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KR20010043131A - Ｍｒｓ 억제제 및 살균제로서 사용되는 퀴놀론 - Google Patents

Ｍｒｓ 억제제 및 살균제로서 사용되는 퀴놀론 Download PDF

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KR20010043131A
KR20010043131A KR1020007012024A KR20007012024A KR20010043131A KR 20010043131 A KR20010043131 A KR 20010043131A KR 1020007012024 A KR1020007012024 A KR 1020007012024A KR 20007012024 A KR20007012024 A KR 20007012024A KR 20010043131 A KR20010043131 A KR 20010043131A
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존 마이클 버지
파멜라 브라운
존 스티븐 엘더
앤드류 케이트 포리스트
디터 볼프강 함프레흐트
리처드 루이스 쟈베스트
데이빗 죠나단 맥나이르
로버트 존 쉐파드
Original Assignee
피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 효소 S. 아우레우스 메티오닐 tRNA 합성효소 억제제이고 세균 감염에 사용되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
＜화학식 I＞

Description

ＭＲＳ 억제제 및 살균제로서 사용되는 퀴놀론 {Quinolones Used as MRS Inhibitors and Bactericides}
본 발명은 메티오닐 t-RNA 합성효소 (MRS)의 억제제인 신규의 2-(NH- 또는 O-치환된) 퀴놀론, 그의 제조 방법 및 요법에서 항균제로서의 용도에 관한 것이다.
t-RNA 합성효소는 단백질 생합성에 사용되어 그의 억제로 인해 세포 증식의 중지를 이끄는 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 예를 들어 유기체 수도모나스 플루오레스센스 (Pseudomonas flurescens)에 의해 생성되는 화합물 무피로신 (mupirocin)은 스미스클라인 비참에 의해 시판되는 제품인 박트로반 (Bactroban)의 활성 성분으로서 사용되는 항균제이다. 무피로신은 이소류실 t-RNA 합성효소의 억제제인 것으로 나타났다. 각 t-RNA 합성효소는 약물 발견을 위한 별도의 목표를 나타낸다. 포유류 세포에 비하여 세균 세포에 선택적인 t-RNA 효소합성 억제제는 항균제로서 사용될 가능성이 있으므로 치료적으로 상당히 관심을 끈다.
S. 아우레우스 (aureus)와 같은 유기체 중 t-RNA 합성효소 유전자의 서열은 최근에 결정되었고 [예를 들어, 유럽 특허 출원 제97300317.1호, (스미스클라인 비참, S 아우레우스 MRS) 참조], 이를 통해 억제제를 밝히는 과정에 도움이 되었다.
2-아미노퀴놀론의 각 종류는 예를 들어 WO 제96/060884호 (항부정맥제로서) 및 EP 제0143630호, 및 US 제4005205호 (H-2 히스타민 수용체 길항제로서)에 이미 기재되어 있다.
본 발명자들은 메티오닐 t-RNA 합성효소의 단백질 억제제인 2-(NH- 또는 O-치환된) 퀴놀론의 신규 종류를 발견하기에 이르렀다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, C(1-6)알킬, 아릴C(1-4)알킬, 아릴C(2-4)알케닐 또는 C(1-6)알킬카르보닐이고;
R3는 할로, 시아노, 히드록시, (임의로는 할로, 히드록시, 아미노, 모노 내지 퍼플루오로(C1-3)알킬, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐로 치환된) (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 술파모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬술파모일, 카르바모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬카르바모일, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
X는 CHR4(여기서, R4는 수소, C(1-6)알킬 또는 아릴임), C(2-4)알킬렌, C(3-4)알케닐렌 또는 CO이고;
Y는 쇄의 1,2- 또는 1,3-탄소 원자가 C(2-3)알킬렌 또는 C3알케닐렌 브릿지로 연결될 수 있는 직쇄에 2 내지 6개의 메틸렌기 (여기서, 1개 이상의 메틸렌기는 1개 이상의 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시 또는 C(1-6)알킬리데닐 치환체를 가질 수 있음)을 갖는 연결기이고;
R1및 X, 또는 R1및 R2는 폴리메틸렌 쇄로 연결되어 임의로는 C(1-6)알킬로 치환된 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
X 및 R2, X 및 Y, 또는 Y 및 R2는 폴리메틸렌 쇄로 연결되어 임의로는 C(1-6)알킬로 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Z는 NH 또는 O이다.
화학식 I의 화합물은 S 아우레우스 메티오닐 tRNA 합성효소의 억제제이다.
R1의 대표적인 예로서 아릴에 페닐 및 나프틸이 포함되는 경우, 이들 각각은 4개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환체의 대표적인 예에는 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, 할로, 시아노, 아미노, 술파모일, 페닐카르보닐, 아릴 및 벤질옥시가 포함된다. 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸은 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에톡시, 알릴옥시, 페네틸옥시 또는 트리플루오로메틸과 같은 2 또는 3개의 호지성 치환체로 치환된다.
R1의 대표적인 예로서 헤테로아릴에 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴이 포함되는 경우, 이들 각각은 임의로는 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에톡시 또는 트리플루오로메틸과 같은 2 또는 3개의 호지성 치환체로 치환된다. 이러한 치환체의 대표적인 예에는 할로가 포함된다.
R1에 대한 아릴 및 헤테로아릴기의 대표적인 예에는 페닐, 피롤릴 및 인돌릴이 포함된다.
R2의 대표적인 예에는 수소, 이소-프로필, 아세틸 및 임의로는 치환된 벤질이 포함된다. 추가의 대표적인 예에서, R2및 X는 연결되어 아제티딘 고리를 형성할 수 있거나, R2및 Y는 연결되어 피페리딘 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는 R2는 수소이다.
R3의 대표적인 예에는 Cl, Br, Me, MeO가 포함된다.
X의 대표적인 예에는 임의로는 메틸 또는 페닐로 치환된 CH2, 및 C2H4, CH2CHCH 및 CO가 포함된다. 추가의 대표적인 예에서, X는 임의로는 치환된 폴리메틸렌쇄에 의해 아릴R1기의 오르토 위치에, 예를 들어 임의로는 치환된 페닐의 오르토 위치에 결합되어 5 내지 7원 고리를 형성하여, R1X가 페닐에 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 형성한다. 또한, X는 헤테로아릴R1기의 오르토 위치에, 예를 들어 임의로는 치환된 티에닐 또는 인돌릴의 오르토 위치에 결합될 수 있다. 바람직하게는, X는 CH2이거나, R1X는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 C(5-7)시클로알킬 고리이다.
바람직하게는, Y에서, 알킬렌쇄의 1,2- 또는 1,3-탄소 원자는 C(2-3)-브릿지로 결합되어 쇄의 탄소 원자와 함께 1,2-시클로부틸, 1,2-시클로펜틸 또는 1,3-시클로헥실기를 형성한다. Y의 대표적인 예에는 (CH2)n(여기서, n은 2, 3, 4 및 5임), CH2C(Me)2CH2, 1,2-시클로부틸메틸, 1,2-시클로펜틸메틸, 1,2-시클로펜테닐메틸 및 시스-1,3-시클로헥실이 포함된다. 바람직하게는, Y는 (CH2)3또는 1,2-시클로펜틸메틸이다.
바람직하게는, Z는 NH이다.
화학식 I의 화합물의 하부군은 R1이 페닐인 화합물, 즉 화학식 IA의 화합물이다.
상기 식 중에서, R2, R3, m, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
R5는 수소이거나, 또는 R5및 R6는 임의로는 (C1-6)알킬로 치환될 수 있는 C(2-3)알킬렌 브릿지를 형성하고;
R7은 할로, 시아노, 히드록시, (임의로는 할로, 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐로 치환된) (C1-6)알킬, 모노 내지 퍼플루오로(C1-3)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 아미노, 모노 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 술파모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬술파모일, 카르바모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬카르바모일, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
R5/R6브릿지의 대표적인 예에는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -CH(CH3)CH2-이 포함된다.
R7의 대표적인 예에는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 및 (C1-6)알킬, 예를 들어 메틸이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 다른 하부군은 R1이 인돌 또는 피롤인 화합물, 즉 화학식 IB및 IC의 화합물이다.
상기 식 중에서,
R2, R3, m, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R8, R9, R10및 p는 각각 R5, R6, R7및 n에 대해 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 IB 및 IC의 화합물에서, R2는 수소이고, Y는 (CH2)3이고, Z는 NH이다. 바람직하게는, R8및 R9은 함께 (CH2)3브릿지를 형성하거나, 더욱 바람직하게는 각각 수소이다.
염은 무기 및 유기산으로부터 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염이 형성될 수 있는 적합한 무기 및 유기산의 대표적인 예에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파라긴산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 질산이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬" 및 "알콕시"와 같은 유사 용어는 모든 직쇄 및 분지쇄 이성질체를 포함한다. 이들의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
알킬기에 대한 바람직한 치환체에는 예를 들어 달리 규정하지 않는 한 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬카르바모일, 술포, 술파모일, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬술파모일, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 우레이도, (C1-6)알콕시카르보닐아미노, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노, 아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아실옥시, 옥소, 아실, 2-티에노일, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 히드록시이미노, (C1-6)알콕시이미노, 히드라지노, 히드라조노, 벤조히드록시모일, 구아니디노, 아미디노 및 이미노알킬아미노가 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"에는 달리 규정되지 않는 한 임의로는 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이 포함된다.
치환되는 경우, 아릴기는 3개 이하의 치환체를 가질 수 있다. 아릴기에 대한 바람직한 치환체에는 예를 들어 달리 규정되지 않는 한 할로겐, 시아노, (C1-6)알킬, 모노 내지 퍼플루오로(C1-3)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시, (C2-6)알케녹시, 아릴(C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알케닐옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, (C1-6)알킬카르보닐옥시, 카르복시(C1-6)알킬옥시, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 술파모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬술파모일, 카르바모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬카르바모일, 및 헤테로시클릴이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"에는 고리 중에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고 임의로는 3개 이하의 치환체로 치환되는 단일 또는 융합된 고리가 포함된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함한다. 융합된 헤테로아릴 고리계에는 카르보시클릭 고리가 포함될 수 있고 단지 1개의 헤테로시클릭 고리를 포함할 필요가 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로시클릴"에는 고리 중에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고 임의로는 3개 이하의 치환체로 치환되는 방향족 및 비방향족 단일 또는 융합된 고리가 포함된다. 적합하게는, 헤테로시클릭 고리는 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계에는 카르보시클릭 고리가 포함될 수 있고 단지 1개의 헤테로시클릭 고리를 포함할 필요가 있다.
치환되는 경우, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 3개 이하의 치환체를 가질 수 있다. 바람직한 이러한 치환체에는 아릴기 뿐만 아니라 옥소에 대해 상기 언급한 것이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 및 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 각각 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 적합하게는 실질적으로 순수한, 예를 들어 (모든 백분율을 중량/중량으로 계산하여) 50 % 이상 순수, 적합하게는 60 % 이상 순수, 유리하게는 75 % 이상 순수, 바람직하게는 85 % 이상 순수, 더욱 바람직하게는 95 % 이상 순수, 특히 98 % 이상 순수한 형태로 제공된다. 본 발명에 따른 화합물의 불순하거나 또는 덜 순수한 형태는 예를 들어 제약 용도에 적합한 동일한 화합물 또는 관련된 화합물 (예를 들어 상응하는 유도체)의 더 순수한 형태의 제조에 사용할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물에는 하기의 것이 포함된다:
2-[3-(3,5-디요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(2-벤질옥시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(3-브로모-5-요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(2,3,5-트리클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드;
2-[3-(3,5-디브로모-2-에톡시벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드;
2-[3-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(3,5-디클로로-2-페네톡시벤질아미노)프로필아미노]1-H-퀴놀린-4-온;
2-{[(1R,2S)-2-(3,5-디브로모벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
2-{[(1R,2S)-2-(3,5-디브로모-2-에톡시벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
2-[3-(4,6-디클로로인돌-2-일메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온; 및
2-[3-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을
(a) X가 CH2, C(2-4)알킬렌 또는 C(3-4)알케닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 환원성 알킬화 조건하에서 화학식 III의 알데히드와 반응시키거나,
(b) X가 C(1-6)알킬 또는 아릴로 치환된 CH2이거나, 또는 R1및 X가 폴리메틸렌 쇄로 연결된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 환원성 알킬화 조건하에서 화학식 IV의 케톤과 반응시키거나, 또는
(c) X가 CO인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 아실화 조건하에서 화학식 V의 산 또는 그의 활성화된 유도체, 예를 들어 (혼합된) 무수물과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
R1X1CHO
R1R4CO
R1COOH
상기 식 중에서,
R1, R2, R3, m, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
X1은 X가 CH2인 경우 결합이거나, X1은 X가 C(3-4)알킬렌인 경우 C(2-3)알킬렌이거나, 또는 X1은 X가 C(3-4)알케닐렌인 경우 C(2-3)알케닐렌이고,
R4는 C(1-6)알킬 또는 아릴이거나, 또는 R1및 R4는 폴리메틸렌쇄로 결합될 수 있다.
적합한 환원성 알킬화 조건은 당 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 메탄올/아세트산 중 DMF/아세트산 또는 나트륨 시아노보로히드리이드와 같은 용매계 중에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 것이 포함된다. 알데히드와의 환원성 알킬화는 일반적으로 실온에서 1 내지 16 시간 동안 수행한다. 케톤과의 환원성 알킬화는 일반적으로 환류 메탄올 중에서 16 내지 40 시간 동안 수행한다.
적합한 아실화 조건은 당 업계에 잘 알려져 있고, DMF와 같은 용매계 중에서 디이미드 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과의 조합물 중 산을 사용하는 것이 포함된다.
화학식 II의 화합물은 용이하게 입수할 수 있는 2-치환된 퀴놀론, 예를 들어 화학식 VI의 화합물로부터 친핵 치환 조건하에서 R11을 화학식 VI의 화합물 또는 그의 활성화 유도체로 치환하여 중간체를 형성한 후 이를 산성 가수분해하여 화학식 II의 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
HNR2YZH
상기 식 중에서,
R2, R3, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
R11은 할로, 예를 들어 클로로와 같은 이탈기이고;
R12는 C(1-6)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 또는 아릴C(1-4)알킬기이다.
적합한 조건은 당 업계에 잘 알려져 있고, 이에는 화학식 VII의 화합물을 과잉량 사용하여 반응을 완결시키고 60 내지 130 ℃의 온도에서 가열하는 것이 포함된다. 몇몇 경우에서는 염기, 예를 들어 N,N-디(시클로헥실)에틸아민과 같은 3급 염기를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 산 가수분해는 R12가 메틸인 경우 진한 염산으로 환류하에 또는 R6가 4-메톡시벤질인 경우 트리플루오로아세트산으로 실온에서 수행할 수 있다.
또한, 화학식 VIII의 알콜을 예를 들어 트리부틸포스핀 및 1,1'-아조디피페리딘 디카르복실레이트를 사용하는 미츠노부 (Mitsunobu) 조건하에서 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 중간체를 형성한 후, 필요하다면 R13및 R14을 제거한 후 산 가수분해하여 화학식 II의 화합물로 전환시켜 (Z가 NH인) 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
R13R14NYOH
상기 식 중에서,
Y, R3및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
R13및 R14은 아미노 보호기이고;
R15은 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기이다.
적합한 아미노 보호기는 당 업계에 잘 알려져 있고 종래의 조건하에서 분자의 나머지를 방해하지 않고 제거될 수 있는 것들이다. 아미노기를 보호할 수 있는 방법 및 얻어진 보호된 유도체를 분할하는 방법에 관한 포괄적인 논의는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991]에 개시되어 있다. 특히 적합한 아미노 보호기에는 벤질, 알콕시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐이 포함된다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물을 3급 아민 염기의 존재하에서 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 클로라이드와 같은 알콕시 카르보닐 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R3및 R12는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 XI의 화합물을 친핵성 치환 조건하에서 화학식 V의 화합물과 반응시킨 후 산 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. Z가 O인 경우, 예를 들어 친핵성 치환 반응을 위해 음이온은 수소화 나트륨과 같은 염기를 사용하여 형성시킬 수 있다.
R1XNR2YZH
상기 식 중에서, R1, R2, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 상기 언급된 바와 같은 환원성 아미노화 조건하에서 화학식 XIII의 화합물과 반응시킨 후 산 가수분해하여 제조할 수 있다.
(R1X)R2NH
상기 식 중에서, R1, R2, R3, R12, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 온화하게 산 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R3, R12, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R16은 C(1-6)알킬이다.
화학식 XIV의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 친핵성 치환 조건하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(R16O)2CHYZH
상기 식 중에서, R16, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물에 대해 기재된 친핵성 치환 반응에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 XVI의 화합물로 치환될 수 있고, 이러한 경우 최종 산 가수분해는 불필요하다.
상기 식 중에서, R3및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
R2가 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물은 R2가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 종래의 아실화 또는 환원성 알킬화 반응으로 용이하게 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 적합한 유기 또는 무기산을 사용하여 당 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 염기를 에탄올과 같은 수성 혼화성의 용매 중에서 용매를 제거하여 염을 분리하면서, 또는 산이 용매에 용해된 경우 에틸 에테르 또는 클로로포름과 같은 수성 불혼화성의 용매 중에서 직접 또는 용매를 제거하여 원하는 염을 분리하면서 적합한 무기 또는 유기산과 반응시킨다.
본 발명의 화합물은 헤모필루스 (Haemophilus), 예를 들어 H. 인플루엔자 (influenzae) Q1; 모락셀라 (Moraxella), 예를 들어 M. 카타할리스 (Catarrhalis) 1502; 스트렙토코치 (Streptococci), 예를 들어 S. 표진 (pyogenes) CN10 및 S. 뉴모니 (pneumoniae) R6; 스타필로코치 (Staphylococci), 예를 들어 S. 아우레우스 옥스포드 (aureus Oxford); 에스체리치아 (Escherichia), 예를 들어 E. Coli (콜리) CD0, 및 엔테로코치 (Enterococci), 예를 들어 엔트. 파셀리스 (Ent. faecelis) I와 같은 그람 양성 및 그람 음성 유기체 모두에 대해 활성이다. 또한, 본 발명의 화합물은 β-락탐 항체, 예를 들어 메티실린; 마크롤라이드; 아미노글리코사이트 및 린코사미드와 같은 다른 항균제에 대해 (다중-내성을 포함한) 내성이 있는 S. 에피데르미디스 (epidermidis)와 같은 스타필로코치의 응고효소 음성 균주 및 S. 아우레우스와 같은 스타필로코치 유기체에 대해 활성이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 MRSA, MRCNS 및 MRSE의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 반코마이신 내성 균주를 포함하는 E. 패칼리스의 균주에 대해 활성이므로, VRE 유기체와 연관된 감염 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 무피로신에 대해 내성을 갖는 스타필로코치 유기체의 처리에 유용하다.
치료가능한 세균 감염에는 인간의 호흡기관 감염, 이염, 뇌막염, 심내막염, 피부 및 연질 조직 감염, 가축의 유방염, 돼지 및 가축과 같은 동물의 호흡기 감염이 포함된다. 따라서, 추가 관점에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 요법을 필요로 하는 인간 또는 인간외 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 인간외 동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 동물, 특히 인간 및 가정에서 기르는 포유류의 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세균 감염의 치료에 사용하는 의약 조성물의 제조에 있어 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 다른 항생제와 유사하게 인간 또는 수의 약제로 사용하기 위해 임의의 편리한 방법으로 투여되도록 제제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 임의의 경로, 예를 들어 경구, 국소 또는 비경구로 투여하기 위해 제제할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 함당정제, 크림, 시럽, 또는 액상 제제, 예를 들어 경구, 또는 주사 또는 주입에 의해 비경구 투여하는 살균형으로 제제할 수 있는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여형일 수 있고, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당류, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 및 제약상 허용가능한 습윤제, 예를 들어 황산 나트륨 라우릴을 포함하는 종래의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 제약 실전에 공지된 방법에 따라 코팅될 있다.
경구 액상 제제는 에를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되기 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제에는 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일을 함유할 수 있음), 예를 들어 알몬드 오일, 유성 에스테르 (예를 들어 글리세린), 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요한 경우, 종래의 풍미제 및 착색제를 포함하는 종래의 첨가제가 함유될 수 있다.
국소 투여를 위한 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어 연고, 크림, 로숀, 안 연고, 안 적가제, 귀 적가제, 함침된 드레싱, 및 에어로졸의 형태일 수 있고, 예를 들어 방부제, 약제의 침투를 돕기 위한 용매, 및 연고 및 크림과 같은 연화제를 포함하는 적합한 종래의 첨가제를 함유할 수 있다. 또한, 이러한 국소 제제는 예를 들어 크림 또는 연고 기재, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 상용성인 종래의 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1 내지 약 98 중량%를 구성할 수 있고, 더욱 통상적으로는 제제의 약 80 중량% 이하를 구성할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 종래의 좌약 기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세라이드를 함유할 수 있는 좌약으로 제제할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 조성물은 편리하게는 상기 화합물 및 멸균 비히클, 물을 이용하여 바람직하게 제조할 수 있는 유체 단위 투여형일 수 있다. 상기 화합물은 비히클 및 사용되는 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액 제조시, 화합물은 주사용수에 용해되거나 여과-멸균된 후 적합한 바이알 또는 앰풀에 충전되고, 밀봉된다. 유리하게는, 종래의 첨가제, 예를 들어 국소 마취제, 방부제, 및 완충제는 비히클 중에 용해될 수 있다. 용액의 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전한 후 동결하고, 물을 진공하 제거하고, 얻어진 건조 동결건조된 분말을 바이알 중에 밀봉하고, 주사용수로써 바이알을 사용 전에 액체로 재구성할 수 있다. 화합물이 비히클 중에 용해되는 대신에 현탁되고 살균이 여과에 의해 수행되지 않는다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 비경구 현탁액을 제조할 수 있다. 화합물은 에틸렌 옥사이드에 노출되어 살균된 후, 멸균 비히클 중에 현탁될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 이러한 현탁액 중에 포함되어 화합물을 균질하게 분산시키는데 이용된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 항균 유효량으로 환자에게 적합하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 적합하게는 본 발명의 화합물을 투여 방법에 따라 (조성물의 총량을 기준으로) 0.1 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적합하게는 환자에게 매일 체중 1 ㎏당 1.0 내지 50 ㎎으로 투여될 수 있다. (체중 약 70 ㎏의) 성인에 대해 본 발명에 따른 화합물 50 내지 3000 ㎎, 예를 들어 약 1500 ㎎을 매일 투여할 수 있다. 적합하게는, 성인에 대한 투여량은 매일 5 내지 20 ㎎/㎏이다. 그러나, 일반적인 임상 실전에 따라 더 높거나 더 낮은 투여량을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 단위 투여형으로 제조할 경우, 각 단위 투여량은 본 발명에 따른 화합물을 적합하게는 25 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 500 ㎎ 포함한다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
하기는 NMR 지정에 사용된 일반적인 번호부여 시스템의 예를 나타낸 것이다.
＜실시예 1: 2-[3-(3-퀴놀리닐메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a)2-(3-아미노프로프-1-일아미노)-4-에톡시퀴놀린
2-클로로-4-에톡시퀴놀린 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 181; 323 ㎎, 1.56 mmol)에 1,3-디아미노프로판 (3.9 ㎖, 47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 과잉의 디아민을 진공하 제거하여 크림성 잔류물을 남기고, 이를 실리카 겔 상에서 DCM 중 6 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (294 ㎎, 77 %).
b) 2-(3-아미노프로프-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
화합물 1a (453 ㎎, 1.85 mmol)에 진한 염산 (20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 24 시간 동안 환류하였다. 과잉의 염산을 진공하 제거하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (547 ㎎, 100 %).
c) 2-[3-(3-퀴놀리닐메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
DMF/HOAc (1:1, 0.2 ㎖) 중의 화합물 1b (0.03 g, 0.104 mmol)에 NaOAc (0.017 g, 0.208 mmol) 및 퀴놀린-3-카르복스알데히드 (0.016 g, 0.104 mmol)을 첨가하였다. Na(AcO)3BH (0.024 g, 0.11 mmol)을 첨가하면서 혼합물을 아르곤하에서 40 분 동안 교반하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고 감압하에서 저부피로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배시키고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압 증발하여 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2.5 내지 10 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.016 g, 43 %).
＜실시예 2: 2-[3-(2-나프틸메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
DMF/HOAc (1:1 0.2 ㎖) 중의 화합물 1b (0.039 g, 0.135 mmol)에 NAOAc (0.022 g, 0.27 mmol) 및 나프탈렌-2-카르복스알데히드 (0.022 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. Na(AcO)3BH (0.033 g, 0.156 mmol)을 첨가하면서 혼합물을 아르곤하에서 75 분 동안 교반하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고 감압하에서 저부피로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압하에 증발 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2 내지 8 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하여 연분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.030 g, 61 %).
＜실시예 3: 2-[3-(2-나프틸메틸(아세틸)아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
THF (0.5 ㎖) 중의 화합물 2 (0.012 g, 0.034 mmol)에 피리딘 (0.004 ㎖, 0.05 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.0045 ㎖, 0.044 mmol)을 첨가하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하면서 혼합물을 아르곤하에서 30 분 동안 교반하고, 용액을 1 % 수성 시트르산 (2 ㎖) 및 포화된 염수 (2 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하에 증발하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2 내지 8 % (9:1, MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.006 g, 44 %).
＜실시예 4: 2-[3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) MeOH/HOAc 중의 0.125 M 2-(3-아미노프로프-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온
MeOH (1.85 ㎖) 중의 화합물 1b (0.14 g, 0.48 mmol)에 HOAc (0.096 ㎖) 및 NaOMe (MeOH 중 0.5 M, 1.9 ㎖, 0.95 mmol)을 첨가하였다.
b) 2-[3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 MeOH (0.4 ㎖) 중의 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (0.0157 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 10 분 동안 교반한 후, MeOH (0.4 ㎖) 중의 NaCNBH3(9.5 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 배리언 본드 일루트 (Varian Bond Elute) 500 ㎎/2.8 ㎖ SCX 카트리지 (하기 SCX 카트리지라 칭함)에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 이 용리액을 증발 건조하여 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.020 g, 59 %).
＜실시예 5: 2-[3-(4-클로로-3-술파모일벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 4-클로로-3-술파모일벤즈알데히드 (0.02 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다 [Loynes, J. M. et al., J. Med. Chem., 1965, 691-694]. 아르곤하에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH (0.4 ㎖) 중의 NaCNBH3(9.5 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하여 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.032 g, 84 %).
＜실시예 6: 2-[3-(2-벤질옥시벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 MeOH (0.4 ㎖) 중의 2-벤질옥시벤즈알데히드 (0.0191 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 10 분 동안 교반한 후, MeOH (0.4 ㎖) 중의 NaCNBH3(9.5 ㎖, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하여 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.032 g, 86 %).
＜실시예 7: 2-[3-(3-클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온; 및 실시예 8: 2-{3-[비스(3-클로로벤질)아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 3-클로로벤즈알데히드 (0.012 ㎖, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 2시간 동안 교반한 후, NaCNBH3(12 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2 내지 8 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제하여, 연분홍색 검으로서 실시예 8의 화합물을 분리하였다 (0.003 g, 13 %).
나중의 분획은 실시예 7의 화합물을 함유하였고, 이는 연분홍색 발포체로 분리되었다 (0.017 g,50 %).
＜실시예 9: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (0.016 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH (0.2 ㎖) 중의 NaCNBH3(9.5 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (6 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하여, 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.023 g, 67 %).
＜실시예 10: 2-{3-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 3,4-디클로로아세토페논 (0.019 g, 0.1 mmol) 및 NaCNBH3(9.5 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에서 6.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하여, 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.018 g, 46 %).
＜실시예 11: 2-{3-[3,4-디클로로페닐(페닐)메틸아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (1.6 ㎖, 0.2 mmol)에 3,4-디클로로벤조페논 (0.05 g, 0.2 mmol) 및 NaCNBH3(0.019 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에서 40 시간 동안 환류 가열한 후, 감압하에 저부피로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압하에 증발 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2 내지 6 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제하여, 담색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.025 g, 28 %).
＜실시예 12: 2-[3-(4-플루오로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 MeOH (0.4 ㎖) 중의 4-플루오로벤즈알데히드 (0.0124 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, MeOH (0.2 ㎖) 중의 NaCNBH3(9.5 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (6 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하여, 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.024 g, 74 %).
＜실시예 13: 2-[3-(벤조푸란-2-일메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (3.2 ㎖, 0.4 mmol)에 벤조푸란-2-카르복스알데히드 (0.0584 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH 중의 NaCNBH3(0.038 g, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 저부피로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 0.1M NaOH 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압하에 증발 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2 내지 8 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다 (0.028 g, 61 %).
＜실시예 14: 2-[3-(신나밀아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 신남알데히드 (0.0132 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH (0.2 ㎖) 중의 NaCNBH3(9.5 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (6 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 용리액을 증발 건조하여, 불순한 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2.5 내지 10 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제하여, 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.0055 g, 16 %).
＜실시예 15: 2-[3-(2-메톡시신나밀아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (2.4 ㎖, 0.3 mmol)에 MeOH (0.6 ㎖) 중의 2-메톡시신남알데히드 (0.0132 g, 0.3 mmol) 및 NaCNBH3(0.019 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 EtOAc (5 ㎖)와 물 (5 ㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 고체 KOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3×5 ㎖). 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2.5 내지 10 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제하여, 분홍색 발포체로서 표제 화합물을 분리하였다 (0.0358 g, 49 %).
＜실시예 16: 2-(3-(4-메톡시신나밀아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온; 및 실시예 17: 2-{3-[비스(4-메톡시신나밀)아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
용액 4a (2.4 ㎖, 0.3 mmol)에 MeOH (0.6 ㎖) 중의 4-메톡시신남알데히드 (0.0132 g, 0.3 mmol) 및 NaCNBH3(0.019 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 EtOAc (5 ㎖)와 물 (5 ㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 고체 KOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3×5 ㎖). 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중의 2.5 내지 10 % (9:1 MeOH/20 M NH3)로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 발포체로서 실시예 17의 화합물을 분리하였다 (0.008 g, 10 %).
나중의 분획은 실시예 16의 화합물을 함유하였고, 이는 분홍색 고체로서 분리되었다 (0.0207 g, 28 %).
＜실시예 18: 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 히드로클로라이드＞
메탄올 (20 ㎖) 및 아세트산 (0.5 ㎖) 중의 2-(3-아미노프로프-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온 (0.477 g, 2.2 mmol)의 용액에 메탄올 (5 ㎖) 중의 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.385 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 30 분 동안 교반한 후, 메탄올 (3 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.207 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 냉 메탄올에 이어서 디클로로메탄으로 세척한 후, 진공하 건조하여 분홍색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.526 g, 64 %).
＜실시예 19: 2-[3-(4-시아노벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀론-4-온＞
용액 4a (0.8 ㎖, 0.1 mmol)에 4-시아노벤즈알데히드 (0.013 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 75 분 동안 진탕한 후, 메탄올 (0.4 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (9.5 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 바이알에 여과한 후, MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 메탄올 중의 0.2 M NH32 ㎖에 이어서 메탄올 중의 2M NH3로 용리하였다. 모든 염기성 용리액은 원하는 생성물을 함유하므로, 이를 모으고 증발하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10% 암모니아)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.014 g, 42 %).
＜실시예 20: 2-{3-[N-(3,4-디클로로벤질)-N-프로프-2-일아미노]-프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (2 ㎖) 및 아세트산 (0.1 ㎖) 중의 화합물 18 (0.026 g, 0.07 mmol)에 아세톤 (0.073 ㎖, 1 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 1 시간 동안 교반한 후, 메탄올 (0.1 ㎖) 중의 나트륨 시아노보노히드라이드 (6.3 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 8 % (메탄올 중 10% 암모니아)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.017 g, 59 %).
＜실시예 21: 2-[3-(5-브로모인돌-2-카르복스아미도)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
DMF (3 ㎖) 중의 화합물 1b (33 ㎎, 0.152 mmol)에 5-브로모인돌-2-카르복실산 (40 ㎎, 0.167 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (23 ㎎, 0.167 mmol) 및 디에틸아미노메틸폴리스티렌 (152 ㎎, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (32 ㎎, 0.167 mmol)을 교반된 혼합물에 첨가하였다. 24 시간 후 폴리스티렌을 여과 제거하고, 용매를 진공하 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtOH:헥산 (1:3)으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (43 ㎎, 87 %).
＜실시예 22: 2-[3-(5,6-디클로로니코티노일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
DMF (3 ㎖) 중의 화합물 1b (36 ㎎, 0.166 mmol)에 5,6-디클로로니코틴산 (35 ㎎, 0.183 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (25 ㎎, 0.183 mmol), 및 디에틸아미노메틸-폴리스티렌 (166 ㎎, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (35 ㎎, 0.183 mmol)을 교반된 혼합물에 첨가하였다. 19 시간 후 폴리스티렌을 여과 제거하고, 용매를 진공하 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtOH:헥산 (3:7)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (28 ㎎, 58 %).
＜실시예 23: 2-[2-(3,4-디클로로벤질아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(2-아미노에틸아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
2-클로로-4-에톡시퀴놀린 (1.119 g, 5.39 mmol) 및 에틸렌디아민 (10.8 ㎖, 162 mmol)을 60 ℃에서 50 시간 동안 가열한 후, 증발 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 14 % (메탄올 중 10% 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 2-(2-아미노에틸아미노)-4-에톡시퀴놀린 (0.830 g, 67 %)를 얻었다. 이 물질 (0.820 g, 3.54 mmol)을 진한 염산 (25 ㎖)에 용해하고, 16 시간 동안 온화하게 환류하였다. 그 다음, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 침전물을 여과 제거하고 진공하 건조하여 회백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.861 g, 88 %).
b) 2-[2-(3,4-디클로로벤질아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온
화합물 23a (0.028 g, 0.1 mmol), 아세트산 나트륨 (0.021 g, 0.25 mmol) 및 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.018 g, 0.1 mmol)을 메탄올 (0.3 ㎖) 중의 1 % 아세트산에 현탁하고, 4 시간 동안 교반하였다. 이때, 메탄올 (0.2 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.013 g, 0.2 mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 SCX 카트리지 상의 탈지면을 통해 여과하였다. 이를 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2M NH3로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.020 g, 56 %).
＜실시예 24: 2-[2-(5,6-디클로로니코티노일아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
DMF (2.5 ㎖) 중의 화합물 23a (0.055 g, 0.2 mmol), 디에틸아미노메틸폴리스티렌 (0.22 g, 0.66 mmol), 5,6-디클로로니코틴산 (0.042 g, 0.22 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.030 g, 0.22 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.042 g, 0.22 mmol)을 아르곤하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 담황색 여과물을 증발 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10% 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로바토그래피하여 정제하여, 생성물을 얻었다 (0.024 g). 그 다음, 이 물질을 물로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0052 g, 7 %).
＜실시예 25: 2-[2-(3-벤조일벤조일아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
DMF (1 ㎖) 중의 화합물 23a (0.028 g, 0.1 mmol), 디에틸아미노메틸폴리스티렌 (0.1 g, 0.3 mmol), 3-벤조일벤조산 (0.034 g, 0.15 mmol), N-히드록시숙신이미드 (0.017 g, 0.15 ㎖) 및 디이소프로필카르보디이미드 (0.023 ㎖, 0.15 mmol)을 실온에서 22 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 SCX 카트리지 상에서 탈지면을 통해 여과하였다. 메탄올로 세척한 후, 칼럼을 메탄올 중 2M NH3로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발하여 검을 얻었다 (0.046 g). 이 물질을 에틸 아세테이트/메탄올/디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.037 g, 90 %).
＜실시예 26: 2-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)부트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(4-아미노부트-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (2-클로로-4-에톡시퀴놀린이 제조된 바와 같으나 용매로서 메탄올을 사용함; 3.873 g, 20 mmol) 및 1,4-디아미노부탄 (12.3 g, 140 mmol)을 60 ℃에서 50 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 진공하에서 부피를 감소시키고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 고체를 여과 제거하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조하고, 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 백색 고체로서 2-(4-아미노부트-1-일아미노)-4-메톡시퀴놀린을 얻었다 (2.29 g, 47 %). 진한 염산 (80 ㎖) 중의 이 물질 (2.142 g, 8.73 mmol)을 온화하게 15 시간 동안 환류한 후, 증발 건조하여, 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.65 g, 99 %).
b) 2-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)부트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
화합물 26a (0.0304 g, 0.1 mmol)을 메탄올 (0.4 ㎖) 및 아세트산 (0.02 ㎖)에 용해하고, 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5 M, 0.4 ㎖, 0.2 mmol)로 처리하였다. 그 다음, 이 용액을 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.0175 g, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 30 분 후, 메탄올 (0.15 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.0094 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 방치하였다. 생성물을 결정화한 후 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0184 g, 47 %).
＜실시예 27: 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)-2,2-디메틸프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(3-아미노-2,2-디메틸프로프-1-일아미노)-4-메톡시퀴놀린
2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (0.63 g, 3.25 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (2.00 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응 튜브 중 75 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 실리카 상에서 농축한 후, 5 %에 이어서 10 % 메탄올/CH2Cl2+ 0.5 % 880 수성 암모니아로 용리하면서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.19 g, 23 %).
b) 2-(3-아미노-2,2-디메틸프로프-1-일아미노)퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
염산 (10 M, 15 ㎖) 중의 화합물 27a (0.25 g, 0.963 mmol)의 용액을 16 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.29 g, 85 %).
c) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노]-2,2-디메틸프로프-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (0.4 ㎖) 중의 1 % 아세트산 중 화합물 27b (0.040 g, 0.113 mmol), 아세트산 나트륨 (0.023 g, 0.282 mmol) 및 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.020 g, 0.113 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.3 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.014 g, 0.226 mmol)을 첨가하고, 72 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 5 %에 이어서 10 % 메탄올/CH2Cl2+ 0.5 % 880 수성 암모니아로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.034 g, 74 %).
＜실시예 28: 2-[3-(3,4-디클로로벤조일아미노)-2,2-디메틸프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
트리에틸아민 (0.094 ㎖, 0.676 mmol)을 아르곤하 실온에서 DMF (4 ㎖) 중의 화합물 27b (0.040 g, 0.113 mmol), 3,4-디클로로벤조산 (0.022 g, 0.113 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.043 g, 0.225 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.031 g, 0.225 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 실리카 상에서 농축한 후, 5%에 이어서 10 % 메탄올/CHCl + 0.5 % 880 수성 암모니아로 용리하면서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.029 g, 62 %).
＜실시예 29: 2-[시스-3-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로헥실아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-4-메톡시퀴놀린
70 ℃에서 76 시간 동안 가열하면서 시스 및 트랜스-1,3-디아미노시클로헥산 (5g, 43.8 mmol) 및 2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (0.93 g, 4.8 mmol)의 혼합물로부터 실시예 1a에 설명된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 중의 9:1 메탄올/암모니아의 농도를 증가시키면서 용리하면서 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 크림성 착색된 고체를 얻었다 (28 %).
b) 2-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
화합물 29a (0.18 g, 0.66 mmol) 및 진한 염산 (5 ㎖)의 혼합물로부터 실시예 1b에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발하여 베이지색 고체를 얻었다 (99 %).
c) 2-[시스-3-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로헥실아미노]-1H-퀴놀린-4-온
1% 아세트산/메탄올 (1 ㎖) 중의 화합물 29b (0.1 g, 0.3 mmol), 아세트산 나트륨 (0.062 g, 0.75 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.054 g, 0.3 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.039 g, 0.6 mmol)로부터 실시예 1c에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 중의 9:1 메탄올/암모니아의 농도를 증가시키면서 용리하면서 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 검을 얻었다 (59 %).
＜실시예 30: 2-[5-(3,4-디클로로벤질아미노)펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(5-아미노펜트-1-일아미노)-4-메톡시퀴놀린
1,5-디아미노펜탄 (5 g, 49 mmol) 및 2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (0.93 g, 4.8 mmol)로부터 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하고, 디클로로메탄 중 9:1 메탄올/암모니아의 농도를 증가시키면서 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 크림성 착색된 고체를 얻었다 (30 %).
b) 2-(5-아미노펜트-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
화합물 30a (0.35 g, 1.35 mmol) 및 진한 염산 (15 ㎖)로부터 실시예 1b에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한 후, 용매를 증발하여, 베이지색 발포체를 얻었다 (85 %).
c) 2-[5-(3,4-디클로로벤질아미노)펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
1% 아세트산/메탄올 (1 ㎖) 중의 화합물 30b (0.1 g, 0.31 mmol), 아세트산 나트륨 (0.064 g, 0.62 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.056 g, 0.31 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.04 g, 0.62 mmol)로부터 실시예 1c에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 중 9:1 메탄올/암모니아의 농도를 증가시키면서 용리하면서 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 검을 얻고, 이를 디에틸 에테르/메탄올로 분쇄하여 결정화하였다 (67 %).
＜실시예 31: 2-[5-(3,4-디클로로벤조일아미노)펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
건조 DMF (2 ㎖) 중의 화합물 30b (0.07 g, 0.22 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.03 g, 0.22 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.26 mmol), 3,4-디클로로벤조산 (0.042 g, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.115 ㎖, 0.66 mmol)로부터 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 중 9:1 메탄올/암모니아의 농도를 증가시키면서 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체를 얻었다 (35 %).
＜실시예 32: 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로필옥시]-1H-퀴놀린-4-온 비스(트리플루오로아세테이트)＞
a) 3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로판올
3-아미노프로판올 (1.5 g, 20 mmol)을 건조 DMF 중에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 클로라이드 (2.62 ㎖, 19 mmol)에 이어서 무수 탄산 칼륨 (1.38 g, 10 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M HCl과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수상을 1M NaOH를 사용하여 pH 12로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4) 증발하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.96 g, 22 %).
b) 2-클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)퀴놀린
2,4-디클로로퀴놀린 (4.48 g, 25 mmol)을 건조 THF (100 ㎖) 중에 용해하고, 아르곤 분위기하에서 20 분 동안 수소화 나트륨 (오일 중 60 % 분산됨, 5.62 g, 25 mmol)로 나누어 처리하였다. 추가 30 분 후, 반응 혼합물을 15-크라운-5 (5.62 g, 25 mmol)에 이어서 4-메톡시벤질 알콜 (3.44 g, 23 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 저부피로 증발하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발하였다. 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트로 용리하면서 키젤 (Kieselgel) 60 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.67 g, 39 %).
c) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로필옥시]-4-(4-메톡시벤질옥시)퀴놀린
건조 THF (0.5 ㎖) 중의 3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로판올 (47 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 아르곤하 실온에서 수소화 나트륨 (오일중 60 % 분산액, 8.0 ㎎, 0.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 추가 20 분 동안 가열 환류하였다. 건조 THF (0.5 ㎖) 중의 2-클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)퀴놀린 (62 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 아르곤 분위기하에서 추가 30 분 동안 계속 환류하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해하고, 키젤 60의 칼럼에 적용하였다. 70:29:1 에틸 아세테이트:헥산:2M 메탄올성 암모니아의 혼합물로 용리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (17 ㎎, 17 %).
d) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로필옥시]-1H-퀴놀린-4-온 비스(트리플루오로아세테이트)
화합물 32c (17 ㎎, 0.034 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1㎖)에 용해하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 톨루엔과 공비하였다 (2×4 ㎖). 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (7.0 ㎎, 34 %).
＜실시예 33: 2-{2-[(3,4-디클로로벤질아미노)메틸]펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-프로필-1,3-프로판디아민
부치 (Buchi) 수소화기 중의 2-프로필말로노니트릴 (24.6 g, 227 mmol), CHCl3(218 ㎖, 2.72 mmol) 및 EtOH (3.9ℓ)에 PtO (5.17 g, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 p.s.i.에서 23 시간 동안 수소화한 후, 용매를 진공하 제거하였다. 잔류물을 H2O (100 ㎖) 중에 용해하고, NaOH (27.2 g, 681 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 NaCl로 포화하고, DCM으로 추출하고 (5×200 ㎖), 건조하고 (K2CO3), 여과하고, 진공하 농축하였다. 얻어진 오일을 진공 증류하여 정제하여 (비점 78-81, 6.2 mbar) 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (7.37 g, 28 %).
b) 2-[2-(아미노메틸)펜트-1-일아미노]-4-메톡시퀴놀린
2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (1.74 g, 9.0 mmol) 및 상기 (a) 부분으로부터의 디아민 (3.85 g, 33.1 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 교반하고, 60 ℃에서 87 시간 동안 가열하였다. 과잉의 디아민을 쿠겔호르 (Kugelrhor) 증류에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 DCM 중의 1 내지 4 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.77 g, 31 %).
c) 2-[2-(아미노메틸)펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
상기 (b) 부분으로부터의 화합물 (766 ㎎, 2.8 mmol)을 진한 염산 (20 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에서 17 시간 동안 환류하였다. 과잉량의 염산을 진공하 제거하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (942 ㎎, 100 %).
d) 2-{2-[(3,4-디클로로벤질아미노)메틸]펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (3 ㎖) 중의 상기 (c) 부분의 화합물 (36 ㎎, 0.11 mmol)에 AcOH (0.06 ㎖)에 이어서 NaOMe (0.43 ㎖, MeOH 중 0.5M)를 첨가하고, 3,4-디클로로벤즈알데히드 (19 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 10 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(10 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (4 ㎖)에 이어서 메탄올 중 NH3(0.2 M, 4 ㎖)로 용리하면서 SCX 카트리지에 적용하였다. 염기성 용리액을 모으고 진공하 농축하여 연분홍색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (36 ㎎, 80 %).
＜실시예 34: 2-[3-(3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (3 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (33 ㎎, 0.11 mmol)로부터의 화합물에 AcOH (0.06 ㎖) 및 NaOMe (0.46 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 3,5-디클로로벤즈알데히드 (22 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(11 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (4 ㎖)에 이어서 메탄올 중 NH3(0.2 M, 4 ㎖)로 용리하면서 SCX 카트리지에 적용하였다. 염기성 용리액을 합하고, 진공하 농축하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (31 ㎎, 73 %).
＜실시예 35: 2-[3-(3-요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (3 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (30 ㎎, 0.10 mmol)로부터의 화합물에 AcOH (0.06 ㎖) 및 NaOMe (0.41 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 3-요오도벤즈알데히드 (24 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(10 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (36 ㎎, 81 %).
＜실시예 36: 2-[3-(3,5-디요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (3 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (30 ㎎, 0.10 mmol)로부터의 화합물에 AcOH (0.06 ㎖) 및 NaOMe (0.41 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 3,5-디요오도벤즈알데히드 (37 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 40 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(10 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 검을 얻고, DCM 중의 10 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (36 ㎎, 55 %).
＜실시예 37: 2-[3-(4,5-디브로모티에닐아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (6 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (73 ㎎, 0.25 mmol)에 AcOH (0.12 ㎖) 및 NaOMe (1.0 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 4,5-디브로모티오펜-2-카르복스알데히드 (68 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 30 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(24 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 무색 검을 얻고, 이에 HCl (디옥산 중 4N)을 첨가한 후 진공하 제거하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (72 ㎎, 53 %).
＜실시예 38: 2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (6 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (73 ㎎, 0.25 mmol)에 AcOH (0.12 ㎖) 및 NaOMe (1.0 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (52 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 25 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(24 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 무색 검을 얻고, 이를 추가로 DCM 중의 10 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (73 ㎎, 71 %).
＜실시예 39: 2-[3-(2-벤질옥시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (3 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (36 ㎎, 0.12 mmol)에 AcOH (0.06 ㎖) 및 NaOMe (0.49 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 2-벤질옥시-3,5-디클로로벤즈알데히드 (35 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 5 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(12 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 검을 얻고, 이를 추가로 DCM 중의 8 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (37 ㎎, 62 %).
＜실시예 40: 2-[3-(3,5-디브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (0.6 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (43 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 AcOH (0.038 ㎖) 및 메탄올성 NaOMe (0.5M, 0.6 ㎖)에 이어서 메탄올 (0.6 ㎖) 중 3,5-디브로모벤즈알데히드 (0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, 메탄올 (0.6 ㎖) 중의 NaCNBH3(13 ㎎, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 후, 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 검을 얻고, 이를 메탄올-에틸 아세테이트로 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (43 ㎎, 62 %).
＜실시예 41: 2-[3-(3,5-디브로모-4-메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 3,5-디브로모-4-메틸벤즈알데히드
아르곤하에서 -78 ℃로 냉각된 THF (2 ㎖) 중의 메틸 3,5-디브로모-4-메틸벤조에이트 (0.62 g, 2 mmol)의 용액에 THF 중의 나트륨 트리스(디에틸아미노)-알루미늄 히드라이드의 용액 (0.75M, 2.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 2M 염산에 이어 디클로로메탄을 적가하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 용매를 증발하여 백색 오일성 고체로서 표제 화합물을 얻고 (0.57 g, 100 %), 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
b) 2-[3-(3,5-디브로모-4-메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (0.6 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (43 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 AcOH (0.038 ㎖) 및 메탄올성 NaOMe (0.5M, 0.6 ㎖)에 이어서 메탄올 (0.6 ㎖) 중 3,5-디브로모-4-메틸벤즈알데히드 (0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, 메탄올 (0.6 ㎖) 중의 NaCNBH3(13 ㎎, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 후, 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 검을 얻고, 이를 메탄올-에틸 아세테이트로 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (31 ㎎, 43 %).
＜실시예 42: 2-[3-(3,4,5-트리브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (0.5 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (35 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 AcOH (0.03 ㎖) 및 메탄올성 NaOMe (0.5M, 0.5 ㎖)에 이어서 메탄올 (0.5 ㎖) 중 3,4,5-트리브로모벤즈알데히드 (0.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, 메탄올 (0.5 ㎖) 중의 NaCNBH3(10.5 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 후, 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 검을 얻고, 이를 메탄올-에틸 아세테이트로 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (22 ㎎, 34 %).
＜실시예 43: 2-[3-(3-브로모-5-요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (0.5 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (35 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 AcOH (0.03 ㎖) 및 메탄올성 NaOMe (0.5M, 0.5 ㎖)에 이어서 메탄올 (0.5 ㎖) 중 3,4,5-트리브로모벤즈알데히드 (0.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아르곤하에서 15 분 동안 교반한 후, 메탄올 (0.5 ㎖) 중의 NaCNBH3(10.5 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 후, 반응물을 실시예 34에서와 같이 처리하여 검을 얻고, 이를 메탄올-에틸 아세테이트로 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (32 ㎎, 52 %).
＜실시예 44: 2-{3-[N-(3,4-디클로로벤질)-N-메틸아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 (0.026 g, 0.07 mmol)을 메탄올 (2 ㎖) 및 아세트산 (0.05 ㎖)에 용해하였다. 이를 빙욕 중에서 냉각하고, 연속적으로 메탄올 (0.4 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (6.3 ㎎, 0.1 mmol) 및 포름알데히드 (물/메탄올 중 3.7 %, 0.057㎖, 0.07 mmol)로 처리한 후, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 이어서 메탄올 중 0.2 M NH3로 용리하면서 SCX 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여 연분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.027 g, 99 %).
＜실시예 45: 2-[3-(2,3,5-트리클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드＞
메탄올 (2 ㎖) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.0725 g, 0.25 mmol)의 용액에 메탄올 (0.5 ㎖) 중의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 1 ㎖, 0.5 mmol), 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드 (0.052 g, 0.25 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.025 g, 0.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여, 불순한 생성물을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 이어서 메탄올 중 0.2 M NH3로 용리하면서 SCX 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 추가 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다 (0.04 g, 39 %).
이 물질을 디클로로메탄에 용해하고, 디옥산 중의 4M HCl로 처리하고, 증발한 후, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.048 g).
＜실시예 46: 2-[3-(3,5-디브로모-2-에톡시벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드＞
메탄올 (2 ㎖) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.0725 g, 0.25 mmol)의 용액에 메탄올 (0.5 ㎖) 중의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 1 ㎖, 0.5 mmol), 3,5-디브로모-2-에톡시벤즈알데히드 (0.077 g, 0.25 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.025 g, 0.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여, 유리 염기를 얻었다 (0.061 g, 47 %).
이 물질을 디클로로메탄에 용해하고, 디옥산 중의 4M HCl로 처리하고, 증발한 후, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.07 g).
＜실시예 47: 2-[3-(1,3-디클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-4-일아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (1.6 ㎖) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.0435 g, 0.15 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 0.6 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 용액을 1,3-디클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-4-온 (0.062 g, 0.3 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 가온하여 용액을 얻었다. 이에 메탄올 (1㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.031 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 반응물을 4 시간 동안 교반하고, 더 많은 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가한 후 16 시간 동안 환류하였다. 이 용액을 증발 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 7 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 불순한 생성물을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 이어서 메탄올 중 0.2 M NH3로 용리하면서 SCX 카트리지 상에서 추가 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g, 57 %).
＜실시예 48: 2-[3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (1.6 ㎖) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.0435 g, 0.15 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 0.6 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 용액을 5,7-디메틸테트랄론 (0.052 g, 0.3 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 가온하여 용액을 얻었다. 이에 메탄올 (1㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.031 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 아르곤하에서 41 시간 동안 환류하고, 16 시간 및 25 시간 후 나트륨 시아노보로히드라이드의 추가 분율을 첨가하였다. 이 용액을 증발 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 7 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피하여, 불순한 생성물을 얻었다. 이를 메탄올에 이어서 메탄올 중 0.2 M NH3로 용리하면서 SCX 카트리지 상에서 추가 정제하여, 회백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g, 63 %).
＜실시예 49: 2-[2-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (0.7 ㎖) 및 아세트산 (0.1 ㎖) 중의 실시예 23(a)의 화합물 (0.055 g, 0.2 mmol)의 용액에 메탄올 (2 ㎖) 중 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 0.8 ㎖, 0.4 mmol), 3,4-디클로로페닐아세트알데히드 (0.047 g, 0.25 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.02 g, 27 %).
＜실시예 50: 2-[3-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (0.7 ㎖) 및 아세트산 (0.1 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.058 g, 0.2 mmol)의 용액에 메탄올 (2 ㎖) 중 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 0.8 ㎖, 0.4 mmol), 3,4-디클로로페닐아세트알데히드 (0.047 g, 0.25 mmol), 및 메탄올 (1㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.022 g, 0.35 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (메탄올 중 10 % 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.026 g, 34 %).
＜실시예 51: 2-[3-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 5,7-디클로로테트랄론
부티롤락톤 2g, AlCl36.12 g 및 1,3-디클로로벤젠 20 ㎖를 사용하여 110 ℃에서 1시간 동안에 이어 120 내지 130 ℃에서 추가 1시간 동안 4,6-디클로로-3-메틸리단-1-온의 제조를 위한 커 (Kerr) 및 래 (Rae)의 방법 [Aust J. Chem, 1978, 31, 341-346]을 수행하였다. 헥산 중 0 내지 60 % 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디클로로-3-메틸인단-1-온 (1.6 g, 32 %) 이외에 표제 화합물 (0.12 g, 2.4 %)를 얻었다.
b) 2-[3-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
메탄올/HOAc (2 ㎖/0.04 mmol) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.058 g, 0.2 mmol)에 NaOAc (0.034 g, 0.4 mmol), 5,7-디클로로테트랄론 (0.043 g, 0.2 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.02 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 증발 건조하고, 잔류물을 메탄올 용액 중에서 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 이 용리액을 증발 건조하여 무색 발포체로서 분리되는 표제 화합물을 얻었다 (0.048 g, 58 %).
＜실시예 52: 2-[3-(4,6-디클로로-3-메틸인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 51(b)의 방법을 사용하여 4,6-디클로로-3-메틸인단-1-온 (0.043 g, 0.2 mmol)로부터 부분입체이성질체의 1:1 혼합물인 표제 화합물 (0.038 g, 46 %)를 무색 발포체로서 분리하였다.
＜실시예 53: 2-[3-(5,6,7-트리클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 5,6,7-트리클로로테트랄론, 4,5,6-트리클로로-3-메틸인단-1-온 및 5,6,7-트리클로로-3-메틸인단-1-온
1,2,3-트리클로로벤젠을 사용하여 실시예 51(a)의 방법을 수행하여, 최소한 극성인 생성물 5,6,7-트리클로로테트랄론 (0.05 g, 1%)를 얻었다. δH(CDCl3) 2.2 (2H, m), 2.65 (2H, t), 3.0 (2H, t), 8.1 (1H, s). 다음 용리된 생성물은 4,5,6-트리클로로-3-메틸인단-1-온 (1.45 g, 25 %)이었고 (δH(CDCl3) 1.45 (1H ,d), 2.4 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 3.6 (1H, m), 7.75 (1H, s)), 최종 생성물은 5,6,7-트리클로로-3-메틸인단-1-온 (0.11 g, 2 %)이었다 (δH(CDCl3) 1.4 (1H, d), 2.4 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 7.55 (1H, s)).
b) 2-[3-(5,6,7-트리클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
5,6,7-트리클로로테트랄론 (0.025 g, 0.1 mmol)을 실시예 51(b)에서와 같이 실시예 1(b)의 화합물 (0.029 g, 0.1 mmol)과 반응시켜, 무색 발포체로서 표제 화합물을 분리하여 얻었다 (0.038 g, 84 %).
＜실시예 54: 2-[3-(5,6,7-트리클로로-3-메틸인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
5,6,7-트리클로로-3-메틸인단-1-온 (0.050 g, 0.2 mmol)을 실시예 51(b)에서와 같이 실시예 1(b)의 화합물 (0.058 g, 0.2 mol)과 반응시켜 무색 검으로서 분리되는 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.060 g, 67 %).
＜실시예 55: 2-[3-(4,6-디클로로인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 4,6-디클로로인단온
폴리인산 (7g) 중의 3-(2,4-디클로로페닐)프로판산 (0.44 g, 2 mmol)을 아르곤하에서 100 ℃로 가열하였다. 90 분 후, 혼합물을 냉각하고, 물(20 ㎖)로 처리하고, 헥산 (40 ㎖)로 추출하였다. 헥산층을 건조하고 (MgSO4), 증발 건조하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 30 % 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.018 g, 4.5 %).
b) 2-[3-(4,6-디클로로인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
4,6-디클로로-3-메틸인단-1-온 (0.018 g, 0.09 mmol)을 실시예 51(b)에서와 같이 실시예 1(b)의 화합물 (0.026 g, 0.09 mmol)과 반응시켜, 무색 검으로서 분리되는 표제 화합물을 얻었다 (0.023 g, 63 %).
＜실시예 56: 2-{3-[2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 4-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-2-온
디에틸 에테르 (8 ㎖) 중의 클로로술포닐 이소시아네이트 (CSI) (2.46 ㎖)에 3,4-디클로로스티렌 (4.89 g, 28.3 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 반응물을 35 ℃에서 90 분 동안 가열한 후 추가로 CSI 1 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 35 ℃에서 16 시간 동안 정치한 후, 오일욕 온도를 70 ℃로 상승시키고, 에테르를 증류 제거하였다. 반응물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 냉각하고, 디클로로메탄 (50 ㎖) 중에서 슬러리화하고, 냉각하기 위해 빙욕을 사용하면서 중아황산 나트륨 (10 g) 및 탄산 칼륨 (15 g)을 함유하는 물에 교반하면서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상들을 분리하고, 유기상을 건조하여 (MgSO4) 황색 오일 (4 g)을 얻었다. 헥산 중 0 내지 50 % 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.6 g, 43 %).
b) 2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘
디에틸 에테르 (12 ㎖) 중의 수소화 리튬 알루미늄 (0.63 g, 16.5 mmol)에 4-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-2-온 (1 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 4 시간 동안 환류한 후 냉각하고, 20 % 염화 암모늄 수용액 (3 ㎖)를 첨가하였다. 디에틸 에테르 (30 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 불용성 물질을 더 많은 디에틸 에테르 (20 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 건조하고 (Na2SO4), 감압하 증발시켜 황색 오일을 얻었다 (0.76 g). 이 물질의 일부 (0.55 g)을 2 내지 10 % (9:1 MeOH/.880 NH3)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.44 g, 65 %).
c) 2-(3,3-디에톡시프로프-1-일아미노)-4-메톡시퀴놀린
2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (0.576 g, 3 mmol)에 1-아미노-3,3-디에톡시프로판 (0.515 g, 3.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 95 ℃에서 60 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 용해성 물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 10 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (110 ㎎, 12 %).
d) 2-[3-[2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일]프로프-1-일아미노}-4-메톡시퀴놀린
THF (4 ㎖) 중의 2-[3,3-디에톡시프로필아미노]-4-메톡시퀴놀린 (0.046 g, 0.15 mmol)을 0.5 M HCl (2 ㎖)로 10 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 메탄올/HOAc (1 ㎖/0.018 ㎖) 중의 잔류물에 NaOAc (0.024 g, 0.3 mmol), 2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘 (0.03 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.009 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃에서 40 분 동안 반응시킨 후, 반응물을 감압하에 증발 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고, 감압하에 증발 건조하여, 디클로로메탄 중 1 내지 3 % (9:1 MeOH/NH3)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (50 ㎎, 80 %).
e) 2-{3-[2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온
2-{3-[2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일]프로프-1-일아미노}-4-메톡시퀴놀린 (0.04 g, 0.096 mmol)을 10 M HCl (4 ㎖)로 45 분 동안 환류하여 처리하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 10 % (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (9 ㎎, 23 %).
＜실시예 57: 2-{3-[(4,5-디브로모푸르-2-일메틸)아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올/HOAc (1㎖/0.02 ㎖) 중의 실시예 1(b)의 화합물 (0.029 g, 0.1 mmol)에 NaOAc (0.017 g, 0.2 mmol), 4,5-디브로모푸란-2-카르복스알데히드 (0.024 g, 0.1 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.09 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (4 ㎖)로 플러싱된 SCX 카트리지에 적용하였다. 그 다음, 카트리지를 MeOH 중의 0.2 M NH34 ㎖로 용리하고, 이 용리액을 증발 건조하여, 황색 검으로서 분리되는 표제 화합물을 얻었다 (0.01 g, 22 %).
＜실시예 58: 2-{2-[(3,4-디클로로벤질아미노)메틸]알릴아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(2-아미노메틸알릴아미노)-4-메톡시퀴놀린
2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (500 ㎎, 2.59 mmol) 및 2-메틸렌프로판-1,3-디아민 [J. Prakt. Chem., 1977, 319(3), 463] (700 ㎎, 8.1 mmol)로부터 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄, 및 10 % 진한 수성 암모니아를 함유하는 메탄올의 양을 증가시키며 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 크림성 고체를 수득하였다.
b) 2-(2-아미노메틸알릴아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
2-(2-아미노메틸알릴아미노)-4-메톡시퀴놀린 (70 ㎎, 0.29 mmol) 및 진한 염산 (2 ㎖)으로부터 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 2-{2-[3,4-디클로로벤질아미노)메틸]알릴아미노}-1H-퀴놀린-4-온
2-(2-아미노메틸알릴아미노)-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (85 ㎎, 0.28 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데히드 (50 ㎎, 0.29 mmol), 아세트산 나트륨 (47 ㎎, 0.58 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (18 ㎎, 0.29 mmol)로부터 실시예 23(b)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄, 및 10 % 진한 수성 암모니아를 함유하는 메탄올의 농도를 증가시키며 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체를 얻었다.
＜실시예 59: 2-{[1-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-2-일에틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-(피리딘-2-일)에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
5 ℃에서 건조 디메틸포름아미드 (35 ㎖) 및 트리에틸아민 (11 ㎖, 82 mmol) 중에 용해된 2-(피리딘-2-일)에틸아민 (10 g, 82 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.8 g, 82 mmol)을 나누어 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 증발하여 무색 시럽으로서 표제 화합물을 얻었다.
b) 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)피리디늄 브로마이드
아세토니트릴 (40 ㎖) 중의 2-(피리딘-2-일)에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.16 g, 11.7 mmol) 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드 (2.8 g, 11.7 mmol)의 혼합물을 환류 가열하였다. 20 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.
c) 2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 (40 ㎖)에 용해된 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-1-(3,4-디클로로벤질)피리듐 브로마이드 (4.5 g, 9.7 mmol)의 용액을 나트륨 보로히드라이드 (734 ㎎, 19.8 mmol)로 나누어 15 분 동안 처리하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 아세톤 (10 ㎖)를 첨가하여 과잉의 환원제를 파괴하고, 얻어진 용액을 증발 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (70 ㎖)와 물 (30 ㎖)사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 건조 및 증발하여 조 생성물을 얻었다. 다클로로메탄, 및 메탄올의 양을 증가시키면서 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 담황색 시럽으로서 표제 화합물을 얻었다.
d) 2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]에틸아민
5 ℃에서 디클로로메탄 중에 용해된 2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)와 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 증발하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다.
e) 2-{2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]에틸아미노}-1H-퀴놀린-4-온
2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]에틸아민 (284 ㎎, 1 mmol), 2-클로로-1H-퀴놀린-4-온 (184 ㎎, 1.03 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.18 ㎖, 1.03 mmol)의 혼합물을 110 ℃로 가열하였다. 56 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 잔류물을 디클로로메탄, 및 10 % 진한 수성 암모니아를 함유하는 메탄올의 양을 증가시키며 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 분홍색 발포체를 얻었다.
f) 2-{[1-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-2-일에틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온
에탄올 (15 ㎖)에 용해된 2-{2-[1-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]에틸아미노}-1H-퀴놀린-4-온 (62 ㎎, 0.15 mmol)을 실온 및 주위압에서 24 시간 동안 이산화 백금 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다.
＜실시예 60: 2-{[2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸]메틸아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
a) (2-아미노시클로펜틸)아세트아미드
7-아자-비시클로-[3,2,0]-헵트-6-온 (13.47 g, 0.121 mol) 및 수성 암모니아 (밀도 0.88 g/㎖, 70 ㎖)의 혼합물을 100 ℃ 및 90 psi에서 16 시간 동안 함께 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 고체 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 (2×), 농축하고 진공하 건조하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (시스 및 트랜스 이성질체의 50:50 혼합물; 10.61 g, 68 %)를 얻었다 .
b) (2-아미노시클로펜틸)메틸아민
보란-메틸 술파이드 복합체 (0.5 ㎖, 0.005 mol)을 아르곤하에서 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 (2-아미노시클로펜틸)아세트아미드 (9.83 g, 0.0767 mol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 환류 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 염산 (2M, 25 ㎖) 중에 용해하고, 30 분 동안 환류 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후 (2×) 수성 NaOH (2M)으로 pH 14로 조정하고, 연속식 추출기에 의해 24 시간 동안 디클로로포름으로 추출하였다. 유기 용액을 농축하여 유동성 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (시스 및 트랜스 이성질체의 50:50 혼합물, 8.48 g, 97 %).
c) 2-[(2-아미노시클로펜틸)메틸아미노]-4-메톡시퀴놀린
(2-아미노시클로펜틸)메틸아민 (0.50 g, 0.00438 mol), 2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (0.85 g, 0.00438 mol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 ㎖)를 밀봉된 튜브 중 80 ℃에서 16 시간 동안 함께 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 메탄올로 희석한 후, 실리카 겔 상에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5 %, 10 %에 이어서 20 % (메탄올 중 10 % 880 수성 암모니아))로 정제하여, 백색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (시스 및 트랜스 이성질체의 50:50 혼합물; 0.095 g, 8 %).
d) 2-[(2-아미노시클로펜틸)메틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
염산 (10 M, 5 ㎖) 중의 2-[(2-아미노시클로펜틸)메틸아미노]-4-메톡시퀴놀린 (0.090 g, 0.332 mmol)의 용액을 8 시간 동안 환류 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 농축하고, 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (시스 및 트랜스 이성질체의 50:50 혼합물; 0.11 g, 100 %).
e) 2-{[2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸]메틸아미노}-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (0.4 ㎖) 중의 1% 아세트산 중의 2-[(2-아미노시클로펜틸)메틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (0.040 g, 0.121 mmol), 아세트산 나트륨 (0.025 g, 0.303 mmol) 및 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.021 g, 0.121 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.3 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.0145 g, 0.242 mmol)을 첨가하고, 72 시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5%에 이어서 10 % (메탄올 중 10% 880 수성 암모니아))하여 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 일부 분리하여 얻었다 (총 수율 0.026 g, 52 %).
더 높은 Rf성분 (백색 고체, 30 % 더 낮은 Rf성분, 0.0046 g). δH(CD3OD) 1.22-2.15 (6H, m, (CH2)3), 2.21-2.27 (1H, m, CHCH2NH), 2.80-2.88 (1H, m, CHNH2, 30 % 더 낮은 Rf성분), 3.05-3.15 (1H, m, CHNH2), 3.30-3.48 (2H, m, CHCH2NH), 3.67-3.85 (2H, m, ArCH2), 5.60 (1H, s, 3-H, 30 % 더 낮은 Rf성분), 5.62 (1H, s, 3-H), 7.15-8.02 (7H, m, ArH). MS (ES+) 417 (M+H).
더 낮은 Rf성분 (백색 고체, 30 % 더 높은 Rf성분 포함, 0.0216 g); δH(CD3OD) 1.31-1.98 (6H, m, (CH2)3), 1.96-2.02 (1H, m, CHCH2NH), 2.23-2.27 (1H, m, CHCH2NH, 30 % 더 높은 Rf성분), 2.74-2.77 (1H, m, CHNH2), 3.06-3.11 (1H, m, CHNH2, 30 % 더 높은 Rf성분), 3.08-3.28 (2H, m, CHCH2NH), 3.61-3.80 (2H, m, ArCH2), 5.58 (1H, s, 3-H), 5.60 (1H, s, 3-H, 30 % 더 높은 Rf성분), 7.14-8.02 (7H, m, ArH). MS (ES+) 416 (M+).
＜실시예 61: 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)-2-메톡시프로프-1-일아미노-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-메톡시-1,3-프로판디아민, 비스(트리플루오로아세테이트)
트리플루오로아세트산 (50 ㎖)를 N,N'-디(t-부틸옥시카르보닐)-2-메톡시-1,3-프로판디아민 (12.56 g, 0.0413 mol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 황색 검을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻고 이를 여과 및 건조하였다 (13.56 g, 99 %).
b) 2-(3-아미노-2-메톡시프로프-1-일아미노)-4-메톡시퀴놀린
2-클로로-4-메톡시퀴놀린 (1.75 g, 0.00903 mol), 2-메톡시-1,3-프로판디아민, 비스(트리플루오로아세테이트) (6.00 g, 0.0181 mol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (20 ㎖)의 혼합물을 밀봉된 반응 튜브 중에서 110 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 2상 혼합물을 메탄올로 희석하고, 실리카 상에서 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (100 % 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 중 5%에 이어서 10 % 이어서 20 % (메탄올 중 10% 880 수성 암모니아)하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.86 g, 36 %).
c) 2-(3-아미노-2-메톡시프로프-1-일아미노)퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
염산 (10M, 30 ㎖) 중의 2-(3-아미노-2-메톡시프로프-1-일아미노)-4-메톡시퀴놀린 (0.84 g, 0.00321 mol)의 용액을 24 시간 동안 환류 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 농축하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.88 g, 85 %).
d) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)-2-메톡시프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (1.4 ㎖) 중 1% 아세트산 중의 2-(3-아미노-2-메톡시프로프-1-일아미노)퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (0.15 g, 0.468 mmol), 아세트산 나트륨 (0.096 g, 1.17 mmol) 및 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.082 g, 0.468 mmol)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1.1 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.059 g, 0.937 mmol)을 첨가하고, 72 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2 % 이어서 5%에 이어서 10 % (메탄올 중 10% 880 수성 암모니아))하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.046 g, 24 %).
＜실시예 62: 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드＞
a) 2,4-디클로로-6-메틸퀴놀린
환류 응축기가 장착된 환저 플라스크 중의 옥시염화인 (22.4 ㎖)에 말론산 (4.68 g) 및 4-메틸아닐린 (3.21 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 145 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하 증발시키고, 얻어진 흑색 오일을 얼음에 교반하면서 붓고, 잔류 물질을 디옥산의 소부피에 용해하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 얼음이 녹은 후 층들을 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, EtOAc:헥산 1:1로 용리하면서 약 5 ㎝ 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여, 오렌지-갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.18 g, 66 %).
b) 2-클로로-4-메톡시-6-메틸퀴놀린
메탄올 (34 ㎖) 중의 2,4-디클로로-6-메틸퀴놀린 (4.1 g, 19 mmol)에 KOH (1.42 g)을 첨가하고, 얻어진 용액을 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 진공하 농축하고, 에틸 아세테이트와 반농축된 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAC: 헥산 1:5에 이어서 1:3)하였다. 4-클로로-2-메톡시-6-메틸퀴놀린으로 우선 용리한 후, 2,4-디클로로-6-메틸퀴놀린으로 용리하여, 무색 결정성 표제 화합물을 얻었다 (1.97 g, 49 %).
c) N-(3-아미노프로프-1-일)-3,4-디클로로벤질아민
60 ℃에서 건조 THF (200 ㎖) 중의 1,3-디아미노프로판 (42 ㎖)에 건조 THF 90 ㎖ 중의 3,4-디클로로벤질클로라이드 (13.9 ㎖, 100 mmol)의 용액을 3시간 동안 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 추가 15 분 동안 정치한 후 25 ℃에서 3일 동안 정치하였다. 침전물을 여과 제거하고, 모액을 진공하 농축하였다. 잔류물을 물과 t-부틸 메틸 에테르 (TBME) 사이에 분배하였다. 유기층에 수성 HCl (2M)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 층들을 분리하고, NaOH를 수층에 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 추출물을 건조하고 (Na2CO3), 여과하여 용매를 증발시켜서 약간 뿌연 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (18.2 g, 78 %).
d) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-4-메톡시-6-메틸퀴놀린
2-클로로-4-메톡시-6-메틸퀴놀린 (94 ㎎, 0.45 mmol) 및 N-(3-아미노프로프-1-일)-3,4-디클로로벤질아민 (0.21 g)의 혼합물을 70 ℃에서 15 시간 동안, 100 ℃에서 2시간 동안, 120 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH:NH3:CH2Cl220:2:100)하여, 적색 필름으로서 표제 화합물을 얻었다 (65 ㎎, 36 %).
e) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
디옥산 2 ㎖ 및 진한 수성 HCl 5 ㎖ 중의 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-4-메톡시-6-메틸퀴놀린 (50 ㎎, 0.12 mmol)을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하 증발시키고, 잔류물을 CHCl3로 분쇄하고 여과하여, 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (44 ㎎, 76 %).
＜실시예 63: 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-5-클로로-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드＞
a) 2,4,5-트리클로로퀴놀린
환류 응축기가 장착된 환저 플라스크 중의 옥시염화인 (22.4 ㎖)에 말론산 (4.56 g) 및 3-클로로아닐린 (3.15 ㎖, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후 145 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하 증발시키고, 얻어진 흑색 오일을 얼음에 교반하면서 붓고, 잔류 물질을 디옥산의 소부피에 용해하였다. 디클로로메탄 및 EtOAc를 첨가하고, 얼음이 용융된 후 층들을 분리하였다. 유기층을 농축하고 약 5 ㎝ 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc:헥산 1:1로 용리하여, 2개의 주요 화합물의 혼합물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 1:8에서 1:6)으로 분리하였다. 2,4,7-트리클로로퀴놀린으로 우선 용리하고, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.03 g, 15 %).
b) 2,5-디클로로-4-메톡시퀴놀린
2,4,5-트리클로로퀴놀린 (0.79 g, 3.4 mmol)에 KOMe (MeOH 중의 0.5M 현탁액 20.4 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헥산 1:6에서 1:3)하였다. 4,5-디클로로-2-메톡시퀴놀린으로 우선 용리한 후, 2,4,5-트리클로로퀴놀린으로 용리하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.43 g, 44 %).
c) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-5-클로로-4-메톡시퀴놀린
2,5-디클로로-4-메톡시퀴놀린 (0.12 g, 0.53 mmol) 및 N-(3-아미노프로프-1-일)-3,4-디클로로벤질아민 (0.37 g)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH:NH3:CH2Cl210:1:150에서 10:1:100)하여 무색 필름으로서 표제 화합물을 얻었다 (93 ㎎, 41 %).
d) 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-5-클로로-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
디옥산:진한 수성 HCl 1:2 (7㎖) 중의 2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-5-클로로-4-메톡시퀴놀린 (78 ㎎, 0.18 mmol)을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하 증발시키고, 잔류물을 CHCl3:tBuOMe 2:1로 분쇄하고 여과하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 ㎎, 34 %).
＜실시예 64: 2-[3-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (2㎖) 및 아세트산 (0.1 ㎖) 중의 화합물 1b (0.044 g, 0.15 mmol)에 메탄올성 나트륨 메톡시드 (0.5M, 0.6 ㎖, 0.3 mmol), 1-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 (37 ㎎, 0.2 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (25 ㎎, 0.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 62 시간 동안 가열 환류한 후 냉각하였다. 반응물을 실시예 36에서와 같이 정제하여 백색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (10 ㎎, 17 %).
＜실시예 65: 2-{3-[(3,4,5-트리브로모티오펜-2-일메틸)아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 36에서와 유사한 방법으로 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (7.5 ㎎, 14 %);
＜실시예 66: 2-{3-[(3,4-디브로모-5-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 36에서와 유사한 방법으로 황갈색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (34 ㎎, 49 %);
＜실시예 67: 2-[3-(2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,5-디클로로벤즈알데히드
DMF (10 ㎖) 중의 3,5-디클로로살릭알데히드 (2.2 g, 11 mmol)에 건조 탄산 칼륨 (2.8 g, 20 mmol) 및 tert-부틸브로모아세테이트 (1.47 ㎖, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 5시간 동안 교반한 후 디에틸 에테르 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 0.1M NaOH, 물 및 포화된 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 저부피로 증발시켰다. 헥산 (100 ㎖)를 첨가하여 생성물의 침전을 완결하고, 그를 모아서 헥산으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (2.7 g, 90 %).
b) 2-[3-(2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (1㎖) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 중의 실시예 1b에서 제조된 화합물 (0.13 g, 0.45 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5 M, 1.8 ㎖, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 이 용액 중 일부 (1.34 ㎖; 0.2 mmol 2-(3-아미노프로프-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온)를 취하여 2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,5-디클로로벤즈알데히드 (0.061 g, 0.2 mmol)에 이어서 메탄올 (0.6 ㎖) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.02 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 SCX 카트리지 상에서 메탄올에 이어 메탄올 중 0.2M NH3로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.08 g, 79 %).
＜실시예 68: 2-[3-(2-알릴옥시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (1㎖) 중의 실시예 1b에 따라 제조된 화합물 (36 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 AcOH (0.1 ㎖) 및 NaOMe (0.5 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서, 2-알릴옥시-3,5-디클로로벤즈알데히드를 첨가하였다 [Synth. Commun. 1996, 26, 1996, 3201-16; 29 ㎎, 0.12 mmol). 아르곤하에서 30 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(12 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하 농축하고, DCM 중의 10% (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하 농축한 후, 메탄올 (4㎖)에 이어서 메탄올 중 NH3(0.2M, 4㎖)로 용리하면서 SCX 카트리지에 적용하였다. 염기성 용리액을 모으고, 이를 진공하 농축하여 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (33 ㎎, 0.076 mmol, 62 %);
＜실시예 69: 2-[3-(3,5-디클로로-2-페네톡시벤질아미노)프로필아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
a) 3,5-디클로로-2-페네톡시벤즈알데히드
DMF (5㎖) 중의 3,5-디클로로살리실알데히드 (229 ㎎, 1.12 mmol)에 K2CO3(1.06 g, 7.7 mmol)에 이어서 (2-브로모에틸)벤젠 (0.14 ㎖, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 5일 동안 교반한 후, H2O (30 ㎖)로 희석하고, Et2O로 추출하고 (3×50 ㎖), 건조하고 (MgSO4), 여과하고 진공하 농축하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (207 ㎎, 0.7 mmol, 70 %);
b) 2-[3-(3,5-디클로로-2-페네톡시벤질아미노)프로필아미노]-1H-퀴놀린-4-온
메탄올 (3㎖) 중의 실시예 1b에 따라 제조된 화합물 (36 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 AcOH (0.06 ㎖) 및 NaOMe (0.5 ㎖, MeOH 중 0.5M)에 이어서 3,5-디클로로-2-페네톡시벤즈알데히드 (37 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 10 분 동안 교반한 후, NaCNBH3(12 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (4㎖)에 이어서 메탄올 (0.2 M, 4㎖) 중 NH3로 용리하면서 SCX 카트리지에 적용하였다. 염기성 용리액을 모으고, 진공하 농축하여 무색 검을 얻고, 이를 DCM 중의 10% (9:1 MeOH/NH3)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (39 ㎎, 0.079 mmol, 63 %);
＜실시예 70: 2-{[(1R,2R)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
a) {(1S,2R)-2-[N-벤질-N-((R)-1-페네틸)아미노]시클로펜틸}메탄올
디에틸 에테르 (30 ㎖) 중 THF (3.5 ㎖) 중의 1.0M 수소화 리튬 알루미늄 용액에 디에틸 에테르 (20 ㎖) 중의 (1S,2R)-2[N-벤질-N-((R)-1-페네틸)아미노]시클로펜탄카르복실산 t-부틸 에스테르 [J. Chem. Soc., 1994, 1411] (0.65 g, 1.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 동안 환류 가열한 후, 혼합물을 5℃로 냉각하고, 물 (0.13 ㎖), 10 % 수산화 나트륨 용액 (0.13 ㎖) 및 물 (0.26 ㎖)로 연속적으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 용액을 증발하여 무색 오일 0.45 g을 얻었다.
b) (4-에톡시퀴놀린-2-일)카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
5 ℃에서 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 (문헌 [Arzneim. Forsch., 1974, 24, 8]에 기재된 방법에 따라 제조된) 2-아미노-4-에톡시퀴놀린 (5.09 g, 27 mmol) 및 트리에틸아민 (5.5 ㎖, 40.5 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 트리클로로에톡시카르보닐 클로라이드 (4.1 ㎖, 30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 후 혼합물을 물 (50 ㎖)로 세척하고, 유기상을 분리하고, 건조하고 증발하여 담황색 고체 5.32 g을 얻었다. 디에틸 에테르를 70 % 이하로 증가되는 농도로 함유하는 40-60 석유 에테르로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g).
c) {(1R,2R)-2-[N-벤질-N-((R)-1-페네틸)아미노]시클로펜틸메틸}(4-에톡시퀴놀린-2-일)카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
아르곤하 10 ℃에서 건조 벤젠 (35 ㎖) 중의 4-(에톡시퀴놀린-2-일)카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 (0.665 g, 1.84 mmol), {(1R,2R)-2-[N-벤질-N-((R)-1-페네틸)아미노]시클로펜틸}메탄올 (0.565 g, 1.83 mmol), 및 트리-n-부틸포스핀 (0.665 g, 3.3 mmol)의 용액에 벤젠 (10 ㎖) 중의 1,1'-아조피페리딘 디카르복실레이트 (0.699 g, 3.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 여과하였다. 여과액을 증발하고 석유 에테르/디에틸 에테르로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.264 g).
d) 2-[((1R,2R)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-4-에톡시퀴놀린 비스포름산염
메탄올 중의 {(1R,2R)-2-[N-벤질-N-(R)-1-페네틸)아미노]시클로펜틸메틸}-(4-에톡시퀴놀린-2-일)카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 (0.2 g, 0.3 mmol), 목탄 상 10 % 팔라듐 (0.025 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.1 g)의 혼합물을 아르곤하에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 (10 ㎖)과 물 (10 ㎖) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, 동결 건조하여 백색 고체 0.093 g을 얻었다.
e) 2-[((1R,2R)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라 2-[(1R,2R)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-4-에톡시퀴놀린 비스포름산염 (0.093 g, 0.32 mmol) 및 진한 염산 (5 ㎖)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
f) 2-{[(1R,2R)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온
실시예 61d에 기재된 방법에 따라 메탄올 (2㎖) 중 1% 아세트산 용액 중의 2-[((1R,2R)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (0.059 g, 0.18 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.031 g, 0.18 mmol), 아세트산 나트륨 (0.045 g, 0.54 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.02 g, 0.32 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
＜실시예 71: 2-{[(1R,2R)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
a) {(1R,2R)-2-[N-벤질-N-((S)-1-페네틸)아미노]시클로펜틸메틸}-(4-에톡시퀴놀린-2-일)카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
실시예 70a 내지 70c에 기재된 방법에 따라 (1S,2S)-2-[N-벤질-N-((R)-1-페네틸)아미노]시클로펜탄카르복실산 t-부틸 에스테르 [J. Chem. Soc., 1994, 1411]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-[(1R,2S)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-4-에톡시퀴놀린 비스포름산염
실시예 70d에 기재된 것과 동일한 방법으로 {(1R,2S)-2-[N-벤질-N-((S)-1-페네틸)아미노]시클로펜틸메틸}-(4-에톡시퀴놀린-2-일)카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 2-[((1R,2S)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드
실시예 70e에 기재된 것과 동일한 방법으로 2-[(1R,2S)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-4-에톡시퀴놀린 비스포름산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) 2-{[(1R,2S)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온
실시예 61d에 기재된 방법에 따라 아세트산 나트륨 (0.020 g, 0.242 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.012 g, 0.194 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데히드 (0.017 g, 0.0969 mmol), 및 2-[((1R,2S)-2-아미노시클로펜틸메틸)아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드 (0.032 g, 0.0969 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
＜실시예 72: 2-{[(1S,2S)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 71에 기재된 방법으로 (1R,2S)-2-[N-벤질-N-((R)-1-페네틸)아미노]시클로펜탄카르복실산 t-부틸 에스테르 [J. Chem. Soc., 1994, 1411]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
＜실시예 73: 2-{[(1R,2S)-2-(3,5-디브로모벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 61d에 기재된 방법에 따라 아세트산 나트륨 (0.016 g, 0.189 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.010 g, 0.151 mmol), 실시예 71c의 화합물 (0.025 g, 0.0757 mmol) 및 3,5-디브로모벤즈알데히드 (0.020 g, 0.0757 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
＜실시예 74: 2-{[(1R,2S)-2-(4,5-디브로모-2-티오펜메틸아미노)-시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 61d에 기재된 방법을 사용하여 아세트산 나트륨 (0.022 g, 0.265 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.013 g, 0.212 mmol), 실시예 71c의 화합물 (0.035 g, 0.106 mmol) 및 4,5-디브로모티오펜-2-카르복스알데히드 (0.029 g, 0.106 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
＜실시예 75: 2-{[(1R,2S)-2-(3,5-디브로모-2-에톡시벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온＞
실시예 61d에 기재된 방법에 따라 아세트산 나트륨 (0.022 g, 0.265 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.013 g, 0.212 mmol), 실시예 71c의 화합물 (0.035 g, 0.106 mmol), 및 3,5-디브로모-2-에톡시벤즈알데히드 (0.032 g, 0.106 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
＜실시예 76: 2-[3-(4,6-디클로로인돌-2-일메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
아르곤하 -78 ℃에서 THF (1㎖) 중의 에틸 4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트 (0.258 g, 1mmol)에 [70 분/0℃에서, NaAlH4(THF 중 1M, 6㎖) 및 디에틸아민 (1.86 ㎖, 18 mmol)로부터 제조된] 나트륨 트리스(디에틸아미노)알루미늄 히드라이드 용액 1㎖를 첨가하였다. -78 ℃에서 20 분 후, 반응물을 1시간 동안 0 ℃로 가온한 후, 5M HCl (1.5 ㎖), 물 (10 ㎖) 및 디에틸 에테르 (50 ㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하에 증발 건조하여, 분홍색 고체 (200 ㎎; 약 40 % 알데히드의 존재를 나타내는 NMR 적분값의 비교)를 얻었다. 이 물질 (132 ㎎)에 MeOH/HOAc (2㎖, 실시예 4a에서와 같이 제조됨) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.031 g, 0.5 mmol) 중의 0.125 M 2-(3-아미노프로프-1-일아미노)-1H-퀴놀린-4-온의 용액을 첨가하였다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 플러싱된 배리언 본드 일루트 1g SCX 카트리지에 적용한 다음 MeOH 중 0.2 M NH3로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, CH2Cl2중의 0 내지 12% (9:1 MeOH/20M NH3)로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 분리되는 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g, 48 %).
＜실시예 77: 2-[3-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온＞
메탄올 (2㎖) 중의 실시예 1b의 생성물 (72 ㎎, 0.25 mmol)에 아세트산 (0.2 ㎖) 및 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 0.5M, 1.0㎖)에 이어서 2-아미노-3,5-디브로모벤즈알데히드 (69.8 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 아르곤하에서 10 분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (25 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 20 % (9:1 MeOH/.880 암모니아)로 용리하면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (22 ㎎, 18 %)을 얻었고, 이를 에테르와 함께 분쇄하자 고체가 수득되었다.
＜생물학적 데이터＞
1. 효소 억제 - 아미노아실화 검정
재조합체인 S. 아우레우스 MRS를 사용하여 하기와 같이, 본 발명의 화합물을 효소 메티오닐 tRNA 합성효소 (MRS)를 억제하는 그의 성능에 대해 검정할 수 있다.
반응 믹스 (1㎖당)
원액 부피 (㎕) 최종 농도
100 mM 트리스/Cl, pH 7.9 600 30 mM
250 mM KCl 75 mM
125 mM ATP 40 2.5 mM
250 mM MgCl2 80 10 mM
50 mM DTT 80 2 mM
0.5 mM Met (S-35 뜨거운 것과 차가둔 것) 40 10μM
고체 tRNA(혼합된 E. 콜리 MRE 600) 4 ㎎/㎖ 2 ㎎/㎖
H2O 160
10x억제제 (0 내지 100 μM) 웰 당 5 ㎕ 0 내지 10 μM
(억제제로 예비-인큐베이션된) 적합하게 희석된 순수한 효소 20 ㎕를 반응 믹스 25 ㎕에 10 분 동안 실온에서 첨가하여 반응을 개시하였다. 5 % 트리클로로아세트산, 10 % 글리세롤 100 ㎕를 첨가하여 반응을 종결하였다. TCA 침전물을 건조 유니필터 GFC 플레이트 상에 팩카드 필터메이트 셀 하비스터를 사용하여 모았다. 필터를 50 % 산업용 메틸화된 스피리트 4x200㎕로 세척한 후 건조하였다. 마이크로신트 20 30 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 탑카운트 상에서 계수하였다 (팩카드 96 웰 계수기).
시약
혼합된 E. 콜리 MRE 600 tRNA 및 ATP를 뵈링거-만하임으로부터, L-[35S]메티오닌을 아메르샴으로부터, 다른 시약들을 시그마로부터 구입하였다.
순수한 재조합체 S. 아우레우스 MRS (유럽 특허 출원 공개 제9730317.1호, 스미스클라인 비참)을 표준 정제 방법을 사용하여 수득하였다. pH 7.9인 10 mM 트리스/Cl, 2 mM DTT로 구성된 딜루션 버퍼 중에서 효소를 희석하였다.
결과
실시예 1 내지 63의 S. 아우레우스 MRS에 대한 IC50값은 3 내지 700 mM이었다. 모두 포유류 효소에 대해 고도로 선택성이다 (10 μM 이하의 래트 YRS의 억제는 없었음).
2. 항균 활성
용해도를 보조하기 위해 시클로덱스트린의 봉입으로 변경된 표준 MIC 검정법으로 병원성 유기체 범위 (S. 아우레우스, S. 뉴모니, E. 패칼리스, H. 인플루엔자 및 M. 카타할리스의 균주)에 있어서의 항균 활성에 대해 본 발명의 화합물을 검정하였다.
실시예 18, 36-43, 45-47, 51, 31, 55, 60, 67-69, 71 및 73-77의 MIC는 S. 아우레우스, S. 뉴모니, 및 E. 패칼리스의 몇몇 균주에 대해 1㎍/㎖ 미만이었고, M. 카타할리스에 대한 MIC는 2 내지 64 ㎍/㎖이었다.
실시예 64는 H. 인플루엔자에 대해 활성이었다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용가능한 염.
    ＜화학식 I＞
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 치환된 아릴 또는 임의로는 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, C(1-6)알킬, 아릴C(1-4)알킬, 아릴C(2-4)알케닐 또는 C(1-6)알킬카르보닐이고;
    R3는 할로, 시아노, 히드록시, (임의로는 할로, 히드록시, 아미노, 모노 내지 퍼플루오로(C1-3)알킬, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐로 치환된) (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 술파모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬술파모일, 카르바모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬카르바모일, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    X는 CHR4(여기서, R4는 수소, C(1-6)알킬 또는 아릴임), C(2-4)알킬렌, C(3-4)알케닐렌 또는 CO이고;
    Y는 쇄의 1,2- 또는 1,3-탄소 원자가 C(2-3)알킬렌 또는 C3알케닐렌 브릿지로 연결될 수 있는 직쇄에 2 내지 6개의 메틸렌기 (여기서, 1개 이상의 메틸렌기는 1개 이상의 C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시 또는 C(1-6)알킬리데닐 치환체를 가질 수 있음)을 갖는 연결기이고;
    R1및 X, 또는 R1및 R2는 폴리메틸렌 쇄로 연결되어 임의로는 C(1-6)알킬로 치환된 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    X 및 R2, X 및 Y, 또는 Y 및 R2는 폴리메틸렌 쇄로 연결되어 임의로는 C(1-6)알킬로 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 NH 또는 O이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 아릴인 경우, 각각이 4개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 헤테로아릴인 경우, 각각이 임의로는 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 임의로는 메틸 또는 페닐로 치환된 CH2, 및 C2H4, CH2CHCH 및 CO이거나;
    X가 임의로는 치환된 폴리메틸렌쇄에 의해 아릴R1기의 오르토 위치에 결합되어 5 내지 7원 고리를 형성하거나; 또는
    X가 헤테로아릴R1기의 오르토 위치에 결합되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2이거나, R1X가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 C(5-7)시클로알킬 고리인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 알킬렌쇄인 경우, 알킬렌쇄의 1,2- 또는 1,3-탄소 원자가 결합되어 C(2-3)-브릿지를 형성하여, 쇄의 탄소와 함께 1,2-시클로부틸, 1,2-시클로펜틸 또는 1,3-시클로헥실기를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 (CH2)3또는 1,2-시클로펜틸메틸인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NH인 화학식 I의 화합물.
  10. 화학식 IA의 화합물.
    ＜화학식 IA＞
    상기 식 중에서, R2, R3, m, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R5는 수소이거나, 또는 R5및 R6는 임의로는 (C1-6)알킬로 치환될 수 있는 C(2-3)알킬렌 브릿지를 형성하고;
    R7은 할로, 시아노, 히드록시, (임의로는 할로, 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐로 치환된) (C1-6)알킬, 모노 내지 퍼플루오로(C1-3)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 아미노, 모노 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 술파모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬술파모일, 카르바모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬카르바모일, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  11. 화학식 IB 및 IC의 화합물.
    ＜화학식 IB＞
    ＜화학식 IC＞
    상기 식 중에서,
    R2, R3, m, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R8, R9, R10및 p는 각각 R5, R6, R7및 n에 대해 제10항에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서,
    2-[3-(3-퀴놀리닐메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-나프틸메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-나프틸메틸(아세틸)아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4-클로로-3-술파모일벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-벤질옥시벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3-클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[비스(3-클로로벤질)아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3-클로로-4-플루오로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[3,4-디클로로페닐(페닐)메틸아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4-플루오로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(벤조푸란-2-일메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(신나밀아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-메톡시신나밀아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-(3-(4-메톡시신나밀아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[비스(4-메톡시신나밀)아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 히드로클로라이드;
    2-[3-(4-시아노벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀론-4-온;
    2-{3-[N-(3,4-디클로로벤질)-N-프로프-2-일아미노]-프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(5-브로모인돌-2-카르복스아미도)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(5,6-디클로로니코티노일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[2-(3,4-디클로로벤질아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[2-(5,6-디클로로니코티노일아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[2-(3-벤조일벤조일아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)부트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)-2,2-디메틸프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4-디클로로벤조일아미노)-2,2-디메틸프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[시스-3-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로헥실아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[5-(3,4-디클로로벤질아미노)펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[5-(3,4-디클로로벤조일아미노)펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로필옥시]-1H-퀴놀린-4-온 비스(트리플루오로아세테이트);
    2-{2-[(3,4-디클로로벤질아미노)메틸]펜트-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3-요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,5-디요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4,5-디브로모티에닐아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-벤질옥시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,5-디브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,5-디브로모-4-메틸벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4,5-트리브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3-브로모-5-요오도벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[N-(3,4-디클로로벤질)-N-메틸아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2,3,5-트리클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드;
    2-[3-(3,5-디브로모-2-에톡시벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드;
    2-[3-(1,3-디클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]티오펜-4-일아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[2-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)에틸아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4,6-디클로로-3-메틸인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(5,6,7-트리클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(5,6,7-트리클로로-3-메틸인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4,6-디클로로인단-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[2-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[(4,5-디브로모푸르-2-일메틸)아미노]프로프-1-일아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{2-[(3,4-디클로로벤질아미노)메틸]알릴아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[1-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-2-일에틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸]메틸아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)-2-메톡시프로프-1-일아미노-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드;
    2-[3-(3,4-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-5-클로로-1H-퀴놀린-4-온 디히드로클로라이드;
    2-[3-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[(3,4,5-트리브로모티오펜-2-일메틸)아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{3-[(3,4-디브로모-5-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(2-알릴옥시-3,5-디클로로벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(3,5-디클로로-2-페네톡시벤질아미노)프로필아미노]-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[(1R,2R)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[(1R,2R)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[(1S,2S)-2-(3,4-디클로로벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[(1R,2S)-2-(3,5-디브로모벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[(1R,2S)-2-(4,5-디브로모-2-티오펜메틸아미노)-시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-{[(1R,2S)-2-(3,5-디브로모-2-에톡시벤질아미노)시클로펜틸메틸]아미노}-1H-퀴놀린-4-온;
    2-[3-(4,6-디클로로인돌-2-일메틸아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온; 및
    2-[3-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노)프로프-1-일아미노]-1H-퀴놀린-4-온으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 따른 물질 또는 화합물 항균 유효량과 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 요법에 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물.
  15. 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물.
  16. 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어 제1항의 화합물의 용도.
  17. 화학식 II의 화합물을
    (a) X가 CH2, C(2-4)알킬렌 또는 C(3-4)알케닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 환원성 알킬화 조건하에서 화학식 III의 알데히드와 반응시키거나,
    (b) X가 C(1-6)알킬 또는 아릴로 치환된 CH2이거나, 또는 R1및 X가 폴리메틸렌 쇄로 연결된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 환원성 알킬화 조건하에서 화학식 IV의 케톤과 반응시키거나, 또는
    (c) X가 CO인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 아실화 조건하에서 화학식 V의 산 또는 그의 활성화된 유도체, 예를 들어 (혼합된) 무수물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    R1X1CHO
    ＜화학식 IV＞
    R1R4CO
    ＜화학식 V＞
    R1COOH
    상기 식 중에서,
    R1, R2, R3, m, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고,
    X1은 X가 CH2인 경우 결합이거나, X1은 X가 C(3-4)알킬렌인 경우 C(2-3)알킬렌이거나, 또는 X1은 X가 C(3-4)알케닐렌인 경우 C(2-3)알케닐렌이고,
    R4는 C(1-6)알킬 또는 아릴이거나, 또는 R1및 R4는 폴리메틸렌쇄로 결합될 수 있다.
  18. (a) 화학식 XI의 화합물을 친핵성 치환 조건하에서 화학식 V의 화합물과 반응시킨 후 산 가수분해하거나; 또는
    (b) 화학식 XII의 화합물을 상기 언급된 바와 같은 환원성 아미노화 조건하에서 화학식 XIII의 화합물과 반응시킨 후 산 가수분해하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 XI＞
    R1XNR2YZH
    ＜화학식 XII＞
    (R1X)R2NH
    ＜화학식 XIII＞
    상기 식 중에서, R1, R2, R3, R12, X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
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