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KR19990037520A - 디-프롤린 유도체 - Google Patents

디-프롤린 유도체 Download PDF

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KR19990037520A
KR19990037520A KR1019980046216A KR19980046216A KR19990037520A KR 19990037520 A KR19990037520 A KR 19990037520A KR 1019980046216 A KR1019980046216 A KR 1019980046216A KR 19980046216 A KR19980046216 A KR 19980046216A KR 19990037520 A KR19990037520 A KR 19990037520A
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pyrrolidin
oxo
carboxy
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코넬리아 헤르텔
토르스텐 호프만
롤란트 야코프-로에트네
로저 데이비드 노크로스
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 에이지
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1a 및 1b의 D-프롤린, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 모노에스테르 및 디에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 임의적으로는 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 벤질 또는 페닐, SH이거나,이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
X는 -(CH2)n-; -CH(R2)(CH2)n-; -CH2O(CH2)n-; -CH2NH-; 벤질; -C(R2)=CH-; -CH2CH(OH)-; 또는 티아졸-2,5-디일이고;
Y는 -S-S-; -(CH2)n-; -O-; -NH-; -N(R2)-; -CH=CH-; -NHC(O)NH-; -N(R2)C(O)N(R2)-; -N[CH2C6H3(OCH3)2]-; -N(CH2C6H5)-; -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-; -N(알콕시알킬)-; -N(사이클로알킬메틸)-; 2,6-피리딜; 2,5-푸라닐; 2,5-티에닐; 1,2-사이클로헥실; 1,3-사이클로헥실; 1,4-사이클로헥실; 1,2-나프틸; 1,4-나프틸; 1,5-나프틸; 1,6-나프틸; 비페닐렌; 또는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이고, 여기서, 페닐렌기는 임의적으로는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, -COO-저급 알킬, 니트릴로, 5-테트라졸, (2-카복실산-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, N-하이드록시카바미미도일, 5-옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,2,3,5]옥사티아디아졸릴, 5-티옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴 및 5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고;
X'는 -(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)nOCH2-; -NHCH2-; 벤질; -CH=C(R2)-; -CH(OH)CH2; 또는 티아졸-2,5-디일이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 벤질이고;
n은 0 내지 3이다.
화학식 1a 및 1b의 D-프롤린을 모든 형태의 중추성 및 전신성 아밀로이드증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

Description

디-프롤린 유도체
본 발명은 하기 화학식 1a 및 1b의 D-프롤린, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 모노에스테르 및 디에스테르에 관한 것이다:
화학식 1a
화학식 1b
상기 식에서,
R은 임의적으로는 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 벤질 또는 페닐, SH이거나,이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
X는 -(CH2)n-; -CH(R2)(CH2)n-; -CH2O(CH2)n-; -CH2NH-; 벤질; -C(R2)=CH-; -CH2CH(OH)-; 또는 티아졸-2,5-디일이고;
Y는 -S-S-; -(CH2)n-; -O-; -NH-; -N(R2)-; -CH=CH-; -NHC(O)NH-; -N(R2)C(O)N(R2)-; -N[CH2C6H3(OCH3)2]-; -N(CH2C6H5)-; -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-; -N(알콕시알킬)-; -N(사이클로알킬메틸)-; 2,6-피리딜; 2,5-푸라닐; 2,5-티에닐; 1,2-사이클로헥실; 1,3-사이클로헥실; 1,4-사이클로헥실; 1,2-나프틸; 1,4-나프틸; 1,5-나프틸; 1,6-나프틸; 비페닐렌; 또는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이고, 여기서, 페닐렌기는 임의적으로는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, -COO-저급 알킬, 니트릴로, 5-테트라졸, (2-카복실산-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, N-하이드록시카바미미도일, 5-옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,2,3,5]옥사티아디아졸릴, 5-티옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴 및 5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고;
X'는 -(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)nOCH2-; -NHCH2-; 벤질; -CH=C(R2)-; -CH(OH)CH2; 또는 티아졸-2,5-디일이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 벤질이고;
n은 0 내지 3이다.
(R)-1[(R)- 및 (R)-1-[(S)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 제외하고서, 화학식 1a 및 1b의 화합물은 신규한 화합물이다. 상기 공지 화합물들은 비 프라질리스(B.fragilis)에 대해 항박테리아 활성을 가지며 WO 97/10225에 기재되어 있다. 더욱이, 이들은 안지오텐신-전환 효소 저해제를 이론적으로 연구한 문헌[J.Comput.-Aided Mol.Des.(1987), 1(2) 133-42]에 기재되어 있다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물은 4 또는 2개의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 개개의 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함한 모든 입체이성질체를 포함한다.
놀랍게도, 정상적으로는 가용성인 자가 단백질이 비정상적인 불용성 피브릴로서 조직에 축적되어 구조적 및 기능적 손상을 일으키는 단백질 대사 장애인, 모든 형태의 중추성 및 전신성 아밀로이드증(amyloidosis)의 치료 또는 예방에 화학식 1a 또는 1b의 D-프롤린을 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 아밀로이드증과 관련된 가장 통상적인 장애는 알쯔하이머병(AD), 성숙기개시당뇨병, 또는 비-국소빈혈성 심부전증의 중요한 원인으로서, 신부전증에서의 장기간의 혈액투석의 합병증, 단클론성 감마글로불린장애의 합병증으로서, 만성 염증성 장애로부터 유래되거나, 만성 감염증으로부터 유래되거나 특정 유형의 암으로부터 유래된 아밀로이드증이다. 더욱이, 아밀로이드증은 유전성 아밀로이드증, 가장 통상적인 가족성 아밀로이드 다중신경병증(familial amyloid polyneuropathy: FAP), 스크라피(scrapie) 및 크레우즈펠드-자코브 병(Kreuzfeld-Jakob disease)과 같은 종류의 많은 상이한 질병을 포함한다.
통상적인 병리학적 특징은 소위 아밀로이드 단백질이 b-구조의 섬유에 세포외 축적되는 것 및 염색 특성이다.
혈청 아밀로이드 P 성분(SAP)은 정상적인 혈장 단백질, 아밀로이드 성분의 전구체, 아밀로이드증의 비정상 조직 축적의 보편적인 구성원이다. 이는 단백분해효소에 내성을 가지므로 생체내 아밀로이드증의 지속에 중요한 역할을 한다. 아밀로이드 피브릴과 SAP의 상호작용을 방해하는, 약학적으로 활성을 갖는 치료용 화합물이 발견되었다. 이러한 상호작용은 글리코사미노글리칸과 같은 보다 일반적인 섬유 성분과의 상호작용이라기 보다는 단백질 섬유 상호작용인 것으로 밝혀졌다.
SAP는 5개의 동일한 비-공유결합된 부단위(subunit)로 이루어진 펜타머(pentamer)이다. 두개의 펜타머는 비-공유결합되어, 두개의 펜타머의 원반형 고리가 마주보고 상호작용하는 데카머(decamer)를 형성할 수 있다. SAP는 칼슘-의존성 리간드 결합 단백질이다. 이들은 간세포에서 독점적으로 생성되고 파괴되며 간 밖에서는 매우 안정하다.
생체내 아밀로이드증의 병인에 SAP가 관여함은 아밀로이드 피브릴에 대한 결합을 저해함으로써 심각한 인간 질병을 치료할 수 있음을 확인시켜 준다.
본 발명은 그 자체 및 치료 활성 물질로서의 화학식 1a 또는 1b의 전술된 화합물, 그의 염 및 에스테르, 그의 제조 방법, 및 치료목적으로서의 그의 용도, 즉 이러한 목적의 약제 뿐만 아니라 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 모든 형태의 중추성 및 전신성 아밀로이드증의 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제조하려는 것이다.
"저급 알킬"이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같은, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 말한다.
"할로겐"이란 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 말한다.
화학식 1a 및 1b의 화합물은 금속(예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속)과 염을 형성하거나, 유기 염기(예를 들면 N-에틸피페리딘, 프로카인 또는 디벤질아민과 같은 아민)과 염을 형성하거나, 염기성 아미노산(예를 들면 아르기닌 또는 리신)과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염을 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 형성하거나 단리시킬 수 있다.
또한 화합물을 에스테르 형태, 예를 들면 알킬 및 페놀계 에스테르와 같은, 지방족 또는 지환족 에스테르로서 사용할 수 있다. 가장 바람직한 에스테르는 C1-4알칸올로부터 유도된 알킬 에스테르, 특히 메틸 및 에틸 에스테르이다.
화학식 1a 및 1b의 화합물을 또한 카보닐 작용기들중 하나 또는 둘다에서 그의 전구약물(prodrug)의 형태로 사용할 수 있다. 예를 들면 에스테르, 분자내 에스테르, 포스페이트 에스테르, 이중 에스테르, 글리콜아미드 에스테르, 글리세라이드 콘쥬게이트, 디하이드로피리딘 유도체 또는 8-(하이드록시메틸)-1-나프틸메틸디설피드 에스테르이다. 전구약물을 흡수, 분포 및 뇌로의 수송에 있어서의 약물동력학적으로 유리하게 본 발명의 화합물에 첨가할 수 있다(WO 9514705; 에이치 번드가드(H.Bundgaard) 등의 문헌[Drugs of the Future, 16, 443, 1991]; 에이 엔 사브(A.N.Saab) 등의 문헌[Pharmaceutical Science, 79, 802, 1990]; 디 엠 람버트(D.M.Lambert) 등의 문헌[Current Medical Chemistry 1, 376, 1995]을 참조).
화학식 1a의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 범위에 있어서 화학식 1a의 특히 바람직한 화합물은 X가 -CH(R2)(CH2)n-이고 R2가 메틸 또는 메톡시이고 n이 0 또는 1인 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필-디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메틸-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산; 및
(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물).
X가 -(CH2)n-이고 n이 0 또는 1인 화합물이 특히 바람직하다. 이러한 화합물은 다음과 같다:
(R)-1-[7-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-7-옥소-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[벤질-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[시스-4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산; 및
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산.
추가로, X가 -CH2O-인 화학식 1a의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물은 다음과 같다:
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산; 및
(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산.
X가 -CH2NH인 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산이다.
X가 -CH2CH(OH)-인 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산이다.
본 발명에 따라 화학식 1a 및 1b의 전술된 화합물을, (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 1bb의 화합물로 전환시키고, 이어서 화학식 1aa의 화합물로 전환시키거나, (b) 화학식 8의 화합물을 화학식 5의 화합물로 처리하여 보호기를 절단 제거함으로써 화학식 1a의 화합물로 전환시키거나, (c) 화학식 9의 화합물을 일반식 NH2R5의 아민과 반응시키고 화학식 11의 화합물로부터 보호기를 절단 제거하거나, (d) 화학식 5의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시키고 화학식 16의 화합물로부터 보호기를 절단 제거하거나, (e) 화학식 15의 화합물을 화학식 17의 화합물과 반응시키고 화학식 18의 화합물로부터 보호기를 절단 제거하거나, (f) 화학식 3 및 화학식 4의 화합물로부터 보호기를 절단 제거하여 제조할 수 있고, 필요하다면 화학식 1a 및 1b의 화합물을 약학적으로 사용가능한 염 또는 모노에스테르 및 디에스테르로 전환시킨다:
상기 식에서,
R, R1, X 및 X'는 앞에서 정의된 바와 같고;
R2는 저급 알킬이고;
R3는 보호기이고;
R4는 하이드록시 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질, 저급 알콕시알킬, 사이클로알킬-메틸 또는 -CH2C6H3(OCH3)2이고;
R7은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, -COO-저급 알킬, 니트릴로, 5-테트라졸, (2-카복실산-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, N-하이드록시카바미미도일, 5-옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,2,3,5]옥사티아디아졸릴, 5-티옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴 및 5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸릴이고;
m은 0 내지 4이다.
본 발명의 (a)방법에 따라, 화학식 2의 화합물, 예를 들면 1-[(S)-3-아세틸-설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 화학식 1bb의 화합물로 전환시키고 이어서 화학식 1aa의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 1aa의 화합물을 얻는다. 반응을 편리하게는 메탄올과 같은 용매중에서 암모니아의 존재하에 실온에서 불활성 대기중에서 수행한다. 약 2시간동안 교반한 후, 화합물을 분리시키고 이어서 반응 생성물을 일반적으로 통상적인 방법에 따라 목적하는 순수한 생성물로 만들 수 있다.
상기 화합물을 실온에서 CuSO4수용액중에서 교반시킴으로써 화학식 1aa의 화합물을 얻는다. 정확한 반응 조건은 실시예에 보다 상세히 기재되어 있다.
(b)방법에 따라, 0℃에서 보호된 D-프롤린을 상응하는 디카복실산 또는 상응하는 아세틸 할라이드로 처리한다. 2,4-디메틸글루타르산, 2,3-디메틸숙심산, 사이클로헥산-1,4-디카복실산, 사이클로헥산-1,3-디카복실산, 사이클로헥산-1,2-디카복실산, 1,4-페닐렌디아세트산, 1,3-페닐렌디아세트산, 벤젠-1,4-디오산, 벤젠-1,3-디오산, 피리딘-2,6-디카복실산, 티오펜-2,5-디카복실산, 푸란-2,5-디카복실산, 아디프산, 1,4-페닐렌디아세트산, 1,2-페닐렌디아세트산, (4-카복시메틸-나프틸렌-1-일)아세트산, (6-카복시메틸-피리딘-2-일)아세트산, (5-카복시메틸-티오펜-2-일)아세트산, 2,5-디메톡시-헥산디오산, 2,5-디벤질-헥스-3-엔디오산 또는 2,5-디이소프로필-헥스-3-엔디옥스산과 같은 디카복실산이 바람직하다. 상세한 방법은 실시예의 "일반 방법 A"에 기재되어 있다.
(c)방법은 아민, 예를 들면 프로필아민, 사이클로프로필메틸아민, 메톡시에틸아민, 벤질아민 또는 베라트릴아민을 화학식 9의 화합물로 처리함을 기술한다. 반응을 아세토니트릴과 같은 용매중에서 20 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
(d)방법에 따라서, 화학식 1b의 화합물을 제조한다. 브롬아세틸 브로마이드와 같은 상응하는 브롬아세틸 유도체 및 화학식 5의 화합물을 디클로로메탄중에서 0℃에서 화학식 15의 화합물에 첨가한다. 이어서 보호해제를 당해 분야에 공지된 방법에 따라 수행한다.
Y가 임의적으로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌기인 화합물을 (e)방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 15의 화합물에, 상응하는 화학식 17의 디하이드록시-유도체를 첨가한다. 반응을 실온에서 디메틸포름아미드에서 수행한다. 하이드로퀴논, 테트라플루오로하이드로퀴논, 클로로하이드로퀴논, 메톡시하이드로퀴논, 레조르시놀, 2,6-디하이드록시톨루엔, 5-메톡시레조르시놀, 3,5-디하이드록시벤조에이트, 3,5-디하이드록시벤조니트릴, 플로로글루시놀, 피로갈롤-1-메틸 에테르, 3-메틸카테콜, 테트라클로로카테콜, 2,6-디하이드록시나프탈렌, 1,5-디하이드록시나프탈렌, 2,3-디하이드록시나프탈렌, 2,2'-디하이드록시비페닐, 1,4-나프토퀴논 또는 2,7-디하이드록시나프탈렌과 같은 디하이드록시-유도체가 바람직하다.
(f)방법에 따라 화학식 3 또는 4의 화합물을 보호해제시켜 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 만든다. 적합한 보호기 및 이들의 절단 제거 방법은 당해 분야의 어떤 숙련자에게도 잘 알려져 있지만, 다른 원소들에 영향을 미치지 않는 조건하에서의 방법으로 제거할 수 있는 보호기만을 사용할 수 있음은 물론이다. 3급-부틸기 및 벤질기가 바람직한 O-보호기이다. 공정을 통상적인 방법으로 수행한다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물을 에탄올 및 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시키고 실온 및 상압하에서 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시킨다.
약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 당해 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1 내지 9는 공지된 화합물 또는 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1a 및 1b의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
화학식 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 20 및 24의 출발물질은 시판되고 있거나 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1a 및 1b의 화합물의 제조방법은 실시예 1 내지 104에 보다 상세히 기술되어 있다.
상기 식에서, R1, X 및 X'는 앞에서 정의된 바와 같고, R2는 저급 알킬이고 R3는 보호기이다.
상기 식에서, X, X' 및 Y는 앞에서 정의된 바와 같고, R4는 하이드록시 또는 할로겐이다.
상기 식에서, R1및 R3는 앞에서 정의된 바와 같고, R는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질, 저급 알콕시알킬, 사이클로알킬-메틸 또는 -CH2C6H3(OCH3)2이다.
상기 식에서, R1, R3, X 및 X'는 앞에서 정의된 바와 같고, R6은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 벤질이다.
상기 식에서, R1, R3및 X는 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3및 X는 앞에서 정의된 바와 같고, R7은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, -COO-저급 알킬, 니트릴로, 5-테트라졸, (2-카복실산-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, N-하이드록시카바미미도일, 5-옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,2,3,5]옥사티아디아졸릴, 5-티옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴 및 5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸릴이고 m은 0 내지 4이다.
상기 식에서, R1, R3, R5, X 및 X'는 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1및 R2는 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R3는 앞에서 정의된 바와 같다.
다음 예시 화합물들의 제조방법이 보다 상세히 기술될 것이다.
화학식 1a
화학식 1b
앞에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1a 및 1b의 화합물은 약리학적 가치를 지닌다. 이들을, 정상적으로는 가용성인 자가 단백질이 비정상적인 불용성 피브릴로서 조직에 축적되어 구조적 및 기능적 손상을 일으키는 단백질 대사 장애인, 모든 형태의 중추성 및 전신성 아밀로이드증의 치료에 사용할 수 있다.
화학식 1a 및 1b의 화합물을 다음 방법에 따라 시험하였다.
시험 방법
SAP(혈청 아밀로이드 P)의 인간 아밀로이드 Aβ(1-42) 피브릴에의 결합
눙크 플로우로 폴리소프(Nunc Flouro Polysorp) 96 웰 플레이트를 37℃에서 7일동안 숙성된, 0.5g/웰의 Aβ1-42로 피복시켰다. 플레이트를 37℃에서 3일동안 건조시키고, 1% 소혈청 알부민을 함유하는 2×150㎕의 TC(10mM 트리스, 138mM NaCl, 6mM CaCl2, 0.05% NaN3pH 8.0)로 세척하였다. 이어서 8% 소혈청 알부민을 함유하는 50㎕의 TC, TC중 25㎕의 화합물, 및 TE(Ca 대신 10mM EGTA)중 25㎕의 40nM [125I] 혈청 아밀로이드 단백질을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 밤새 배양시키고 웰을 1% 소혈청 알부민을 함유하는 180㎕의 TC로 2회 세척하였다. 방사성을 결정하기 위해서, 100㎕의 마이크로신트(Microscint)40을 각 웰에 첨가하고 방사성을 톱카운트(TopCount)(패커드(Packard)제)에서 측정하였다. 화학식 1a 및 1b의 바람직한 화합물의 IC50(μM)은 약 0.2 내지 2.0이다.
그 구체적인 데이타를 열거하면 다음과 같다:
실시예 번호 IC50(μMol)
1d 1.50
1c 74
2c 1.00
2b 64
4b 3.40
5 0.40
6b 0.34
7 1.10
8b 0.95
11 3.60
12 1.30
13 0.35
14b 0.39
15c 1.40
16c 2.30
17c 0.90
20b 2.30
41b 1.00
64b 1.96
65b 0.70
화학식 1a 및 1b의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염, 이들의 모노에스테르 및 디에스테르, 및 그의 환상 이미드를 약제(예를 들면 약학 제제의 형태)로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구 투여할 수 있고, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 투여한다. 그러나, 직장 투여할 수도 있고(예를 들면 좌제), 비경구투여할 수도 있으며(예를 들면 주사용수), 비강 투여할 수도 있다.
약학 제제의 제조를 위해서, 화학식 1a 및 1b의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 에스테르를 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들면 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 통상적으로는, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요없다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 유 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 또는 모노에스테르 또는 디에스테르, 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라, 화학식 1a 및 1b의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 모노에스테르 및 디에스테르를 하나이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 제제 형태로 만드는 것도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 따라서, 화학식 1a 및 1b의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 모노에스테르 및 디에스테르를 중추성 및 전신성 아밀로이드증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 아밀로이드증과 관련된 가장 통상적인 장애는 알쯔하이머병, 성숙기개시당뇨병, 또는 비-국소빈혈성 심부전증의 중요한 원인으로서, 신부전증에서의 장기간의 혈액투석의 합병증, 단클론성 감마글로불린장애의 합병증으로서, 만성 염증성 장애로부터 유래되거나, 만성 감염증으로부터 유래되거나 특정 유형의 암으로부터 유래된 아밀로이드증이다. 더욱이, 아밀로이드증은 유전성 아밀로이드증, 가장 통상적인 가족성 아밀로이드 다중신경병증, 스크라피 및 크레우즈펠드-자코브 병과 같은 종류의 많은 상이한 질병을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물을 상응하는 약제의 제조에 사용할 수 있다. 투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있고, 각 특정 경우에 따른 개별적인 필요에 따라 달라져야 함은 물론이다. 경구 투여의 경우, 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 1일 약 0.1㎎ 내지 약 5000㎎으로 투여하거나 이에 상응하는 양의 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 모노에스테르 또는 디에스테르를 투여하지만, 처방된 경우에는 이보다 많은 양을 투여할 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로라도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
실시예 1
(R)-1-[(S)-3-[(S)-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필-디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) 1-[(S)-3-(아세틸설파닐)-20-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸에스테르 및 1-[(R)-3-(아세틸설파닐)-20-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸에스테르
0 내지 5℃에서 18.6㎖의 트리에틸아민을 230㎖의 무수 디클로로메탄중 23.2g(135mmol)의 D-프롤린-3급-부틸에스테르의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 116㎖의 디클로로메탄중 24.5g(135mmol)의 S-(3-클로로-2-메틸-3-옥소프로필)에탄에티오산 에스테르의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반을 계속하였다. 침전을 여과에 의해 제거하였다. 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜 41.4g의 무색 오일을 얻고 이를 4㎏의 실리카겔상에서 2/1 에테르/사이클로헥산으로 크로마토그래피시켜 19.6g(46%)의 1-[(R)-3-(아세틸설파닐)-20-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸에스테르 및 18.2g(43%)의 1-[(S)-3-(아세틸설파닐)-20-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸에스테르 및 1.6g의 에피머(epimer)의 혼합물을 수득하였다.
MS m/e(%)=315(M+,3), 259(10), 242(10), 214(100), 172(10), 145(32), 70(22); [α]D= -0.7°(1% EtOH).
MS m/e(%)=315(M+,4), 259(7), 242(9), 214(100), 172(9), 145(33), 70(33); [α]D= +156.7°(1% EtOH).
(b) 1-[(S)-3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산
15.45g(48.9mmol)의 1-[(S)-3-(아세틸설파닐)-20-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸에스테르를 99㎖의 트리플루오르산 및 55㎖의 아니솔과 함께 아르곤하에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 약 100㎖의 차가운 에틸 아세테이트에 용해시키고 약 200㎖의 차가운 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 얼음으로 냉각시키면서 pH가 1 내지 2가 될때까지 진한 염산을 첨가하였다. 수성상을 차가운 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 11.6g(91%)의 1-[(S)-3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 수득하고 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
[α]D= -11.8°(0.6% EtOH).
(c) 1-[(S)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산
실온에서 아르곤하에서 11.59g(44.69mmol)의 1-[(S)-3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 70㎖의 아르곤-세척된 메탄올에 용해시켰다. 메탄올중 70㎖의 10N 암모니아를 첨가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 5% KHSO4수용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 6회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4수용액으로 2회 세척하고, 1N 염산으로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 99 내지 101℃인 6.25g(64%)의 1-[(S)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다.
[α]D= +40.7°(1% EtOH).
(d) (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
실온에서 90㎖의 물중 749㎎(3.0mmol)의 CuSO4×5H2O의 용액을 90㎖의 디클로로메탄중 651.85㎎(3.0mmol)의 1-[(S)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 격렬하게 교반시키고 여과시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 5회 세척하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 142 내지 144℃인 275.3㎎(43%)의 (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다.
[α]D= +42.8°(1% CHCl3).
실시예 2
(R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) 1-[(R)-3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산
18.9g(60.0mmol)의 1-(3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 120㎖의 트리플루오르산 및 75㎖의 아니솔과 함께 아르곤하에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 차가운 에틸 아세테이트에 용해시키고 차가운 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 얼음으로 냉각시키면서 pH가 2 내지 3이 될때까지 진한 염산을 첨가하였다. 수성상을 차가운 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 15.3g(98%)의 1-[(R)-3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 수득하고 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
[α]D= +127.8°(1% EtOH).
(b) 1-[(R)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산
실온에서 아르곤하에서 2.98g(11.5mmol)의 1-[(R)-3-아세틸설파닐-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 15㎖의 아르곤-세척된 메탄올에 용해시켰다. 메탄올중 15㎖의 10N 암모니아를 첨가한 후 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 이어서 용매를 실온에서 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 5% KHSO4수용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 6회 추출하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4수용액으로 2회 세척하고, 1N 염산으로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 98 내지 100℃인 1.59g(64%)의 1-[(R)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-(R)-피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다.
[α]D= +128.8°(1% EtOH).
(c) (R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 1의 (d)와 유사하게 제조하였다.
MS m/s(%)=432(M+,2), 217(100), 184(76), 172(67), 142(13), 70(79), 41(21).
실시예 3
(R)-1-[3-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필디설파닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
0.9g(4mmol)의 1-(3-머캅토-프로피오닐)-(R)-피롤리딘-2-카복실산(원료)을 디클로로메탄에 용해시키고 50㎖의 CuSO4포화 수용액으로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 합하고, 여과시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 80/20/1의 디클로로메탄/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 70㎎의 (R)-1-[3-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필디설파닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
ISN-MS: 403(M-H)_
실시예 4
(R)-1-[9-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-9-옥소-노나노일]피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[9-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-9-옥소-노나노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
25㎖의 디클로로메탄중 0.97g(4mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 450㎎(2mmol)의 아젤라오일 클로라이드 및 1.12㎖(8mmol)의 트리에틸아민과 함께 아르곤하에서 실온에서 20시간동안 교반하였다. 2N 염산 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 1.2g의 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 아세토아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.9g(80%)의 (R)-1-[9-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-9-옥소-노나노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm): 1.1-2.4(m, 22H), 3.4-3.7(m, 4H), 4.4-4.6(m, 2H), 5.1-5.3(2×AB,4H), 7.34(m, 10H).
(b) (R)-1-[9-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-9-옥소-노나노일]-피롤리딘-2-카복실산
20㎖의 에탄올중 100㎎(0.18mmol)의 (R)-1-[9-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-9-옥소-노나노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 20㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 실온에서 2시간동안 수소화시켰다. 여과시키고 증발시켜 60㎎의 (R)-1-[9-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-9-옥소-노나노일]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 383(MH+)
실시예 5
(R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메틸-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산
1.2g(5.0mmol)의 2,7-디메틸-옥탄디오일릭 클로라이드를 100㎖의 디메틸포름아미드, 1.15g(10mmol)의 D-프롤린 및 1.4㎖(10mmol)의 트리에틸아민에 첨가하고, 혼합물을 5분동안 50℃로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 30㎖의 2N 염산에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔상에서 80/15/5 클로로포름/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 0.11g의 (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메틸-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 397(MH)+
실시예 6
(R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[8-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
25㎖의 테트라하이드로푸란 및 20㎖의 디클로로메탄중 0.25g(1.1mmol)의 2,7-디메톡시-옥탄디오산에 15㎖의 테트라하이드로푸란중 0.35g(2.1mmol)의 카보닐디이미다졸의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 10㎖의 디클로로메탄중 0.52g(2.16mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 0.54g의 트리에틸아민을 첨가하고 18시간동안 교반을 계속하였다.
여과 후, 용매를 증류 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 2N 염산 및 물로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.21g의 (R)-1-[8-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
S-ISP: 609(M+H)+
(b) (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산
10㎖의 메탄올중 182㎎(0.3mmol)의 (R)-1-[8-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 30㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 109㎎(84%)의 (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 427(M-H)-
실시예 7
(R)-1-[7-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-7-옥소-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산
등명한 용액이 얻어질때까지 100㎖의 디메틸포름아미드중 0.99g(5mmol)의 피멜로일 클로라이드, 1.15g(10mmol)의 D-프롤린 및 1.4㎖(10mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 수득하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 2N 염산에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 80/15/5 클로로포름/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 0.27g의 (R)-1-[7-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-7-옥소-펩타노일]-피롤리딘-2-카복실산을 오일로서 수득하였다.
MS: 353(M-H)_
실시예 8
(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
70㎖의 디클로로메탄중 0.97g(10mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 0.92g(5mmol)의 아디포일 클로라이드 및 2.8㎖(20mmol)의 트리에틸아민과 함께 주말에 걸쳐 아르곤하에서 실온에서 교반하였다. 2N 염산 및 물로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔상에서 아세토아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.42g(16%)의 (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ISP: 521(M+H)+
(b) (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
100㎖의 메탄올중 410㎎(0.79mmol)의 (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 50㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 160㎎(59%)의 (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 339(M-H)-
실시예 9
(R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
70㎖의 디클로로메탄중 0.97g(10mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 0.85g(5mmol)의 글루타릴 디클로라이드 및 2.8g(20mmol)의 트리에틸아민과 함께 밤새 아르곤하에서 실온에서 교반하였다. 2N 염산 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔상에서 아세토아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.44g(17%)의 (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ISP: 507(M+H)+
(b) (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산
100㎖의 에탄올중 440㎎(0.87mmol)의 (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 40㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 130㎎(46%)의 (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ISP: 327(M+H)+
실시예 10
(R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 9㎖의 디클로로메탄중 300㎎(1.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 0.35㎖(2.5mmol)의 트리에틸아민의 용액에 68㎖(0.6mmol)의 숙시닐 클로라이드를 적가하고 실온에서 24시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에서 농축시켜 286㎎(94%)의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 510(M+NH4 +,20), 493(M+H+,100), 288(80).
(b) (R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산
5㎖의 에탄올중 256㎎(0.5mmol)의 (R)-1-[4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 용액을 13㎎의 10% 탄소상 팔라듐과 함께 1atm 수소하에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 진공중에서 농축시켜 170㎎(100%)의 표제 화합물인 (R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 313(M+H)+,100
실시예 11
(R)-1-[[2-[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]에톡시]-에톡시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
200㎖의 디메틸포름아미드중 1.04g(4mmol)의 2,2'-[옥시비스(2,1-에탄디일옥시)]비스 아세틸 클로라이드, 0.92g(8mmol)의 D-프롤린 및 1.2㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 3일동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄올로 크로마토그래피시켜 0.42g의 (R)-1-[[2-[2-[2- [(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]에톡시]-에톡시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산을 베이지색 흡습성 고체로서 수득하였다.
MS-ISP: 417(M+H)+
실시예 12
(R)-1-[3-[4-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-페닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
100㎖의 디메틸포름아미드중 1.30g(5mmol)의 1,4-벤젠 디프로파노일 디클로라이드, 1.15g(10mmol)의 D-프롤린 및 1.5㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세토아세테이트중에 용해시키고, 2N 염산으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔상에서 80/5/15 디클로로메탄/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 0.48g의 (R)-1-[3-[4-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-페닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS-ISP: 417(M+H)+
실시예 13
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
100㎖의 디메틸포름아미드중 1.15g(5mmol)의 1,4-벤젠 디아세틸 디클로라이드, 1.15g(10mmol)의 D-프롤린 및 1.5㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 20시간동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 30㎖의 2N 염산에 용해시키고, 초음파로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 1.19g의 갈색 고체를 수득하였다. 이를 교반시키고, 300㎖의 메탄올중에서 30분동안 환류시켰다. 여과시키고, 증발시키고, 메탄올/아세토아세테이트로부터 재결정화시켜 0.18g의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산을 황색 결정(융점이 210 내지 214℃)으로서 수득하였다.
MS-ISP: 389(M+H)+
실시예 14
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
60㎖의 테트라하이드로푸란중 0.566g(2.5mmol)의 1,2-페닐렌디옥시아세트산에 25㎖의 테트라하이드로푸란중 0.81g(5mmol)의 카보닐디이미다졸의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 30㎖의 디클로로메탄중 1.21g(5mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 1.4㎖의 트리에틸아민을 첨가하고 주말에 걸쳐 교반을 계속하였다. 혼합물을 2N 염산 및 염수로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.25g의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 600(1,M+), 509(1), 368(25), 246(17), 217(19), 204(14), 91(100).
(b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
100㎖의 에탄올중 230㎎(0.38mmol)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 30㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시켰다. 여과시키고, 용매를 증발시켜 0.2g의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 유리(소량의 에탄올을 여전히 함유함)로서 수득하였다.
MS-ISP: 421(M+H)+
실시예 15
(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-피리딘-2-일]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) 3-[6-(2-카복시-에틸)-피리딘-2-일]-프로피온산
150㎖의 테트라하이드로푸란중 25.6g(0.2mol)의 나프탈린 및 1.39g(0.2mol)의 리튬의 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. -15℃로 냉각시킨 후 10㎖의 테트라하이드로푸란중 5.72㎖(0.1mol)의 아세트산 용액을 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반을 계속하였다. 이어서 65㎖의 테트라하이드로푸란중 13.3g(0.5mol)의 2,6-비스-(브로모메틸)피리딘을 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 200㎖의 에테르를 첨가하고 혼합물을 물로 추출하였다. 수층을 200㎖의 바이오라드(BioRad) AG1-X8 이온 교환기를 통해 여과하였다. 중성이 될때까지 이온 교환기를 물로 세척하고, 아세트산/물로 용리시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 물에 용해시키고, 동결건조시켜 3.9g(35%)의 3-[6-(2-카복시-에틸)-피리딘-2-일]-프로피온산을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 223(M+,15), 178(100), 160(81), 132(68),104(16), 77(13)
(b) (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-피리딘-2-일]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
25㎖의 테트라하이드로푸란 및 25㎖의 디클로로메탄의 혼합물중 0.45g(2.0mmol)의 3-[6-(2-카복시-에틸)-피리딘-2-일]-프로피온산에 20㎖의 테트라하이드로푸란중 0.65g(4.0mmol)의 카보닐디이미다졸의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 50㎖의 디클로로메탄중 0.97g(4.0mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 1.12g의 트리에틸아민을 첨가하고 18시간동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한 후 물로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 2/8 에틸 아세테이트/헥산, 에틸 아세테이트, 95/5 에틸 아세테이트/메탄올로 크로마토그래피시킨 후, 생성물을 포함하는 분획을 실리카겔상에서 6/4 아세톤/헥산으로 2차 크로마토그래피시켜 0.18g(15%)의 (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-피리딘-2-일]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ISP: 598(M+H)+
(c) (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-피리딘-2-일]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
100㎖의 에탄올중 0.17g(0.29mmol)의 (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-피리딘-2-일]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 35㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 0.11g(92%)의 (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-피리딘-2-일]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ISP: 418(M+H)+
실시예 16
(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 20㎖의 디클로로메탄중 390㎎(1.6mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 0.47㎖(3.4mmol)의 트리에틸아민의 용액에 0.2㎖(2.4mmol)의 아크릴로일 클로라이드를 적가하고, 실온에서 24시간동안 교반을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 물, 1M 염산, 물의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에서 농축시켜 420㎎(100%)의 표제 화합물인 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 259(M+,25), 124(100), 91(25), 70(21)
(b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5㎖의 아세토니트릴중 400㎎(1.5mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 및 63㎖(0.75mmol)의 프로필아민의 용액을 실온에서 16시간동안, 45℃에서 6시간동안, 마지막으로 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피시켜(아세톤중 20% H2O) 84㎎(19%)의 표제 화합물인 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 578(N+H+, 100)
(c) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
3㎖의 에탄올중 84㎎(0.15mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 용액을 10㎎의 10%의 탄소상 팔라듐과 함께 실온에서 1atm 수소하에서 16시간동안 교반하였다. 여과시켜 촉매를 제거한 후, 진공중에서 농축시켜 58㎎(100%)의 표제 화합물인 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 398(M+H+,100)
실시예 17
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-3급-부톡시카보닐아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.21g(5mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 100㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 0.7㎖의 트리에틸아민과 함께 교반하였다. 혼합물을 물로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 100㎖의 테트라하이드로푸란 및 50㎖의 클로로포름의 혼합물에 용해시켰다. 1.03g(5mmol)의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 및 0.88g(5mmol)의 BOC-글리신을 첨가하고 실온에서 18시간동안 교반을 계속하였다. 아세트산 5방울을 첨가하고 10분이 지난 후 실온에서 혼합물을 여과하고 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세토아세테이트에 용해시키고, 수성 시트르산, 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔상에서 99/1 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피시켜 1.43g(79%)의 (R)-1-3급-부톡시카보닐아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 363(M+H+,1), 306(29), 289(10), 114(44), 91(76), 70(100), 57(64).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 8.6㎖의 트리플루오르산을 8.6㎖의 디클로로메탄중 1.57g(4.34mmol)의 (R)-1-3급-부톡시카보닐아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 용액에 적가하고 실온에서 30분동안 교반을 계속하였다. 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 200㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 0.21g(0.7mmol)의 트리포스겐 및 1.8㎖(13mmol)의 트리에틸아민과 함께 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 남은 1.15g의 잔사를 실리카겔상에서 96/4 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피시키고 생성물을 포함하는 분획을 실리카겔상에서 80/15/5의 디클로로메탄/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 0.23g(33%)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 오일로서 수득하였다.
MS-ISP: 551(M+H)+
(c) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산
60㎖의 에탄올중 0.14g(0.36mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 40㎎의 5% 탄소상 Pd의 존재하에서 수소화시켰다. 여과시키고, 용매를 증발시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 0.07g(52%)의 표제 화합물을 백색 결정(융점 157 내지 160℃)으로서 수득하였다.
실시예 18
(R)-1-[10-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-10-옥소-데카노일]-피롤리딘-2-카복실산 Ca염(1:1)
100㎖의 디메틸포름아미드중 1.20g(5mmol)의 세바코일 클로라이드, 1.15g(10mmol)의 D-프롤린 및 1.4㎖(10mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 주말에 걸쳐 상온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 40㎖의 수성 시트르산에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 80/5/15 클로로포름/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 1.21g의 (R)-1-[10-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-10-옥소-데카노일]-피롤리딘-2-카복실산을 오일로서 얻었다.
MS-ISP: 397(M+H)+
0.89g(2.24mmol)의 이러한 오일을 50㎖의 에탄올에 용해시키고 0.175g(2.24mmol)의 수산화칼슘과 함께 48시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과시켰다. 고체 잔사를 15㎖의 물에 용해시키고, 80℃로 가온시키고, 뜨거울 때 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고, 여과시키고, 에테르로 세척하여 0.5g의 (R)-1-[10-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-10-옥소-데카노일]-피롤리딘-2-카복실산 Ca염(1:1)을 백색 고체로서 수득하였다.
C(이론치) 55.28 H(이론치) 6.96 N(이론치) 6.45
C(실측치) 55.29 H(실측치) 7.11 N(실측치) 6.08
실시예 19
(R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산 Ca염(1:1)
100㎖의 디메틸포름아미드중 1.10g(5mmol)의 수베로일 클로라이드, 1.15g(10mmol)의 D-프롤린 및 1.5㎖(10mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 40㎖의 수성 시트르산에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 80/5/15 클로로포름/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 0.8g의 (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산을 오일로서 수득하였다.
MS-ISN: 367(M-H)-
0.79g(2.15mmol)의 이러한 오일을 40㎖의 에탄올에 용해시키고 0.167g(2.15mmol)의 수산화칼슘을 20시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 고체 잔사를 25㎖의 물에 거의 용해시켰다. 용액을 여과시키고 증발시켜 0.5g의 (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산 Ca염(1:1)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20
(R)-1-[4'-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-[2,2]-비티아졸릴-4-일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[4'-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일-카보닐]-[2,2]-비티아졸릴-4-일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
티오닐클로라이드(2㎖)를 20㎖의 테트라메틸우레아중 0.26g(1mmol)의 [2,2']비티아졸-4,4'-디카복실산의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 과량의 티오닐클로라이드 및 용매를 진공중에서 증류 제거하였다. 잔사를 디메틸포름아미드에 3회에 걸쳐 용해시키고 증발시킨 후 50㎖의 피리딘에 용해시켰다. 0.28g(1.1mmol)의 D-프롤린-벤질에스테르 하이드로클로라이드를 첨가하고 실온에서 24시간동안 교반을 계속하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세토아세테이트에 용해시키고, 2N HCl 및 염수로 추출하였다. 탄산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고 실리카겔상에서 1/1 아세토아세테이트/헥산으로 크로마토그래피시켜 0.094g의 (R)-1-[4'-[(R)-2-카복시피롤리딘-1-일-카보닐]-[2,2]-비티아졸릴-4-일]피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
MS m/e(%): 630(M+,24), 539(17), 495(44), 449(51), 380(25), 329(33), 313(30), 223(38), 194(83), 180(66), 145(24), 137(21), 91(100).
(b) (R)-1-[4'-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일-카보닐]-[2,2]-비티아졸-4-일]-피롤리딘-2-카복실산
50㎖의 메탄올중 0.51g(0.08mmol)의 (R)-1-[4'-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-[2,2]-비티아졸-4-일]피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 5㎖의 2N 수산화나트륨 용액과 함께 실온에서 64시간동안 교반하였다. pH가 1이 될때까지 2N 염산을 첨가한 후 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상에서 80/15/5 디클로로메탄/아세톤/포름산으로 크로마토그래피시켜 0.04g의 (R)-1-[4'-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일-카보닐]-[2,2]-비티아졸릴-4-일]-피롤리딘-2-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS-ISP: 451(M+H)+
실시예 21
(R)-1-[[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
엠 토르센(M.Thorsen), 티 피 앤더센(T.P.Andersen), 유 페더센(U.Pedersen), 비 이데(B.Yde) 및 에스 오 로슨(S.-O.Lawesson)의 문헌[Tetrahedron 1985, 41, 5633-5636]에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 25.0g(217mmol)의 D-프롤린을 출발물질로 하여 27.52g(74%)의 (R)-피롤린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
(b) (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 250㎖의 디클로로메탄중 64.9g(322mmol)의 브로모아세틸 브로마이드의 용액에 150㎖의 디클로로메탄중 27.5g(161mmol)의 (R)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 30㎖(177mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고 600㎖의 물에 부었다. 유기상을 분리시키고 수상을 600㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합한 것을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 44.1g(94%)의 표제 화합물을 갈색 오일(융점 51.5 내지 53.2℃)로서 수득하였다. 이 갈색 오일은 실온에서 정치시 결정화된다.
(c) (R)-1-[[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 350㎖의 디클로로메탄중 34.3g(200mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 27.9㎖(200mmol)의 트리에틸아민을 적가하였다. 이 온도에서 45분동안 교반시킨 후, 17.8g(200mmol)의 브로모아세틸 브로마이드를 적가하였다. 0℃에서 3시간동안 교반을 계속하고 250㎖의 1N 염산 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 45g의 갈색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 연마시키고 -78℃로 냉각시켜 7.1g(9%)의 연한 황색 오일(융점 75.0 내지 76.0℃)을 수득하였다.
MS m/e(%): 405(M+Na+,11), 383(M+H+,100)
(d) (R)-1-[[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 382㎎(1.0mmol)의 (R)-1-[[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반시켰다. 여과시키고 건조시켜 300㎎(정량적)의 RO-64-2799/000을 연한 황색 무정형 흡습성 고체(미량의 트리플루오로아세트산을 함유)로서 수득하였다.
MS m/e(%): 269(M-H-,4.5), 113(CF3CO2 -,100)
실시예 22
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 110㎎(1.0mmol)의 하이드로퀴논의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 380㎎(71%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 550(M+NH4 +,100), 477(23), 421(65).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 350㎎(0.66mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 265㎎(96%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 443(M+Na+,48), 438(M+NH4 +,39), 421(M+H+,100)
실시예 23
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2,3, 5,6-테트라플루오로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1㎖의 디메틸포름아미드중 185㎎(1.65mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 1㎖의 디메틸포름아미드중 137㎎(0.75mmol)의 테트라플루오로하이드로퀴논의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 2㎖의 디메틸포름아미드중 438㎎(1.50mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 4시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 87㎎(19%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 622(M+NH4 +,100), 549(32), 493(57).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 80㎎(0.13mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 64㎎(96%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 491(M-H-,100)
실시예 24
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-클로로-페녹시-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1㎖의 디메틸포름아미드중 185㎎(1.65mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 1㎖의 디메틸포름아미드중 108㎎(0.75mmol)의 클로로하이드로퀴논의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 2㎖의 디메틸포름아미드중 438㎎(1.50mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 4시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 149㎎(35%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 584(M+NH4 +,100), 511(48), 455(96).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 140㎎(0.25mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 126㎎(정량적)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 453(M-H-,100)
실시예 25
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 140㎎(1.0mmol)의 메톡시하이드로퀴논의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 280㎎(50%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 584(M+NH4 +,100), 563(M+H+,75), 507(62), 451(67).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 250㎎(0.44mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 188㎎(94%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 473(M+Na+,45), 468(M+NH4 +,24), 451(M+H+,100)
실시예 26
(R)-1-[(4-하이드록시-3- 및 -2-메톡시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[(4-하이드록시-3- 및 -2-메톡시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조 동안에 표제 화합물이 부산물로서 형성되었다. 플래시-크로마토그래피에 의해 단리 및 정제시켜 80㎎(23%)의 RO-64-2915/000을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,ppm): 1.41(s,2.4H), 1.45(s,6.6H), 1.81-2.32(m,4H), 3.55-3.82(m,2H), 3.75(s,3H), 4.39-4.78(m,3H), 6.16-6.26(m,1H), 6.40-6.43(m,1H), 6.67-6.74(m,1H).
(b) (R)-1-[(4-하이드록시-3- 및 -2-메톡시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
1㎖의 디클로로메탄중 80㎎(0.23mmol)의 (R)-1-[(4-하이드록시-3- 및 -2-메톡시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 디옥산중 4N 염산 용액 5㎖을 첨가하였다. 24시간 후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 65㎎(97%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 296(M+H+,100).
실시예 27
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 4㎖의 디메틸포름아미드중 561㎎(5.0mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 4㎖의 디메틸포름아미드중 275㎎(2.5mmol)의 레조르시놀의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 5㎖의 디메틸포름아미드중 1.46㎎(5.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 830㎎(62%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 550(M+NH4 +,100), 533(M+H+,95), 477(48), 421(95).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
6㎖의 트리플루오로아세트산중 750㎎(1.41mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 15㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 581㎎(98%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 443(M+Na+,32), 438(M+NH4 +,20), 421(M+H+,100)
실시예 28
(R)-1-[(3-하이드록시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[(3-하이드록시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조 동안에 표제 화합물이 부산물로서 형성되었다. 플래시-크로마토그래피에 의해 단리 및 정제시켜 120㎎(23%)의 RO-64-2802/000을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 344(M+Na+,9), 322(M+H+,73), 266(100).
(b) (R)-1-[(3-하이드록시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1㎖의 디클로로메탄중 120㎎(0.37mmol)의 (R)-1-[(3-하이드록시-페녹시)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 디옥산중 4N 염산 용액 5㎖을 첨가하였다. 3일 후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 95㎎(97%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 264(M-H-,100).
실시예 29
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 124㎎(1.0mmol)의 2,6-디하이드록시톨루엔의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 335㎎(61%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 564(M+NH4 +,100), 491(27), 435(71).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 300㎎(0.55mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 266㎎(95%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 457(M+Na+,54), 452(M+NH4 +,55), 435(M+H+,100)
실시예 30
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 140㎎(1.0mmol)의 5-메톡시레조르시놀의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 407㎎(72%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 580(M+NH4 +,98), 563(M+H+,100), 507(54), 451(95).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 370㎎(0.66mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 287㎎(97%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 473(M+Na+,45), 468(M+NH4 +,30), 451(M+H+,100)
실시예 31
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시카보닐-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시카보닐-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 4㎖의 디메틸포름아미드중 595㎎(5.3mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 4㎖의 디메틸포름아미드중 420㎎(2.5mmol)의 3,5-디하이드록시벤조에이트의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 5㎖의 디메틸포름아미드중 1.46㎎(5.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 1.01g(68%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 608(M+NH4 +,92), 591(M+H+,48), 535(41), 479(100).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시카보닐-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
10㎖의 트리플루오로아세트산중 710㎎(1.2mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시카보닐-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 20㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 540㎎(94%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 477(M-H-,100)
실시예 32
(R)-1-[[3-카복시-5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
3/1 메탄올/물중 0.5N 수산화리튬 용액 10㎖에 100㎎(0.2mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-메톡시카보닐-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간동안 정치시켰다. 혼합물에 염산 용액을 적가함으로써 pH를 6으로 조절하고 동결건조시켜 800㎎의 백색 분말을 수득하였다. 생성물을 이온 교환 수지(도웩스(Dowex))를 사용한 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 동결건조 결과 20㎎(22%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 487(M+Na+,61), 482(M+NH4 +,54), 465(M+H+,100)
실시예 33
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-시아노-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 25㎖의 디메틸포름아미드중 1.35g(10mmol)의 3,5-디하이드록시벤조니트릴 및 5.84g(20mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 7g의 무수 탄산칼륨을 첨가하였다. 추가의 20시간동안 교반한 후, 칼륨염을 여과 제거하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 4.77g(86%)의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 575(M+NH4 +,100), 558(M+H+,42), 502(35), 446(85)
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-시아노-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
5㎖의 트리플루오로아세트산중 280㎎(0.5mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-시아노-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 280㎎(72%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 444(M-H-,100).
실시예 34
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-1H-테트라졸-5-일-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
10㎖의 1,2-디메톡시에탄중 110㎎(0.2mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-시아노-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 200㎎(0.6mmol)의 트리부틸틴 아지드를 첨가하였다. 혼합물을 3일동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 1.4g의 기체상 염산을 용액내로 발포시켜 1,2-디메톡시에탄중 4N 염산 용액을 수득하고, 교반을 12시간동안 계속하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 유성 잔사를 에테르로 연마시켜 61㎎(92%)의 표제 화합물을 연한 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 511(M+Na+,41), 506(M+NH4 +,32), 489(M+H+,100)
실시예 35
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-하이드록시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-하이드록시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 95㎎(0.75mmol)의 플로로글루시놀 및 438㎎(1.5mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 520㎎의 무수 탄산칼륨을 첨가하였다. 밤새 교반시칸 후, 칼륨염을 여과 제거하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 50㎎(12%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 566(M+NH4 +,96), 549(M+H+,88), 493(47), 437(100).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-하이드록시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1㎖의 트리플루오로아세트산중 46㎎(0.084mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-하이드록시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 5㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 35㎎(96%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 435(M-H-,100).
실시예 36
(R)-1-[[3,5-비스-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3,5-비스-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 95㎎(0.75mmol)의 플로로글루시놀 및 220㎎(0.75mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 520㎎의 무수 탄산칼륨을 첨가하였다. 실온에서 2시간 및 6시간동안 교반시칸 후, 220㎎(0.75mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 첨가하고(매 첨가시) 교반을 18시간동안 계속하였다. 칼륨염을 여과 제거하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 465㎎(82%)의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 777(M+NH4 +,100), 760(M+H+,4), 704(11), 648(22), 592(22).
(b) (R)-1-[[3,5-비스-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 350㎎(0.47mmol)의 (R)-1-[[3,5-비스-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 254㎎(92%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 614(M+Na+,73), 609(M+NH4 +,100), 592(M+H+,56)
실시예 37
(E)- 및 (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
(a) (E)- 및 (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물
6㎖의 디메틸 설폭사이드중 1.25g(17.9mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액에 1.82g(18mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고 5㎖의 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 100mbar에서 진공중에서 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고 2.0g(3.59mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-시아노-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급- 부틸 에스테르를 첨가하였다. 75℃에서 20시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 1N 염산 용액으로 추출하였다. 수성 용액을 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 10으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시켜 표제 화합물을 1.74g의 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 613(M+Na+,7), 591(M+H+,100),535(21),479(15)
(b) (E)- 및 (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 120㎎(0.2mmol)의 (E)- 및 (Z)-(R)-1- [[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 이렇게 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 96㎎(정량적)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 501(M+Na+,31), 479(M+H+,100)
실시예 38
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(옥소-4,5-디하이드로[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물
2㎖의 디메틸포름아미드중 300㎎(0.51mmol)의 (E)- 및 (Z)-(R)-1-[[3-[2- [(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물 및 43㎎(0.55mmol)의 피리딘의 차가운 용액에 200㎎(0.51mmol)의 2-에틸헥실 클로로포르메이트를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 유성 잔사를 20㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 16시간동안 실온에서 교반시킨 후, 톨루엔 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 실리카겔상에서 여과시켜 280㎎(89%)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 639(M+Na+,51), 634(M+NH4 +,100), 617(M+H+,14), 561(40), 505(79)
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 220㎎(0.36mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 이렇게 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 135㎎(74%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 527(M+Na+,73), 522(M+NH4 +,75), 505(M+H+,100)
실시예 39
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(옥소-2,3-디하이드로-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(S구조-산화물 R:S=1:1)
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(S구조 산화물 R:S=1:1)
2㎖의 디클로로메탄중 300㎎(0.51mmol)의 (E)- 및 (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)- 2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물 및 80㎎(1mmol)의 피리딘의 차가운 용액에 60㎎(0.51mmol)의 티오닐 클로라이드(0.3㎖의 디클로로메탄에 용해됨)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피시켜 190㎎(59%)의 표제 화합물을 반고체 액체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 659(M+Na+,14), 654(M+NH4 +,100), 637(M+H+,11), 581(14), 525(74)
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(S구조의 산화물 R:S=1:1)
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 165㎎(0.26mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(S구조의 산화물 R:S=1:1)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 이렇게 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 115㎎(85%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 547(M+Na+,65), 542(M+NH4 +,86), 525(M+H+,100)
실시예 40
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-티옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
10㎖의 아세토니트릴중 515㎎(0.87mmol)의 (E)- 및 (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)- 2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르, 177㎎(0.94mmol)의 1,1'-티오카보닐디이미다졸 및 530㎎(3.5mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 물로 희석시키고, 1N 염산 용액을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 다시 농축시키고, 잔사를 100㎖의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고 에테트로 세척하였다. 수성 용액을 1N 염산 용액을 사용하여 pH를 4로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 490㎎(89%)의 표제 화합물을 연한 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 655(M+Na+,35), 650(M+H4 +,100), 633(M+H+,14), 577(31), 521(52)
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 315㎎(0.5mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-5-(5-티옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 이렇게 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 160㎎(57%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 599(M+Na+,54), 594(M+H4 +,71), 577(M+H+,100), 521(37)
실시예 41
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 140㎎(1.0mmol)의 피로갈올-1-메틸 에테르의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 375㎎(67%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 580(M+NH4 +,14), 563(M+H+,100), 507(14), 451(12).
(b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 345㎎(0.61mmol)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 265㎎(96%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 473(M+Na+,54), 451(M+H+,100).
실시예 42
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 124㎎(1.0mmol)의 3-메틸카테콜의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 356㎎(65%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 547(M+H+,100), 491(14), 435(17).
(b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
4㎖의 트리플루오로아세트산중 325㎎(0.60mmol)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 235㎎(91%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 457(M+Na+,59), 435(M+H+,100).
실시예 43
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3,4,5.6-테트라클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3,4, 5,6-테트라클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1㎖의 디메틸포름아미드중 185㎎(1.65mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 1㎖의 디메틸포름아미드중 186㎎(0.75mmol)의 테트라클로로카테콜의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 2㎖의 디메틸포름아미드중 438㎎(1.50mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 4시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 229㎎(45%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 671(M+H+,100), 615(19), 559(14).
(b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3,4,5,6-테트라클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 220㎎(0.34mmol)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-3,4,5,6-테트라클로로-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 172㎎(94%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 559(M-H-,100).
실시예 44
(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 160㎎(1.0mmol)의 2,6-디하이드록시나프탈렌의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 120㎎(21%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 605(M+Na+,14), 600(M+H4 +,92), 583(M+H+,5), 527(32), 471(100).
(b) (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 75㎎(0.13mmol)의 (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 60㎎(98%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 493(M+Na+,58), 488(M+NH4 +,33), 471(M+H+,100).
실시예 45
(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 160㎎(1.0mmol)의 1,5-디하이드록시나프탈렌의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 470㎎(81%)의 표제 화합물을 연한 황색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 605(M+Na+,10), 600(M+NH4 +,100), 527(20), 471(63).
(b) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
5㎖의 트리플루오로아세트산중 290㎎(0.5mmol)의 (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 230㎎(98%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 493(M+Na+,45), 488(M+NH4 +,37), 471(M+H+,100).
실시예 46
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디메틸포름아미드중 236㎎(2.1mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 2㎖의 디메틸포름아미드중 160㎎(1.0mmol)의 2,3-디하이드록시나프탈렌의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 584㎎(2.0mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 310㎎(53%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 605(M+Na+,27), 600(M+NH4 +,16), 583(M+H+,100), 527(16), 471(24).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
5㎖의 트리플루오로아세트산중 230㎎(0.4mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 180㎎(96%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 469(M-H-,100).
실시예 47
(R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-비페닐-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-비페닐-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1.6㎖의 디메틸포름아미드중 160㎎(1.44mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 1㎖의 디메틸포름아미드중 127㎎(0.69mmol)의 2,3'-디하이드록시비페닐의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 400㎎(1.37mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 84㎎(20%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 631(M+Na+,22), 626(M+NH4 +,100), 609(M+H+,16).
(b) (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-비페닐-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1㎖의 트리플루오로아세트산중 87㎎(0.14mmol)의 (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-비페닐-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 31㎎(44%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 519(M+Na+,62), 497(M+H+,100).
실시예 48
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1.6㎖의 디메틸포름아미드중 160㎎(1.44mmol)의 포타슘 3급-부틸레이트의 용액에 1㎖의 디메틸포름아미드중 116㎎(0.69mmol)의 1,4-나프토퀴논의 용액을 적가하였다. 2 내지 3분동안 교반을 계속하고 4㎖의 디메틸포름아미드중 400㎎(1.37mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 269㎎(67%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 600(M+NH4 +,100).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 172㎎(0.30mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 140㎎(정량적)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 469(M-H-,100).
실시예 49
(R)-1-[[7-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1.5㎖의 디메틸포름아미드중 110㎎(0.69mmol)의 2,7-디하이드록시나프탈렌 및 400㎎(1.37mmol)의 (R)-1-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 480㎎의 무수 탄산칼륨을 첨가하였다. 추가의 20시간동안 교반한 후, 칼륨염을 여과 제거하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 296㎎(74%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 600(M+NH4 +,100), 527(25), 471(99).
(b) (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.5㎖의 트리플루오로아세트산중 272㎎(0.47mmol)의 (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 209㎎(95%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 493(M+Na+,48), 488(M+NH4 +,23), 471(M+H+,100).
실시예 50
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 3㎖의 디클로로메탄중 75㎎(0.69mmol)의 1,3-페닐렌디아민 및 400㎎(1.37mmol)의 (R)-1-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 0.21㎖(1.5mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 285㎎(78%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 533(M+Na+,15), 531(M+H+,100), 475(20), 419(10).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)
4㎖의 트리플루오로아세트산중 170㎎(0.32mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 130㎎(63%)의 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 417(M-H-,100).
실시예 51
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 4㎖의 테트라하이드로푸란중 75㎎(0.69mmol)의 1,4-페닐렌디아민 및 400㎎(1.37mmol)의 (R)-1-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 190㎎의 무수 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 칼륨염을 여과 제거하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 180㎎(50%)의 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 553(M+Na+,26), 531(M+H+,100).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)
2㎖의 트리플루오로아세트산중 168㎎(0.32mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 톨루엔에 현탁시키고 용매를 다시 제거하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 10㎖의 에테르에 재현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 160㎎(78%)의 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 417(M-H-,100).
실시예 52
(R)-1-[[[2-[(R)-2-카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-부틸-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-[[[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-부틸-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 4㎖의 디클로로메탄중 136㎎(1.86mmol)의 부틸아민 및 995㎎(3.40mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 0.52㎖(3.74mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 830㎎(98%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 524(2M+Ni+,37), 496(M+H+,100), 468(2), 440(7).
(b) (R)-1-[[[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-부틸-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0.2㎖의 트리플루오로아세트산중 50㎎(0.1mmol)의 (R)-1-[[[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-부틸-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 46㎎(92%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 382(M-H-,100).
실시예 53
(R)-1-[[[2-[(R)-2-카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-[[[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 4㎖의 디클로로메탄중 137㎎(1.83mmol)의 2-메톡시에틸아민 및 970㎎(3.33mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 0.51㎖(3.66mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 397㎎(48%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 520(M+Na+,50), 498(M+H+,100).
(b) (R)-1-[[[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
2㎖의 트리플루오로아세트산중 367㎎(0.74mmol)의 (R)-1-[[[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 350㎎(95%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 384(M-H-,100).
실시예 54
(R)-1-[[벤질-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-[[벤질-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 5㎖의 디클로로메탄중 104㎎(0.97mmol)의 벤질아민 및 514㎎(1.76mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 0.27㎖(1.94mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 270㎎(58%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 552(M+Na+,12), 530(M+H+,100).
(b) (R)-1-[[벤질-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
2㎖의 트리플루오로아세트산중 200㎎(0.38mmol)의 (R)-1-[[벤질-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 현탁시켰다. 그 결과의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 189㎎(94%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 440(M+Na+, 16), 418(M+H+, 100).
실시예 55
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-1,3-디부틸-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-부틸아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 2㎖의 디클로로메탄중 1.58㎖(16mmol)의 부틸아민의 용액에 2㎖의 디클로로메탄중 470㎎(1.6mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 370㎎(81%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 285(M+H+,100).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-1,3-디부틸-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
5㎖의 톨루엔중 165㎎(0.58mmol)의 (R)-(1)-부틸아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 305㎎의 무수 탄산나트륨을 첨가하였다. 현탁액을 증발 건조시키고 잔사를 2㎖의 테트라하이드로푸란에 재현탁시켰다. 이어서, 1.4㎖(2.88mmol)의 포스겐 용액(톨루엔중 20%)을 첨가하고 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 나트륨염을 여과 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 증발시키고 2㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 165㎎(0.58mmol)의 RO-64-2576/000 및 305㎎의 무수 탄산나트륨을 다시 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반한 후, 유기상을 1N 염산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 330㎎(91%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 617(M+Na+,19), 595(M+H+,100).
(c) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-1,3-디부틸-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
2㎖의 트리플루오로아세트산중 278㎎(0.47mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-1,3-디부틸-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 건조시켜 167㎎(74%)의 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 505(M+Na+,11), 487(33), 483(M+H+,33), 465(100).
실시예 56
(R)-1-[[1,3-디벤질-3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-벤질아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 1㎖의 디클로로메탄중 1.25㎖(11.4mmol)의 벤질아민의 용액에 2㎖의 디클로로메탄중 335㎎(1.14mmol)의 (R)-(1)-브로모아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 적가하였다. 현탁액을 이 온도에서 4시간동안 교반하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 312㎎(86%)의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 319(M+H+,100).
(b) (R)-1-[[1,3-디벤질-3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
2㎖의 톨루엔중 233㎎(0.73mmol)의 (R)-(1)-벤질아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 0.20㎖(1.34mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 3시간에 걸쳐 0.30㎖(0.70mmol)의 포스겐 용액(톨루엔중 20%)을 6분취량으로 나누어 첨가하고 실온에서 3시간동안 계속 교반하였다. 유기상을 1N 염산 용액, 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피시켜 245㎎(50%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 685(M+Na+,28), 680(M+NH4 +,100), 663(M+H+,30).
(c) (R)-1-[[1,3-디벤질-3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
디옥산중에서 5㎖의 4N 염산 용액중 220㎎(0.33mmol)의 (R)-1-[[1,3-디벤질-3-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 생성물을 1N 수산화나트륨 용액으로 추출하고, 염기성 추출물을 1N 염산 용액으로 pH를 4로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 74㎎(41%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 549(M-H-,100).
실시예 57
(R)-1-벤질아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산
표제 화합물은 (R)-1-[[1,3-디벤질-3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-우레이도]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산의 제조 동안에 우레아 절단을 통해 부산물로서 형성되었다. 이를 다음과 같이 산성화된 수용액으로부터 단리시켰다. 수상을 농축시키고 잔사를 2-프로판올에 현탁시켰다. 무기염을 셀라이트상에서 여과 제거하였다. 증발 및 건조시켜 78㎎(45%)의 (R)-1-벤질아미노아세틸-피롤리딘-2-카복실산을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 261(M-H-,100).
다음 실시예에서는 일반 방법이 사용된다:
일반 방법 A: EDC 커플링 반응
0℃에서 디클로로메탄중 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(2당량), 디카복실산(1당량), N-메틸모르핀(6당량) 및 하이드록시벤조트리아졸(2당량)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2당량)를 첨가하고, 0℃에서 2시간동안 계속 교반하고 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1M 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고 이를 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 키젤겔(kieselgel)상에서 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
일반 방법 B: 벤질 에스테르의 가수소분해
실온에서 1atm의 수소하에서 이소프로판올중 벤질 에스테르의 용액을 5중량%의 10% 목탄상 팔라듐과 함께 16시간동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시켜 마지막 남은 미량의 이소프로판올을 제거하였다. 이렇게 얻은 생성물(종종 점성 오일, 반고체 또는 발포체)을 에테르에 연마시키고 이어서 50℃에서 16시간동안 진공(10mbar)중에서 건조시켰다.
실시예 58
(R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,4-디메틸-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-2,4-디메틸-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
6.05g(25mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 2.0g(12.5mmol)의 2,4-디메틸글루타르산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 4.3g(64%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 535(M+H+,100).
(b) (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,4-디메틸-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
4.30g(8.05mmol)의 (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-2,4-디메틸-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 2.58g(91%)의 표제 화합물을 백색발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 355(M+H+,100).
실시예 59
(R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,3-디메틸-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (R)-1-[4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,3-디메틸-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 600㎎(4.1mmol)의 2,3-디메틸숙신산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.45g(69%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 521(M+H+,100).
(b) (R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,3-디메틸-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
1.45g(2.78mmol)의 (R)-1-[4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,3-디메틸-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)을 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 780㎎(80%)의 표제 화합물을 백색발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 341(M+H+,100).
실시예 60
(R)-1-[트란스-4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[트란스-4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 700㎎(4.1mmol)의 트란스-사이클로헥산-1,4-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.67g(76%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 547(M+H+,100).
(b) (R)-1-[트란스-4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
1.61g(2.95mmol)의 (R)-1-[트란스-4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 1.07g(99%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 367(M+H+,100).
실시예 61
(R)-1-[시스-4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[시스-4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 700㎎(4.1mmol)의 시스-사이클로헥산-1,4-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 2.0g(91%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 547(M+H+,100).
(b) (R)-1-[시스-4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
2.0g(3.66mmol)의 (R)-1-[시스-4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 930㎎(69%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 367([M-H]-,100).
실시예 62
(R)-1-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (R)-1-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
5.6g(23.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 2.0g(11.6mmol)의 사이클로헥산-1,3-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 4.4g(70%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 547(M+H+,100).
(b) (R)-1-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
4.4g(8.05mmol)의 (R)-1-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 2.9g(98%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 367(M+H+,100).
실시예 63
(R)-1-[(1R,2R)- 및 -[(1S,2S)-2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
(a) (R)-1-[(1R,2R)- 및 -[(1S,2S)-2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질의 혼합물
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 700㎎(4.1mmol)의 트란스-사이클로헥산-1,2-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.36g(62%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 547(M+H+,100).
(b) (R)-1-[(1R,2R)- 및 -[(1S,2S)-2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
1.36g(2.48mmol)의 (R)-1-[(1R,2R)- 및 [(1S,2S)-2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 900㎎(99%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 367(M+H+,100).
실시예 64
(R)-1-[[2,5-디하이드록시-4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-에틸]-2,5-디하이드록시-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
10.7g(44.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 5.0g(22.1mmol)의 2,5-디하이드록시-1,4-페닐렌디아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 70 내지 100% EtOAc/헥산)시킴으로써, 3.17g(24%)의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 601(M+H+,100).
(b) (R)-1-[[2,5-디하이드록시-4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
3.17g(5.3mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-2,5-디하이드록시-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 2.2g(99%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 421(M+H+,100).
실시예 65
(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 800㎎(4.1mmol)의 1,3-페닐렌디아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.93g(84%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 586(M+NH4 +,100), 569(M+H+,60).
(b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.84g(3.2mmol)의 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 1.21g(97%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 421(M+H+,100).
실시예 66
(R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5.8g(24.0mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 2.0g(12.0mmol)의 벤젠-1,4-디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 4.66g(72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 558(M+NH4 +,100), 541(M+H+,95).
(b) (R)-1-[4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산
4.66g(8.62mmol)의 (R)-1-[4-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 3.05g(95%)의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 378(M+NH4 +,100), 361(M+H+,55).
실시예 67
(R)-1-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5.8g(24.0mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 2.0g(12.0mmol)의 벤젠-1,3-디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 4.68g(72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 558(M+NH4 +,100), 541(M+H+,90).
(b) (R)-1-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산
2.83g(5.24mmol)의 (R)-1-[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-벤조일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 1.9g(100%)의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 378(M+NH4 +,100), 361(M+H+,35).
실시예 68
(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-피롤리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5.8g(24.0mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 2.0g(12.0mmol)의 피리딘-2,6-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 5.0g(77%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 559(M+NH4 +,60), 542(M+H+,100).
(b) (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
3.2g(5.9mmol)의 (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 1.9g(90%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 379(M+H4 +,100), 362(M+H+,65).
실시예 69
(R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-티오펜-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-티오펜-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 700㎎(4.1mmol)의 티오펜-2,5-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.84g(84%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 564(M+NH4 +,70), 547(M+H+,100).
(b) (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-티오펜-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
1.84g(3.3mmol)의 (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-티오펜-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 770㎎(63%)의 표제 화합물 RO-64-2667/000을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 365([M-H]-,65).
실시예 70
(R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
2.0g(8.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 640㎎(4.1mmol)의 푸란-2,5-디카복실산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.7g(78%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
(b) (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산
1.7g(3.2mmol)의 (R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 1.02g(91%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 351(M+H+,100).
실시예 71
(S)-1-[6-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (S)-1-[6-[(S)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.0g(4.1mmol)의 L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 300㎎(2.1mmol)의 아디프산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.07g(100%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 521(M+H+,100).
(b) (S)-1-[6-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
1.07g(2.1mmol)의 (S)-1-[6-[(S)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 609㎎(87%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 341(M+H+,100).
실시예 72
(S)-1-[[4-[2-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (S)-[[4-[2-[(S)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.0g(4.1mmol)의 L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 400㎎(2.1mmol)의 1,4-페닐렌디아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.07g(91%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 586(M+NH4 +,100), 569(M+H+,97).
(b) (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.07g(1.88mmol)의 (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 410㎎(56%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 389(M+H+,100).
실시예 73
(S)-1-[[2-[2-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.0g(4.1mmol)의 L-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 790㎎(2.1mmol)의 1,2-페닐렌디옥시아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 1.08g(87%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 601(M+H+,100).
(b) (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
1.08g(1.8mmol)의 (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 717㎎(95%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 421(M+H+,100).
실시예 74
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-나프탈렌-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) 2-디아조-1-(4-디아조아세틸-나프탈렌-1-일)-에타논
-15℃에서 200㎖의 THF중 3.0g(13.9mmol)의 나프탈렌-1,4-디카복실산 및 4.4㎖(30.6mmol)의 트리에틸아민의 교반된 용액에 2.9㎖(30.6mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 15분동안 교반시킨 후, 0℃에서 250㎖(약 0.3M, 약 75mmol)의 디아조메탄의 에테르성 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액, 염화암모늄 포화 용액 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하고, 수성상을 에테르로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피시켜(구배: 15 내지 50% EtOAc/헥산) 450㎎(12%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 323([M+OAc]-,100).
(b) (4-카복시메틸-나프탈렌-1-일)-아세트산
-20℃에서 암실에서 20㎖ THF중 450㎎(1.7mmol)의 2-디아조-1-(4-디아조아세틸-나프탈렌-1-일)-에타논의 교반된 용액에 1.5㎖의 물, 86㎎(375mmol)의 벤조산 은(0.22당량) 및 687㎖(4.9mmol)의 트리에틸아민(2.9당량)의 순으로 첨가하고, 이를 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 100㎖의 에테르로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 추출하였다. 수성상을 합하고, 이를 에테르로 3회 추출하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 후자의 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 330㎎(80%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 244(M+,100), 199(M-CO2H,80).
(c) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-나프탈렌-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
200㎎(0.82mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 100㎎(0.41mmol)의 (4-카복시메틸-나프탈렌-1-일)-아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 188㎎(75%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 636(M+NH4 +,100), 619(M+H+,75).
(d) (R)-1-[[4-[2-[(S)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-나프탈렌-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
130㎎(0.21mmol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-나프탈렌-1-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 79㎎(86%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 437([M-H]-,100).
실시예 75
(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-피리딘-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (6-시아노메틸-피리딘-2-일)-아세토니트릴
50㎖의 디클로로메탄중 3.47g(13.3mmol)의 2,6-비스(브로모메틸)피리딘의 교반된 용액에 20㎖의 디클로로메탄중 4.1g(26.2mmol)의 테트라에틸암모늄 시아나이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 72시간동안 45℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 다시 여과시키고, 2차로 여액을 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(33% EtOAc/헥산)시켜 1.77g(84%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 157(M+,100), 130([M-HCN]+,95), 90(55).
(b) (6-카복시메틸-피리딘-2-일)-아세트산
30㎖의 진한 염산중 3.0g(19.1mmol)의 (6-시아노메틸-피리딘-2-일)-아세토니트릴의 용액을 24시간동안 100℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 물에 재용해시키고, 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 50℃로 가열하였다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 여액을 진공중에서 농축시키고, 4℃에서 잔사를 물로부터 재결정화시켜 2.48g(100%)의 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR d(250MHz,D2O), 8.42(1H,t,J=8Hz), 7.80(2H,d,J=8Hz).
(c) (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-피리딘-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
9.7g(40mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 3.9g(20mmol)의 (6-카복시메틸-피리딘-2-일)-아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 10% MeOH/EtOAc)시킴으로써, 890㎎(8%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 570(M+H+,100).
(d) (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-피리딘-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
890㎎(1.56mmol)의 (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-피리딘-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 410㎎(67%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 390(M+H+,100).
실시예 76
(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-티오펜-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
(a) 2,5-비스-클로로메틸-티오펜
63.4㎖의 37% 포름알데히드 수용액에 차가운 15.3㎖의 진한 염산을 적가하고 20㎖(0.25mol)의 티오펜을 적가하고 실온에서 90분동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하였다. 수성상을 에테르로 역추출하고 유기 추출물을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 38.8g(86%)의 표제 화합물 RO-64-4463/000을 황갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 184(M+,8), 182(M+,15), 180(M+,24), 147([M-Cl]+,44), 145([M-Cl]+,100), 110(64).
(b) (5-시아노메틸-티오펜-2-일)-아세토니트릴
500㎖의 디클로로메탄중 15g(82.8mmol)의 2,5-비스-클로로메틸-티오펜의 교반된 용액에 100㎖ 디클로로메탄중 28.5g(182mmol)의 테트라에틸암모늄 시아나이드의 용액을 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 24시간동안 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)시켜 4.88g(36%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 162(M+,44), 122([M-CH2CN]+,100).
(c) (5-카복시메틸-티오펜-2-일)-아세트산
5㎖의 에탄올 및 5㎖의 물중 1.2g(7.4mmol)의 (5-시아노메틸-티오펜-2-일)-아세토니트릴의 교반된 용액에 1.74g(31.8mmol)의 수산화칼륨을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 100℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 염산으로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 1.3g(88%)의 표제 화합물을 갈색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 221([M+Na-H]-,50), 199([M-H]-, 45), 155([M-CO2H]-,100).
(d) (R)-1-[[5-(2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-티오펜-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
2.23g(13mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 1.3g(6.5mmol)의 (5-카복시메틸-티오펜-2-일)-아세트산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 10% MeOH/EtOAc)시킴으로써, 2.6g(79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 524(M+NH4 +,90), 507(M+H+,10), 451([M+H-C4H8]+,30), 395([M+H-2C4H8]+,100).
(e) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-티오펜-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산
600㎎(1.18mmol)의 (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-티오펜-2-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 100㎎(21%)의 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 395(M+H+,100).
실시예 77
(R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (3R,6S)-3,6-디메톡시-사이클로헥산
문헌[J.Org.Chem.1988,53,5695]을 참조하도록 한다. 실온에서 200㎖의 메탄올중 0.70g(3.1mmol)의 팔라듐 아세테이트, 16.9g(156mmol)의 벤조퀴논 및 0.4㎖(6.2mmol)의 메탄설폰산의 교반된 용액에 5㎖의 메탄올중 5.95㎖(62mmol)의 1,3-사이클로헥사디엔의 용액을 주사기 펌프를 통해 4시간에 걸쳐 첨가하고, 추가의 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 3회 추출하고 유기 추출물을 합하고, 이를 물, 2M 수산화나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 쿠겔로(Kugelrohr) 증류(6mbar, 오븐 온도 120℃)시켜 5.42g(61%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR d(250MHz, CDCl3), 5.92(2H,s), 3.70(2H,t,J=5Hz), 3.37(6H,s), 1.90-1.65(4H,m).
(b) (2R,5S)-2,5-디메톡시-헥산디오산
문헌[J.Am.Chem.Soc. 1983, 105, 5688]을 참조하도록 한다. 120㎖의 아세톤 및 120㎖의 물중 5.0g(35.2mmol)의 (3R,6S)-3,6-디메톡시-사이클로헥산의 교반된 용액에 37.6g(176mmol)의 과요오드산나트륨 및 50㎎(0.24mmol)의 루테늄(III) 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 5㎖의 이소프로판올을 첨가하고 30분동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 절반 부피가 되도록 진공중에서 농축시켰다. 5g의 중탄산나트륨을 수분취량으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 1.0g(14%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 205([M-H]-,100).
(c) (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.51g(6.2mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 643㎎(3.1mmol)의 (2R,5S)-2,5-디메톡시-헥산디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 10 내지 100% EtOAc/헥산 후 10% MeOH/EtOAc)시킴으로써, 643㎎(36%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 581(M+H+,100).
(d) (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
640㎎(1.10mmol)의 (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 440㎎(100%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 399([M-H]-,100).
실시예 78
(R)-1-[(2S,5S)- 또는 -[(2R,5R)-6-[(R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) 아세트산(1RS,4RS)-4-아세톡시-사이클로헥스-2-에닐 에스테르
문헌[J.Org.Chem.1984,49,4619]을 참조하도록 한다. 실온에서 200㎖의 아세트산중 2.8g(12.5mmol)의 팔라듐 아세테이트, 27.2g(267mmol)의 리튬 아세테이트 및 7.64g(70.7mmol)의 벤조퀴논의 교반된 용액에 26.1g(300mmol)의 이산화망간 및 400㎖의 펜탄중 23.8㎖(250mmol)의 1,3-사이클로헥사디엔의 용액을 첨가하고, 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 2상으로 분리시키고 아세트산 상을 펜탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 포화 염수, 물 및 2M 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 펜탄으로부터 재결정화시켜 16.1(33%)의 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 138([M-AcOH]+,8), 96([M-AcOH-COCH2]+,100), 43(40).
(b) (1RS,4RS)-사이클로헥스-2-엔-1,4-디올
문헌[J.Org.Chem. 1984, 49, 4619]을 참조하도록 한다. 500㎖의 메탄올중 19.8g(99.8mmol)의 아세트산 (1RS,4RS)-4-아세톡시-사이클로헥스-2-에닐 에스테르의 교반된 용액에 120㎖의 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 15분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 100㎖가 되도록 진공중에서 농축시키고, 이어서 수산화나트륨 펠릿으로 포화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하고, 유기상을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 10.2g(90%)의 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 113([M-H]+,13), 96([M-H2O]+,36), 70([M-H2C=CHOH]+,100).
(c) (3RS,6RS)-3,6-디메톡시-사이클로헥센
문헌[J.Org.Chem. 1988, 53, 5695]을 참조하도록 한다. 0℃에서 14.3g(328mmol)의 수산화나트륨(오일중 55% 분산액)에 100㎖의 THF중 10.1g(88.5mmol)의 (1RS,4RS)-사이클로헥스-2-엔-1,4-디올의 교반되는 용액을 첨가하였다. 이어서 34㎖(546mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하고 실온에서 추가의 48시간동안 계속 교반하였다. 포화된 염화암모늄 용액을 사용하여 반응을 중단시키고 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 염화암모늄 포화 용액 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 11.5g(91%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR d(250MHz, CDCl3), 5.90(2H,s), 3.82(2H,br t), 3.37(6H,s), 2.10(2H,m), 1.51(2H,m).
(d) (2RS,5RS)-2,5-디메톡시-헥산디오산
140㎖의 아세톤 및 140㎖의 물중 6.0g(42.2mmol)의 (3RS,6RS)-3,6-디메톡시-사이클로헥산의 교반된 용액에 50.5g(236mmol)의 과요오드산나트륨 및 67㎎(0.32mmol)의 루테늄(III) 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 10㎖의 이소프로판올을 첨가하고 30분동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 절반 부피가 되도록 진공중에서 농축시켰다. 5g의 중탄산나트륨을 수분취량으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 수성상을 25% 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 1.32g(15%)의 표제 화합물 RO-64-5650/000을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 48시간동안 수성상을 연속 추출하여 608㎎(7%)의 또다른 생성물을 수득하였다.
MS m/e(%): 161([M-CO2H]+,20), 113(58), 101(69), 85(50), 71(100).
(e) (R)-1-[(2S,5S)- 또는 -[(2R,5R)-6-[(R)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 및 (R)-1-[(2R,5R)- 또는 -[(2S,5S)-6-[(R)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질
1.67g(6.9mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 250㎎(1.2mmol)의 (2RS,5RS)-2,5-디메톡시-헥산디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 50 내지 100% EtOAc/헥산 후 10% MeOH/EtOAc)시킴으로써, 95㎎(13%)의 표제 화합물(2가지 부분입체이성질체의 혼합물)을 갈색 오일로서, 및 172㎎(24%)의 표제 화합물(단일의 분리된 부분입체이성질체)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 581(M+H+,100).
(f) (R)-1-[(2S,5S)- 또는 -[(2R,5R)-6-[(R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
160㎎(0.28mmol)의 (R)-1-[(2R,5R)- 또는 -[(2S,5S)-6-[(R)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질을 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 90㎎(82%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 399([M-H]-,100), 355([M-H-CO2]-,61).
실시예 79
(R)-1-[(2R,5R)- 또는 -[(2S,5S)-6-[(R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산
95㎎(0.28mmol)의 (R)-1-[(2S,5S)- 또는 -[(2R,5R)-6-[(R)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일]-2,5-디메톡시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 70㎎(100%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 399([M-H]-,100), 355([M-H-CO2]-,20).
실시예 80
(R)-1-[2,5-디벤질-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디벤질-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르
35㎖의 THF중 688㎎(3.44mmol)의 트란스-2-부텐-1,4-디카복실산 디에틸 에스테르의 교반된 용액에 1.46g(34.4mmol)의 무수 염화리튬을 첨가하고, 이렇게 얻은 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. THF중 LDA의 2M 용액 3.44㎖(6.88mmol)를 적가하고 45분동안 계속 교반하였다. 0.82㎖(6.9mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가하고 -78℃에서 1시간동안 및 0℃에서 10분동안 계속 교반하였다. 이 온도에서 염화암모늄 포화 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시키고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(헥산중 5% EtOAc)시켜 927㎎(71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 398([M+NH4]+,100).
(b) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디벤질-헥스-3-엔디오산의 혼합물
5㎖의 THF중 200㎎(0.53mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디벤질-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물의 교반된 용액 4.3㎖(4.3mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 실온에서 68시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가함으로써 pH가 3이 되게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 물 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(1% AcOH를 함유하는 50% EtOAc)시켜 127㎎(74%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 342([M+NH4]+,100).
(c) (E)-(R)-1-[2,5-디벤질-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
1.04g(4.30mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 700㎎(2.16mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디벤질-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc중 5% MeOH)시킴으로써, 926㎎(61%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 716(M+NH4 +,100), 699(M+H+,85).
(d) (R)-1-[2,5-디벤질-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
926㎎(1.33mmol)의 (E)-(R)-1-[2,5-디벤질-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)을 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 610㎎(89%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 519([M-H]-,100).
실시예 81
(R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 가능한 부분입체이성질체중 1가지)
(a) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디부틸-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물
80㎖의 THF중 2.0g(0.99mmol)의 트란스-2-부텐-1,4-디카복실산 디에틸 에스테르의 교반된 용액에 2.54g(59.9mmol)의 무수 염화리튬을 첨가하고, 이렇게 얻은 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. THF중 LDA의 2M 용액 10.0㎖(20.0mmol)를 적가하고 45분동안 계속 교반하였다. 2.2㎖(20.4mmol)의 부틸 브로마이드를 첨가하고 -78℃에서 15분동안, 0℃에서 30분동안 및 실온에서 4시간동안 계속 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시키고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 염화암모늄 포화 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(첫번째 칼럼을 헥산중 10% EtOAc로, 이어서 두번째 칼럼을 10 내지 100% 구배의 사이클로헥산중 톨루엔으로 용리)시켜 509㎎(16%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 330([M+NH4]+,100).
(b) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디부틸-헥스-3-엔디오산의 혼합물
10㎖의 THF중 435㎎(1.39mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디부틸-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물의 교반된 용액에 26㎖(26mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 실온에서 72시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가함으로써 pH가 3이 되게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 물 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 346㎎(97%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 255([M-H]-,60), 211([M-H-CO2]-,100).
(c) (E)-(R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 가능한 부분입체이성질체중 2가지의 혼합물) 및 (E)-(R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(이론적으로 3가지 가능한 부분입체이성질체중 1가지)
653㎎(2.70mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 346㎎(1.35mmol)의 (E)-(2R,5S)-및 -(2RS,5SR)-2,5-디부틸-헥스-3-엔디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 33 내지 50% 헥산중 EtOAc)시킴으로써, 148㎎(17%)의 표제 화합물 RO-64-3271/000(2가지 부분입체이성질체의 혼합물)을 황색 오일로서 및 116㎎(14%)의 표제 화합물(단일 부분입체이성질체)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 648(M+NH4 +,90), 631(M+H+,100).
(d) (R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 가능한 부분입체이성질체중 1가지)
140㎎(0.22mmol)의 (E)-(R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(이론적으로는 3가지 가능한 부분입체이성질체중 1가지)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 81㎎(81%)의 표제 화합물 RO-64-3273/000(단일 부분입체이성질체)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 451([M-H]-,100).
실시예 82
(R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 가능한 부분입체이성질체중 2가지의 혼합물)
110㎎(0.22mmol)의 (E)-(R)-1-[2,5-디부틸-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(이론적으로는 3가지 가능한 부분입체이성질체중 2가지의 혼합물)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 69㎎(88%)의 표제 화합물(2가지 부분입체이성질체)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 451([M-H]-,100).
실시예 83
(R)-1-[2,5-디이소프로필-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디이소프로필-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물
120㎖의 THF중 5.0g(25.0mmol)의 트란스-2-부텐-1,4-디카복실산 디에틸 에스테르의 교반된 용액에 6.35g(150mmol)의 무수 염화리튬을 첨가하고, 이렇게 얻은 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. THF중 LDA의 2M 용액 25.0㎖(50.0mmol)를 적가하고 45분동안 계속 교반하였다. 4.7㎖(50mmol)의 이소프로필 브로마이드를 첨가하고 -78℃에서 15분동안, 0℃에서 4시간동안 및 실온에서 48시간동안 계속 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시키고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 염화암모늄 포화 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(첫번째 칼럼을 20% 헥산중 EtOAc로, 이어서 두번째 칼럼을 5% 헥산중 EtOAc; 세번째 칼럼을 10% 헥산중 EtOAc로 용리)시켜 259㎎(4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 302([M+NH4]+,100).
(b) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디이소프로필-헥스-3-엔디오산의 혼합물
5㎖의 THF중 108㎎(0.38mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디이소프로필-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물의 교반된 용액에 10㎖(10mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 실온에서 96시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가함으로써 pH가 3이 되게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 물 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 70㎎(81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 227([M-H]-,100).
(c) (E)-(R)-1-[2,5-디이소프로필-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
114㎎(0.47mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 54㎎(0.24mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-디이소프로필-헥스-3-엔디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(구배: 33 내지 50% 헥산중 EtOAc)시킴으로써, 15㎎(11%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 620(M+NH4 +,100).
(d) (R)-1-[2,5-디이소프로필-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
41㎎(0.07mmol)의 (E)-(R)-1-[2,5-디이소프로필-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 28㎎(100%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 423([M-H]-,100).
실시예 84
(R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-7-메톡시-2-(2-메톡시-에틸)-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-비스(2-메톡시-에틸)-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 혼합물
125㎖의 THF중 5.0g(25.0mmol)의 트란스-2-부텐-1,4-디카복실산 디에틸 에스테르의 교반된 용액에 6.35g(150mmol)의 무수 염화리튬을 첨가하고, 이렇게 얻은 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. THF중 LDA의 2M 용액 25.0㎖(50.0mmol)를 적가하고 45분동안 계속 교반하였다. 이어서 7.4㎖(78.7mmol)의 2-메톡시에틸 브로마이드를 첨가하고 -78℃에서 15분동안, 0℃에서 1시간동안 및 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시키고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 염화암모늄 포화 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(EtOAc중 50% 톨루엔)시켜 1.29g(16%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 334([M+NH4]+,100).
(b) (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-비스-(2-메톡시-에틸)-헥스-3-엔디오산
10㎖의 THF중 1.29g(4.08mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-비스-(2-메톡시-에틸)-헥스-3-엔디오산 디에틸 에스테르의 교반된 용액에 33㎖(33mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가함으로써 pH가 3이 되게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 물 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 894㎎(84%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 259([M-H]-,100).
(c) (E)-(R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-7-메톡시-2-(2-메톡시-에틸)-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
1.86g(7.69mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 894㎎(3.84mmol)의 (E)-(2R,5S)- 및 -(2RS,5SR)-2,5-비스-(2-메톡시-에틸)-헥스-3-엔디오산의 혼합물을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(첫번째 칼럼을 50 내지 100% 헥산중 EtOAc, 이어서 10% EtOAc중 MeOH로, 두번째 칼럼을 20% EtOAc중 톨루엔으로, 세번째 칼럼을 20% EtOAc중 톨루엔으로, 네번째 칼럼을 25 내지 20% EtOAc중 톨루엔으로 용리)시킴으로써, 146㎎(7%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 652(M+NH4 +,50), 635(M+H+,100).
(d) (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-7-메톡시-2-(2-메톡시-에틸)-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
146㎎(0.23mmol)의 (E)-(R)-1-[5-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-7-메톡시-2-(2-메톡시-에틸)-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 92㎎(88%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 455([M-H]-,100).
실시예 85
(R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸]-페닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
(a) (4-벤질옥시카보닐메틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르
0℃에서 150㎖디클로로메탄중 10.0g(51.5mmol)의 벤젠-1,4-디아세트산, 0.94g(7.73mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 5.33㎖(51.5mmol)의 벤질 알콜의 현탁액에 11.85g(61.8mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드를 첨가하고, 0℃에서 2시간동안 계속 교반하고, 이어서 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1M 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일(정치시키면 결정화됨)로서 수득하였다.
MS m/e(%): 374(M,10), 283([M-Bn]+,16), 239([M-Bn-CO2]+,18), 91(Bn+,100).
(b) (R)-2-[4-[(S)- 및 (RS)-2-[4-[(RS)-1-벤질옥시카보닐-에틸]-페닐]-프로피온산 벤질 에스테르의 혼합물
80㎖의 THF중 2.0g(5.3mmol)의 (4-벤질옥시카보닐메틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르의 교반된 용액에 1.35g(32mmol)의 무수 염화리튬을 첨가하고, 이렇게 얻은 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. THF중 LDA의 2M 용액 10.7㎖(21.4mmol)를 적가하고 45분동안 계속 교반하였다. 이어서 1.33㎖(21.3mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하고 -78℃에서 15분동안 및 0℃에서 20분동안 계속 교반하였다. 이 온도에서 염화암모늄 포화 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시키고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시켜 2.1g(100%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 420([M+NH4]+,100).
(c) (R)-2-[4-[(S)- 및 (RS)-2-[4-[(RS)-1-카복시-에틸)-페닐]-프로피온산의 혼합물
실온에서 1atm의 수소하에서 20㎖의 에탄올중 230㎎(0.57mmol)의 (R)-2-[4-[(S)- 및 (RS)-2-[4-[(RS)-1-벤질옥시카복시-에틸]-페닐]-프로피온산 벤질 에스테르의 용액을 5중량%의 10% 목탄상 팔라듐과 함께 16시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 70㎎(55%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
M/S m/e(%): 222(M+,23), 177([M-CO2H]-,100), 131.
(d) (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸]-페닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
370㎎(1.53mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 170㎎(0.77mmol)의 (R)-2-[4-[(S)- 및 (RS)-2-[4-[(RS)-1-카복시-에틸]-페닐]-프로피온산의 혼합물을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 170㎎(38%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 614(M+NH4 +,100), 597(M+H+,60).
(e) (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸]-페닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
170㎎(0.29mmol)의 (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸]-페닐]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 50㎎(42%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 415([M-H]-,100).
실시예 86
(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
실온에서, 2방울의 피리딘을 함유하는, 80㎖의 디클로로메탄중 0.91g(5.32mmol)의 2,5-디메틸-헥스-2,4-디엔-1,6-디오산의 교반된 현탁액에 0.77㎖(10.6mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 이렇게 얻은 용액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 50㎖의 디클로로메탄중 2.57g(10.6mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 3.0㎖(21.5mmol)의 트리에틸아민의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간동안 계속 교반하고, 이어서 실온에서 24시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1M 염산 및 물로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피시켜(EtOAc) 2.79g(96%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 562(M+NH4 +,100), 545(M+H+,5).
(b) (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산
1.14g(2.09mmol)의 (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 및 용매로서 디옥산을 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 127㎎(16%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 365(M+H+,100).
실시예 87
(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)
실온에서 1atm의 수소하에서 15㎖의 디옥산중 539㎎(10.9mmol)의 (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 용액을 25㎎(0.11mmol)의 산화백금(IV)과 함께 72시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시켜 마지막 남은 미량의 디옥산을 제거한 후, 에테르에서 연마시켜 400㎎(100%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 369(M+H+,100).
실시예 88
(R)-1-[(3R,4R)- 및 -[(3S,4S)-3,4-디하이드록시-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
(a) (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5.0g(20.6mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 1.5g(10.3mmol)의 트란스-3-헥산디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(EtOAc)시킴으로써, 3.15g(59%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 536(M+NH4 +,100), 519(M+H+,80).
(b) (R)-1-[(3R,4R)- 및 -[(3S,4S)-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3,4-디하이드록시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 혼합물
10㎖의 아세톤 및 10㎖의 물중 3.13g(6.04mmol)의 (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 교반된 용액에 3급-부탄올중 980㎎(7.25mmol)의 4-메틸모르폴린-4-옥사이드 및 0.6㎖의 2.5% 오스뮴 테트록사이드를 첨가하고, 실온에서 72시간동안 계속 교반시켰다. 0℃에서 50㎖의 38% 아황산수소나트륨 용액을 첨가한 후 추가로 15분동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 1M 염산 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 3.34g(100%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 575(M+Na+,35), 570(M+NH4 +,55), 553(M+H+,100).
(c) (R)-1-[(3R,4R)- 및 -[(3S,4S)-3,4-디하이드록시-6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
506㎎(0.92mmol)의 (R)-1-[(3R,4R)- 및 -[(3S,4S)-6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3,4-디하이드록시-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 341㎎(100%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 395(M+NH4 +,55), 373(M+H+,100).
실시예 89
(E)-(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
1.5g(8.76mmol)의 D-프롤린 3급-부틸 에스테르 및 630㎎(4.37mmol)의 트란스-3-헥산디오산을 사용하여 일반 방법 A를 수행하고, 플래시-크로마토그래피(10% EtOAc중 EtOH)시킴으로써, 1.59g(77%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 568(M+NH4 +,35), 451(M+H+,100), 395([M+H-C3H8]+,32), 339([M+H-2C3H8]+,40).
(b) (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산
0℃에서 15㎖의 디클로로메탄중 600㎎(1.33mmol)의 (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-6-옥소-헥스-3-에노일]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 4.4㎖(57.8mmol)의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 회전 증발기상에서 클로로포름과 함께 3회 공비시켜 402㎎(90%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 339(M+H+,100).
실시예 90
(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 20㎖의 디클로로메탄중 390㎎(1.6mmol)의 D-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 및 0.47㎖(3.4mmol)의 트리에틸아민의 교반된 용액에 0.2㎖(2.4mmol)의 아크릴로일 클로라이드를 적가하고, 실온에서 24시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물, 1M 염산 및 물의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 402㎎(100%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 259(M+,25), 124(100), 91(25), 70(21).
(b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5㎖의 아세토니트릴중 400㎎(1.5mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 및 63㎖(0.75mmol)의 프로필아민의 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고, 이어서 45℃에서 6시간동안 교반한 후, 마지막으로 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(20% 아세톤중 H2O)시켜 84㎎(19%)의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 578(M+H+,100).
(c) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
실온에서 1atm의 수소하에서 3㎖의 에탄올중 84㎎(0.15mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로필-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 용액을 10㎎의 10% 목탄상 팔라듐과 함께 16시간동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 진공중에서 농축시켜 58㎎(100%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 398(M+H+,100).
실시예 91
(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-사이클로프로필메틸-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-사이클로프로필메틸-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
5㎖의 아세토니트릴중 444㎎(1.71mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 및 74㎖(0.85mmol)의 사이클로프로필메틸아민의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 100% EtOAc중 MeOH)시켜 220㎎(44%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 590(M+H+,100).
(b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-사이클로프로필메틸-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산
실온에서 1atm의 수소하에서 20㎖의 이소프로판올중 220㎎(0.37mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-사이클로프로필메틸-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 용액을 10㎎의 10% 목탄상 팔라듐과 함께 16시간동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 진공중에서 농축시켜 153㎎(100%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 408([M-H]-,100).
실시예 92
(R)-1-[3-[(3,4-디메톡시-벤질)-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 180㎖의 디클로로메탄중 5.0g(29.2mmol)의 D-프롤린 3급-부틸 에스테르 및 4.5㎖(32.1mmol)의 트리에틸아민의 교반된 용액에 3.6㎖(43.8mmol)의 아크릴로일 클로라이드를 적가하고, 실온에서 48시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물, 염화암모늄 포화 용액, 물의 순으로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 6.6g(100%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 243(M+NH4 +,33), 226(M+H+,100).
(b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
25㎖의 아세토니트릴중 1.0g(4.44mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 0.33㎖(2.22mmol)의 베라트릴아민의 용액을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc중 MeOH)시켜 150㎎(10%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 618(M+H+,100).
(c) (R)-1-[3-[(3,4-디메톡시-벤질)-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중 150㎎(0.24mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 1.0㎖의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시키고, 에테르에서 연마시켜 130㎎(87%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 506(M+H+,100).
실시예 93
(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
25㎖의 아세토니트릴중 1.0g(4.44mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 0.91㎖(2.22mmol)의 2-메톡시에틸아민의 용액을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc중 MeOH)시켜 300㎎(23%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 526(M+H+,100).
(b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중 150㎎(0.29mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 1.0㎖의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시키고, 물에 재현탁시키고 이어서 동결건조시켜 100㎎(67%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 436(M+Na+,35), 414(M+H+,100).
실시예 94
(R)-1-[3-[벤질-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-[3-[벤질-[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
25㎖의 아세토니트릴중 1.0g(4.44mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 0.24㎖(2.22mmol)의 벤질아민의 용액을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc중 MeOH)시켜 470㎎(34%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 558(M+H+,100).
(b) (R)-1-[3-[벤질-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중 200㎎(0.36mmol)의 (R)-1-[3-[벤질-[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 1.0㎖의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시키고, 에테르에서 연마시켜 160㎎(80%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 468(M+Na+,30), 446(M+H+,100).
실시예 95
(R)-1-[3-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
(a) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
25㎖의 아세토니트릴중 1.0g(4.44mmol)의 (R)-1-아크릴로일-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 0.32㎖(2.22mmol)의 파라-트리플루오로메틸벤질아민의 용액을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 진공중에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(구배: 0 내지 10% EtOAc중 MeOH)시켜 480㎎(31%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 626(M+H+,100).
(b) (R)-1-[3-[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-에틸]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 1atm의 수소하에서 50㎖의 에탄올중 290㎎(0.46mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 30㎎의 10% 목탄상 팔라듐과 함께 72시간동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 진공중에서 농축시키고, 플래시-크로마토그래피(구배: 1%의 Et3N을 함유하는 0 내지 100% EtOH중 MeOH) 시켜 36㎎(17%)의 표제 화합물 (R)-1-[3-[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 468(M+H+,100).
보다 덜 극성인 분획을 추가로 플래시-크로마토그래피(구배: 1%의 Et3N을 함유하는 0 내지 20% EtOAc중 MeOH)시켜 87㎎(38%)의 부산물 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-에틸-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 496(M+H+,100).
(c) (R)-1-[3-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중 33㎎(0.07mmol)의 (R)-1-[3-[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 1.0㎖의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시키고, 물에 재현탁시키고, 이어서 동결건조시켜 19㎎(76%)의 표제 화합물을 황색 유리질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 354([M-H]-,100).
실시예 96
(R)-1-[3-[에틸-[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중 85㎎(0.17mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-에틸-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 1.0㎖의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시키고, 물에 재현탁시키고, 이어서 동결건조시켜 63㎎(97%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 442([M+OAc]-,35), 382([M-H]-,100).
실시예 97
(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중 200㎎(0.32mmol)의 (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 1.0㎖의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시키고, 에테르에서 연마시켜 150㎎(75%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 536(M+Na+,20), 514(M+H+,100).
실시예 98
(R)-1-[6-[(S)- 및 (RS)-1-[6-[(RS)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
(a) 1H-피롤-2-카복실산 벤질 에스테르
문헌[J.Org.Chem. 1979, 44, 975]을 참조하도록 한다. 100㎖의 DMF중 5.0g(45.0mmol)의 피롤-2-카복실산 및 31.3㎖(225mmol)의 트리에틸아민의 교반된 용액에 26㎖(225mmol)의 벤질 브로마이드를 적가하고 실온에서 72시간동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 재현탁시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 및 물로 2회 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(25% 헥산중 EtOAc)시켜 8.23g(90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 201(M+,33), 94([M-OBn]+,22), 91(Bn+,100).
(b) 1-[6-(2-벤질옥시카보닐-피롤-1-일)-6-옥소-헥사노일]-1H-피롤-2-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 40㎖의 디클로로메탄중 1.0g(4.97mmol)의 1H-피롤-2-카복실산 벤질 에스테르, 0.06g(0.50mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.82㎖(5.47mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 교반된 용액에 0.36㎖(2.49mmol)의 아디포일 클로라이드를 적가하고, 이를 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(25% 헥산중 EtOAc)시켜 450㎎(35%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 530(M+NH4 +,100).
(c) (R)-1-[6-[(S)- 및 (RS)-1-[6-[(RS)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물
800㎎(1.56mmol)의 1-[6-(2-벤질옥시카보닐-피롤-1-일)-6-옥소-헥사노일]-1H-피롤-2-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 일반 방법 B를 수행하여 470㎎(91%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 339([M-H]-,100).
실시예 99
1-[6-(2-카복시-피롤-1-일)-6-옥소-헥사노일]-1H-피롤-2-카복실산
(a) 1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
문헌[Tetrahedron 1985, 41, 5633]을 참조하도록 한다. 0℃에서 180㎖의 디옥산중 10.0g(90.0mmol)의 피롤-2-카복실산의 교반된 용액에 18㎖의 진한 황산을 적가하고, 2-메틸프로펜을 반응 플라스크에서 드라이아이스 냉각기를 사용하여 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 0℃에서 16시간동안 계속 교반하고, 그 동안에 2-메틸프로펜을 서서히 환류시키기 위해 드라이아이스 냉각기를 주기적으로 재충진시켰다. 반응 혼합물을 400㎖의 에테르와 150㎖의 2M 수산화나트륨 용액의 차가운 혼합물에 조심스럽게 부었다. 상을 분리시키고, 수성상을 에테르로 2회 이상 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 2M 수산화나트륨 용액, 물 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 9.07g(60%)의 표제 화합물을 무색 오일(여전히 다소의 디옥산을 함유함)로서 수득하였다.
1H NMR d(250MHz,CDCl3), 9.60(1H,br s), 6.90(1H,m), 6.83(1H,m), 6.22(1H,m), 1.56(9H,s).
(b) 1-[6-(2-3급-부톡시카보닐-피롤-1-일)-6-옥소-헥사노일]-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 40㎖의 디클로로메탄중 1.3g(7.77mmol)의 1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르, 95㎎(0.78mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 1.28㎖(8.56mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 교반된 용액에 0.57㎖(3.91mmol)의 아디포일 클로라이드를 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 추가의 95㎎(0.78mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 1.28㎖(8.56mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고, 이를 실온에서 추가의 4시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 마지막으로 포화 염수의 순으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(10 내지 20% 헥산중 EtOAc)시켜 464㎎(13%)의 표제 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 462(M+NH4 +,100).
(c) 1-[6-(2-카복시-피롤-1-일)-6-옥소-헥사노일]-1H-피롤-2-카복실산
0℃에서 8㎖의 디클로로메탄중 55㎎(0.12mmol)의 1-[6-(2-3급-부톡시카보닐-피롤-1-일)-6-옥소-헥사노일]-1H-피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 교반된 용액에 0.15㎖(1.97mmol)의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 이를 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 진공중에서 농축시키고, 회전 증발기에서 클로로포름과 함께 3회 공비시켜 39㎎(95%)의 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 350(M+NH4 +,100).
실시예 100
(R)-1-[6-[(R)-(2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산
(a) (2R)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르-1-3급-부틸 에스테르
50㎖의 디클로로메탄중 15.6㎖(0.22mmol)의 디메틸설폭사이드의 용액을 10분에 걸쳐 -65℃에서 150㎖의 디클로로메탄중 9.60㎖의 옥살릴클로라이드에 첨가하였다. -65℃에서 5분이 지난 후, 100㎖의 디클로로메탄중 32.1g(0.1mol)의 (2R,2R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르를 첨가하고, 15분이 지난 후 24.4㎖(0.18mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 밤새 계속 교반시키고, 이어서 혼합물을 얼음물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 0.05N HCl, 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 실리카겔상에서 98/2 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 11.1g(35%)의 (2R)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르를 무색 액체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 263(M-이소부틸렌,7), 219(8), 184(24), 128(14), 91(58), 84(40), 57(100); [α]D=+1.1°(c=메탄올중 1%).
(b) (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르
0℃에서 3㎖의 디클로로메탄중 0.64g(0.002mol)의 (2R)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르의 용액을 0.79㎖(0.006mol)의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드로 처리하고, 실온에서 32시간동안 계속 교반한 후, 혼합물을 얼음에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고 실리카겔상에서 헥산과 함께 여과시킨 후 디클로로메탄으로 용리시켜 0.62(90%)의 (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 285(1), 206(6), 106(33), 91(35), 57(100); [α]D=+43.0°(c=메탄올중 1%).
(c) (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)
100㎖의 디에틸에테르중 무수 HCl를 100㎖의 디에틸에테르와 20㎖의 디클로로메탄의 혼합물중 7.51g(0.022mol)의 (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 2일간 교반한 후, 5.84g(96%)의 (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)를 여과에 의해 단리시키고, 감압하에서 건조시켰다. 융점: 118 내지 120℃; [α]D=+29.3°(c=메탄올중 1%).
(d) (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐]-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
20㎖의 디클로로메탄중 1.11g(0.004mol)의 (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)의 현탁액에 1.17㎖(0.008mol)의 트리에틸아민 및 5㎖의 디클로로메탄중 0.29㎖(0.002mol)의 아디포일디클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔상에서 8/2 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.79g(66%)의 (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 593(MH)+; [α]D=+67.3°(c=메탄올중 1%).
(e) (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]- 4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산
실온 및 상압에서, 0.12g의 5% 팔라듐/탄소의 존재하에서, 20㎖의 에탄올중 0.59g(0.001mol)의 (R)-1-[6-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수소화시켰다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 증발시켜 0.4g(97%)의 (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산을 백색 발포체로서 수득하였다.
ISP-MS: 413(MH)+; [α]D=+54.2°(c=디메틸설폭사이드중 1%).
실시예 101
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.11g(0.004mol)의 (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1:1), 0.45g(0.002mol)의 1,2-페닐렌디옥시디아세트산, 1.21g(0.012mol)의 N-메틸모르폴린, 및 90㎖의 디클로로메탄중 0.61g(0.004mol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트의 혼합물에 0.77g(0.004mol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl, 물, 10% 수성 중탄산나트륨 및 물로 추출하였다. 실리카겔상에서 9/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.52g(39%)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 673(MH)+; [α]D=+68.4°(c=메탄올중 1%).
(b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산
실온 및 상압에서, 0.09g의 5% 팔라듐/탄소의 존재하에서, 20㎖의 에탄올중 0.47g(0.0007mol)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수소화시켰다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 증발시켜 0.32g(94%)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
ISP-MS: 493(MH)+; [α]D=+46.8°(c=디메틸설폭사이드중 1%).
실시예 102
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산
(a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르
1.11g(0.004mol)의 (2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1:1), 0.39g(0.002mol)의 1,4-페닐렌디아세트산, 1.21g(0.012mol)의 N-메틸모르폴린, 및 90㎖의 디클로로메탄중 0.61g(0.004mol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트의 혼합물에 0.77g(0.004mol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl, 물, 10% 수성 중탄산나트륨 및 물로 추출하였다. 실리카겔상에서 9/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.72g(56%)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 658(MNH4)+; [α]D=+55.5°(c=메탄올중 1%).
(b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산
실온 및 상압에서, 0.13g의 5% 팔라듐/탄소의 존재하에서, 20㎖의 에탄올중 0.64g(0.001mol)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수소화시켰다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 증발시켜 0.28g(61%)의 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
ISP-MS: 478(MNH4)+; [α]D=+50.3°(c=디메틸설폭사이드중 0.33%).
실시예 103
(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-2,5-디하이드로피롤-1-일]-6-옥소-헥사노일]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산
(a) (2R,4R)-4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르
5℃에서 22㎖의 피리딘중 2.35g(0.007mol)의 (2R,3R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질-에스틀 1-3급-부틸 에스테르의 용액을 1.53g(0.008mol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하고, 이를 냉장고에서 15일동안 두었다. 피리딘을 진공중에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 95/5 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 정제하여 2.81g(81%)의 (2R,4R)-4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르를 무색 액체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 376(2), 340(10), 284(6), 240(21), 91(48), 68(100), 57(63); [α]D=+24.5°(c=메탄올중 1%).
(b) (2R,4S)-4-페닐셀라닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
250㎖의 에탄올중 7.99g(0.026mol)의 디페닐 디셀레니드의 용액을 1.59g(0.042mol)의 소디움 보로하이드라이드로 처리하고, 황색 용액이 무색으로 변할 때까지 계속 교반하였다. 20.0g(0.042mol)의 (2R,4R)-4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르를 첨가한 후, 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 백색 침전을 여과 제거하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 실리카겔상에서 98/2 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피시켜 8.48g(51%)의 (2R,4S)-4-페닐셀라닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-에틸 에테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 399(7), 326(13), 270(18), 226(38), 186(35), 68(60), 57(100), 41(28); [α]D=+40.4°(c=메탄올중 1%).
또한, 0.6g의 (2R,4S)-4-페닐셀라닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 461(7), 326(21), 270(37), 248(48), 226(49), 209(30), 91(100), 68(54), 57(96); [α]D=+33.2°(c=메탄올중 1%).
(c) R-2,5-디하이드로-피롤-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
0 내지 5℃에서 80㎖의 디클로로메탄중 7.35g(0.016mol)의 (2R,4S)-4-페닐셀라닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 용액에 1.93㎖(0.024mol)의 피리딘 및 4.6㎖의 30% 과산화수소를 첨가하고 1.5시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 HCl, 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 추출하였다. 실리카겔상에서 1/5 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피시켜 2.99g(77%)의 (R)-2,5-디하이드로-피롤-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 186(11), 168(48), 140(32), 112(100), 68(85), 57(58); [α]D=+242°(c=클로로포름중 1%).
(d) (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(1:1)
5℃에서 1.5g(0.006mol)의 (R)-2,5-디하이드로-피롤-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르를 10㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 3시간동안 계속 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 2.05g(정량적)의 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(1:1)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 142(1), 68(100), 45(10), 41(15); [α]D=+95.4°(c=메탄올중 1%).
(e) (R)-1-[6-[(R)-2-에틸옥시카보닐-2,5-디하이드로피롤-1-일]-6-옥소-헥사노일]- 2,5-디하이드로피롤-2-카복실산 에틸 에스테르
20㎖의 디클로로메탄중 0.99g(0.003mol)의 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(1:1)의 현탁액에 1.3㎖(0.009mol)의 트리에틸아민, 및 5㎖의 디클로로메탄중 0.22㎖(0.0015mol)의 아디포일디클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.37g(32%)의 (R)-1-[6-[(R)-2-에틸옥시카보닐-2,5-디하이드로피롤-1-일]-6-옥소-헥사노일]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 393(MH)+.
(f) (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-2,5-디하이드로피롤-1-일]-6-옥소-헥사노일]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산
50℃에서 0.09g(0.0002mol)의 (R)-1-[6-[(R)-2-에틸옥시카보닐-2,5-디하이드로피롤-1-일]-6-옥소-헥사노일]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산 에틸 에스테르를 수성 HCl과 함께 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 동결건조시켜 0.08g(97%)의 (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-2,5-디하이드로피롤-1-일]-6-옥소-헥사노일]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
ISP-MS: 335(M-H)-.
실시예 104
(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-2,5-디하이드로피롤-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]아세틸]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산
(a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-에틸카보닐-2,5-디하이드로피롤-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산 에틸 에스테르
80㎖의 디클로로메탄중 0.99g(0.003mol)의 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(1:1), 0.34g(0.0015mol)의 1,2-페닐렌디옥시디아세트산, 1.3㎖(0.012mol)의 N-메틸모르폴린, 및 0.46g(0.003mol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트의 혼합물에 0.57g(0.003mol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl, 10% 수성 중탄산나트륨 및 물로 추출하였다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 0.45g(32%)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-에틸카보닐-2,5-디하이드로피롤-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 473(MH)+.
(b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-2,5-디하이드로피롤-1-일]-2-옥소-에톡실]-페녹시]-아세틸]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산
50℃에서 0.17g(0.0004mol)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-에틸카보닐-2,5-디하이드로피롤-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산 에틸 에스테르를 수성 HCl과 함께 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 동결건조시켜 0.13g(86%)의 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-2,5-디하이드로피롤-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-2,5-디하이드로피롤-2-카복실산을 백색 무정형 분말로서 수득하였다.
ISP-MS: 417(MH)+.
실시예 A
하기 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
㎎/정제
활성 성분 100
락토스 분말 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제의 중량 250
실시예 B
하기 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
㎎/정제
활성 성분 200
락토스 분말 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제의 중량 400
실시예 C
하기 조성을 갖는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조하였다:
㎎/캡슐
활성 성분 50
락토스 결정 60
미세정질 셀룰로스 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐내 충진물의 중량 150
적합한 입경을 갖는 활성 성분, 락토스 결정 및 미세정질 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고, 체로 치고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 완성된 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
본 발명에 따라, 모든 형태의 중추성 및 전신성 아밀로이드증의 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (15)

  1. (R)-1-[(R)- 및 (R)-1-[(S)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산을 제외한, 하기 화학식 1a 및 1b의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 모노에스테르 및 디에스테르:
    화학식 1a
    화학식 1b
    상기 식에서,
    R은 임의적으로는 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 벤질 또는 페닐, SH이거나,이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    X는 -(CH2)n-; -CH(R2)(CH2)n-; -CH2O(CH2)n-; -CH2NH-; 벤질; -C(R2)=CH-; -CH2CH(OH)-; 또는 티아졸-2,5-디일이고;
    Y는 -S-S-; -(CH2)n-; -O-; -NH-; -N(R2)-; -CH=CH-; -NHC(O)NH-; -N(R2)C(O)N(R2)-; -N[CH2C6H3(OCH3)2]-; -N(CH2C6H5)-; -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-; -N(알콕시알킬)-; -N(사이클로알킬메틸)-; 2,6-피리딜; 2,5-푸라닐; 2,5-티에닐; 1,2-사이클로헥실; 1,3-사이클로헥실; 1,4-사이클로헥실; 1,2-나프틸; 1,4-나프틸; 1,5-나프틸; 1,6-나프틸; 비페닐; 또는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이고, 여기서, 페닐렌기는 임의적으로는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, -COO-저급 알킬, 니트릴로, 5-테트라졸, (2-카복실산-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, N-하이드록시카바미미도일, 5-옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,2,3,5]옥사티아디아졸릴, 5-티옥소-[1,2,4]옥사디아졸릴 및 5-3급-부틸설파닐-[1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고;
    X'는 -(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)nOCH2-; -NHCH2-; 벤질; -CH=C(R2)-; -CH(OH)CH2; 또는 티아졸-2,5-디일이고;
    R2는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 벤질이고;
    n은 0 내지 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1a의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X가 CH(R2)(CH2)n -이고 R2가 메틸 또는 메톡시이고 n이 0 또는 1인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소프로필-디설파닐]-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메틸-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[8-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,7-디메톡시-8-옥소-옥타노일]-피롤리딘-2-카복실산; 또는
    (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산(3가지 부분입체이성질체의 혼합물)인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    X가 -(CH2)n-이고 n이 0 또는 1인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (R)-1-[7-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-7-옥소-헵타노일]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[5-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-5-옥소-펜타노일]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-우레이도]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[벤질-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[시스-4-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로헥산카보닐]-피롤리딘-2-카복실산; 또는
    (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2O-인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메톡시-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산;
    (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-2-메틸-페녹시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산; 또는
    (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-1-일옥시]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2NH인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-페닐아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산인 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2CH(OH)-인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-카복시-피롤리딘-1-일]-2,5-디메틸-6-옥소-헥사-2,4-디에노일]-피롤리딘-2-카복실산인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 (R)-1-[(R)- 및 (R)-1-[(S)-3-머캅토-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 모노에스테르 또는 디에스테르와 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는, 아밀로이드증을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  14. (a) 하기 화학식 3 및 4의 화합물로부터 보호기를 절단 제거하여 화학식 1a 및 1b의 화합물을 수득하고, 필요하다면, (b) 화학식 1a 및 1b의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 모노에스테르 또는 디에스테르로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서, R, R1, X, Y 및 X'는 제 1 항에 기술되어 있고, R3는 보호기이다.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법 또는 그와 화학적으로 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20060211731A1 (en) * 1999-05-05 2006-09-21 Les Laboratories Servier New substituted pyridine or piperidine compounds
AU6611800A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Method of treating hair loss using multivalent ketoamides and amides
EP1296949A2 (en) 2000-06-21 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FI20011466A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
JP4472333B2 (ja) * 2001-08-08 2010-06-02 ペントラキシン セラピューティクス リミテッド 好ましくないタンパク質群を患者の血漿から除去するための薬剤
GB0119370D0 (en) * 2001-08-08 2001-10-03 Univ London Therapeutic agent
US6903129B2 (en) 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
US20050026929A1 (en) * 2002-04-23 2005-02-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
WO2004099173A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Theracarb Inc. Multivalent inhibitors of serum amyloid p component
ES2331131T3 (es) * 2003-05-20 2009-12-22 Novartis Ag Heterociclos de nitrogeno n-acil como ligandos de los receptores activados por los proliferadores de las peroximas.
GB0313386D0 (en) * 2003-06-10 2003-07-16 Univ London Treatment of disease
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
US7446195B2 (en) 2005-08-17 2008-11-04 Schering Corporation High affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
US9345722B2 (en) * 2006-07-24 2016-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
GB0712503D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
AU2008358292B2 (en) * 2008-06-27 2015-05-07 Pentraxin Therapeutics Limited Use
GB2470187A (en) * 2009-05-11 2010-11-17 Pharmapatents Global Ltd Captopril polymers
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
UA108227C2 (xx) 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
US10711230B2 (en) * 2012-03-30 2020-07-14 Givaudan Sa N-acyl proline derivatives as food flavoring compounds
CN103333095B (zh) * 2013-06-26 2015-06-24 中国人民解放军第二军医大学 己二酰二d-羟脯氨酸衍生物及其作为核酸疫苗佐剂的应用
DE102013012622A1 (de) * 2013-07-30 2015-02-05 Clariant lnternational Ltd Neue sterisch gehinderte cyclische Amine
GB201407506D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DE102015000124A1 (de) * 2015-01-07 2016-07-07 Clariant International Ltd. Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden
WO2017072090A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound
CN116655512A (zh) * 2023-05-31 2023-08-29 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种卡托普利的制备工艺

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
JPS53108922A (en) * 1977-03-04 1978-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd Novel synthesis of opticallactive hydroxyacid
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA1247086A (en) * 1982-02-17 1988-12-20 Francis R. Pfeiffer Renally active tetrapeptides
US4386075A (en) * 1982-02-17 1983-05-31 Smithkline Beckman Corporation Renally active tetrapeptides
CA1333807C (en) * 1987-06-15 1995-01-03 David R. Kronenthal Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JPH02157262A (ja) * 1988-12-10 1990-06-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
JPH0661099A (ja) * 1992-08-05 1994-03-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 電解コンデンサ駆動用電解液
JP3274247B2 (ja) * 1993-09-20 2002-04-15 杏林製薬株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体
FR2712888B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-09 Bioeurope Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci.
JPH0840896A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Teisan Seiyaku Kk カプトプリル類似体からなる医薬製剤
CA2230122A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 John Hargreaves Bateson Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties
JPH09157251A (ja) * 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法
EP0866805A1 (en) * 1995-12-12 1998-09-30 Karolinska Innovations AB PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)

Also Published As

Publication number Publication date
CN1217327A (zh) 1999-05-26
JPH11209343A (ja) 1999-08-03
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CA2252163A1 (en) 1999-04-30
YU47698A (sh) 2001-07-10
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US6262089B1 (en) 2001-07-17
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ID21194A (id) 1999-05-06
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TW585854B (en) 2004-05-01
US6103910A (en) 2000-08-15
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EP0915088B1 (en) 2002-09-18
NO985059D0 (no) 1998-10-30
US6740760B2 (en) 2004-05-25

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