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KR20010087125A - 인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물 - Google Patents

인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물 Download PDF

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KR20010087125A
KR20010087125A KR1020007011406A KR20007011406A KR20010087125A KR 20010087125 A KR20010087125 A KR 20010087125A KR 1020007011406 A KR1020007011406 A KR 1020007011406A KR 20007011406 A KR20007011406 A KR 20007011406A KR 20010087125 A KR20010087125 A KR 20010087125A
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methyl
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이안 엘 스콧트
보어 지 라주
로날드 제이 비에디저
바넷사 오 그라베
재멀 엠 캐셔
카린 엠 켈러
슈쿤 린
로버트 브이 마켓
티모시 피 코간
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데이비드 비. 맥윌리암스
텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션
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Abstract

본 발명은 α4β1인테그린 수용체, 예를 들면 VCAM-1(혈관 세포 유착 분자-1) 및 피브로넥틴에 대한 α4β1인테그린의 결합을 억제하는 방법; 이러한 결합을 억제하는 화합물;당해 화합물을 포함하는 약제학적 활성 조성물; 및 당해 화합물의 상기와 같은 용도 또는 α4β1이 관련된 질병 상태의 억제 또는 예방용 제형에서의 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물{Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원 발명은 1998년 4월 16일자로 출원되어, 공계류중인 미합중국 가출원 제60/082019호의 부분 연속 출원이다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 α4β1인테그린의 이의 수용체, 예를 들면 VCAM-1(혈관 세포 유착 분자-1) 및 피브로넥틴에 대한 결합의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 결합을 억제하는 화합물; 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 활성 조성물; 및 당해 화합물의 상기와 같은 용도 또는 α4β1이 관련된 질병 상태의 억제 또는 예방용 제형에서의 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
조직이 미생물로 침범되거나 또는 손상당하였을 때, 류코사이트라 칭하기도 하는 백혈구들은 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 한다. 염증 반응의 가장 중요한 양상중의 하나는 세포 유착 현상을 포함한다. 일반적으로, 백혈구들은 혈류를 통해 순환하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 조직이 감염되거나 또는 손상당할 때, 백혈구들은 감염되거나 또는 손상된 조직을 인식하고, 모세관 벽에 결합되고 모세관을 통해 감염된 조직으로 이동한다. 이들 현상은 세포 유착 분자라 칭하는 단백질 군에 의해 매개된다.
3가지 주요 유형의 백혈구: 즉, 과립성 백혈구, 단핵 세포 및 임파구가 존재한다. 인테그린 α4β1(최근의 항원-4에 대해 VLA-4라 칭하기도 함)은 단핵 세포, 임파구 및 2가지 하위군의 과립성 백혈구; 즉, 호산소성 세포 및 호염기성 세포의 표면 상에 발현된 헤테로다이머 단백질이다. 이러한 단백질은 VCAM-1 및 피브로넥틴을 인식하고 결합하는 이의 능력을 통해 세포 유착에 있어서 중요한 역할을 하고, 모세관 내벽을 연결하는 내피 세포들과 연관된 단백질이다.
모세관 주변 조직의 감염 또는 손상 후, 내피 세포들은 감염에 대항하는 데 필요한 백혈구들을 결합시키기 위해 중요한 VCAM-1을 포함하는 일련의 유착 분자들을 발현시킨다. VCAM-1 또는 피브로넥틴에 대한 결합에 앞서, 백혈구들은 이들의 흐름을 둔화시키기 위해 특정 유착 분자에 먼저 결합하고, 이들 세포가 활성화된 내피 세포에 따른 "역활"을 하게 한다. 이어서, 단핵 세포, 임파구, 호염기성 세포 및 호산소성 세포는 α4β1인테그린을 통해 혈관 벽 상에서 VCAM-1 또는 피브로넥틴에 확고하게 결합할 수 있다. 이러한 상호 작용은 초기 역할 자체 뿐만 아니라 이들 백혈구들이 손상된 조직으로 이주하는 데 연관되기도 하는 것이 명백하다.
부상 부위로의 백혈구 이동은 감염에 대항하고 이물질을 파괴하는 데 도움이 되지만, 많은 경우에 이러한 이동은 그 부위로의 백혈구 출혈에 의해 통제될 수 없고, 만연된 조직 손상을 유발한다. 따라서, 이러한 과정을 차단할 수 있는 화합물들이 치료제로서 유익할 수 있다. 따라서, 백혈구의 VCAM-1 및 피브로넥틴에 대한 결합을 방지할 수 있는 억제제를 개발하는 것이 유용하다.
α4β1결합의 억제에 의해 치료될 수도 있는 질병의 일부로는 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기, 복합 경화증, 낭창, 장염, 이식 거부 반응, 접촉성 과민증, 및 유형 I 당뇨병을 들 수 있으며, 이들로만 제한되지 않는다. 일부 백혈구들 상에서 발견되는 것 외에, α4β1은 백혈병, 흑색종, 임파종, 및 육종 세포를 포함하는 여러 가지 암세포 상에서 역시 발견된다. α4β1을 포함하는 세포 유착은 특정 암의 대사에 포함될 수 있는 것으로 제안되고 있다. 따라서, α4β1결합의 억제제는 일부 형태의 암의 치료에 유용할 수도 있다.
α4β1의 단백질에 대한 결합을 억제하는 펩티드의 단리 및 정제는 미합중국 특허 제5,510,332호에 개시되어 있다. 결합을 억제하는 펩티드들은 국제 특허 제WO95/15973호, 유럽 특허 제EP 0 341 915호, 제EP 0 422 938A1호, 미합중국 특허 제5,192,746호 및 국제 특허 제WO96/06108호에 개시되어 있다. 세포 유착 및 세포 유착-매개된 병리 상태의 억제 및 예방에 유용한 신규 화합물들은 국제 특허 제WO96/22966호, 제WO98/04247호, 및 제WO98/04913호에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 α4β1결합 억제제인 신규 화합물 및 이러한 신규 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 광학 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 O, S 및 NR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E는 CH2, O, S 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q는 C(O) 및 (CH2)k(여기서, k는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
J는 O, S 및 NR8로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 O, NH, S 및 (CH2)p(여기서, p는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
T는 C(O) 및 (CH2)b(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
L은 O, NR7, S 및 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1의 정수이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
M은 C(R9)(R10) 및 (CH2)u(여기서, u는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 CO2B, PO3H2, SO3H, OPO3H2, C(O)NHC(O)R11, C(O)NHSO2R12, 테트라졸릴 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2와 R3은 함께 환을 형성할 수 있고; R4와 R7은 함께 환을 형성할 수 있고; R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
화학식 I에 대해, 본원에서 바람직한 화합물은 R1, R2및 R3이 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 알킬이고; R4가 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고; X가 CO2B이고; M이 C(R9)(R10)(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)일 수 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 II 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 기재될 수 있다.
상기식에서,
모든 치환체들은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 II에 대해, 본원에서 바람직한 화합물은 R1, R2및 R3이 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 알킬이고; R4가 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 알킬헤테로사이클릴이고; R5및 R6이 존재하는 경우 수소이고; R9및 R10이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬일 수 있다.
바람직한 화합물은 다음 치환체를 갖는다: 즉, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R4는 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5및 R6은 존재하는 경우 수소이고; X는 CO2B이고, B는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 바람직한 화합물은 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1S)-3-(메틸설파닐)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)카보닐)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1S)-2-(사이클로프로필메틸)티오)-1-((페닐티오)메틸)에틸)아미노)카보닐)아미노)프로판산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-{[(2-티에닐메틸)아미노]카보닐}-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-{[(3-하이드록시-4-메톡시벤질)아미노]카보닐}-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(벤질설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[({4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(에틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-[({4-[(2-메틸벤질)아미노]벤질}아미노]카보닐}-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[({3-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(에틸티오)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-(((4-((2-톨루이디노카보닐)아미노)벤질)아미노)카보닐)-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 광학 이성체 및 프로드럭이다.
본 발명은 또한 생리학상 허용되는 희석제 및 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 효과적인 억제량의 본 발명의 화합물의 존재 하에 VCAM-1을 발현시키는 세포에 대해 α4β1인테그린을 발현시키는 세포를 노출시키는 것을 포함하는 VCAM-1에 대한 α4β1인테그린의 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다. VCAM-1은 혈관 내피 세포, 항원 제공 세포 또는 기타 세포 유형의 표면 상에 존재할 수 있다. α4β1은 단핵 세포, 임파구, 과립성 백혈구 등의 백혈구; 간세포; 또는 천연적으로 α4β1을 발현시키는 임의의 기타 세포 상에 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 감염된 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제형으로 투여하는 것을 포함하는 α4β1결합에 의해 매개된 질병 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는 탄소수 10 이하, 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4 이하의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄소쇄를 의미한다. 본 명세서에 사용된 이 용어는 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 C1-C6알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10이고 1 내지 3개의 환을 갖는 지방족 환 시스템에 관한 것이고, 무엇보다도 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용된 이 용어는 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 것을 의미한다. 사이클로알킬기들은 치환되지 않거나 또는 독립적으로 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체들로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "사이클로알킬알킬"이라는 용어는 저급 알킬 라디칼에 첨부된 사이클로알킬기를 의미하고, 사이클로헥실메틸을 포함하지만, 이것으로만 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 I, Br, Cl 또는 F를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 할로겐 치환체가 결합된 저급 알킬 라디칼, 예를 들면 무엇보다도 클로로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "알콕시"라는 용어는 RaO-를 의미하고, 여기서, Ra는 저급 알킬기이다. 알콕시의 예로는 무엇보다도 에톡시, 3급-부톡시를 들 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알콕시알콕시"라는 용어는 RbO-RcO-를 의미하고, 여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같이 저급 알킬이고, Rc는 알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 -(CH2)n'-이고, n'는 1 내지 6의 정수이다. 알콕시알콕시기의 대표적인 예로는 무엇보다도 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, t-부톡시메톡시를 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "알킬아미노"라는 용어는 RdNH-를 의미하고, 여기서 Rd는 저급 알킬기, 예를 들면 무엇보다도 에틸아미노, 부틸아미노이다. 본 명세서에 사용된 "카복시"라는 용어는 카복실산 라디칼, -C(O)OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "아미노"라는 용어는 H2N-을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "아릴"이라는 용어는 카보사이클릭 방향족기, 예를 들면 무엇보다도 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 안트라세닐을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 환에 1개 이상의 산소, 질소 또는 황 원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 사이클릭기, 예를 들면 무엇보다도 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹시지닐, 테트라하이드로푸라노실, 테트라하이드로피라노실, 피페리디닐, 피페라지닐을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클릴알킬"이라는 용어는 저급 알킬 라디칼에 결합된 헤테로사이클릴기를 의미하고, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 및 2-(1-피페리디닐)에틸을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알킬헤테로사이클릴"이라는 용어는 헤테로사이클릴 라디칼에 결합된 알킬기를 의미하고, 2-메틸-5-티아졸릴, 2-메틸-1-피롤릴 및 5-에틸-2-티오페닐을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
존재하는 경우, 상기한 바의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기에 대해 적절한 치환체로는 알콜, 아민, 헤테로원자, 또는 직접적으로 또는 적절한 링커를 통해 부착된 아릴, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기의 임의의 조합을 들 수 있다. 링커는 전형적으로 C, C=O, CO2, O, N 또는 S, S=O, SO2의 임의의 조합을 포함하는 1 내지 3개의 원자의 단쇄이고, 예를 들면 무엇보다도 에테르, 아미드, 아민, 요소, 설프아미드, 설폰아미드를 들 수 있다.
예를 들면, 상기 화학식 I 및 II에서 R1, R2및 R3은 독립적으로 페닐, 티에닐메틸, 이소부틸, n-부틸, 2-티에닐메틸, 1,3-티아졸-2-일-메틸, 벤질, 티에닐, 3-피리디닐메틸, 3-메틸-1-벤조티오펜-2-일, 알릴, 이소부틸, 3-메톡시벤질, 프로필, 2-에톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 벤질설파닐메틸, 벤질설포닐메틸, 페닐설파닐메틸, 펜에틸설파닐메틸, 3-페닐프로필설파닐메틸, 4-((2-톨루이디노카보닐)아미노)벤질, 2-피리디닐에틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 4-피페리디닐메틸, 3-하이드록시-4-메톡시벤질, 4-하이드록시펜에틸, 4-아미노벤질, 페닐설포닐메틸, 4-(아세틸아미노)페닐, 4-메톡시페닐, 4-아미노페닐, 4-클로로페닐, (4-(벤질설포닐)아미노)페닐, (4-(메틸설포닐)아미노)페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 이소프로필, 이소부틸, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-(메틸설파닐)프로필, (프로필설파닐)메틸, 옥틸설파닐메틸, 3-아미노페닐, 4-((2-톨루이디노카보닐)아미노)페닐, 2-((메틸벤질)아미노)벤질, 메틸설파닐에틸, 또는 에틸설파닐메틸일 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다.
상기 화학식 I 및 II에 대한 R4치환체는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1-나프틸,티에닐, 4-이소부톡시페닐, 2,6-디메틸페닐, 알릴옥시페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 4-부톡시페닐, 1-벤조푸란-2-일, 2-티에닐메틸, 페닐, 메틸설파닐, 페닐설파닐, 펜에틸설파닐, 4-브로모-2-티에닐, 3-메틸-2-티에닐 또는 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일일 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다.
R2및 R3은 결합되어 무엇보다도 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-피페리디닐 및 4-테트라하이드로피라닐 등의 환을 형성할 수 있다.
R4및 R7은 결합되어 무엇보다도 1-피롤리디노, 1-피페리디노, 4-메틸-1-피페라지노, 4-아세틸-1-피페라지노 및 4-모르폴리노 등의 환을 형성할 수 있다.
R9및 R10은 결합되어 무엇보다도 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등의 환을 형성할 수 있다.
약어
반응식 및 이어지는 실시예에 사용된 약어들은 다음과 같다: BOC는 t-부틸옥시카보닐; EtOAc는 에틸 아세테이트; DMF는 디메틸포름아미드; THF는 테트라하이드로푸란; Tos는 p-톨루엔설포닐; DCC는 디사이클로헥실카보디이미드; HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물; NMM은 N-메틸 모르폴린; DIPEA는 디이소프로필에틸아민; DCM은 디클로로메탄; CDI는 1,1'-카보닐디이미다졸; TBS는 TRIS-완충 염수; EDCI는 1-(3-디메틸아미노)프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Ms는 메탄 설포닐 및 Cbz는 벤질옥시카보닐. 아미노산은 다음과 같이 약어로 사용된다: C는 L-시스테인; D는 L-아스파르트산; E는 L-글루탐산; G는 글리신; H는 L-히스티딘; I는 L-이소류신; L은 L-류신; N은 L-아스파라긴; P는 L-프롤린; Q는 L-글루타민; S는 L-세린; T는 L-트레오닌; V는 L- 발린 및 W는 L-트립토판.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있는 공정의 예는 반응식 1 내지 4로 제공된다. 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 아래 실시예에 기재된다.
본 발명의 화합물들은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는건전한 의료적 판단의 범위에서, 심한 독성, 자극, 알레르기성 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 상당한 이익/위험 비율에 적절하다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66: 1 이하 참조]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 염들은 적절한 유기산과 유리 염기 기능기를 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 또는 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 비팔레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 중탄산염, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 들 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기들은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트 등의 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등의 아릴알킬 할라이드와 같은 시약으로 쿼터화될 수 있다. 그에 따라 수용성 또는 지용성 또는 분산성 제품이 얻어진다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등의 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산 등의 유기산을 들 수 있다.
염기 부가 염은 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 탄산염 또는 중탄산염 등의 적절한 염기와 반응시키거나 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일계내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온 등 및 무엇보다도 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 및 에틸암모늄을 포함하는 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 들 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다. 염기 부가염의 제형에 유용한 기타 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 산제, 스프레이액, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 방부제, 완충액 또는 추진제와 혼합된다. 안과용 제형, 눈 연고, 산제 및 용액제 역시 본 발명의 범위 내에 속하는 것이면 적절하다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 얻도록 변화될 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료중인 증상의 중증도 및 치료중인 환자의 상태 및 이전의 병력에 좌우될 것이다. 그러나, 그것은 당업계의 기술의 범위 내에서 목적하는 치료 효과를 얻는 데 필요한 것보다 적은 수준으로 화합물의 투약을 시작하고, 목적하는 효과가 얻어질 때까지 투여량을 점차로 증가시키는 것이다.
상기 치료 또는 기타 치료에 사용될 때, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물중 하나가 순수한 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태가 존재하는 경우 이러한 형태로 사용될 수 있다. 또는, 이 화합물은 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합되어 목적하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 어구는 임의의 의료 치료에 적절한 상당한 이익/위험 비율로 질병을 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 투여량은 건전한 의료적 판단의 범위에서 주치의가 결정할 것임을 이해해야 한다. 임의의 특정 환자를 위한 특정한 치료에 효과적인 투여량 수준은 치료중인 질병 및 질병의 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 섭생; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 비율; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하거나 또는 부합하여 사용된 약물; 및 의료 업계에 공지된 기타 인자를 포함하는 각종 요인에 좌우될 것이다. 예를 들면, 그것은 당업계의 기술의 범위 내에서 목적하는 치료 효과를 얻는 데 필요한 것보다 적은 수준으로 화합물의 투약을 시작하고, 목적하는 효과가 얻어질 때까지 투여량을 점차로 증가시키는 것이다.
인간 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 일일 총 투여량은 약 0.0001 내지 약 1000 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여의 목적상, 보다 바람직한 투여량은 약 0.001 내지 약 5mg/kg/일의 범위일 수 있다. 필요할 경우, 효과적인 일일 투여량은 투여의 목적으로 다중 투여량으로 분할될 수 있고; 결과적으로 단일 투여 조성물은 일일 투여량을 구성하기 위한 양 또는 이의 약수를 포함할 수 있다.
본 발명은 1개 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하기도 한다. 이 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구용으로, 비경구용 주사제로 또는 직장 투여용으로 특별히 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 기타 포유 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 지망막하조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(산제, 연고 또는 점적약으로서) 구강내로 또는 경구 또는 비강 분무액으로서 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "비경구"라는 용어는 정맥내, 근육내, 복강내, 지망막하조내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 성분 및 생리학상 허용되는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 1개 이상의 무독성의 생리학상허용되거나 또는 용인되는 희석액, 담체, 보조제 또는 비히클(본 명세서에서 총괄하여 희석제라 칭함)와 함께 비경구 주사, 비강내 전달, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여, 직장 또는 국소 투여를 위해 조성물로 제형되는 상기한 바의 1개 이상의 화합물을 포함한다.
조성물은 관상내 스텐트를 통해(미세한 와이어 메시로 구성된 관상 장치), 또는 생분해성 중합체를 통해 타겟 부위에서 국소 전달을 위한 카테터를 통해 전달될 수도 있다. 화합물들은 목표한 전달을 위해 항체 등의 리간드에 착물화될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학상 허용되는 멸균 수용액제 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼제 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 산제를 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 식물성 오일(올리브 오일 등), 에틸 올레에이트 등의 주사용 유기 에스테르 및 이들의 적절한 혼합물을 들 수 있다.
이들 조성물은 방부제, 보습제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 포함할 수도 있다. 미생물의 작용의 예방은 여러 가지 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들면, 슈거, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 제약 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 야기될 수 있다.
활성 화합물 외에 현탁액은 현탁 시약, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사액으로부터 약물의 흡수를 지체시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수율은 이의 용해율에 의존하고, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다.
주사용 축적질 형태(injectable depot form)는 폴리랙티드-폴리글리콜리드 등의 생분해성 중합체 중에 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 이루어진다. 사용된 특정 중합체의 특성 및 중합체에 대한 약물의 비율에 따라, 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 축적질 주사용 제형은 신체 조직과 조화될 수 있는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획함으로써 제조되기도 한다.
주사용 제형은 예를 들면 세균-보유 필터를 통해 여과함으로써 또는 멸균수에 용해될 수 있거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태 또는 기타 멸균 주사용 매질의 형태 중에 사용 직전에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 들 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및(또는) a) 충전제 또는 증점제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스 만니톨 및 규산; b) 결합재, 예를 들면 카복시메틸세포룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 글리세롤 등의 습윤제; d) 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; e) 파라핀 등의 용액 지연제; f) 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제; g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 보습제; h) 카올린 및 젠토나이트 점토 등의 흡수제 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산 라우릴 나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만아니라 락토스 또는 젖당 등의 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제 중에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 제약 제형 업계에 공지된 장 코팅제 및 기타 코팅제 등의 코팅제 및 쉘제 등에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들) 만을 방출하거나 또는 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 방출하는 조성일 수도 있다. 사용될 수 있는 내포된 조성물의 예로는 중합체 기질 및 왁스를 들 수 있다.
활성 화합물은 필요한 경우 1개 이상의 상기 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 될 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 에멀전제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당업계에 통상적으로 특정 불활성 희석액, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 탄산 에틸, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤조산 벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 배, 아주까리 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제 등의 보조약을 포함할 수도 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 적절한 무자극 부형제 또는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 리포좀 형태로 투여될 수도 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매체에 분산된 모노- 또는 멀티-라멜라 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 무독성의 생리학상 허용되는 대사 가능한 지질이사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정제, 방부제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, 아카데미 프레스, 뉴욕주 뉴욕(1976), 33페이지 이하] 참조.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"이라는 용어는 건전한 의료적 판단의 범위 내에서, 의도된 용도에 효과적이고, 상당한 이익/위험 비율에 적절하게, 심한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적절한 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태를 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은 예를 들면 혈중 가수분해에 의해 상기 식의 모 화합물로 신속하게 생체내 변형될 수 있다. 철저한 고찰이 T. Higuchi 및 V. Stella의 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. 심포지움 시리즈중 V. 14, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)에서 제공되며, 이를 참고 문헌으로서 인용한다.
포유 동물에 투여된 상이한 화합물의 생체내 변환에 의해 형성된 본 발명의 화합물들은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체 이성체는 키랄 탄소 원자 둘레의 치환체들의 구조에좌우되는 "R" 또는 "S"이다. 본 발명은 여러 가지 입체 이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 입체 이성체로는 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 및 거울상 이성체와 부분 입체 이성체의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명의 화합물들의 개개의 입체 이성체들은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함하는 시판중인 출발 물질로부터 합성하거나 라세미체 화합물을 제조하고, 이어서 당업계의 통상의 기술을 가진자들에게 잘 알려진 바와 같이 분할시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 키랄 보조물에 거울상 이성체들의 혼합물을 부착하고, 보조물로부터 광학적으로 순수한 생성물의 재결정 또는 크로마토그래피 및 해리에 의해 부분입체 이성체들의 생성 혼합물을 분리함으로써 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상 이성체들의 혼합물을 직접적으로 분리함으로써 예시된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 반-수화물 등의 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 무엇보다도 물 및 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 등가이다.
다른 양태에서, 본 발명은 VCAM-1에 대한 α4β1인테그린의 결합을 억제하는 방법을 예상한다. 본 발명의 방법은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, α4β1인테그린을 발현시키는 세포는 유효 억제량의 본 발명의 화합물의 존재 하에 VCAM-1을 발현시키는 세포에 노출된다.
α4β1인테그린 발현 세포는 천연적으로 발생하는 백혈구, 유방 세포 또는세포 표면 상에 천연적으로 α4β1을 발현시키는 기타 세포 유형 또는 α4β1인테그린을 인코딩하는 폴리-뉴클레오티드(예, 게놈 DNA 또는 cDNA)를 포함하는 발현 벡터에 의해 감염된 세포일 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, α4β1인테그린은 단핵 세포, 임파구 또는 과립형 백혈구 등의 백혈구(호산소성 또는 호염기성)의 표면 상에 존재한다.
VCAM-1을 발현시키는 세포는 천연적으로 발생하는 세포(예, 내피 세포) 또는 VCAM-1을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터에 의해 감염된 세포일 수 있다. VCAM-1을 발현시키는 감염된 세포의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
VCAM-1이 세포의 표면 상에 존재하는 경우, 이러한 VCAM-1의 발현은 종양 흑색종 인자-α, 인터류킨-4 및 인터류킨-1β 등의 염증성 사이토킨에 의해 유도되는 것이 바람직하다.
α4β1인테그린 및 VCAM-1 발현 세포가 유기체에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 유효량으로 유기체에 투여된다. 바람직하게는, 이 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용된다. 본 발명의 방법은 손상된 조직으로 백혈구의 미통제된 이동과 연관된 질병의 치료에 특히 유용하다. 이러한 질병으로는 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염, 알레르기, 복합 경화증, 낭창, 장염, 이식 거부 반응, 접촉성 과민증, 및 유형 I 당뇨병, 백혈병 및 뇌종양을 들 수 있으며, 이들로만 제한되지 않는다. 투여는 바람직하게는 혈관내로, 피하로, 비강 내로, 경피로 또는 경구 전달을 통해 수행된다.
본 발명은 유효 억제량의 본 발명의 화합물의 존재 하에 단백질에 인테그린을 노출시키는 것을 포함하는 단백질에 대한 α4β1인테그린의 결합을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하기도 한다. 바람직한 실시예에서, α4β1인테그린은 천연적으로 발생하는 세포 또는 α4β1인테그린을 발현시키도록 형질 전환된 세포의 표면 상에 발현된다.
α4β1인테그린이 결합하는 단백질은 세포 표면 상에 발현되거나 또는 세포외 매트릭스의 일부일 수 있다. 특히 바람직한 단백질은 피브로넥틴 또는 인바신이다.
본 발명의 화합물이 결합을 억제하는 능력은 실시예에서 이하 상세히 기재되어 있다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예 및 용도를 기재하도록 제공되며 여기 첨부된 특허 청구의 범위에서 달리 지적하지 않는 한 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
(3S)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필)아미노)카보닐]아미노}-4-(페닐설파닐)부타노산(8)의 합성
단계 1: N-Boc-L-메티오닌(1) 2g(8 밀리몰)을 THF 40mL에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 0.77mL(8 밀리몰) 및 클로로포름산 에틸0.88mL(8 밀리몰)를 부가하고, 혼합물을 저온으로 유지하면서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 신속히 여과하고 수소화붕소나트륨 0.88g(23 밀리몰)을 부가한다. 메탄올 100mL를 빙냉 용액에 서서히 부가한다. 빙욕을 제거하고 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 표준 수성 워크업은 1차 알콜(2) 1.8g(95%)을 제공한다.
단계 2: 염화메틸렌 30mL 중의 알콜(2) 1.8g(7.7 밀리몰)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 1.6mL(11.5 밀리몰) 및 염화 메탄설포닐 0.8mL(10.4 밀리몰)를 부가한다. 5분 후, 반응물을 물에 붓는다. 표준 수성 워크업은 메실레이트(3) 2.24g(93%)을 제공한다.
단계 3: THF 10mL와 이소프로판올 10mL의 혼합물 중의 메실레이트(3) 1g(3.2 밀리몰)의 용액에 티오페놀 0.33mL(3.2 밀리몰) 및 수소화붕소나트륨 0.15g(3.9 밀리몰)을 부가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 표준 수성 워크업은 황화물(4) 0.94g(90%)을 제공한다.
단계 4: 1,4-디옥산 3mL 중의 황화물(4) 0.94g(2.9 밀리몰)의 용액에 염산 3mL(4M: 1,4-디옥산)를 부가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용액을 통해 질소를 버블링시켜 대부분의 과량의 HCl을 제거한다. 감압하에, 이어서 고진공에 의해 농축시켜 아민 하이드로클로라이드(5) 0.86g을 제공한다. 잔류하는 1,4-디옥산으로 인해 약간 과량으로 되었다.
단계 5: 염화 메틸렌 2mL 중의 아민 하이드로클로라이드(5) 0.21g(0.8 밀리몰) 및 카보닐디이미다졸 0.15g(0.9 밀리몰)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 염화 메틸렌 1mL 중의 아민(6)(상기 반응 순서에 따라 Boc-L-Asp(OtBu)-OH로부터 제조함) 0.266g(0.9 밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 이어서 40℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 섬광 크로마토그래피(실리카:용출액 3:1 - 2:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의한 정제 후 표준 산-염기 워크업은 우레아(7) 0.427g(충분량)을 제공한다.
단계 6: 1,4-디옥산 1mL 중의 우레아(7) 0.328g(0.6 밀리몰)의 용액에 염산 1mL(4M: 1,4-디옥산)를 부가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 표준 수성 워크업에 이어 섬광 크로마토그래피(실리카:클로로포름-9:1 클로로포름:메탄올)에 의해 표제 화합물(8) 0.065g(37%)을 제공한다.1H NMR: (400MHz: DMSO-D6)δ1.63(1H,m), 1.88(1H,m), 2.01(3H,s), 2.35-2.60(4H,m), 2.97(1H,dd), 3.06(1H,dd), 3.12(1H,dd), 3.17(1H,dd), 3.82(1H,m), 4.06(1H, br ddd), 6.01(1H,d,NH), 6.14(1H,d,NH), 7.17(2H,m), 7.30(4H,m), 7.38(4H,m).
실시예 2
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[({3-[(2-메틸벤질)아미노]페닐}티오)메틸]펜틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산(15)의 합성
단계 1: 요오드화 구리(I) 0.63g(3.3 밀리몰)을 디에틸 에테르 100mL에 현탁시키고, 질소 하에 -45℃로 냉각시킨다. n-프로필마그네슘 클로라이드 16mL(디에틸 에테르 중에서 1.0M, 16.0 밀리몰)를 용액에 서서히 부가한다. 10분 후, 디에틸 에테르 100mL 중의 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 5.00g(21.9 밀리몰)을 캐뉼러를 통해 1시간에 걸쳐 적가한다. 5시간 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 포화된 수성 염화암모늄 50mL로 급냉시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 화합물(9) 5.61g(90%)을 투명한 오일로서 회수하고 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 2: 화합물(9) 1.55g(5.7밀리몰)을 실온에서 DMF 20.5mL 중에 용해시킨다. 탄산칼륨 1.07g(7.7밀리몰)을 부가하고, 현탁액에 15분 동안 질소 가스를 살포한다. 3-아미노티오페놀 0.60mL(5.7밀리몰)을 주사기를 통해 도입하고 용액을 하룻밤 동안 교반시킨다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성층의 pH를 묽은 HCl을 사용하여 pH 5-6으로 조절한다. 유기층을 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 화합물(10) 1.25g(98%)을 황색 오일로서 회수하고 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 3: 화합물(10) 1.25g(5.7밀리몰) 및 피리딘 1.3mL(15.9 밀리몰)을 디클로로메탄 23.5mL 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 2.0mL(14.1밀리몰)로 처리하고 실온으로 철야 가온시킨다. 혼합물을 2N HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 화합물(11) 2.05g(92%)을 황색 오일로서 회수하고 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 4: 화합물(11) 0.52g(1.25밀리몰)을 아세톤 5.5mL에 용해시킨다. 생성된 용액을 탄산 칼륨 및 α-브로모-o-크실렌 0.40mL(3.0밀리몰)로 처리하고 철야 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 4:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물(12) 0.36g(69%)을 제공한다.
단계 5: 화합물(12) 0.20g(0.51밀리몰)을 THF 1.0mL에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.107mL(0.61밀리몰)을 부가한다. 반응 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 포스겐 0.32mL(톨루엔 중에서 20%)을 주사기를 통해 부가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 다시 냉각시킨다. THF 1.0mL 중의 에틸 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(13) 0.13g(0.56밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.107mL(0.61밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 희석 6:1 내지 4:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물(14) 0.19g(58%)을 수득한다.
단계 6: 화합물(14) 0.19g(0.29밀리몰)을 3:1 THF/물 1.1mL에 용해시키고, 2N NaOH(aq)0.3mL(0.6밀리몰) 및 메탄올 0.3mL로 처리한다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 과량의 2N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 유기 용액을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 화합물(15) 0.15g(94%)을 제공한다.1H NMR: (400MHz: DMSO-D6): δ7.62(d, J=7.7Hz, 1H), 7.26(dd,1H), 7.14(m,4H), 6.99(dd, J=7.9Hz, 1H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 6.75(dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H), 6.58(br s. 1H), 6.53(br d, J=7.3Hz, 1H), 6.44(br d, J=8.0Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 4.83(dd, J=8.0, 15.4Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 4.21(s, 2H), 3.0(m, 2H), 2.63(dd, J=8.3, 15.6Hz, 1H), 2.56(dd, J=6.6, 15.4Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.61(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.18(m, 4H), 0.78(br s, 3H).
실시예 3
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[(2-티에닐메톡시)메틸]펜틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산(22)의 합성
단계 1: 무수 질소 대기 하에 0℃로 냉각된 CH2Cl27.4mL 중의 (S)-글리시딜 토실레이트 842mg(3.69밀리몰) 및 2-티오펜메탄올 842mg(7.38밀리몰)의 용액에, BF3·OEt20.046mL(0.37밀리몰)을 주사기에 의해 부가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4일 동안 교반시킨 후, 감압 하에 농축시킨다. 잔사는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 3:2 헥산:에틸 아세테이트 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 희석시켜 화합물(16):(S)-글리시딜 토실레이트 394mG의 2:1 혼합물을 담황색오일로서 얻는다.
단계 2: 무수 질소 대기 하에 -78℃로 냉각된 디에틸 에테르 22mL 중의 화합물(16):(S)-글리시딜 토실레이트의 2:1 혼합물 320mg(화합물(16) 0.73밀리몰 및 (S)-글리시딜 토실레이트 0.37밀리몰로 추정)의 용액에, 프로필마그네슘클로라이드 2.75mL(디에틸 에테르 중의 2.0M 용액, 5.5밀리몰)을 주사기로 적가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 포화 NH4Cl로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 H2O로 2회 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(17) 95mg(2 단계에 대해 15%)을 생성한다.
단계 3: 무수 질소 대기 하에 실온에서 CH2Cl23ml 중의 화합물(17) 116mg(0.54밀리몰)의 용액에, 트리에틸아민 0.11ml(0.81밀리몰) 및 염화메탄설포닐 0.053ml(0.68밀리몰)를 주사기로 적가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 담황색 오일로서 화합물(18) 153mg을 제공한다. 이 물질을 정제 없이 사용한다.
단계 4: 무수 질소 대기 하에 10℃로 냉각된 DMF 2ml 중의 화합물(18)150mg(0.51밀리몰)의 용액에, 소듐 아지드 66mg(1.0밀리몰)을 부가한다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 희석하고 H2O로 3회 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 담황색 오일로서 화합물(19) 119mg(98%)을 제공한다. 이 물질을 정제 없이 사용한다.
단계 5: 무수 질소 대기 하에 실온에서 THF 2ml 중의 화합물(19) 119mg(0.50밀리몰)의 용액에, H2O 0.092ml(5.1밀리몰) 및 트리페닐포스핀 401mg(1.53밀리몰)을 부가한다. 생성된 혼합물을 44시간 동안 교반시키고, 이 시간에 TLC는 부분적인 변환만을 나타냈다. 추가의 H2O 0.092ml(5.1밀리몰) 및 트리페닐포스핀 401mg(1.53밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 4일 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물/포화 NaHCO3의 약 9:1 혼합물로 세척한다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔사를 19:1 헥산:에틸 아세테이트로, 이어서 19:1 클로로포름:메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 화합물(20) 75mg(70%)을 생성한다.
단계 6: 무수 질소 대기 하에 실온에서 1,2-디클로로에탄 2ml 중의 화합물(20) 75mg(0.35밀리몰)의 용액에, 카보닐디이미다졸 62mg(0.38밀리몰)을 부가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, N,N-디이소프로필에틸아민0.078ml(0.45밀리몰) 및 화합물(21) 101mg(0.41밀리몰)을 부가한다. 혼합물을 환류 온도까지 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl(2N) 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 클로로포름:메탄올로, 이어서 4:1 클로로포름:메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 분말로서 화합물(22) 70mg(45%)을 생성한다.1H NMR(400MHz, CD3SOCD3); δ 0.81(t, J=6.6Hz, 3H), 1.22(m, 5H), 1.45(m, 1H), 2.39(m, 2H), 3.37(m, H2O 중첩, 1H), 3.63(m, 1H), 4.60(d, J=12.8Hz, 1H), 4.64(d, J=12.8Hz, 1H), 4.91(m, 1H), 5.93(m과 중첩하는 s, 3H), 6.61(m, 1H), 6.75(m, 3H), 6.84(br s, 1H), 7.02(m, 2H), 7.49(d, J=5.12Hz, 1H).
실시예 4
(9S,13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-{[(2-티에닐메틸)아미노]카보닐}-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산(27)의 합성
단계 1: N-α-t-BOC-N-ε-CBZ-L-라이신 400.0mg(1.05밀리몰) 및 티오펜-2-메틸아민 0.12ml(1.16밀리몰)를 DMF 7ml에 용해시킨다. 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 222mg(1.16밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 157.0mg(1.16밀리몰) 및 4-메틸모르폴린 0.16ml(1.16밀리몰)을 부가한다. 이어서, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트 200ml 중에서 처리하고, 물 100ml로 2회, 중탄산 나트륨 포화 용액 100ml, 및 염수 100ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 추가의 정제 없이 사용되는 화합물(23) 451.7mg(90%)를 제공한다.
단계 2: 화합물(23) 451mg(0.95밀리몰)을 디옥산 6ml 중의 2N HCl에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 150ml 및 중탄산 나트륨의 포화 용액 150ml 중에서 처리한다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 추가의 정제 없이 사용되는 화합물(24) 306.9mg(94%)를 제공한다.
단계 3: 화합물(24) 128mg(0.37밀리몰) 및 화합물(25) 150mg(0.37밀리몰)을 테트라하이드로푸란 3ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 0.05ml(0.37밀리몰)를 부가하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고, 0.5N 수성 NaOH (5x25ml)로 수회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 추가의 정제 없이 사용되는 화합물(26) 235.3mg(99%)를 수득한다.
단계 4: 화합물(26) 230mg(0.36밀리몰)을 메탄올 3ml, 물 3ml 및 테트라하이드로푸란 3ml에 용해시키고, 이 용액에 수산화리튬 45mg(1.08밀리몰)을 부가한다. 반응물을 50℃로 가열하고 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 100ml 및 0.5N 수성 HCl (50ml)로 처리한다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 화합물(27)171.1mg(78%)를 생성한다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ8.5-8.6(m, 1H), 7.3-7.4(m 6H), 7.1-7.2(m, 1H), 6.9-7.0(m, 2H), 6.85(s, 1H), 6.7-6.8(m, 2H), 6.5-6.6(m, 2H), 5.9(s, 2H), 5.0(s, 2H), 4.8-4.9(m, 1H), 4.3-4.5(m, 2H), 4.0-4.1(m, 1H), 2.9-3.0(m, 2H), 2.4(m, 2H), 1.5-1.6(m, 2H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.1-1.3(m, 2H).
상기한 바와 유사한 합성 공정을 이용하여 하기 화합물들을 수득할 수 있다: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1R)-1-[(벤질설파닐)메틸]-2-메틸프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-(벤질설파닐)메틸]-2-메틸프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-메틸-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[(벤질설포닐)메틸]-2-메틸프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-{[(4-메톡시벤질)아미노]카보닐}-3-메틸부틸)아미노]카보닐}아미노)프로판산, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1R)-1-{[(4-메톡시벤질)아미노]카보닐}-3-메틸부틸)아미노]카보닐}아미노)프로판산, (3R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-메틸-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1S)-2-메틸-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)카보닐)아미노)프로판산, (3S)-3-[({[1-{[비스-(페닐설파닐)]메틸}-2-메틸프로필]아미노}카보닐)아미노]-3-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-메틸-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({[((1S)-2-메틸-1-{[(3-(페닐프로필)설파닐]메틸}프로필)아미노]카보닐}아미노)프로판산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-[({4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]벤질}아미노)카보닐]-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-{[(4-하이드록시펜에틸)아미노]카보닐}-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-({[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}카보닐)-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-메틸-1-[({4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]벤질}아미노)카보닐]부틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1S)-3-(메틸설파닐)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)카보닐)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({[((1S)-3-메틸-1-[(페닐설파닐]메틸]부틸}아미노)카보닐]아미노)프로판산, (8S, 12S)-12-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,10-디옥소-8-((페닐설파닐)메틸)-2-옥사-4,9,11-트리아자테트라데칸-14-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-9-[(페닐설파닐)메틸]-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-9-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카보닐)-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-({[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}카보닐)-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-9-{[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노]카보닐}-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-9-({[4-피페리디닐메틸)아미노]카보닐}-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-({[2-티에닐메틸)아미노]카보닐}-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-{[(3-하이드록시-4-메톡시벤질)아미노]카보닐}-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-{[(4-하이드록시펜에틸)아미노]카보닐}-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-9-{[(4-아미노벤질)아미노]카보닐}-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-9-[(페닐설포닐)메틸]-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-[{[(4-[비스(2-메틸벤질)아미노]벤질}아미노)카보닐]-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산, (3S)-3-[({[(1S)-1-({[4-(아세틸아미노)페닐]설파닐}메틸)-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-({[4-(메톡시페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-[({[(1S)-1-({[4-(아미노페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-({[4-(클로로페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-2-(벤질설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐)아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-({[4-(벤질설포닐]아미노]페닐}설파닐)메틸]-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-3-(메틸설파닐)-1-({[4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-{[(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, 3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[({4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}설파닐)메틸)프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (2S)-2-({[((1S)-5-([(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-{[(2-티에닐메틸)아미노]카보닐}펜틸)아미노]카보닐}아미노)부탄산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(에틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(메틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, N,N'-비스[(1S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-카복시에틸]우레아, (9S, 13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-[({4-[(2-메틸벤질)아미노]벤질}아미노)카보닐]-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트라아자펜타데칸-15-산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1R)-2-(벤질설포닐)-1-[(페닐설파닐)메틸)에틸)아미노)카보닐)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[(페닐설파닐)메틸]펜틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-[({[(1S)-1-{[(2-아미노페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-{[(2-메틸페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-{[(3-메틸페닐)설파닐]메틸}-3-(메틸설파닐)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2-(페닐설파닐)에틸아미노)카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-[(3-페닐프로필)설파닐]-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸]아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-[(페닐설파닐)-1-[(프로필설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보티오일]아미노}프로판산, (3S)-4-(메틸설파닐)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}부탄산, (3S)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}-4-(페닐설파닐)부탄산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-메틸-2-(페닐설파닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(옥틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, 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(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1R)-1-페닐-2-(프로필티오)에틸]아미노}카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1R)-1-벤질-2-(프로필티오)에틸)아미노)카보닐)아미노]프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(페닐티오)-1-[(페닐티오)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-4-하이드록시-1-[(페닐티오)메틸]부틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-에톡시-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산,
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실시예 5
N-말단 Cys를 갖는 피브로넥틴의 CS1 서열(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)를 포함하는 26-아미노산 펩티드가 말레이미드 활성화된 난알부민에 결합되는 공정을 합성 화합물의 효율을 측정하기 위해 사용한다. 송아지 혈청 알부민(BSA) 및 난알부민과 공액된 CS1을 4℃에서 16시간 동안 TBS(50mM TRIS, pH 7.5; 150mM NaCl) 중에서 0.5㎍/ml로 96-웰 폴리스티렌 플레이트 상으로 코팅한다. 플레이트를 TBS로 3회 세척하고 실온에서 4시간 동안 3% BSA를 함유하는 TBS로 블로킹한다. 블로킹된 플레이트를 평가 전에 결합 완충액(TBS; 1mM MgCl2; 1mM CaCl2; 1mM MnCl2)으로 3회 세척한다. 칼세인 AM으로 형광 라벨링된 분지 세포들을 결합 완충액(107세포/ml)에 다시 현탁시키고, 화합물의 존재 또는 부재하에 동일한 완충액으로 1:2 희석시킨다. 100μM의 화합물을 부가한다. 세포들을 웰(2.5x105세포/웰)에 즉각적으로 부가하고 37℃에서 30분 동안 배양시킨다. 결합 완충액으로 3회 세척한 후, 점착성 세포들을 용해시키고 형광계를 사용하여 정량 분석한다. 결과는 표 1에 나타낸다. IC50은 50% 억제하는 데 필요한 투여량으로서 정의된다. A는 표 1에서 억제율을 나타내고, 억제율(%)은 화합물이 100㎛의 농도로 검정에 포함될 때 세포 유착의 억제를 나타낸다. IC50값이 작고 억제율이 클수록, 화합물은 보다 효율적으로 세포 유착을 방지한다.
화합물 IC50 %A
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(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1S)-1-[({3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}티오)메틸]-3-(메틸티오)프로필]아미노}카보닐)아미노]프로판산 0.4 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸티오)-1-[({3-[(프로필설포닐)아미노]페닐}티오)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산 0.5 100
(3S)-3-{[({(1S)-2-(알릴옥시)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로판산 0.3 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(벤질옥시)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산 0.3 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({[(1R)-1-페닐-2-(프로필티오)에틸]아미노}카보닐)아미노]프로판산 25 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1R)-1-벤질-2-(프로필티오)에틸]아미노}카보닐)아미노]프로판산 2 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(페닐티오)-1-[(페닐티오)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산 0.3 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-4-하이드록시-1-[(페닐티오)메틸]부틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산 2 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-에톡시-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 5 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(펜에틸옥시)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 4 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-[(사이클로프로필메틸)티오]-1-[(페닐티오)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산 0.2 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1R)-2-(벤질옥시)-1-[(벤질티오)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산 1 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1R)-2-(벤질옥시)-1-[(벤질티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 10 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1R)-2-(벤질옥시)-1-[(에틸티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 12 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(에틸티오)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 1 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(벤질티오)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 3 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[({4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}티오)메틸]펜틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산 0.3 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[({3-[(2-메틸벤질)아미노]페닐}티오)메틸]펜틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산(15) 25 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-1-[(페닐티오)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산 10 98
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-1-[(2-티에닐메톡시)메틸]펜틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산(22) 1.5 100
인용된 모든 문헌은 참고 문헌으로서 본 명세서에 인용한다.
본 발명은 상기 상세한 설명 및 실시예로써 예시된다. 상기 설명은 그에 비추어 많은 변화가 당업계의 숙련자들에게 명백해질 수 있기 때문에 비제한적인 예시로서 의도된다. 첨부된 특허 청구의 범위 및 정신에 속하는 이러한 많은 변화는 그에 의해 포함되도록 의도된다.
하기 특허 청구의 범위에 정의된 바의 본 발명의 개념 및 범위에서 벗어나지않고 본 명세서에 개시된 본 발명의 방법의 구성, 실시 및 배열에서 변화가 이루어질 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 이의 염.
    상기식에서,
    A는 O, S 및 NR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E는 CH2, O, S 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q는 C(O) 및 (CH2)k(여기서, k는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    J는 O, S 및 NR8로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    G는 O, NH, S 및 (CH2)p(여기서, p는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    T는 C(O) 및 (CH2)b(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    L은 O, NR7, S 및 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1의 정수이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    M은 C(R9)(R10) 및 (CH2)u(여기서, u는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 CO2B, PO3H2, SO3H, OPO3H2, C(O)NHC(O)R11, C(O)NHSO2R12, 테트라졸릴 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2와 R3은 함께 환을 형성할 수 있고; R4와 R7은 함께 환을 형성할 수 있고; R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3이 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R4가 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X가 CO2B이고; M이 C(R9)(R10)(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 에스테르, 카바메이트, 아민알, 아미드 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당해 화합물의 유도체를 추가로 포함하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 이의 염.
    상기식에서,
    A는 O, S 및 NR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E는 CH2, O, S 및 NR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q는 C(O) 및 (CH2)k(여기서, k는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    G는 O, NH, S 및 (CH2)p(여기서, p는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    T는 C(O) 및 (CH2)b(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,;
    L은 O, NR7, S 및 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1의 정수이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2와 R3은 함께 환을 형성할 수 있고; R4와 R7은 함께 환을 형성할 수 있고; R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, R1, R2및 R3이 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R4가 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 알킬헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5및 R6이 수소이고; R9및 R10이 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 에스테르, 카바메이트, 아민알, 아미드 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당해 화합물의 유도체를 추가로 포함하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1S)-3-(메틸설파닐)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)카보닐)아미노)프로판산,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((((1S)-2-(사이클로프로필메틸)티오)-1-((페닐티오)메틸)에틸)아미노)카보닐)아미노)프로판산,
    (9S,13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-{[(2-티에닐메틸)아미노]카보닐}-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산,
    (9S,13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-{[(3-하이드록시-4-메톡시벤질)아미노]카보닐}-3,11-디옥소-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(벤질설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[({4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(에틸설파닐)-1-[(페닐설파닐)메틸]에틸}아미노)카보닐]아미노}프로판산,
    (9S,13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-9-[({4-[(2-메틸벤질)아미노]벤질}아미노]카보닐}-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-3-(메틸설파닐)-1-[({3-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}설파닐)메틸]프로필}아미노)카보닐]아미노}프로판산,
    (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[({(1S)-2-(에틸티오)-1-[(페닐티오)메틸]에틸}옥시)카보닐]아미노}프로판산,
    (9S,13S)-13-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,11-디옥소-1-페닐-9-(((4-((2-톨루이디노카보닐)아미노)벤질)아미노)카보닐)-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-15-산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, 에스테르, 카바메이트, 아민알, 아미드, 광학 이성체 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당해 화합물의 유도체를 추가로 포함하는 화합물.
  9. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 치료량의 제1항의 화합물을 포유 동물에 투여함을 포함하여 포유 동물의 α4β1인테그린 결합을 선택적으로 억제하는 방법.
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