethoxy, 2-Aminopropoxy und 3-Amino-2-methylpropoxy ein. Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen 5-14gliedrigen Ring, der in gewissem Grade ungesättigt ist und bis zu fünf Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen kann oder ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann. "Heteroaryl" umfaßt beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Oxopyridyl, Oxochinolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxopyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, N-Methyloxochinolyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Xanthenyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Benzofuranyl und Cirinolinolyl.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf einen monocyclischen oder bicyclischen 5-14gliedrigen Ring, der vollständig gesättigt ist und bis zu fünf Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann oder ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen kann. Zu diesen Heterocyclylgruppen gehören beispielsweise Morpholinyl, N-Methylmorpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, N-Methylpiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Chinuclidinyl.
  • Sind fakultative Substituenten aus "einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition alle Substituenten umfaßt, die aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind oder die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind. Zweckmäßigerweise können 1, 2 oder 3 dieser fakultativen Substituenten vorhanden sein. Sind die fakultativen Substituenten beispielsweise aus einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt, so gehören zu den möglichen Kombinationen von Substituenten beispielsweise 1) ein Bromatom, 2) zwei Chloratome, 3) ein Methoxy-, Ethoxy- und Propoxysubstituent, 4) ein Fluoratom und eine Methoxygruppe, 5) eine Methoxy-, eine Methyl- und eine Ethylgruppe und 6) ein Chloratom, eine Methoxy- und eine Ethylgruppe.
  • Es versteht sich, daß der bicyclische Ring in der Verbindung der Formel (I) mit einem an den Kohlenstoff zwischen dem N-Atom und der G-Gruppe gebundenen Wasserstoffatom gezeigt wird, um anzudeuten, daß diese Stellung nicht substituiert ist. Hierbei versteht sich, daß das Wasserstoffatom nicht durch einen R¹- Substituenten ersetzt werden kann. Es versteht sich jedoch weiterhin, daß, wenn G für eine CH-Gruppe steht, so daß es sich bei dem bicyclischen Ring um einen Chinolinring handelt, sich in der 3-Stellung des Chinolinrings ein beliebiger der R¹-Substituenten befinden kann.
  • In der folgenden Tabelle sind Beispiele für Reste aufgeführt, die in die Definition der in dieser Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe fallen:
  • Allgemeiner Begriff Beispielhafte Reste
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Methyl, Ethyl, Isopropyl
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und tert.-Butoxycarbonyl
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy
  • C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxy Ethoxy, Propoxy, t-Butoxy
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino Formamido, Acetamido, Propionylamino
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n, wobei n für 0-2 steht Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl
  • C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl Propionyl, Acetyl
  • N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino N-Methylamino, N-Ethylamino
  • N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy 2-Methoxyethoxy, 4-Propoxybutoxy
  • N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy 3-(N-Methylamino)propoxy, 4-(N-Ethylamino)butoxy
  • N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy, 3-(N-Methyl-N-ethylamino)- propoxy
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclohexyl
  • C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl Vinyl, Allyl, 1-Propenyl
  • C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl
  • Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy 2-Hydroxyethoxy, 2-Hydroxypropoxy
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino Methansulfonamido, Ethansulfonamido
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino N-Ethylmethansulfonamido, N-Butylethansulfonamido
  • N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)sulfamoyl N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl
  • N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;sulfamoyl N,N-Dimethylsulfamoyl,
  • N-Methyl-N-ethylsulfamoyl
  • N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoyl N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl
  • N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;carbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy Propionyloxy, Acetyloxy, Formyloxy
  • -O-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-O- Methylendioxy, Ethylendioxy (d. h. ein zweizähniger Substituent, der in zwei benachbarten Positionen an den Ring gebunden ist)
  • Für die Verbindungsgruppen B, E, B¹, E¹ und K, die unter die Definition von R¹ und R&sup4; fallen, sind in der folgenden Tabelle Beispiele für Reste aufgeführt, die unter diese allgemeinen Begriffe fallen:
  • Allgemeiner Begriff Beispielhafte Reste
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;-
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy -CH&sub2;CH&sub2;O-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;O-
  • N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino -N(Me)-, -N(iPr)-
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino -CH&sub2;CH&sub2;NH-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;NH-
  • N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylenimino -CH&sub2;CH&sub2;N(Me)- -CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;N(iPr)-
  • C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylimino -CH&sub2;CH&sub2;C(O)NH-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;C(O)NH-
  • Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen -OCH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;-
  • Imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen -NHCH&sub2;CH&sub2;-, -NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;-
  • N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;alkylen- -N(Me)CH&sub2;CH&sub2;-, -N(iPr)CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;-
  • -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen- -NHC(O)CH&sub2;CH&sub2;-, -NHC(O)CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;-
  • Um Zweifel zu vermeiden, versteht sich, daß, wenn es sich beispielsweise bei R¹ um eine Gruppe der Formel (IB) handelt:
  • D-E- (IB)
  • und die Verbindungsgruppe E beispielsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylenoxygruppe wie -CH&sub2;CH&sub2;O- ist, es eine CH&sub2;-Gruppe ist, die an D gebunden ist und das O-Atom, das an den bicyclischen Ring in Formel (I) gebunden ist. In ähnlicher Weise ist, wenn es sich bei R&sup4; beispielsweise um eine Gruppe der Formel (IB') handelt:
  • -E¹-D¹ (IB')
  • und die Verbindungsgruppe E¹ beispielsweise eine Imino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylengruppe wie -NHCH&sub2;CH&sub2;- ist, eine CH&sub2;-Gruppe an D¹ gebunden und die NH-Gruppe an den bicyclischen Ring in Formel (I) gebunden. Eine analoge Übereinkunft gilt für andere zweizähnige Verbindungsgruppen.
  • Wenn bestimmte oben definierte Verbindungen der Formel I aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, so ist die Erfindung dahingehend zu verstehen, daß ihre Definition alle diese optisch aktiven oder racemischen Formen, die die Eigenschaft, Cytokine, insbesondere TNF, zu hemmen, aufweisen, beinhaltet. Optisch aktive Formen lassen sich nach gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, z. B. durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise lassen sich TNF- Hemmeigenschaften mit den im folgenden genannten Standard-Laboratoriumstechniken auswerten.
  • Bevorzugte Werte für R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; G, q und m sind wie folgt.
  • R¹ steht vorzugsweise für Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-N-(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy.
  • R¹ steht besonders bevorzugt für Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;amino-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Piperazin-1-ylC&sub1;&submin; &sub6;-alkyl, 4-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Homopiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 4-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhomopiperazin-1- yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Piperidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)piperidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Piperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)piperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, Homopiperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- homopiperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy.
  • R¹ steht insbesondere für Methoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-2-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(N- Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, N-Methyl-5-oxopyrrolidin- 2-ylmethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-(2- Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1- yl)ethoxy oder 3-Pyrid-3-ylpropoxy.
  • R¹ steht ganz besonders für Methoxy, 2- Diisopropylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3- Morpholinopropoxy oder 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy.
  • R¹ steht besonders bevorzugt für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy.
  • R¹ steht besonders bevorzugt für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, Piperidin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Piperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy oder 4-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy.
  • R¹ steht besonders für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Morpholinyl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkoxy, Pyrrolidinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Pyridyl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkoxy.
  • R¹ steht insbesondere für Methoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy oder 3- Pyrid-3-ylpropoxy.
  • R² steht bevorzugt für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen.
  • R² steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen.
  • R² steht besonders für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor.
  • R² steht insbesondere für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen, wenn R³ für Wasserstoff steht.
  • R³ steht bevorzugt für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen.
  • R³ steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen.
  • R³ steht besonders für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor.
  • R³ steht insbesondere für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen, wenn R² für Wasserstoff steht.
  • R&sup4; steht bevorzugt für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder R&sup4; steht für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;amino oder Heterocyclyl.
  • R&sup4; steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, oder R&sup4; steht für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 4-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl oder 4-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylhomopiperazin-1-yl.
  • R&sup4; steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, oder R&sup4; steht für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino, Piperazinyl, Morpholino oder Piperazinyl.
  • R&sup4; steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy oder R&sup4; steht für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)&sub2;amino, Piperidinyl, Morpholino oder Piperazinyl.
  • R&sup4; steht besonders für Wasserstoff oder Methoxy, oder R&sup4; steht für Phenyl, Furyl, Isoxazolyl, oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylamino oder Morpholino.
  • R&sup4; steht insbesondere für Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3- Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Morpholinophenyl, 2-Furyl, 2-Chlorpyrid- 5-yl, 2-Morpholinopyrid-4-yl oder Isoxazol-5-yl.
  • R&sup4; steht ganz besonders bevorzugt für Pyridyl, gegebenenfalls substitutiert durch eine N,N- Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe.
  • Noch mehr bevorzugt steht R&sup4; für 2-Morpholinopyrid-4-yl.
  • R&sup5; steht bevorzugt für Wasserstoff.
  • G steht bevorzugt für N.
  • m steht bevorzugt für 2 oder 3.
  • m steht besonders für 1, 2 oder 3.
  • q steht vorzugsweise für 0 oder 1.
  • Wenn, wie oben definiert, eine der oben definierten R¹- oder R&sup4;-Gruppen, die eine CH&sub2;-Gruppe enthält, die an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH&sub3;-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, gegebenenfalls an jeder CH&sub2;- bzw. CH&sub3;-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino und Heterocyclyl tragen kann, so gehören zu den so gebildeten geeigneten Substituenten beispielsweise substituierte Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3- piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, substituierte Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppen wie 3-Amino-2- hydroxypropoxy, substituierte N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, substituierte N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxy und 3-[N-(3- Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy, substituierte Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppen wie 2- Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3- morpholinopropylamino, substituierte Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, substituierte N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, substituierte N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppen wie 3- Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propylamino und 3-[N-(3- Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropylamino, substituierte N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppen wie 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin- 1-ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Bevorzugte Kombinationen von q und R&sup4; sind wie folgt.
  • Wenn q für 0 steht, steht R&sup4; vorzugsweise für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, oder R&sup4; steht für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino, Piperazinyl, Morpholino oder Piperazinyl. Wenn q für 1 steht, steht R&sup4; vorzugsweise für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy. Wenn q für 2 steht, steht R&sup4; vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Wenn q für 0 steht, steht R&sup4; besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder R&sup4; steht für Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogenatome, Cyano-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, N,N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino-, Piperazinyl-, Morpholino- oder Piperazinylgruppen. Wenn q für 1 steht, steht R&sup4; besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
  • Wenn q für 0 steht, steht R&sup4; besonders für Wasserstoff oder Methoxy, oder R&sup4; steht für Phenyl, Furyl, Isoxazolyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylamino oder Morpholino. Wenn q für 1 steht, steht R&sup4; besonders für Wasserstoff oder Methoxy.
  • Wenn q für 0 steht, steht R&sup4; ganz besonders für Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-(N,N- Dimethylamino)phenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Morpholinophenyl, 2-Furyl, 2-Chlorpyrid-5-yl, 2-Morpholinopyrid-4-yl oder Isoxazol-5-yl.
  • Bevorzugte Kombinationen von R¹ und m sind wie folgt.
  • Wenn m für 2 steht, steht R¹ vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;alkoxy. Wenn m für 3 steht, steht R¹ vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy.
  • Wenn m für 2 steht, steht R¹ besonders bevorzugt für C&sub1;&submin; &sub4;-Alkoxy, Morpholinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Pyrrolidinyl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkoxy oder Pyridyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy. Wenn m für 3 steht, steht R¹ bevorzugt für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
  • Wenn m für 2 steht, steht R¹ besonders für Methoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Pyrrolidin-1- ylethoxy oder 3-Pyrid-3-ylpropoxy. Wenn m für 3 steht, steht R¹ besonders für Methoxy.
  • Wenn m für 2 steht, steht (R¹)m ganz besonders für 6,7- Dimethoxy, 6-Methoxy-7-[2-morpholinoethoxy], 6-Methoxy- 7-[3-morpholinopropoxy], 6-Methoxy-7-(2-pyrrolidin-1- ylethoxy) oder 6-Methoxy-7-(3-pyrid-3-ylpropoxy). Wenn m für 3 steht, steht (R¹)m ganz besonders für 6,7,8- Trimethoxy.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R&sup4; für Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, N- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub6;- alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, Amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino-C&sub2;&submin;&sub6;- alkoxy.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat R&sup4; die Formel:
  • -K-J (IC)
  • in welcher J für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und K für eine Binding, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)imino, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen steht und Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-O-, C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub2;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonylamino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-N-(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)amino substituiert sein können, oder Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IA') oder (IB'), wobei A¹, B¹, D¹ und E¹ wie für Formel (I) definiert sind, substituiert sein können.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht G für CH.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;-6-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino oder Heterocyclyl, steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 1, 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 oder 1 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;carbamoyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-N-(C&sub1;&submin; &sub6;-alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Piperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 4- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Homopiperazin-1- yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 4-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhomopiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Piperdinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N-(C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl)piperidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, Piperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)piperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Homopiperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)homopiperazinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;-amino Pyrrolidin-1-yl, Piperidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 4-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl oder 4-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhomopiperazin-1- yl, steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 1, 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 oder 1 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder N,N-(C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 oder 1 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Piperidinyl, Morpholino oder Piperazinyl, steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 oder 1 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem zusätzlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Morpholinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Pyrrolidinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy oder Pyridyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
  • R³ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder Methoxy steht oder R&sup4; für Phenyl, Furyl, Isoxazolyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylamino oder Morpholino, steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 oder 1 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß noch einem zusätzlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für Methoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3- Morpholinopropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy oder 3- Pyrid-3-ylpropoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
  • R³ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 3-Fluorphenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Morpholinophenyl, 2-Furyl, 2-Chlorpyrid-5-yl, 2- Morpholinopyrid-4-yl oder Isoxazol-5-yl steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 oder 1 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß noch einem zusätzlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt), wobei:
  • R¹ für Methoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3- Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2- Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-2-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-1- ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, N- Methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy, 3-Pyrrolidin- 1-ylpropoxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2- (4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy oder 3-Pyrid-3- ylpropoxy steht;
  • R² für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
  • R³ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Pyridyl steht, das gegebenenfalls durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Pyrrolidin- 1-yl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht;
  • G für N steht;
  • m für 1, 2 oder 3 steht; und
  • q für 0 steht;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die aus den Beispielen 1- 86 und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die aus den Beispielen 18, 20, 23, 26, 31, 33, 34, 36, 40, 44, 45 oder 48 und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die aus den Beispielen 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69 oder 73 und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 4-(3-Benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 6-(2-Diisopropylaminoethoxy)-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin, 6-(2-Dimethylaminoethoxy)-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin oder 6-(3- (Pyrrolidin-1-ylpropoxy)-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Eine weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise: 4-(3-Benzamido-4- fluoranilino)-6,7-dimethoxychinolin;
  • und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (I) ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I), das eine ausreichende Basizität aufweist, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, oder zum Beispiel ein Salz einer Verbindung der Formel (I) mit ausreichender Azidität, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2- hydroxyethyl)amin.
  • In der Fachwelt sind verschiedene Formen von Prodrugs bekannt. Beispiele solcher Prodrug-Derivate finden sich zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen:
  • a) Design of Prodrugs [Prodrug-Design], herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309-396, herausgegeben von K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
  • b) A Textbook of Drug Design and Development [Arzneistoff-Design und -Entwicklung: ein Handbuch], herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113-191 (1991);
  • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1- 38 (1992);
  • d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
  • e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Beispiele solcher Prodrugs können zur Bildung von in vivo spaltbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Ein in vivo spaltbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxygruppe ist zum Beispiel ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Säure, die die Elternverbindung darstellt, gespalten wird. Zu geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Estern für Carboxy zählen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl; Phthalidylester; C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkoxycarbonyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylester, zum Beispiel 1- Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolan-2- ylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolan-2- ylmethyl; und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die bei einer beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
  • Für die Anwendung bei der therapeutischen Behandlung (einschließlich einer prophylaktischen Behandlung) von Säugetieren einschließlich des Menschen werden die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze bzw. in vivo spaltbaren Ester normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gemäß diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Amidderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremen, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die vom Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gehören beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie z. B. Lactose, Natriumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kalziumcarbonat, Granulierungs- und Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie z. B. Stärke; Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Sterinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie z. B. p- Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, und Antioxidationsmittel, wie z. B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm- Trakt zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Beschichtungsmittel und vom Stand der Technik gut bekannte Verfahren angewendet werden.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z. B. Lecithin oder Kondensaten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern wie z. B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten unvollständigen Estern, beispielsweise Polyethylensorbitan-Monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie z. B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidationsmittel (wie z. B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Ölige Suspensionen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z. B. flüssigem Paraffin) suspendiert. Die öligen Suspensionen können weiterhin Verdickungsmittel wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Man kann Süßstoffe wie z. B. die oben genannten und Geschmacksstoffe zusetzen, wodurch man schmackhafte orale Zubereitungen erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels wie z. B. Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung von wäßrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- bzw. Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Zu den geeigneten Dispersions- bzw. Netzmitteln und Suspensionsmitteln gehören beispielsweise die bereits oben erwähnten. Zusätzliche Hilfsstoffe wie z. B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser- Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl wie z. B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie z. B. flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon handeln. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürliche Gummis wie z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürliche Phosphatide wie z. B. Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder unvollständige Ester (beispielsweise Sorbitan-Monooleat) und Kondensate dieser unvollständigen Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitan- Monooleat. Die Emulsionen können darüber hinaus Süßmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßmitteln wie Glycerin, Propylenglycol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose darstellen, und sie können weiterhin reizlindernde Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die man nach bekannten Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten der oben erwähnten Dispersions-, Netz- und Suspensionsmittel formuliert. Bei der sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3- Butandiol, handeln.
  • Zäpfchenformulierungen lassen sich darstellen, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nichtreizenden Hilfsmittel, das bei Raumtemperatur fest, jedoch flüssig bei der Rektaltemperatur ist und somit im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt, mischt. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Topische Formulierungen wie z. B. Cremen, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen lassen sich allgemein dadurch erhalten, daß man einen Wirkstoff mit einem herkömmlichen topisch verträglichen Vehikel bzw. Verdünnungsmittel unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten herkömmlichen Verfahren formuliert.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Einblasen können in Form von feinteiligen Pulvern mit Partikeln von einem durchschnittlichen Durchmesser von beispielsweise 30 u oder weniger vorliegen, wobei das Pulver selbst entweder nur den Wirkstoff enthält oder den mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägerstoffen wie z. B. Lactose verdünnten Wirkstoff. Das Pulver zum Einblasen wird dann vorteilhaft in eine Kapsel abgefüllt, die beispielsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff enthält und für den Gebrauch mit einem Turbo- Inhalationsgerät, wie es beispielsweise zum Einblasen des wohlbekannten Mittels Natriumcromoglycat verwendet wird, bestimmt ist.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in der Form von herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosolen vorliegen, die so konstruiert sind, daß der Wirkstoff als ein Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, abgegeben wird. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie z. B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät vorteilhafterweise so konstruiert ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
  • Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25.2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und vorteilhaften Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungen sei der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke hängt naturgemäß von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, dem Alter und Geschlecht des Tieres bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg ab, gemäß wohlbekannten medizinischen Prinzipien.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 mg bis 75 mg, vorzugsweise 0,5 mg bis 40 mg, pro kg Körpergewicht liegt, gegebenenfalls in Teildosen verabreicht. Dabei werden im allgemeinen niedrigere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg beschritten wird. So wird beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z. B. 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Gleichermaßen wird bei einer inhalativen Verabreichung eine Dosis im Bereich von z. B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Eine orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt, insbesondere in Tablettenform. Typischerweise enthalten Einheitsdosisformen etwa 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Hemmung von Cytokinen, insbesondere TNF und IL-1, günstig wäre, verwendet werden. So könnten zum Beispiel die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, Multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit, Schuppenflechte und den anderen, oben in der vorliegenden Beschreibung genannten Krankheitszuständen verwendet werden.
  • So sind die Verbindungen der Formel (I) beispielsweise aufgrund ihrer Fähigkeit, Cytokine zu hemmen, für die Behandlung gewisser Entzündungskrankheiten und nichtentzündlichen Krankheiten, die zur Zeit mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneistoff (NSAID) wie Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam behandelt werden, nützlich. Die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) mit einem NSAID kann dazu führen, daß man zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung geringere Mengen an NSAID benötigt. Auf diese Weise wird die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen des NSAID, wie Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen pharmazeutisch unbedenklichen in vivo spaltbaren Ester davon gemeinsam oder in Abmischung mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Mittel sowie ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit entzündungshemmenden Mitteln wie einem Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase (wie den in den europäischen Patentanmeldungen 0.351.194, 0.375.368, 0.375.404, 0.375.452, 0.375.457, 0.381.375, 0.385.662, 0.385.663, 0.385.679, 0.385.680 offenbarten) angewendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit Antiarthritika wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin zur Behandlung von Leiden wie rheumatoider Arthritis sowie in Kombination mit Steroiden bei Leiden wie Osteoarthritis verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Chondroprotektiva, Antidegradativa und/oder Reparativa wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen wie Hyalan, Rumalon, Arteparon und Glucosaminsalzen wie Antril bei Abbaukrankheiten, zum Beispiel Osteoarthritis, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Kombination mit Antiasthmatika wie Bronchodilatoren und Leukotrien- Antagonisten bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.
  • Werden solche Kombinationsprodukte in Form einer festgelegten Dosis formuliert, so liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem hier beschriebenen Dosisbereich und der andere pharmazeutisch aktive Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosisbereichs vor. Ist eine kombinierte Formulierung ungeeignet, so wird eine aufeinanderfolgende Verabreichung in Betracht gezogen.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel (I) vor allem als therapeutische Mittel bei Warmblütern (darunter auch dem Manschen) von Interesse sind, sind sie auch immer dann geeignet, wenn die Wirkungen von Cytokinen gehemmt werden sollen. Sie eignen sich daher als pharmakologische Standards bei der Entwicklung neuer biologischer Tests sowie bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon bereitgestellt, bei dem man (wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; G, m und q wenn nicht anders angegeben wie für Formel (I) definiert sind):
  • a) ein Anilin der Formel (II):
  • mit einer Acylverbindung der Formel (III):
  • wobei L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, umsetzt;
  • b) eine aktivierte Heteroarylverbindung der Formel (IV):
  • wobei L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Anilin der Formel (V):
  • umsetzt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ oder ein Substituent an R&sup4; für C&sub1;-Alkoxy oder substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S-, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino oder substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino steht, ein Amidderivat der Formel (I), in dem R¹ oder ein Substituent an R&sup4; entsprechend für Hydroxyl, Mercapto oder Amino steht, alkyliert, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base;
  • und anschließend, falls erforderlich:
  • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
  • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
  • iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Im einzelnen sind die Reaktionsbedingungen für die obigen Verfahrensvarianten wie folgt:
  • Bei Verfahrensvariante a) sind geeignete Abgangsgruppen L beispielsweise ein Halogen, eine aktivierte Phenoxygruppe oder eine Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Chlor-, Brom-, Pentafluorphenoxy- oder Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Besonders bevorzugte Abgangsgruppen sind Chlor und Pentafluorphenoxy.
  • Aniline der Formel (II) und Acylverbindungen der Formel (III) können in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril, Butanol, Tetramethylensulfon, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, miteinander umgesetzt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 50ºC, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur.
  • Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, -alkoxide, -hydroxide oder - hydride, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder metallorganische Basen wie eine Alkyllithiumverbindung wie zum Beispiel n-Butyllithium, oder eine Dialkylaminolithiumverbindung wie zum Beispiel Lithium- di-isopropylamid, oder beispielsweise organische Aminbasen wie zum Beispiel Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamine, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Aniline der Formel (II) können durch Umsetzen der aktivierten Heteroarylverbindung der Formel (IV) nach dem folgenden Schema:
  • dargestellt werden, wobei Q für -NH&sub2; steht, oder Q kann, wenn R² und R³ nicht identisch sind und eine regiospezifische Reaktion gewünscht wird, durch eine geeignete Schutzgruppe (wie den unten definierten) oder Nitro aminogeschützt werden, wobei anschließend die Schutzgruppe entfernt bzw. die Nitrogruppe (beispielsweise mit Eisenpulver und Essigsäure) reduziert wird, wodurch man das Anilin der Formel (II) erhält.
  • Aktivierte Heteroarylverbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder durch im Stand der Technik bekannte Verfahren dargestellt werden. Steht L beispielsweise wie in Formel (IVB) für Chlor oder wie in Formel (IVC) für Pentafluorphenoxy, so kann man geeignete Verbindungen der Formel (IV) durch das folgenden Schema aus Verbindungen der Formel (IVA), bei denen es sich um bekannte Verbindungen handelt, die im Handel erhältlich sind oder durch im Stand der Technik bekannte Verfahren dargestellt werden, darstellen:
  • Bei Verfahrensvariante b) Eine geeignete Abgangsgruppe L ist wie oben definiert.
  • Aktivierte Heteroarylverbindungen der Formel (IV) und Aniline der Formel (V) können in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, beispielsweise Isopropanol, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffgas in Diethylether, oder Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0º bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder um Rückflußtemperatur, miteinander umgesetzt werden.
  • Aniline der Formel (V) sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Aniline der Formel (V) können beispielsweise nach dem folgenden Schema dargestellt werden:
  • wobei Q wie oben definiert ist.
  • Die Verbindungen der Formeln (IIB), (III), (VA) und (VB) sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder durch im Stand der Technik bekannte Verfahren dargestellt werden.
  • Bei Verfahrensvariante c) Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise ein beliebiges im Stand der Technik für die Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy, oder für die Alkylierung von Mercapto zu Alkylthio, oder für die Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekanntes Mittel, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, zum Beispiel ein C&sub1;&submin; &sub6;-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie oben für Verfahrensvariante a) definiert.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80ºC, durchgeführt.
  • Die benötigten Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind bzw. von denen dem Chemiker bekannt ist, daß sie sich zum Schutz der jeweiligen Gruppe eignen; sie können nach traditionellen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen bequemen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, bzw. von dem dem Chemiker bekannt ist, daß es sich zur Entfernung der jeweiligen Schutzgruppe eignet, wobei diese Verfahren so ausgewählt werden, daß die Schutzgruppe so entfernt wird, daß Gruppen, die woanders in dem Molekül vorhanden sind, sowenig wie möglich gestört werden.
  • Einzelne Beispiele von Schutzgruppen werden im folgenden aus Bequemlichkeitsgründen angegeben; "nieder" wie zum Beispiel in Niederalkyl bedeutet, daß die Gruppe, auf die sich dieser Begriff bezieht, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist klar, daß die beispielhafte Aufzählung nicht vollständig ist. Werden unten einzelne Beispiele von Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben, so ist diese Aufzählung ebenfalls nicht vollständig. Die Verwendung von Schutzgruppen sowie Entschützungsmethoden, die nicht individuell erwähnt sind, ist dem Chemiker bekannt und liegt innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Eine Carboxyschutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols sein (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält). Zu den Carboxyschutzgruppen zählen zum Beispiel Ester mit geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppen (zum Beispiel Isopropyl, tert.-Butyl); Niederalkoxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); aliphatische Niederacyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1- Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p- Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilylethyl); sowie C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen (zum Beispiel Allyl und Vinylethyl).
  • Zu den Methoden, die sich ganz besonders zur Entfernung von Carboxyschutzgruppen eignen, zählt zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse.
  • Zu den Hydroxyschutzgruppen zählen zum Beispiel Ether mit Niederalkylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (zum Beispiel Allyl); Niederalkanoylgruppen (zum Beispiel Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.- Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Aryl- niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl) und Aryl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl).
  • Zu den Aminoschutzgruppen zählen zum Beispiel Amide oder Amine mit Formyl, Aralkylgruppen (zum Beispiel Benzyl und substituiertes Benzyl, p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p-anisylmethyl- und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Aryl-niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.- Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (zum Beispiel Methyliden); Benzylidengruppen sowie substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den Verfahren, die sich zur Entfernung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen eignen, zählen zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl sowie die Photolyse für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Allgemeine Anleitungen in bezug auf Reaktionsbedingungen und Reagentien findet der Leser in Advanced Organic Chemistry [Höhere organische Chemie], 4. Auflage, Jerry March, Verlag John Wiley & Sons, 1992. Allgemeine Hinweise bezüglich Schutzgruppen findet der Leser in Protective Groups in Organic Synthesis [Schutzgruppen in der organischen Synthese], 2. Auflage, Green et al., Verlag John Wiley & Sons.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo spaltbarer Ester davon - wie oben definiert - für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers auf dem Therapieweg bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo spaltbarer Ester davon - wie oben definiert - zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von TNF-bedingten Krankheiten oder Leiden bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von TNF- bedingten Krankheiten oder Leiden bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL- 8 bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an - wie oben definiert- einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hemmung von TNF bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von TNF bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von p38-Kinasebedingten Krankheiten oder Leiden bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von p38-Kinasebedingten Krankheiten oder Leiden bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - zur Herstellung eines Medikaments, mit dem eine p38-Kinase-hemmende Wirkung erzielt wird, bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erzielung einer p38-Kinasehemmenden Wirkung bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, Multipler Sklerose, Aids, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, Multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon - wie oben definiert - an einen Warmblüter verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden biologischen Assays und Beispiele erläutert.
    • Biologische Assays
  • Zur Messung der p38-Kinase-Hemmwirkung, der TNF- Hemmwirkung und der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Arthritis können die folgenden Assays herangezogen werden:
    • In-vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Enzym p38-Kinase zu hemmen, wurde beurteilt. Es wurde die Wirksamkeit bestimmter Testverbindungen gegen die p38α- und die p38β-Isoform des Enzyms bestimmt.
  • Humanes rekombinantes MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672) wurde aus dem Image-Clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) isoliert und zur Herstellung von Protein in Form eines GST-Fusionsproteins in einem pGEX-Vektor analog den von J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891 veröffentlichten Vorgehensweisen verwendet. p38α (GenBank Accession Number G529039) und p38β (GenBank Accession Number G1469305) wurden mittels PCR-Amplifizierung von humaner Lymphoblastoid-cDNA (GenBank Accession Number GM1416) bzw. humaner fetaler Hirn-cDNA [mit einem Gibco Superscript cDNA-Synthesekit aus mRNA (Clontech, Katalognr. 6525-1) hergestellt] unter Verwendung von Oligonukleotiden, die für die 5'- und 3'-Enden der humanen p38α- und p38β-Gene passend hergestellt wurden, isoliert, und zwar analog den von J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 und Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926 beschriebenen Vorgehensweisen.
  • Die beiden p38-Protein-Isoformen wurden in PET-Vektoren in E. coli exprimiert. Die humanen rekombinanten p38α- und p38β-Isoformen wurden in Form von Proteinen, die am 5'-Ende mit c-myc-, 6His-Tags versehen waren, produziert. Sowohl MKK6 und die p38-Proteine wurden nach Standardvorschriften gereinigt: die GST-MKK6 wurde mit einer Glutathion-Sepharose-Säule und die p38- Proteine mit Nickel-Chelat-Säulen gereinigt.
  • Die p38-Enzyme wurden vor der Verwendung durch dreistündige Inkubation mit MKK6 bei 30ºC aktiviert. Die nicht aktivierte von coli exprimierte MKK6 wies noch genug Aktivität auf, um beide p38-Isoformen vollständig zu aktivieren. Das Aktivierungsinkubat enthielt p38α (10 ul 10 mg/ml) bzw. p38β (10 ul 5 mg/ml) sowie MKK6 (10 ul 1 mg/ml), "Kinasepuffer" [100 ul; pH 7,4 Puffer mit Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), Natriumorthovanadat (0,1 mM) und β-Mercaptoethanol (0,1%)] sowie MgATP (30 ul 50 mM Mg(OCOCH&sub3;)&sub2; und 0,5 mM ATP). Dadurch erhielt man genug aktiviertes p38-Enzym für 3 Mikrotiterplatten.
  • Die Testverbindungen wurden in DMSO solubilisiert, und 10 ul einer im Verhältnis 1 : 10 in "Kinasepuffer" verdünnten Probe wurde in ein Näpfchen in einer Mikrotiterplatte gegeben. Zur Prüfung von Einzeldosen wurden die Verbindungen in einer Konzentration von 10 uM getestet. Anschließend versetzte man mit "Kinase- Assay-Mix" [30 ul; enthält basisches Myelinprotein (Gibco BRL Katalognr. 1322B-010; 1 ml einer wäßrigen Lösung von 3,33 mg Substanz pro ml), aktiviertes p38- Enzym (50 ul) und "Kinasepuffer" (2 ml)] und anschließend mit "Labelled ATP" [10 ul; enthält 50 uM ATP, 0,1 uCi³³P ATP (Amersham International Katalognr. BF1000) und 50 mM Mg(OCOCH&sub3;)&sub2;]. Die Platten wurden unter leichtem Bewegen bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten, die p38α enthielten, wurden 90 Minuten lang und die Platten, die p38β enthielten, 45 Minuten lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 50 ul 20%iger Trichloressigsäure (TCA) gestoppt. Das gefällte Protein wurde mit der p38-Kinase phosphoryliert und die Testverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, diese Phosphorylierung zu hemmen, geprüft. Die Platten wurden mit einem Canberra Packard Unifilter filtriert und mit 2% TCA gewaschen, über Nacht getrocknet und in einem Top Count Scintillationszähler ausgewertet.
  • Die Testverbindungen wurden anfänglich in Form einer Einzeldosis getestet, und wirksame Verbindungen zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte erneut getestet.
    • In-vitro-Zellassays (i) PBMC (peripheral blood mononuclear cells, periphere mononukleäre Blutzellen)
  • Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde mit peripheren mononukleären Blutzellen des Menschen, die bei Stimulation mit Lipopolysaccharid TNFα synthetisieren und sezernieren, bewertet.
  • Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) wurden mittels Dichtezentrifugation (LymphoprepTM; Nycomed) aus heparinisiertem menschlichem Blut (10 Einheiten Heparin/ml) isoliert. Die mononukleären Zellen wurden in Kulturmedium [RPMI 1640-Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin, 2 mM Glutamin und 1% hitzeinaktiviertem Human-AB-Serum (Sigma H-1513)] resuspendiert. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 50 mM in DMSO solubilisiert und im Verhältnis 1 : 100 im Kulturmedium verdünnt, anschließend wurden Reihenverdünnungen mit Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt, hergestellt. Die PBMC (2,4 · 10&sup5; Zellen in 160 ul Kulturmedium) wurden mit 20 ul Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen (in dreifacher Wiederholung) oder mit 20 ul Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt (Kontrollnäpfchen) 30 Minuten lang bei 37ºC in einem Feuchtinkubator (5% CO&sub2;/95% Luft) (Falcon 3072; 96-Well-Flachbodengewebekulturplatten) inkubiert. Zu den entsprechenden Näpfchen wurden 20 ul Lipopolysaccharid [LPS E. Coli 0111 : B4 (Sigma L-4130), Endkonzentration 10 ug/ml], das mit Kulturmedium solubilisiert worden war, gegeben. Zu den "Nur-Medium"- Kontrollnäpfchen wurden 20 ul Kulturmedium gegeben. Jede 96-Well-Platte beinhaltete sechs "Nur-LPS"- sowie vier "Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten TNFα-Hemmer in unterschiedlichen Konzentrationen, d. h. einen Hemmstoff des PDE-Enzyms Typ IV (siehe zum Beispiel Semmler, J. Wachtel, H und Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409- 413) oder einen Hemmstoff der proTNFα-Konvertase (siehe zum Beispiel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Die Platten wurden 7 Stunden lang bei 37ºC inkubiert (in einem Feuchtinkubator), wonach von jedem Näpfchen 100 ul des Überstands entfernt und bei -70ºC aufbewahrt wurden (96-Well-Rundbodenplatten; Corning 25850). In jeder Probe wurde der TNFα-Spiegel unter Verwendung eines Human-TNFα-ELISA-Tests bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
    • (ii) Menschliches Vollblut
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde auch in einem Assay mit menschlichem Vollblut beurteilt. Menschliches Vollblut sezerniert bei Stimulation mit LPS TNFα. Diese Eigenschaft des Bluts bildet die Grundlage eines Assays, der als Sekundärtest für Verbindungen, die im PBMC-Test eine Aktivität zeigten, verwendet wird.
  • Das heparinisierte (10 Einheiten/ml) menschliche Blut stammte von Probanden. 160 ul Vollblut wurden in 96- Well-Rundbodenplatten (Corning 25850) gegeben. Die Verbindungen wurden solubilisiert und es wurden mit RPMI 1640 Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin wie oben beschrieben Reihenverdünnungen durchgeführt. 20 ul jeder Testkonzentration wurden in die entsprechenden Näpfchen gegeben (Dreifachbestimmung). In die Kontrollnäpfchen wurden 20 ul RPMI 1640 Medium mit einem Zusatz von Antibiotika und Glutamin gegeben. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37ºC (Feuchtinkubator) inkubiert, wonach 20 ul LPS (Endkonzentration 10 ug/ml) zugegeben wurden. Zu den Kontrollnäpfchen wurde RPMI 1640 Medium gegeben. Jede Platte beinhaltete sechs "Nur-LPS"-Kontrollen und vier "Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten Hemmstoff der TNFα-Synthese/Sekretion. Die Platten wurden 6 Stunden lang bei 37ºC inkubiert (Feuchtinkubator). Die Platten wurden zentrifugiert (10 Minuten bei 2000 U/min), und 100 ul Plasma wurden entfernt und bei -70ºC aufbewahrt (Platten: Corning 25850). Der TNFα-Spiegel wurde mittels ELISA bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Die bei den ELIZA verwendeten Antikörperpaare stammten von R&D Systems (Katalog-Nr. MAB610 Anti-Human-TNFα-Beschichtungsantikörper, BAF210 biotinylierter Anti-Human-TNFα-Nachweisantikörper).
    • Ex-vivo/In-vivo-Beurteilung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als ex-vivo-TNFα-Hemmer zu wirken, wurde an der Ratte bzw. Maus beurteilt. Kurz gesagt erhielten Gruppen männlicher Ratten des Stamms Wistar Alderley Park (AP; 180-210 g) auf dem geeigneten Verabreichungsweg, zum Beispiel peroral (p.o.), intraperitoneal (i. p.) oder subkutan (s.c.) die Verbindung (6 Ratten) bzw. das Arzneistoffkonstituens (10 Ratten). 90 Minuten später wurden die Ratten mit einer ansteigenden CO&sub2;- Konzentration getötet und aus der hinteren V. cava in 5 Einheiten Natriumheparin/ml Blut ausbluten gelassen. Die Blutproben wurden sofort auf Eis gegeben und 10 Minuten bei 4ºC und 2000 U/min zentrifugiert, und das geerntete Plasma wurde bei -20ºC gefroren, um später die Wirkung auf die TNFα-Produktion von mit LPS stimuliertem menschlichen Blut im Assay zu prüfen. Die Rattenplasmaproben wurden aufgetaut, und 175 ul jeder Probe wurden in einer bestimmten Versuchsanordnung in eine 96-Well-Rundbodenplatte (Corning 25850) gegeben.
  • Dann wurde jedes Näpfchen mit 50 ul heparinisiertem Humanblut versetzt, es wurde gemischt, und die Platte wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert (Feuchtinkubator). Die Näpfchen wurden mit LPS (25 ul; Endkonzentration 10 ug/ml) versetzt und es wurde noch 5,5 Stunden weiter inkubiert. Die Kontrollnäpfchen wurden nur mit 25 ul Medium inkubiert. Die Platten wurden dann 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert, 200 ul der Überstände wurden in eine 96- Well-Platte überführt, und die Platten wurden bei -20ºC tiefgefroren, um später für die ELISA-Bestimmung der TNF-Konzentration verwendet zu werden.
  • Die Meßwerte werden durch Berechnungen jeder Verbindung/Dosis mit einer einschlägigen Software ausgewertet:
  • Bei der genannten Vorgehensweise könnten statt Ratten auch Mäuse verwendet werden.
    • Test auf Wirkung gegen Arthritis
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als Antiarthritikum wurde folgendermaßen getestet. Trentham et al. [1] zeigte, daß säurelösliches natives Typ-II-Collagen bei der Ratte zu Arthritis führt; bei Verabreichung in Freunds unvollständigem Adjuvans verursachte es Polyarthritis. Dies ist nun unter der Bezeichnung collageninduzierte Arthritis (CIA) bekannt, und ähnliche Zustände lassen sich bei der Maus und bei Primaten herbeiführen. Aus jüngeren Studien ging hervor, daß monoklonale Antikörper gegen TNF [2] sowie TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsproteine [3] die etablierte CIA lindern, was anzeigt, daß dem TNF eine Schlüsselrolle bei der Pathophysiologie von CIA zukommt. Außerdem zeigt die bemerkenswerte Wirksamkeit, die in jüngeren klinischen Versuchen zur rheumatoiden Arthritis bei monoklonalen Antikörpern gegen TNF gefunden wurde, daß dem TNF eine Hauptrolle bei dieser chronischen Entzündungskrankheit zukommt. Die wie in den Literaturstellen 2 und 3 beschriebene CIA bei der DBA/1-Maus ist daher ein Tertiärmodell, das sich zum Nachweis der Wirksamkeit einer Verbindung gegen Arthritis verwenden läßt. Siehe auch Literaturstelle 4.
  • 1. Trentham, D. E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
  • 2. Williams, R. O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
  • 3. Williams, R. O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
  • 4. Badger, M. B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) erwartungsgemäß je nach Struktur unterschiedlich sind, führt eine Verbindung der Formel (I) im allgemeinen in Konzentrationen von bis zu 10 uM zu einer über 30%igen Hemmung von p38α und/oder p38β und in Konzentrationen von bis zu 50 uM zu einer über 30%igen Hemmung im PBMC-Test. Bei der wirksamen Dosis wurde für die erfindungsgemäßen Prüfverbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet. Beispielsweise:
    • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders vermerkt,
  • (i) die Arbeiten bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 17 bis 25ºC, und unter Inertgasatmosphäre, wie unter Argon, durchgeführt wurden, falls nichts anderes erwähnt wurde;
  • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen aufgearbeitet wurde;
  • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash Methode) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, bzw. Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasen- Kieselgel, zum Beispiel an einer präparativen Umkehrphasensäule Typ Dynamax C-18 60 Å, vorgenommen wurden;
  • (iv) die Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
  • (v) die Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen ergaben und ihre Strukturen mittels kernmagnetischer Resonanz (NMR) und/oder Massenspektroskopie bestätigt wurden; die Ergebnisse der "fast-atom bombardment" (FAB)- Massenspektroskopie mit einem Platform- Spektralphotometer erhalten wurden, und gegebenenfalls Werte von positiven oder von negativen Ionen erhalten wurden; die chemischen Verschiebungen der NMIR auf der Delta-Skala gemessen wurden, [die protonenmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian- Spektralphotometer Typ Gemini 2000 bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Bruker-Spektralphotometer Typ AM250 bei einer Feldstärke von 250 MHz bestimmt]; wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s = Singlett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, br = breit; wobei, wenn nicht anders angegeben, als Lösungsmittel deuteriertes Dimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) verwendet wurde;
  • (vi) die Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot (IR)- und/oder NMR-Analyse geschätzt wurde;
  • (vii) die Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Mettler-Schmelzpunktbestimmungsgerät Typ SP62 oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I nach Umkristallisieren aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder als Mischung, bestimmt wurden; und
  • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • DMA N,N-Dimethylacetamid
  • THF Tetrahydrofuran
    • Beispiel 1 4-[3-(3-Methoxybenzamido)anilino]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
  • 3-Methoxybenzoylchlorid (0,169 ml) wurde zu einer Suspension von 4-(3-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin (300 mg) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, mit Methylenchlorid und Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (398 mg, 85%) erhielt; NMR: 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4-7,56 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,41 (s, 2H), 11,38 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 431.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Aminoanilino)- 6,7-dimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf 190ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf etwa 80ºC abkühlen gelassen und mit Wasser (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 6,7-Dimethoxy- 3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g) erhielt.
  • Eine Mischung aus 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin- 4-on (2,06 g), Thionylchlorid (20 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,6 g, 27%) erhielt.
  • 3-Aminoanilin (4,79 g) wurde zu einer Suspension von 4- Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (1,99 g) in Isopropanol (100 ml) gegeben. Eine 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (8,86 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, mit Isohexan und Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde anschließend mit 1 M Natronlauge gerührt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,07 g, 41%);
  • NMR: 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,20 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 297.
    • Beispiel 2 4-[4-Chlor-3-(3,4-dimethoxybenzamido)anilino]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
  • 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (200 mg) und Triethylamin (0,125 ml) wurden zu einer Suspension von 4-(3-Amino-4- chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin (150 mg) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (3 · 100 ml) verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang in etherischem Chlorwasserstoff gerührt, und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Isohexan verrieben und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als Feststoff erhalten (30 mg); NMR: 3185 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,32 (s, 2H); m/s: M + H&spplus; 495, 497.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Amino-4- chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Konzentrierte Salzsäure (2,5 ml) wurde zu einer Mischung aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (3,0 g) und 4-Chlor-3-nitroanilin (2,54 g) in Isopropanol (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan und Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 4-(4-Chlor-3-nitroanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid als einen Feststoff (4,65 g, 87%); NMR: 3,99 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 11,83 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 361, 363.
  • Eisenpulver (3,39 g) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-(4-Chlor-3-nitroanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (4,37 g) in Wasser (200 ml) und Eisessig (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert (Celite®). Die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Dieser Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,15 g, 29%) erhielt; NMR: 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 331, 333.
    • Beispiel 3 4-(2-Fluor-4-chlor-5-benzamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
  • Benzoylchlorid (0,025 ml) und Pyridin (0,036 ml) wurden zu einer Suspension von 4-(5-Amino-4-chlor-2- fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin (125 mg) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Isohexan (3 ml) wurde zugesetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als Feststoff erhalten (65 mg); NMR: 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,2 (breites s, 1H); m/s: M + H&spplus; 453, 455.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(5-Amino-4-chlor- 2-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Phthalsäureanhydrid (11,83 g) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-4-fluoranilin (11,08 g) in Eisessig (150 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang auf 100ºC erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde in Schwefelsäure (30 ml) suspendiert und portionsweise mit einer Mischung aus Salpetersäure (4,6 ml) und Schwefelsäure (5 ml) versetzt, wobei mit einem Eiswasserbad so gekühlt wurde, daß die Reaktions- Innentemperatur 30ºC nicht überschritt. Die so erhaltene klare Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser (250 ml) wurde zugesetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(2-Chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)phthalimid als einen Feststoff (17,9 g, 73%); NMR: (CDCl&sub3;): 7,58 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (d, 1H); m/s: [M - H]&supmin; 319, 321.
  • Eine Mischung aus Ethanol (450 ml), Wasser (65 ml) und Essigsäure (6,5 ml) wurde unter Rühren auf 50ºC erhitzt. Eisenpulver (9,0 g) und dann, portionsweise im Verlauf von 10 Minuten, N-(2-Chlor-4-fluor-5- nitrophenyl)phthalimid (8,98 g) wurden zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde festes Natriumcarbonat unter Rühren zugesetzt, bis das Aufschäumen beendet war. Die so erhaltene Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert (Celite®), wobei mit Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man N-(5-Amino-2-chlor-4- fluorphenyl)phthalimid als einen Feststoff; NMR (CDCl&sub3;): 3,87 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,96 (m, 2H): [M - H]&supmin; 289, 291.
  • N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)phthalimid (957 mg) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (674 mg) in Isopropanol (25 ml) gegeben. Eine 1M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (3,0 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan und Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 4-(4-Chlor-2-fluor-5- phthalimidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid als einen Feststoff (1,21 g, 84%); NMR: 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 479, 481.
  • 4-(4-Chlor-2-fluor-5-phthalimidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (1,06 g) wurde in Ethanolamin (10 ml) gelöst, und die so erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 4- (5-Amino-4-chlor-2-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin als einen Feststoff (701 mg, 91%); NMR: 3,96 (s, 6H), 5,23 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 349, 351.
    • Beispiele 4-23
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde das entsprechende Acylchlorid mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man, wenn nicht in der zugehörigen Fußnote anders angegeben, das Hydrochloridsalz der jeweils in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindung erhielt.
    • Anmerkungen
  • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 419.
  • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,38 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 5H), 7,55 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 415.
  • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,95 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,65 (m, 6H), 8,0 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 11,51 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 419.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Amino-4- fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem Teil von Beispiel 2, der die Darstellung von Ausgangsverbindungen betrifft, beschriebenen, wurde 4-Chlor- 6,7-dimethoxychinazolin mit 4-Fluor-3-nitroanilin umgesetzt, wodurch man 4-(4-Fluor-3-nitroanilino)-6,7- dimethoxychinazolin-hydrochlorid erhielt; NMR: 3,98 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 11,85 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 345 und dieses Material wurde 1,5 Stunden lange reduziert, wodurch man 4-(3-Amino-4- fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin erhielt; NMR: 3,9 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 315.
  • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,14 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,54 (s, 2H); Masse: M + H&spplus; 444.
  • e) Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten:
  • NMR: (DMSOd&sub6; + CD&sub3;CO&sub2;D): 3,04 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,5 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,8 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 462.
  • f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,14 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,55 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 460 & 462.
  • g) Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: (DMSOd&sub6; + CD&sub3;CO&sub2;D):
  • 3,05 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25-7,8 (m, 7H), 8,04 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,85 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 478 & 480.
  • h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,14 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 415.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Amino-4- methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem Teil von Beispiel 2, der die Darstellung von Ausgangsverbindungen betrifft, beschriebenen, wurde 4-Chlor-6,7- dimethoxychinazolin mit 4-Methyl-3-nitroanilin umgesetzt, wodurch man 4-(4-Methyl-3-nitroanilino)-6,7- dimethoxychinazolin-hydrochlorid erhielt; NMR: 2,54 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 341 und dieses Material wurde 5 Stunden lang reduziert, wodurch man 4-(3-Amino-4- methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin erhielt; NMR: 2,04 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 311.
  • i) Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,99 (s, 6H), 4,0 (s, 6H), 7,4 (m, 5H), 7,76 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 496 & 498.
  • j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,1 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 357.
  • k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,05 (t, 3H), 2,4 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,41 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 371.
  • l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,07 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,33 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 373 & 375.
  • m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,05 (t, 3H), 2,4 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), Masse: M + H&spplus; 387 & 389.
  • n) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,08 (s, 3H), 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 11,52 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 391 & 393.
  • o) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,40 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 11,43 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 387.
  • p) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,44 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,43 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 403 & 405.
  • q) Es wurde eine Vorschrift analog der in Beispiel 3 beschriebenen verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 478 & 480.
  • r) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,37 (breites s, 1H), 11,35 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 391.
  • s) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,53 (breites s, 1H), 11,37 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 436 & 438.
  • t) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,16 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,32 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,91 (breites s, 1H), 11,44 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 406.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(5-Amino-2- methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem Teil von Beispiel 2, der die Darstellung von Ausgangsverbindungen betrifft, beschriebenen, wurde 4-Chlor- 6,7-dimethoxychinazolin mit 2-Methyl-5-nitroanilin umgesetzt, wodurch man 4-(2-Methyl-5-nitroanilino)-6,7- dimethoxychinazolin-hydrochlorid erhielt; Masse: M + H&spplus; 341 und dieses Material wurde 5 Stunden lang reduziert, wodurch man 4-(5-Amino-2-methylanilino)-6,7- dimethoxychinazolin erhielt; Masse: M + H&spplus; 311.
    • Beispiel 24 4-[2-Methyl-5-(3-dimethylaminobenzamido)anilino]-6,7,8- trimethoxychinazolin
  • 3-Dimethylaminobenzoylchlorid (105 mg) wurde zu einer Suspension von 4-(2-Methyl-5-aminoanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin (180 mg) in trockenem Methylenchlorid (4 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung mit Natronlauge (100 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man ein gelbes Gummi erhielt. Dies wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff erhielt (30 mg, 12%); NMR (CDCl&sub3;) 2,22 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,84 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 488.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Dimethylaminobenzoylchlorid-hydrochlorid wurde wie folgt dargestellt:
  • Oxalylchlorid (0,58 ml) und anschließend Dimethylformamid (30 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von 3-Dimethylaminobenzoesäure (1,0 g) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die erforderliche Verbindung als einen Feststoff (1,33 g, quantitativ); NMR: (CDCl&sub3;) 3,25 (s, 6H), 7,75 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (m, 2H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(5-Amino-2- methylanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • 2-Methyl-5-nitroanilin (0,711 g) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-6,7,8-trimethoxychinazolinhydrochlorid (JP 10175972 A2; 1,1 g) in Isopropanol (40 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und zwischen Methylenchlorid und 2 M Natronlauge verteilt, die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt. Dieser wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4-(2-Methyl-5- nitroanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin als einen Feststoff (662 mg, 45%); NMR: 2,32 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 371.
  • Unter Anwendung von Vorschriften ähnlich den im letzten Absatz des Teils von Beispiel 2, der die Darstellung von Ausgangsverbindungen betrifft, beschriebenen, wurde eine Lösung von 4-(2-Methyl-5-nitroanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin in einer 30 : 3 : 1-Mischung aus Ethanol, Essigsäure und Wasser bei 90ºC 18 Stunden lang reduziert. Nach dem Abkühlen wurde festes Natriumcarbonat zugesetzt. Das Filtrat wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-(5-Amino-2-methylanilino)-6,7- dimethoxychinazolin erhielt; NMR: (CDCl&sub3;) 2,73 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 341.
    • Beispiel 25 4-[4-Fluor-3-(methoxycarbonylamino)anilino]-6,7- dimethoxychinazolin
  • Chlorameisensäuremethylester (0,048 ml) wurde zu einer Suspension von 4-(3-Amino-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin (161 mg) und Triethylamin (0,14 ml) in trockenem Methylenchlorid (3,5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff erhielt (16 mg, 8,4%); NMR: 3,66 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,47 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 373.
    • Beispiel 26 4-[3-(4-Cyanobenzamido)anilino]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (225 mg) wurde zu 3-(4- Cyanobenzamido)anilin (261 mg) in Isopropanol (8 ml) gegeben. Eine 1M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1,0 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan und Diethylether gewaschen. Die Titelverbindung wurde als Feststoff erhalten (399 mg); NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,12 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 11,44 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 426.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4- Cyanobenzamido)anilin wurde wie folgt dargestellt:
  • 4-Cyanobenzoylchlorid (1,0 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde zu einer mit Eis gekühlten Lösung von m- Phenylendiamin (3,24 g) und Triethylamin (0,84 ml) in Methylenchlorid (100 ml) getropft. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Titelverbindung wurde als Feststoff erhalten (1,0 g, 70%); NMR: 5,00-5,15 (breites s, 2H), 6,31 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 10,14 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 238.
    • Beispiel 27 4-(3-Benzamido-4-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
  • 4-Pentafluorphenoxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin (242 mg) wurde zu einer Lösung von 3- Benzamido-4-fluoranilin (126 mg) in Isopropanol (5 ml) gegeben. Eine 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1,0 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan und Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen 1 M Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung (110 mg, 41%); NMR: 1,94 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 532.
  • Das als Zwischenprodukt verwendete 4-(3- Chlorpropyl)morpholin wurde wie folgt erhalten:
  • Morpholin (52,2 ml) und 1-Brom-3-chlorpropan (30 ml) wurden in trockenem Toluol (180 ml) aufgenommen und unter Rühren 3 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man ein orangefarbenes Öl erhielt, das durch Vakuumdestillation gereinigt wurde, wobei die Fraktionen bei 62ºC/5 mmHg und 58ºC/2 mmHg gesammelt wurden. Man erhielt die erforderliche Verbindung als ein Öl (37,9 g, 77%); NMR: 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H); M/s: M + H&spplus; 164.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Pentafluorphenoxy-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamid (J. Med. Chem. 1977, Band 20, 146-149, 10 g) und Golds- Reagens (7,4 g) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumacetat (3,02 g) und Essigsäure (1,65 ml) versetzt und weitere 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure erhielt man 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
  • 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,1 g) wurde in Thionylchlorid (200 ml) suspendiert und dann mit Dimethylformamid (0,5 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde auf 80ºC erhitzt und 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und azoetrop mit Toluol destilliert, wodurch man 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinazolin als einen Feststoff (12,1 g, 100%) erhielt; NMR: 4,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32- 7,52 (m, 5H), 8,83 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 283.
  • Kaliumcarbonat (17,2 g) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (12,0 g) und 2,3,4,5,6-Pentafluorphenol (7,88 g) in Dimethylformamid (150 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin als einen Feststoff (14,6 g, 89%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;) 4,08 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,56 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 449.
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin (14,6 g) in Trifluoressigsäure (100 ml) wurde auf 70ºC erhitzt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, in einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 40ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Hydroxy-6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin als einen Feststoff (11,6 g, 99%) erhielt; NMR: 3,99 (s, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 11,0 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 359.
  • Kaliumcarbonat (12,5 g) wurde zu einer Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin (7,73 g) und 4-(3-Chlorpropyl)morpholin (4,28 g) in Dimethylformamid (180 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man 4-Pentafluorphenoxy-6-methoxy- 7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin als einen Feststoff (9,37 g, 89%) erhielt; NMR: 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 486.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzamido-4- fluoranilin (das alternativ auch als N-(5-Amino-2- fluorphenyl)benzamid bezeichnet wird) wurde wie folgt dargestellt:
  • Triethylamin (5,85 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer eiskalten Lösung von 2-Fluor- 5-nitroanilin (3,9 g) in trockenem Methylenchlorid gegeben. Es wurde portionsweise mit Benzoylchlorid (4,18 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man einen klebrigen Feststoff erhielt. Verreiben mit heißem Isohexan und Diethylether lieferte N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)benzamid als einen Feststoff (3,2 g, 49%); NMR (CDCl&sub3;) 7,26 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,15 (breites s, 1H), 9,48 (dd, 1H); m/s: M + H&spplus; 261.
  • N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)benzamid (3,2 g) wurde unter einer Argonatmosphäre in Methanol (250 ml) gelöst. 10% Palladium-auf-Aktivkohle (250 mg) wurde zugesetzt, und die Argonatmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das erforderliche Volumen an Wasserstoffgas aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man die erforderliche Verbindung als weißen Feststoff (2,66 g, 94%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 3,64 (breites s, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,01 (breites s, 1H); m/s: M + H&spplus; 231.
    • Beispiele 28-45
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 oder 27 beschriebenen wurde das entsprechende 4- Chlor- bzw. 4-Pentafluorphenoxychinazolin mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben wurden die durch das Verfahren von Beispiel 26 dargestellten Verbindungen jeweils als Hydrochloridsalz erhalten. Bei der Darstellung der Verbindungen durch das Verfahren von Beispiel 27 wurde jeweils der Behandlungsschritt mit 1 M Natronlauge ausgelassen, und diese Produkte wurden jeweils als Dihydrochloridsalz erhalten.
    • Anmerkungen
  • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,0 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,2-7,6 (breites m, 7H), 7,69 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,55 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 444.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Aminophenyl)- 3-dimethylaminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • 3-Nitroanilin (3,84 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde zu einer eiskalten Lösung von 3-Dimethylaminobenzoylchlorid (9,74 g Rohgewicht) und 4-Dimethylaminopyridin (308 mg) in Methylenchlorid (30 ml) und Triethylamin (8,8 ml) getropft. Der Ansatz wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man N-(3-Nitrophenyl)-3-dimethylaminobenzamid als einen Feststoff (8,64 g, 99,9%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;) 3,02 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,05 (breites s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (m, 1H); m/s: M + H&spplus; 286.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (637 mg) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung von N-(3- Nitrophenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,37 g) in Methanol (180 ml) gegeben. Ammoniumformiat (14,0 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 70ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Diatomeenerde (Celite®) filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bis die Kristallisation einsetzte, Wasser wurde zugegeben und durch Kratzen erhielt man einen Feststoff. Der Feststoff wurde gesammelt und 18 Stunden lang in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (5,02 g, 88%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;) 3,0 (s, 6H), 6,47 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,75 (breites s, 1H); m/ s: M + H&spplus; 2 5 6.
  • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,14 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,50 (breites m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,92 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,53 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 415.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- methylphenyl)benzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Benzoylchlorid (1,9 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 2,4-Diaminotoluol (2 g), Triethylamin (5,57 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diethylether verrieben, wodurch man die gewünschte Verbindung (1,32 g) erhielt; NMR: 2,01 (s, 3H); 4,8 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 9,86 (s, 1H); m/s M + H&spplus; 227.
  • c) Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 4,0 (25, 6H), 7,4 (s, 1H), 7,50-7,65 (breites m, 4H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,73 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 435 & 437.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- chlorphenyl)benzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Benzoylchlorid (5,2 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 2,4-Diaminochlorbenzol (6,42 g), Triethylamin (12,5 ml) und Methylenchlorid (100 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Isohexan gewaschen und bei 55ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (10,38 g) erhielt; NMR 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
  • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,14 (s, 3H), 3,91 (25, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 440.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- methylphenyl)-4-cyanobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Triethylamin (23 ml) wurde zu einer Suspension von 3- Nitro-4-methylanilin (0,8 g), 4-Cyanobenzoylchlorid (13,1 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,8 g) in Methylenchlorid (200 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und 0,5 M Salzsäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 55ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-4-cyanobenzamid (18,3 g) erhielt; NMR: 2,5 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
  • Eine Lösung von Zinn(II)chlorid-dihydrat (15,4 g) in konzentrierter Salzsäure (80 ml) wurde zu einer Suspension von N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-4-cyanobenzamid (6,39 g) in Essigsäure (120 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Zugabe von 2 M Natronlauge basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und bei 55ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (5,62 g) erhielt; NMR: 2,01 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, 1H).
  • e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,99 (2s, 6H), 7,41 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95-8,15 (m, 6H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 460 & 462.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- chlorphenyl)-4-cyanobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • 4-Cyanobenzoylchlorid (11,92 g) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-3-nitroanilin (10,4 g) in Pyridin (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 115ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man N-[4-Chlor-3-nitrophenyl]-4- cyanobenzamid (18 g) erhielt; Schmp. 213ºC; NMR: 7,78 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).
  • N-[4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-cyanobenzamid (3,6 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Eisenpulver (10 g) in einer Mischung aus Ethanol (130 ml), Wasser (30 ml) und Eisessig (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 75ºC erhitzt und anschließend noch heiß durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde 3 Stunden lang in Wasser gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (2,7 g) erhielt; Schmp. 237,7ºC; NMR: 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).
  • f) Es wurde weder Salzsäure noch Chlorwasserstoff in Diethylether verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,99 (2s, 6H), 6,91 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 475.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Oxalylchlorid (13,0 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3-Dimethylaminobenzoesäure (20,3 g) und N,N-Dimethylformamid (einige Tropfen), die auf 0ºC abgekühlt worden war, getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst. 4-Methyl-3-nitroanilin (15,2 g) und Triethylamin (27,9 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Isohexan verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man N-(4- Methyl-3-nitrophenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,1 g) erhielt; NMR: 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); m/z M + H&spplus; 300.
  • N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-dimethylaminobenzamid (8,25 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Ammoniumformiat (17,4 g), und 10% Palladium-auf- Aktivkohle (1 g) in Methanol (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser, mit Essigsäureethylester und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde bei 40ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (6,89 g) erhielt; NMR: 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H); m/z M + H&spplus; 270.
  • g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,02 (s, 6H), 3,99 (25, 6H), 7,25-7,75 (breites m, 7H), 7,88 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 11,84 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 478 & 480.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- chlorphenyl)-3-dimethylaminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von 3-Dimethylaminobenzoylchlorid-hydrochlorid (20 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde im Verlauf von 2 Stunden zu einer Lösung von 4-Chlor-3- aminoanilin (14,25 g) und Triethylamin (38 ml) in Methylenchlorid (500 ml) getropft, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, wodurch man die Titelverbindung (29,7 g, quantitativ) erhielt; NMR: 2,94 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 9,91 (s, 1H); m/s 290, 292.
  • h) Anstelle von Chlorwasserstoff in Diethylether (1,0 ml) wurde Salzsäure (0,1 ml) verwendet. Der abfiltrierte Feststoff war unrein und wurde daher durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,83 (25, 6H), 3,96 (2s, 6H), 7,24 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,88 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 475.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (13,2 g) in Methylenchlorid (200 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-Methyl-3-nitroanilin (10 g), Pyridin (21,3 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0,4 g) und Methylenchlorid (100 ml) getropft, und die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 M Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde im Vakuum bei 60ºC getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,4- dimethoxybenzamid (18,1 g); Schmp. 148-149ºC; NMR: (CDCl&sub3;) 2,58 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,97 (breites s, 1H), 8,24 (d, 1H).
  • Ammoniumformiat (33,9 g) wurde zu einer gerührten Suspension von N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (17 g) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (4 g) in Ethanol (650 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (12,6 g) erhielt; Schmp. 143-144ºC; NMR: (CDCl&sub3;) 2,13 (s, 3H), 3,65 (breites s, 2H), 3,93 (s, 6H), 6,73 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,7 (breites s, 1H).
  • i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 4,0 (s, 6H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,79 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,29 (breites s, 1H), 11,58 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 437.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-2,4- difluorphenyl)benzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • 1,5-Difluor-2,4-dinitrobenzol (2,48 g) wurde unter einer Argonatmosphäre in absolutem Ethanol (150 ml) gelöst. 10% Palladium-auf-Aktivkohle (250 mg) wurde zugesetzt, und die Argonatmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das erforderliche Volumen an Wasserstoffgas aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man einen schwarzen Feststoff erhielt. Dieser wurde in trockenem Methylenchlorid (150 ml) gelöst, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Triethylamin (1,86 ml) und dann Benzoylchlorid (0,9 ml) wurden zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man ein braunes Öl erhielt. Dies wurde durch Eluieren über eine Kieselgelsäule mit 60 : 40 Diethylether/Isohexan gereinigt, wodurch man die erforderliche Verbindung als einen Feststoff (1,06 g, 35%) erhielt; NMR: (CDCl&sub3;) 3,67 (breites s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,88 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H); m/s: M + H&spplus; 249.
  • j) Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 97 : 2 : 1-Lösung von Methylenchlorid/Methanol/wäßrigem Ammoniak als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,02 (s, 6H), 4,05 (s, 6H), 6,92 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,58 (d, 1H); Masse: M + H&spplus; 496 & 498.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-4-chlor- 2-fluorphenyl)-3-dimethylaminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Pyridin (2,0 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer Suspension von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl) - phthalimid (2,9 g) und 3-Dimethylaminobenzoylchloridhydrochlorid (3,06 g) in Methylenchlorid gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kupfersulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem Essigsäureethylester verrieben, filtriert und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen, wodurch man N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)- phthalimid-3-dimethylaminobenzamid als einen Feststoff (2,46 g, 56%) erhielt; NMR: 2,94 (s, 6H), 6,94 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,02 (m, 2H); m/s: M + H&spplus; 438, 440.
  • Ethanolamin (0,68 ml) wurde zu einer Lösung von N-(5- Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)phthalimid-3-dimethylaminobenzamid (2,4 g) in trockenem Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, und die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man die erforderliche Verbindung als einen Feststoff (1,26 g, 73%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;) 3,02 (s, 6H), 3,94 (s, 2H), 4,0 (breites s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,98 (breites s, 1H), 8,08 (d, 1H); m/s; M + H&spplus; 308, 310.
  • k) Die freie Base wurde durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung dargestellt, die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung und mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,93 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 2,94 (s, 6H), 3,56 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,05-7,35 (breites m, 5H), 8,6 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 570.
  • l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,36 (s, 3H), 3, 98 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,73. (s, 1H), 11,57 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 421 & 423.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-4-chlor- 2-fluorphenyl)-2-methoxyacetamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Methoxyacetylchlorid (0,65 ml) wurde zu einer Lösung von N-(2-Chlor-4-fluor-5-aminophenyl)phthalimid (1,39 g) und Triethylamin (1,16 ml) in trockenem Methylenchlorid (45 ml) getropft, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man N-[2-Chlor-4- fluor-5-(2-methoxyacetamido)phenyl]phthalimid als einen Feststoff (1,72 g, 99%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;): 3,53 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 7,37 (d, ZH), 7,81 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 8,62 (breites s, 1H); m/s: [M - H]&supmin; 361, 363.
  • Ethanolamin (0,6 ml) wurde zu einer Lösung von N-[2- Chlor-4-fluor-5-(2-methoxyacetamido)phenyl]phthalimid (1,408 g) in trockenem Methylenchlorid gegeben. Der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt, und die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man das erforderliche Produkt als einen Feststoff (quantitativ) erhielt; NMR (CDCl&sub3;) 3,5 (s, 3H), 3,96 (breites s, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,45 (breites s, 1H); m/s: M + H&spplus; 233, 235.
  • m) Dargestellt unter Verwendung von zwei Äquivalenten einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether. Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,24 (m, 2H), 3,0 (t, 2K), 3, 38 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,57 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 492,5.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-4- pentafluorphenoxy-7-(3-pyrid-3-ylpropoxy)chinazolin wurde wie folgt dargestellt.
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde Azodicarbonsäurediethylester (4,9 ml) zu einer eisgekühlten Suspension von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin (7,98 g), 3-(Pyrid-3-yl)-1-propanol (3,16 ml) und Triphenylphosphin (8,8 g) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) getropft. Die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether und anschließendes Eluieren über eine Kieselgelsäule mit 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wodurch man die erforderliche Verbindung als einen Feststoff (4,96 g, 47%) erhielt; NMR (CDCl&sub3;) 2,3 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 472.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-2- fluorphenyl)-2-methoxyacetamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von Methoxyacetylchlorid (5,85 ml) in Methylenchlorid (50 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von 2-Fluor-5- nitroanilin (5,06 g) und Triethylamin (8,92 ml) in Methylenchlorid (150 ml) getropft. Die so erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur. Trockne eingedampft, wodurch man N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-2- methoxyacetamid als einen Feststoff (7,7 g, 100%) erhielt; NMR: 3,26 (s, 2H), 4,5 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 9,83 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 229:
  • Eisenpulver (9,05 g) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-2- methoxyacetamid (7,69 g) in einer Mischung aus Ethanol (320 ml) und Eisessig (3,2 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf 90ºC erhitzt und 4 Stunden lang gerührt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann warm über Diatomeenerde (Celite®) filtriert und mit warmem Ethanol und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organischen Flüssigkeiten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man die erforderliche Verbindung als einen Feststoff (5,38 g, 84%) erhielt; NMR: (CDCl&sub3;) 3,52 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 8,82 (m, 1H), 9,83 (s, 1H); m/z M + H&spplus; 229.
  • n) Dargestellt unter Verwendung von zwei Äquivalenten einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether. Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,32 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,22-3,53 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,47 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 500.
  • o) Dargestellt unter Verwendung von zwei Äquivalenten einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether. Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,25-3,45 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 486,5.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-7-(2- morpholinoethoxy)-4-pentafluorphenoxychinazolin wurde durch Umsetzung von 2-Morpholinoethanol und 7-Hydroxy- 6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin unter Anwendung einer Vorschrift analog der oben in Anmerkung m) für die Darstellung von 6-Methoxy-4-pentafluorphenoxy-7-(3- pyrid-3-ylpropoxy)chinazolin beschriebenen dargestellt. Das erforderliche Material lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,5 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 472.
  • p) Dargestellt unter Verwendung von zwei Äquivalenten einer 1M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether. Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,85 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,53 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 470,5.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-7-(2- pyrrolidin-1-ylethoxy)-4-pentafluorphenoxychinazolin wurde durch Umsetzung von 2-Pyrrolidin-1-ylethanol und 7-Hydroxy-6-methoxy-4-pentafluorphenoxychinazolin unter Anwendung einer Vorschrift analog der oben in Anmerkung m) für die Darstellung von 6-Methoxy-4-pentafluorphenoxy-7-(3-pyrid-3-ylpropoxy)chinazolin beschriebenen dargestellt. Das erforderliche Material lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,65 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2, 88 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 456.
  • q) Das Produkt wurde als Dihydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,16 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,29 (breites s, 1H), 11,52 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 500.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- methylphenyl)-3-morpholinobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 3-Brombenzoesäureethylester (1,92 ml), Morpholin (1,25 ml), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1,1'-binaphthyl (0,336 g), Natrium-tert.-butanolat (1,615 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g) und Toluol (25 ml) wurde unter Argon 18 Stunden lang unter Rühren auf 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 1 M Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer 47 : 3 Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt, wodurch man N-(3- Morpholinobenzoyl)morpholin (0,45 g) erhielt.
  • Eine Mischung aus N-(3-Morpholinobenzoyl)morpholin (0,45 g), 5 M Natronlauge (2,5 ml) und Butanol (2 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 115ºC erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 1 M Salzsäurelösung (12,5 ml) angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3- Morpholinobenzoesäure (0,15 g) erhielt; NMR: 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
  • Oxalylchlorid (0,14 ml) wurde zu einer Lösung von 3- Morpholinobenzoesäure (0,28 g) in Methylenchlorid (10 ml), das N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man 3-Morpholinobenzoylchlorid (0,3 g) erhielt; M/z M + H&spplus; 222.
  • 3-Morpholinobenzoylchlorid (6,22 g) wurde bei Raumtemperatur unter Argon zu einer Lösung von 4- Methyl-3-nitroanilin (4,20 g) und Triethylamin (11,0 ml) in Methylenchlorid (150 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt und anschließend mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser (3 · 150 ml) und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein dunkelbraunes Öl ergab. Das Öl wurde mit Diethylether verrieben und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wodurch man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3- morpholinobenzamid (1,82 g) erhielt; NMR: (CDCl&sub3;) 2,53 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,06 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,21 (d, 1H); m/z 340 (MH&supmin;); Schmp. 149-150ºC.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (150 mg) wurde unter Argon zu einer gerührten Suspension von N-(3-Nitro-4- methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (1,40 g) in Ethanol (100 ml) gegeben. Die Argonatmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über Diatomeenerde (Celite®) entfernt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mit Essigsäureethylester verrieben wurde, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (1,02 g) erhielt; NMR: 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); m/z 312.
  • r) Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 89 : 10 : 1 Methylenchlorid/Methanol/wäßrige Ammoniaklösung als Laufmittel gereinigt und die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und mit Methylenchlorid verrieben. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,13 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,92 (25, 6H), 7,09 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 9,39 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 501.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4- methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid wurde wie folgt dargestellt:
  • 4-Methyl-3-nitroanilin (15,8 g) und 2-Chlorpyridin-4- carbonylchlorid (20 g) wurden in Methylenchlorid (1000 ml) gerührt, und anschließend wurde Triethylamin (31,8 ml) zugesetzt und die Mischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man einen Feststoff (10,2 g) erhielt. Das ursprüngliche Filtrat wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und anschließend mit Methylenchlorid (50 ml) versetzt und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuumofen getrocknet, wodurch man 2-Chlor-N-(4-methyl-3- nitrophenyl)pyridin-4-carbonsäureamid (8,13 g) erhielt; NMR: 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 292, 294.
  • 2-Chlor-N-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-4-carbonsäureamid (18,33 g) wurde bei 100ºC 18 Stunden lang in Morpholin (250 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen, wodurch man einen gummiartigen Feststoff erhielt. Methylenchlorid (30 ml) wurde zugesetzt, es wurde 30 Minuten lang gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und 18 Stunden lang in einem Vakuumofen getrocknet, was die Titelverbindung N-(4-Methyl-3- nitrophenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (17,34 g) ergab; NMR: 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 343.
  • Unter Argon wurde 5% Palladium-auf-Aktivkohle (850 mg) zu N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-2-morpholinopyridin-4- carbonsäureamid (8,5 g) in Methanol (300 ml) gegeben. Mittels eines Ballons wurde Wasserstoffgas in den Ansatz eingebracht, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (200 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und anschließend in Essigsäureethylester gerührt, nochmals filtriert und mit einer kleinen Menge an Methanol gewaschen, wodurch man N-(3-Amino-4- methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (5,12 g) erhielt; NMR: 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 313.
    • Beispiel 46 4-[3-Benzamido-4-fluoranilino]-6,7-dimethoxychinolinhydrochlorid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin mit N-(5-Amino-2-fluorphenyl)benzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt; NMR: 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,82 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,32 (breites s, 1H), 10,67 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 418.
    • Beispiel 47 4-[3-Benzamido-4-fluoranilino]-6,7,8-trimethoxychinazolin-hydrochlorid
  • N-(2-Fluor-5-aminophenyl)benzamid (276 mg) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin-hydrochlorid (293 mg) in Isopropanol (8 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und mit Isopropanol und anschließend mit Diethylether gewaschen, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (257 mg, 53%) erhielt; NMR: 4,0 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 11,84 (breites s, 1H); m/s: M + H&spplus; 449.
    • Beispiel 48 4-[2-Methyl-5-(3-dimethylaminobenzamido)anilino]-6,7- dimethoxychinolin
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (WO 98/13350 A1) (150 mg) und N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (199 mg) wurden in Isopropanol (5 ml) gerührt und 18 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan gewaschen. Der abfiltrierte Feststoff war unrein und wurde daher durch Eluieren über eine Kieselgelsäule mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff (35 mg) erhalten; NMR: 2,14 (s, 3H), 2,94 (s, 6H) 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,05 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 457.
    • Beispiel 49 4-[2-Methyl-5-(3,4-dimethoxybenzamido)anilino]-6,7-dimethoxychinolin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (335 mg) und N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (472 mg) in Isopropanol (8 ml) wurde mit Salzsäure (0,15 ml) versetzt und 18 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan gewaschen, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (180 mg, 24%) erhielt; NMR: 2,31 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 474.
    • Beispiel 50 4-[3-(3,4-Dimethoxybenzamido)-4-methylanilino]-6,7-dimethoxychinolin-hydrochlorid
  • 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (315 mg) und N-(2-Methyl- 5-aminophenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (443 mg) wurden zusammen in Isopropanol (10 ml) gerührt und 18 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und mit Isohexan gewaschen, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (260 mg, 36%) erhielt; NMR: 2,32 (s, 3H), 3, 82 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 474.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-2- methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (11,5 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 2-Methyl-5-nitroanilin (8,74 g), Pyridin (18,6 ml) und Methylenchlorid (200 ml) getropft, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 2 M Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (15,9 g) erhielt; Schmp. > 300ºC; NMR: (CDCl&sub3;) 2,43 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,75 (breites s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,89 (breites m, 1H).
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (4 g) wurde zu einer gerührten Suspension von N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)- 3,4-dimethoxybenzamid (15,9 g) in Methanol (1500 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man die erforderliche Verbindung (11,3 g) erhielt; Schmp. 157-158ºC; NMR: (CDCl&sub3;) 2,24 (s, 3H), 3,64 (breites s, 2H), 3,95 (m, 6H), 6,44 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,6 (breites s, 1H).
    • Beispiel 51 4-(3-Acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinolin-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 50 und mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien dargestellt: NMR: 2,09 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 7,13 (dt, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,32 (breites s, 1H), 10,67 (breites s, 1H), 14,33 (breites s, 1H); m/z 338.
    • Beispiel 52 6-Acetoxy-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin- 4-carboxamido)anilino]chinazolin-dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2- morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (178 mg), 6- Acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin-hydrochlorid (150 mg) und Isopropanol (5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Isopropanol (5 ml) und Isohexan (2 · 5 ml) gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (249 mg, 80%); NMR: 2,17 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 11,50 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 529.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acetoxy-4-chlor- 7-methoxychinazolin-hydrochlorid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (Beispiel 39 in der internationalen Patentanmeldung WO 96/15118; 4,1 g), Thionylchlorid (75 ml) und Dimethylformamid (0,2 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Auf diese Weise erhielt man die erforderliche Verbindung als einen Feststoff (4,6 g); NMR: 2,3 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 253, 255.
    • Beispiel 53 6-Hydroxy-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin- 4-carboxamido)anilino]chinazolin
  • Eine Mischung aus 6-Acetoxy-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolindihydrochlorid (150 mg) und methanolischem Ammoniak (2 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (95 mg, 78%); NMR: 2,12 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (, 1H), 8,23 (s, 1H), 8, 26 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 487.
    • Beispiel 54 6-(N,N-Diethylcarbamoylmethoxy)-7-methoxy-4-[2-methyl- 5-(2-morpholinopyridin-4-carboxanxido)anilino]chinazolin
  • 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (0,05 g) wurde zu einer Mischung aus 6-Hydroxy-7-methoxy-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin (0,15 g), Cesiumcarbonat (0,3 g) und Dimethylacetamid (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Gummi wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,04 g, 20%); NMR: 1,05 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 2H), 9,3 (breites s, 1H), 10,32 (breites s, 1H); m/s M + H&spplus; 600.
    • Beispiele 55-72
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 54 beschriebenen wurde 6-Hydroxy-7-methoxy-4-[2-methyl- 5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin mit dem entsprechenden Alkylchlorid umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben, ist das jeweilige Alkylchlorid entweder im Handel erhältlich oder durch Standardverfahren leicht aus bekannten Materialien herstellbar.
    • Anmerkungen
  • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,15 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,29 (m, 2H), 9,8 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 572.
  • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 558.
  • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 586.
  • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 0,95 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 9,42 (breites s, 1H), 10,32 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 614.
  • e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 572.
  • f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 600.
  • g) 2-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid (Chemical Abstracts, Band 58, Nr. 4477a) wurde als entsprechendes Alkylchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 586.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Dimethylamino-2- methylpropylchlorid-hydrochlorid wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von 2-Dimethylamino-2-methylpropan-1-ol (12,78 g) in Toluol (100 ml) wurde durch Einengen im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml azeotrop getrocknet. Thionylchlorid (8,8 ml) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die erforderliche Verbindung (10,5 g); NMR: (CDCl&sub3;) 1,61 (s, 6H), 2,83 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 12,52 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 136.
  • h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 584.
  • i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,3- 1,6 (breites m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,27 (m, 2H), 9,37 (breites s, 1H), 10,28 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 598.
  • j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 600.
  • k) 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylchlorid (Chemical Abstracts, Band 128, Nr. 227441; PCT Patentanmeldung WO 9813354) wurde als entsprechendes Alkylchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,68 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 9,38 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 598.
  • l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,0 (breites m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,53 (m, 12H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,27 (m, 2H), 9,39 (breites s, 1H), 10,28 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 614.
  • m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,98 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,25-2,5 (breites m, 10H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (breites t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8, 27 (m, 2H), 9,38 (breites s, 1H), 10,29 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 627.
  • n) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 598.
  • o) N-Methylpiperidin-2-ylmethylchlorid (Chem. Pharm. Bull., 1965, 13(3), 241-247) wurde als entsprechendes Alkylchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 1,6-1,7 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 9,33 (d, 1H), 10,28 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 598.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methylpiperidin- 2-ylmethylchlorid-hydrochlorid wurde wie folgt dargestellt:
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung von 1-Methyl- 2-piperidinmethanol (12,9 g) in Chloroform (80 ml) eingeleitet, bis sich zwei Phasen ausgebildet hatten. Die so erhaltene Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt und langsam mit Thionylchlorid (29 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren eine weitere Stunde auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, Ethanol wurde zugesetzt und die Mischung wurde wiederum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt. Das klare Filtrat wurde mit Diethylether verdünnt, bis eine Trübung eintrat. Die erforderliche Verbindung (12 g) kristallisierte aus der Lösung; Schmp. 159-162ºC; Masse: M + H&spplus; 147.
  • p) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 598.
  • q) N-Methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylmethylchlorid (Chemical Abstracts, Band 89, Nr. 163329; J. Org. Chem., 1978, 43, 3750) wurde als entsprechendes Alkylchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 598.
  • r) 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethylchlorid (Chemical Abstracts, Band 125, Nr. 221856; GB-Patentanmeldung Nr. 2295387) wurde als entsprechendes Alkylchlorid verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse: M + H&spplus; 599.
    • Beispiel 73 6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)-4-[2- methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]- chinazolin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen, wobei allerdings 3 Äquivalente der 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether verwendet wurden, wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-3- ylmethoxy)chinazolin mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2- morpholinopyridin-4-carbonsäureamid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer 89 : 10 : 1-Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumhydroxid als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 34%; NMR: 1,12 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,65-2,05 (breites, 3H), 2,15 (s, 3H), 2, 2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 9,4 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 598.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-6-methoxy- 7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-3,4- dihydrochinazolin-4-on (20,3 g), Thionylchlorid (440 ml) und DMF (1,75 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde dreimal azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man rohes 7-Benzyloxy-4- chlor-6-methoxychinazolin erhielt.
  • Eine Mischung des rohen 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin, 4-Chlor-2-fluorphenol (8,8 ml, 83 mmol), Kaliumcarbonat (50 g, 362 mmol) und DMF (500 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (2 l) gegossen, und die so erhaltene Mischung wurde einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle versetzt, einige Minuten lang gekocht und anschließend über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde über Phasentrennpapier filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man einen festen Rückstand erhielt, der mit Diethylether verrieben, isoliert und getrocknet wurde. Auf diese Weise erhielt man 7- Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (23,2 g, 76%); NMR: (DMSOd&sub6;) 3,98 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 9H), 7,69 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2- fluorphenoxy)-6-methoxychinazolin (23 g) und Trifluoressigsäure (150 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Toluol wurde zugesetzt, und die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und dann mit Aceton verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4-(4-Chlor-2- fluorphenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (19 g) erhielt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde; NMR: (DMSOd&sub6;) 3,97 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,46 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-7-hydroxy- 6-methoxychinazolin (12,1 g), Triphenylphosphin (29,6 g) und Methylenchlorid (375 ml) wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von N- Methylpiperidin-3-ylmethanol (8,25 g) in Methylenchlorid (75 ml) versetzt, woraufhin portionsweise Azodicarbonsäurediethylester (17,7 ml) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von zunächst Methylenchlorid und anschließend einer 93 : 6 : 1- Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man 4- (4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin (8,7 g, 53%); NMR: (DMSOd&sub6;) 1,11 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,58-1,98 (n, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,53 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 432.
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin (8,7 g, 20 mmol) wurde in 2M wäßriger Salzsäurelösung (150 ml) gelöst, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 basisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Phasentrennpapier filtriert und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff würde mit Diethylether verrieben, wodurch man 6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-3- ylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,05 g, 66%) als einen weißen Feststoff erhielt; NMR: (DMSOd&sub6;) 1,05 (m, 1H), 1,40-1,95 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,59 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 12,0 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 304.
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-7-(N-methylpiperidin-3- ylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,72 g, 8,9 mmol), Thionylchlorid (90 ml) und DMF (0,5 ml) wurde unter Rühren 45 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 basisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (4 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht bei 40ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man 4-Chlor-6- methoxy-7-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin (2,62 g, 91%) als einen Feststoff erhielt; NMR: (DMSOd&sub6;) 1,1 (m, 1H), 1,42-1,96 (m, 5H), 2,09 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,6 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 322.
    • Beispiel 74 4-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylanilino]-6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy)chinazolin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)- 4-cyanobenzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 52% erhielt; NMR: 2,15 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 3,0-4,1 (breites m, 10H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,14 (m, 3H), 8,53 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 553.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-6-methoxy- 7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,53 g) wurde zu einer Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-chinazalon (3,0 g) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang im Vakuum gerührt. Pivalinsäurechlormethylester (1,96 ml) wurde unter Argon im Verlauf von 10 Minuten zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (25 ml) wurde zugesetzt, und die gesamte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Es wurde mit 2 M Salzsäure (1,0 ml) und dann mit weiterem Essigsäureethylester (40 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang kräftig gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und 18 Stunden lang im Vakuum getrocknet (3,16 g). Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester (3 · 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man 7-Benzyloxy-6- methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on als einen Feststoff (1,01 g; Gesamtausbeute: 4,17 g, 99%); NMR: 1,11 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,43 (m, 6H), 8,34 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 3 9 7.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (420 mg) wurde zu einer Lösung von 7-Benzyloxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl- 3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,17 g) in Dimethylformamid (30 ml), Methanol (30 ml), Essigsäureethylester (150 ml) und Essigsäure (0,42 ml) gegeben. Wasserstoffgas wurde in die Reaktionsmischung eingeleitet, und anschließend wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde (Celite®) gegossen, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und anschließend mit Diethylether verrieben und getrocknet, wodurch man 7- Hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4- dihydrochinazolin-4-on als einen Feststoff (2,51 g, 78%) erhielt. NMR: 1,10 (s, 9H), 3,88 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 307.
  • Kaliumcarbonat (4,51 g) und dann 3-Morpholinopropylchlorid (1,3 g) wurden zu 7-Hydroxy-6-methoxy-3- pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 100ºC 6 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft und durch Eluieren über eine Kieselgelsäule mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wodurch man 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on als einen Feststoff (1,85 g, 65%) erhielt; NMR: 1,1 (s, 9H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (breites m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,32 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 434.
  • 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3-pivaloyloxymethyl- 3,4-dihydrochinazolin-4-on(1,85 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (20 ml) gerührt und mit methanolischem Ammoniak (2M, 100 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und wurde anschließend 1 Stunde lang in Diethylether gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wodurch man 6- Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin- 4-on als einen Feststoff (1,22 g, 90%) erhielt; NMR: 1,9 (m, 2H), 2,4 (breites m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 320.
  • 6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,22 g) wurde 1 Stunde lang in Thionylchlorid (10 ml) mit Dimethylformamid (0,1 ml) bei 85ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und anschließend azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Die gesättigte Natriumhydrogencarbonatphase wurde mit 2 M Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Eluieren über eine Kieselgelsäule mit 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wodurch man 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin als einen Feststoff (0,5 g, 39%) erhielt; NMR: 1,95 (m, 2H), 2,4 (breites m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 338, 340.
    • Beispiel 75 6-Methoxy-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)- 2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in 58% Ausbeute erhielt; NMR: 1,96 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,69 fm, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 9,39 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 614.
    • Beispiel 76 7-Fluor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin-dihydrochlorid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen, wobei allerdings 2 Äquivalente der 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether eingesetzt wurden, wurde 4-Chlor-7-chlorchinazolin (Chemical Abstracts, Band 122, Nr. 31545; europäische Patentanmeldung Nr. 0602851) mit N-(3-Amino-4- methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid umgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff isoliert und nacheinander mit Isohexan und Diethylether gewaschen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 41% erhielt; m/s: M + H&spplus; 459.
    • Beispiel 77 6-Methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin (250 mg), 3-Methylsulfonylpropyl-4-toluolsulfonat (150 mg), Cesiumcarbonat (501 mg) und N,N- Dimethylacetamid (5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde mit Wasser versetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Material wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer 10 : 1-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (38 mg); NMR: 2,14 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 607.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Hydroxy-6-methoxy-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)- anilino]chinazolin wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-4-chlor-6- methoxychinazolin-hydrochlorid (2,95 g), N-(3-Amino-4- methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (2,73 g) und Isopropanol (60 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und nacheinander, mit Isopropanol und Isohexan gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolindihydrochlorid als einen Feststoff, der ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet wurde;
  • NMR: 2,17 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35-7,53 (m, 7H), 7,61 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7, 87 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 11,61 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 577.
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-[2-methyl-5- (2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolindihydrochlorid (4,45 g) und Trifluoressigsäure (20 ml) wurde unter Rühren 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Eine Mischung aus verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid wurde zum Rückstand gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man 7-Hydroxy-6-methoxy-4-[2- methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]- chinazolin (3,67 g) erhielt; NMR: 2,17 (s, 3H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,06 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 487.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Toluolsulfonsäure-3-methylsulfonylpropylester wurde wie folgt dargestellt:
  • Eine Lösung von 3-Methylthiopropan-1-ol (9,0 g) in Methylenchlorid (135 ml) wurde auf 5ºC abgekühlt. Triethylamin (13,1 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 4- Tosylchlorid (17,73 g). Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer 10 : 1-Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4- Toluolsulfonsäure-3-methylthiopropylester (9,0 g, 45%); NMR: 1,8 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,78 (d, 2H); m/s: M + H&spplus; 261.
  • Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®; 33 g) in Wasser (250 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Toluolsulfonsäure-3-methylthiopropylester (14,29 g) in Methanol (1,5 l) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 4-Toluolsulfonsäure-3-methylsulfonylpropylester als einen Feststoff (10,22 g, 64%); NMR: 2,01 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,78 (d, 2H); m/s: M + NH&sub4;&spplus; 310.
    • Beispiele 78-81
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde das entsprechende Acylchlorid mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man, wenn nicht in der zugehörigen Fußnote anders vermerkt, das Hydrochloridsalz jeder in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindung erhielt.
    • Anmerkungen
  • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,2 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 10,32 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 483.
  • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,25 (s, 18); Masse: M + H&spplus; 407.
  • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 0,76 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 7,22 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 379.
  • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: 2,15 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,27 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 383.
    • Beispiel 82 4-[4-Fluor-3-(ethoxycarbonylamino)anilino]-6,7- dimethoxychinazolin
  • Chlorameisensäureethylester (0,058 ml) wurde zu einer Suspension von 4-(3-Amino-4-fluoranilino)-6,7- dimethoxychinazolin (159 mg) und Triethylamin (0,14 ml) in trockenem Methylenchlorid (3,5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Methylenchlorid (100 ml) versetzt, und die Mischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (38 mg, 19%) erhielt; NMR: 1,23 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 387.
    • Beispiel 83 4-[5-(4-Cyanobenzamido)anilino]-6-methoxy-7-(3- morpholinopropoxy)chinazolin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-methoxy-7-(3- morpholinopropoxy)chinazolin mit N-(3-aminophenyl)-4- cyanobenzamid umgesetzt. Das so erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 85 : 10 : 5 Methylenchlorid/Methanol/Isopropylamin als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung in 48% Ausbeute erhielt; NMR: 2,1 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 8H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 539.
    • Beispiel 84 6,7-Dimethoxy-4-[3-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)- anilino]chinazolin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 26 beschriebenen wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit N-(3-Aminophenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid umgesetzt. Das so erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 96 : 3 : 1 Methylenchlorid/Methanol/gesättigte wäßrige Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Methylenchlorid verrieben, wodurch man die Titelverbindung in 33% Ausbeute erhielt; NMR: 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Masse: M + H&spplus; 487.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Aminophenyl)- 2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid wurde wie folgt dargestellt:
  • Triethylamin (6,7 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3-Nitroanilin (3 g), 2-Chlorpyridin-4-carbonylchlorid (4,6 g) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und im Vakuum bei 55ºC getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 2-Chlor-N-(3-nitrophenyl)- pyridin-4-carbonsäureamid (6,03 g); NMR: (DMSOd&sub6;) 7,68 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 278.
  • Eine Mischung des so dargestellten Pyridin-4- carbonsäureamids mit Morpholin (100 ml) wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang auf 130ºC und 2 Stunden lang auf 150ºC erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Isohexan gewaschen und bei 55ºC im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(3-Nitrophenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (6,8 g); NMR: (DMSOd&sub6;) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,72 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 329.
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator (0,68 g), Ammoniumformiat (13 g) und Methanol (150 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Isohexan gewaschen und bei 55ºC im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(3-Aminophenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (5,38 g); NMR: (DMSOd&sub6;) 3,51 (t, 4h), 3,71 (t, 4H), 5,07 (breites s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (breites s, 1H); Masse: M + H&spplus; 299.
    • Beispiel 85 6-Methoxy-7-[2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-4-[2-methyl- 5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin
  • Eine Mischung aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-[2-methyl-5-(2- morpholinopyridin-4-carboxamido)anilino]chinazolin (184 mg), 4-Toluolsulfonsäure-2-(1,2,3-triazol-1- yl)ethylester (101 mg), Cesiumcarbonat (370 mg) und N,N-Dimethylacetamid (4 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Material wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer 10 : 1-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (47 mg); NMR: 2,14 (s, 3H), 3,51 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); m/s: M + H&spplus; 582.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Toluolsulfonsäure-2-(1,2,3-triazol-1-yl)ethylester wurde wie folgt dargestellt:
  • Natriummetall (1,75 g) wurde portionsweise zu wasserfreiem Ethanol (100 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1,2,3-Triazol (5 g) und Bromethanol (5,67 g) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, und die so erhaltene Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung einer 3 : 1-Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2-(1,2,3- Triazol-1-yl)ethanol (1,95 g); NMR: 3,76 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,97 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
  • Triethylamin (0,68 ml) und 4-Toluolsulfonsäurechlorid (0,19 g) wurden nacheinander zu einer Lösung von 2- (1,2,3-Triazol-1-yl)ethanol (0,113 g) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben, die auf 5ºC abgekühlt worden war. Die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Hexan und Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,85 g); NMR: 2,38 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 4,66 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,03 (s, 1H).
    • Beispiel 86 Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden nun repräsentative im vorliegenden Text definierte erfindungsgemäße Darreichungsformen (wobei der Wirkstoff die Bezeichnung "Verbindung X" trägt) zur therapeutischen und prophylaktischen Verwendung am Menschen beschrieben.
    • Anmerkung
  • Die genannten Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Vorgehensweisen erhalten. Die Tabletten (a)-(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, zum Beispiel mit einem Überzug von Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)- (k) können in Verbindung mit üblichen Dosieraerosolabgabegeräten verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein anderes Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat-80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.

Claims (13)

1. Amidderivate der Formel (I)
in welcher:
G für N oder CH steht;
R¹ für Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-O-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)z-amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl- N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino steht,
oder R¹ die Formel (IA) hat:
A-(CH&sub2;)p-B- (IA)
in welcher A für Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino oder -C(O)NH- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B für eine Bindung oder -C(O)NH- steht,
oder R¹ die Formel (IB) hat:
D-E- (IB)
in welcher D für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E für eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub1;&sub6;-alkylenimino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylenimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -C(O)NH-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylimino steht,
und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R¹-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino substituiert sein können,
und die Heterocyclylgruppen in einer R¹-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können,
und die oben definierten R¹-Gruppen, die eine an zwei Kohlenstoffatome gebundene CH&sub2;-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH&sub3;-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH&sub2;- bzw. CH&sub3;-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino und Heterocyclyl aufweisen können;
und wobei es sich bei den Heteroarylgruppen in R¹ jeweils um einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen 5- bis 14-gliedrigen Ring handelt, der in gewissem Grade ungesättigt ist und bis zu fünf Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen kann bzw. ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann;
und wobei es sich bei den Heterocyclylgruppen in R¹ jeweils um einen mono- oder bicyclischen 5- bis 14-gliedrigen Ring handelt, der vollständig gesättigt ist und bis zu fünf Ringhetereoatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann bzw. ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen kann;
R² für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
R³ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
R&sup4; für Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, Amino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht,
oder R&sup4; die Formel (IC) hat:
-K-J (IC)
in welcher J für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und K für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Imino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -SO&sub2;NH-, -NHSO&sub2;- oder -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylen- steht,
und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R&sup4;-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -O-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl) -O-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)n- (wobei n für 0-2 steht), N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-sulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl- N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sein können,
oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycylgruppen in einer R&sup4; Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppe der Formel (IA') substituiert sein können:
-B¹-(CH&sub2;)p-A¹ (IA')
wobei A¹ für Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl steht, p für 1-6 steht und B¹ für eine Bindung, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino oder -NHC(O)- steht, mit der Maßgabe, daß p für 2 oder mehr steht, es sei denn, daß B¹ für eine Bindung oder -NHC(O)- steht;
oder die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einer R&sup4;-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der Formel (IB') substituiert sein können:
-E¹-D¹ (IB')
in welcher D¹ für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und E¹ für eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, Oxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, Oxy, Imino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino, Imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)imino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)imino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylen, -NHC(O)-, -NHSO&sub2;-, -SO&sub2;NH- oder -NHC(O)-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen- steht,
und die Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R&sup4; jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoky, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino substituiert sein können,
und die C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppen in einer R&sup4;-Gruppe jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Oxo- oder Thioxosubstituenten substituiert sein können,
und die oben definierten R&sup4;-Gruppen, die eine an zwei Kohlenstoffatome gebundene CH&sub2;-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH&sub3;-Gruppe enthalten, jeweils gegebenenfalls an der CH&sub2;. bzw. CH&sub3;-Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino und Heterocyclyl aufweisen können;
R&sup5; für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino steht;
und wobei es sich bei den Heteroarylgruppen in R&sup4; jeweils um einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen 5- bis 14-gliedrigen Ring handelt, der in gewissem Grade ungesättigt ist und bis zu fünf Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei eine -CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen kann bzw. ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann;
und wobei es sich bei den Heterocyclylgruppen in R&sup4; jeweils um einen mono- oder bicyclischen 5- bis 14-gliedrigen Ring, der vollständig gesättigt ist, handelt, mit bis zu fünf Ringhetereoatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei eine -CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann bzw. ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen kann;
m für 1, 2 oder 3 steht; und
q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester;
mit der Maßgabe, daß:
4-(3-Acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin und
4-(3-Benzamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin ausgenommen sind.
2. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei R¹ für Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht.
3. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei, R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht, wenn R³ für Wasserstoff steht.
4. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei, R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht, wenn R² für Wasserstoff steht.
5. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino oder Heterocyclyl, steht.
6. Amidderivate der Formel (I), nach Anspruch 1,
wobei G für CH steht.
7. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1, die unter die Maßgabe von Anspruch 1 fallen,
wobei R¹ für Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;- carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht;
R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino oder Heterocyclyl, steht;
R&sup5; für Wasserstoff steht;
G für N steht;
m für 1, 2 oder 3 steht; und
q für 0 oder 1 steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
8. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1, die unter die Maßgabe von Anspruch 1 fallen,
wobei
R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy steht;
R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy steht oder R&sup4; für Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino, Piperidinyl, Morpholino oder Piperazinyl, steht;
R&sup5; für Wasserstoff steht;
G für N steht;
m für 2 oder 3 steht; und
q für 0 oder 1 steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
9. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei R¹ für Methoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3- Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2- Piperidinoethoxy, N-Methylpiperidin-2-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-1- ylethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, N- Methyl-5-oxopyrrolidin-2-ylmethoxy, 3-Pyrrolidin- 1-ylpropoxy, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy, 2- (4-Methylpiperazin-1-yljethoxy oder 3-Pyrid-3- ylpropoxy;
R² für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
R³ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
R&sup4; für Pyridyl steht, das gegebenenfalls durch eine N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, Pyrrolidin- 1-yl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist;
R&sup5; für Wasserstoff steht;
G für N steht;
m für 1, 2 oder 3 steht; und
q für 0 steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
10. Amidderivate der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
4-(3-Benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
6-(2-Diisopropylaminoethoxy)-7-methoxy-4-[2- methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)- anilino]chinazolin,
6-(2-Dimethylaminoethoxy)-7-methoxy-4-[2-methyl-5- (2-morpholinopyridin-4-carboxamido)- anilino]chinazolin,
6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy)-7-methoxy-4-[2- methyl-5-(2-morpholinopyridin-4-carboxamido)- anilino]chinazolin und
4-(3-Benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinolin;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo spaltbare Ester.
11. Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und in vivo spaltbaren Estern nach Anspruch 1, bei dem man:
a) ein Anilin der Formel (II):
in welcher variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, mit einer Acylverbindung der Formel (III):
in welcher variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, L für eine Abgangsgruppe steht und funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, umsetzt;
b) eine aktivierte Heteroarylverbindung der Formel (IV):
in welcher variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, L für eine Abgangsgruppe steht und funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, mit einem Anilin der Formel (V):
in welcher variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, umsetzt; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) , in denen R¹ oder ein Substituent an R&sup4; für C&sub1;&submin;Alkoxy oder substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S-, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;-amino oder substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino steht, ein Amidderivat der Formel (I), in dem R¹ oder ein Substituent an R&sup4; entsprechend für Hydroxyl, Mercapto oder Amino steht, alkyliert, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base;
und anschließend, falls erforderlich:
i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Amidderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
13. Verwendung eines Amidderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die durch Cytokine vermittelt werden.
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