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KR102608265B1 - H3 리간드의 사수화물, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

H3 리간드의 사수화물, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR102608265B1
KR102608265B1 KR1020197027549A KR20197027549A KR102608265B1 KR 102608265 B1 KR102608265 B1 KR 102608265B1 KR 1020197027549 A KR1020197027549 A KR 1020197027549A KR 20197027549 A KR20197027549 A KR 20197027549A KR 102608265 B1 KR102608265 B1 KR 102608265B1
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disorder
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마르크 카페
잔느-마리 르꽁트
장-샤를 슈바르츠
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비오프로제
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Abstract

본 발명은 화합물:(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 그것의 제조방법 및 그것의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

H3 리간드의 사수화물, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 화학식 (A)의 H3 리간드의 사수화물(tetrahydrate) 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물 (A)의 사수화물의 제조방법, 및 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 그것의 치료적 용도에 관한 것이다.
화학식 (A)의 화합물은 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드이다.
상기 화합물은 WO 2006/117609에 그의 유리 염기 형태, 그의 옥살레이트 및 히드로클로라이드와 함께 개시되어 있으며, 많은 다른 비이미다졸 히스타민 H3 리간드 및 그들의 치료적 용도가 개시되어있다.
개시된 H3 리간드 중에서, (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1- 일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드가 매우 강력한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 그것은 액체이므로 약학적 용도로는 선호되지 않는다.
옥살레이트 염은 옥살산 칼슘의 침착을 야기할 수 있으므로 그것의 옥살레이트 염도 약물 후보로서 적합하지 않다.
그것의 모노히드로클로라이드 염은 74 ℃에서 녹아서 알약(pill)을 제조할 때 압축 동안 녹아버릴 가능성이 있다. 따라서 추가적인 개발에는 부적합한 것으로 예상되었다.
디히드로클로라이드 염은 의약품의 안정성 요건을 충족시키기에는 너무 흡습성인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 화합물 (A)의 상기 형태 중 어느 것도 약학적 용도에 적합하지 않다.
예상치 못하게, 화합물 (A)의 사수화물은 녹는점이 높고 고도로 안정하며 결정성이므로 약물 후보에 필요한 요건을 충족시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서 제 1 목적에 따르면 본 발명은 화학식 (A)의 화합물의 사수화물 형태에 관한 것이다.
"화합물 (A)의 사수화물"이라는 표현은 화합물 (A) 하나의 분자 및 네 개의 물 분자를 포함하는 화학적 물질(chemical entity)을 지칭한다.
"화학물 (A)의 염기"는 다음 화합물을 지칭한다:
화학물 (A)의 사수화물 형태는 결정형태로 존재할 수 있다.
따라서 일 구체예에 따르면 본 발명은 또한 화합물 (A)의 사수화물의 결정 형태에 관한 것이다.
화합물 (A)의 사수화물의 결정 형태는 일반적으로 분말 형태이며, 이의 특징은 유리 염기 형태 또는 화합물 (A)의 다른 염과 비교하여 개선된 것이다. 화합물 (A)의 사수화물은 적어도 30 % 내지 70 % 범위의 상대 습도에 대해 안정적이며, 이는 전술한 디히드로클로라이드의 흡습성에 비해 개선된 물성이다. 화합물 (A)의 사수화물은 또한 20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 안정하다.
화합물 (A)의 사수화물은 다음 특징 중 하나 이상을 나타낸다 :
일 구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물 형태는 모세관 방법에 의해 측정될 때 약 191 ℃의 용융 피크를 나타낸다.
또다른 구체예에 따르면, 시차 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry)에 의한 분석은 4 개의 물 분자의 손실에 상응하는 약 53 ℃ 및 83 ℃ 에서 개시되는 2 개의 흡열 이벤트를 나타내고; 마지막 이벤트는 약 191 ℃에서 개시되는 것으로 관찰되었다.
또다른 구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물의 수분 함량은 14 내지 16 중량%, 일반적으로 약 15.3±0.7 중량%를 포함한다.
또다른 구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물 형태는 하기 분말 X-선 디프락토그램 라인들 중 하나 이상을 나타낸다:
각도(2-세타°) d값(옹스트롬) 강도(카운트) 상대강도(%)
5.1 17.5 476 20.9
9.7 9.1 998 43.8
10.2 8.7 438 19.2
11.1 8.0 312 13.7
12.5 7.1 2276 100
13.1 6.8 517 22.7
14.6 6.1 700 30.8
15.2 5.8 624 27.4
15.8 5.6 375 16.5
16.5 5.4 1051 46.2
17.4 5.1 275 12.1
18.2 4.9 553 24.3
19.0 4.7 698 30.7
19.5 4.6 969 42.6
20.5 4.3 555 24.4
21.0 4.2 374 16.4
22.0 4.1 1000 43.9
22.5 3.9 446 19.6
23.7 3.8 467 20.5
24.3 3.7 588 25.8
24.8 3.6 1386 60.9
25.2 3.5 408 17.9
26.2 3.4 1352 59.4
26.7 3.3 370 16.3
27.2 3.3 292 12.8
27.5 3.2 336 14.8
28.4 3.1 1058 46.5
29.5 3.0 527 23.2
보다 구체적으로는 다음 피크들을 나타낸다:
각도(2-세타°) d (옹스트롬)
9.7 9.1
12.5 7.1
14.6 6.1
15.2 5.8
16.5 5.4
19.0 4.7
19.5 4.6
22.0 4.1
24.3 3.7
24.8 3.6
26.2 3.4
28.4 3.1
추가적인 목적에 따르면, 본 발명은 또한 화합물 (A)의 사수화물 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 (A)의 사수화물은 농축에 의한 용매로부터의 불용화, 반 용매(anti-solvent)의 첨가, 또는 온도를 낮추는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
일구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물 형태의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
-화합물 (A)를 물에 용해시키는 단계;
-고체가 분리될 때까지 농축하는 단계; 및
-상기 고체를 원하는 최종 수분 함량, 예컨대 14-16중량%, 특히 15.3±0.7중량%가 될 때까지 건조시키는 단계.
농축은 일반적으로 증발로 달성할 수 있다.
또다른 구체예에 따르면, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
-화합물 (A)의 염기 형태에 수성 염산을 첨가하는 단계;
-아세톤을 첨가하고 고체가 분리될 때까지 시딩하는 단계;
-여과하는 단계; 및
-상기 고체를 원하는 최종 수분 함량, 예컨대 14-16중량%, 특히 15.3±0.7중량%가 될 때까지 건조시키는 단계.
화합물 (A)는 WO 2006/117609에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머 병; 주의; 불면증(wakefulness) 및 기억 장애; 정신병리의 인지 결핍; 노인의 인지, 기분 및 각성(vigilance) 장애; 우울 또는 무력 상태; 파킨슨 병; 폐쇄성 수면 무호흡증; 레비소체 치매; 혈관성 치매; 현기증; 멀미; 비만; 당뇨병 및 대사 증후군; 수면 장애; 스트레스; 정신병 장애; 간질; 우울증; 허탈발작이 있거나 없는 기면증; 자폐증의 인지 장애; 약물 남용, 특히 알코올 남용 장애; 약물 남용 금단 증후군의 예방; 뇌졸중 후 피로; 어린이 또는 성인의 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 주의 및 각성 장애; 시상하부뇌하수체 분비, 뇌 순환 및/또는 면역 체계 장애; 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 과도한 주간 졸음 및 피로와 같은 과도한 주간 졸음에서 선택된 인간 환자 장애의 치료 및/또는 예방 용도를 위한; 및/또는 건강한 인간의 야간 근무 촉진 또는 시차에 대한 적응 용도를 위한 화합물 (A)의 사수화물에 관한 것으로서, 상기 용도는 인간에서 상기 (A)의 사수화물을 하루에 (화합물 (A)의 염기에 대하여) 10 내지 90 ㎍의 양을 포함하는 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것이다.
일 구체예에 따르면, 상기 용도는 불면증(insomnia), 수면 개시 및 유지 장애, 수면 분절(sleep fragmentation), 사건수면, 수면 장애성 호흡, 일주기성 부정맥, 허탈발작이 있거나 없는 기면증, 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 과도한 주간 졸음과 같은 과도한 주간 졸음("수면발작" 포함)과 같은 수면 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 또다른 용도는 약물(substance) 남용 장애, 특히 알코올 남용의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 또다른 용도는 뇌졸중과 관련된 기분, 인지 및 각성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 또다른 용도는 ADHD의 인지 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
여기에서는 필요한 환자에게 화합물 (A)의 사수화물을 하루에 (화합물 (A)의 염기에 대하여) 10 내지 90 ㎍의 양을 포함하는 염기의 투여량으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 또한 개시한다.
일 구체예에 따르면, 인간에게 투여하기 위한 (A)의 사수화물의 일일 투여량은 하루에 (화합물 (A)의 염기에 대하여) 20 내지 50 ㎍, 바람직하게는 30 내지 45 ㎍을 포함한다.
또다른 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 3 일마다 1 회, 격일로 1 회 (qod), 1 일 1 회 (qd)로 구성된 빈도로 화합물 (A)의 사수화물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 투여는 하루에 한 번 일어날 수 있다.
본 발명의 용량은 하루에 제공하는 각 투여량의 누적 용량인 것으로 이해되어야 한다.
여기에 기재된 질환 및 상태의 치료를 필요로하는 개체의 식별은 관련분야 통상의 기술자의 능력 및 지식 내에 있다. 관련분야의 통상의 임상의는 임상 시험, 신체 검사, 유전자 시험 및 의학적/가족 병력을 사용하여 그러한 치료를 필요로 하는 개체를 쉽게 식별할 수 있다.
본 발명의 화학식 (A)의 화합물의 사수화물의 실제 투여량 수준은 특정 조성물 및 투여 방법에 대한 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기위해 다양화할 수 있다. 따라서 선택된 투여량 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 원하는 치료 기간 및 기타 요인, 예를 들어 환자의 상태에 좌우된다.
치료적 유효량은 종래의 기술을 사용함으로써 그리고 유사한 환경 하에서 수득된 결과를 관찰함으로써, 관련분야의 통상의 기술자로서 담당 진단의가 쉽게 결정할 수 있다. 치료적 유효량을 결정할 때, 담당 진단의는 다음과 같은 여러 가지 요인을 고려하지만 이에 제한되지 않는다: 개체의 종, 크기, 나이 및 전반적인 건강 상태; 관련된 구체적 질병; 개입의 정도 또는 질병의 중증도; 개별 개체의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 요법; 병용 약물의 사용; 및 다른 관련 상황.
원하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화합물 (A)의 사수화물의 양은 투여될 약물의 용량, 질환의 유형, 환자의 질환 상태 및 투여 경로를 포함하여 다수의 요인에 좌우되어 가변적일 것이다.
일반적으로, 투여할 약물의 바람직한 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 및 화합물 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 수 있다. 화합물 (A)의 사수화물의 일일 복용량은 일반적으로 환자 당 하루 90 ㎍ 미만일 것이다.
추가적인 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 또한 레보도파, 로피노롤, 리수리드, 브로모크립틴, 프라믹스폴과 같은 항-파킨슨 약물로부터 선택되거나 모다 피닐을 포함한 다른 종류중에서 항-수면발작 또는 알려진 항-수면발작 약물으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다.
화합물 (A)의 사수화물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합에 의해 약학적 조성물로 제제화할 수 있다.
상기 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 투여할 수 있고, 예를 들어, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20쇄판; Gennaro, A. R., Ed .; Lippincott Williams & Wilkins: 필라델피아, PA, 2000에 기재된 바와 같이 약학 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (A)의 사수화물은 다양한 투여 경로, 예컨대 경구; 피하, 근육 내, 정맥 내를 포함하는 비경구; 설하, 국소; 기관 내; 비강; 경피 또는 직장으로, 약학적 조성물 내에서 활성 성분이 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클과 조합되어 투여될 수 있다.
다른 목적에 따르면, 본 발명은 또한 화합물 (A)의 사수화물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 상기 장애의 치료 및/또는 예방 용도를 위한 것이다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 하루에 (화합물 (A)의 염기에 대해) 10 내지 90 ㎍으로 구성된 용량으로 화합물 (A)의 사수화물을 투여하기에 적합하다.
국소 적용을 위해 본 발명의 조성물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 제제화될 수 있다.
특히, 비경구 투여에 적합한 제제는 멸균 상태이며, 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비수성 주사 용액을 포함하는데, 이들은 현탁화제 및 증점제 및 항산화제, 완충제, 정균제 그리고 제제를 등장성으로 만들고, 의도된 수용자의 혈액과 함께 적절히 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 것이다.
본 발명에 따르면, 적절한 제제 중에서 화합물 또는 조성물의 경구 투여가 유리하게 사용된다. 환자에게 경구로 투여하기에 적합한 제형은 각각 소정의 양의 화학식 (A)의 사수화물을 함유하는 캡슐, 예컨대 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 정제와 같은 개별 단위 제제를 포함한다. 그것들은 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼을 포함한다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용가능한"은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여될 때 불리한, 알레르기성 또는 다른 별다른 반응을 일으키지 않는 분자 물질(molecular entity) 및 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제, 비히클 또는 담체"는 특히 희석제, 보조제(adjuvants), 부형제 또는 비히클을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 성분의 사용은 관련 업계에 공지되어 있다.
본 발명의 맥락에서, 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 그러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행을 저해, 또는 예방하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 제공하는데에 효과적인 본 발명에 따른 화합물/의약의 양을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "환자"또는 "필요한 환자"는 상기 장애에 영향을 받거나 영향을 받을 가능성이 있는 인간 또는 비인간 포유류를 의도하는 것이다. 바람직하게는 환자는 인간이다.
화합물 (A)의 사수화물은 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 "단위 용량"이라는 용어는 환자에게 투여될 수 있고 물리적으로 화학적으로 안정한 단위 용량으로 유지되면서 용이하게 취급 및 포장될 수 있는 단일 용량을 의미하는데, 상기 단위 용량은 활성 화합물 그 자체를, 또는 약학적으로 허용가능한 조성물로서를 포함한다.
적절한 단일 제형은 경구 제형, 설하 제형, 버칼(buccal) 제형, 기관 내, 안내, 비강 내 투여제형, 흡입 제형, 국소, 경피, 피하, 비경구 제형, 직장 제형 및 임플란트를 포함한다.
본 발명에 따른 (화합물 (A)의 염기에 대해) 10 내지 90 ㎍의 일일 투여량은 시판되는 단위 제형, 일일 투여량 및 진료의가 처방한 투여 빈도에 따라 단위 제형의 절반, 단일 단위 제형 또는 둘 이상의 단위 제형을 투여함으로써 달성될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 화합물 (화합물 (A)의 사수화물)의 X-선 회절도 (분말)를 도시한다.
도 2는 화합물 (A)의 X-선 회절도 (분말)를 도시한다.
하기 실시예는 본 발명의 예시적이고 비제한적인 구체예를 위해 제공된다.
실시예
실시예 1. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 사수화물의 합성
210±15 g의 화합물 (A) 및 200±10 g의 물을 증발 용기에 충전한다. 증발 시스템에서 수조의 온도를 약 40 ℃로 설정하고 모든 침전물이 용해 될 때까지 혼합물을 교반한다. 생성물이 고체 형태로 분리될 때까지 물을 증발시킨다.
생성물을 함유하는 증발 용기를 진공 트레이 건조기 내로 옮기고 생성물을 30 ℃에서 건조시킨다. 생성물을 증발 용기로부터 실제 건조 용기로 옮기고, 생성물의 수분 함량이 15.3±0.7 중량%가 될 때까지 30 ℃에서 건조를 계속한다. 마지막으로 제품을 갈아서 포장한다.
실시예 2. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 사수화물의 합성
2.5 kg의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드를 염산 용액에 용해시키고 온도를 22-30℃로 조정하였다. 아세톤을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 시딩하고 교반한다. 총 첨가량이 20.0 kg이 될 때까지 22-30℃에서 더 많은 아세톤을 첨가한다. 혼합물의 온도를 18-24℃로 조정하고 혼합물을 1.0-2.0 시간 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 물 및 아세톤의 혼합물로 세척하였다. 생산물을 20-30℃에서 일정한 질소 흐름 하에서 건조하고 분쇄하고 포장한다.
실시예 3. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절은 분말 형태의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 사수화물(실시예 1)에 대해 기록하였다.
- 회절계 Bruker D5000 Matic Diffractometer;
- 구리 양극, 40KV 전압, 40mA 강도
- θ-θ 배치(configuration), 고정 샘플
- 주변 온도
- 측정 범위: 3 ° 내지 30 ° (2 세타)
- 증분(Step incrementation): 0.04 °
- 단계별 측정 시간: 4 초
- 내부 참조(internal reference) 없음
- EVA 소프트웨어에 의한 데이터의 실험적 처리 (v 11.0)
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 사수화물의 전형적인 디프락토그램은 도 1에 도시되어 있는데 이는 도 2에 도시되어 있는 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드, 디히드로클로라이드의 비사수화물 형태와는 명확히 다른 것이다.
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 사수화물의 특징적 피크는 다음을 포함한다:
각도(2-세타°) d값(옹스트롬) 강도(카운트) 상대강도(%)
5.1 17.5 476 20.9
9.7 9.1 998 43.8
10.2 8.7 438 19.2
11.1 8.0 312 13.7
12.5 7.1 2276 100
13.1 6.8 517 22.7
14.6 6.1 700 30.8
15.2 5.8 624 27.4
15.8 5.6 375 16.5
16.5 5.4 1051 46.2
17.4 5.1 275 12.1
18.2 4.9 553 24.3
19.0 4.7 698 30.7
19.5 4.6 969 42.6
20.5 4.3 555 24.4
21.0 4.2 374 16.4
22.0 4.1 1000 43.9
22.5 3.9 446 19.6
23.7 3.8 467 20.5
24.3 3.7 588 25.8
24.8 3.6 1386 60.9
25.2 3.5 408 17.9
26.2 3.4 1352 59.4
26.7 3.3 370 16.3
27.2 3.3 292 12.8
27.5 3.2 336 14.8
28.4 3.1 1058 46.5
29.5 3.0 527 23.2
실시예 4. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드, 사수화물의 특성규명
미세분석(Microanalysis)
WO 2006/117609의 실시예 52에 개시된 디히드로클로라이드 염을 미세 분석에 의해 분석하였다. 결과는 무수 및 사수화물 디클로라이드에 대한 이론값과 비교할 수 있다.
원소 발견 무수 디히드로클로라이드에 관한 이론 디히드로클로라이드 사수화물에 관한 이론
C 58.3 60.1 51.0
H 7.0 7.1 7.7
Cl 17.8 17.7 15.0
폰데랄(%) 조성(Ponderal (%) composition)
측정값은 무수 디히드로클로라이드에 대한 이론값과 잘 맞고 디히드로클로라이드 사수화물의 것과 명백히 상이하다.
따라서 WO 2006/117609의 실시예 52에 개시된 화합물은 사수화물 형태가 아니다.
염화물 적정(Chloride titration)
질산은을 사용한 염화물 적정을 본 실시예 1 및 WO 2006/117609의 앞선 실시예 52에 대해 수행하였다.
본 실시예 1의 염화물의 함량은 이론값과 마찬가지로 15.0 %였다.
WO 2006/117609의 실시예 52의 염화물의 함량은 17.8%이었고 이론값은 17.75%였다.
실시예 1은 WO 2006/117609의 실시예 50 (염화물을 함유하지 않는 유리 염기 및 옥살레이트 염) 및 실시예 52에서의 전술한 화합물과 상이하다.
녹는점
녹는점
WO 2006/117609의 실시예 51 74℃
WO 2006/117609의 실시예 52 193℃
본원 실시예 1 193℃
녹는점의 비교는 본 실시예 1이 WO 2006/117609의 실시예 51과 구별된다는 것을 입증한다.
수 적정(Karl Fischer에 의함)
수분 함량(중량%)-측정 수분 함량(중량%)-이론
본 실시예 1 16.0% (즉 15.3+/-0.7%) 15.3%
WO 2006/117609의 실시예 52 4 0%
수 적정은 새로운 상(new phase)이 사수화물인 반면 WO 2006/117609의 실시예 52는 사수화물이 아니었음을 명백하게 보여준다.
실시예 5. 안정성
WO 2006/117609의 실시예 52의 안정성
ICH에 따라 안정성 연구를 수행하였다.
40℃/75%상대습도에서 약간의 분해가 관찰된다.
시간 (개월) 무수 물질상의 순도
0 100.2
1 100.8
3 98.2
6 98.4
유사한 결과가 30℃/65%상대습도에서 3개월 후의 샘플에 대해 얻어졌다.
시간 (개월) 무수 물질상의 순도
0 100.2
3 98.4
따라서 상기 안정성 연구는 실시예 52의 분해 경향을 보여준다. 물질은 98.0-102.0% 사양을 유지하지만 순도의 감소가 유의적이어서 유통기한(shelf life)의 단축을 유발할 수 있다.
본원 실시예 1의 안정성
안정성을 ICH 조건 하에서 평가하였다.
40℃/75%상대습도의 결과를 아래 표에 표시하였다: 분해는 전혀 관찰되지 않는다.
시간 (개월) 무수 물질상의 순도
0 99.6
1 100.3
3 99.7
6 100.3
시간이 지남에 따라 순도에 유의적인 변화는 없었다. 디히드로클로라이드 사수화물은 6 개월 이내에 2 % 손실된 상기 상 (WO 2006/117609의 실시예 52)보다 더 안정하다.
또한, 동적 증기 수착 및 X-선 분말 회절에 의한 본원 실시예 1의 분석은 사수화물 형태가 25℃에서 10 내지 90 %의 상대습도에 대해 우수한 안정성을 나타내는 것을 보여주었다.
실시예 6: 흡습성
WO 2006/117609의 실시예 52
이 화합물은 흡습성이다. 그것은 시간의 경과시 물을 흡수한다.
우수 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice)에 따라 제조 및 보관된 배치는 시간이 지남에 따라 수분 함량이 증가하는 것을 보여주는 것으로 밝혀졌다:
시간 (개월) 수분 함량 (중량%)
0 1
6 2
11 4
이 화합물은 아래 표에 나타낸 바와 같이 약간의 분해를 초래하는 것으로 밝혀졌으므로 건조에 의해 경화시킬 수 없었다.
60℃에서 24 시간 동안 건조가 완료되지 않았다. 80℃ 또는 100℃에서 건조하면 물을 완전히 제거할 수 있었지만 약간의 분해가 발생했다.
60℃에서 건조
시간(hr) 주된 불순물(%)
0 0.08
8 0.08
12 0.08
24 0.10
80℃에서 건조
시간(hr) 주된 불순물(%)
0 0.08
8 0.11
16 0.12
24 0.14
100℃에서 건조
시간(hr) 주된 불순물(%)
0 0.08
8 0.32
16 0.44
본 실시예 1
실시예 1은 흡습성이 아니다.
40℃/75%상대습도에서, 수분 함량 개질이 관찰되지 않는다.
시간 (개월) 수분 함량 (중량%)
0 16
1 16
3 15
6 16
12 15
따라서 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드의 사수화물 형태는 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드보다 더 안정하다.
사수화물은 약제학적 개발을 위한 증진된 특성을 나타낸다.

Claims (13)

  1. 화학식 (A)의 화합물의 결정형태로서의 사수화물 형태:

    (A): (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드,디히드로클로라이드.
  2. 청구항 1에 있어서, 모세관법으로 측정할 때 191 ℃의 용융 피크를 나타내는 사수화물 형태.
  3. 청구항 1에 있어서, 15.3±0.7중량%의 수분 함량을 포함하는 사수화물 형태.
  4. 청구항 1에 있어서, 다음의 분말 X-선 디프랙토그램 라인을 나타내는 것인 사수화물 형태: 2-세타°(옹스트롬에서 d) = 9.7(9.1), 12.5(7.1), 14.6(6.1), 15.2(5.8), 16.5(5.4), 19.0(4.7), 19.5(4.6), 22.0(4.1), 24.3(3.7), 24.8(3.6), 26.2(3.4), 28.4(3.1).
  5. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 사수화물 형태의 제조방법:
    -화합물 (A)를 물에 용해시키는 단계;
    -결정화까지 농축하는 단계;
    -여과 단계; 및
    -건조 단계.
  6. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 사수화물 형태의 제조방법:
    -화합물 (A)를 물에 용해시키는 단계;
    -아세톤을 첨가하고 온도를 결정화까지 낮추는 단계;
    -여과 단계; 및
    -건조 단계.
  7. 청구항 1에 따른 사수화물 형태와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 포함하는 약학적 조성물로서, 인간 환자 알츠하이머 병; 주의; 불면증(wakefulness) 및 기억 장애; 정신병리의 인지 결핍; 노인의 기분, 각성(vigilance) 또는 인지 장애; 우울 또는 무력 상태; 파킨슨 병; 폐쇄성 수면 무호흡증; 레비소체 치매; 혈관성 치매; 현기증; 멀미; 비만; 당뇨병 및 대사 증후군; 수면 장애; 스트레스; 정신병 장애; 간질; 우울증; 허탈발작이 있거나 없는 기면증; 시상하부뇌하수체 분비 장애, 뇌 순환 및/또는 면역 체계의 장애; 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 및/또는 건강한 인간의 야간 근무 촉진 또는 시차에 대한 적응을 위한 과도한 주간 졸음 및 피로; 주의력 결핍 장애; 약물 남용 장애; 약물 남용 금단 증후군의 예방; 뇌졸중 후 피로, 기분, 인지 및 각성 장애; 자폐증의 인지 장애; 어린이 또는 성인의 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 주의 및 각성 장애의 치료 및/또는 예방 용도를 위한 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 인간 환자 알츠하이머 병; 주의; 불면증(wakefulness) 및 기억 장애; 정신병리의 인지 결핍; 노인의 기분, 각성(vigilance) 또는 인지 장애; 우울 또는 무력 상태; 파킨슨 병; 폐쇄성 수면 무호흡증; 레비소체 치매; 혈관성 치매; 현기증; 멀미; 비만; 당뇨병 및 대사 증후군; 수면 장애; 스트레스; 정신병 장애; 간질; 우울증; 허탈발작이 있거나 없는 기면증; 시상하부뇌하수체 분비 장애, 뇌 순환 및/또는 면역 체계의 장애; 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 및/또는 건강한 인간의 야간 근무 촉진 또는 시차에 대한 적응을 위한 과도한 주간 졸음 및 피로; 주의력 결핍 장애; 약물 남용 장애; 약물 남용 금단 증후군의 예방; 뇌졸중 후 피로, 기분, 인지 및 각성 장애; 자폐증의 인지 장애; 어린이 또는 성인의 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 주의 및 각성 장애의 치료 및/또는 예방 용도를 위한 사수화물 형태.
  9. 청구항 1에 있어서, 수면 장애, 일주기성 부정맥, 허탈발작이 있거나 없는 기면증, 과도한 주간 졸음("수면발작" 포함); 약물 남용 장애; 뇌졸중과 관련된 기분 인지 및 각성 장애; ADHD의 인지 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방 용도를 위한 사수화물 형태.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서, 상기 용도가 인간에서 상기 화합물 (A)의 사수화물을 하루에 화합물 (A)의 염기에 대하여 10 내지 90 ㎍의 양을 포함하는 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 사수화물 형태.
  11. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서, 상기 약물 남용 장애가 알코올 남용 장애인 것인 사수화물 형태.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 수면 장애가 불면증(insomnia), 수면 개시 및 유지 장애, 수면 분절, 사건수면, 수면 장애성 호흡으로부터 선택되는 것인 사수화물 형태.
  13. 청구항 9에 있어서, 상기 과도한 주간 졸음이 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 과도한 주간 졸음인 것인 사수화물 형태.
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