KR20010024269A

KR20010024269A - 활성제 방출이 제어된 의약 제제

Info

Publication number: KR20010024269A
Application number: KR1020007003156A
Authority: KR
Inventors: 한스-마틴 지페르트; 패트릭 보쉬; 하이노 스타스; 스테판 케텔호이트; 토비아스 라이히
Original assignee: 빌프리더 하이더; 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2001-03-26
Also published as: NO20001375D0; AU731693B2; AR065073A2; GT199800152A; HN1998000144A; SV1998000119A; NZ503538A; PL192273B1; AU9348498A; PT1017392E; KR100531065B1; SK283462B6; IL134591A0; ZA988718B; SK4032000A3; CN1895233A; CN1271281A; BR9812553A; EP1017392B1; CA2304135A1

Abstract

본 발명은 활성제로서 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론 카르복실산 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 수화물을 포함하는 의약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 의약 제제는 포함된 제제를 규정된 속도로 방출한다.

Description

활성제 방출이 제어된 의약 제제 {Medicament Formulation with a Controlled Release of an Active Agent}

본 발명은 활성 화합물로서 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6-플루오르-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 (이하 화합물 I로 통칭함) 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 수화물을 포함하는, 활성 화합물을 규정된 속도로 방출하는 약물 제제에 관한 것이다.

화합물 I의 INN (국제 비독점 용어; International Non-Proprietary Name)은 목시플록사신 (moxifloxacin)이다.

화합물 I 및(또는) 그의 염 및(또는) 수화물은 스파르플록사신 및 시프로플록사신 (문헌 [Drugs of the Future 1997, 22 (2): 109/113] 참고) 보다 그람음성 및 그람양성 박테리아에 대해 종종 더 우수한 항균 활성을 갖는 신규한 8-메톡시퀴놀론이다. 유럽 특허 A-0 305 733호 및 동 A-0 550 903호에는 화합물 I과 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 기재되어 있다. 유럽 특허 A-0 780 390호에는 화합물 I의 염산염 일수화물의 특정 결정 변형법이 기재되어 있다.

퀴놀론카르복실산 항생물질을 함유하는, 활성 화합물의 방출이 지연되고(거나) 제어된 정제는 널리 공지되어 있지 않다. 일본 특허 A-06 024 959호에는 시프로플록사신 염산염을 포함하는 경구 약물이 명백히 기재되어 있으나, 위장관 전체에서 활성 화합물을 방출하는 투여 형태의 제조가 시프로플록사신 염산염에 대해서는 본질적으로 불가능하다. 이는 시프로플록사신의 결장 내에서의 흡수 거동 때문이다 (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann 및 A.H. Staib의 문헌 ["Ciprofloxacin absorption in different reigions of the human gastrointestinal tract. Investigations with the hf-capsule", Br. J. clin. Pharmac. 30, (1990), 35-39] 참고). 스타이브 (Staib)와 퍼 (Fuhr)가 인간에 대해 밝혀낸 자료는 시프로플록사신염산염이 결장에 의해 매우 적은 정도로만 흡수됨을 보여주는 현재의 동물 실험으로의 자료에 의해 확인된다. 이러한 이유로, 활성 화합물의 방출이 지연된 대부분의 공지된 시프로플록사신 제제가 경구 투여될 수 없는 약물 제제이다. 그러므로, 미국 특허 A-5473103호에는 시프로플록사신 함유 이식편이 기재되어 있다. 또한, 동 A-5520920호에는 활성 화합물의 방출이 지연된 안과용 약물 제제가 기재되어 있다. 유사하게, 활성 화합물을 대략 3 시간 내에 완전히 방출하는 비경구 제제 만이 공지된 퀴놀론카르복실산 항생제인 오플록사신에 대해 기재되어 있다 (유럽 특허 A-0 635 272호 참고).

유럽 특허 A-0350733호에는 활성 화합물이 장관의 특정 부분에서, 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서만 임의로 지연되어 방출되는 조성물로 이 문헌에 기재된 활성 화합물을 제제화할 수 있는 가능성에 대해 언급되어 있다. 그러나, 개시된 활성 화합물의 방출이 지연되는 구체적인 제제는 기재되지 않았다. 유럽 특허 A-0 350 733호의 실시예 1에 언급된 화합물의 구체적인 정제 제제는 활성 화합물을 일반적으로 대략 반시간 내에 방출하는 급속 방출 제제이다. 유럽 특허 A-0 780 390호에 기재된 화합물 I의 염산염 일수화물의 제약적 제제는 활성 화합물을 급속히 방출시키는 제제로서 일반적으로 활성 화합물을 대략 반시간 내에 방출시킨다.

그러나, 통상적 치료에서와 같이 약물 제제가 반복적으로 투여될 때는, 이러한 급속 방출 정제 제제의 투약 후에 혈중 활성 화합물의 농도가 심하게 동요한다. 예를 들면, 활성 화합물이 급속 방출되는 상기 제제의 경구 투여 후 4 시간 이내에 활성 화합물의 혈중 농도가 최고 농도에 도달한다. 이후 농도는 다음 투약 때까지 상당히 감소한다. 그러므로, 활성 화합물이 급속 방출되는 정제 제제를 수차례 투약하면, 결과적으로 혈중 활성 화합물의 농도가 심하게 동요한다. 그러나, 활성 화합물이 급속 방출되는 정제 제제의 투여 후 발생하는 활성 화합물의 혈중 고농도는 몇몇 경우에는 예를 들어, 부작용의 발생 빈도가 더욱 증가될 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 몇몇 경우에는 활성 화합물의 혈중 농도를 장기간 높게 유지하는 것이 바람직할 수 있다.

지연 방출되는 약물 제제는 많은 기본적인 장점, 예를 들면, 투여 간격을 늘릴 수 있는 장점을 제공하며, 이는 환자의 순응력을 향상시킨다. 또한, 특정 감염의 경우 유리할 수 있는데, 이때는 급속 방출 정제보다도 장시간 활성 화합물의 농도가 유지되는 것이 중요한 경우이다. 총체적으로, 지연 방출 약물 제제는 활성 화합물의 농도를 특정 감염 및 환자의 민감도에 부합되게 조절할 수 있는 가능성이 더 크다.

그러므로, 본 발명의 목적은 상기의 요구 사항을 만족시키는 화합물 I 및 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 그의 수화물의 약물 제제를 개발하는 것이다. 따라서, 본 발명자들은 먼저, 화합물 I의 염산염 (이하 화합물 II로 통칭함)의 흡수 거동을 집중 연구하였고, 매우 놀랍게도 예를 들면, 상기 시프로플록사신과 달리 화합물 II 또한 장의 하부 구간 (결장, 직장)에서 흡수됨을 발견하였다. 공지된 퀴놀론카프록실산 항생제와 상이한 목시플록사신의 이러한 놀라운 흡수 거동은 목시플록사신의 지연 제제 개발의 임의의 가능성을 제시하였다.

이후의 집중 조사 동안, 본 발명자들은 전체 위장관에서 장기간 활성 화합물을 방출하는 약물 제제의 개발 가능성을 또한 확인하였으며, 마침내 상기한 선행 기술의 문제점을 해결하기에 적합한 특정 방출 프로파일을 갖는 약물 제제를 개발하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 활성 화합물이 평균적으로 2 시간 내에 80% 내지 16 시간 내에 80% 방출되고, 최초 1 시간 내의 초기에 60% 미만이 방출되는, 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 수화물을 포함하는, 활성 화합물의 방출이 조절된 약물 제제를 제공한다.

본 발명의 정의에 따른 초기 및 평균 방출을 측정하기 위해, 본 발명의 약물 제제를 USP XXIII (문헌 [The United States Pharmacopeia, USP XXIII 1995, 1791-1792 면] 참고)의 "장치 2"에서 시험한다. 사용한 시험 매질은 몰농도 0.1의 염산 또는 인산염 완충액 (pH 7.4) 900 ml이다. 교반기의 회전 속도는 1 분당 50 회이다. 시료를 8 ㎛의 필터를 통과시키고, 그의 활성 화합물 함량을 측정한다. 이러한 방식으로 용해된 것으로 측정된 활성 화합물의 양을 사용된 활성 화합물 중량에 대한 백분율로 전환한다.

활성 화합물의 방출이 제어된 본 발명의 약물 제제는 4 내지 14 시간 동안 평균적으로 80% (4 시간 내에 80% 내지 14 시간 내에 80%)가 방출되는 것이 바람직하다.

본 발명의 활성 화합물의 방출 제어된 약물 제제의 더욱 바람직한 실시태양에서, 제제는 활성 화합물을 7 내지 13 시간 동안 평균적으로 80%를 방출하며, 최초 1 시간 내의 초기 방출이 50% 미만이다.

본 발명의 활성 화합물의 방출이 제어된 약물 제제는 최초 1 시간 내의 활성 화합물의 초기 방출이 30 내지 60%로 비교적 높거나 최초 1 시간 내의 활성 화합물의 초기 방출이 0 내지 30%로 비교적 낮게 제제화될 수 있다.

최초 1 시간 내의 활성 화합물의 초기 방출이 45 내지 55%로 비교적 높은, 활성 화합물의 방출이 제어된 약물 제제의 바람직한 실시태양에서, 제제는 8 시간 내지 12 시간 동안 평균적으로 80%를 방출한다.

최초 1 시간 내의 활성 화합물의 초기 방출이 0 내지 20%로 비교적 낮은, 활성 화합물의 방출이 제어된 약물 제제의 바람직한 실시태양에서, 제제는 8 시간 내지 12 시간 동안 평균적으로 80%를 방출하는 특성이 있다.

활성 화합물의 방출이 제어된 상기 약물 제제는 예를 들면, 확산 제어 펠릿의 형태로 존재한다. 이러한 확산 제어 펠릿은 예를 들면, 활성 화합물과 통상적인 결합제 및 증점제, 적절하다면, 통상적인 보조제 및 담체 (이후 정의됨)의 혼합물이 도포되고, 이어서 가소제를 포함하는 확산 코팅으로 코팅된 중성 펠릿을 포함하거나, 활성 화합물 함유 코어가 확산 코팅으로 코팅된 것이다.

바람직한 결합제 및 증점제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈이다. 다른 중성, 합성 또는 반 합성 중합체, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜 또는 겔라틴을 사용할 수도 있다.

특히 적합한 확산 코팅은 시판되는 에틸셀룰로오스, 예를 들면, 아쿠아코트 (Aquacoat; 등록 상표) 또는 슈어레아제 (Surelease; 등록 상표)이다. 그러나, 다른 재료, 예를 들면, 아크릴레이트 (유드라기트; Eudragit (등록 상표)), 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트도 사용될 수 있다.

적합한 가소제는 예를 들면, 프탈산 유도체 (예를 들면, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트), 시트르산 유도체 (예를 들면, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트), 다른 에스테르 (예를 들면, 디에틸 세바케이트, 트리아세틴), 지방산 및 유도체 (글리세롤 모노스테아레이트, 아세틸화 지방산 글리세라이드, 피마자유 및 다른 천연 오일, 미글리올), 폴리올 (글리세롤, 1,2-프로판디올, 다양한 쇄 길이를 갖는 폴리에틸렌 글리콜)이다. 또한, 가소제의 양과 성질은 본 발명에 따른 상기 규정된 방출과 펠릿의 요구되는 안정성이 성취되도록 조절된다.

상기 규정된 방출은 확산 코팅의 세공 크기 및 그의 두께를 제어하여 조절한다. 세공의 크기를 조절하기 위해 사용될 수 있는 세공 형성제는 가용성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란 또는 다른 가용성 화합물, 예를 들면, 염 (통상적인 염, 염화칼륨, 염화암모늄 등), 요소, 당 (글루코스, 수크로스, 프럭토스, 락토스 등), 당 알콜 (마니톨, 소르비톨, 락티톨 등)이다. 코팅 재료 중의 세공 형성제의 비율은 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 25 중량%, 또는 5 내지 25 중량%이다.

펠릿은, 확산 맴브레인에 대해 활성 화합물 코팅된 펠릿을 특정 중량비로 사용하는 것과 가소제의 양에 대해 확산 코팅을 특정 비로 사용하는 것이 중요하다.

코팅과 이후의 열처리 동안, 사용된 가소제의 일부분이 증발할 수 있다. 본 발명에 따른 확산 코팅의 양은 주변 매개 변수가 변할 때에는 조절되어야 한다. 그러므로, 예를 들면, 요구되는 방출 속도가 감소될 때 다량의 코팅제가 필요하고, 특정 가소제의 경우 가소제의 비율이 감소될 때에는 세공 형성제의 양이 증가한다. 요구되는 방출 속도가 증가할 때, 더 적은 양의 코팅이 요구되고, 특정 가소제의 경우 가소제의 비율이 증가할 때에는 세공 형성제의 양이 감소된다.

본 발명에 따른 확산 펠릿은 예를 들면, 활성 화합물을 물에 현탁 또는 용해시키고 히드록시프로필메틸셀룰로오스 농축액으로 증점시켜 제조할 수 있다. 생성된 현탁액을 유동층 유닛에서 분무하여 중성 펠릿에 도포한다. 이어서 펠릿에 확산 맴브레인, 예를 들면, 수성 에틸렌셀룰로오스 분산액을 바람직하게는 유동층 유닛 (생리학상 허용되는 적합한 가소제를 함유함)에서 분무하여 코팅한다. 이후 펠릿을 50 내지 125℃, 바람직하게는 60 내지 110℃에서 열처리한다. 열처리 동안 더 고온을 사용하면, 더 적으면서도 본 발명에 따른 방출을 성취하는데 충분한 양의 코팅을 얻을 수 있고, 생성되는 펠릿이 저장시 물리적으로 더 안정하다. 확산 맴브레인의 두께, 가소제의 종류 및 양과 펠릿의 크기를 2 내지 16 시간 동안 화합물 I 또는 II가 80% 방출되고 최초 1 시간 내에 투여량의 60% 미만이 방출되도록 선택한다. 일일 투여량, 예를 들면, 화합물 I (베타인 형태) 400 mg에 상응하는 펠릿 양을 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

상기 중성 펠릿의 코팅외에, 다른 펠릿 제조 방법, 예를 들면, 압출/구형화 방법, 회전 입상화 또는 유동층 응집을 사용하는 것도 가능하다.

코팅된 중성 펠릿의 경우, 확산 펠릿은 중성 펠릿 (예를 들면 수크로스 및 결합제 또는 시트르산)의 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 중성 펠릿 10 내지 40 중량%를 포함하고, 그 위에 활성 화합물 층 10 내지 85%, 바람직하게는 30 내지 75%가 도포된다. 활성 화합물의 투여량이 높을 때 (개별 투여 당 베타인 400 mg 이상)는, 중성 펠릿 10 내지 30 중량%와 그 위에 활성 화합물 층 50 내지 85 중량%가 도포되는 것이 특히 바람직하다. 활성 화합물 층은 활성 화합물 70 내지 99.5 중량%, 결합제 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 활성 화합물 80 내지 99.5 중량%, 결합제 0.5 내지 20 중량%를 포함한다. 활성 화합물의 투여량이 높을 때는, 활성 화합물 90 내지 99.5 중량%, 결합제 0.5 내지 10 중량%가 특히 바람직하다.

이러한 방식으로 얻어진 펠릿을 코팅의 양을 기준으로 필름 형성제 (필름 형성 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로오스 (아쿠아코트 또는 슈어레아제), 아크릴레이트 (유드라기트), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스아세테이트 부티레이트) 40 내지 90%, 바람직하게는 50 내지 85 중량%, 특히 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 세공 형성제 (가용성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란 또는 다른 가용성 화합물, 예를 들면, 염 (통상적 염, 염화칼륨, 염화암모늄 등), 요소, 당 (글루코스, 수크로스, 프럭토스, 락토스 등), 당 알콜 (마니톨, 소르비톨, 락티톨 등)) 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 0 내지 25 중량%, 또는 5 내지 25 중량%, 및 가소제 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 35 중량%를 포함하는 확산 코팅 또는 확산층 5 내지 40 중량%로 코팅한다.

코팅된 활성 화합물 펠릿의 경우, 확산 펠릿은 활성 화합물 펠릿 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 95 중량%를 포함한다. 활성 화합물의 투여량이 높을 때 (개별 투여 당 베타인 400 mg 이상)는, 활성 화합물 펠릿이 70 내지 95 중량%인 것이 특히 바람직하다. 이러한 활성 화합물 펠릿은 활성 화합물 70 내지 99.5 중량%, 결합제 0.5 내지 30 중량%, 특히 바람직하게는 활성 화합물 80 내지 99.5 중량%, 결합제 0.5 내지 20 중량%를 포함한다. 활성 화합물의 투여량이 높을 때, 활성 화합물 90 내지 99.5 중량%, 결합제 0.5 내지 10 중량%, 적절하다면 추가의 첨가제 (미세결정 셀룰로오스, 열가소성 중합체, 그 밖의 제약상 허용되는 통상적 보조제)를 포함하는 것이 특히 바람직하다.

이러한 방식으로 얻어진 펠릿을 코팅의 양을 기준으로 필름 형성제 (필름 형성 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로오스 (아크아코트 또는 슈어레아제), 아크릴레이트 (유드라기트), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스아세테이트 부티레이트) 40 내지 90 중량%, 바람직하게는 50 내지 85 중량%, 특히 바람직하게는 60 내지 85 중량%, 세공 형성제 (가용성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란 또는 다른 가용성 화합물, 예를 들면, 염 (통상적 염, 염화칼륨, 염화암모늄 등), 요소, 당 (글루코스, 수크로스, 프럭토스, 락토스 등), 당 알콜 (마니톨, 소르비톨, 락티톨 등)) 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 0 내지 25 중량% 또는 5 내지 25 중량%, 및 가소제 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 35 중량%를 포함하는 확산층 5 내지 50 중량%로 코팅한다.

활성 화합물의 방출이 제어되는 본 발명의 약물 제제의 다른 실시태양에서는, 수팽윤성 중합체 매트릭스 중에 활성 화합물을 포함하는 제제가 사용된다. 이러한 제제는 정제 형태로 존재하는 것이 바람직하다.

이러한 소위 매트릭스 제제는 활성 화합물 30 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%를 편의상 포함한다.

수팽윤성 중합체 매트릭스의 중량비는 편의상 30 내지 50 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%이다.

본 발명에 따른 약물 제제를 침식 정제의 형태로 제조하는 것이 또한 바람직하다. 이러한 정제는 통상적인 보조제, 담체 및 정제화 보조제 이외에, 특정 량의 수팽윤성 히드로겔 형성 중합체를 특징적으로 포함하는데, 이러한 중합체는 점도 (20℃에서 농도 2%의 수용액으로서 측정됨)가 15 mPa.s 이상, 바람직하게는 50 mPa.s 이상이어야 한다.

통상적인 보조제 및 담체는 예를 들면, 락토스, 미세결정 셀룰로오스, 마니톨 또는 인산칼슘이다. 이들은 편의상 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재한다.

통상적인 정제화 보조제는 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 미세 분쇄된 실리카 (에어로실; Aerosil (등록 상표))이다. 스테아르산 마그네슘의 경우, 편의상 0.5 내지 1.5 중량%, 미세 분할된 실리카의 경우, 편의상 0.1 내지 0.5 중량%의 양으로 존재한다.

바람직한 수용성 히드로겔 형성 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 갈락토마난, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체, 구아 검, 한천, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라빅 검, 크산탄 검, 또는 이러한 물질들의 혼합물이다.

HPMC를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

여기서, 본 발명에 따른 침식 정제는 바람직하게는 정제의 중량을 기준으로, 점도 (20℃에서 농도 10%의 수용액으로서 측정됨)가 15 mPa.s 이상, 바람직하게는 50 mPa.s 이상인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 10 중량% 이상 포함해야 한다.

수팽윤성 중합체 매트릭스 중에 활성 화합물을 포함하는 약물 제제는 활성 화합물, 중합체, 적합한 보조제 및 담체 (상기와 같음)와 통상적인 정제화 보조제 (상기와 같음)를 혼합하고 직접 정제화하여 제조한다. 또한, 활성 화합물, 수팽윤성 중합체 및 적합한 담체를 유동층에서 입상화하는 것도 가능하다. 수팽윤성 중합체의 양과 점도는 생성되는 정제가 궁극적으로 상기의 평균 방출 속도 및 초기 방출 속도를 갖도록 선택한다. 건조 입상을 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 체에 거르고, 정제화한다. 적절하다면 정제를 추가로 코팅한다.

다른 바람직한 실시태양에서 활성 화합물의 방출이 제어된 본 발명의 약물 제제는 삼투 약물 방출 시스템이다. 이러한 삼투 약물 방출 시스템은 선행 기술에 대체로 공지되어 있는데, 예를 들면, 베이커 (Richard W. Baker)의 문헌 ["Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21]에 논의된 바 있다. 삼투 약물 방출 시스템으로서 본 발명의 약물 제제는

a) 활성 화합물, 임의로 친수성 중합체 팽윤제 및 임의로 삼투 유발을 위한 수용성 물질을 함유하는 코어,

b) 수투과성이며 활성 화합물 함유 코어 성분에 대해서는 불투과성인 재료의 쉘,

c) 코어에 함유된 성분을 주변의 수성 체액으로 전달하기 위한 쉘 b)를 관통한 개구

를 포함하는 것이 바람직하다.

특정 삼투 약물 방출 시스템은 선행 기술, 예를 들면, 독일 특허 A-2 328 409호 또는 미국 특허 A-3 845 770호에 대체로 기재되어 있다. 쉘의 재료에 대해서는 본원에서 언급되는 문헌, 유럽 특허 A-0 277 092호 및 미국 특허 A-3 916 899호 및 동 A-3 977 404를 참고한다.

적합한 친수성 중합체 팽윤제는 예를 들면, 유럽 특허 A-0 277 092호 및 국제 특허 공개 WO96/40080호를 참고한다. 예를 들면, 다양한 중합도의 에틸렌 옥사이드 단일중합체 (폴리에틸렌 글리콜)가 있으며, 분자량이 100,000 내지 8,000,000인 상품명 폴리옥스 (Polyox; 등록 상표), 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 미국 특허 제A-3 865 108호, 동 제A-4 002 173호 및 동 제A-4 207 893호에 언급된 다른 수팽윤성 중합체가 알려져 있다.

삼투를 유발하는 수용성 물질은 대체로 약학에서 사용이 가능한 모든 수용성 물질, 예를 들면, 문헌 [pharmacopeias] 또는 ["Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis", 1990-1995, Springer Verlag] 및 [Remington's Pharmaceutical Science]에 언급된 모든 수용성 보조제이다. 화합물 I 및(또는) 그의 염 및(또는) 수화물은 비교적 높은 수용해도를 갖기 때문에 (약 24 g/리터), 활성 화합물 자체도 삼투적으로 활성이다. 그러므로 이들도 삼투 약물 시스템 제제로 고려된다. 다른 특정한 수용성 물질은 무기 또는 유기산의 염 또는 수용해도가 높은 비이온계 유기 물질, 예를 들면, 당과 같은 탄수화물 등이다. 정제의 쉘 중에 개구를 만드는 방법은 선행 기술에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제3 485 770호 및 동 제3 916 899호에 기재되어 있다.

본 발명의 활성 화합물의 방출이 제어된 약물 제제의 상기 평균 방출 및 초기 방출은 쉘을 형성하는 반투과 재료의 성질과 양에 의해, 임의로 존재하는 친수성 중합체 팽윤제의 성질과 양에 의해, 및 임의로 존재하는 삼투 유발성 수용성 물질에 의해 조절된다.

본 발명의 약물 제제는 편의상 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산을 기준으로 200 내지 800 mg, 바람직하게는 400 내지 600 mg의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 활성 화합물의 방출이 제어된 약물 제제는 동일한 투여량에서 혈중 최고 농도 (c_max)가 유럽 특허 A-0 780 390호의 실시예 7에 기재된 바와 같은 급속 방출 약물 제제의 c_max보다 낮고, 변동율 (peak trough fluctuation; PTF [%])이 유럽 특허 A-0 780 390호에 따른 실시예 7 제제의 상응하는 PTF 값보다 낮다.

PTF = c_max-c_min/c_av,τ

상기 식에서, c_min는 혈액, 혈장 또는 혈청 중의 활성 화합물의 최소 농도이고,

c_av,τ는 단일 투여 또는, 간격 τ로 수차례 투여시에 제1 투여 후의 혈장 농도/시간 자료로부터 계산된 평균 정상 상태 농도이다.

PTF의 측정은 복슨바움 (H. Boxenbaum)의 문헌 ["Pharmacokinetic determinants in the design and evaluation of sustained release dosage forms", Pharm. Res., 15, 82-88 (1984)]에 기재되어 있다.

혈중 농도는 스타스 (H. Stass), 달호프 (A. Dalhoff) 및 쿠빗짜 (D. Kubitza)의 문헌 ["BAY 12-8039, A new 8-Methoxy-Quinolone: First pharmacokintic results in healthy male volunteerse", Proc. of 36th ICAAC, New Orleans, 1996, F024, 104면]에 기재된 바와 같이 측정하였다.

비교 실시예 1

(유럽 특허 A-0 780 390호의 실시예 7에 상응하는 선행 기술에 따른 급속 방출 정제)

조성:

화합물 II (염산염) 436.8 mg

미세결정 셀룰로오스 61.8 mg

옥수수 녹말 31.8 mg

크로스카르멜로스 나트륨 3.6 mg

스테아르산 마그네슘 8.0 mg

유럽 특허 A-0 780 390호의 실시예 7과 동일하게 정제를 제조하였다.

실시예 1

(매트릭스 정제)

매트릭스 정제는 하기와 같은 조성을 갖는다.

화합물 II (염산염) 436.8 mg

HPMC 90 SH 100 191.0 mg

스테아르산 마그네슘 8.0 mg

산화철 0.3 mg

이산화티타늄 2.7 mg

폴리에틸렌 글리콜 4000 3.0 mg

HPMC 15 cP 9.0 mg

화합물 II (염산염), HPMC 90 SH 100 및 스테아르산 마그네슘을 건조 혼합하고 정제로 압착하였다. 정제를 산화철, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 HPMC를 함유하는 수성 현탁액으로 코팅하였다.

실시예 2

(매트릭스 정제)

매트릭스 정제는 하기와 같은 조성을 갖는다.

화합물 II (염산염) 436.8 mg

HPMC 15 cP 334.0 mg

락토스 일수화물 334.0 mg

스테아르산 마그네슘 8.2 mg

산화철 0.45 mg

이산화티타늄 4.05 mg

폴리에틸렌 글리콜 4000 4.5 mg

HPMC 15 cP 13.5 mg

화합물 II (염산염), HPMC 15 cP 및 락토스를 유동층 입상기 내에서 입상화하였다. 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 이 혼합물을 정제로 압착하였다. 정제를 산화철, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 HPMC를 함유하는 수성 현탁액으로 코팅하였다.

실시예 3

(매트릭스 정제)

매트릭스 정제는 하기와 같은 조성을 갖는다.

화합물 II (염산염) 436.8 mg

HPMC 15 cP 334.0 mg

인산수소칼슘 334.0 mg

스테아르산 마그네슘 8.2 mg

산화철 0.45 mg

이산화티타늄 4.05 mg

폴리에틸렌 글리콜 4000 4.5 mg

HPMC 15 cP 13.5 mg

화합물 II (염산염), HPMC 15 cP 및 인산수소칼슘을 입상화하였다. 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 이 혼합물을 정제로 압착하였다. 정제를 산화철, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 HPMC를 함유하는 수성 현탁액으로 코팅하였다.

실시예 4

(매트릭스 정제)

매트릭스 정제는 하기와 같은 조성을 갖는다.

화합물 II (염산염) 436.8 mg

HPMC 50 cP 109.2 mg

스테아르산 마그네슘 4.0 mg

산화철 0.3 mg

이산화티타늄 2.7 mg

폴리에틸렌 글리콜 4000 3.0 mg

HPMC 15 cP 9.0 mg

비교 실시예 1과 실시예 1 내지 4의 제제의 활성 화합물 방출 속도 (상기의 USP XXIII에 따라 얻어짐)를 비교하여 도 1에 나타내었다.

실시예 5

(확산 펠릿)

확산 펠릿을 제조하기 위하여, 화합물 II 436 g, 폴리비닐피롤리돈 25 17.5 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 110 g, 폴리에틸렌 글리콜 4000 18 g, 에틸셀룰로오스 220 g 및 트리에틸 시트레이트 21 g을 사용하여 유동층 유닛 내에서 펠릿을 제조하고 코팅하였다. 펠릿을 캡슐에 충전하였다.

실시예 6

(삼투 방출 시스템)

화합물 II 724.6 g, 통상적 염 182.5 g 및 미세결정 셀룰로오스 82.9 g을 입상화하고, 입상을 스테아르산 마그네슘 10 g과 혼합한 후, 혼합물을 정제로 압착하였다 (포멧 5.5 r 9). 정제를 아세톤 용액 중의 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 3350 및 글리세롤의 혼합물 49.8 g으로 코팅하였다. 정제를 적합한 방식으로 천공하였다.

Claims

활성 화합물이 평균적으로 2 시간 내에 80% 내지 16 시간 내에 80%가 방출되고, 최초 1 시간 내의 초기 방출이 60% 미만인, 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 또는 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 수화물을 포함하는, 활성 화합물의 방출 속도가 제어된 약물 제제.
제1항에 있어서, 평균적으로 4 시간 내에 80% 내지 14 시간 내에 80%가 방출되는 약물 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물이 평균적으로 7 시간 내에 80% 내지 13 시간 내에 80%가 방출되고, 최초 1 시간 내의 초기 방출이 55% 미만인 약물 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물의 30 내지 60%가 최초 1 시간 내의 초기에 방출되는 약물 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물의 0 내지 30%가 최초 1 시간 내의 초기에 방출되는 약물 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물이 평균적으로 8 시간 내에 80% 내지 12 시간 내에 80%가 방출되고, 최초 1 시간 내의 초기 방출이 45 내지 55%인 약물 제제.
제1항 내지 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물이 평균적으로 8 시간 내에 80% 내지 12 시간 내에 80%가 방출되고, 최초 1 시간 내의 초기 방출이 0 내지 20%인 약물 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 확산 제어 펠릿 형태인 약물 제제.
제8항에 있어서, 활성 화합물 및 결합제 혼합물로 코팅된 중성 펠릿과 이 펠릿에 도포된 확산층을 포함하는 약물 제제.
제8항에 있어서, 확산 코팅으로 코팅된 활성 화합물 함유 코어를 포함하는 약물 제제.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 확산층 또는 확산 코팅이 필름 형성 중합체 및 가소제를 포함하는 약물 제제.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 확산층 또는 확산 코팅이 필름 형성 중합체 및 세공 형성제를 포함하는 약물 제제.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈, 필름 형성 중합체로서, 에틸셀룰로오스 및 가소제를 함유하는 약물 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수팽윤성 중합체의 매트릭스 중에 활성 화합물을 포함하는 약물 제제.
제14항에 있어서, 정제 형태인 약물 제제.
제14항 또는 제15항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스인 약물 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 약물 방출 시스템인 약물 제제.
제17항에 있어서,

a) 활성 화합물, 임의로 친수성 중합체 팽윤제 및 임의로 삼투 유발을 위한 수용성 물질을 함유하는 코어,

b) 수투과성이며 활성 화합물 함유 코어 성분에 대해서는 불투과성인 재료의 쉘,

c) 코어에 함유된 성분을 주변의 수성 체액으로 전달하기 위한 쉘 b)를 관통한 개구

를 포함하는 약물 제제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 히드로클로라이드를 함유하는 약물 제제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 히드로클로라이드 일수화물을 함유하는 약물 제제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산을 기준으로, 활성 화합물 200 내지 800 mg을 함유하는 약물 제제.
제21항에 있어서, 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산을 기준으로 활성 화합물 400 내지 600 mg을 함유하는 약물 제제.