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KR102680600B1 - 세포 성장 매트릭스 - Google Patents

세포 성장 매트릭스 Download PDF

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KR102680600B1
KR102680600B1 KR1020227046290A KR20227046290A KR102680600B1 KR 102680600 B1 KR102680600 B1 KR 102680600B1 KR 1020227046290 A KR1020227046290 A KR 1020227046290A KR 20227046290 A KR20227046290 A KR 20227046290A KR 102680600 B1 KR102680600 B1 KR 102680600B1
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바스티앙 매레스
쿠엔틴 반월레그헴
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유니버셀스 테크놀로지스 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 스페이서 층 및 하나 이상의 세포 고정화 층을 포함하는 구조화된 세포 성장 매트릭스 또는 조립체를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 매트릭스 또는 조립체를 포함하는 생물 반응기를 제공한다.

Description

세포 성장 매트릭스{CELL GROWTH MATRIX}
본 발명은 세포 성장 매트릭스, 특히, 구조화된 고밀도 세포 성장 매트릭스에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세포 성장을 위한 매트릭스 및 상기 매트릭스를 포함하는 생물 반응기(bioreactor)의 용도에 관한 것이다.
진핵 생물 세포, 동물 세포, 포유류 세포 및/또는 조직과 같은 세포를 배양하는 기술은, 이러한 세포들이 섬세하고 성장 동안 산소 및 영양을 필요로 하기 때문에 복잡하고 유지가 어렵다. 대량의 세포를 배양하는 것에 대한 필요성이 증가함에 따라, 생물 반응기 및 배양 장치는 활성 단백질 및/또는 항체 및/또는 임의의 세포 부산물(cell by-products)을 생산하기 위한 세포의 연구 및 생산에 있어서 중요한 도구가 되었다.
선행 기술의 생물 반응기는 비-구조적 세포 성장 매트릭스를 포함하고, 세포 배양 배지 순환을 위한 내부 또는 외부 순환 매커니즘을 제공한다. 일반적으로 세포 성장 매트릭스는 규칙적인 또는 불규칙한 구조의 비드 형태를 가질 수 있는 담체(carriers)를 포함하거나 또는 세포 성장과 양립할 수 있는 중합체의 직포(woven) 또는 부직포(non-woven) 마이크로섬유 또는 임의의 다른 물질을 포함할 수 있다. 담체는 다양한 형태와 면적을 가질 수 있다.
몇 가지 문제점은 공지된 생물 반응기와 비-구조적 세포 성장 매트릭스 때문일 수 있다. 패킹(packing) 동안 성장 매트릭스의 용적 균질성의 재현성 부족 및 배양 배지 흐름의 영향으로 시간 경과에 따른 이들의 이동 및 재분배는 재현되지 않는 세포 배양 환경 및 생물 반응기 내 일부가 매우 다른 미세-환경을 초래할 수 있다. 담체는 생물 반응기 내부의 목적 영역에 모일 수 있어 이로 인해 세포 배양 중에 균질성을 상당히 감소시킨다. 결과적으로, 배양된 세포의 일부는 배양 배지 및/또는 산소 공급원에 매우 제한적이거나 접근할 수 없기 때문에 세포 신진 대사가 상이하고 산물 품질이 상이하며 심지어 상기 세포가 죽고 세포 생산율이 낮아진다. 부가적으로, 비-균질성 매트릭스는 서로 달라 붙을 수 있는 담체의 가변적인 크기 및 형태로 주어지면 생산 및 포장이 어렵다. 선행 기술의 세포 성장 매트릭스의 또 다른 문제점은 세포 배양 표면을 정밀하게 결정할 수 없다는 것이다. 마지막으로, 생물 반응기에 담체를 패킹하는 것은 노동집약적이고 비용이 많이 든다.
미국 출원 번호 제 3948732호는 나선형으로 감겨진 관형 챔버 유닛을 포함하는 조립체를 기술하며, 이 챔버 유닛을 통해 배양 배지 및 세포가 챔버 내 및 나선형의 중심으로 이동하여 챔버의 내벽에 부착된다. 조립체는 관형 챔버 유닛을 상호배치하여 이격된 돌출 지지 부재(member)가 제공된 스페이서 부재를 포함한다. 이러한 돌출 부재는 축선 방향으로 나선형 조립체의 단면을 통한 가스 흐름을 용이하게 하기 위한 것이다. 스페이서 부재가 임의의 세포 또는 튜브 내의 세포 배양 배지와 접촉하지 않는 경우에는 세포에 대한 경로를 제공하지 않는다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 문제점의 적어도 일부를 극복하는 세포 성장 매트릭스 및 상기 매트릭스를 포함하는 생물 반응기를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 세포 성장 매트릭스는 좁은 부피 내에서 넓은 세포 성장 표면을 제공하면서도 배지 및 세포가 순환되도록 한다. 시스템 내 압력 강하는 특정 세포 생존 가능성에 역효과가 발생하므로 피해야 한다. 수동 조작과 비용을 최소한으로 유지하면서 재현성 및 균질성은 향상시켜야 한다. 세포와 세포 배양 배지가 이동하는 굴곡진(trortuous) 경로는, 스페이서 층 및 세포 고정화 층을 따른 경로 및 스페이서 층 및 세포 고정화 층과 평행한 경로를 용이하게 하는 스페이서 층과 함께 필요하다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 제1항, 제8항, 제14항, 제22항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 세포 성장 매트릭스 조립체(assembly) 또는 구조화된 세포 성장 매트릭스를 제공한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명은 성장 세포를 위한 본 발명의 임의의 구현예에 따른 세포 성장 매트릭스 조립체 또는 매트릭스의 용도를 제공한다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 임의의 구현예에 따른 세포 성장 매트릭스 조립체 또는 매트릭스를 포함하는 생물 반응기를 제공한다.
본 발명의 세포 성장 매트릭스 조립체 또는 매트릭스는 선행 기술에서 공지 된 것들과 비교하여 몇 가지 이점을 나타낸다. 구조화된 조립체를 사용함으로써, 세포 성장 과정 동안의 가변성이 생략되거나 최소화된다. 세포 배양 표면은 공지 된 세포 배양 표면 및 고정화 층의 수에 의해 쉽고 정확하게 결정될 수 있다. 또한, 생물 반응기 내부에 배치되는 세포 배양 표면은 매트릭스 및/또는 생물 반응기 디자인의 변형없이 쉽게 적용될 수 있다.
매트릭스는 생물 반응기 내에서 향상되고 조직화된 세포 및 세포 배양 배지의 흐름을 제공한다.
또한, 구조화된 세포 성장 매트릭스는 생물 반응기 내에서 효율적인 패킹을 제공함으로써 내부 공간의 사용을 최적화하고 상기 생물 반응기 내부의 세포 성장 표면을 증가시킨다. 따라서, 매트릭스는 높은 세포 밀도 배양 표면을 제공한다. 또한, 매트릭스의 구조화된 디자인 덕분에, 상기 매트릭스를 함유하는 생물 반응기의 일관되고 재현가능한 생산이 촉진된다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 두 구현예에 따른 매트릭스 조립체의 일부분의 단면도를 도시한다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조립체의 비-제한적인 예를 도시한다.
도 3a 내지 도 3b는 본 발명의 일 구현예에 따라 부분적으로 롤링된 매트릭스 조립체; 및 빽빽하게 패킹되도록 배치된 조립체의 구현예의 사시도(perspective view) 및 평면도를 도시한다.
도 3c는 본 발명의 일 구현예에 따라 완전 롤링된 매트릭스의 평면도를 도시한다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 일 구현예에 따른 메쉬(mesh) 스페이서 층 구조의 실시예를 도시한다.
도 5는 유체 및 세포가 상부 및 하부 또는 하부 및 상부 사이의 스페이서 층 및 고정화 층의 표면을 따라 축 방향으로 유동하는, 본 발명의 일 구현예에 따른 매트릭스 조립체가 제공된 생물 반응기 챔버를 도시한다.
도 6은 사용시 그 축을 중심으로 회전하는 본 발명의 일 구현예에 따른 매트릭스 조립체가 제공된 회전식 생물 반응기의 측면도를 도시한다.
본 발명은 세포 성장 매트릭스 조립체, 세포 성장을 위한 후자의 용도 및 상기 매트릭스 조립체를 포함하는 생물 반응기(bioreactor)에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 기술적 및 과학적 용어를 포함하는, 본 발명을 개시하는 데 사용되는 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 추가 지침에 의해, 용어의 정의는 본 발명의 교시를 더 잘 이해하기 위해 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어들은 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용되는 바와 같은 "하나의(A, an)", 및 "상기(the)"는 맥락이 명확하게 달리 지적하지 않는 한 단수 및 복수의 지시 대상 둘 다를 지칭한다. 예로서, "구획(a compartment)"은 하나 또는 하나보다 많은 구획을 지칭한다.
파라미터, 양, 일시적 지속기간 등과 같은 측정 가능 값을 언급하는 본원에 사용되는 바와 같은 "약(about)"은 그러한 변형들이 본 개시된 발명을 수행하기에 적절하다면, 특정된 값의 그리고 이로부터 -20% 이하, 바람직하게는 +/-10% 이하, 보다 바람직하게는 +/-5% 이하, 더 바람직하게는 +/-1% 이하, 및 심지어 더 바람직하게는 +/-0.1% 이하의 변형을 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 수식어 "약"이 지칭하는 값은 자체가 또한 구체적으로 개시되어야 한다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "포함한다(Comprise)", "포함하는(comprising)", 및 "포함한다(comprises)" 그리고 "~으로 구성되는(comprised of)"은 "포함한다(include)", "포함하는(including)", "포함한다(includes)" 또는 "함유한다(contain)", "함유하는(containing)", "획득한다(contains)"와 동의어이고 이어지는 것 예를 들어 구성요소의 존재를 명시하고 본 기술에 공지되거나 본원에 개시되는 추가의, 비-인용된 구성요소, 특징, 요소, 멤버, 단계를 제외하거나 배제하지 않는 포괄적 또는 개방형 용어들이다.
종단점에 의한 수치 범위의 인용은 종단점에 인용되는 것뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함되는 모든 숫자 및 분수(fraction)를 포함한다.
조립체, 매트릭스 조립체 및 매트릭스라는 용어는 본 명세서 내 전체에서 상호교환하여 사용할 수 있다.
제1 양태에 있어서, 본 발명은 세포를 부착 및 성장시키고 세포 고정화 섹션을 형성시키는 표면을 갖는 하나 이상의 세포 고정화 층을 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체를 제공한다. 이들 세포 고정화 층에 인접하여, 층들은 개방적이지만 굴곡진 경로를 통해 세포와 배지가 통과되도록 하는 스페이서 섹션을 형성하는 구조를 포함하는 하나 이상의 스페이서 층이 존재하고, 이에 따라 스페이서 층의 구조 또는 성질은, 세포 및 배양 배지가 상기 스페이서 및 고정화 층의 표면에 평행하게 이동하는 굴곡지지만 개방된 경로를 형성하도록 선택된다. 스페이서 섹션에 의해 형성된 굴곡진 경로 또는 채널은 난류(turbulence)를 형성하여 고정화 층으로의 세포 및 세포 배지 침입이 용이하게 한다.
상기 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션을 한정하고, 상기 스페이서 층은 스페이서 섹션을 한정한다.
추가의 또는 대안적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 스페이서 섹션 및 하나 이상의 세포 고정화 섹션을 포함하는 구조화된 세포 성장 매트릭스를 제공한다. 각 스페이서 섹션은 적어도 하나의 스페이서 층을 포함하고, 각 세포 고정화 섹션은 적어도 하나의 세포 고정화 층을 포함하며, 상기 스페이서 섹션에 대한 고정화 섹션의 두께 비는 적어도 0.1이고 스페이서 섹션의 두께는 적어도 0.1mm이다. 일 구현예에서, 스페이서 섹션은 세포가 층을 따라 이동하기 위한 굴곡진 경로 또는 채널을 제공하는 구조를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 굴곡진 경로는 일반적인 경로에서 변하거나 일반적인 경로를 따라 방향성 구성 요소를 갖는 경로로서 이해되어야 한다.
매트릭스 조립체는 유체 및 세포가 정치(stationary) 생물 반응기에서 스페이서 층 및 세포 고정화 층의 표면을 따라 축 방향으로 유동하도록 설계되거나, 또는 회전 생물 반응기의 경우, 두 층의 표면을 따라 접선 방향으로 유동하도록 설계된다. 따라서, 스페이서 층의 구조는 고정화 층 사이에 굴곡지지만 개방된 경로를 형성하여 난류를 생성하도록 선택되어야 한다. 이러한 난류는 세포와 배지를 고정화 층으로 유도할 것이다.
당업자는 상기 굴곡진 경로 스페이서가 다수의 방법에 의해 달성될 수 있음을 이해할 수 있으며, 이는 모두 당업계에 쉽게 공지되어 있다. 일 구현예에서, 스페이서 층은 서로의 상부에 베어링 구조 또는 구형, 거의 구형 또는 비즈와 같은 계란 모양의 물체로 구성되어, 3 차원 구조로 패킹된다(도 1B 참조). 베어링 구조는 유체가 흐를 수 있는 굴곡진 경로를 형성하는 표면 지지체에 선택적으로 고정된 볼 또는 구체로 형성된 구조로 이해되어야 한다.
다른 구현예에서, 스페이서 층은 메쉬일 수 있거나 메쉬 구조를 포함할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 메쉬 구조 또는 메쉬는 네트워크 또는 필라멘트, 와이어 또는 스레드의 웹-유사 패턴을 포함하는 구조로 이해되어야 하며, 상기 네트워크는 3 차원 직조로 형성된 구멍, 개구 또는 관통 구멍을 규정한다. 메쉬 구조의 예는 도 4a 내지 도 4d에 주어진다. 이들은 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 따른 세포 성장 매트릭스 조립체 또는 매트릭스는 고밀도 세포 성장을 가능하게 하는 기질을 제공한다. 바람직하게는, 높은 세포 밀도 생물 반응기는 최소 부피로 세포 성장 표면이 최대화되도록 한다. 본 세포 성장 매트릭스 조립체의 디자인은 이러한 요구를 충족시키도록 최적화되어 있다. 고정화 섹션에 인접한 스페이서 섹션을 제공함으로써, 세포 및 배지 흐름이 보장된다. 이러한 스페이서 섹션은 난류를 촉진하고 고정화 층을 통한 임의의 수직 유동에 추가하여, 세포 부착 섹션 사이에서 근본적으로 접선 유동을 허용한다. 이는 고정화 섹션의 고정화 층에 대한 세포 부착을 증가시킨다.
또한, 세포가 부착하기까지 세포 이동을 위한 공간을 제공하고 고정화 섹션이 필터로서 작용하는 것을 방지하는 스페이서 섹션 덕분에, 세포는 생물 반응기 내에서 보다 균질하게 분포된다. 또한, 스페이서는 대사 산물의 이동을 위한 공간을 제공함으로써 독성 대사 산물의 개선된 제거를 가능하게 한다.
또한, 상기 스페이서 섹션은 배양 배지의 분포 및 이에 따른 생물 반응기 내부의 영양소의 보다 양호한 분포를 허용한다. 생물 반응기 내부의 모든 세포에는 균등하게 배양 배지가 제공된다. 매트릭스의 구조화된 설계를 고려할 때, 선택적인 배양 배지 경로는 생물 반응기 내에서 생성되지 않을 것이다. 이는 비-구조화된 담체가 배양 배지 흐름의 영향하에 이동함에 따라 생물 반응기에 사용될 때 선택적인 배양 배지 경로를 생성하는 종래 기술의 비 구조화-된 매트릭스에 비하여 개선된 것이다. 그 결과 불균일한 세포 분포가 발생한다.
최소한의 압력 강하 및 부피 손실을 보장하기 위해, 스페이서 섹션은 세포 및 유체 흐름을 위한 굴곡진 경로를 포함하는 구조물로 구성된다. 일 구현예에서, 구조는 메쉬이다. 스페이서 섹션을 위한 메쉬 구조를 사용함으로써, 물리적 장벽의 두께는 절대 최소로 유지되어 일정한 압력을 보장하면서 주변 고정화 섹션들 사이에 충분한 공간을 허용한다.
일 구현예에서, 스페이서 층의 구조 또는 메쉬 크기는 0.05 mm 내지 5 mm일 것이다. 고정화 섹션 사이에 충분한 장벽을 제공함으로써 세포 및 배지 통과를 허용하는 것과 시스템에서 적절한 압력을 보장하고 높은 세포 밀도를 달성하는 것 사이의 균형에 다시 영향을 미치기 때문에, 구조 또는 메쉬 크기의 선택은 중요하다. 메쉬 또는 그리드의 개구부는 원형, 타원형, 정사각형 또는 직사각형과 같은 임의의 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 개구부의 크기는 적어도 0.05 mm, 적어도 0.06 mm, 적어도 0.08 mm, 적어도 0.1 mm, 적어도 0.15 mm, 적어도 0.2 mm 또는 적어도 0.25 mm이다. 또 다른 또는 추가의 구현예에서, 개구부의 크기는 최대 5 mm, 최대 4.5 mm, 최대 4 mm, 최대 3.5 mm, 최대 3 mm 또는 상기 값들 사이에 포함되는 임의의 값이다.
하나 이상의 스페이서 층으로부터 제조된 스페이서 섹션의 두께는 매트릭스 조립체의 기능에 영향을 미친다는 것을 이해할 것이다. 일 구현예에서, 스페이서 섹션의 두께는 적어도 0.1mm, 보다 바람직하게는 0.1mm 내지 5mm 사이, 보다 바람직하게는 0.2mm 내지 1mm 사이이다. 일 구현예에서, 스페이서 섹션의 두께는 0.25mm 내지 0.6mm 사이, 예를 들어 0.4mm 또는 0.5mm이다.
일 구현예에서, 스페이서 섹션의 두께(mm)는 적어도 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.3, 적어도 0.4, 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 적어도 2, 적어도 2.1, 적어도 2.2, 적어도 2.3, 적어도 2.4, 적어도 2.5, 적어도 2.6, 적어도 2.7, 적어도 2.8, 적어도 2.9, 적어도 3, 적어도 3.1, 적어도 3.2, 적어도 3.4, 적어도 3.5, 적어도 3.6, 적어도 3.7, 적어도 3.8, 적어도 3.9, 적어도 4, 적어도 4.1, 적어도 4.2, 적어도 4.3, 적어도 4.4, 적어도 4.5, 적어도 4.6, 적어도 4.7, 적어도 4.8, 적어도 4.9, 적어도 5, 적어도 5.5, 적어도 6, 적어도 6.5, 적어도 7, 적어도 7.5, 적어도 8, 적어도 8.5, 적어도 9, 적어도 9.5, 적어도 10 또는 상기 값들 사이에 포함되는 임의의 값이다.
추가의 또는 대안적인 구현예에서, 스페이서 섹션의 두께(mm)는 최대 1000, 최대 950, 최대 900, 최대 850, 최대 800, 최대 750, 최대 700, 최대 650, 최대 600, 최대 550, 최대 500, 최대 450, 최대 400, 최대 350, 최대 300, 최대 250, 최대 200, 최대 190, 최대 180, 최대 170, 최대 160, 최대 150, 최대 140, 최대 130, 최대 120, 최대 110, 최대 100, 최대 95, 최대 90, 최대 85, 최대 80, 최대 75, 최대 70, 최대 65, 최대 60, 최대 55, 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 12 또는 상기 값들 사이에 포함되는 임의의 값이다.
세포 고정화 섹션의 두께는 시스템이 기능하는데 동등하게 중요할 것이다. 너무 두꺼운 세포 고정화 섹션은 빈약한 밀집 지역을 초래하는 반면, 너무 얇은 섹션은 이용가능한 세포 성장 표면에 부정적인 영향을 미치고, 다시 부정적으로 세포 성장에 영향을 미친다. 바람직하게는, 고정화 섹션의 두께는 0.1 mm 내지 15 mm 사이, 보다 바람직하게는 0.1 mm 내지 10 mm 사이, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 mm 사이 또는 0.1 mm 내지 1 mm 사이일 것이다.
세포 성장을 위해서는 세포 성장 표면과 충분히 큰 세포 표면 사이의 배지 흐름과 충분한 세포간의 균형이 필요하다. 본 발명자들은 스페이서 섹션에 대한 세포 고정화 섹션의 두께 사이의 비율을 적어도 0.1, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5 사이, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 사이, 예컨대 1:1로 하는 것이 이상적이라는 것을 발견하였다. 이에 따라, 시스템의 요구 사항이 충족된다.
일 구현예에서, 스페이서 섹션에 대한 고정화 섹션의 두께 비는 적어도 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.3, 적어도 0.4, 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 적어도 2, 적어도 2.1, 적어도 2.2, 적어도 2.3, 적어도 2.4, 적어도 2.5, 적어도 2.6, 적어도 2.7, 적어도 2.8, 적어도 2.9, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10 또는 상기 값들 사이에 포함되는 임의의 값이다.
추가의 또는 대안적인 구현예에서, 스페이서 섹션에 대한 고정화 섹션의 두께 비는 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 19 최대 18, 최대 17, 최대 16, 최대 15, 최대 14, 최대 13, 최대 12, 최대 11 또는 상기 값들 사이에 포함되는 임의의 값을 포함할 수 있다.
매트릭스 조립체에서 스페이서 섹션 및 고정화 섹션을 각각 구성하는 스페이서 층 및/또는 세포 고정화 층은 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 플라즈마 처리된 폴리에틸렌, 플라즈마 처리된 폴리 에스테르, 플라즈마 처리된 폴리 프로필렌 또는 플라즈마 처리된 폴리아미드로부터 선택된 생체 적합성 중합체로 제작된다. 상기 층은 친수성 또는 소수성일 수 있다. 세포 고정화 층은 친수성인 것이 바람직하다.
두 층의 두께는 0.05 mm 내지 3 mm 사이, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 mm 사이 또는 0.1 내지 1 mm 사이일 때 유리할 것이다.
세포 고정화 층에 적합한 물질은 직포 또는 부직포 물질일 수 있다. 바람직하게는, 부직포 물질이 사용된다. 부직포는 직포 물질과 반대로, 직조 또는 편직에 의해 생성되지 않고 섬유를 실로 전환시킬 필요가 없는 직물이다. 부직포는 섬유 또는 필라멘트를 기계적으로, 열적으로 또는 화학적으로 얽힘으로써(및 필름을 관통시킴으로써) 함께 결합된 시트 또는 웹 구조로 광범위하게 정의된다. 본 명세서에서 사용되는 부직포 물질의 성질은 천연 섬유 또는 합성 섬유를 포함하는 임의의 기원일 수 있다. 바람직하게는, 부직포는 폴리에스테르 또는 폴리프로필렌과 같은 중합체로 제조된다. 본 발명에서 사용되는 세포 고정화 층은 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethyleentereftalate) 부직포로부터 선택될 수 있다. 부직포 물질은 세포 부착 및 흐름을 향상시키기 위해 플라즈마 처리될 수 있다.
스페이서 층은 상술한 바와 같은 메쉬 크기를 갖는 (생체 적합성) 중합체로 이루어질 수 있다. 일 구현예에서, 스페이서 층은 합성 직물 또는 구조이다. 다른 구현예에서, 스페이서 층은 베어링 구조이다. 이러한 구조는 생체 고분자(예를 들어, 알지네이트)로부터 생성될 수 있다. 이 목적을 위한 다른 적합한 물질은 실리카, 폴리스티렌, 아가로스, 스티렌 디비닐벤젠, 폴리아크릴로니트릴 또는 라텍스이다.
스페이서 층은 미생물 오염(bioburden)을 감소시키기 위해 감마 조사될 수 있다.
매트릭스 조립체의 디자인은 생물 반응기의 유형과 적용에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 고정화 섹션과 스페이서 섹션은 교대로 위치된다. 교대로 위치한다는 것은 각 스페이서 섹션 다음에 세포 고정화 섹션이 뒤따르고, 이는 그 자체로 스페이서 섹션이 뒤따르는 것을 의미한다. 교대로 배치된 부분은 매트릭스 및/또는 매트릭스가 도입될 생물 반응기의 용도에 따라 도면들(하기 참조)에 나타낸 바와 같은 수평 위치 또는 수직 위치에서 번갈아 나타날 수 있다.
이 구현예에서, 하나 이상의 세포 고정화 층이 하나 이상의 스페이서 층 상에 중첩된다(또는 그 반대). 여러 고정화 및 스페이서 섹션의 적층(stack)을 생성하는 데 필요한 것으로 간주되는 경우, 이러한 배치는 여러 번 반복될 수 있다. 이상적으로는, 말단 배치는 상술한 레이어링의 1 내지 500 사이의 교번(alternations)을 포함할 수 있다. 적층된 층은 프레임 또는 카세트에 위치되거나 또는 그 주변에 밀봉/연결될 수 있다. 다른 구현예에서, 달성된 적층은 나선형 배치를 달성하기 위해 축 또는 중심부 주변에서 롤링될 수 있다.
고정화 섹션 및 스페이서 섹션 모두에 사용되는 층의 양은 층의 적용, 특징(치수, 크기, 등) 및 원하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다. 따라서, 고정화 섹션 또는 스페이서 섹션 내의 층의 양은 1 내지 20 사이, 보다 바람직하게는 1 내지 10 사이, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 사이일 수 있다.
언급한 바와 같이, 스페이서 섹션의 존재는 배양 배지가 흐르는 매트릭스 내부에 공간을 형성한다. 이는 매트릭스를 통한 배양 배지의 개선된 순환을 제공하여 모든 배양된 세포에 도달하게 한다. 이러한 효과는 스페이서 섹션이 하나의 스페이서 층을 포함하고 고정화 섹션이 두 개의 고정화 층을 포함하는 구현예에서 훨씬 향상된다. 스페이서 섹션을 통해 매트릭스 내부로 흐르는 배양 배지는 세포 고정 화 섹션에 대해 접선 방향으로 배향된다.
스페이서 섹션은 스페이서 층의 강성(rigidity)으로 인해 매트릭스의 강성을 향상시킨다. 본 발명의 임의의 구현예에 따른 매트릭스는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 압축될 수 있다. 압축된 매트릭스의 크기는 비-압축 매트릭스의 크기에 비해 최대 20%, 바람직하게는 최대 15%, 보다 바람직하게는 최대 10% 감소된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 스페이서 층 또는 섹션의 한 표면은 임의의 세포 고정화 층 또는 다른 층 또는 섹션에 의한 적용 범위를 적어도 부분적으로 포함하지 않는다. 비-적용 층 섹션 또는 층은 임의의 생물 반응기의 내벽과 접촉하여 위치하도록 설계된다. 이 디자인은 생물 반응기 내부의 플런저(plunger) 효과를 방지한다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, 매트릭스 조립체는 고정 섹션을 형성하는 상술한 바와 같은 하나 이상의 세포 고정화 층과, 상기 세포 고정화 층에 인접(예를 들어, 상부 및/또는 하부)하게 위치하는, 스페이서 섹션을 형성하는 상술한 바와 같은 하나 이상의 스페이서 층의 배치로 구성된다. 선택적으로, 상기 레이어링이 반복되어 하나 이상의 세포 고정화 층과 하나 이상의 스페이서 층의 교대, 적층된 배치로 형성될 수 있다. 상기 결과적인 배치는 후속적으로 축 또는 중앙을 따라 나선형 또는 동심형으로 권취된다. 스페이서 섹션의 두께는 0.1mm 내지 5mm 사이, 보다 바람직하게는 0.2mm 내지 1mm일 수 있는 반면, 고정화 섹션의 두께는 0.1 내지 5mm일 수 있다. 스페이서 섹션의 두께에 대한 고정화 섹션의 두께의 비는 바람직하게는 1:2 내지 2:1 사이, 가장 바람직하게는 1:1이다. 이를 달성하기 위한 층의 양은 사용된 층의 특성에 따라 달라질 수 있으나, 상술한 바와 같이 자유롭게 선택할 수 있으며, 2 개의 고정화 층을 사용하고, 1 개의 스페이서 층을 사용하는 경우 양호한 결과가 달성되는 것을 발견하였다. 스페이서 및 고정화 층의 두께는 0.05 mm 내지 3 mm 사이, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 mm 사이 또는 0.1 내지 1 mm 사이이다. 고정화 및 스페이서 층의 물질은 제한적으로 해석되어서는 안되나, 고정화 층은 바람직하게는 다른 구현예에서 상술한 바와 같은 직포 또는 부직포 직물 또는 물질로 제조된다. 또한, 상기 스페이서 층은 직포 또는 부직포 물질로 형성될 수 있으며 메쉬 구조를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 생물 반응기 내에 위치될 때 생물 반응기의 벽을 향하는 측면 인 조립체의 외부 층은 스페이서 층일 것이다. 이는 반응기의 벽에 대한 세포 성장을 방지한다. 이러한 생물 반응기는 가열될 수 있으며 이 영역에서 세포 성장은 세포 수율 및/또는 품질을 손상시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 여러 개의 스페이서 층이 양호한 단열을 보장하기 위해 조립체의 외부 경계에 또 다시 제공된다. 또 다른 구현예에서, 스페이서 층 이외의 다른 물질로 만들어진 단열 층이 제공된다.
매트릭스의 조립은 종래 기술에 비해 간단하고 반복 가능하다. 본 발명은 특정 치수 및/또는 세포 성장 표면을 갖는 매트릭스를 용이하게 생산할 수 있는 가능성을 제공함으로써 확장 가능한 매트릭스를 추가적으로 제공한다. 본 발명의 조립체/매트릭스의 확장성은 제공된 배양 배지 흐름의 균질성 및/또는 품질에 영향을 미치지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 성장 세포를 위한 상술한 임의의 구현예에 따른 조립체/매트릭스의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상술한 임의의 구현예에 따른 조립체 또는 매트릭스를 포함하는 생물 반응기를 제공한다. 생물 반응기는 둘 이상의 조립체 또는 매트릭스를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 상기 매트릭스를 포함하는 조립체 /매트릭스 및/또는 생물 반응기는 일회용이다. 조립체/매트릭스는 생물 반응기에서 수직 또는 수평으로 위치할 수 있다.
바람직하게는, 조립체/매트릭스는 생물 반응기 내부 공간의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%를 나타낸다. 상기 매트릭스는 생물 반응기 내부 공간의 최대 100%, 최대 90%, 최대 80%, 최대 70% 또는 최대 60%를 나타낸다.
생물 반응기는 관류 생물 반응기, 웨이브 생물 반응기, 원통형 생물 반응기, 회전 생물 반응기, 백(bag) 생물 반응기, 이동 베드 생물 반응기, 팩형(packed) 베드 생물 반응기, 섬유 생물 반응기, 멤브레인 생물 반응기, 배치(batch) 생물 반응기, 또는 연속 생물 반응기와 같은 당업자에게 공지된 임의의 유형의 생물 반응기일 수 있다. 생물 반응기는 임의의 형상일 수 있으며, 예를 들어, 스테인레스 스틸, 유리 또는 플라스틱과 같은 임의의 물질로 제작될 수 있다.
본 발명은 이전에 설명된 임의의 형태의 실현에 제한되지 않고 일부 수정이 첨부된 청구범위의 재평가 없이 제시된 예에 추가될 수 있다는 것이 예상된다.
도면
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 두 구현예에 따른 매트릭스 조립체의 일부분의 단면도를 도시한다. 하나 이상의 세포 고정화 층(2)(고정화 섹션(10)을 형성함) 사이에 하나 이상의 스페이서 층(3 또는 3')을 제공함으로써, 난류(검은 화살표로 나타냄) 및 랜덤 수직 흐름(수평 열린 화살표)이 촉진된다. 조립체는 고정화된 베드 내에서 사용될 때 충분한 유동 분포를 허용하는 유체 경로를 구성한다. 이러한 설계에 의해, 액체 유동 균질성이 보장되고, 결과적으로 세포가 조립체 상에 균등하게 분포된다. 굴곡진, 개방 경로를 형성하는 스페이서를 제공함으로써, 세포와 배지 흐름이 두 층의 표면을 따라 허용된다. 난류는 세포와 배지를 세포 고정화 층 내부 깊이 밀어 넣는다. 전체적으로, 이 디자인은 세포 생산에 사용될 때 재현성과 균질성을 촉진한다.
도 1a는 스페이서 섹션(11)이 메쉬 직물로 만들어진 하나 이상의 스페이서 층(3)을 포함하는 구현예를 도시한다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 가능한 메쉬 직물의 예가 도 4a 내지 도 4d에 도시되어 있으며, 다양한 형태의 개구부를 나타낸다.
도 1b는 스페이서 섹션이 비드와 같은 구형 또는 거의 구형의 물체로 제조되는 다른 실시예를 도시한다.
메쉬 구조 및 비드 모두는 상술한 바와 같은 굴곡진, 개방 경로를 제공하는 구조 또는 층의 예이다.
도 2a 내지 도 2d는 각각 세포 고정화 섹션(10) 및 스페이서 섹션(11)을 구성하는 스페이서 층에 대한 고정화 층의 수의 가능한 배열을 나타낸다.
본 명세서에서 섹션의 두께는 함유된 층의 두께의 합에 해당한다. 일 구현예에서, 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, 스페이서 섹션(11)은 하나의 스페이서 층을 포함하고, 세포 고정화 섹션(10)은 2 개의 세포 고정화 층을 포함한다. 이러한 배치에서, 각 고정화 층의 적어도 하나의 표면은 스페이서 층의 한 표면과 접촉한다. 도 2c 및 2d는 대안적인 구현예를 도시하며, 여기서 스페이서 섹션(11)은 하나의 스페이서 층을 포함하고 고정화 섹션은 3 개의 고정화 층을 포함한다.
스페이서 섹션 및 세포 고정화 섹션은 임의의 형상일 수 있고 상이한 차원의 유사성을 가질 수 있다. 매트릭스는 상이한 섹션을 교대함으로써 형성되어 3 차원 (3D) 매트릭스를 획득할 수 있다. 상기 매트릭스는 원통형, 삼각형, 직사각형 또는 임의의 불규칙한 3 차원 형상과 같은 임의의 기하학적 형상을 가질 수 있다. 또한, 매트릭스는 나선형을 얻기 위해 3D 매트릭스를 롤링시키는 것과 같이 3D 매트릭스를 추가로 성형함으로써 획득되는 다른 형상을 가질 수 있다.
각각 롤링된 매트릭스의 사시도 및 평면도를 나타내는 도 3a 내지 도 3b에 롤링된 매트릭스의 예가 도시되어있다. 이러한 도면들은 나선 구조를 보여주기 위해 "느슨하게" 롤링된 매트릭스 또는 조립체를 보여준다. 매트릭스의 롤링 정도는 조립체의 사용 및/또는 사용자의 목적에 따라 가변적이라는 것을 이해해야 한다. 조립체 또는 매트릭스는 도 3c에 도시된 나선형 구조물과 같은 구조물로 강하게 롤링될 것이다.
도 3c는 본 발명의 실시예를 보여주며, 하나 이상의 세포 고정화 층(2)이 메쉬 구조로 제조된 하나 이상의 스페이서 층(3)에 인접하고, 레이어링이 선택적으로 수회 반복되어 적층 배치를 달성할 수 있다. 메쉬 구조의 예를 도 4a 내지 도 4d(확대도)에 나타냈다. 바람직하게는, 본 발명의 스페이서 층에 포함된 메쉬 구조는, 두 고정화 층 사이에 적층될 때, 세포 및 유체의 유동을 위한 굴곡진 경로를 형성한다. 대안적으로, 이러한 굴곡진 경로를 형성하는 다른 스페이서 구조가 사용될 수 있다. 도 3c에 도시된 구현예는 축 또는 중심을 따라 연속적으로 나선형 또는 동심형으로 롤링됨으로써 모든 층이 견고하게 감겨지는 것을 보여준다. 중심의 직경, 층의 길이 및/또는 양은 궁극적으로 조립체 또는 매트릭스의 크기를 규정할 것이다. 바람직하게는, 층의 두께는 0.1 내지 5 mm 사이일 것이다. 도 3d에 도시 된 구현예에서, 층의 두께는 0.25 내지 0.7 mm 사이이며, 이에 의해 2 개의 세포 고정화 층이 하나의 스페이서 층에 의해 교호된다. 바람직하게는, 형성된 나선형 배치의 외부 층은 하나 이상의 스페이서 층일 것이다. 대안적으로, 단열 층은 외부 층으로서 제공될 수 있으며, 이는 스페이서 및 세포 고정화 층 모두와 상이하다. 스페이서 층은 바람직하게는 0.05 mm 내지 5 mm 사이의 메쉬 크기를 갖는 직조된 메쉬 직포이다. 세포 고정화 층은 부직포인 것이 바람직하다.
도 5 및 도 6은 각각 본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조립체가 제공된 정치(stationary) 생물 반응기 및 회전 생물 반응기를 도시한다.
도 5 및 도 6에서, 도 3c에 도시된 바와 같은 매트릭스가 생물 반응기 챔버에 포함된다. 두 실시예 모두에서, 세포 및 배지의 흐름은 스페이서 층에 의해 생성된 경로를 따른다.
도 5에 도시된 구현예에서, 배양 배지 및 세포는 스페이서 및 고정화 층의 표면을 따라(상부에서 하부 또는 하부에서 상부로) 축 방향으로 매트릭스 조립체를 통해 흐른다.
도 6은 매트릭스 조립체가 부분적으로 배지에 잠기고, 생물 반응기 및 매트릭스가 그들의 축을 따라 회전하는 회전 생물 반응기를 도시한다. 이 구현예에서, 배지 및 세포의 흐름은 스페이서 및 고정화 층(나선형 경로)의 표면을 따라 접선 방향으로 존재할 것이다.

Claims (34)

  1. 세포가 부착 및 성장할 수 있는 표면을 갖는 하나 이상의 세포 고정화 층 및 상기 하나 이상의 세포 고정화 층에 인접한 굴곡진 경로(tortuous path) 생성 구조물을 함유하는 하나 이상의 스페이서 층을 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체로서,
    상기 하나 이상의 세포 고정화 층 및 상기 하나 이상의 스페이서 층 모두의 표면을 따라 세포 및 배지가 통과되도록 하나, 굴곡진 경로에서는 굴곡진 경로가 난류(turbulence)를 생성하여 상기 세포를 상기 하나 이상의 세포 고정화 층 내로 효율적으로 이동시키고 그 깊이에서 부착되도록 하고,
    상기 하나 이상의 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션으로 정의되며,
    상기 하나 이상의 스페이서 층은 스페이서 섹션으로 정의되고,
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이며,
    상기 세포 고정화 섹션과 상기 스페이서 섹션은 교대로 반복된 방식으로 위치하고; 그리고
    상기 각각의 스페이서 섹션은 인접한 세포 고정화 섹션으로의 랜덤 수직 흐름을 촉진하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 메쉬 구조를 포함하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 0.05 mm 내지 5 mm의 메쉬 크기를 갖는 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 스페이서 섹션의 두께는 적어도 0.1mm인 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 세포 성장 매트릭스 조립체는 하나 이상의 세포 고정화 층 및 상기 세포 고정화 층에 인접하게 위치된 하나 이상의 스페이서 층의 배치(configuration)를 포함하고, 결과적인 배치는 중심부 주변에 감아지는 나선형(spiral)- 또는 동심형(concentric)인 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 세포 고정화 층은 직포(woven fabric) 또는 부직포(non-woven fabric)로 제조되는 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 스페이서 섹션의 두께는 0.1 내지 5mm인 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  8. 하나 이상의 스페이서 섹션 및 하나 이상의 세포 고정화 섹션을 포함하는 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스로서,
    상기 스페이서 섹션은 굴곡진 경로를 갖는 적어도 하나의 스페이서 층을 포함하고, 상기 세포 고정화 섹션은 적어도 하나의 세포 고정화 층을 포함하며,
    상기 굴곡진 경로는 난류(turbulence)를 생성하여 세포를 상기 세포 고정화 층 내로 이동시키고 그 깊이에서 부착되도록 하고,
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이며,
    상기 스페이서 섹션의 두께는 적어도 0.1mm이고,
    상기 세포 고정화 섹션과 상기 스페이서 섹션은 교대로 반복된 방식으로 위치하고;
    상기 각각의 스페이서 섹션은 인접한 세포 고정화 섹션으로의 랜덤 수직 흐름을 촉진하는 것인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 세포 및 배양 배지가 상기 스페이서 층 및 고정화 층의 표면을 따라 이동하기 위한 굴곡진(tortuous) 개방 경로를 생성하는 것인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 메쉬 구조를 포함하는, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  11. 제10항에 있어서
    상기 스페이서 층의 메쉬 크기는 0.05mm 내지 5mm인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 스페이서 층 및/또는 상기 세포 고정화 층은 생체 적합성 중합체로 제조되는 것인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 세포 고정화 층은 친수성인 것인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 소수성 또는 친수성인 것인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  15. 제8항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서 층은 세포 고정화 층에 의해 적어도 부분적으로 덮이지 않는(free) 것인, 구조화된(structured) 세포 성장 매트릭스.
  16. 직포(woven fabric) 또는 부직포(nonwoven fabric)로 제조된 하나 이상의 세포 고정화 층, 및 상기 하나 이상의 세포 고정화 층에 인접한 메쉬 구조로 제조된 하나 이상의 스페이서 층의 배치(configuration)를 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체로서,
    상기 배치는 축을 따라 감아지는 나선형(spiral) 또는 동심형(concentric)이고, 상기 하나 이상의 스페이서 층의 메쉬 크기는 0.05 mm 내지 5 mm이고, 상기 하나 이상의 스페이서 층 및 고정화 층의 두께는 0.05 mm 내지 3 mm이며,
    상기 하나 이상의 스페이서 층은 상기 하나 이상의 세포 고정화 층에 인접한 굴곡진 경로(tortuous path) 생성 구조물을 함유하고,
    상기 굴곡진 경로는 난류(turbulence)를 생성하여 세포를 상기 하나 이상의 세포 고정화 층 내로 효율적으로 이동시키고 그 깊이에서 부착되도록 하고;
    상기 하나 이상의 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션으로 정의되며,
    상기 하나 이상의 스페이서 층은 스페이서 섹션으로 정의되고,
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이며;
    상기 세포 고정화 섹션과 상기 스페이서 섹션은 교대로 반복된 방식으로 위치하고;
    상기 각각의 스페이서 섹션은 인접한 세포 고정화 섹션으로의 랜덤 수직 흐름을 촉진하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  17. 세포가 부착 및 성장할 수 있는 제1 표면을 갖는 적어도 하나의 세포 고정화 층, 및 상기 적어도 하나의 세포 고정화 층의 표면과 접촉하는 적어도 하나의 스페이서를 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체로서,
    상기 적어도 하나의 스페이서는 세포와 배지가 제1 표면을 따라 그리고 상기 적어도 하나의 스페이서에 의해 형성된 굴곡진 경로를 통해 통과할 수 있도록 하고,
    상기 굴곡진 경로는 난류(turbulence)를 생성하여 세포를 상기 적어도 하나의 세포 고정화 층 내로 효율적으로 이동시키고 그 깊이에서 부착되도록 하고;
    상기 적어도 하나의 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션으로 정의되며,
    상기 적어도 하나의 스페이서는 스페이서 섹션으로 정의되고,
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이며,
    상기 세포 고정화 섹션과 상기 스페이서 섹션은 교대로 반복된 방식으로 위치하고;
    상기 각각의 스페이서 섹션은 인접한 세포 고정화 섹션의 적어도 하나의 세포 고정화 층을 통해 랜덤 수직 흐름을 촉진하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서의 제1 또는 제2 스페이서는 메쉬 또는 베어링 구조를 포함하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서는 상기 적어도 하나의 세포 고정화 층의 상부 또는 하부에 적층되는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서는 수직 배향으로 상기 적어도 하나의 세포 고정화 층과 나란히 위치하여, 상기 스페이서의 말단에 진입하는 배지가 적어도 하나의 스페이서의 표면을 통해 흐를 수 있도록 하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 세포 고정화 층은 제2 표면을 포함하고, 상기 제2 표면과 접촉하기 위한 제2 스페이서를 추가적으로 포함하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서의 제1 및 제2 스페이서는 상기 적어도 하나의 세포 고정화 층의 상부 또는 하부에 적층되는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서의 제1 및 제2 스페이서는 수직 배향으로 적어도 하나의 세포 고정화 층과 나란히 위치하여, 상기 스페이서의 말단에 진입하는 배지가 적어도 하나의 스페이서의 표면을 통해 흐를 수 있도록 하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  24. 세포가 부착 및 성장할 수 있는 표면 및 내부를 갖는 적어도 하나의 세포 고정화 층, 및 세포와 배지가 상기 표면을 따라 그리고 적어도 하나의 스페이서의 굴곡진 경로를 통해 통과할 수 있도록 하는 적어도 하나의 스페이서를 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체로서,
    상기 굴곡진 경로는 난류(turbulence)를 생성하여 세포를 상기 적어도 하나의 세포 고정화 층 내로 효율적으로 이동시키고 그 깊이에서 부착되도록 하고;
    상기 조립체는 적어도 하나의 고정화 층과 적어도 하나의 스페이서가 방사 방향으로 교호되도록 나선형 배치를 갖고,
    상기 적어도 하나의 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션으로 정의되며,
    상기 적어도 하나의 스페이서는 스페이서 섹션으로 정의되고,
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이며,
    상기 세포 고정화 섹션과 상기 스페이서 섹션은 교대로 반복된 방식으로 위치하고;
    상기 각각의 스페이서 섹션은 인접한 세포 고정화 섹션으로의 랜덤 수직 흐름을 촉진하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  25. 세포가 부착 및 성장할 수 있는 표면 및 내부를 각각 갖는 적어도 2개의 세포 고정화 층, 및 세포와 배지가 상기 표면을 따라 그리고 적어도 하나의 스페이서의 굴곡진 경로를 통해 통과할 수 있도록 하는 적어도 하나의 스페이서를 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체로서,
    상기 굴곡진 경로는 난류(turbulence)를 생성하여 세포를 상기 적어도 2개의 세포 고정화 층 내로 효율적으로 이동시키고 그 깊이에서 부착되도록 하고,
    상기 적어도 2개의 세포 고정화 층과 상기 적어도 하나의 스페이서는 적층된 배치로 배열되고;
    상기 적어도 2개의 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션으로 정의되며,
    상기 적어도 하나의 스페이서는 스페이서 섹션으로 정의되고,
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이며,
    상기 세포 고정화 섹션과 상기 스페이서 섹션은 교대로 반복된 방식으로 위치하고;
    상기 각각의 스페이서 섹션은 인접한 세포 고정화 섹션으로의 랜덤 수직 흐름을 촉진하는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  26. 하나 이상의 세포 고정화 층 및 하나 이상의 스페이서 층을 포함하는 세포 성장 매트릭스 조립체로서,
    상기 하나 이상의 세포 고정화 층은 세포가 부착 및 성장할 수 있는 표면을 갖는, 직포(woven) 또는 부직포 재료(nonwoven material)로 제조되고, 상기 하나 이상의 세포 고정화 층은 세포 고정화 섹션으로 정의되고;
    상기 하나 이상의 스페이서 층은 굴곡진 경로(tortuous path) 생성 구조물을 함유하고, 상기 하나 이상의 스페이서 층은 상기 세포 고정화 섹션에 인접한 스페이서 섹션으로 정의되고;
    상기 세포 고정화 섹션의 두께 대 상기 스페이서 섹션의 두께의 비는 1:2 내지 2:1이거나 또는 상기 조립체의 외부 층은 하나 이상의 스페이서 층에 의해 형성되는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 메쉬 구조를 포함하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  28. 제26항에 있어서
    상기 스페이서 층의 메쉬 크기는 0.05mm 내지 5mm인 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 스페이서 섹션의 두께는 적어도 0.1 내지 5mm인 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  30. 제26항에 있어서,
    상기 조립체는 중심부 주변에 감아지는 나선형(spiral)- 또는 동심형(concentric)인 것을 특징으로 하는, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  31. 제26항에 있어서,
    적어도 2개의 세포 고정화 층 및 적어도 하나의 스페이서를 포함하고,
    상기 적어도 2개의 세포 고정화 층 및 적어도 하나의 스페이서는 적층된 배치로 배열되는 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  32. 제26항에 있어서,
    상기 세포 고정화 층은 친수성인 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  33. 제26항에 있어서,
    상기 스페이서 층은 소수성 또는 친수성인 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
  34. 제26항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스페이서 층은 세포 고정화 층에 의해 적어도 부분적으로 덮이지 않는(free) 것인, 세포 성장 매트릭스 조립체.
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