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KR102564248B1 - 항-인간 vista 항체 및 이의 용도 - Google Patents

항-인간 vista 항체 및 이의 용도 Download PDF

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KR102564248B1
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마이클 몰로이
제이 로스스테인
도브 페체닉
린다 스나이더
고든 파워스
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이뮤넥스트, 인크.
얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 길항작용 및 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편을 제공한다. 이들 길항제 항체 및 항체 단편을 사용하여 T 세포 면역에 대한 VISTA의 억제 효과를 저해 또는 차단하여, T 세포 면역을 촉진시킬 수 있다. 이들 효능제 항체 및 항체 단편을 사용하여 T 세포 면역에 대한 VISTA의 억제 효과를 강력하게 하거나 향상시키거나 모방하여, T 세포 면역을 억제할 수 있다. 이들 길항제 항체 및 항체 단편은 암 및 전염성 병태의 치료에 특히 유용하다. 이들 효능제 항체 및 항체 단편은 자가면역, 알레르기, 염증성 병태, GVHD, 패혈증 및 이식 수용자의 치료에 특히 유용하다. 이들 효능제를 식별하기 위한 스크리닝 검정이 또한 제공된다.

Description

항-인간 VISTA 항체 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2016년 4월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/323,193호, 2016년 5월 31일자로 출원된 제62/343,355호, 2016년 8월 9일자로 출원된 제62/372,362호, 2016년 9월 9일자로 출원된 제62/385,627호, 2016년 11월 22일자로 출원된 제62/425,184호, 2016년 7월 19일자로 출원된 제62/363,929호, 2016년 7월 21일자로 출원된 제62/365,085호, 2016년 9월 9일자로 출원된 제62/385,805호, 2016년 7월 19일자로 출원된 제62/363,931호, 2016년 7월 21일자로 출원된 제62/365,102호, 2016년 9월 9일자로 출원된 제62/385,871호, 2016년 7월 19일자로 출원된 제 62/363,917호, 2016년 7월 21일자로 출원된 제 62/365,081호, 2016년 9월 9일자로 출원된 제62/385,888호, 2016년 7월 19일자로 출원된 제62/364,073호, 2016년 7월 21일자로 출원된 제62/365,166호, 2016년 9월 9일자로 출원된 제62/385,893호, 2016년 7월 19일자로 출원된 제62/363,925호, 2016년 7월 21일자로 출원된 제62/365,087호, 2016년 9월 9일자로 출원된 제62/385,785호, 2016년 10월 11일자로 출원된 제62/406,632호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각 및 전부는 본 명세서에서 참조로 포함된다. 본 출원은 2017년 4월 ___일자로 출원된 PCT 출원 제_______호, "ANTI-HUMAN VISTA ANTIBODIES AND USE THEREOF"(대리인 참조 번호 43260.2214)에 관한 것이며, 이것은 참조로 포함되고, 이에 대한 우선권이 또한 주장된다.
기술 분야
본 발명은 신규 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편, 즉, 항-인간 VISTA( V -region I mmunoglobulin-containing S uppressor of T cell A ctivation(1))("VISTA") 항체 및 항체 단편의 식별에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 출원은 면역에 대한 인간 VISTA의 억제 효과를 효능작용하거나 촉진시키는 신규 인간 VISTA 효능제, 즉, 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편을 제공한다. 또한, 본 발명은 면역에 대한 VISTA의 억제 효과, 예컨대, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 증식, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 활성화에 대한 이의 억제 효과 및 면역 사이토카인, 특히 염증전 사이토카인의 생산에 대한 이의 억제 효과를 향상시키거나 모방하기 위한 이러한 효능제의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 특별하게는 T 세포 면역의 예방 또는 저해 및 염증전 사이토카인의 발현이 치료적으로 이로운 병태, 예컨대, 자가면역, 염증, 알레르기 장애, 패혈증, GVHD를 치료하는데 있어서 또는 일부 병태, 예컨대, 암의 염증성 부작용을 완화하는 데 있어서의 예방제 또는 치료제로서의 이들 효능작용 항체 및 항체 단편의 특이적 용도에 관한 것이다.
본 출원은 또한 면역에 대한 인간 VISTA의 억제 효과, 특히 T 세포 면역에 대한 VISTA의 효과를 길항작용하거나 저해하는 신규 길항제, 즉, 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편을 제공한다. 또한, 본 발명은 면역에 대한 VISA의 억제 효과, 즉 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 증식, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 활성화 및 면역 사이토카인의 생산에 대한 이의 억제 효과를 차단하거나 저해하는 이러한 신규 길항제의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 또한 T 세포 면역의 촉진이 예컨대, 암 및 전염성 질환의 치료에 치료적으로 이로운, 특별하게는 병태를 치료하는 데 있어서의 예방제 또는 치료제로서의 이들 길항작용 항체 및 항체 단편의 특이적 용도에 관한 것이다.
면역 음성 면역관문 조절인자(NCR) 경로는 인간 면역-관련된 질환의 치료에 놀라운 임상적 표적인 것으로 증명되어 있다. 종양 면역을 향상시키기 위한 단클론성 항체(mAb)를 사용한, 2종의 NCR인, CTLA-4 및 PD-1의 차단은 암의 치료에 대변혁을 일으키고 있고, 인간 질환에서 임상적으로 입증된 표적으로서 이들 경로를 확립하였다. 또한 NCR 경로를 촉발시키는 NCR 리간드의 가용성 버전은 자가면역(즉, 류마티스성 관절염의 경우 AMP-110/B7-H4-Ig)을 치료하기 위한 면역억제 약물로서 임상에 진입하였다.
VISTA(참고 문헌 1 참조)는 NCR 리간드이며, 이의 가장 가까운 계통 발생학적 동류는 PD-L1이다. VISTA는 PD-L1과 상동성을 보유하지만, 조혈 컴파트먼트에 제한된 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 특이적으로, VISTA는 CD11b고 골수 세포 상에서 본질적으로 그리고 고도로 발현되고, CD4+ 및 CD8+ T 세포 상에서 더 낮은 수준으로 발현된다. PD-L1과 같이, VISTA는 면역을 완전히 억제하는 리간드이고(참고 문헌 1), PD-L1과 같이, VISTA를 차단하는 것은 전임상 종양학 모델에서 암에 대한 치료 면역의 발달을 가능하게 한다(참고 문헌 2 참조). VISTA를 차단하는 것은 면역, 특별하게는 CD8+ 및 CD4+ 매개된 T 세포 면역을 향상시키지만, VISTA의 세포외 도메인의 가용성 Ig 융합 단백질(VISTA-Ig)로의 치료는 면역을 억제시키고, 자가면역 질환의 다수의 뮤린 모델의 진행을 정지시킨다고 밝혀져 있다.
명백한 과학적 증거는 VISTA가 상당한 T 세포 억제를 유도하는 리간드라는 것을 나타내었다. 다수의 길항작용 항-인간 VISTA 항체는 다트머스 대학교(Dartmouth College) 및 얀센(Jannsen)을 비롯한 상이한 그룹에 의해서 보고되어 있다. 이들 항체는 T 세포 면역에 대한 VISTA의 면역억제 효과의 억제가 바람직한 병태, 예컨대, 암 및 감염의 치료에 유용하다. 그러나, 본 발명자들의 지식에서는, 인간 VISTA의 효과를 효능작용하는 어떠한 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편도 이전에 식별되어 있지 않다. 이러한 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편은 면역, 특히 T 세포 면역의 억제가 바람직한 병태 및/또는 VISTA 발현이 비정상적으로 하향조절되는 병태를 치료하는 데 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 인간 VISTA 및 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 신규 항체 및 항체 단편, 예를 들어, 인간 VISTA에 특이적으로 결합하고, 면역에 대한 인간 VISTA의 효과를 촉진 또는 모방하는 키메라, 인간, 인간화 또는 다중특이적 항-인간 VISTA 항체를 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 도 4에 제시된 CDR 및 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드를 갖는 항-인간 VISTA 항체 중 임의의 것과 동일하거나 또는 중첩된 에피토프에 결합한다.
본 발명의 구체적인 목적은 T 세포 활성화의 인간 V-도메인 Ig 억제인자(인간 VISTA)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는, 예를 들어, 인간 IgG2 불변 영역 또는 인간 IgG2 Fc 영역(임의로 여기서 인간 IgG2 불변 영역 또는 Fc 영역은 인간 CD32A를 비롯한 Fc 감마 수용체에 결합함)을 포함하고/포함하거나 hFcγRI(CD64), FcyRIIA 또는 hFcyRIIB(CD32 또는 CD32A) 및 FcγRIIIA(CD16A) 또는 FcγRIIIB(CD16B) 중 하나 이상을 비롯한 FcyR에 결합하는 IgG2 및/또는 Fc 감마 수용체에 결합하는 네이티브 인간 IgG2를 포함하는 인간 IgG2 불변 영역 또는 Fc 영역을 함유하는 단리된 항체 또는 이의 항체 단편(여기서 항체 또는 항체 단편은 면역에 대한 VISTA의 효과 중 하나 이상을 효능작용하거나 또는 촉진시킴)을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 도 4의 서열을 갖는 항-인간 VISTA 항체 중 임의의 것에 의해서 결합된 에피토프를 포함하거나 이와 중첩된 VISTA 에피토프에 결합한다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 LLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVH의 잔기를 포함하는 에피토프의 하나 이상의 잔기에 결합하거나 이와 상호작용한다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 79EVQTCSERRPIR90, 48NVTLTCRLLGPV60, 153HHHSEHRVHGAM164, 52LTCRLLGPV60, 56LLGPVDKGHDVTFYK70, 113LAQRHGLESASDHHG127, 153HHHSEHRVHGAM164, 93TFQDLHLHHGGHQAA107, 146CLVVEIRHHHSEH158, 53TCRLLGPVDKG63, 123SDHHG127 및/또는 153HHHSEHRVHGAM164 중 하나 이상의 잔기를 포함하는 에피토프의 하나 이상의 잔기와 결합하거나 이와 상호작용한다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 79EVQTCSERRPIR90의 하나 이상의 잔기를 포함하는 에피토프의 하나 이상의 잔기와 결합하거나 이와 상호작용한다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 면역에 대한 인간 VISTA의 적어도 하나의 효과, 예를 들어, T-세포 면역, 단핵구의 활성화, T-세포 증식의 유도 중 임의의 하나 이상에 대한 이의 억제 효과; 사이토카인 발현의 유도 또는 억제, 단핵구의 증가된 생존, VISTA를 발현하는 세포에서의 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)의 유도; 및 VISTA를 발현하는 세포에서의 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP)의 유도를 촉진시키거나 향상시킨다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하고, 여기서 항체 또는 항체 단편은 도 4에 제시된 CDR 및 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드를 갖는 항-인간 VISTA 항체 중 임의의 것과 동일한 CDR 폴리펩타이드를 갖는 가변 중쇄 서열 및 경쇄 서열을 포함하되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체가 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 VSTB49 내지 VSTB116 중 임의의 것으로부터 선택된 항-인간 VISTA 항체의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 이의 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드 서열은 도 4에 제시되어 있되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체는 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하고, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 VSTB49 내지 VSTB116 중 임의의 것으로부터 선택된 항-인간 VISTA 항체의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 이의 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드 서열은 도 4에 제시되어 있되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 VSTB49 내지 VSTB116 중 임의의 것으로부터 선택된 항-인간 VISTA 항체의 것과 적어도 96 내지 99% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 이의 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드 서열은 도 4에 제시되어 있되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 효능작용 항체 또는 항체 단편은 VSTB49 내지 VSTB116 중 임의의 것으로부터 선택된 항-인간 VISTA 항체의 것과 동일한 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 이의 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드 서열은 도 4에 제시되어 있되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 면역에 대한 인간 VISTA의 적어도 하나의 효과를 길항작용하거나 또는 차단하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 길항작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 면역에 대한 인간 VISTA의 적어도 하나의 효과를 효능작용하거나 또는 촉진시키는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 불변 도메인을 포함하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 예를 들어, 결실, 치환 또는 첨가 돌연변이 또는 상기의 임의의 조합에 의해서 임의로 변형된 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 인간 불변 도메인을 포함하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 항체 단편은 Fab, F(ab')2 또는 scFv 항체 단편이거나 또는 이를 포함한다.
본 발명의 구체적인 목적은 예를 들어, T 세포 면역, 단핵구의 활성화, 또는 T-세포 증식에 대한 이의 억제 효과; 사이토카인 발현의 유도 또는 억제, 단핵구의 증가된 생존, VISTA를 발현하는 세포의 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)의 억제; 및 VISTA를 발현하는 세포의 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP)의 억제로부터 선택된, 면역에 대한 인간 VISTA의 효과 중 적어도 하나를 차단하거나 억제하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 길항작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 예를 들어, T 세포 면역, 단핵구의 활성화, T-세포 증식의 억제에 대한 이의 억제 효과; 사이토카인 발현의 유도 또는 억제, 단핵구의 증가된 생존, VISTA를 발현하는 세포에서의 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)의 억제; 및 VISTA를 발현하는 세포의 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP)의 억제로부터 선택된, 면역에 대한 인간 VISTA의 효과 중 적어도 하나를 촉진시키거나 향상시키는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 IgG2 불변 영역 또는 Fc 영역을 포함하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 면역에 대한 인간 VISTA의 억제 효과, 예를 들어, T 세포 면역, 단핵구의 활성화, T-세포 증식; 사이토카인 발현, 단핵구의 생존, VISTA를 발현하는 세포에서의 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC); 및 VISTA를 발현하는 세포에서의 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP) 중 임의의 하나 이상에 대한 이의 효과를 촉진시키거나 향상시키는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 T 세포 면역 및/또는 염증전 사이토카인 발현을 저해하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 Fc 영역, 예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 또는 상기 중 임의의 것의 키메라를 포함하는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체인 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 키메라, 인간 또는 인간화 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 잠재적으로 돌연변이될 수 있는 인간 IgG2 불변 도메인 또는 Fc 영역을 포함하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 IgG2 불변 도메인 또는 이의 단편 또는 hIgG1, hIgG3, hIgG4, IgA, IgD, IgE, 또는 IgM을 포함하는 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 상기 항체의 전체 또는 실질적으로 전체 힌지 및 CH1 도메인 및 임의로 전체 또는 실질적으로 전체 경쇄 불변 영역은 hIgG2의 상응하는 전체 또는 실질적으로 전체 경쇄, 및 힌지 및 CH1 도메인("H2 영역" 또는 "H2 도메인")으로 대체되어 있다.
본 발명의 구체적인 목적은 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, (i) 이것은, 위치 127의 중쇄 시스테인 잔기 및 위치 214의 경쇄 시스테인 잔기(여기서 넘버링은 카밧에 따름) 중 어느 하나 또는 둘 모두가 결실되거나 또는 상이한 아미노산 잔기로 변화되어, 이들 잔기가 변화되지 않은 항체에 비해서 변형된 생성된 항체의 효능작용 특성을 증가시킨 IgG2 Fc 영역을 포함하고, (ii) 상기 항체의 H2 영역 내의 위치 214의 시스테인 잔기는 돌연변이되거나 또는 또 다른 아미노산으로 치환되고/치환되거나 중쇄의 위치 127, 232 또는 233의 시스테인 잔기 중 하나 이상은 결실되거나 또 다른 아미노산 잔기로 치환되고, (iii) 그것은, 적어도 하나의 시스테인 잔기가 결실되거나 또는 또 다른 아미노산으로 변화된 인간 IgG2 불변 도메인을 포함하고, (iv) 그것은 VSTB95(도 4에 제시된 가변 중쇄 및 경쇄 서열)와 동일한 인간 VISTA 상의 에피토프와 경쟁하거나 또는 그것에 결합한다.
본 발명의 구체적인 목적은 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이며, 이것은
(i) 서열번호 100, 101 및 102의 VH CDR 및 서열번호 103, 104 및 105의 VL CDR을 포함하고;
(ii) 서열번호 110, 111 및 112의 VH CDR 및 서열번호 113, 114 및 115의 VL CDR을 포함하고;
(iii) 서열번호 120, 121 및 122의 VH CDR 및 서열번호 123, 124 및 125의 VL CDR을 포함하고;
(iv) 서열번호 130, 131 및 132의 VH CDR 및 서열번호 133, 134 및 135의 VL CDR을 포함하고;
(v) 서열번호 140, 141 및 142의 VH CDR 및 서열번호 143, 144 및 145의 VL CDR을 포함하고;
(vi) 서열번호 150, 151 및 152의 VH CDR 및 서열번호 153, 154 및 155의 VL CDR을 포함하고;
(vii) 서열번호 160, 161 및 162의 VH CDR 및 서열번호 163, 164 및 165의 VL CDR을 포함하고;
(viii) 서열번호 170, 171 및 172의 VH CDR 및 서열번호 173, 174 및 175의 VL CDR을 포함하고;
(ix) 서열번호 180, 181 및 182의 VH CDR 및 서열번호 183, 184 및 185의 VL CDR을 포함하고;
(x) 서열번호 190, 191 및 192의 VH CDR 및 서열번호 193, 194 및 195의 VL CDR을 포함하고;
(xi) 서열번호 200, 201 및 202의 VH CDR 및 서열번호 203, 204 및 205의 VL CDR을 포함하고;
(xii) 서열번호 210, 211 및 212의 VH CDR 및 서열번호 213, 214 및 215의 VL CDR을 포함하고;
(xiii) 서열번호 220, 221 및 222의 VH CDR 및 서열번호 223, 224 및 225의 VL CDR을 포함하고;
(xiv) 서열번호 230, 231 및 232의 VH CDR 및 서열번호 233, 234 및 235의 VL CDR을 포함하고;
(xv) 서열번호 240, 241 및 242의 VH CDR 및 서열번호 243, 244 및 245의 VL CDR을 포함하고;
(xvi) 서열번호 250, 251 및 252의 VH CDR 및 서열번호 253, 254 및 255의 VL CDR을 포함하고;
(xvii) 서열번호 260, 261 및 262의 VH CDR 및 서열번호 263, 264 및 265의 VL CDR을 포함하고;
(xviii) 서열번호 270, 271 및 272의 VH CDR 및 서열번호 273, 274 및 275의 VL CDR을 포함하고;
(xix) 서열번호 280, 281 및 282의 VH CDR 및 서열번호 283, 284 및 285의 VL CDR을 포함하고;
(xx) 서열번호 290, 291 및 292의 VH CDR 및 서열번호 293, 294 및 295의 VL CDR을 포함하고;
(xxi) 서열번호 300, 301 및 302의 VH CDR 및 서열번호 303, 304 및 305의 VL CDR을 포함하고;
(xxii) 서열번호 310, 311 및 312의 VH CDR 및 서열번호 313, 314 및 315의 VL CDR을 포함하고;
(xxiii) 서열번호 320, 321 및 322의 VH CDR 및 서열번호 323, 324 및 325의 VL CDR을 포함하고;
(xxiv) 서열번호 330, 331 및 332의 VH CDR 및 서열번호 333, 334 및 335의 VL CDR을 포함하고;
(xxv) 서열번호 340, 341 및 342의 VH CDR 및 서열번호 343, 344 및 345의 VL CDR을 포함하고;
(xxvi) 서열번호 350, 351 및 352의 VH CDR 및 서열번호 353, 354 및 355의 VL CDR을 포함하고;
(xxvii) 서열번호 360, 361 및 362의 VH CDR 및 서열번호 363, 364 및 365의 VL CDR을 포함하고;
(xxviii) 서열번호 370, 371 및 372의 VH CDR 및 서열번호 373, 374 및 375의 VL CDR을 포함하고;
(xxix) 서열번호 380, 381 및 382의 VH CDR 및 서열번호 383, 384 및 385의 VL CDR을 포함하고;
(xxx) 서열번호 390, 391 및 392의 VH CDR 및 서열번호 393, 394 및 395의 VL CDR을 포함하고;
(xxxi) 서열번호 400, 401 및 402의 VH CDR 및 서열번호 403, 404 및 405의 VL CDR을 포함하고;
(xxxii) 서열번호 410, 411 및 412의 VH CDR 및 서열번호 413, 414 및 415의 VL CDR을 포함하고;
(xxxiii) 서열번호 420, 421 및 422의 VH CDR 및 서열번호 423, 424 및 425의 VL CDR을 포함하고;
(xxxiv) 서열번호 430, 431 및 432의 VH CDR 및 서열번호 433, 434 및 435의 VL CDR을 포함하고;
(xxxv) 서열번호 440, 441 및 442의 VH CDR 및 서열번호 443, 444 및 445의 VL CDR을 포함하고;
(xxxvi) 서열번호 450, 451 및 452의 VH CDR 및 서열번호 453, 454 및 455의 VL CDR을 포함하고;
(xxxvii) 서열번호 460, 461 및 462의 VH CDR 및 서열번호 463, 464 및 465의 VL CDR을 포함하고;
(xxxviii) 서열번호 470, 471 및 472의 VH CDR 및 서열번호 473, 474 및 475의 VL CDR을 포함하고;
(xxxix) 서열번호 480, 481 및 482의 VH CDR 및 서열번호 483, 484 및 485의 VL CDR을 포함하고;
(xl) 서열번호 490, 491 및 492의 VH CDR 및 서열번호 493, 494 및 495의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xli) 서열번호 500, 501 및 502의 VH CDR 및 서열번호 503, 504 및 505의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlii) 서열번호 510, 511 및 512의 VH CDR 및 서열번호 513, 514 및 515의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xliii) 서열번호 520, 521 및 522의 VH CDR 및 서열번호 523, 524 및 525의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xliv) 서열번호 530, 531 및 532의 VH CDR 및 서열번호 533, 534 및 535의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlv) 서열번호 540, 541 및 542의 VH CDR 및 서열번호 543, 544 및 545의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlvi) 서열번호 550, 551 및 552의 VH CDR 및 서열번호 553, 554 및 555의 VL CDR 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlvii) 서열번호 560, 561 및 562의 VH CDR 및 서열번호 563, 564 및 565의 VL CDR을 포함하고;
(xlviii) 서열번호 570, 571 및 572의 VH CDR 및 서열번호 573, 574 및 575의 VL CDR을 포함하고;
(xlix) 서열번호 580, 581 및 582의 VH CDR 및 서열번호 583, 584 및 585의 VL CDR을 포함하고;
(l) 서열번호 590, 591 및 592의 VH CDR 및 서열번호 593, 594 및 595의 VL CDR을 포함하고;
(li) 서열번호 600, 601 및 602의 VH CDR 및 서열번호 603, 604 및 605의 VL CDR을 포함하고;
(lii) 서열번호 610, 611 및 612의 VH CDR 및 서열번호 613, 614 및 615의 VL CDR을 포함하고;
(liii) 서열번호 620, 621 및 622의 VH CDR 및 서열번호 623, 624 및 625의 VL CDR을 포함하고;
(liv) 서열번호 630, 631 및 632의 VH CDR 및 서열번호 633, 634 및 635의 VL CDR을 포함하고;
(lv) 서열번호 640, 641 및 642의 VH CDR 및 서열번호 643, 644 및 645의 VL CDR을 포함하고;
(lvi) 서열번호 650, 651 및 652의 VH CDR 및 서열번호 653, 654 및 655의 VL CDR을 포함하고;
(lvii) 서열번호 660, 661 및 662의 VH CDR 및 서열번호 663, 664 및 665의 VL CDR을 포함하고;
(lviii) 서열번호 670, 671 및 672의 VH CDR 및 서열번호 673, 674 및 675의 VL CDR을 포함하고;
(lix) 서열번호 680, 681 및 682의 VH CDR 및 서열번호 683, 684 및 685의 VL CDR을 포함하고;
(lx) 서열번호 690, 691 및 692의 VH CDR 및 서열번호 693, 694 및 695의 VL CDR을 포함하고;
(lxi) 서열번호 700, 701 및 702의 VH CDR 및 서열번호 703, 704 및 705의 VL CDR을 포함하고;
(lxii) 서열번호 710, 711 및 712의 VH CDR 및 서열번호 713, 714 및 715의 VL CDR을 포함하고;
(lxiii) 서열번호 720, 721 및 722의 VH CDR 및 서열번호 723, 724 및 725의 VL CDR을 포함하고;
(lxiv) 서열번호 730, 731 및 732의 VH CDR 및 서열번호 733, 734 및 735의 VL CDR을 포함하고;
(lxv) 서열번호 740, 741 및 742의 VH CDR 및 서열번호 743, 744 및 745의 VL CDR을 포함하고;
(lxvi) 서열번호 750, 751 및 752의 VH CDR 및 서열번호 753, 754 및 755의 VL CDR을 포함하고;
(lxvii) 서열번호 760, 761 및 762의 VH CDR 및 서열번호 763, 764 및 765의 VL CDR을 포함하고;
(lxviii) 서열번호 770, 771 및 772의 VH CDR 및 서열번호 773, 774 및 775의 VL CDR을 포함하고;
(lxix) 서열번호 780, 781 및 782의 VH CDR 및 서열번호 783, 784 및 785의 VL CDR을 포함하고;
(lxx) 서열번호 790, 791 및 792의 VH CDR 및 서열번호 793, 794 및 795의 VL CDR을 포함하고;
(lxxi) 서열번호 800, 801 및 802의 VH CDR 및 서열번호 803, 804 및 805의 VL CDR을 포함하고;
(lxxii) 서열번호 810, 811 및 812의 VH CDR 및 서열번호 813, 814 및 815의 VL CDR을 포함한다.
본 발명의 목적은 상기 중 임의의 것에 따른 VISTA 효능제를 제공하는 것이며, 이것은
(i) 서열번호 106의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 108의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(ii) 서열번호 116의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 118의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(iii) 서열번호 126의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 128의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(iv) 서열번호 136의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 138의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(v) 서열번호 146의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 148의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(vi) 서열번호 156의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 158의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(vii) 서열번호 166의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 168의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(viii) 서열번호 176의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 178의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(ix) 서열번호 186의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 188의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(x) 서열번호 196의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 198의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xi) 서열번호 206의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 208의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xii) 서열번호 216의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 218의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xiii) 서열번호 226의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 228의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xiv) 서열번호 236의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 238의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xv) 서열번호 246의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 248의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xvi) 서열번호 256의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 258의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xvii) 서열번호 266의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 268의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xviii) 서열번호 276의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 278의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xix) 서열번호 286의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 288의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xx) 서열번호 296의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 298의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxi) 서열번호 306의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 308의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxii) 서열번호 316의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 318의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxiii) 서열번호 326의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 328의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxiv) 서열번호 336의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 338의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxv) 서열번호 346의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 348의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxvi) 서열번호 356의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 358의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxvii) 서열번호 366의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 368의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxviii) 서열번호 376의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 378의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxix) 서열번호 386의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 388의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxx) 서열번호 396의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 398의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxi) 서열번호 406의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 408의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxii) 서열번호 416의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 418의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxiii) 서열번호 426의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 428의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxiv) 서열번호 436의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 438의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxv) 서열번호 446의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 448의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxvi) 서열번호 456의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 458의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxvii) 서열번호 466의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 468의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxviii) 서열번호 476의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 478의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xxxix) 서열번호 486의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 488의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xl) 서열번호 496의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 498의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xli) 서열번호 506의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 508의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlii) 서열번호 516의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 518의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xliii) 서열번호 526의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 528의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xliv) 서열번호 536의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 533, 534 및 535의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlv) 서열번호 546의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 548의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlvi) 서열번호 556의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 558의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlvii) 서열번호 566의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 568의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlviii) 서열번호 576의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 578의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(xlix) 서열번호 586의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 588의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(l) 서열번호 596의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 598의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(li) 서열번호 606의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 608의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lii) 서열번호 616의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 618의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(liii) 서열번호 626의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 628의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(liv) 서열번호 636의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 638의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lv) 서열번호 646의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 648의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lvi) 서열번호 656의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 658의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lvii) 서열번호 666의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 668의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lviii) 서열번호 676의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 678의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lix) 서열번호 686의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 688의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lx) 서열번호 696의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 698의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxi) 서열번호 706의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 708의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxii) 서열번호 716의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 718의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxiii) 서열번호 726의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 728의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxiv) 서열번호 736의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 738의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxv) 서열번호 746의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 748의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxvi) 서열번호 756의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 758의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxvii) 서열번호 766의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 768의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxviii) 서열번호 776의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 778의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxix) 서열번호 786의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 788의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxx) 서열번호 796의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 798의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxxi) 서열번호 806의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 808의 VL 폴리펩타이드를 포함하고;
(lxxii) 서열번호 816의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 818의 VL 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 IgG2 불변 도메인을 포함하고, 여기서 임의로 적어도 하나의 시스테인 잔기는 결실되거나 또 다른 아미노산으로 변화된 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하는 것이고, 이것은 하기 면역억제 효과 (i) 내지 (xxviii)의 임의의 하나 또는 적어도 하나의 조합을 매개하되, 단, 상기 항-VISTA 항체 또는 항원-결합 단편은 (i) 내지 (xxviii) 중 하나 이상에 대한 반대 효과를 도출할 수 있고, 임의로 자가면역, 알레르기, 염증, 이식 또는 패혈증을 치료하는 데 사용된다: (i) 면역 반응을 감소시킴, (ii) T 세포 활성화를 감소시킴, (iii) 세포독성 T 세포 활성도를 감소시킴, (iv) 자연 살해(NK) 세포 활성도를 감소시킴, (v) T-세포 활성도를 감소시킴, (vi) 염증전 사이토카인 분비를 감소시킴, (vii) IL-2 분비를 감소시킴; (viii) 인터페론-γ 생산을 감소시킴, (ix) Th1 반응을 감소시킴, (x) Th2 반응을 감소시킴, (xi) 조절 T 세포의 세포 수 및/또는 활성도를 증가시킴, (xii) 조절 세포 활성도 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC), iMC, 중간엽 줄기 세포, TIE2-발현 단핵구 중 1종 이상을 증가시킴, (xiii) 조절 세포 활성도 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC), iMC, 중간엽 줄기 세포, TIE2-발현 단핵구 중 1종 이상의 활성도를 증가시킴, (xiii) M2 대식세포를 증가시킴, (xiv) M2 대식세포 활성도를 증가시킴, (xv) N2 호중구를 증가시킴, (xvi) N2 호중구 활성도를 증가시킴, (xvii) T 세포 활성화의 저해를 증가시킴, (xviii) CTL 활성화의 저해를 증가시킴, (xix) NK 세포 활성화의 저해를 증가시킴, (xx) T 세포 피로를 증가시킴, (xxi) T 세포 반응을 감소시킴, (xxii) 세포독성 세포의 활성도를 감소시킴, (xxiii) 항원-특이적 기억 반응을 감소시킴, (xxiv) 세포의 아폽토시스 또는 용해를 저해함, (xxv) 세포에 대한 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 감소시킴, (xxvi) 세포의 직접 사멸을 감소시킴, (xxvii) Thl7 활성도를 감소시킴, 및/또는 (xxviii) 보체 의존성 세포독성 및/또는 항체 의존성 세포-매개된 세포독성을 감소시킴.
본 발명의 구체적인 목적은 상기 중 임의의 것에 따른 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 효능작용 항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 약제학적 또는 진단 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 예를 들어, 암 또는 전염성 장애의 치료 및/또는 진단 방법, 또는 진단 또는 치료 용도를 위한 상기 청구 중 임의의 것에 따른 적어도 1종의 길항작용 항체 또는 항체 단편을 함유하는 조성물의 용도를 제공하는 것이고, 이 방법 또는 용도는 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 또는 진단적 유효량의 상기 중 임의의 것에 따른 적어도 1종의 길항작용 항체 또는 항체 단편을 포함하는 적어도 1종의 투여물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 임의로 여기서 암은 혈액암 또는 고형 종양, 예를 들어, 골수 세포, T-세포, 또는 골수 세포와 T-세포의 조합을 포함하는 종양 기질에 의해서 둘러싸인 것 또는 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군 또는 골수종, 폐암 또는 이들의 조합으로부터 선택된 암 또는 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 골수(골수성) 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML); 털모양 세포 백혈병, T-세포 전림프성 백혈병, 대형 과립 림프성 백혈병, 또는 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병이다.
본 발명의 구체적인 목적은 치료 및/또는 진단 방법, 또는 진단 또는 치료 용도를 위한 상기 청구 중 임의의 것에 따른 적어도 1종의 효능작용 항체 또는 항체 단편을 함유하는 조성물의 용도를 제공하는 것이며, 이 방법 또는 용도는 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 또는 진단적 유효량의 상기 중 임의의 것에 따른 적어도 1종의 효능작용 항체 또는 항체 단편을 포함하는 적어도 1종의 투여물 또는 조성물 또는 상기 중 임의의 것에 따른 것을 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체적인 목적은 시험관내 및/또는 생체내에서 하기 면역억제 효과 (i) 내지 (xxviii)의 임의의 하나 또는 적어도 하나의 조합을 달성하되, 단, 상기 항-VISTA 항체 또는 항원-결합 단편은 (i) 내지 (xxviii) 중 하나 이상에 대한 반대 효과를 도출할 수 있고, 임의로 자가면역, 알레르기, 염증, 이식 또는 패혈증을 치료하는 데 사용되는, 상기 중 임의의 것에 따른 임의의 효능작용 항체 또는 항체 단편의 방법 또는 용도를 제공하는 것이다: (i) 면역 반응을 감소시킴, (ii) T 세포 활성화를 감소시킴, (iii) 세포독성 T 세포 활성도를 감소시킴, (iv) 자연 살해(NK) 세포 활성도를 감소시킴, (v) T-세포 활성도를 감소시킴, (vi) 염증전 사이토카인 분비를 감소시킴, (vii) IL-2 분비를 감소시킴; (viii) 인터페론-γ 생산을 감소시킴, (ix) Th1 반응을 감소시킴, (x) Th2 반응을 감소시킴, (xi) 조절 T 세포의 세포 수 및/또는 활성도를 증가시킴, (xii) 조절 세포 활성도 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC), iMC, 중간엽 줄기 세포, TIE2-발현 단핵구 중 1종 이상을 증가시킴, (xiii) 조절 세포 활성도 및/또는 골수 유래 억제 세포(MDSC), iMC, 중간엽 줄기 세포, TIE2-발현 단핵구 중 1종 이상의 활성도를 증가시킴, (xiii) M2 대식세포를 증가시킴, (xiv) M2 대식세포 활성도를 증가시킴, (xv) N2 호중구를 증가시킴, (xvi) N2 호중구 활성도를 증가시킴, (xvii) T 세포 활성화의 저해를 증가시킴, (xviii) CTL 활성화의 저해를 증가시킴, (xix) NK 세포 활성화의 저해를 증가시킴, (xx) T 세포 피로를 증가시킴, (xxi) T 세포 반응을 감소시킴, (xxii) 세포독성 세포의 활성도를 감소시킴, (xxiii) 항원-특이적 기억 반응을 감소시킴, (xxiv) 세포의 아폽토시스 또는 용해를 저해함, (xxv) 세포에 대한 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 감소시킴, (xxvi) 세포의 직접 사멸을 감소시킴, (xxvii) Thl7 활성도를 감소시킴, 및/또는 (xxviii) 보체 의존성 세포독성 및/또는 항체 의존성 세포-매개된 세포독성을 감소시킴.
본 발명의 구체적인 목적은 알레르기, 자가면역, 이식, 유전자 요법, 염증, 암, GVHD 또는 패혈증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 또는 인간 대상체에서 상기 중 임의의 것과 연관된 염증성, 자가면역 또는 알레르기성 부작용을 치료 또는 예방하기 위한 상기 중 임의의 것에 따른 임의의 효능작용 항체 또는 항체 단편의 방법 또는 용도를 제공하는 것이다.
상기 중 임의의 것에 따른 항-VISTA 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물, 또는 방법 또는 용도는 CTLA4, PD-1, PDL-1, LAG-3, TIM-3, BTLA, B7-H4, B7-H3, VISTA 중 하나 이상을 표적화하는 면역저해 항체 또는 융합 단백질 및/또는 CD40, CD137, OX40, GITR, CD27, CD28 또는 ICOS 중 하나 이상을 표적화하는 효능작용 항체 또는 융합 단백질로부터 선택된 또 다른 면역조절 항체 또는 융합 단백질을 추가로 포함한다.
상기 중 임의의 것의 방법 또는 용도는 치료 이전에, 치료와 동시에 및/또는 치료 이후에 개체의 세포에 의해서 또는 체액 중에서 VISTA 단백질을 검정하는 것을 포함한다.
상기 중 임의의 것의 방법 또는 용도는 조혈 세포 상에서 VISTA 수준을 검정하는 것을 포함한다.
상기 중 임의의 것의 방법 또는 용도는 골수 혈통 세포 및/또는 림프구, 단핵구 또는 호중구, T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포 또는 자연 살해 T(NKT) 세포 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 조혈 세포 상에서 VISTA 수준을 검정하는 것을 포함한다.
상기 중 임의의 것의 방법 또는 용도가 제공되며, 여기서 효능제 항-인간 VISTA 항체 또는 단편은 VSTB49 내지 VSTB116 및 인간 IgG2 Fc 영역으로부터 선택된 항체와 동일한 CDR을 포함하는데, 이것은 임의로 돌연변이될 수 있거나 또는 여기서 IgG2 불변 영역 또는 Fc 영역은 네이티브 FcR 결합 및/또는 CD32A에 결합하는 능력을 유지한다.
상기 중 임의의 것의 항체, 조성물, 방법 또는 용도가 제공되며, 여기서 항-인간 VISTA 항체 또는 단편은 인간 VISTA에 대한 친화도 또는 KD를 포함하는데, 이것은 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해서 측정되는 경우 50M 이하이다.
상기 중 임의의 것의 항체, 조성물, 방법 또는 용도가 제공되며, 여기서 항-인간 VISTA 항체 또는 단편은 인간 VISTA에 대한 친화도 또는 KD를 포함하는데, 이것은 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해서 측정되는 경우 1nM 이하이다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 단리된 길항작용 항-인간 VISTA 항체 및 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 효능작용 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 항체 또는 항체 단편은 도 4에 제시된 서열을 갖는 항-인간 VISTA 항체 중 임의의 것의 CDR 폴리펩타이드를 갖는 가변 중쇄 서열 및 경쇄 서열을 포함하되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항제 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 단리된 길항작용 항-인간 VISTA 항체 및 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 효능작용 항체 단편을 제공하는 것이며, 여기서 항체 또는 항체 단편은 VSTB49 내지 VSTB116으로부터 선택된 항-인간 VISTA 항체의 CDR 폴리펩타이드를 갖는 가변 중쇄 서열 및 경쇄 서열을 포함하되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항작용 항-인간 VISTA 항체 또는 항-인간 VISTA 항체 단편을 포함하면, 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 VSTB49 내지 VSTB116으로부터 선택된 항-인간 VISTA 항체의 CDR을 포함하는 단리된 길항작용 항체 및 항체 단편 및 효능작용 항체 및 항체 단편을 제공하는 것이며, 이것은 VSTB49 내지 VSTB116의 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드 서열과 적어도 90%, 95% 또는 96 내지 99% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 폴리펩타이드를 포함하되, 단, 상기 항체 또는 단편이 길항작용 항-인간 VISTA 항체 또는 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 VSTB49 내지 VSTB116 중 어느 하나와 동일한 CDR을 포함하는 단리된 길항작용 항체 또는 항체 단편 및 효능작용 항체 또는 항체 단편을 제공하는 것이며, 이것은 VSTB49 내지 VSTB116의 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드 서열과 동일한 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 폴리펩타이드를 포함하되, 단, 상기 항체 또는 단편이 길항작용 항-인간 VISTA 항체 또는 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 인간 VISTA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 단리된 길항작용 또는 효능작용 키메라, 인간, 인간화, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 제공하는 것이며, 이것은 도 4에 개시된 CDR 및 가변 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항-인간 VISTA 항체 중 임의의 것으로서 CDR 폴리펩타이드를 갖는 가변 중쇄 서열 및 경쇄 서열을 포함하되, 단 상기 항체 또는 단편이 길항작용 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하면, 항체 또는 항체 단편은 VSTB112, VSTB116, VSTB95, VSTB50, VSTB53 또는 VSTB60 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 신규 면역억제제, 즉, 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편, 예를 들어, 인간 IgG2 불변 도메인 또는 IgG2 Fc 영역을 함유하는 것을 제공하는 것이며, 임의로 여기서 인간 IgG2 불변 도메인 또는 IgG2 Fc 영역의 FcR 결합 능력은 야생형 인간 IgG2 불변 도메인 또는 IgG2 Fc 영역에 비해서 유지되거나 또는 향상되고, 이것은 면역에 대한 인간 VISTA의 효과, 예를 들어, T 세포 활성도, 분화 및 증식에 대한 이의 억제 효과 및 염증전 사이토카인의 발현에 대한 이의 억제 효과를 효능작용하거나, 도출하거나, 모방한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 면역에 대한 인간 VISTA의 효과, 특히 T 세포 활성도, 분화 및 증식에 대한 이의 억제 효과 및 염증전 사이토카인의 발현에 대한 이의 억제 효과를 길항작용하거나 또는 차단하는 신규 길항제, 즉, 신규 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 T 세포 면역에 대한 VISTA의 억제 효과를 향상시키거나 모방하고(즉, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 증식, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 활성화를 억제함), 면역 사이토카인, 특히 염증전 사이토카인 예컨대, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, TNF-α, 및/또는 GM-CSF(과립구-대식세포 집락-자극 인자)의 생산에 대한 이의 억제, 및 케모카인 또는 화학유인물질, 예컨대, KC(케라티노사이트 화학유인물질) 또는 MIP-2(대식세포 염증성 단백질 2)의 발현에 대한 이의 촉진 효과를 향상시키거나 모방하는 신규 면역억제 항체 및 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 T 세포 면역에 대한 VISTA의 억제 효과를 차단하거나 감소시키고(즉, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 증식, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 활성화를 향상시킴), 염증전 면역 사이토카인, 특히 염증전 사이토카인 예컨대, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, TNF-α, 및/또는 GM-CSF(과립구-대식세포 집락-자극 인자)의 생산에 대한 이의 억제 효과, 및 케모카인 또는 화학유인물질, 예컨대, KC(케라티노사이트 화학유인물질) 또는 MIP-2(대식세포 염증성 단백질 2)의 발현에 대한 이의 촉진 효과를 차단하거나 감소시키는 신규 항체 및 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 특이적 에피토프 특이성의 또는 특이적 항-인간 VISTA 항체와 인간 VISTA에 대한 결합에 대해서 경쟁하는 신규 면역억제 또는 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 특이적 에피토프 특이성의 또는 특이적 항-인간 VISTA 항체와 인간 VISTA에 대한 결합에 대해서 경쟁하는 신규 면역억제 또는 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편을 제공하는 것이며, 이것은 면역에 대한 VISTA의 억제 효과, 예를 들어, T 세포 면역, 즉, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 증식, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 활성화에 대한 이의 억제 효과를 효능작용(개선, 도출 또는 모방)하고/하거나 염증전 면역 사이토카인, 예컨대, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, TNF-α, 및/또는 GM-CSF(과립구-대식세포 집락-자극 인자)의 생산, 및 케모카인 또는 화학유인물질, 예컨대, KC(케라티노사이트 화학유인물질) 또는 MIP-2(대식세포 염증성 단백질 2)의 발현에 대한 이의 촉진효과를 억제한다.
또한 본 발명은 또한 특별하게는 면역 반응의 예방 또는 저해 또는 감소가 치료적으로 바람직하고, 보다 특히, T 세포 면역의 예방 또는 저해 또는 감소, 보다 구체적으로 CD4+ 또는 CD8+ 매개된 T 세포 면역이 치료적으로 이로운, 병태, 예컨대 자가면역, 염증, 알레르기성 장애, 패혈증, GVHD를 치료하는 데 있어서 그리고/또는 이식 또는 세포 요법 수용자, 예를 들어, CAR-T 수용자를 치료하는 데 있어서, 또는 일부 병태, 예컨대 암의 염증성 부작용을 완화시키는 데 있어서의 이들 효능작용 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편의 예방제 또는 치료제로서의 특이적 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 특별하게는 면역의 촉진이 바람직하고, 예를 들어, T 세포 면역 또는 CD4+ 또는 CD8+-매개된 T 세포 면역이 치료적으로 이로운 병태, 예컨대, 암 및 전염성 질환을 치료하는 데 있어서의 예방제 또는 치료제로서의 신규 길항작용 항-인간 VISTA 항체 및 항체 단편의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 검출 가능한 표지, 링커 또는 치료 모이어티에 부착된 본 발명에 따른 효능제 또는 길항제 항-인간 VISTA 항체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 인간 요법에 사용하기에 적합한, 예컨대, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여 가능한 조성물인, 진단적 또는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 효능제 또는 길항제 항-인간 VISTA 항체, 예를 들어, 도 4에 제시된 서열을 갖는 항체 중 임의의 것과 동일한 CDR을 함유하는 것을 포함하는 진단 또는 치료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 또 다른 면역 효능제, 예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 효능제와 함께 본 발명에 따른 효능제 항체를 사용하는 진단 또는 치료 방법을 제공하는 것이며, 예를 들어, 여기서 PD-1 또는 PD-L1 효능제는 항-PD-1 항체 또는 항체 단편, 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편, PD-L1 폴리펩타이드 또는 이의 단편(이것은 1가 또는 다량체일 수 있음), PD-1 폴리펩타이드 또는 이의 단편(이것은 1가 또는 다량체일 수 있음), 또는 상기 중 임의의 것을 포함하는 복합체 또는 융합 단백질로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 또 다른 면역 길항제, 예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 길항제와 함께 본 발명에 따른 길항제 항체를 사용하는 진단 또는 치료 방법을 제공하는 것이며, 예를 들어, 여기서 PD-1 또는 PD-L1 효능제는 길항제 항-PD-1 항체 또는 항체 단편, 길항제 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체적인 목적은 면역 세포를 시험관내 또는 생체내에서 본 발명에 따른 길항제 또는 효능제 항체, 예를 들어, 인간 면역 세포와 접촉시키는 방법을 제공하는 것이며, 예를 들어, 여기서 접촉된 세포는 인간 대상체, 예컨대, 암 또는 전염성 질환을 갖는 대상체 또는 염증성, 알레르기성 또는 자가면역 병태를 갖는 대상체 내에 주입된다.
도 1A 내지 D는 억제성 VISTA mAb를 식별하는 데 사용될 수 있는 시험관내 스크리닝 검정 및 생체내 스크리닝 검정을 나타낸 도면. A) 정제된 T 세포를 72시간 동안 제시된 mAb의 존재 하에서 항-CD3의 상부 상에 플레이팅하였다. H3 혼입에 의해서 증식을 측정하였다. B) 정제된 DO11.10 T 세포를 ISQ 펄스트(pulsed) APC에 의해서 6일 동안 제시된 항체의 존재 하에서 자극하였다. CTV 희석 염료의 사용을 통해서 증식을 측정하였다. C) C57BL/6 세포를 방사선 조사된 BALB/c 수용자 내에 전달함으로써 GVHD를 유도하였다. 마우스에게 200㎍의 항체를, 전달 후 0, 2 및 4일에 I.P. 주사하였고, 생존을 분석하였다. D) 마우스를 ConA(15mpk)의 투여 3시간 전에 10mpk의 제시된 항체로 처리하고, IL-2를 루미넥스에 의해서 6에서 혈장에서 분석하였다.
도 2A 내지 F는 효능제 VISTA 항체가 자가면역 질환의 다중 모델에서 면역억제성인 것을 나타낸 도면. A) NZB/W F1 마우스를 25주에서 시작하여 실험의 마지막까지 8G8 또는 햄(Ham) Ig(200㎍) 증 어느 하나로 3X/주 처리하였다. "X"는 대조군 처리군이 모두 희생된 시간 지점을 나타낸다. B) 마우스를 15㎎/㎏(mpk)의 ConA의 투여 3시간 전에 200㎍의 항체로 처리하고, 생존을 80시간 동안 지속시켰다. C) 마우스를 콜라겐 II mAb, 그 다음 LPS로 연속해서 처리하고, 발 붓기에 대해서 측정함으로써 관절염을 측정하였다. 8G8 및 햄-Ig(200㎍)를 2일마다 3회 투여하였다. D) 이미퀴모드를 마우스의 귀에 매일 적용하였다. 14일에, 8G8 또는 햄-Ig(200㎍)를 2일마다 투여하고, 귀 두께를 칼리퍼로 측정하였다. E, F) 이미퀴모드를 마우스의 등에 매일 적용하였다. 9일에, 마우스를 안락사시키고, IHC에 의한 CD3 발현을 위해서 피부를 절단 및 염색하였다.
도 3은 WT 마우스 및 hV-KI 마우스에서 VISTA의 발현을 나타낸 도면. CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, Treg(CD4+ FoxP3+), 및 단핵구, CD11b+, Ly6C+, Ly6G-를 WT 마우스 및 VISTA KI 마우스의 림프절로부터 단리하고, 각각 마우스 또는 인간 단백질에 대해서 αVISTA 항체로 염색하였다.
도 4는 INX800, INX801 및 INX900-INX919의 것을 비롯한 상이한 항-인간 VISTA 항체의 서열을 함유한 도면.
도 5는 상이한 사이토카인, 케모카인 및 화학유인물질의 발현에 대한 효과를 평가하는 ConA 간염 모델에서 예시적인 항-인간 VISTA 항체, 즉, INX800 및 INX801의 효과를 나타낸 도면.
도 6은 생체내 이식대숙주병(GVHD) 동물 모델에서 예시적인 항-인간 VISTA 항체, 즉, INX800 및 INX801의 효과를 나타낸 도면.
도 7은 CD3-유도된 T 세포 면역 반응에 대한 예시적인 효능작용 항-인간 VISTA 항체, 즉, INX800 또는 INX801의 효과를 나타낸 도면.
도 8은 예시적인 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 효과, 즉, 특이적 T 세포 집단의 수 또는 총 T 세포 수에 대한 INX800 또는 INX801의 효과를 나타낸 도면.
도 9는 ConA 검정에서 그리고 선택된 염증전 사이토카인 및 염증 마커, 즉, IL-2, γ 인터페론 및 IL-12p70의 발현에 대해서 예시적인 항-인간 VISTA 항체의 효과를 비교한 도면.
도 10A 내지 C는 상이한 IgG2 아이소폼을 나타낸 도면. (A) 다이설파이드 셔플링은 A/B에 대한 전이과 함께, 아이소폼 A 및 B로 이어진다(문헌[Zhang, A. et al., 2015]으로부터의 도면). (B) 아이소폼은 RP-HPLC에 의해서 구별 가능하다. (C) INX901에 대한 관찰된 RP-HPLC 크로마토그램.
도 11은 IgG2 A 또는 B 아이소폼의 화학적 농축을 나타낸 도면. (흑색선, 상단) 크로마토그램은 B-형태를 정의하는 우세한 최좌측 피크를 나타낸다. (적색선, 하단) 크로마토그램은 A-형태를 정의하는 우세한 우측 피크를 나타낸다.
도 12는 다이설파이드 셔플링에 대해서 INX901 Fc-침묵 변이체를 비교한 도면. (상단) IgG2 골격 상의 INX901은 A, A/B 및 B 아이소폼의 예측된 혼합물을 나타낸다. (중간) 침묵 IgG1 골격 상의 INX901Si는 단일 아이소폼으로서 존재한다. (하단) INX901HSi는 IgG2로부터의 CH1/힌지를 갖는 IgG1 침묵성 Fc 영역을 보유하는데, 이것은 네이티브 IgG2에 동등한 다이설파이드 셔플링을 가능하게 한다.
도 13. 생화학적으로 편향된(skewed) INX901 형태는 MLR에서 사이토카인 생산을 여전히 감소시킬 수 있다. 2개의 별개의 MLR로부터의 상청액을 루미넥스 분석에 의해서 72-시간 지점에서 사이토카인 생산에 대해서 분석하였다. INX901 모, A 편향체 및 B 편향체 모두는 용량 의존적 방식으로 TNFα 및 IL-2의 생산을 감소시켰다.
도 14. 유전적으로 락킹된(locked) INX901 형태는 MLR에서 사이토카인 생산을 여전히 감소시킬 수 있지만, Fc 침묵 변이체는 그렇지 않을 수 있다. 각각의 MLR로부터의 상청액을 루미넥스 분석에 의해서 72-시간 지점에서 사이토카인 생산에 대해서 분석하였다. INX901 모, A 락크 및 B 락크 모두는 용량 의존적 방식으로 TNFα 및 IL-2의 생산을 감소시켰다. Fc 도메인을 침묵시키기 위한 돌연변이를 함유하는 Si 및 HSi 변이체는 사이토카인 생산을 일관되게 억제하지 않았다.
도 15. 유전적으로 락킹된 INX908 형태는 MLR에서 사이토카인 생산을 여전히 감소시킬 수 있지만, Fc 침묵 변이체는 그렇지 않을 수 있다. 각각의 MLR로부터의 상청액을 루미넥스 분석에 의해서 72-시간 지점에서 사이토카인 생산에 대해서 분석하였다. INX908 모, A 락크 및 B 락크 모두는 용량 의존적 방식으로 TNFα 및 IL-2의 생산을 감소시켰다. Fc 도메인을 침묵시키기 위한 돌연변이를 함유하는 Si 및 HSi 변이체는 사이토카인 생산을 일관되게 억제하지 않았다.
도 16은 효능제 항-인간 VISTA 항체에 의해서 결합된 선형이고 불연속적인 에피토프를 식별하는 데 사용된 펩스칸(Pepscan)® 기술을 개략적으로 기술한 도면.
도 17은 효능제 항-인간 VISTA 항체가 동일한 코어 서열에 결합하는 것을 나타낸 도면.
도 18은 본 발명에 따른 상이한 항-인간 VISTA 항체에 대한 에피토프 분석을 요약한 도면.
도 19는 효능제 항-인간 VISTA 항체에 의해서 결합된 에피토프를 나타내고, 결합에 관여된 중요한 잔기를 추가로 식별한 도면.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명 및 본 발명의 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 본 명세서에 기술되어 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한이도록 의도되지 않는다. 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 이의 실험 절차 및 기술은 관련 기술 분야에서 널리 공지되고 일반적으로 사용되는 것이다. 표준 기술이 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제제, 제형, 및 전달 및 환자의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
본 명세서의 설명 및 하기 청구범위 전체에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현의 의미는 그 문맥이 달리 명백하게 구술하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
"활성화 수용체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원, 복합체화된 항원(예를 들어, MHC 분자와 관련하여), Ig-융합 단백질, 리간드, 또는 항체에 결합하는 면역 세포 수용체를 넓게 지칭한다. 활성화 수용체는 T 세포 수용체(TCR), B 세포 수용체(BCR), 사이토카인 수용체, LPS 수용체, 보체 수용체, 및 Fc 수용체에 제한되지 않는다. 예를 들어, T 세포 수용체는 T 세포 상에 존재하고, CD3 분자와 회합된다. T 세포 수용체는 MHC 분자와 관련하여 항원에 의해서(뿐만 아니라 다클론성 T 세포 활성화 시약에 의해서) 자극된다. TCR을 통한 T 세포 활성화는 다수의 변화, 예를 들어, 단백질 인산화, 막 지질 변화, 이온 플럭스, 환식 뉴클레오타이드 변경, RNA 전사 변화, 단백질 합성 변화, 및 세포 체적 변화를 초래한다. 예를 들어, T 세포 수용체는 T 세포 상에 존재하고, CD3 분자와 회합된다. T 세포 수용체는 MHC 분자와 관련하여 항원에 의해서(뿐만 아니라 다클론성 T 세포 활성화 시약에 의해서) 자극된다. TCR을 통한 T 세포 활성화는 다수의 변화, 예를 들어, 단백질 인산화, 막 지질 변화, 이온 플럭스, 환식 뉴클레오타이드 변경, RNA 전사 변화, 단백질 합성 변화, 및 세포 체적 변화를 초래한다.
"아주반트"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그 자체에는 임의의 특이적 항원 효과를 갖지 않으면서, 면역계를 자극하고, 백신에 대한 반응을 증가시키는 데 사용되는 작용제를 지칭한다.
"효능제"는 본 명세서에서 면역에 대한 특이적 분자의 효과를 향상시키거나 모방하는 분자, 일반적으로 항체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 일반적으로 본 출원에서 이것은 면역에 대한 인간 VISTA의 효과, 특히 T 세포 면역(CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 면역)에 대한 VISTA의 억제 효과, 염증전 사이토카인의 발현 및 특이적 케모카인 및 화학유인물질의 발현의 이의 효과를 향상시키거나 모방하는 항-인간 VISTA 효능제 항체 및 항체 단편을 지칭할 것이다.
본 명세서에서 질환의 "진단에 도움을 준다" 또는 "검출에 도움을 준다"는, 대상체가 특정 질환 병태 또는 특정 질환 병태의 발병의 세포 특징을 갖는지 또는 면역 기능장애, 예컨대, VISTA 발현을 특징으로 하는 면역억제, 또는 예를 들어, 만성 질환 및 비-만성 질환을 갖는 개체에서, 예컨대, 자가면역, 염증 또는 알레르기성 반응 동안 감소된 VISTA를 갖는 세포를 특징으로 하는 비정상적 면역 상향조절을 포함하는지의 여부를 평가하기 위해서 특정 마커 폴리펩타이드 또는 발현된 RNA의 발현 수준이 단독으로 또는 1종 이상의 다른 마커와 함께 검출된다는 것을 의미한다.
"알레르기성 질환"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 알레르기성 반응에 관여된 질환을 넓게 지칭한다. 보다 구체적으로, "알레르기성 질환"은 알레르기원이 식별된 질환으로서 정의되는데, 여기서 알레르기원에 대한 노출과 병리학적 변화의 개시 간에 강한 상관관계가 존재하고, 병리학적 변화는 면역학적 기전을 갖는다고 증명되어 있다. 본 명세서에서, 면역학적 기전은 백혈구가 알레르기원 자극에 대해서 면역 반응을 나타내는 것을 의미한다.
"아미노산"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 자연 발생 아미노산 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 넓게 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전 암호에 의해서 암호화된 것, 뿐만 아니라 그 후에 변형된 그러한 아미노산(예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린)이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조(즉, 수소, 카복실기 아미노기에 결합된 탄소), 및 R기(예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄)를 갖는 화합물을 지칭한다. 유사체는 변형된 R기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 가질 수 있지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학 화합물을 지칭한다.
"아네르기" 또는 "관용" 또는 "연장된 항원-특이적 T 세포 억제" 또는 "연장된 면역억제"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 수용체-매개된 자극을 활성화시키는 굴절성을 넓게 지칭한다. 굴절성은 일반적으로 항원-특이적이고, 관용화 항원에 대한 노출이 중단된 후에도 계속된다. 예를 들어, (불감성과 대조적으로) T 세포에서의 아네르기는 사이토카인 생산, 예를 들어, IL-2의 결핍을 특징으로 한다. T 세포 아네르기는 T 세포가 항원에 노출되고, 제2 신호(공자극 신호)의 부재 하에서 제1 신호(T 세포 수용체 또는 CD-3 매개된 신호)를 수용할 때 일어난다. 이러한 조건 하에서, 동일한 항원에 대한 세포의 재노출(재노출이 공자극 분자의 존재 하에서 일어나는 경우에도)은 사이토카인을 생산하는 데 실패하고, 따라서 증식에 실패한다. 그러나 아네르기성 T 세포는 비관련 항원에 대한 반응을 증가시킬 수 있고, 사이토카인(예를 들어, IL-2)과 함께 배양되는 경우 증식할 수 있다. 예를 들어, T 세포 아네르기는 또한 ELISA에 의해서 또는 지시자 세포주를 사용한 증식 검정에 의해서 측정되는 경우 T 림프구에 의한 IL-2 생산의 결핍에 의해서 관찰될 수 있다. 대안적으로, 리포터 유전자 작제물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 아네르기성 T 세포는 5' IL- 2 유전자 인핸서의 제어 하에서 이종 프로모터에 의해서 또는 인핸서 내에서 발견될 수 있는 API 서열의 다량체에 의해서 유도되는 IL-2 유전자 전사를 개시하는 데 실패한다(Kang et al. (1992) Science 257: 1134). 공자극 신호의 조절은 면역 세포의 효과기 기능의 조절을 초래한다.
"길항제"는 본 명세서에서 면역에 대한 특이적 분자의 효과를 차단하거나 감소시키는 분자, 일반적으로 항체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 일반적으로 본 출원에서 이것은 면역에 대한 인간 VISTA의 효과, 특히 T 세포 면역(CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 면역)에 대한 VISTA의 억제 효과, 염증전 사이토카인의 발현 및 특이적 케모카인 및 화학유인물질의 발현의 VISTA의 효과를 차단하거나 감소시키는 항-인간 VISTA 길항제 항체 및 항체 단편을 지칭할 것이다.
"항체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항체의 "항원-결합 부분"(또한 "항체 부분", "항원-결합 단편", "항체 단편"과 상호 교환 가능하게 사용됨), 뿐만 아니라 전체항체 분자를 넓게 지칭한다. 용어 "항원-결합 부분"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원(예를 들어, VISTA 또는 이의 특이적 부분)에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 용어 "항체"는 본 명세서에서 지칭되는 바와 같이 전체 다클론성 항체 및 단클론성 항체 및 임의의 항원-결합 단편(즉, "항원-결합 부분") 또는 이의 단일 쇄뿐만 아니라 이중특이적 항체 및 다중특이적 항체, 예를 들어, 다중 항원 또는 다중 항원 에피토프에 결합하는 것을 포함한다. "항체"는 다이설파이드 결합에 의해서 서로 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질, 또는 이의 항원-결합 부분을 지칭한다. 각각의 중쇄는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH라 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, Cm 및 Cm-으로 구성되고, 각각의 경쇄는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL이라 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL-로 구성되고, VH 영역 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 지칭되는 보다 보존적인 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역(CDR)이라 지칭되는 초가변성의 영역으로 추가로 나뉠 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체계의 제1 구성성분(C1q)을 비롯한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 보다 일반적으로, 용어 "항체"는 에피토프에 정합하고, 이를 인식하는 특이적 형상을 갖는 임의의 폴리펩타이드 쇄-함유 분자 구조를 포함하도록 의도하며, 여기서 하나 이상의 비-공유 결합 상호작용이 분자 구조와 에피토프 간의 복합체를 안정화시킨다. 전형적인 항체 분자는 면역글로불린이고, 모든 기원, 예를 들어, 인간, 설치류, 토끼, 젖소, 양, 돼지, 개, 다른 포유동물, 닭, 다른 조류 등으로부터의 면역글로불린, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 등의 모든 유형이 "항체"인 것으로 간주된다.
항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해서 수행될 수 있다. 용어 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되는 항원-결합 단편의 비제한적인 예는 (a) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (b) 힌지 영역에서 다이설파이드 브릿지에 의해서 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (c) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (d) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (e) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(워드, et al. (1989) Nature 341 : 544-546); 및 (f) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해서 암호화되지만, 그것은 그것이 단일 단백질 쇄로서 만들어 지는 것을 가능하게 하는 합성 링커에 의해서, 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 영역을 쌍을 이뤄서 1가 분자(단일 쇄 Fv(scFv)라 공지됨)를 형성한다(예를 들어, 문헌[Bird, et al. (1988) Science 242: 423-426]; [Huston, et al. (1988) Proc Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883]; 및 [Osbourn, et al. (1998) Nat. Biotechnol. 16: 778] 참고). 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되도록 의도된다. 완전한 IgG 분자 또는 다른 아이소타입을 암호화하는 발현 벡터를 생성시키기 위해서 특이적 scFv의 임의의 VH 및 VL 서열이 인간 면역글로불린 불변 영역 cDNA 또는 게놈 서열에 연결될 수 있다. VH 및 VL은 또한 단백질 화학 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 면역글로불린의 Fab, Fv, 또는 다른 단편의 생성에 사용될 수 있다. 단일 쇄 항체, 예컨대, 다이아바디의 다른 형태가 또한 포함된다. 다이아바디는 2가의 이중특이적 항체이고, 여기서 VH 도메인 및 VL 도메인은 동일한 쇄 상에서 2개의 도메인 사이에서의 짝지움을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용하여 단일 폴리펩타이드 쇄 상에서 발현되어, 도메인을 또 다른 쇄의 상보성 도메인과 짝을 이루게 하여 2개의 항원-결합 부위를 생성시킨다(예를 들어, 문헌[Holliger, et al. (1993) Proc Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]; [Poljak, et al. (1994) Structure 2: 1121-1123] 참고). 여전히 추가로, 항체 또는 이의 항원-결합 부분(항원-결합 단편, 항체 단편, 항체 부분)은 항체 또는 항체 부분과 1종 이상의 다른 단백질 또는 펩타이드의 공유 또는 비공유 회합에 의해서 형성된 더 큰 면역접착 분자의 부분일 수 있다. 면역접착 분자의 예는 사량체 scFv 분자를 제조하기 위해서 스트렙타비딘 코어 영역을 사용하는 것(Kipriyanov, et al. (1995) Hum. Antibodies Hybridomas 6: 93-101) 및 2가 및 바이오틴일화된 scFv 분자를 제조하기 위해서 시스테인 잔기, 마커 펩타이드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그를 사용하는 것(Kipriyanov, et al. (1994) Mol. Immunol. 31: 1047-1058)을 포함한다. 항체 부분, 예컨대, Fab 및 F(ab')2 단편은 종래의 기술, 예컨대, 각각 전체 항체의 파파인 또는 펩신 소화를 사용하여 전체 항체로부터 제조될 수 있다. 더욱이, 항체, 항체 부분 및 면역접착 분자는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 항체는 다클론성, 단클론성, 이종성, 동종이계, 동계, 또는 이들의 변형된 형태, 예를 들어, 인간화, 키메라, 이중특이적 또는 다중특이적 항체일 수 있다.
"항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 대해서 특이적인 항체"는 본 명세서에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호 교환 가능하게 사용되고, 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 또는 이의 단편을 지칭한다.
"항원"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 추가로 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생산하도록 동물을 유도할 수 있는 항체에 의해서 결합될 수 있는 분자 또는 분자의 부분을 넓게 지칭한다. 항원은 하나의 에피토프를 가질 수 있거나, 또는 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 본 명세서에서 지칭되는 특이적 반응은 항원이 고도로 선택적인 방식으로, 다른 항원에 의해서 일어날 수 있는 다수의 다른 항체가 아닌 이의 상응하는 항체와 반응할 것이라는 것을 나타낸다. 특정 관심 항원에 대한 바람직한 향상된 면역 반응의 경우, 항원은 보호성 면역 반응이 유발될 수 있는 전염성 질환 항원을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이것은 예시적이다.
"항원 제시 세포"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 전문 항원 제시 세포(예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포, 및 랑게르한스 세포)뿐만 아니라 다른 항원 제시 세포(예를 들어, 케라티노사이트, 내피 세포, 성상세포, 섬유모세포, 및 희돌기세포)를 넓게 지칭한다.
"안티센스 핵산 분자"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, mRNA 서열에 상보성이거나 또는 유전자의 암호 가닥에 상보성인 단백질을 암호화하는 "센스" 핵산에 상보성(예를 들어, 이중가닥 cDNA 분자의 암호 가닥에 상보성)인 뉴클레오타이드 서열을 넓게 지칭한다. 따라서, 안티센스 핵산 분자는 센스 핵산 분자에 수소 결합할 수 있다.
"아폽토시스"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 관련 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여 특징규명될 수 있는 예정된 세포사를 넓게 지칭한다. 아폽토틱 세포사는 세포 수축, 막 수포(membrane blebbing), 및 세포 단편화 시에 축적되는 염색질 응축을 특징으로 한다. 아폽토시스를 겪는 세포는 또한 뉴클레오솜간 DNA 절단의 특이적인 패턴을 나타낸다.
"자가면역" 또는 "자가면역 질환 또는 병태"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 개체 자신의 조직 또는 그의 공분리물 또는 표현물로부터 생성되거나 또는 이에 대해서 지향된 질환 또는 장애 또는 이로부터의 생성된 병태를 넓게 지칭하고, 포함한다. 본 명세서에서 자가면역 병태는 염증성 또는 알레르기성 병태, 예를 들어, 조직 파괴와 잠재적으로 연관된 자기-항원에 대한 숙주 면역 반응을 특징으로 하는 만성 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염을 포함한다.
"B 세포 수용체(BCR)"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, B 세포 상에서 발견되는 막 Ig(mIg)와 다른 막관통 폴리펩타이드(예를 들어, IgA. 및 Ig) 간의 복합체를 넓게 지칭한다. mIg의 신호 변환 기능은 올리고머 또는 다량체 항원에 의해서 수용체 분자를 가교결합함으로써 촉발된다. B 세포는 또한 항-면역글로불린 항체에 의해서 활성화될 수 있다. BCR 활성화 시, 타이로신 인산화를 비롯한 다수의 변화가 B 세포에서 일어난다.
"암"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 악성 성장 또는 종양을 유발하는 비정상적이고, 비제어된 세포 분열(예를 들어, 비조절된 세포 성장)을 특징으로 하는 임의의 신생물 질환(침습성이든 또는 전이성이든)을 넓게 지칭한다. 용어 "암" 또는 "암성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 악성 성장 또는 종양을 유발하는 비정상적이고, 비제어된 세포 분열을 특징으로 하는 임의의 신생물 질환(침습성이든, 비-침습성이든 또는 전이성이든)을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 이의 비제한적인 예는 본 명세서에서에 기술되어 있다. 이것은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 포함한다. 암의 예는 실시예에 예시되어 있다. 추가로 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예는 편평상피 세포암, 폐암(소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암, 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포암, 위암 또는 위의 암(위장암), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부 암, 뿐만 아니라 B-세포 림프종(저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL); 소형 림프구성(SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포 NHL; 고등급 림프모구성 NHL; 고등급 소형 비-절단 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstroem's Macroglobulinemia) 포함); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 털모양 세포 백혈병; 만성 골수모세포 백혈병; 다발성 골수종 및 이식 후 림프증식성 장애(PTLD)를 포함한다. 본 발명에 의한 치료에 적합한 다른 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예는 결장직장, 방광, 난소, 흑색종, 편평상피 세포암, 폐암(소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암, 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포암, 위 또는 위의 암(위장암 포함), 췌장 암, 교모세포종, 자궁경부 암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부암, 뿐만 아니라 B-세포 림프종(저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL); 소형 림프구성(SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포 NHL; 고등급 림프모구성NHL; 고등급 소형 비-절단 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트룀 마크로글로불린혈증); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 털모양 세포 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병; 및 이식 후 림프증식성 장애(PTLD), 뿐만 아니라 모반증(phakomatoses)과 연관된 비정상적 맥관 증식, 부종(예컨대, 뇌종양과 연관됨), 및 메이그 증후군을 포함한다. 바람직하게는, 암은 결장직장 암, 유방 암, 결장직장 암, 직장암, 비-소세포 폐암, 비호지킨 림프종(NHL), 콩팥 세포암, 전립선 암, 간암, 췌장 암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부 암, 흑색종, 난소 암, 중피종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 실시형태에서 암은 초기 또는 후기(전이성 포함) 방광, 난소 또는 흑색종이다. 또 다른 실시형태에서 암은 결장직장암이다. 본 발명의 치료에 적합한 암성 병태는 VISTA를 발현하거나 발현하지 않는 암을 포함하고, 비-전이성 또는 비-침습성뿐만 아니라 침습성 또는 전이성 암을 추가로 포함하고, 여기서 면역, 기질 또는 병든 세포에 의한 VISTA 발현은 항종양 반응 및 항-침습성 면역 반응을 억제한다. 본 발명의 방법은 맥관형성(vascularized) 종양의 치료에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 암은 VISTA를 발현하거나 발현하지 않는 암을 포함하고, 비-전이성 또는 비-침습성뿐만 아니라 침습성 또는 전이성 암을 추가로 포함하고, 여기서 면역, 기질 또는 병든 세포에 의한 VISTA 발현은 항종양 반응 및 항-침습성 면역 반응 및 맥관형성 종양을 특징으로 하는 것을 억제한다.
"키메라 항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이한 또는 변경된 클래스, 효과기 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예를 들어, 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물이 연결되도록 불변 영역, 또는 이의 부분이 변경, 교체 또는 교환되고, 가변 영역 또는 그의 부분이 상이한 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 교체 또는 교환된 항체 분자를 넓게 지칭한다.
"암호 영역"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 잔기로 번역되는 코돈을 포함하는 뉴클레오타이드 서열의 영역을 넓게 지칭하는 반면, 용어 "비암호 영역"은 아미노산으로 번역되지 않는 뉴클레오타이드 서열의 영역(예를 들어, 5' 및 3' 미번역 영역)을 지칭한다.
"보존적으로 변형된 변이체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 및 핵산 서열에 적용되고, 특정 핵산 서열에 대해서, 동일한 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 또는 핵산이 아미노산 서열을 암호화하지 않는 경우에는 본질적으로 동일한 서열을 넓게 지칭한다. 유전자 코드의 축퇴성(축퇴성) 때문에, 다수의 기능적으로 동일한 핵산은 임의의 주어진 단백질을 암호화한다. "침묵 변이"가 보존적으로 변형된 핵산 변이의 한 종이다. 본 명세서에서 폴리펩타이드를 암호화하는 모든 핵산 서열은 또한 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 기술한다. 통상의 기술자는 핵산 내의 각각의 코돈(통상 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 및 통상 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG 제외)은 기능적으로 동일한 분자를 생성하도록 변형될 수 있음을 인지할 것이다.
"상보성 결정 영역", "초가변 영역", 또는 "CDR"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항체의 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역에서 발견되는 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR) 중 하나 이상을 넓게 지칭한다(문헌[Kabat, et al. (1987) Sequences of Proteins of Immunological Interest National Institutes of Health, Bethesda, Md] 참고). 이들 표현은 문헌[Kabat, et al. (1983) Sequences of Proteins of Immunological Interest, U. S. Dept. of Health and Human Services]에 정의된 바와 같은 초가변 영역 또는 항체의 3차원 구조 내의 초가변 루프를 포함한다(문헌[Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917] 참고). 각각의 사슬 내의 CDR은 프레임워크 영역에 의해 매우 근접하게 유지되고, 다른 사슬로부터의 CDR과 함께 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR 내에는, 항체-항원 상호작용에서 CDR에 의해 사용되는 중요한 접촉 잔기를 나타내는 선택성 결정 영역(SDR)으로서 기술된 선택된 아미노산이 존재한다(Kashmiri Methods 36: 25-34(2005)).
마커에 대해 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "대조량"은 시험량의 마커에 대해 비교되는 임의의 양 또는 양의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 마커의 대조량은 특정 질환 또는 병태가 있는 환자 또는 상기 질환 또는 병태가 없는 사람 내의 마커의 양일 수 있다. 대조량은 절대적인 양(예를 들어, 마이크로그램/㎖) 또는 상대적인 양(예를 들어, 신호의 상대적인 강도)일 수 있다.
"공자극 수용체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 공자극 신호를 면역 세포, 예를 들어, CD28 또는 ICOS에 전송하는 수용체를 넓게 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저해 수용체"는 음성 신호를 면역 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포에 전송하는 수용체를 포함한다.
"공자극하다"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 증식 또는 효과기 기능을 유도하는 제2의 비활성화 수용체-매개된 신호("공자극 신호")를 제공하는 공자극 분자의 능력을 넓게 지칭한다. 예를 들어, 공자극 신호는 사이토카인 분비(예를 들어, T 세포-수용체-매개된 신호를 수용한 T 세포에서)를 야기할 수 있고, (예를 들어, 활성화 수용체를 통해서) 세포 수용체-매개된 신호를 수용한 면역 세포는 본 명세서에서 "활성화된 면역 세포"라 지칭될 수 있다. T 세포와 관련하여, T 세포로의 공자극 신호의 전송은 사이클로스포린 A에 의해서 저해되는 신호전달 경로에 관여한다. 또한, 공자극 신호는 T 세포에서 사이토카인 분비(예를 들어, IL-2 및/또는 IL-10)를 유도할 수 있고/있거나 T 세포에서 항원에 대한 불감성의 유도, 아네르기의 유도 또는 세포사의 유도를 예방할 수 있다.
"공자극 폴리펩타이드" 또는 "공자극 분자"는 본 명세서에서 T 세포 상의 세포-표면 분자와의 상호작용 시, T 세포 반응을 조절하는 폴리펩타이드를 지칭한다.
"공자극 신호전달"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 항원-특이적 T 세포 반응 동안 항원 제시 세포 상의 공자극 폴리펩타이드와 T 세포 상의 이의 수용체 간의 상호작용으로부터 생성된 신호전달 활성도이다. 단일 가설에 의해서 제한되고자 함은 아니지만, 항원-특이적 T 세포 반응은 하기 2개의 신호에 의해서 매개된다고 여겨진다: 1) T 세포 수용체(TCR)와 MHC의 환경에서 제시된 항원성 펩타이드의 참여(신호 1), 및 2) 상이한 공자극 수용체/리간드 쌍 간의 접촉에 의한 제2 항원-독립성 신호 전달(신호 2). 단일 가설에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 "제2 신호"는 T 세포 반응(활성화 대 저해)뿐만 아니라 반응의 강도 및 기간을 결정하는 데 중요하며, 공자극 분자, 예컨대, 단백질의 B7 패밀리로부터의 양성 신호 및 음성 신호 둘 모두에 의해서 조절된다.
"B7" 폴리펩타이드는 본 명세서에서 B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H5, B7-Hl, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, B7-S3 및 이의 생물학적 활성 단편 및/또는 변이체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 T 세포를 공자극하는 단백질의 B7 패밀리의 구성원을 의미한다. 대표적인 생물학적 활성 단편은 T 세포를 공자극하는 세포외 도메인 또는 세포외 도메인의 단편을 포함한다.
"세포질 도메인"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 세포의 세포질로 연장된 단백질의 부분을 넓게 지칭한다.
"진단"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 병리학적 병태의 존재 또는 특성의 식별을 넓게 지칭한다. 진단 방법은 그의 민감성 및 특이성이 상이하다. 진단 검정의 "민감성"은 양성의 시험된 질환에 걸린 개체의 백분율("진양성"의 백분율)이다. 검정에 의해 검출되지 않은 질환에 걸리지 않은 개체는 "위음성(false negative)"이다. 질환에 걸리지 않고 검정에서 음성으로 시험된 대상체는 "진음성"으로 명명된다. 진단 검정의 "특이성"은 1 - 위양성 비율이고, 여기서 "위양성" 비율은 양성으로 시험된 질환이 없는 대상체의 비율로서 정의된다. 특정 진단 방법이 병태의 명확한 진단을 제공하지 않을 수 있지만, 방법이 진단을 돕는 양성 징후를 제공하면 충분하다.
"진단하는" 또는 "진단을 돕는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환 또는 증상을 분류하고/하거나, 개체가 질환 상태(예를 들어, VISTA 발현의 유무 및/또는 면역, 기질 및/또는 추정 질환이 있는 세포에 의한 증가된 발현 또는 감소된 발현을 기초로)를 갖는 가능성을 결정하고/하거나 질환의 중증도를 결정하고/하거나, 질환 진행을 모니터링하고/하거나, 질환의 결과 및/또는 회복 가능성을 예측하는 것을 넓게 지칭한다. 용어 "검출하는"은 또한 임의의 상기 내용을 임의로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 질환의 진단은 몇몇 실시형태에서 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 수준을 결정함으로써 영향받을 수 있고, 여기서 결정된 수준은 질환에 대한 소인, 또는 질환의 존재 또는 부재와 상관관계가 있을 수 있다. 또한, "대상체로부터 얻은 생물학적 샘플"은 대상체로부터 물리적으로 제거되지 않은 샘플을 임의로 포함할 수 있음을 주목하여야 한다.
"유효량"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 상기 질환의 치료를 달성하기에 충분한 화합물, 항체, 항원, 또는 세포의 양을 넓게 지칭한다. 유효량은 예방법(prophylaxis)에 유효한 양, 및/또는 예방에 유효한 양일 수 있다. 유효량은 징후/증상의 발생 예방, 징후/증상의 중증도의 발생 감소, 징후/증상의 발생 제거, 징후/증상의 발생 전개 지연, 징후/증상의 발생 전개 예방 및/또는 징후/증상의 발생 예방법을 달성하기에 유효한 양일 수 있다. "유효량"은 질환 및 그의 중증도 및 치료될 환자의 연령, 체중, 의료력, 감수성, 및 이미 존재하는 병태에 따라 상이할 수 있다. 용어 "유효량"은 본 발명의 목적을 위해서 "치료적 유효량"과 동의어이다.
"세포외 도메인" 또는 "ECD"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 세포의 표면으로부터 연장되는 단백질의 부분을 넓게 의미한다.
"발현 벡터"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 시험관내에서 또는 생체내에서, 구성적으로 또는 유도 가능하게, 원핵, 효모, 진균, 식물, 곤충 또는 포유동물 세포를 비롯한 임의의 세포에서 본 발명의 핵산 서열을 발현하기 위한 임의의 재조합 발현 시스템을 넓게 지칭한다. 이 용어는 선형 또는 원형 발현 시스템을 포함한다. 이 용어는 에피좀으로 유지되거나 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합된 발현 시스템을 포함한다. 발현 시스템은 자기 복제하는 능력을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 즉, 세포에서 일시적 발현 만을 유도할 수 있다. 이 용어는 재조합 핵산의 전사에 필요한 최소 요소 만을 함유하는 재조합 발현 카세트를 포함한다.
"패밀리"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 폴리펩타이드 및 핵산 분자가 본 명세서에 정의된 바와 같이 공통 구조 도메인 또는 모티프를 갖고, 충분한 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 상동성을 갖는 2개 이상의 폴리펩타이드 또는 핵산 분자를 의미하도록 의도되는 것을 넓게 지칭한다. 패밀리 구성원은 자연 발생 또는 비-자연 발생일 수 있고, 동일한 종 또는 상이한 종 중 어느 하나로부터 유래할 수 있다 예를 들어, 패밀리는 인간 기원의 제1 폴리펩타이드, 뿐만 아니라 인간 기원의 다른 상이한 폴리펩타이드를 함유할 수 있거나, 대안적으로, 비-인간 기원의 동족체(예를 들어, 원숭이 폴리펩타이드)를 함유할 수 있다. 패밀리의 구성원은 또한 공통 기능적 특징을 가질 수 있다.
"Fc 수용체"(FcR)는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역글로불린 분자(Ig)의 Fc 부분에 대한 세포 표면 수용체를 넓게 지칭한다. Fc 수용체는 면역 반응에 참여하는 많은 세포 상에서 발견된다. 지금까지 식별된 인간 FcR은 중에는 IgG(FcyR로 지정됨), IgE(FceRI), IgA(FcaR), 및 중합된 IgM/A(FcεμR)를 식별하는 것이 있다. FcR은 하기 세포 유형에서 발견된다: FceRI(비만 세포), FceRII(다수의 백혈구), FcaR(호중구), 및 FcμR(선상피, 간세포)(Hogg Immunol. Today 9: 185-86 (1988)). 널리 연구된 FcyR은 세포 면역 방어에서 핵심이고, 염증의 매개체 및 자가면역 질환의 발병기전에 관련되는 가수분해 효소의 방출의 자극을 담당한다(Unkeless, Annu. Rev. Immunol. 6: 251-87 (1988)). FcyR은 효과기 세포와 Ig를 분비하는 림프구 사이의 중요한 연결을 제공하는데, 그 이유는 이것이 대식세포/단핵구, 다형핵 백혈구, 및 자연 살해(NK) 세포 FcyR이 IgG에 의해 매개되는 특이적 인식의 요소를 제공하기 때문이다. 인간 백혈구는 하기 IgG에 대한 FcyR의 적어도 3종의 상이한 유형을 갖는다: hFcγRI(CD64)(단핵구/대식세포 상에서 발견됨), hFcyRIIA 또는 hFcyRIIB(CD32 또는 CD32A)(단핵구, 호중구, 호산구, 혈소판, 가능하게는 B 세포, 및 K562 세포주 상에서 발견됨) 및 FcγRIIIA(CD16A) 또는 FcγRIIIB(CD16B)(NK 세포, 호중구, 호산구 및 대식세포 상에서 발견됨).
"프레임워크 영역" 또는 "FR"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 내의 프레임워크 영역 중 하나 이상을 넓게 지칭한다(문헌[Kabat, et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest National Institutes of Health, Bethesda, Md (1987)] 참고). 이들 표현은 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 내의 CDR 사이에 개재된 아미노산 서열 영역을 포함한다.
"이종"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자연에서 서로 동일한 관계로 발견되지 않는 2개 이상의 하위서열을 포함하는 핵산의 일부를 넓게 지칭한다. 예를 들어, 새로운 기능적 핵산을 만들기 위해 배열된 비관련된 유전자로부터의 2개 이상 서열(예를 들어, 하나의 공급원으로부터의 프로모터 및 또 다른 공급원으로부터의 암호 영역)을 갖는 핵산은 전형적으로 재조합 방식으로 생산된다. 유사하게, 이종 단백질은 단백질이 자연에서 서로 동일한 관계로 발견되지 않는 2개 이상의 하위서열을 포함함을 나타낸다(예를 들어, 융합 단백질).
"고 친화도"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표적 항원 또는 수용체에 대해서 적어도 10-6M, 보다 바람직하게는 10-7M, 보다 더 바람직하게는 적어도 10-8M, 보다 더 바람직하게는 적어도 10-9M, 10-10M, 10-11M, 또는 10-12M의 KD를 갖는 항체 또는 융합 단백질을 넓게 지칭한다. IgG 항체 또는 융합 단백질의 경우 "고 친화도"는 본 명세서에서 표적 항원 또는 수용체에 대해서 10-6M 이하, 더 바람직하게는 10-7M 이하, 바람직하게는 10-8M 이하, 보다 바람직하게는 10-9M 이하, 보다 더 바람직하게는 10-10M, 10-11M, 또는 10-12M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다. 특히 항체에 대해서, "고 친화도" 결합은 상이한 항체 아이소타입에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, IgM 아이소타입에 대한 "고 친화도" 결합은 10-7M 이하, 보다 바람직하게는 10-8M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다.
"상동성"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 핵산 서열과 참조 핵산 서열 사이 또는 폴리펩타이드 서열과 참조 폴리펩타이드 서열 사이의 유사성의 정도를 넓게 지칭한다. 상동성은 부분적이거나 완전할 수 있다. 완전한 상동성은 핵산 또는 아미노산 서열이 동일함을 나타낸다. 부분적으로 상동성인 핵산 또는 아미노산 서열은 참조 핵산 또는 아미노산 서열과 동일하지 않은 것이다 상동성의 정도는 서열 비교에 의해서, 예를 들어, 국립 생물 정보 센터(National Center of Biotechnology Information: NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 사용하여 디폴트 파라미터를 사용하여 결정될 수 있다. 용어 "서열 동일성"은 "상동성"과 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
"숙주 세포"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 핵산 분자, 예컨대, 본 발명의 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 넓게 지칭한다. 숙주 세포는 원핵 세포(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli), 또는 진핵 세포, 예컨대, 효모, 곤충(예를 들어, SF9), 양서류, 또는 포유동물 세포, 예컨대, CHO, HeLa, HEK-293, 예를 들어, 배양된 세포, 체외이식편, 및 생체내 세포일 수 있다. 용어 "숙주 세포" 및 "재조합 숙주 세포"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 상기 용어는 특정 대상체 세포뿐만 아니라 상기 세포의 자손체 또는 잠재적인 자손체도 의미함이 이해되어야 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해서 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 상기 자손체는 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 본 명세서에서 사용되는 용어의 범위에 여전히 포함된다.
"인간 단클론성 항체"는 프레임워크 영역 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 인간 단클론성 항체는 불멸화된 세포에 융합된 인간 중쇄 이식유전자 및 경쇄 이식유전자를 포함하는 게놈을 갖는 유전자 이식된 비인간 동물, 예를 들어, 유전자 이식된 마우스로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해서 생산된다. 이것은 완전 인간 단클론성 항체 및 접합체 및 이의 변이체, 예를 들어, 효과기 작용제, 예컨대 치료제 또는 진단제에 결합된 것을 포함한다.
"인간화 항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 인간 세포에 의해 제조된 항체에 대해 보다 밀접하게 유사하도록 변형된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 비-인간 세포에 의해서 제조된 항체를 포함하도록 넓게 지칭한다. 예를 들어, 비-인간 항체 아미노산 서열을 인간 생식계열 면역글로불린 서열에서 발견되는 아미노산을 포함하도록 변경함으로써. 본 발명의 인간화 항체는 예를 들어, CDR에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 용어 "인간화 항체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그래프팅된 항체를 또한 포함한다.
"혼성화"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 가닥이 서로 역평행으로 배열될 때 상보성 뉴클레오타이드 사이의 수소 결합의 형성에 의한 상보성(부분적 상보성 포함) 폴리뉴클레오타이드 가닥의 물리적 상호작용을 넓게 지칭한다.
"IgV 도메인" 및 "IgC 도메인"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Ig 슈퍼패밀리 구성원 도메인을 넓게 지칭한다. 이들 도메인은 Ig 폴드라 불리는 상이한 폴딩 패턴을 갖는 구조 단위에 상응한다. Ig 폴드는 2개의 β 시트의 샌드위치로 구성되는데, 각각은 대부분의(그러나 전부는 아님) 도메인에서 두 시트 사이에서 보존되는 다이설파이드 결합을 갖는 5 내지 10개 아미노산의 역평행 β 가닥으로 이루어진다. Ig의 IgC 도메인, TCR, 및 MHC 분자는 동일한 유형의 서열 패턴을 공유하고, Ig 슈퍼패밀리 내의 CI라 지칭된다. 다른 IgC 도메인은 다른 세트에 포함된다. IgV 도메인은 또한 서열 패턴을 공유하고, V 세트 도메인이라 지칭된다. IgV 도메인은 C-도메인보다 더 길고, β 가닥의 추가적인 쌍을 형성한다.
"면역 세포"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조혈 기원의 세포이고 면역 반응에서 기능을 수행하는 세포를 넓게 지칭한다. 면역 세포는 림프구, 예컨대, B 세포 및 T 세포; 자연 살해 세포; 수지상 세포, 및 골수 세포, 예컨대, 단핵구, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구 및 과립구를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"면역검정"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하는 검정을 넓게 지칭한다. 면역검정은 항원의 단리, 표적화, 및/또는 정량화를 위한 특정 항체의 특이적 결합 특성의 사용을 특징으로 할 수 있다.
"면역 관련 질환(또는 장애 또는 병태)"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 자가면역 질환, 이식편 이식 거부와 연관된 염증성 장애 및 면역 장애, 예컨대, 기관 이식의 급성 및 만성 거부, 동종 줄기세포 이식, 자가유래 줄기세포 이식, 골수 이식, 및 이식대숙주병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 군으로부터 선택된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"면역 반응"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, T 세포 공자극의 조절에 의해 영향을 받는 T 세포-매개된 및/또는 B 세포-매개된 면역 반응을 넓게 지칭한다. 예시적인 면역 반응은 B 세포 반응(예를 들어, 항체 생산), T 세포 반응(예를 들어, 사이토카인 생산, 및 세포 세포독성) 및 사이토카인 반응성 세포, 예를 들어, 대식세포의 활성화를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응과 관련하여 용어 "하향조절"은 임의의 하나 이상의 면역 반응의 감소를 포함하고, 면역 반응과 관련하여 용어 "상향조절"은 임의의 하나 이상의 면역 반응의 증가를 포함한다. 하나의 유형의 면역 반응의 상향조절은 또 다른 유형의 면역 반응의 상응하는 하향조절으로 이어질 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 특정 사이토카인(예를 들어, IL-10)의 생산의 상향조절은 세포 면역 반응의 하향조절로 이어질 수 있다.
"면역의", "면역학적" 또는 "면역" 반응은 본 명세서에서 수용자 환자에서 펩타이드에 대해서 유도된 체액(항체 매개된) 및/또는 세포(항원-특이적 T 세포 또는 이의 분비 산물에 의해서 매개됨) 반응의 발달을 지칭한다. 이러한 반응은 면역원의 투여에 의해서 유도된 활성 반응 또는 항체 또는 프라이밍된 T-세포의 투여에 의해서 유도된 수동 반응일 수 있다. 단일 가설에 제한되고자 함은 아니지만, 세포 면역 반응은 각각 항원-특이적 CD4+ T 헬퍼 세포 및/또는 CD8+ 세포독성 T 세포를 활성화시키기 위한 클래스 II 또는 클래스 I MHC 분자와 함께 폴리펩타이드 에피토프의 제시에 의해서 도출된다. 이 반응은 또한 단핵구, 대식세포, NK 세포, 호염기구, 수지상 세포, 성상세포, 미세아교세포 세포, 호산구의 활성화, 호중구 또는 선천성 면역의 다른 구성성분의 활성화 또는 모집에 관여할 수 있다. 세포-매개된 면역학적 반응의 존재는 증식 검정(CD4+ T 세포) 또는 CTL(세포독성 T 림프구) 검정에 의해서 결정될 수 있다. 면역원의 보호 또는 치료 효과에 대한 체액 및 세포 반응의 상대적인 기여는 면역화된 동계 동물로부터 항체 및 T 세포를 개별적으로 단리하고, 제2 대상체에서 예방 또는 치료 효과를 측정함으로써 구별될 수 있다.
"면역원성 작용제" 또는 "면역원"은 임의로 아주반트와 함께, 포유동물에 대한 투여 시 그 자체에 대해서 면역학적 반응을 유도할 수 있는 모이어티이다.
"염증성 장애", "염증성 병태" 및/또는 "염증"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 바와 같이, 만성 또는 급성 염증성 질환을 넓게 지칭하고, 염증성 자가면역 질환 및 염증성 알레르기성 병태를 명확하게 포함한다. 이들 병태는 예의 방식으로 유해한 자극, 예컨대, 병원균, 손상된 세포, 또는 자극원에 대한 이상 조절된 면역 반응을 특징으로 하는 염증성 비정상화를 포함한다. 염증성 장애는 광범위한 인간 질환의 기저를 이루고 있다. 염증성 과정에서 병인학적 기원을 갖는 비-면역 질환은 암, 죽상경화증, 및 허혈성 심장질환을 포함한다. 염증과 연관된 장애의 예는 하기를 포함한다: 만성 전립선염, 사구체신염, 과민증, 골반염, 허혈재관류 손상, 사르코이드증, 혈관염, 간질성 방광염, 정상보체형성성 두드러기 혈관염, 심막염, 근염, 항-신쎄타제 증후군, 공막염, 대식세포 활성화 증후군,베체트 증후군, PAPA 증후군, 블라우 증후군, 통풍, 성인 및 소아의 스틸병, 크라이로피리노패티(cryropyrinopathy), 머클-웰스 증후군, 가족성 한랭-유도성 자가-염증 증후군, 신생아기 개시 전신성 염증성 질환(neonatal onset multisystemic inflammatory disease), 가족성 지중해열, 만성 유아 신경증, 피부 관절 증후군, 전신성 소아기 특발성 관절염, Hyper IgD 증후군, 슈니츨러 증후군, 및 TNF 수용체-연관된 주기성 증후군(TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS), 치은염, 치근막염, 간염, 간경변, 췌장염, 심근염, 혈관염, 위염, 통풍, 통풍성 관절염, 및 건선, 아토피 피부염, 습진, 주사, 두드러기 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 피부 장애.
"저해 신호"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 세포에 대한 저해 수용체 분자를 통해서 전송된 신호를 넓게 지칭한다. 신호는 활성화 수용체를 통해서(예를 들어, TCR, CD3, BCR 또는 Fc 분자를 통해서) 신호를 길항작용하고, 예를 들어, 제2 메신저 생성; 증식; 또는 면역 세포에서의 효과기 기능, 예를 들어, 감소된 식세포작용, 항체 생산, 또는 세포 세포독성, 또는 매개자(예를 들어, 사이토카인(예를 들어, IL-2) 및/또는 알레르기성 반응의 매개자를 생산하는 것에 대한 면역 세포의 실패); 또는 아네르기의 발달의 저해를 초래할 수 있다.
"단리된"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자연으로 생성되는 그의 본래 환경으로부터 제거되고, 따라서 그의 자연 환경으로부터 인간에 의해 변경된 물질을 넓게 지칭하고, "재조합" 폴리펩타이드를 포함한다. 단리된 물질은 예를 들어, 벡터계에 포함된 외인성 핵산, 숙주 세포 내에 포함된 외인성 핵산, 또는 그의 본래 환경으로부터 제거되고 따라서 사람에 의해 변경된 임의의 물질(예를 들어, "단리된 항체")일 수 있다. 예를 들어, "단리된" 또는 "정제된"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 생물학적 물질이 유래되는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 세포 물질 또는 다른 오염 단백질이 실질적으로 존재하지 않거나, 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는 단백질, DNA, 항체, RNA, 또는 그의 생물학적 활성 부분을 넓게 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "단리된"은 예컨대, 그것이 자연에서 발견되지 않는 농도까지 펩타이드를 농축시킴으로써, 예를 들어, 그의 자연 환경으로부터 분리된, 화합물이 자연적으로 생성되는 것과 상이한 환경에 존재하는 관심 화합물(예를 들어, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드)을 지칭한다. "단리된"은 관심 화합물이 실질적으로 풍부하고/풍부하거나 관심 화합물이 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 샘플 내에 존재하는 화합물을 포함한다.
"단리된 항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체(예를 들어, VISTA에 특이적으로 결합하는 단리된 항체)가 실질적으로 존재하지 않고, VISTA가 아닌 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 존재하지 않는 항체를 지칭하도록 의도된다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
"아이소타입"은 본 명세서에서 중쇄 불변 영역 유전자에 의해서 암호화된 항체 클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
"K-assoc" 또는 "Ka"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도를 넓게 지칭하고, 용어 "Kdiss" 또는 "Kd"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다.
용어 "KD"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 얻고, 몰 농도(M)로 표현되는 해리 상수를 지칭하도록 의도된다. 항체의 KD 값은 관련 기술 분야에 널리 확립된 방법, 예컨대, 플라스몬 공명(BIAcore®), ELISA 및 KINEXA 을 이용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라스몬 공명을 사용하는 것, 바람직하게는 바이오센서 시스템을 사용하는 것, 예컨대, BIAcore® 시스템 또는 ELISA에 의해서이다. 전형적으로 이들 방법은 25℃ 또는 37℃에서 달성된다. 치료 용도를 위한 항체는 일반적으로 표면 플라스몬 공명에 의해서 결정되는 경우 50nM 이하, 또는 보다 전형적으로는 25℃ 또는 37℃에서 1nM 이하의 KD를 보유할 것이다.
"표지" 또는 "검출 가능한 모이어티"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 분광학, 광화학, 생화학, 면역화학, 화학, 또는 다른 물리적 수단에 의해 검출 가능한 조성물을 넓게 지칭한다.
"저 엄격성", "중간 엄격성", "고 엄격성", 또는 "초고 엄격성 조건"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 핵산 혼성화 및 세척 조건을 넓게 지칭한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌[Ausubel, et al., Short Protocols in Molecular Biology (5th Ed.) John Wiley & Sons, NY (2002)]에서 찾아볼 수 있다. 예시적인 구체적인 혼성화 조건은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: (1) 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC) 중에서의 저 엄격성 혼성화 조건, 이어서 적어도 50℃에서 0.2XSSC, 0.1% SDS 중에서 2회 세척(세척액의 온도는 저 엄격성 조건을 위해 55℃로 상승될 수 있음); (2) 약 45℃에서 6XSSC 중에서 중간 엄격성 혼성화 조건, 이어서 60℃에서 0.2XSSC, 0.1% SDS 중에서 1회 이상의 세척; (3) 약 45℃에서 6XSSC 중에서의 고 엄격성 혼성화 조건, 이어서 65℃에서 0.2XSSC, 0.1% SDS 중에서 1회 이상의 세척; 및 (4) 초고 엄격성 혼성화 조건은 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2XSSC, 1% SDS로 1회 이상의 세척임.
"포유동물"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 피부의 모발, 암컷에서 새끼에게 영양분을 공급하기 위한 젖 생성 유선을 포괄하는 것을 특징으로 하는, 인간을 비롯한 포유류의 임의의 모든 온혈 척추 동물을 넓게 지칭한다. 포유동물의 예는 알파카, 아르마딜로, 카피바라, 고양이, 낙타, 침팬지, 친칠라, 소, 개, 염소, 고릴라, 햄스터, 말, 인간, 여우원숭이, 라마, 마우스, 비-인간 영장류, 돼지, 래트, 양, 뒤쥐(shrew), 다람쥐, 맥 및 들쥐(vole)을 포함하고 이들로 제한되지 않는다. 포유동물은 소, 개, 말, 고양이, 뮤린, 양, 돼지, 영장류, 및 설치류 종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 포유동물 또한 미국 워싱턴 디씨의 스미스소니언 국립 자연사 박물관(National Museum of Natural History, Smithsonian Institution)에 의해 유지되는 세계의 포유동물 종(Species of the World)에 열거된 임의의 모든 동물을 포함한다.
"다중특이적 항체"는 2개 이상의 항원 결합 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 이것은 이중특이적 항체를 포함한다. 이들 항원 결합 영역은 상이한 항원 또는 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
"자연-발생 핵산 분자"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자연에서 발생하는 뉴클레오타이드 서열(예를 들어, 자연 단백질을 암호화하는)을 갖는 RNA 또는 DNA 분자를 넓게 지칭한다.
"핵산" 또는 "핵산 서열"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시-리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 올리고뉴클레오타이드를 넓게 지칭한다. 이 용어는 자연 뉴클레오타이드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산, 즉, 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 이 용어는 또한 합성 골격을 갖는 핵산-유사 구조를 포함한다. 달리 제시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어, 축퇴성 코돈 치환) 및 상보성 서열, 뿐만 아니라 명백하게 나타낸 서열을 함축적으로 포함한다. 용어 핵산은 유전자, cDNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드, 및 폴리뉴클레오타이드와 상호 교환 가능하게 사용된다.
"작동 가능하게 연결된"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 2개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame)으로 유지되도록 2개의 DNA 단편이 연결되는 경우를 넓게 지칭한다.
"파라토프"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원(예를 들어, 항체의 항원-결합 부위)을 인식하는 항체의 부분을 넓게 지칭한다. 파라토프는 항체의 Fv 영역의 작은 영역(예를 들어, 15 내지 22개 아미노산)일 수 있고, 항체의 중쇄 및 경쇄의 부분을 함유할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goldsby, et al. Antigens (Chapter 3) Immunology (5th Ed.) New York: W. H. Freeman and Company, pages 57-75] 참고).
"환자", 또는 "대상체" 또는 "수용자", "개체", 또는 "치료되는 개체"는 질환 상태를 완화하거나 또는 질환 상태의 발생 또는 재발을 예방하기 위해 치료를 필요로 하는 임의의 동물을 넓게 지칭한다. 또한, "환자" 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환의 위험 인자, 질환력, 감수성, 증상 및 징후를 갖거나, 이전에 질환으로 진단되었거나, 질환의 위험이 있거나, 또는 질환에 대한 환자 집단의 구성원인 임의의 동물을 넓게 지칭한다. 환자는 임상 환자, 예컨대 인간 또는 가축 환자, 예컨대 반려, 사육, 가축, 외래종, 또는 동물원 동물일 수 있다.
"폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 상호 교환 가능하게 사용되고, 변형(예를 들어, 인산화 또는 글리코실화)에 관계없이, 임의의 길이의 아미노산 잔기의 중합체를 넓게 지칭한다. 이 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 유사체 또는 모방체인 아미노산 중합체, 및 자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 이 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체, 및 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 폴리펩타이드 탄수화물 잔기의 부가를 통한 당단백질 형성에 의해 변형될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 당단백질, 뿐만 아니라 비-당단백질을 명확하게 포함한다.
"프로모터"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 핵산의 전사를 유도하는 핵산 서열의 어레이를 넓게 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 프로모터는 전사 개시 부위 근처에 필요한 핵산 서열, 예컨대, 중합효소 II 유형 프로모터의 경우에 TATA 요소를 포함한다. 프로모터는 또한 전사 개시 부위로부터 수천 염기쌍만큼 멀리 위치할 수 있는 원위 인핸서 또는 리프레서 요소를 임의로 포함한다. "구성적" 프로모터는 대부분의 환경 및 발생 조건 하에서 활성인 프로모터이다. "유도 가능한" 프로모터는 환경적 또는 발생적 조절 하에서 활성인 프로모터이다.
"예방적 유효량"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환의 예방법 또는 질환 재발의 예방을 위해서 환자에게 투여될 때 질환 또는 재발의 상기 예방법을 달성하기에 충분한 화합물의 양을 넓게 지칭한다. 예방적 유효량은 징후 및/또는 증상의 발생을 예방하기 위해 유효한 양일 수 있다. "예방적 유효량"은 질환 및 그의 중증도 및 치료될 환자의 연령, 체중, 의료력, 병태에 대한 소인, 기존 병태에 따라 달라질 수 있다.
"예방적 백신" 및/또는 "예방적 백신화"는 질환 또는 질환, 예컨대, 암 또는 전염성 병태와 연관된 증상을 예방하는 데 사용되는 백신을 지칭한다.
"예방법"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 징후 및/또는 증상이 환자에 존재하지 않거나, 완화되거나, 또는 환자에 이전에 존재하지 않은 요법의 경과를 넓게 지칭한다. 예방법은 환자에서 질환의 치료 후에 발생하는 질환의 예방을 포함한다. 추가로, 예방은 잠재적으로 질환이 발생할 수 있는 환자, 특히 질환에 민감한 환자(예를 들어, 환자 집단의 구성원, 질환의 위험 인자를 갖거나 질환 발생의 위험이 환자)의 치료를 포함한다.
"재조합"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 생성물, 예를 들어, 세포, 또는 핵산, 단백질, 또는 벡터에 대해, 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종 핵산 또는 단백질의 도입 또는 자연 핵산 또는 단백질의 변경에 의해 변형되었거나, 또는 이와 같이 변형된 세포로부터 세포가 유래됨을 넓게 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 네이티브(비-재조합) 형태의 세포에서 발견되지 않는 유전자를 발현하거나 또는 달리 비정상적으로 발현되거나 과소 발현되거나 전혀 발현되지 않는 자연 유전자를 발현한다.
용어 "재조합 인간 항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 재조합 수단에 의해서 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대, (a) 인간 면역글로불린 유전자에 대해서 유전자 이식되거나 또는 트랜스크로모좀성(transchromosomal)인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 또는 그로부터 제조된 하이브리도마(하기에 추가로 기술됨), (b) 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어, 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체, (c) 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열에 대한 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱에 관여하는 임의의 다른 수단에 의해서 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 프레임워크 영역 및 CDR 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내에서 돌연변이유발될 수 있고(또는, 인간 Ig 서열에 대해서 유전자 이식된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발), 따라서 재조합 항체의 VH 영역 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 서열 및 VL 서열로부터 유래되고, 이것에 관련되지만, 생체내에서 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
"신호 서열" 또는 "신호 펩타이드"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 분비 및 막 결합된 폴리펩타이드의 N-말단에서 발생하고, 상당한 수의 소수성 아미노산 잔기를 함유하는 약 15개 이상의 아미노산을 함유하는 펩타이드를 넓게 지칭한다. 예를 들어, 신호 서열은 적어도 약 10 내지 30개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 약 15 내지 25개의 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 약 18 내지 20개의 아미노산 잔기, 보다 더 바람직하게는 약 19개의 아미노산 잔기를 함유하고, 적어도 약 35 내지 65%, 바람직하게는 약 38 내지 50%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 45%의 소수성 아미노산 잔기(예를 들어, 발린, 류신, 아이소류신 또는 페닐알라닌)를 갖는다. 또한 관련 기술 분야에서 "신호 펩타이드"라 지칭되는 "신호 서열"은 이러한 서열을 함유하는 폴리펩타이드를 지질 이중층으로 안내하는 기능을 하고, 분비 시에 절단된다.
항체에 "특이적으로(또는 선택적으로) 결합한다" 또는 "특이적으로(또는 선택적으로) 면역반응성인", 또는 "특이적으로 상호작용하거나 결합한다"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단백질 또는 펩타이드(또는 다른 에피토프)을 넓게 지칭하고, 몇몇 실시형태에서 단백질 및 다른 생물학적 물질의 불균질한 집단 내의 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 예를 들어, 지정된 면역검정 조건 하에서, 명시된 항체는 배경(비-특이적 신호)보다 적어도 2배 더 크게 특정 단백질에 결합하고, 샘플에 존재하는 다른 단백질에 유의한 양으로 실질적으로 결합하지 않는다. 전형적으로 특이적 또는 선택적 반응은 배경 신호 또는 노이즈(noise)의 적어도 2배, 보다 전형적으로는 배경의 약 10 내지 100배 초과일 것이다.
"특이적으로 혼성화 가능한" 및 "상보성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 핵산이 전통적인 왓슨-크릭(Watson-Crick) 또는 다른 비-전통적인 유형 중 어느 하나에 의해 또 다른 핵산 서열과 수소 결합(들)을 형성할 수 있음을 넓게 지칭한다. 핵산 분자와 그의 상보성 서열의 결합 자유 에너지는 핵산의 관련된 기능, 예를 들어, RNAi 활성도가 나타나도록 하기에 충분하다. 핵산 분자에 대한 결합 자유 에너지는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Turner, et al. CSH Symp. Quant. Biol. LII: 123-33 (1987)]; [Frier, et al. PNAS 83: 9373-77 1986)]; [Turner, et al. J. Am. Chem. Soc. 109:3783-85 (1987)] 참고). 상보성 백분율은 제2 핵산 서열과 수소 결합(예를 들어, 왓슨-크릭 염기 쌍형성)을 형성할 수 있는 핵산 분자 내의 인접하는 잔기의 백분율을 나타낸다(예를 들어, 10개 중 약 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10개는 약 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 및 100% 상보성임). "완벽하게 상보성인" 또는 100% 상보성은 핵산 서열의 모든 인접하는 잔기가 제2 핵산 서열 내의 동일한 수의 인접하는 잔기와 수소 결합함을 넓게 지칭한다.
"실질적인 상보성"은 비상보성이 되도록 선택된 폴리뉴클레오타이드 가닥의 영역, 예컨대 오버행(overhang)을 제외하고, 약 적어도 90% 상보성을 나타내는 폴리뉴클레오타이드 가닥을 지칭한다. 특이적 결합은 특이적 결합이 바람직한 조건 하에서, 즉, 생체내 검정 또는 치료적 치료의 경우에 생리학적 조건 하에서, 또는 시험관내 검정의 경우에 검정이 수행되는 조건 하에서 올리고머 화합물의 비-표적 서열에 대한 비-특이적 결합을 방지하기 위해 충분한 정도의 상보성을 필요로 한다. 비-표적 서열은 전형적으로 적어도 5개의 뉴클레오타이드가 상이할 수 있다.
질환의 "징후"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환의 주관적인 표시인 증상에 대조적으로, 환자 검사 시에 발견 가능한, 질환을 나타내는 임의의 비정상; 질환의 객관적인 표시를 넓게 지칭한다.
"고체 지지체", "지지체", 및 "기질"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 또 다른 물질이 부착될 수 있는 고체 또는 반-고체 구조를 제공하는 임의의 물질을 넓게 의미하고, 평탄 지지체(예를 들어, 금속, 유리, 플라스틱, 실리콘, 및 세라믹 표면)뿐만 아니라 텍스쳐화된(textured) 물질 및 다공성 물질을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
VISTA의 "가용성 엑토도메인(ECD)" 또는 "엑토도메인" 또는 "가용성 VISTA 단백질(들)/분자(들)"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비-세포-표면-결합된 VISTA 분자 또는 이의 임의의 부분을 의미한다: VISTA 융합 단백질 또는 VISTA ECD-Ig 융합 단백질(여기서 VISTA의 세포외 도메인 또는 이의 단편은 융합 분자가 가용성이 되도록 하는 면역글로불린(Ig) 모이어티에 융합됨) 또는 이의 단편 및 유도체, 생물학적으로 활성이거나 또는 화학적으로 활성인 단백질, 예컨대, 파필로마바이러스 E7 유전자 산물, 흑색종-연관된 항원 p97 또는 HIV env 단백질의 부분에 융합되거나 이와 결합된 VISTA의 세포외 도메인을 갖는 단백질, 또는 이의 단편 및 유도체; 하이브리드(키메라) 융합 단백질, 예컨대, VISTA-Ig, 또는 이의 단편 및 유도체. 이러한 융합 단백질은 하기에 보다 상세하게 기술되어 있다.
"가용성 VISTA 단백질(들)/분자(들)"는 본 명세서에서 또한 단백질이 가용성이 되도록 제거된 막관통 도메인을 갖는 VISTA 분자, 또는 이의 단편 및 유도체; 이의 단편, 부분 또는 유도체 및 가용성 VISTA 돌연변이 분자를 포함한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서 방법에서 사용되는 가용성 VISTA 분자는 신호(리더) 펩타이드 서열을 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
"대상체" 또는 "환자" 또는 "개체"는 본 명세서에서 치료 또는 진단의 문맥에서 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대, 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 젖소, 닭, 양서류, 파충류 등, 즉, 조류 및 포유동물 대상체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 발명에 따라서 치료될 적합한 임의의 것을 포함하고, 바람직하게는 포유동물이다. 본 발명에 따라서 치료될 필요가 있는 임의의 포유동물 대상체가 적합하다. 두 성별 및 임의의 발달기(즉, 신생아, 유아, 소아, 청소년 및 성인)의 인간 대상체가 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 본 발명은 또한 동물 대상체, 특히 포유동물 대상체, 예컨대 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 염소, 양, 및 말에 대해 수의학 목적으로, 그리고 약물 스크리닝 및 약물 개발 목적으로 수행될 수 있다. "대상체"는 "개체" 및 "환자"와 상호 교환 가능하게 사용된다.
"화학 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단백질이 단백질의 합성 시에 포함된 화학 전구체 또는 다른 화학물질로부터 분리된 VISTA 단백질의 제제를 넓게 지칭한다. 일 실시형태에서, 표현 "화학 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는"은 약 30%(건조 중량 기준) 미만의 화학 전구체 또는 비-VISTA 화학물질, 보다 바람직하게는 약 20% 미만의 화학 전구체 또는 비-VISTA 화학물질, 보다 더 바람직하게는 약 10% 미만의 화학 전구체 또는 비-VISTA 화학물질, 가장 바람직하게는 약 5% 미만의 화학 전구체 또는 비-VISTA 화학물질을 갖는 VISTA 단백질의 제제를 포함한다.
질환의 "증상"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 환자에 의해 경험되고 질환을 나타내는, 임의의 병적인 현상 또는 정상 구조, 기능, 또는 감각으로부터의 이탈을 넓게 지칭한다.
"T 세포"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 넓게 지칭한다. 용어 T 세포는 또한 T 헬퍼 1 유형 T 세포 및 T 헬퍼 2 유형 T 세포 둘 모두를 포함한다.
"요법", "치료적", "치료하는", 또는 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질환의 치료, 질환 또는 그의 임상 증상의 발생의 정지 또는 감소, 및/또는 질환의 경감, 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행의 유도를 넓게 지칭한다. 요법은 질환, 질환의 징후, 및/또는 증상의 예방법, 치료, 개선, 감소, 완화, 및/또는 경감 제공을 포함한다. 요법은 진행 중의 질환 징후 및/또는 증상(예를 들어, 염증, 통증)이 있는 환자에서 징후 및/또는 증상의 완화를 포함한다. 요법은 또한 "예방법"을 포함한다. 요법을 위해 용어 "감소된"은 징후 및/또는 증상의 임상적으로 유의한 감소를 넓게 지칭한다. 요법은 재발 또는 재발되는 징후 및/또는 증상(예를 들어, 염증, 통증)의 치료를 포함한다. 요법은 어느 시기에서든 징후 및/또는 증상의 발생 방지뿐만 아니라 존재하는 징후 및/또는 증상의 감소 및 존재하는 징후 및/또는 증상의 제거를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 요법 만성 질환("유지") 및 급성 질환의 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 징후 및/또는 증상(예를 들어, 염증, 통증)의 재발 또는 반복의 치료 또는 예방을 포함한다.
"Treg 세포"(때로는 또한 억제인자 T 세포 또는 유도성 Treg 세포 또는 iTreg라 지칭됨)는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 면역계를 조절하고, 자가-항원에 대한 관용을 유지하고, 자가면역 질환을 없앨 수 있는 T 세포의 하위집단을 지칭한다. Foxp3+ CD4+CD25+ 조절 T 세포(Treg)는 정상 조건 하에서 말초 관용을 유지하는 데 중요하다.
"막관통 도메인"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 원형질막으로 연장된 약 15개 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 넓게 지칭한다. 보다 바람직하게는, 막관통 도메인은 약 적어도 20, 25, 30, 35, 40 또는 45개의 아미노산 잔기를 포함하고, 원형질막으로 연장되어 있다. 막관통 도메인은 소수성 잔기가 풍부하고, 전형적으로 a-헬리컬 구조를 갖는다. 실시형태에서, 막관통 도메인의 아미노산 잔기 중 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과는 소수성, 예를 들어, 류신, 아이소류신, 타이로신 또는 트립토판이다. 막관통 도메인은 예를 들어, 문헌[Zagotta, et al. Annu. Rev. Neurosci. 19:235-263 (1996)]에 기술되어 있다.
"유전자 이식된 동물"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 동물의 세포 중 하나 이상의 "이식유전자"를 포함하는 비-인간 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 마우스를 넓게 지칭한다. 용어 "이식유전자"는 유전자 이식된 동물이 발생한 세포의 게놈에 통합되고, 성숙한 동물의 게놈에서 유지되고, 예를 들어, 유전자 이식된 동물의 하나 이상의 세포 유형 또는 조직에서 암호화된 유전자 산물의 발현을 유도하는, 외인성 DNA를 지칭한다.
"불감성"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자극, 예를 들어, 활성화 수용체 또는 사이토카인을 통한 자극에 대한 면역 세포의 굴절성을 넓게 지칭한다. 불감성은 예를 들어, 면역억제제 또는 고용량의 항원에 대한 노출로 인해서 발생할 서 있다.
"가변 영역" 또는 "VR"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 항원에 대한 항체의 결합 시에 직접 관여되는 항체 내의 경쇄 및 중쇄의 각각의 쌍 내의 도메인을 넓게 지칭한다. 각각의 중쇄는 한 단부에 가변 도메인(VH), 이어서 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 한 단부에 가변 도메인(VL) 및 그의 다른 단부에 불변 도메인을 갖고; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다.
"벡터"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그것이 연결된 또 다른 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자를 넓게 의미한다. 하나의 유형의 벡터는 "플라스미드"이고, 이것은 추가적인 DNA 분절이 결찰될 수 있는 환상 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이고, 여기서 추가적인 DNA 분절은 바이러스 게놈 내에 결찰될 수 있다. 특정 벡터는 이것이 도입되는 숙주 세포에서 자가 복제가 가능하다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피좀 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비-에피좀 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입 시에 숙주 세포의 게놈 내로 통합되고, 이에 의해서 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터" 또는 단순히 "발현 벡터"라 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 그 이유는 플라스미드가 가장 흔하게 사용되는 형태의 벡터이기 때문이다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 하는 그러한 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대, 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하도록 의도된다. 기술 및 절차는 일반적으로 관련 기술 분야에 널리 공지되고 본 명세서 전체에 걸쳐서 언급되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고 문헌에 기술된 바와 같은 통상적인 방법에 따라서 수행된다(예를 들어, 문헌[Sambrook, et al. Molec. Cloning: Lab. Manual [3rd Ed] Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)] 참고). 표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양, 및 형질전환을 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 전기천공, 리포펙션(lipofection)). 효소 반응 및 정제 기술은 제조사의 설명서에 따라서 또는 관련 기술 분야에서 일반적으로 수행되거나 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 출원에서 사용된 특정 용어 및 구를 정의하고, 본 발명에 포함되는 항-VISTA 항체 및 항원 결합 항체 단편 및 이의 생산 및 사용 방법이 추가로 하기에 기술한다.
본 발명은 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자(VISTA)에 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 항체 및 항체 단편에 관한 것이다. VISTA는 면역 반응을 음성적으로 억제하는 면역관문 조절인자이다(예를 들어, 문헌[Wang et al., "VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses," J. Exp. Med., 208(3) 577-92 (2011)] 참고). 이 단백질은 정상 인간 호중구, 단핵구 및 T 세포 하위세트에서 발현된다. 또한, 시노몰거스(cynomolgus) 원숭이 세포는 정상 인간 세포와 유사한 패턴으로 VISTA를 발현한다. VISTA는 또한 예를 들어, 암 환자의 말초 혈액 세포에서 발현된다.
본 발명에 따른 VISTA에 대한 길항제 항-VISTA 항체 또는 항체 단편의 결합은 면역에 대한 VISTA의 효과 중 적어도 하나를 길항작용하고, 이에 의해서 면역, 예를 들어, T 세포 면역 및/또는 사이토카인 발현에 대한 VISTA의 억제 효과를 억제한다. 이에 반해서, 본 발명에 따른 VISTA에 대한 효능제 항-VISTA 항체 또는 항체 단편의 결합은 면역에 대한 VISTA의 효과 중 적어도 하나를 효능작용하거나, 도출하거나, 모방하고, 이에 의해서 면역에 대한 VISTA의 억제 효과, 예를 들어, T 세포 면역의 억제 또는 특이적 염증전 사이토카인의 발현의 억제 또는 특정 화학유인물질 및 케모카인의 발현에 대한 이의 촉진 효과 중 적어도 하나를 촉진시킨다.
이러한 항체 단편은 예의 방식으로 Fab, F(ab')2, 및 scFv 항체 단편을 포함한다. 이들 항체 또는 항체 단편은 항체 불변 영역 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 이러한 항체 및 항체 단편은 조혈 세포 또는 다른 세포, 예를 들어, 골수 세포 및/또는 림프구, 단핵구, 호중구, T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 종양 세포 상에서 그리고/또는 종양 미세환경(TME) 내에서 발현되는 VISTA 단백질에 결합하는 것을 포함한다. 종양 미세환경은 종양의 세포 환경이다. 그것은 주변 면역 세포, 섬유모세포, 혈관, 다른 세포, 신호전달 분자, 및 세포외 기질을 포함할 수 있다.
VISTA의 효과를 차단 또는 저해하는 항체는 인간 면역 반응, 특히 악성종양 및 감염에 대한 면역 반응을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 이에 반해서, VISTA, 예컨대, 가용성 VISTA를 효능작용하는 분자, 예를 들어, VISTA-Ig 및 대상 효능제 항-인간 VISTA 항체 및 단편은 바람직하지 않은 인간 면역 반응, 예컨대, 자가면역, 알레르기성, GVHD, 패혈증 또는 바람직하지 않은 염증성 면역 반응을 억제하는 데 사용될 수 있다.
본 출원은 도 4에 제시된 서열을 갖는 항-인간 VISTA 항체 중 임의의 것과 동일한 CDR을 포함하는 것을 포함하는 신규 길항제 및 효능제 항-인간 VISTA 항체를 제공한다. 본 발명 이전에 다수의 길항제 항-인간 VISTA 항체가 문헌에 보고되어 있지만, 어떠한 효능작용 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편도 보고되어 있지 않다.
하기 실험 실시예에서 개시된 바와 같이 본 발명자들은 뮤린 항-인간 VISTA 항체로부터 유래된 2종의 키메라 항-인간 VISTA 항체(도 4에서의 서열을 갖는 1E8)를 처음으로 제조하였는데, 이것은 각각 비변형된 IgG2 인간 불변 영역 또는 IgG2 불변 영역을 함유하고, 여기서 카파쇄의 위치 127에서의 시스테인 잔기가 세린 잔기로 변화되었다. 본 명세서에서 참고된 실시예 및 도면에 나타낸 바와 같이, 두 항체 모두는 적어도 (i) 특정 염증전 사이토카인, 예컨대, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17, 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)의 발현을 감소시키는 이의 능력뿐만 아니라 특정 케모카인 또는 화학유인물질, 예컨대, KC(케라티노사이트 유래된 케모카인) 또는 MIP-2(대식세포 염증성 단백질-2)의 발현을 감소시키는 이의 능력; (ii) GVHD 모델에서 T 세포 활성도를 억제함; 및 (iii) CD3-유래된 T 세포 반응을 억제하는 것을 기초로 면역에 대한 VISTA의 억제 효과를 효능작용하거나 모방하는 것을 발견하였다.
추가로, 이들 2종의 효능제 항체 인간 IgG2 불변 영역 또는 Fc 영역을 함유하는 또 다른 10종의 키메라 효능제 항-인간 VISTA 항체를 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. 이들 항체는 본 명세서에서 GG8, VSTB95 (INX903), VSTB103 (INX904), VSTB53 (INX905), VSTB92(INX908), VSTB50(INX900), VSTB56(INX901), VSTB63(INX902), VSTB54(INX906) 및 VSTB66(INX907)(도 4의 서열을 가짐)라 지칭되는 항체로부터 유래되었다.
특히, 이들 키메라 항-인간 VISTA 항체는 도 4에 제시된 가변 서열 및 인간 IgG2 불변 영역을 갖는다. 하기 요약 표 1 및 2에 보고된 바와 같이, 이들 항-인간 VISTA 항체는 항체 비닝(binning)의 사용에 의해서 평가되는 경우 군 1 및 군 2로 지정된 2종의 상이한 에피토프 군에 결합하는 것을 발견하였다. 도 4에서 주목되는 바와 같이, 군 2에 상응하는 에피토프는 인간 VISTA에 존재하는 2개의 상이한 펩타이드 내의 잔기, 즉, NLTLLDSGL 및 VQTGKDAPSNC를 포함한다.
하기 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 이들 12종의 상이한 항-인간 VISTA 항체는 적어도 1종의 면역억제 모델에서 그리고 몇몇 면역억제 모델 중 다수에서 면역억제성인 것을 발견하였다. 특히 INX905, INX908, INX901, INX902 및 INX906은 2개의 상이한 검정 포맷에서 면역억제성인 것으로 밝혀졌다. 이들 항체 모두는 면역억제성이었고, VISTA의 면역억제 효과를 도출하거나, 촉진하거나 또는 효능작용하는 것으로 보이지만, INX901, INX902 및 INX906 및 INX908이 가장 면역억제성인 것으로 보인다.
또한, 도 4에 나타낸 다른 항-VISTA 항체의 가변 서열을 함유하는 인간 IgG2 불변 도메인을 포함하는 다른 키메라 항-인간 VISTA 항체는 이의 면역억제 특성 및 인간 VISTA의 면역억제 및 다른 효과를 효능작용하거나 모방하는 그의 능력에 대해서 스크리닝될 것이다. 데이터로 얻어진 결과를 기초로, 이러한 스크리닝은 다른 효능제 항-인간 VISTA 항체, 특히 동일한 에피토프에 결합하는 것을 식별할 것이다. 추가적으로, 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체는 관절염, 루푸스 또는 SLE, GVHD, 염증성 장 질환(IBD) 또는 대장염, 만성 전염성 질환 및 급성 전염성 질환 또는 간독성 및 건선 동물 모델을 비롯한 다수의 자가면역 및 염증성 동물 모델에서 효과적인(면역억제성) 것으로 나타났다. 이를 기초로, 본 항-인간 VISTA 효능제 항체는 자가면역, 알레르기성 및 염증성 병태의 치료적 치료 및 예방적 치료에 사용하기에 양호하게 적합할 것이다.
주목된 바와 같이 도 4에 제시된 서열을 갖는 키메라 IgG2 항-인간 VISTA 항체는 면역억제의 상이한 모델에서 면역억제성인 것으로 나타났다. 더욱이 이들 항체는 T 세포의 특정 유형의 결핍을 달성하거나 또는 일반적으로 T 세포의 결핍에 의해서라기 보다는 특이적 면역조절 방식으로 이들 면역억제 효과를 도출한다.
실시예에 추가로 나타낸 바와 같이 힌지 영역에서 돌연변이를 함유하는 키메라 IgG2 효능작용 항-인간 VISTA 항체는 면역에 대해서 상당히 동일한 억제 효과를 도출하였고, 즉, IgG2 불변 영역 내의 돌연변이는 시험된 실험 조건 하에서 억제의 향상을 도출하는 것으로 보인다. 오히려 IgG2A 및 IgG2 B 형태 및 이들의 혼합물 모두는 동일한 면역억제 효과를 도출하였다. 추가적으로, 실시예에 개시된 실험을 기초로, FcγR 결합은 본 항-인간 VISTA 항체의 효능제 특성에 기여할 수 있는 것으로 보인다. 특별하게는, 침묵 IgG2 불변 영역의 포함이 시험된 효능제 항체의 면역억제 특성을 제거하였음을 발견하였다. 이들 결과를 기초로, 1종 이상의 FcγR이 이들 항체의 효능작용 특성에 영향을 줄 수 있다는 가설을 세우고, 특히, FcγRIIA(CD32 또는 CD32A) 또는 FcγRIIB(CD32B) 결합이 본 효능제 항체의 효능제 특성에 관여될 수 있다는 가설을 세운다.
동일한 방법을 사용하여, 다른 효능제 항-인간 VISTA IgG2 항체, 예를 들어, 도 4에 제시된 서열을 갖는 항-인간 VISTA 항체로부터 유래된 다른 것이 수득될 수 있다고 예측된다. 언급된 바와 같이, 도 4에 함유된 서열을 갖는 것을 비롯한 12종의 효능제 항-인간 VISTA 항체를 현재까지 수득하였다. 이러한 결과를 기초로, 다른 효능작용 항-인간 VISTA 항체가 생성될 수 있고, 면역억제성인 것으로 나타날 수 있다고 예상된다. 또한, 동일하거나 또는 중첩된 에피토프에 결합하고/결합하거나 도 4에 제시된 서열을 함유하는 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 다른 효능작용 항-인간 VISTA 항체가 생성될 수 있다고 예상된다. 예시적인 실시형태에서 이들 항체는 군 1 또는 군 2에 상응하는 에피토프에 결합할 것이거나 또는 인간 VISTA에 대한 결합에 대해서 이러한 항체와 경쟁할 것이다.
항체에 의해서 결합되는 특이적 에피토프(들)을 식별하는 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 실시예에서, 본 출원인은 본 발명에 따른 다수의 항-VISTA 항체에 의해서 결합되는 에피토프의 설명을 개시한다. 따라서, 예시적인 실시형태에서 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체는 A 형태, B 형태 또는 상기의 혼합물의 IgG2 불변 영역 또는 이의 단편을 포함할 것이다. 예시적인 실시형태에서 이들 항체는 1종 이상의 FcγR에 결합할 것이고, 예를 들어, 이것은 무손상 또는 야생형 인간 IgG2 Fc 영역과 동일한 FcγR에 결합할 것이다. 다른 예시적인 실시형태에서 항체는 CD32(CD32A 및/또는 CD32B)에 결합할 것이다. 이것은 CD32(CD32A 및/또는 CD32B)에 결합하는 야생형 또는 변형된 IgG2 불변 영역의 사용에 의해서 성취될 수 있다. 추가로, 효능제 항체는 또 다른 폴리펩타이드, 예컨대, FcγR, 예컨대, CD32A 및/또는 CD32B에 결합하는 또 다른 Fc 폴리펩타이드 또는 항원 결합 영역을 혼입하도록 변형될 수 있다.
본 발명의 효능제 항-인간 VISTA 항체에 함유된 IgG2 Fc 또는 불변 영역은, 예를 들어, 효과기 기능을 변경하기 위해서, 예를 들어, FcR 결합, FcRN 결합, 보체 결합, 글리코실화 등을 변경하기 위해서 임의로 변형될 수 있다. 특별하게는, 본 발명의 효능제 항-인간 VISTA 항체에 함유된 IgG2 Fc 또는 불변 영역은 위치 27에서 시스테인의 전환에 의해서 또는 예를 들어, 힌지 영역에서의 또 다른 시스테인 잔기 또는 다른 잔기의 또 다른 아미노산, 예를 들어, 세린으로의 전환에 의해서 추가로 임의로 변형될 수 있다. 다른 가능한 Fc 변형은 하기에 개시되어 있다.
이들 VISTA 효능제 항체는 질환 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있거나, 또는 이와 연관된 병리학적 효과, 예를 들어, 염증을 치료 또는 감소시키는데 사용될 수 있고, T 세포 면역의 억제 또는 염증전 사이토카인의 발현 및 케모카인 및 화학유인물질의 증가된 발현이 치료적으로 또는 예방적으로 이로운 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 이들 병태는 특히 자가면역, 알레르기, 염증성 장애, 패혈증, GVHD를 포함하고, 이식된 세포 조직 또는 기관, 예컨대, CAR-T 세포 또는 유전자 요법 작제물 또는 세포 함유에 대한 원치않는 T 세포 면역 반응을 저해하기 위함이다.
언급된 바와 같이 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체를 사용하여 치료적으로 또는 예방적으로 치료될 수 있는 예시적인 병태는 자가면역 병태, 알레르기 병태, 염증성 병태, GVHD, 이식 및 패혈증을 포함한다. 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체는 관절염, 염증성 장 질환(IBD), 루푸스, GVHD, 만성 급성 감염/간독성 및 건선 질환 모델을 비롯한 다수의 동물 질환 모델에서 치료적으로 유효하고, 면역억제성인 것을 나타내었다. 따라서 본 발명의 항체는 면역, 특별하게는 T 세포 면역의 억제가 치료적으로 바람직한 병태를 치료하는 데 사용하기에 양호하게 적합할 것이다.
A. 효능작용 또는 길항작용 항-인간 VISTA 항체 및 단편의 요법 및 진단에서의 용도
본 발명에 따른 효능제를 함유하는 조성물은 T 세포 면역을 저해하고, 이것이 치료적으로 바람직한 병태, 예컨대, 자가면역, 알레르기 또는 염증성 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 조성물은 T 세포 활성화 또는 증식 또는 사이토카인 발현 또는 VISTA의 다른 효과를 억제하는 것을 필요로 하는 대상체에서 T 세포 활성화 또는 증식 또는 사이토카인 발현 또는 VISTA의 다른 효과를 억제하기에 유효한 본 발명에 따른 효능제 항체 또는 항체 단편의 양을 포함할 것이다. 상기 자가면역, 염증성 및 알레르기성 병태는 예를 들어, 관절염 병태, 예컨대, RA, 건선성 관절염, 건선, 피부경화증, 다발성 경화증, 루푸스, IBD, ITP, 당뇨병, GVHD, 사르코이드증, 알레르기성 천식, 간염 연관된 간독성 및 이식된 세포, 조직 또는 기관, 예컨대, CAR-T 세포 또는 유전자 요법 작제물 또는 세포 함유에 대한 원치않는 T 세포 면역 반응을 저해하기 위한 것 등을 포함한다.
본 발명의 항체가 단독으로 또는 다른 치료제, 특별하게는 다른 면역억제제 분자와 함께 사용될 수 있는 구체적인 병태는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 후천성 비장 위축, 급성 전방 포도막염, 급 성 파종 뇌척수염(ADEM), 급성 통풍성 관절염, 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 급성 또는 만성 부비동염, 급성 화농성 수막염 (또는 다른 중추신경계 염증성 장애), 급성의 심각한 염증, 애디슨병(Addison's disease), 부신염, 성인 발병 진성 당뇨병(제II형 당뇨병), 성인-발병 특발성 부갑상선기능저하증(AOIH), 무감마글로불린혈증, 무과립구증, 혈관염, 임의로 거대 혈관 혈관염, 임의로, 류마티스성 다발근육통 및 거대 세포(다카야스(Takayasu)) 관절염을 비롯한 혈관병증, 알레르기성 병태, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 육아종성 혈관염, 알레르기성 과민성 장애, 알레르기성 신경염, 알레르기 반응, 원형 탈모증, 전두 탈모증, 알포트 증후군, 폐포염, 임의로 알레르기성 폐포염 또는 섬유화 폐포염, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축 측삭 경화증(ALS; 루게릭병), 호산구-관련 장애, 임의로 호산구증가증, 아나필락시스, 강직성 척추염, 혈관확장증, 항체-매개 신염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항원-항체 복합체-매개 질환, 항사구체 기저막 질환, 항-인지질 항체 증후군, 항인지질 증후군(APS), 아프타, 아프타성 구내염, 재생불량성 빈혈, 부정맥, 동맥경화증, 동맥경화성 장애, 관절염, 임의로 류마티스성 관절염, 예컨대 급성 관절염, 또는 만성 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염, 변형성 관절염, 회충 증, 아스페르길루스종, 호산구 함유 육아종), 아스페르길루스증, 아스퍼미오제네스(aspermiogenese), 천식, 임의로 기관지성 천식, 기관지 천식, 및 자가-면역 천식, 모세혈관확장성 운동실조, 운동실조성 경화증, 죽상경화증, 자폐증, 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 당뇨병, 자가면역 고환염 및 난소염을 비롯한 고환 및 난소의 자가면역 질환, 콜라겐 질환과 연관된 자가면역 장애, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 귀 질환, 임의로 자가면역 내이 질환(AGED), 갑상선염, 예컨대, 자가면역 갑상선염을 비롯한 자가면역 내분비 질환, 자가면역 장병증 증후군, 자가면역 생식선 부전, 자가면역 청각 상실, 자가면역 용혈, 자가면역 간염, 자가면역 간 장애, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 췌장염, 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 다선성 증후군 타입 I, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소성 자반증(ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 자가면역-매개 위장 질환, 축삭 및 뉴런 신경병증, 발로 질환, 베체트병, 양성 가족성 및 허혈-재관류 손상, 양성 림프구성 혈관염, 베르게르병(IgA 신병증), 조류 사육자 폐, 실명, 뵈크병(Boeck's disease), 폐쇄성 세기관지염 (비-이식) 대 NSIP, 기관지염, 기관지폐렴성 아스페르길루스증, 브루톤 증후군(Bruton's syndrome), 수포성 유천포창, 카플란 증후군(Caplan's syndrome), 심근병증, 심혈관 허혈, 캐슬맨 증후군(Castleman's syndrome), 복강 질환, 복강 스프루(글루텐 장병증), 소뇌 변성, 뇌 허혈, 및 혈관화 동반하는 질환, 샤가스병(Chagas disease), 채널병증, 임의로, 간질, CNS의 채널병증, 맥락망막염, 맥락막염, 자가면역 혈액 장애, 만성 활성 간염 또는 자가면역 만성 활성 간염, 만성 접촉성 피부염, 만성 호산구성 폐렴, 만성 피로 증후군, 만성 간염, 만성 과민성 폐렴, 만성 염증성 관절염, 만성 염증성 탈수초성 다발 신경병증(CIDP), 만성 난치성 염증, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 신경병증, 임의로 IgM 다발신경병증 또는 IgM-매개 신경병증, 만성 폐쇄성 기도 질환, 만성 폐 염증성 질환, 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 만성 갑상선염(하시모토 갑상선염) 또는 아급성 갑상선염, 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 반흔성 유천포창/양성 점막 유천포창, CNS 염증성 장애, CNS 혈관염, 복강 질환, 코간 증후군(Cogan's syndrome), 한랭 응집소 질환, 폴립성 대장염, 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 궤양 대장염, 콜라겐성 대장염, T 세포의 침윤 및 만성 염증 반응을 수반하는 병태, 선천성 심장 차단, 선천성 풍진 감염, 쿰스 양성 빈혈, 관상 동맥 질환, 콕사키 심근염, CREST 증후군(석회증, 레이노 현상), 크론병, 한랭글로불린혈증, 쿠싱 증후군, 모양체염, 임의로 만성 모양체염, 이색성 모양체염, 홍채모양체염 또는 푹스 모양체염, 낭성 섬유증, 사이토카인-유도된 독성, 난청, 퇴행성 관절염, 탈수초성 질환, 임의로 자가면역 탈수초성 질환, 탈수초성 신경병증, 뎅기, 포진성 피부염 및 아토피성 피부염, 접촉성 피부염을 비롯한 피부염, 피부근염, 급성 염증 요인이 있는 피부병, 데빅병(Devic's disease)(시신경척수염), 당뇨 병성 거대 동맥 장애, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 미만성 간질성 폐 섬유증, 확장형 심근병증, 원반형 루푸스, 백혈구 누출에 관여된 질환, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 듀피트렌 구축(Dupuytren's contracture), 에코바이러스 감염, 알레르기성 또는 아토피성 습진을 비롯한 습진, 뇌염, 예컨대 라스무센 뇌염 및 변연 및/또는 뇌간 뇌염, 뇌척수염, 임의로 알레르기 뇌척수염 또는 알레르기성 뇌척수염 및 실험적 알레르기 뇌척수염(EAE), 동맥내막 증식증, 심내막염, 내분비 안병증, 자궁내막증, 심내막심근 섬유증, 수정체과민 안내염, 안내염, 알레르기성 장염, 호산구증가증-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 유행성 각결막염, 후천성 수포성 표피박리증(EBA), 상공막, 상공막염, 엡스타인-바르 바이러스 감염, 장기 융기성 홍반, 다형성 홍반, 나병 결절성 홍반, 결절성 홍반, 태아 적모구증, 식도 운동장애, 원발성 혼합 한랭글로불린혈증, 벌집뼈, 에반스 증후군, 실험적 알레르기 뇌척수염(EAE), 인자 VIII 결핍, 농부폐, 류마티스성 열, 펠티 증후군(Felty's syndrome), 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 사상충증, 초점성 분절성 사구체경화증(FSGS), 식중독, 전두, 위 위축, 거대 세포 관절염(측두 관절 염), 거대 세포 간염, 거대 세포 다발근육통, 사구체신염, 신증후군 동반 및 비동반 사구체신염(GN), 예컨대 만성 또는 급성 사구체신염 (예를 들어, 원발성GN), 굿패스쳐 증후군, 통풍성 관절염, 과립구 수혈-연관 증후군, 육아종증, 예를 들어, 림프종성 육아종증, 다발혈관염이 있는 육아종증(GPA), 육아종성 포도막염, 그레이브병, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 적상 건선, 발작성 혈색소뇨, 해먼-리치병(Hamman-Rich's disease), 하시모토병, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 혈색소증, 용혈성 빈혈 또는 면역 용혈성 빈혈, 예를 들어, 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 용혈성 빈혈, A형 혈우병, 헤노흐-쉔라인 자반증, 임신 헤르페스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 통각과민, 저감마글로불린혈증, 성선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 특발성 요붕증, 특발성 안면 마비, 특발성 갑상선기능 저하증, 특발성 IgA 신병증, 특발성 막성 GN 또는 특발성 막성 신병증, 특발성 신염성 증후군, 특발성 폐 섬유 증, 특발성 스프루, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), IgA 신병증, IgE-매개 질환, 임의로 아나필락시스 및 알레르기성 및 아토피성 비염, IgG4-관련 경화 질환, 국한성 회장염, 면역 복합체 신염, 사이토카인 및 T-림프구에 의해 매개된 급성 및 지연형 과민증과 연관된 면역 반응, 성인 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 비롯한 면역-매개 GN, 면역조절 지질단백질, 봉입체 근염, 감염성 관절염, 항정자 항체로 인한 불임, 포도막 전부 또는 일부의 염증, 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 과다증식성 피부 질환, 염증성 근병증, 인슐린-의존성 당뇨병(제1형), 췌도염, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 간질성 폐 섬유증, 홍채염, 허혈 재-관류 장애, 관절 염증, 소아 관절염, 소아 피부근염, 소아 당뇨병, 소아성 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)을 비롯한 소아 발병(제I형) 당뇨병, 소아-발병 류마티스 관절염, 가와사키 증후군, 건성 각결막염, 키파노소미아시스, 램버트-이튼 증후군, 리슈마니아증, 나병, 백혈구감소증, 백혈구 부착 결핍, 백혈구파쇄성 혈관염, 백혈구감소증, 편평 태선, 경화 태선, 목질 결막염, 선형 IgA 피부병, 선형 IgA 질환(LAD), 뢰플러 증후군, 루푸스양 간염, 루푸스(신염, 뇌 염, 소아성, 비신성, 신장외, 원반모양, 탈모 포함) , 루푸스(SLE), 파종상 홍반성 루푸스, 라임 관절염, 라임병, 림프성 간질성 폐렴, 말라리아, 남성 및 여성 자가면역 불임, 상악, 중간 혈관 혈관염(가와사키병 및 결절성 다발동맥염 포함), 제I형 및 제II형, 및 급속 진행성 GN, 막성 GN(막성 신병증)을 비롯한 막- 또는 막성 증식성 GN(MPGN), 메니에르병(Meniere's disease), 수막염, 현미경적 대장염, 현미경적 다발혈관염, 편두통, 미세 변화 신 병증, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 감염성 단핵구증, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 무카-하버만병(Mucha-Habermann disease), 다초점성 운동 신경병증, 다발성 내분비 부전, 다발성 기관 손상 증후군, 예컨대 패혈증, 외상 또는 출혈에 이차적인 것, 다발성 기관 손 상 증후군, 다발성 경화증(MS), 예컨대 척수-눈 MS, 다발성 경화증, 멈프스, 근육 장애, 중증 근무력증, 예컨 대 흉선종-연관 중증 근무력증, 중증 근무력증, 심근염, 근염, 기면증, 괴사성 소장대장염, 및 경벽성 대장염, 및 자가면역 염증성 장 질환, 괴사성, 피부 또는 과민성 혈관염, 신생아 루푸스 증후군(NLE), 신증, 신증후군, 신경계 질환, 시신경척수염(데빅병), 시신경척수염, 신경근긴장증, 호중구감소증, 비-암성 림프구증가증, 비육아종성 포도막염, 비-악성 흉선종, 안구 및 안와 염증성 장애, 안구 반흔성 유천포창, 난소염, 교감신경성 안염, 안진전 근간대성경련 증후군(OMS), 안진전 또는 안진전 근간대성경련 증후군(OMS), 및 감각 신경병증, 시신경염, 육아종성 고환염, 골관절염, 재발성 류마티즘, 췌장염, 범혈구감소증, PANDAS(스트렙토코쿠스 연관 소아성 자가면역 신경정신과 장애), 부신생물성 소뇌 변성, 신경계 부신생물성 증후군(예를 들어, 램버트-이튼 근무력 증후군 또는 이튼-램버트 증후군)을 비롯한 부신생물성 증후군, 부신생물성 증후군, 기생충 질환, 예컨대 레슈마니아, 발작성 야간 혈색소뇨(PNH), 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 주변부 포도막염(말초 포도막염), 파르소니지-터너 증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 파르보바이러스 감염, 유천포창, 예컨대 수포성 유천포창 및 피부 유천포창, 천포창(심상 성 천포창 포함), 홍반성 천포창, 낙엽상 천포창, 천포창 점액-막 유천포창, 천포창, 소화성 궤양, 주기성 마비, 말초 신경병증, 정맥주변 뇌척수염, 악성 빈혈(악성 빈혈증), 악성 빈혈, 수정체항원성 포도막염, 폐경간경변, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 제I형, 제II형 및 제III형, 만성 원발성 다발관절염, 다발연골염(예를 들어, 불응성 또는 재발성 다발연골염), 다발내분비 자가면역 질환, 다발내분비 부전, 다선성 증후군, 임의로, 자가면역 다선성 증후군(또는 다분비선 내분비병증 증후군)), 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 다발근 염/피부근염, 다발신경병증, 급성 다발신경근염, 심장절개술후 증후군, 후방 포도막염, 또는 자가면역 포도막염, 심근 경색후 증후군, 심장막절개술 후 증후군, 스트렙토코쿠스 감염후 신염, 백신접종 후 증후군, 초로기 치매, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 갑상선기능저하증, 원발성 특발성 점액수종, 원발 림프구증가증(단클론성 B 세포 림프구증가증, 임의로 양성 단클론성 감마병증 및 의미 불명 단클론성 감마병증, MGUS 포함), 원발성 점액수종, 원발성 진행성 MS(PPMS), 및 재발 완화형 MS(RRMS), 원발성 경화성 담관염, 프로게스테론 피부염, 진행성 전신 경화증, 증식성 관절염, 건선, 예컨대 판상 건선, 건선, 건선성 관절염, 폐포 단백증, 폐 침윤 호산구증가증, 순수 적혈구 빈혈 또는 무형성증(PRCA) 순수 적혈구 무형성증, 화농성 또는 비화농성 부비동염, 농포성 건선 및 손발톱 건선, 신우염, 괴저성 농피증, 퀘르뱅 갑상선염(Quervain's thyroiditis), 레이노 현상, 반응성 관절염, 반복 유산, 혈압 반응의 감소, 반사 교감신경 이영양증, 불응성 스프루, 라이터병(Reiter's disease) 또는 증후군, 재발성 다발연골염, 심근 또는 다른 조직의 재관류 손상, 재관류 손상, 호흡 곤란 증후군, 하지 불안 증후 군, 망막 자가면역, 복막후 섬유증, 레이노 증후군(Reynaud's syndrome), 류마티스성 질환, 류마티스성 열, 류마티즘, 류마티스 관절 염, 류마티스 척추염, 풍진 바이러스 감염, 샘프터 증후군(Sampter's syndrome), 사르코이드증, 주혈흡충증, 슈미트 증후군(Schmidt syndrome), SCID 및 엡스타인-바르 바이러스-연관 질환, 공막, 공막염, 손발가락경화증, 경피증(전신 경피증 포함), 경화성 담관염, 파종성 경화증, 경화증, 예컨대 전신 경화증, 감각신경성 청각 상실, 혈청음성 척추관절염, 쉬한 증후 군, 슐만 증후군, 규폐증, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 정자 및 고환 자가면역, 접형 부비동염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 강직-인간(또는 강직-사람) 증후군, 아급성 박테리아성 심내막염(SBE), 아급성 피부 홍반성 루푸스, 돌발성 난청, 수삭 증후군, 시데남 무도병, 교감신경성 안염, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 또는 전신 루푸스 홍반증 (예를 들어, 피부 SLE), 전신 괴사성 혈관염, 및 ANCA-연관 혈관염, 예컨대 처그-스트라우스 혈관염(Churg-Strauss vasculitis) 또는 증후군 (CSS)), 척수로, 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 모세혈관확장증, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP) 및 자가면역 또는 면역-매개 혈소판감소증, 예컨대 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 예를 들어, 만성 또는 급성 ITP, 혈소판 감소성 자반증(TTP)을 비롯한 혈소판 감소증, 갑상선중독증, 조직 손상, 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 독성 표피 괴사용해, 독성 쇼크 증후군, 수혈 반응, 유아의 일과성 저감마글로불린혈증, 횡단성 척수염, 횡단 척수염, 열대성 폐 호산구증가증, 결핵, 궤양성 대염, 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 두드러기 (예를 들어, 만성 알레르기성 두드러기 및 만성 특발성 두드러기, 예를 들어, 만성 자가면역 두드러기), 포도막염 (예를 들어, 전방 포도막염), 포도막망막염, 판막염, 혈관 기능장애, 혈관염, 척추 관절염, 수포성 피부병, 백반증, 베게너 육아종증(다발혈관염이 있는 육아 종증(GPA)), 비스코트-알드리치 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 및 x-연결된 과다 IgM 증후군을 포함한다.
이에 반해서 본 발명에 따른 VISTA 길항제 항체를 함유하는 조성물은 T 세포 면역을 촉진시키고, 이것이 치료적으로 바람직한 병태, 예컨대, 암 및 전염성 병태, 예컨대, 바이러스, 박테리아, 효모, 진균, 원생동물 및 기생충 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 조성물은 T 세포 활성화 또는 증식 또는 사이토카인 발현 또는 VISTA의 다른 효과를 촉진시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 T 세포 활성화 또는 증식 또는 사이토카인 발현 또는 VISTA의 다른 효과를 촉진하기에 유효한 본 발명에 따른 길항제의 양을 포함할 것이다. 이러한 암 병태는 예를 들어, 혈액암, 및 고형 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 골수종, 폐암, 및 본 명세서에서 식별된 다른 암을 포함한다.
본 명세서에서 식별된 질환 병태는 예시적이며, 철저한 것이 아니도록 의도됨을 이해해야 한다.
본 효능제 및 길항제는 동일하거나 상이한 조성물로, 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있는 다른 치료제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 효능제는 PD-1 또는 PD-L1 효능제, CTLA4-Ig, 사이토카인, 사이토카인 효능제 또는 길항제, 또는 또 다른 수용체 효능제 또는 길항제의 투여를 포함하는 치료적 치료요법으로 투여될 수 있다.
면역 반응의 하향조절
VISTA 폴리펩타이드의 저해 기능의 상향조절 또는 향상은 면역 반응을 하향조절하는 데 사용될 수 있다. 하향조절은 이미 진행 중인 면역 반응을 저해 또는 차단하는 형태일 수 있거나, 또는 면역 반응의 유도를 예방하는 것에 관여할 수 있다. 활성화된 면역 세포의 기능은 면역 세포 반응을 하향조절함으로써 또는 면역 세포에서 특이적 아네르기를 유도함으로써 또는 이들 둘 모두에 의해서 저해될 수 있다. 예를 들어, VISTA 효능제 항체는 다양한 면역 세포 상에서 발현되는 VISTA 폴리펩타이드에 결합하고, 이에 의해서 면역 반응을 하향조절할 수 있다. 이러한 효능제 항체는 단일특이적 또는 다중특이적일 수 있고, 예를 들어, 그것은 이중특이적 항체, 예컨대, BiTE를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 항체는 VISTA 항원 결합 모이어티 및 또 다른 항원 결합 모이어티, 예를 들어, 면역 세포, 예를 들어, T 세포, B 세포, 또는 골수 세포 상의 세포 표면 수용체를 표적화하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 항체는, VISTA 항원 결합 부위를 포함하는 것에 더해서, 분자를 특이적 세포 집단에 대해서 표적화하기 위해서, B 세포 항원 수용체, T 세포 항원 수용체, 또는 Fc 또는 다른 수용체에 결합하는 결합 부위를 포함할 수 있다. 이중특이적 항체를 위한 이러한 제2 항원의 선택은 표적화될 세포 집단의 선택에서 융통성을 제공한다. VISTA 활성도를 촉진시키거나 모방하는 VISTA 효능제 항체는 VISTA와 이의 자연 결합 파트너의 상호작용을 향상시킬 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 다른 인간 VISTA 활성화 또는 효능제 항체는 T 세포 활성도 또는 증식을 저해하는 이의 능력에 의해서 그리고/또는 시험관내 또는 염증성, 알레르기성 또는 자가면역 질환 모델에서 이의 면역억제 효과를 기초로 식별될 수 있다.
세포 활성화의 다수의 기술-인식 판독값을 사용하여 예를 들어, 활성화제의 존재 하에서 세포 증식 또는 효과기 기능(예를 들어, 항체 생산, 사이토카인 생산, 식세포작용)을 측정할 수 있다. 인간 VISTA의 효과를 효능작용하거나 또는 촉진시키고, 이에 의해서 이러한 활성화를 차단하는 시험 항체의 능력은 측정될 증식 또는 효과기의 감소에 영향을 주는 작용제의 능력을 측정함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 따라서, 면역억제성이고, 면역 활성화를 차단하는 시험 항체의 능력은 상이한 농도의 항원에서 사이토카인 생산 및/또는 증식을 측정함으로써 결정될 수 있다.
관용은 항원과 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체를 동시에 투여함으로써 특이적 항원에 대해서 유도될 수 있다. 예를 들어, 면역 반응이 바람직하지 않은 알레르기원 또는 외부 폴리펩타이드에 대한 특이적 폴리펩타이드 면역 반응이 저해될 수 있도록 관용이 유도될 수 있다. 예를 들어, 인자 VIII가 제공된 환자는 이러한 응고 인자에 대해서 항체를 빈번하게 생성시킨다. VISTA 활성도 또는 이의 자연 결합 파트너, 즉 재조합 인자 VIII와의 상호작용을 자극하거나 모방하는 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체의 공동투여는 이러한 바람직하지 않은 면역 반응을 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체는 면역 반응을 하향조절하기 위해서 면역 세포 상의 공자극 수용체의 활성도를 차단하거나 또는 면역 세포 상에서 발현되는 또 다른 면역억제 수용체 또는 리간드의 활성도를 효능작용하는 또 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 분자는 하기를 포함한다: PD-1, PDL-1 효능제, CTLA-4의 가용성 형태, 항-B7-1 항체, 항-B7-2 항체, LAG-3, TIM-3, BTLA, B7-H4, B7H3 등 중 하나 이상을 표적화하는 길항작용 항체 및/또는 CD40, CD137, OX40, GITR, CD27, CD28 또는 ICOS 중 하나 이상을 표적화하는 효능작용 항체 또는 이들의 조합물. 이들 모이어티는 단일 조성물 또는 화합물, 예를 들어, 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체를 함유하고 또 다른 면역 효능제 항체를 추가로 포함하는 이중특이적 항체로 조합될 수 있거나, 또는 그것은 또 다른 면역억제 폴리펩타이드 또는 다른 활성제에 융합된 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체를 함유하는 융합 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 대안적으로 이들 모이어티는 대상체에서 면역 세포 매개된 면역 반응을 하향조절하기 위해서 동일하거나 또는 상이한 조성물로 별개의 또는 개별 엔티티로서 (동시에 또는 연속해서) 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체와 조합될 수 있는 특이적 면역억제 분자의 예는 (예를 들어, CD28 또는 ICOS에 대한) 공자극 신호를 차단하는 항체, CTLA4를 통해서 저해 신호를 활성화하는 항체, 및/또는 다른 면역 세포 마커에 대한(예를 들어, CD40, CD40 리간드 또는 사이토카인에 대한) 항체, 융합 단백질(예를 들어, CTLA4-Fc 또는 PD-1-Fc), 및 면역억제 약물(예를 들어, 라파마이신, 사이클로스포린 A, 또는 FK506)을 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체를 함유하는 이중특이적 항체는 예를 들어, 특정 유형의 세포, 예를 들어, B 림프구, 단핵구, 수지상 세포 또는 랑게르한스 세포 상에서만 발견되는 마커를 사용하여, 특이적 세포 집단을 표적화하기에 유용하다. VISTA 활성도 또는 VISTA-면역 세포 상호작용의 활성화(및 이로 인한 VISTA의 음성 신호전달 기능의 자극)에 의한 면역 반응의 하향조절은 예를 들어, 조직, 피부 및 기관 이식의 상황에서, 이식편대숙주병(GVHD), 또는 알레르기에서 또는 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, IBD, RA, 건선 및 다발성 경화증에서 면역 반응을 하향조절하는 데 유용하다. 예를 들어, 면역 세포 기능의 차단은 조직 이식에서 감소된 조직 파괴를 초래한다. 전형적으로, 조직 이식에서, 이식 거부는 면역 세포에 의한 이물로서의 이의 인식을 통해서 시작되고, 이식편을 파괴하는 면역 반응이 이어진다. 면역 세포 상에서 VISTA의 활성도 또는 VISTA와 이의 자연 결합 파트너(들)의 상호작용을 촉진시키는 분자를, 이식 전에 또는 이식 시기에 단독으로 또는 또 다른 하항조절제와 함께 투여하는 것은 공자극 신호의 생성을 저해할 수 있다. 더욱이, VISTA 활성도의 촉진은 또한 면역 세포를 아네르기작용하기에 충분하고, 이에 의해서 대상체에서 관용을 촉진시킬 수 있다.
일부 질환에서 그리고 일부 대상체에서 충분한 면역억제 또는 관용을 달성하기 위해서, 다른 분자의 공자극 기능을 차단하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 이식 전에 또는 이식 시기에 (별개로 또는 단일 조성물로 함께) 이들 항원 각각의 활성도를 갖거나 또는 이들 항원에 대해서 항체를 차단하는 펩타이드의 조합물의 가용성 형태를 투여함으로써 B7-1 및 B7-2의 기능을 차단하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, VISTA의 저해 활성도를 촉진시키고 B7-1 및/또는 B7-2의 공자극 활성도를 추가로 저해하는 것이 바람직할 수 있다.
본 항-인간 VISTA 효능제 항체는 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 유용하다. 다수의 자가면역 장애는 자기-조직에 대해서 반응성이고, 질환의 병리학에 관여된 사이토카인 또는 자기항체의 생산을 촉진시키는 면역 세포의 부적절한 활성화의 결과이다. 자기반응성 면역 세포의 활성화의 예방이 질환 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다. VISTA의 활성도 또는 VISTA와 이의 자연 결합 파트너(들)의 상호작용을 촉진시키는 본 항-인간 VISTA 효능제 항체의 투여는 질환의 장기간 완화로 이어질 수 있는 자기반응성 면역 세포의 항원-특이적 관용을 유도할 수 있다. 추가적으로, B7 분자와 공자극 수용체의 수용체-리간드 상호작용을 방해함으로써 면역 세포의 공자극을 차단하는 작용제의 공동투여는 면역 세포 활성화를 저해하기에 유용하여 질환 과정에 관여될 수 있는 자기항체 또는 사이토카인의 생산을 예방할 수 있다.
본 항-인간 VISTA 효능제 항체를 사용하여 VISTA 활성도 또는 VISTA와 이의 자연 결합 파트너(들)의 상호작용의 자극을 통해서 면역 반응을 하향조절하는 것이 또한 자가유래 조직의 자가면역 공격을 치료하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 자가면역 공격에 기인하거나 이에 의해서 악화되는 병태(예를 들어, 심장 질환, 심근 경색 또는 죽상경화증)은 VISTA 활성도 또는 이의 자연 결합 파트너에 대한 VISTA 결합을 증가시킴으로써 개선 또는 향상될 수 있다. 따라서 본 항-인간 VISTA 효능제 항체를 사용하여 VISTA 활성도 또는 VISTA와 이의 반대 수용체의 상호작용을 자극함으로써 자가면역 공격에 의해서 악화되는 병태, 예컨대, 자가면역 장애(뿐만 아니라, 심장 질환, 심근 경색 및 죽상경화증 등의 병태)를 조절하는 것이 본 발명의 범주에 포함된다.
이미 언급된 바와 같이 자가면역 및 염증성 장애를 예방 또는 완화시키기 위한 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체의 효능은 인간 자가면역 및 염증성 질환의 다수의 널리-특징규명된 동물 모델을 사용하여 결정될 수 있다. 예는 뮤린 실험 자가면역 뇌염, MRL/lpr/lpr 마우스 또는 NZB 하이브리드 마우스에서의 전신 홍반성 루푸스, 뮤린 자가면역 콜라겐 관절염, NOD 마우스 및 BB 래트에서의 진성 당뇨병, 및 뮤린 실험 중증 근무력증을 포함한다(문헌[Paul ed., Fundamental Immunology, Raven Press, New York, 1989, pages 840-856] 참고).
면역 세포 활성화의 저해는 예를 들어, IgE 생산을 저해함으로써 알레르기 및 알레르기성 반응을 치료하는 데 치료적으로 추가로 유용하다. VISTA 활성도 또는 VISTA와 이의 자연 결합 파트너(들)의 상호작용을 촉진시키거나 모방하는 본 항-인간 VISTA 효능제 항체는 대상체에서 면역 세포-매개된 알레르기성 반응을 저해하기 위해서 알레르기성 대상체에 투여될 수 있다. VISTA 활성도 또는 이의 자연 결합 파트너(들)의 상호작용의 자극은 적절한 MHC 분자와 함께 알레르기원에 대한 노출이 동반될 수 있다. 알레르기성 반응은 알레르기원의 투입 경로 및 비만 세포 또는 호염기구 상의 IgE의 침착 패턴에 따라서 본래 전신성 또는 국소성일 수 있다. 따라서, 면역 세포-매개된 알레르기성 반응은 본 항-인간 VISTA 효능제 항체의 투여에 의해서 국소적으로 또는 전신적으로 저해될 수 있다.
동일한 에피토프에 결합하는 항-VISTA 항체의 선택
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 효능작용 항-VISTA 항체는 바람직한 기능적 특성, 예컨대, 면역 자극 및 관련된 기능의 조절을 갖는다. 도 4에 도시되고, 실시예에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 다수의 항-인간 VISTA 효능제 항체의 에피토프 특이성을 설명하였다. 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 나타난 다수의 항체는 면역억제성인 것을 발견하였기 때문에, 동일하거나 또는 중첩된 에피토프에 결합하는 다른 VISTA 효능제 항체를 식별할 수 있고, 즉, 그것은 예시적인 VISTA 효능제 항체가 결합하는 인간 VISTA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 중 하나 이상과 상호작용할 것이다. 동일한 에피토프 특이성을 갖는 다른 항체 및/또는 목적하는 항체와 VISTA 항원에 대한 결합에 대해서 교차 경쟁하는 능력을 갖는 것이 선택될 수 있다. 예를 들어, 목적하는 항체의 에피토프 특이성은 전체 VISTA 폴리펩타이드를 포함하는 중첩 펩타이드, 예를 들어, 15-머의 라이브러리 또는 VISTA의 목적하는 에피토프를 함유하는 부분을 구성하는 중첩 펩타이드 라이브러리를 사용하여 결정될 수 있고, 라이브러리에서 동일한 펩타이드 또는 이의 하나 이상의 잔기에 결합하는 항체는 동일한 선형 또는 입체 배치 에피토프에 결합하도록 결정된다. 예에서, 에피토프 특이성은 선형 에피토프 또는 입체 배치 에피토프를 식별하는 데 사용될 수 있는 펩스칸® 방법을 사용하여 결정되었다.
본 발명에 따른 효능제 항체의 변형
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 행해진 변형에 더하여 또는 이것에 대한 대안으로서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체는 Fc 영역 내에서의 변형을 포함하도록, 전형적으로는 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정화, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존성 세포 세포독성을 변경하도록 조작될 수 있다. 추가로, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체는 화학적으로 변형될 수 있거나(예를 들어, 하나 이상의 화학 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 다시 변경하도록 이의 글리코실화를 변경하도록 변형될 수 있다. 이러한 실시형태는 하기에 추가로 기술되어 있다. Fc 영역 내에서의 잔기의 넘버링은 카밧의 EU 인덱스의 넘버링이다.
일 실시형태에서, CH1의 힌지 영역은, 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어, 증거되거나 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,677,425호(보드머(Bodmer) 등)에 추가로 기술되어 있다. CHI의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해서 변경된다.
또 다른 실시형태에서, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 항체가 네이티브 Fc -힌지 도메인 SpA 결합에 비해서 손상된 스타필로코칼(Staphylococcal) 단백질 A(SpA) 결합을 갖도록 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내에 도입한다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,165,745호(워드(Ward) 등)에 추가로 상세하게 기술되어 있다.
또 다른 실시형태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 제6,277,375호(워드)에 기술된 바와 같이 하기 돌연변이 중 하나 이상을 도입할 수 있다: T252L, T254S, 및 T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해서, 항체는 미국 특허 제5,869,046호 및 제6,121,022호(프레스타(Presta) 등)에 기술된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취한 샐비지(salvage) 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CHI 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
추가의 다른 실시형태에서, Fc 영역은 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경되어 항체의 효과기 기능을 변경한다. 예를 들어, 항체가 효과기 리간드에 대해서 변경된 친화도를 갖지만, 모 항체의 항원-결합 능력을 유지하도록, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 상이한 아미노산 잔기로 대체할 수 있다. 친화도가 변경된 효과기 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 Cl 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,624,821호 및 5,648,260호(둘 모두 윈터(Winter) 등)에 추가로 상세하게 기술되어 있다.
또 다른 예에서, 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 또는 파괴된 보체 의존성 세포독성(CDC)을 갖도록 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 상이한 아미노산 잔기로 대체할 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,194,551호(이두소기(Idusogie) 등)에 추가로 상세하게 기술되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경하여 이에 의해서 보체에 고정되는 항체의 능력을 변경한다. 이러한 접근법은 PCT 공개 제WO 94/29351호(보드머 등)에 추가로 기술되어 있다.
추가의 또 다른 예에서, 하기 위치에서 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 Fγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 Fc 영역을 변형한다: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439. 이러한 접근법은 PCT 공개 제WO 00/42072호(프레스타)에 추가로 기술되어 있다. 더욱이, FcyRI, FcyRII, FcyRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgGl 상의 결합 부위는 맵핑되어 있고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기술되어 있다(문헌[Shields, R. L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참고). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특이적 돌연변이가 FcyRIII에 대한 결합을 개선시키는 것으로 나타난다. 추가적으로, 하기 조합 돌연변이체가 FcyRIII 결합을 개선시키는 것으로 나타난다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A. 추가로, 돌연변이, 예컨대, M252Y/S254T/T256E 또는 M428L/N434S는 FcRn에 대한 결합을 개선시키고, 항체 순환 반감기를 증가시킨다(문헌[Chan CA and Carter PJ (2010) Nature Rev Immunol 10:301-316] 참고).
추가의 또 다른 실시형태에서, 항체는 생체내 Fab 아암 교환을 파괴하도록 변형될 수 있다. 구체적으로, 이러한 과정은 기능적으로 1가인 b 특이적 항체를 효과적으로 초래하는 다른 IgG4 항체들 간의 IgG4 절반-분자(하나의 중쇄 + 하나의 경쇄)의 교환을 포함한다. 중쇄의 힌지 영역 및 불변 도메인에 대한 돌연변이는 이러한 교환을 파괴할 수 있다(문헌[Aalberse, RC, Schuurman J., 2002, Immunology 105:9-19] 참고).
추가의 또 다른 실시형태에서, 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 탈글리코실화된(aglycosylated) 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 글리코실화되지 않음). 글리코실화는 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 항체 서열 내의 하나 이상의 부위 글리코실화를 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위가 제거되고, 이에 의해서 그 부위에서 글리코실화가 제거된 하나 이상의 아미노산 치환이 행해질 수 있다. 이러한 탈글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호(코(Co) 등)에 상세하게 기술되어 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 유형의 글리코실화를 갖는 항체, 예컨대, 감소된 양의 푸코실 잔기를 항체 또는 증가된 이등분 GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시킨다고 입증되어 있다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 변경된 글리코실화 머시너리를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 성취될 수 있다. 변경된 글리코실화 머시너리를 갖는 세포는 관련 기술 분야에 기술되어 있고, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 재조합 항체를 발현하여 이에 의해서 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하기 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8(a (1,6) 푸코실트랜스퍼라제)가 결핍되어, Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체는 이의 탄수화물 상에 푸코스가 결핍되어 있다. Ms704, Ms705 및 Ms709 FUT8 세포주는 2종의 교체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해서 생성된다(미국 특허 공개 제20040110704호(야만(Yamane) 등) 및 문헌[Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참고). 또 다른 예로서, 유럽 특허 제EP 1,176,195호(하나이(Hanai) 등)에는 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주가 기술되어 있는데, 이것은 푸코실트랜스퍼라제를 암호화하여, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 a 1,6 결합-관련 효소를 감소 또는 제거함으로써 저푸코실화(hypofucosylation)를 나타낸다. 하나이 등은 또한 항체의 Fc 영역에 결합하거나 또는 효소 활성도를 갖지 않는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 첨가하기 위해서 낮은 효소 활성도를 갖는 세포주, 예를 들어, 래트 골수종 세포주 YB2/0(ATCC CRL 1662)을 기술한다. PCT 공개 제WO 03/035835호(프레스타)에는 푸코스를 Asn(297)-연결 탄수화물에 부착하는 능력이 감소되고, 또한 그 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화를 유발한 변이체 CHO 세포주, Lecl3 세포가 기술되어 있다(또한 문헌[Shields, R. L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참고). PCT 공개 제WO 99/54342호(우마나(Umana) 등)에는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제(예를 들어, P(1,4)-N-아세틸글루코사민일트랜스퍼라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주가 기술되어 있고, 이러한 조작된 세포주에서 발현된 항체는 항체의 증가된 ADCC 활성도를 초래하는 증가된 이등분 GlcNac 구조를 나타낸다(또한 문헌[Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17: 176-180] 참고). 대안적으로, 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있다. 예를 들어, 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다(Tarentino, A. L. et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
본 발명에서 고려되는 항체의 또 다른 변형은 예를 들어, 반감기를 향상시키기 위한 페길화 또는 다른 수용성 모이어티, 전형적으로 중합체의 첨가이다. 항체는 예를 들어, 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해서 페길화될 수 있다. 페길화하기 위해서, 항체, 항체, 또는 이의 단편을 전형적으로는 하나 이상의 PEG기가 항체 또는 항체 단편에 부착되는 조건 하에서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예컨대, PEG의 반응성 에스터 또는 알데하이드 유도체를 반응시킨다. 바람직하게는, 페길화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성의 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해서 수행된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용된 PEG의 형태 중 임의의 것, 예컨대, 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하도록 의도된다. 특정 실시형태에서, 페길화될 항체는 탈글리코실화된 항체이다. 단백질의 페길화 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체에 적용될 수 있다(예를 들어, 유럽 특허 제EP 0 154 316호(니시무라(Nishimura) 등) 및 제EP 0 401 384호(이시카와(Ishikawa) 등 참고).
항체 조작 방법
특정 실시형태에서, VH 서열 및 VL 서열을 갖는 본 발명에 따른 효능제 항-VISTA 항체는, 각각 VH 서열 및/또는 VL 서열, 또는 이에 부착된 불변 영역을 변형함으로써, 새로운 항-VISTA 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 또 다른 양상에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항-VISTA 항체의 구조적 특징부를 사용하여 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체의 적어도 하나의 기능적 특성, 예컨대, 인간 VISTA에 대한 결합을 유지하는 구조적으로 관련된 항-VISTA 항체를 생성한다. 예를 들어, 하나의 VISTA 항체 또는 이의 돌연변이의 하나 이상의 CDR 영역을 공지된 프레임워크 영역 및/또는 다른 CDR과 재조합 방식으로 조합하여 상기에 논의된 바와 같은, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 추가적인 재조합 방식으로-조작된 항-VISTA 항체를 생성할 수 있다. 다른 유형의 변형은 상기 부분에 기술된 것을 포함한다. 조작 방법을 위한 출발 물질은 본 명세서에 제공된 VH 서열 및/또는 VL 서열 중 하나 이상, 또는 이의 하나 이상의 CDR 영역이다. 조작된 항체를 생성하기 위해서, 본 명세서에 제공된 VH 서열 및/또는 VL 서열 중 하나 이상, 또는 이의 하나 이상의 CDR 영역을 갖는 항체를 실제로 제조(즉, 단백질로서 발현)할 필요는 없다. 그 보다는, 서열에 함유된 정보를 출발 물질로서 사용하여 본래 서열로부터 유래된 "2세대" 서열을 생성하고, 이어서 "2세대" 서열을 제조하고, 단백질로서 발현시킨다.
표준 분자 생물학 기술을 사용하여 변경된 항체 서열을 제조 및 발현시킬 수 있다. 바람직하게는, 변경된 항체 서열에 의해서 암호화된 항-VISTA 항체는 본 명세서에 제공된 방법 및 서열에 의해서 각각 생산된 항-VISTA 항체의 기능적 특성 중 하나, 일부 또는 모두를 보유하는 것이고, 여기서 기능적 특성은 특이적 KD 수준 이하로의 VISTA 항원에 대한 결합 및/또는 면역 반응의 조절 및/또는 예컨대, 예를 들어, VISTA 항원을 발현하는 목적하는 표적 세포에 대한 선택적인 결합을 포함한다.
변경된 항체의 기능적 특성은 관련 기술 분야에서 입수 가능하고/입수 가능하거나 본 명세서에 기술된 표준 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체의 조작 방법의 특정 실시형태에서, 돌연변이는 항-VISTA 항체 암호 서열의 전부 또는 부분을 따라서 무작위로 또는 선택적으로 도입될 수 있고, 생성된 변형된 항-VISTA 항체는 결합 활성도 및/또는 다른 목적하는 기능적 특성에 대해서 스크리닝될 수 있다.
돌연변이 방법은 관련 기술 분야에 기술되어 있다. 예를 들어, PCT 공개 제WO 02/092780호(쇼트(Short)에는 항체 돌연변이를 생성하는 방법 및 포화 돌연변이유발, 합성 결찰 조립 또는 이들의 조합을 사용하여 항체 돌연변이를 스크리닝하는 방법이 기술되어 있다. 대안적으로, PCT 공개 제WO 03/074679호(라자(Lazar) 등)에는 컴퓨터 스크리닝 방법을 사용하여 항체의 생리화학적 특성을 최적화하는 방법이 기술되어 있다.
항체를 암호화하는 핵산 분자
본 발명은 본 발명에 따른 항-VISTA 항체, 또는 이의 단편 또는 접합체를 암호화하는 핵산을 추가로 제공한다. 이 핵산은 전체 세포 중에, 세포 용해물 중에 또는 부분적으로 정제되거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은, 다른 세포 구성성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터, 알칼린/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그래피, 아가로스 젤 전기영동 및 관련 기술 분야에 널리 공지된 다른 방법을 비롯한, 표준 기술에 의해서 정제된 경우 "단리된" 또는 "실질적으로 순수해진다"(예를 들어, 문헌[F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York] 참고). 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 핵산은 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 하이브리도마(예를 들어, 하기에 추가로 설명된 바와 같은 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 유전자 이식된 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해서 발현된 항체의 경우, 하이브리도마에 의해서 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해서 얻을 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리(예를 들어, 파지 디스플레이 기술 사용)로부터 얻은 항체의 경우, 항체를 암호화하는 핵산은 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
VH 분절 및 VL 분절을 암호화하는 DNA 단편을 얻은 후, 예를 들어, 가변 영역 유전자를 전장 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시키기 위해서, 표준 재조합 DNA 기술에 의해서 이들 DNA 단편을 추가로 조작할 수 있다. 이러한 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 또 다른 단백질, 예컨대, 항체 불변 영역 또는 가요성 링커를 암호화하는 또 다른 DNA 단편에 작동 가능하게 연결된다. 이미 정의된 바와 같이, "작동 가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 인-프레임으로 유지되도록 2개의 DNA 단편이 연결된 것을 의미한다.
VH 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술 분야에 공지되어 있고(예를 들어, 문헌[Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참고), 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해서 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있지만, 가장 바람직하게는 IgGl, IgG2 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역 만을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술 분야에 공지되어 있고(예를 들어, 문헌[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참고), 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해서 얻을 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파(κ) 또는 람다(λ) 불변 영역일 수 있지만, 가장 바람직하게는 κ 불변 영역이다.
scFv 유전자를 생성하기 위해서, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편은 가요성 링커를 암호화하는, 예를 들어, 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 또 다른 단편에 작동 가능하게 연결되어, VH 서열 및 VL 서열은 인접한 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있고, VL 영역 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해서 연결된다(예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426]; [Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85:5879-5883]; [McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554] 참고).
항-VISTA 단클론성 항체의 생산
본 발명에 따른 항-VISTA 단클론성 항체(mAb) 및 항원-결합 단편은 종래의 단클론성 항체 방법, 예를 들어, 문헌[Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495]의 표준 체세포 혼성화 기술을 비롯한 다양한 기술에 의해서 생산될 수 있다. 세포 혼성화 절차가 바람직하지만, 원칙적으로, 단클론성 항체를 생성하기 위한 다른 기술, 예를 들어, 바이러스 또는 B 림프구의 종양형성 형질전환을 사용할 수 있다.
하이브리도마를 제조하기 위한 바람직한 동물계는 뮤린계이다. 마우스에서의 하이브리도마 생산은 매우 널리 확립된 절차이다. 면역화 프로토콜 및 융합을 위한 면역화된 비장세포의 단리 기술은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 융합 파트너(예를 들어, 뮤린 골수종 세포) 및 융합 절차 또한 공지되어 있다. 본 발명의 키메라 또는 인간화 항체는 상기에 기술된 바와 같이 제조된 뮤린 단클론성 항체의 서열을 기초로 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 DNA를 관심 뮤린 하이브리도마로부터 얻고, 이를 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 비-뮤린(예를 들어, 인간) 면역글로불린 서열을 함유하도록 조작할 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해서, 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 뮤린 가변 영역을 인간 불변 영역에 연결할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호(카빌리(Cabilly) 등 참고). 인간화 항체를 생성하기 위해서, 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 뮤린 CDR 영역을 인간 프레임워크 내에 삽입할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,225,539호(윈터) 및 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호(퀸(Queen)) 등 참고).
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 항체는 인간 단클론성 항체이다. VISTA에 대해서 지향되는 이러한 인간 단클론성 항체는 마우스계가 아닌 인간 면역계의 부분을 보유하는 유전자 이식되거나 트랜스크로모조믹(transchromosomic) 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 이들 유전자 이식된 마우스 및 트랜스크로모조믹 마우스는 본 명세서에서 각각 HuMAb 마우스TM 및 KM 마우스TM라 지칭되는 마우스를 포함하고, 본 명세서에서 "인간 Ig 마우스"라 총괄적으로 지칭된다. HuMAb 마우스TM(메다렉스 인크(Medarex Inc.))는 내인성 μ 쇄 유전자좌 및 κ 쇄 유전자좌를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중 μ 및 γ 및 κ 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 미니유전자좌(minilocus)를 함유한다(예를 들어, 문헌[Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859] 참고). 따라서, 이 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 대한 반응에서, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 이식유전자는 클래스 스위칭 및 체성 돌연변이를 겪어서 고친화도 인간 IgGκ 단클론성을 생성한다(상기 문헌[Lonberg, N. et al. (1994)]; 문헌[Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101]에서 검토됨; 문헌[Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93] 및 [Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546)]). HuMab 마우스®의 제조 및 용도, 및 이러한 마우스가 보유한 게놈 변형은 문헌[Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295]; [Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5:647-656]; [Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724]; [Choi et al. (1993) Nature Genetics 4: 117-123]; [Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12: 821-830]; [Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912-2920]; [Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6:579-591]; 및 [Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851]에 추가로 기술되어 있으며, 이들 모두의 내용은 이들의 전문이 구체적으로 참고로 포함된다. 추가로, 미국 특허 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,789,650호; 제5,877,397호; 제5,661,016호; 제5,814,318호; 제5,874,299호; 및 제5,770,429(모두 론버그(Lonberg) 및 케이(Kay)); 미국 특허 제5,545,807호(수라니(Surani) 등); PCT 공개 제WO 92/03918호, 제WO 93/12227호, 제WO 94/25585호, 제WO 97/13852호, 제WO 98/24884호 및 제WO 99/45962(모두 론버그 및 케이); 및 PCT 공개 제WO 01/14424호(코만(Korman) 등)을 참고하기 바란다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 인간 항체는 이식유전자 및 트랜스크로모좀(transchomosome) 상에 인간 면역글로불린 서열을 보유하는 마우스, 예컨대, 인간 중쇄 이식유전자 및 인간 경쇄 이식 염색체를 보유하는 마우스를 사용하여 형성될 수 있다. 본 명세서에서 "KM 마우스TM"라 지칭되는 이러한 마우스는 PCT 공개 제WO 02/43478호(이시다(Ishida) 등)에 상세하게 기술되어 있다.
여전히 추가로, 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 대안적인 유전자 이식된 동물계가 관련 기술 분야에서 입수 가능하고, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항-VISTA 항체를 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스(Xenomouse)(아브제닉스, 인크.(Abgenix, Inc.))라 지칭되는 대안적인 유전자 이식된 계가 사용될 수 있고; 이러한 마우스는 예를 들어, 미국 특허 제5,939,598호; 제6,075,181호; 제6,114,598호; 제6,150,584호 및 제6,162,963호(쿠처라파티(Kucherlapati) 등)에 기술되어 있다.
더욱이, 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 대안적인 트랜스크로모조믹 동물계가 관련 기술 분야에서 입수 가능하고, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항-VISTA 항체를 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, "TC 마우스"라 지칭되는, 인간 중쇄 트랜스크로모좀 및 인간 경쇄 트랜스크로모좀 둘 모두를 보유하는 마우스가 사용될 수 있고; 이러한 마우스는 문헌[Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad Sci. USA 97:722-727]에 기술되어 있다. 추가로, 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스크로모좀를 보유하는 젖소가 관련 기술 분야에 기술되어 있고(Kuroiwa et al. (2002) Nature Bio기술 20:889-894), 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항-VISTA 항체를 형성하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 인간 단클론성 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 관련 기술 분야에 확립되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,223,409호; 제5,403,484호; 및 제5,571,698(란드너(Ladner) 등); 미국 특허 제5,427,908호 및 제5,580,717호(도워(Dower) 등); 미국 특허 제5,969,108호 및 제6,172,197호(맥카퍼티(McCafferty) 등); 및 미국 특허 제5,885,793호; 제6,521,404호; 제6,544,731호; 제6,555,313호; 제6,582,915호 및 제6,593,081호(그리피트스(Griffiths) 등)를 참고하기 바란다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 인간 단클론성 항체는 또한 인간 항체 반응이 면역화 시에 생성될 수 있도록 인간 면역 세포가 재구성된 SCID 마우스를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 마우스는 예를 들어, 미국 특허 제5,476,996호 및 제5,698,767호(윌슨(Wilson) 등)에 기술되어 있다.
인간 Ig 마우스의 면역화
일부 실시형태에서 예를 들어, 이러한 마우스를 문헌[Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859]; [Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851]; 및 PCT 공개 제WO 98/24884호 및 제WO 01/14424호에 기술된 바와 같이 VISTA 항원 및/또는 재조합 VISTA, 또는 VISTA 융합 단백질의 정제되거나 농축된 제제로 면역화시킴으로써 인간 Ig 마우스를 사용하여 본 발명에 따른 인간 항-VISTA 항체를 형성한다. 바람직하게는, 마우스는 제1 주입 시에 6 내지 16주령일 것이다. 예를 들어, VISTA 항원의 정제되거나 또는 재조합된 제제(.5 내지 500㎍ 범위의 용량)를 사용하여 인간 Ig 마우스를 복강내로 면역화시킬 수 있다.
일반적으로 유전자 이식된 마우스는 완전 프로인트 아주반트 중에서 항원으로 초기에 복강내(IP)시키고, 그 다음 불완전 프로인트 아주반트 중의 항원으로 격주로 IP 면역화(최대 총 6회)시킬 때 반응한다. 그러나, 프로인트 이외의 아주반트도 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 아주반트의 부재 하에 전체 세포는 고도로 면역원성인 것으로 발혀졌다. 면역 반응은 안와후방 출혈에 의해 얻은 혈장 샘플을 사용하여 면역화 프로토콜의 경과에 걸쳐서 모니터링될 수 있다. 혈장을 ELISA(하기에 기술된 바와 같음)에 의해서 스크리닝할 수 있고, 충분한 역가의 항-VISTA 인간 면역노글로불린을 갖는 마우스를 융합에 사용할 수 있다. 마우스에 항원을 정맥내로 추가접종할 수 있고, 3일 후에 마우스를 희생시키고, 비장 제거한다. 각각의 면역화를 위해 2 내지 3회 융합을 수행할 필요가 있을 수 있는 것으로 예측된다. 각각의 항원에 대해서 전형적으로 6 내지 24마리 마우스를 면역화시킨다. 통상적으로 HCo7 및 HCo12 동물주 둘 모두가 사용된다. 또한, HCo7 및 HCo12 이식유전자 둘 모두가 2개의 상이한 인간 중쇄 이식유전자를 갖는 단일 마우스 내로 함께 심어질 수 있다(HCo7/HCo 12). 대안적으로 또는 추가로, KM 마우스TM 동물주가 사용될 수 있다. 예시적인 실시형태에서 이들 마우스는 인간 IgG2 항체를 선택적으로 생산하도록 조작될 것이다.
인간 단클론성 항체를 생산하는 하이브리도마의 생성
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 인간 단클론성 항-VISTA 항체를 생산하는 하이브리도마는 불멸화된 마우스로부터의 비장세포 및/또는 림프절 세포를 사용하여 생성할 수 있고, 단리할 수 있고, 적절한 불멸화된 세포주, 예컨대, 마우스 골수종 세포주에 융합시킬 수 있다. 생성된 하이브리도마는 항원-특이적 항체의 생산에 대해서 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 면역화된 마우스로부터의 비장 림프구의 단일 세포 현탁액을 50% PEG를 사용하여 P3X63-Ag8.653 비분비성 마우스 골수종 세포(ATCC, CRL 1580)의 수의 1/6에 융합시킬 수 있다. 세포를 편평 바닥 마이크로타이터 플레이트에 대략 2X105로 플레이팅한 후, 20% 태아 클론 혈청, 18% "653" 조건화 배지, 5% 이젠(IGEN), 4mM L-글루타민, 1mM 피루브산나트륨, 5mM HEPES, 0.055mM 2-머캅토에탄올, 50단위/㎖ 페니실린, 50㎎/㎖ 스트렙토마이신, 50㎎/㎖ 젠타마이신 및 1X HAT(시그마(Sigma); HAT는 융합 24시간 후에 첨가됨)를 함유하는 선택 배지 중에서 2주 인큐베이션시킨다. 대략 2주 후에, 세포를 HAT를 HT로 교체한 배지 중에서 배양할 수 있다. 이어서, 개별 웰을 ELISA에 의해 인간 단클론성 IgM 및 IgG 항체에 대해 스크리닝할 수 있다. 일단 광범한 하이브리도마 성장이 일어나면, 배지를 통상적으로 10 내지 14일 후에 관찰할 수 있다. 항체 분비 하이브리도마를 재플레이팅하고, 다시 스크리닝하고, 인간 IgG에 대해서 여전히 양성이면, 단클론성 항체를 제한 희석에 의해서 적어도 2회 계대배양할 수 있다. 이어서, 특징규명을 위해서 조직 배양 배지 중에 소량의 항체를 생성하기 위해서 안정한 하위클론을 시험관 내에서 배양할 수 있다.
인간 다클론성 항체를 정제하기 위해서, 선택된 하이브리도마를 단클론성 항체 정제를 위한 2-리터 스피너-플라스크 내에서 성장시켰다. 상청액을 여과하고, 농축시킨 후 단백질 A-세파로스(Sepharose)(파마시아, 미국 뉴저지주 피스케이타웨이 소재)로 친화도 크로마토그래피하였다. 용리된 IgG를 젤 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 확인하여 순도를 보장할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 교환할 수 있고, 1.43 흡광 계수를 사용하여 OD280에 의해서 농도를 결정할 수 있다. 단클론성 항체를 분취하고, -80℃에서 저장할 수 있다.
단클론성 항체를 생산하는 트랜스펙토마의 생성
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-VISTA 항체는 예를 들어, 관련 기술 분야에 널리 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기술 및 유전자 트랜스펙션(transfection) 방법의 조합을 사용하여 숙주 세포 트랜스펙토마 내에서 생산될 수 있다(예를 들어, 문헌[Morrison, S. (1985) Science 229: 1202]). 예를 들어, 항체, 또는 이의 항체 단편을 발현시키기 위해서, 표준 분자 생물학 기술(예를 들어, PCR 증폭 또는 관심 항체를 발현하는 하이브리도마를 사용한 cDNA 클로닝)에 의해서 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 얻을 수 있고, 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동 가능하게 연결되도록 DNA를 발현 벡터 내에 삽입할 수 있다. 본 문맥에서, 용어 "작동 가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 그의 의도된 기능을 제공하도록 항체 유전자가 벡터 내에 결찰되는 것을 의미한다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 개별 벡터 내에 삽입될 수 있거나, 또는 보다 전형적으로, 두 유전자 모두가 동일한 발현 벡터 내에 삽입된다. 항체 유전자는 표준 방법(예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터 상의 상보성 제한 부위의 결찰, 또는 제한 부위가 존재하지 않으면 블런트 단부(blunt end) 결찰)에 의해서 발현 벡터 내에 삽입된다. 본 명세서에 기술된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역은, 그것을 VH 분절이 벡터 내의 CH 분절에 작동 가능하게 연결되고, VL 분절이 벡터 내의 CL 분절에 작동 가능하게 연결되도록 목적하는 아이소타입의 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 이미 암호화한 발현 벡터 내에 삽입함으로써 임의의 항체 아이소타입의 전장 항체 유전자를 생성하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 용이하게 하는 신호 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 쇄 유전자는, 신호 펩타이드가 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 인-프레임으로 연결되도록 벡터 내에 클로닝될 수 있다. 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종 신호 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩타이드)일 수 있다.
항원에 결합하는 항체의 특징규명
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 효능작용 항-VISTA 항체의 결합 특이성은 공지된 항체 결합 검정 기술, 예컨대, ELISA에 의해서 결정된다. 예시적인 ELISA에서, 마크로타이터 플레이트를 PBS 중의 0.25㎍/㎖에서 정제된 항원, 본 명세서에서 VISTA로 코팅하고, 이어서 PBS 중의 5% 소 혈청 알부민으로 차단한다. 항체의 희석물(예를 들어, -면역화된 마우스로부터의 혈장의 희석물)을 각각의 웰에 첨가하고, 1 내지 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/트윈(Tween)으로 세척하고, 이어서 알칼리성 포스파타제에 접합된 2차 시약(예를 들어, 인간 항체의 경우, 염소-항-인간 IgG Fc-특이적 다클론성 시약)과 함께 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 세척 후, 플레이트를 pNPP 기질(1㎎/㎖)로 현상시키고, 405 내지 650의 OD에서 분석하였다. 바람직하게는, 최고 역가를 발생한 마우스가 융합을 위해서 사용될 것이다.
상기에 기술된 바와 같은 ELISA 검정을 또한 사용하여 VISTA 면역원으로 양성 반응성을 나타내는 하이브리도마를 스크리닝할 수 있다. 높은 결합활성(avidity)으로 VISTA에 결합하는 하이브리도마를 서브클로닝하고, 추가로 특징규명한다. -140℃에서 저장된 5 내지 10 바이알 세포 뱅크를 제조하기 위해서 그리고 항체 정제를 위해서 (ELISA에 의해서) 모 세포의 반응성을 보유하는, 각각의 하이브리도마로부터의 하나의 클론을 선택할 수 있다.
항-VISTA 항체를 정제하기 위해서, 선택된 하이브리도마를 단클론성 항체 정제를 위한 2-리터 스피너-플라스크 내에서 성장시켰다. 상청액을 여과하고, 농축시킨 후 단백질 A-세파로스(Sepharose)(파마시아, 미국 뉴저지주 피스케이타웨이 소재)로 친화도 크로마토그래피하였다. 용리된 IgG를 젤 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 확인하여 순도를 보장할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 교환할 수 있고, 1.43 흡광 계수를 사용하여 OD280에 의해서 농도를 결정할 수 있다. 단클론성 항체를 분취하고, -80℃에서 저장할 수 있다.
선택된 항-VISTA 단클론성 항체가 독특한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해서, 각각의 항체를 상업적으로 입수 가능한 시약(피어스(Pierce), 미국 일리노이주 락포드 소재)을 사용하여 바이오틴일화시킬 수 있다. 비표지된 단클론성 항체 및 바이오틴일화된 단클론성 항체를 사용한 경쟁 연구를 상기에 기술된 바와 같은 VISTA 코팅된 -ELISA 플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 바이오틴일화된 mAb 결합은 스트렙-아비딘-알칼리성 포스파타제 프로브를 사용하여 검출될 수 있다.
정제된 항체의 아이소타입을 결정하기 위해서, 아이소타입 특정 아이소타입의 항체, 예를 들어, IgG2에 대해서 특이적인 시약을 사용하여 ELISA를 수행할 수 있다. 예를 들어, 인간 단클론성 항체의 아이소타입을 결정하기 위해서, 마이크로타이터 플레이트의 웰을 ^g/㎖의 항-인간 면역글로불린으로 밤새 4℃에서 코팅할 수 있다. 1% BSA로의 차단 후, 플레이트를 1mug/㎖ 이하의 시험 단클론성 항체 또는 정제된 아이소타입 대조군과 주변 온도에서 1 내지 2시간 동안 반응시킨다. 이어서, 웰을 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이적 알칼리성 포스파타제-접합된 프로브와 반응시킬 수 있다. 플레이트를 현상시키고, 상기에 기술된 바와 같이 분석하였다.
항-VISTA 인간 IgG를 각각 웨스턴 블롯팅에 의해서 VISTA 항원과의 반응성에 대해서 추가로 시험하였다. 간략하면, VISTA 항원을 제조하고, 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동에 적용할 수 있다. 전기영동 후, 분리된 항원을 나이트로셀룰로스 막으로 옮기고, 10% 우태아 혈청으로 차단하고, 시험될 단클론성 항체로 프로빙한다. 인간 IgG 결합은 항-인간 IgG 알칼리성 포스파타제를 사용하고 검출되고, BCIP/NBT 기질 정제(시그마 켐. 코.(Sigma Chem. Co.), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로 현상될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 페이로드 약물(종종 세포독성임)에 연결된 항체(또는 항체 단편, 예컨대, 단일-쇄 가변 단편(scFv))로 이루어진 항체-약물 접합체(ADC)를 특징으로 한다. 항체는 ADC를 표적 암 세포에 결합하게 한다. 종종, 이어서, ADC는 세포에 의해서 내재화되고, 약물은 세포로 방출된다. 표적화로 인해서, 부작용이 낮아지고, 더 넓은 치료 윈도우를 제공한다. 친수성 링커(예를 들어, PEG4Mal)는 약물이 MDR(다제내성) 수송자를 통해서 내성 암세포로부터 펌핑되는 것을 예방하는 것을 돕는다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료제, 예컨대, 세포독소, 약물(예를 들어, 면역억제제) 또는 방사선독소에 접합된 항-VISTA 항체, 또는 이의 단편을 포함하는 면역접합체를 특징으로 한다. 이러한 접합체는 본 명세서에서 "면역접합체"라 지칭된다. 1종 이상의 세포독소를 포함하는 면역접합체는 "면역독소"라 지칭된다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 유해한(예를 들어, 사멸시키는) 임의의 작용제를 포함한다. 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 다이하이드록시 안트라신 다이온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 퓨로마이신 및 이들의 유사체 또는 상동체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 치료제는 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파미드, 부술판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-다이클로로다이아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체에 접합될 수 있는 치료적 세포독소의 다른 예는 두오카마이신, 칼리케아미신, 메이탄신 및 아우리스타틴 및 이들의 유도체를 포함한다. 칼리케아미신 항체 접합체의 예는 상업적으로 입수 가능하다(밀로타그(Mylotarg)TM 와이어쓰(Wyeth)).
세포독소는 관련 기술 분야에서 입수 가능한 링커 기술을 사용하여 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체에 접합될 수 있다. 세포독소를 항체에 접합시키는 사용되는 링커 유형의 예는 하이드라존, 티오에터, 에스터, 다이설파이드 및 펩타이드-함유 링커를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 리소좀 컴파트먼트 내의 낮은 pH에 의해서 절단되기 쉽거나 또는 프로테아제, 예컨대 종양 조직에서 우세하게 발현되는 프로테아제, 예컨대, 카텝신(예를 들어, 카텝신 B, C, D)에 의해서 절단되기 쉬운 링커가 선택될 수 있다. 세포독소, 링커 및 항체에 대한 치료제의 접합 방법의 유형의 추가 논의에 대해서는, 또한 문헌[Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55: 199-215]; [Trail, P. A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337]; [Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212]; [Allen, T. M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763]; [Pastan, I. and Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3: 1089-1091]; [Senter, P. D. and Springer, C. J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264]을 참고하기 바란다.
본 발명의 항체는 또한 방사성 동위원소에 접합되어 방사성면역접합체라고도 지칭되는 세포독성 방사성의약품을 생성할 수 있다. 진단적으로 또는 치료적으로 사용하기 위한 항체에 접합될 수 있는 방사성 동위원소의 예는 아이오딘 131, 인듐 111, 이트륨 90 및 루테튬 177을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 방사성면역접합체의 제조 방법은 관련 기술 분야에 확립되어 있다. 방사성면역접합체, 제발린(Zevalin)®(바이오젠(Biogen)lDEC) 및 벡사(Bexxar)®(코릭사 파마슈티컬즈(Corixa Pharmaceuticals))를 비롯하여 상업적으로 입수 가능하고, 유사한 방법을 사용하여 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 면역접합체를 사용하여 방사성면역접합체를 제조할 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 다른 효능제 항-인간 VISTA 항체 및 이를 함유하는 접합체는 주어진 생물학적 반응을 변형시키는 데 사용될 수 있고, 약물 모이어티는 전통적인 화학 치료제에 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 예를 들어, 약물 모이어티는 바람직한 생물학적 활성도를 보유하는 단백질 또는 폴리펩타이드일 수 있다. 이러한 단백질은 예를 들어, 효소 활성 독소, 또는 이의 활성 단편, 예컨대, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 엑소톡신, 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대, 종양 괴사 인자 또는 인터페론-γ; 또는, 생물학적 반응 변형제, 예를 들어, 림포카인, 인터류킨-1("IL-1"), 인터류킨-2("IL-2"), 인터류킨-6("IL-6"), 과립구 대식세포 집락 자극 인자("GM-CSF"), 과립구 집락 자극 인자("G-CSF"), 또는 다른 성장 인자를 포함할 수 있다.
이러한 치료 모이어티를 항체에 접합하는 기술은 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), 및 Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982)] 참고).
이중특이적 분자
적어도 일부 실시형태에 따라서 본 발명은 또한 다중특이적 항-VISTA 효능제 항체를 포함한다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대해서 결합 특이성을 갖는 단클론성 항체이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른, 항-VISTA 항체 또는 이의 단편을 포함하는 이중특이적 분자를 특징으로 한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질(예를 들어, 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)에 유도체화 또는 연결되어 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성할 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항체는 실제로 하나 초과의 다른 기능적 분자에 유도체화 또는 연결되어 2개 초과의 상이한 결합 부위 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중특이적 분자를 생성할 수 있고; 이러한 다중특이적 분자는 또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "이중특이적 분자"에 의해서 포함되도록 의도된다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 이중특이적 분자를 생성하기 위해서, 항체는 하나 이상의 다른 결합 분자, 예컨대, 또 다른 항체, 항체 단편, 펩타이드 또는 결합 모방체에 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 다른 것에 의해서) 기능적으로 연결될 수 있어서, 이중특이적 분자가 생성된다. 특정 실시형태에서, 이중특이적 항체의 결합 특이성 중 하나는 VISTA에 대한 것이고, 나머지는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 실시형태에서, 이중특이적 항체는 VISTA의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 VISTA를 발현하는 세포에 세포독성제를 국지화시키는 데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 이중특이적 항체는 상이한 구조를 갖는 2개의 표적에 동시에 결합할 수 있는 항체이다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 이중특이적 항체(bsAb) 및 이중특이적 항체 단편(bsFab)은 B-세포 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 아암 및 표적화 가능한 접합체에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 아암을 갖는다.
적어도 일부 실시형태에 따라서 본 발명은 또한 융합 항체 단백질인데, 이것은 재조합 방식으로 생산된 항원-결합 분자이고, 여기서 동일하거나 또는 상이한 특이성을 갖는 2종 이상의 상이한 단일-쇄 항체 또는 항체 단편 분절이 연결되어 있다. 다양한 이중특이적 융합 항체 단백질이 분자 조작을 사용하여 생산될 수 있다. 한 형태에서, 이중특이적 융합 항체 단백질은 예를 들어, 하나의 항원에 대해서 단일 결합 부위를 갖는 센트(sent) 및 제2 항원에 대해서 단일 결합 부위를 갖는 Fab 단편으로 이루어진, 1가이다. 또 다른 형태에서, 이중특이적 융합 항체 단백질은 예를 들어, 하나의 항원에 대해서 2개의 결합 부위를 갖는 IgG 및 제2 항원에 대해서 2개의 결합 부위를 갖는 2개의 scFv로 이루어진 2가이다.
본 발명 VISTA뿐만 아니라 또 다른 상이한 항원에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 "옥토퍼스(Octopus) 항체"(예를 들어, 미국 특허 제US 2006/0025576A1호 참고), 및 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF" 항체(예를 들어, 미국 특허 제US 2008/0069820호 참고)를 비롯한, 3개 이상의 기능적 항원-결합 부위를 갖는 조작된 항체를 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 VISTA에 대해서 적어도 하나의 제1 결합 특이성을 포함하고, 제2 표적 에피토프에 대해서 제2 결합 특이성을 포함하는 이중특이적 분자를 포함한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 제2 표적 에피토프는 Fc 수용체, 예를 들어, 인간 FcyRI(CD64) 또는 인간 FcαR 수용체(CD89)이다. 따라서, 본 발명은 각각 FcyR, FcαR 또는 FcsR 발현 효과기 세포(예를 들어, 단핵구, 대식세포 또는 다형핵 세포(PMN)), 및 VISTA를 발현하는 표적 세포 둘 모두에 결합할 수 있는 이중특이적 분자를 포함한다. 이들 이중특이적 분자는 VISTA 발현 세포를 효과기 세포에 표적화하고, Fc 수용체-매개된 효과기 세포 활성도, 예컨대, VISTA 발현 세포의 식세포작용, 항체 의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC), 사이토카인 방출 또는 슈퍼옥사이드 음이온의 생성을 촉발한다.
이중특이적 분자가 다중특이적인 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 분자는 항-Fc 결합 특이성에 더하여, 제3 결합 특이성을 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 제3 결합 특이성은 항-향상 인자(EF) 부분, 예를 들어, 세포독성 활성도에 관여되는 표면 단백질에 결합하고, 이에 의해서 표적 세포에 대해서 면역 반응을 증가시키는 분자이다.
"항-향상 인자 부분"은 주어진 분자, 예를 들어, 항원 또는 수용체에 결합하고, 이에 의해서 Fc 수용체 또는 표적 세포 항원에 대한 결합 결정기의 효과를 향상시키는 항체, 기능적 항체 단편 또는 리간드일 수 있다. "항-향상 인자 부분"은 Fc 수용체 또는 표적 세포 항원에 결합할 수 있다. 대안적으로, 항-향상 인자 부분은 제1 및 제2 결합 특이성이 결합하는 엔티티와 상이한 엔티티에 결합할 수 있다. 예를 들어, 항-향상 인자 부분은 (예를 들어, 표적 세포에 대해서 증가된 면역 반응을 생성하는 CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 또는 다른 면역 세포를 통해서) 세포독성 T-세포에 결합할 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 이중특이적 분자는 결합 특이성으로서 적어도 1종의 항체, 또는 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv를 비롯한 이의 항체 단편을 포함한다. 항체는 또한 내용이 참고로 명확히 포함된 라드너(Ladner) 등의 미국 특허 제4,946,778호에 기술된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 이량체, 또는 이의 임의의 최소 단편, 예컨대, Fv 또는 단일 쇄 작제물일 수 있다.
일 실시형태에서, Fcγ 수용체에 대한 결합 특이성은 단클론성 항체에 의해서 제공되며, 이의 결합은 인간 면역글로불린 G(IgG)에 의해서 차단되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IgG 수용체"는 염색체 1 상에 위치된 8개의 γ쇄 유전자 중 임의의 것을 지칭한다. 이들 유전자는 3개의 Fcγ 수용체: FcyRI(CD64), FcγRII(CD32) 및 FcγRIII(CD16)로 분류되는 총 12개의 막관통 또는 가용성 수용체 아이소폼을 암호화한다. 바람직한 일 실시형태에서, Fcγ 수용체는 인간 고친화도 FcyRI이다. 인간 FcyRI는 72kDa 분자이며, 이것은 단량체 IgG에 대해서 높은 친화도를 나타낸다. 바람직한 특정 항-Fcγ 단클론성 항체의 생산 및 특징규명은 판거(Fanger) 등의 PCT 공개 제WO 88/00052호 및 미국 특허 제4,954,617호에 기술되어 있고, 이들의 교시는 본 명세서에서 완전히 참고로 포함된다. 이들 항체는 수용체의 Fey 결합 부위와 별개이고, 따라서 이의 결합이 IgG의 생리학적 수준에 의해서 실질적으로 차단되지 않는 부위에서 FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIII의 에피토프에 결합한다. 공지된 항-FcyRI 항체는 mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 및 mAb 197을 포함한다. mAb 32를 생산하는 하이브리도마는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection), ATCC 수탁 번호 HB9469로부터 입수 가능하다. 다른 실시형태에서, 항-Fcγ 수용체 항체는 단클론성 항체 22의 인간화 형태(H22)이다. H22 항체의 생산 및 특징규명은 문헌[Graziano, R.F. et al. (1995) J. Immunol . 155 (10): 4996-5002] 및 PCT 공개 제WO 94/10332호에 기술되어 있다. H22 항체 생산 세포주는 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션에서 명칭 HA022CLI 하에 기탁되어 있고, 수탁 번호는 CRL 11177이다.
추가의 다른 실시형태에서, Fc 수용체에 대한 결합 특이성은 인간 IgA 수용체, 예를 들어, Fc-α 수용체(FcαRI(CD89))에 결합하는 항체에 의해서 제공되는데, 이의 결합은 바람직하게는 인간 면역글로불린 A(IgA)에 의해서 차단되지 않는다. 용어 "IgA 수용체"는 염색체 19 상에 위치된 하나의 a-유전자(FcαRI)의 유전자 산물을 포함하도록 의도된다. 이 유전자는 55 내지 10kDa의 몇몇 대안적으로 스플라이싱된 막관통 아이소폼을 암호화하는 것으로 공지되어 있다. FcαRI(CD89)은 비-효과기 세포 집단 상에서가 아니라 단핵구/대식세포, 호산구성 및 호중구성 과립구 상에서 구성적으로 발현된다. FcαRI은 IgA1 및 IgA2 둘 모두에 대해서 중간 친화도(대략 5X10-7M-1)를 갖고, 이것은 사이토카인, 예컨대, G-CSF 또는 GM-CSF에 대한 노출 시에 증가된다(Morton, H. C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). A3, A59, A62 및 A77라 식별된 4종의 FcαRI-특이적 단클론성 항체(이것은 IgA 리간드 결합 도메인 외부에서 FcαRI에 결합함)가 기술되어 있다(Monteiro, R. C. et al. (1992) J. Immunol. 148: 1764).
인간 단클론성 항체가 바람직하지만, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 이중특이적 분자에서 사용될 수 있는 다른 항체는 뮤린, 키메라 및 인간화 단클론성 항체이다. 본 발명의 이중특이적 분자는 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여, 구성적 결합 특이성, 예를 들어, 항-FcR 및 항-VISTA 결합 특이성을 접합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 각각의 이중특이적 분자의 결합 특이성은 별개로 생성될 수 있고, 이어서 서로에 접합될 수 있다. 결합 특이성이 단백질 또는 펩타이드인 경우, 다양한 커플링제 또는 가교결합제가 공유 접합을 위해서 사용될 수 있다. 가교결합제의 예는 단백질 A, 카보다이이미드, N-석신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트(SATA), 5,5'-다이티오비스(2-나이트로벤조산)(DTNB), o-페닐렌다이말레이미드(oPDM), N-석신이미딜-3-(2-피리딜드-다이티오 프로피오네이트(SPDP), 및 설포석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(설포-SMCC)를 포함한다(예를 들어, 문헌[Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160: 1686; Liu,M A et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648)] 참고). 다른 방법은 문헌[Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83)] 및 [Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375)]에 기술된 것을 포함한다. 바람직한 접합제는 SATA 및 설포-SMCC이고, 둘 모두는 피어스 케미컬 코(Pierce Chemical Co.)(미국 일리노이주 락포드 소재)로부터 입수 가능하다. 결합 모이어티가 항체인 경우, 이것은 2개의 중쇄의 C-말단 힌지 영역의 설프하이드릴 결합을 통해서 접합될 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 힌지 영역은 접합 이전에, 홀수, 바람직하게는 하나의 설프하이드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로, 두 결합 특이성 모두는 동일한한 벡터 내에서 암호화될 수 있고, 동일한 숙주 세포에서 조립될 수 있다. 이 방법은 이중특이적 분자가 mAbXmAb, mAbXFab, FabXF(ab')2 또는 리간드XFab 융합 단백질인 경우 특히 유용하다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 이중특이적 분자는 하나의 단일 쇄 항체 및 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 분자, 또는 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 이중특이적 분자일 수 있다. 이중특이적 분자는 적어도 2개의 단일 쇄 분자를 포함할 수 있다. 이중특이적 분자의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,260,203호; 미국 특허 제5,455,030호; 미국 특허 제4,881,175호; 미국 특허 제5,132,405호; 미국 특허 제5,091,513호; 미국 특허 제5,476,786호; 미국 특허 제5,013,653호; 미국 특허 제5,258,498호; 및 미국 특허 제5,482,858에 기술되어 있다.
다중특이적 항체의 제조 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현(문헌[Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), 국제 특허 제WO 93/08829호, 및 문헌[Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991))] 및 "노브-인-홀(knob-in-hole)" 조작(예를 들어, 미국 특허 제5,731,168호 참고)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다중특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자의 제조를 위한 정전기적 스티어링 효과를 조작함으로써(국제 특허 제WO 2009/089004A1호); 제어된 Fab-아암 교환에 의해서(문헌[Labrijn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110(13):5145-50 (2013)] 참고); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교결합함으로써(예를 들어, 미국 특허 제4,676,980, 및 문헌[Brennan et al., Science, 229: 81 (1985) 참고]; 류신 지퍼를 사용하여 이중특이적 항체를 생산함으로써(예를 들어, 문헌[Kostelny et al., J. Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992)] 참고); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위해서 "다이아바디" 기술을 사용함으로써(예를 들어, 문헌[Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)] 참고); 그리고 단일-쇄 Fv(sFv) 이량체를 사용함으로써(예를 들어, 문헌[Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)] 참고); 그리고 예를 들어, 문헌 [Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)]에 기술된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 제조될 수 있다.
이중특이적 분자의 이의 특이적 표적에 대한 결합은 예를 들어, 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정(RIA), FACS 분석, 생물검정(예를 들어, 성장 저해), 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해서 확인될 수 있다. 이들 검정 각각은 일반적으로 관심 복합체에 대해서 특이적인 표지된 시약(예를 들어, 항체)을 사용함으로써 특정 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다. 예를 들어, FcR-항체 복합체는 예를 들어, 항체-FcR 복합체를 인식하고, 이것에 특이적으로 결합하는 효소-연결된 항체 또는 항체 단편을 사용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 이러한 복합체는 임의의 다양한 다른 면역검정을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 항체는 방사성 표지되어, 방사면역검정(RIA)에서 사용될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986] 참고). 방사성 동위원소는 γ 카운터 또는 신틸레이션 카운터의 사용과 같은 수단에 의해서 또는 방사능사진에 의해서 검출될 수 있다.
길항제 항체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 용도
암 면역요법
종양 성장 및 발생에 중추적인 분자 경로를 저해하고/저해하거나 종양 세포를 감소시키는 것을 목적으로 하는 종양-표적화 요법과 달리, 암 면역요법은 환자 자신의 면역계를 자극하여 암 세포를 제거하여, 오래 지속되는 종양 파괴를 제공하는 것을 목적으로 한다. 다양한 접근법이 암 면역요법에서 사용될 수 있는데, 이들 중에는 종양-특이적 T 세포 반응을 유도하는 치료적 암 백신, 및 면역억제 경로를 제거하는 면역자극 항체(즉, 저해 수용체의 길항제 = 면역 면역관문)가 있다.
표적화 요법 또는 종래의 항-암 요법의 임상 반응은 일시적인 경향성이 있는데, 그 이유는 암 세포가 내성을 발달시키고, 종양 재발이 일어나기 때문이다. 그러나, 지난 수 년 동안 암 면역요법의 임상적 사용은 이러한 유형의 요법이 장기간 생존에 대해서 극적인 영향을 나타내는 지속적인 임상 반응을 가질 수 있다는 것은 나타내었다. 그러나, 반응이 장기간임에도 불구하고, 단지 소수의 환자가 반응한다(다수의 환자가 반응하지만, 반응이 일시적인 종래의 요법 또는 표적화 요법과 대조적임).
종양이 임상적으로 검출될 때까지, 그것은 면역저항 특성 및 면역억제 특성을 획득하고, 다양한 기전 및 다양한 면역 세포를 통해서 면역억제 종양 미세환경을 생성함으로써 면역-방어계를 이미 회피하였다. 따라서, 암 면역요법에서, 임상적 효능을 위해서 요법의 조합이 요구되는 것이 더 명확해지고 있다.
조합 접근법이 필요하며, 이것은 면역요법이 이로운 환자의 수를 증가시키고, 반응성인 암의 수 및 종류를 확대시킨다고 예측되고, 면역관문제에 대한 잠재적인 암 적응증을 현재 단일요법으로서의 면역 면역관문 차단의 효능을 나타내는 초기 적응증을 상당히 넘어서게 확대시킨다. 면역조절 접근법의 조합은 결과를 최대화하고, 단일 접근법에 대한 대부분의 종양의 내성 기전을 극복하는 것을 의미한다. 따라서, 전통적으로 비-면역원성이라고 생각되던 종양은 면역원성이 될 수 있고, 환자의 항-종양 면역 반응을 증가시키도록 설계된 프로-면역원성(pro-immunogenic) 요법의 공동투여를 통해서 면역요법에 반응한다. 잠재적인 프라이밍제는 하기 본 명세서에서 기술되어 있다.
조합 요법의 극적으로 증가된 효능에 대한 근원적인 과학적 근거는, 단일요법으로서의 면역 면역관문 차단은, 그 경로가 차단되는 경우 "촉발될" 이미 존재하는 강한 항-종양 면역 반응이 존재하는 경우에만 종양 퇴행을 유도할 것이라고 청구한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, VISTA-특이적 항체, 항체 단편, 접합체 및 이를 포함하는 조성물은 조합 요법의 암 면역 요법에서 모든 유형의 암의 치료를 위해서 사용된다.
용어 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료적 치료 및 예방법적 또는 예방적 조치 둘 모두를 지칭하고, 이것은 본 실시예에서 암의 치료 염증성 부작용에 관한 것이지만; 그러나, 또한 하기에 기술된 바와 같이, 항체 및 약제학적 조성물의 사용은 또한 전염성 질환, 패혈증, 및/또는 자가면역 병태의 치료를 위해서, 및/또는 유전자 요법에 이어지는 바람직하지 않은 면역 활성화를 위해서 제공된다. 치료를 필요로 하는 대상은 암을 갖는 대상뿐만 아니라 암을 예방하고자 하는 대상을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 치료하고자 하는 포유동물은 암을 갖는 것으로 진단되었을 수 있거나 또는 암에 취약하거나 또는 민감할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하는"은 상기에 기술된 암성 질환, 장애 또는 병태를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 해로운 효과를 치유, 반전, 약화, 완화, 최소화, 억제, 중단시키거나, 이의 자각 증상을 안정화시키는 것을 지칭한다. 그것은 또한 상기에 기술된 바와 같은 암을 관리하는 것을 포함한다. "관리한다"라는 것은 질환의 중증도를 감소시키거나, 질환의 에피소드의 빈도를 감소시키거나, 이러한 에피소드의 기간을 감소시키거나, 이러한 에피소드의 중증도를 감소시키거나, 암 세포 성장 또는 증식을 둔화/감소시키거나, 적어도 하나의 증상의 진행을 둔화시키거나, 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터를 개선시키는 것 등을 의미한다. 예를 들어, 면역자극성 항-VISTA 항체는 표적 세포, 예를 들어, 암, 감염된 세포 또는 병원균 세포에 대해서 T 세포 또는 NK 또는 사이토카인 면역을 촉진시키고, 이에 의해서 질환 병태에 관여된 세포를 고갈시킴으로써 암 또는 전염성 질환을 치료해야 한다. 효능작용 항-VISTA 항체는 일부 면역 질환, 예컨대, 자가면역, 염증성 또는 알레르기성 병태에 관여된 T 세포 또는 NK 활성도 및/또는 또는 염증전 사이토카인의 분비를 감소시키고, 이에 의해서 이러한 병태와 연관될 수 있는 질환 병리학 및 조직 파괴(예를 들어, 류마티스성 관절염 병태와 연관된 관절 파괴)를 치료 및 개선시켜야 한다.
치료를 위해서 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이, 젖소 등을 비롯한, 포유동물로 분류된 임의의 동물을 지칭한다 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는 포유동물은 상기 본 명세서에 기술된 질환, 장애 또는 병태 중 하나로 진단된 인간, 또는 대안적으로 적어도 하나의 유형의 암에 취약한 인간이다.
"치료적 유효량"은 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 본 발명에 다른 작용제의 양을 지칭한다. 본 발명의 치료제는 대상체에게 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 약제학적 조성물의 부분으로서 제공될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 항-VISTA 항체, 이의 단편, 접합체 및/또는 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 이를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 병용 요법으로, 즉 다른 약효증강제(potentiating agent) 및/또는 다른 치료법과 조합하여 투여될 수 있다. 적어도 일부 실시형태에 따라서, 항-VISTA 항체는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 것과, 치료 기준 암 치료(예를 들어, http://www.cancer.gov/cancertopics에서 발견될 수 있음)와 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 병용 요법은 적어도 1종의 다른 치료 또는 면역 조절제, 다른 화합물 또는 면역치료법, 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 면역 자극 전략과 조합된, 항-VISTA 항체, 이의 단편, 접합체 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
길항작용 항-VISTA 항체는, 면역 면역관문을 표적화하는 효능작용 항체, 예를 들어, 항-CTLA4 mAb, 예컨대, 이필리무맙, 트레멜리무맙; 항-PD-1, 예컨대, 니볼루맙 BMS-936558/ MDX-1106/ONO-4538, AMP224, CT-011, MK-3475, 항-PDL-1 길항제, 예컨대, BMS-936559/ MDX-1105, MEDI4736, RG-7446/MPDL3280A; 항-LAG-3, 예컨대, IMP-321), 항-TIM-3, 항-BTLA, 항-B7-H4, 항-B7-H3; 면역자극 단백질을 표적화하는 효능작용 항체, 예를 들어, 항-CD40 mAb, 예컨대, CP-870,893, 루카투무맙, 다세투주맙; 항-CD137 mAb, 예컨대, BMS-663513 우렐루맙, PF-05082566; 항-OX40 mAb, 예컨대, 항-OX40; 항-GITR mAb, 예컨대, TRX518; 항-CD27 mAb, 예컨대, CDX-1127; 및 항-ICOS mAb와 조합하여 사용될 수 있다.
사이토카인은 면역계의 세포가 서로와 소통하게 하여 조직화되고, 단단하지만, 표적 항원에 대해서 자기-제한된 반응을 생성하는 분자 메신저이다. 사이토카인-기반 요법은 암을 거부하도록 환자 자신의 면역계를 자극시키는 직접적인 시도를 포함한다. 암을 근절하기 위해서 면역계를 이용하는 것에 있어서의 지난 20년에 걸친 관심 증가는, 사이토카인을 특징규명하고, 이의 광범위한 신호전달 네트워크를 활용하여 암 치료를 개발하기 위한 증가된 노력을 동반하였다. 사이토카인은 종양 부위에서 면역 효과기 세포 및 기질 세포를 직접 자극하고, 세포독성 효과기 세포에 의한 종야 세포 인식을 향상시킨다. 다수의 동물 종양 모델 연구는 사이토카인이 넓은 항-종양 활성도를 갖는다는 것을 예증하였고, 이것은 암 요법을 위한 다수의 사이토카인-기반 접근법으로 번역되었다(Lee and Margolin 2011, Cancers 3(4):3856-93). 다수의 사이토카인은 특히, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18 및 IL-21, IL-23, IL-27, GM-CSF, IFNα(인터페론 α), IFNβ 및 IFNγ를 비롯한, 암 면역요법을 위해서 항-종양 면역 반응을 증강시키는 작용제로서 전임상 또는 임상 개발 중이다.
길항제 항-VISTA 항체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 또한 다른 화합물 또는 면역요법과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 병용 요법은 적어도 1종의 다른 치료 또는 면역 조절제, 또는 면역 자극 전략, 예를 들어(이들로 제한되지 않음), 종양 백신, 입양 T 세포 요법, Treg 고갈, 항체(예를 들어, 베바시주맙, 에르비툭스), 펩타이드, 펩티바디, 소분자, 화학치료제, 예컨대, 세포독성제 및 세포증식억제제(예를 들어, 파클리탁셀, 시스플라틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 젬시타빈, 테모졸로마이드, 이리노케탄, 5FU, 카보플라틴), 면역학적 변형제, 예컨대, 인터페론 및 인터류킨, 면역 자극 항체, 성장 호르몬 또는 다른 사이토카인, 엽산, 비타민, 미네랄, 아로마타제 저해제, RNAi, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 프로테아좀 저해제 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
적어도 일부 실시형태에 따라서, 면역 세포, 바람직하게는 T 세포는 본 치료제와 생체내 또는 생체외에서 접촉되어 면역 반응을 조절할 수 있다. 치료제와 접촉된 T 세포는 α/β 세포 수용체 및 γ/δ T 세포 수용체를 비롯한, T 세포 수용체를 발현하는 임의의 세포일 수 있다. T-세포는 또한 CD4 및 CDS를 발현하는 T-세포 하위세트를 비롯한, CD3을 발현하는 모든 세포를 포함한다. T-세포는 미경험 및 기억 세포 및 효과기 세포, 예컨대, CTL 모두를 포함한다. T-세포는 또한 세포, 예컨대, Th1, Tel, Th2, Th2, Th3, Thl7, Th22, Treg, 및 Trl 세포를 포함한다. T-세포는 또한 NKT-세포 및 T-세포 계통의 유사한 독특한 부류를 포함한다.
자가면역 질환의 치료를 위한 효능작용 항-VISTA 항체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 용도
적어도 일부 실시형태에 따라서, VISTA 자극 치료제로서 기능하는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항-VISTA 항체, 이의 단편, 접합체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 면역계 관련 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
임의로, 면역계 관련 병태는 면역 관련 병태, 본 명세서에 언급된 바와 같은 자가면역 질환, 이식 거부 및 이식대숙주병 및/또는 VISTA에 의해서 매개된 면역 자극을 차단 또는 촉진시키기 위한 것, 본 명세서에 언급된 바와 같은 면역 관련 질환 및/또는 면역요법(면역 자극을 촉진 또는 억제함)을 위한 것을 포함한다.
임의로, 면역 병태는 자가면역 질환, 이식 거부, 염증성 질환, 알레르기성 병태 또는 이식대숙주병으로부터 선택된다. 임의로, 치료는 면역 관련 병태를 치료하기에 유용한 또 다른 모이어티와 조합된다.
따라서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 작용제를 사용한 다발성 경화증의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 다발성 경화증의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 류마티스성 관절염 또는 관절염 병태의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 류마티스성 관절염의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, IBD의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, IBD의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 건선의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 건선의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 제1형 당뇨병의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 제1형 당뇨병의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 포도막염의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 포도막염의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 건선의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 건선의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 쇼그렌 증후군의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 쇼그렌 증후군의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 전신 홍반성 루푸스의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 전신 홍반성 루푸스의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, GVHD의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, GVHD의 치료 방법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 효능제 항체를 사용한, 예를 들어, 간염과 연관된 만성 또는 급성 감염 및/또는 간독성의 치료는 예를 들어, 임의의 공지된 치료제 또는 임의로 본 명세서에 기술된 바와 같은, 예를 들어, 간염과 연관된 만성 또는 급성 감염 및/또는 간독성의 치료 방법과 조합될 수 있다.
상기에 기술된 요법에서, 바람직하게는 상기에 언급된 것 중 하나 또는 다른 자가면역 또는 염증성 병태를 갖는 대상체는 본 명세서에 개시된 면역억제 항-VISTA 항체 또는 본 발명에 따른 항원-결합 단편이 투여될 것인데, 여기서 항체는 면역에 대한 적어도 1종의 VISTA-매개된 효과를 모방하거나 효능작용하고, 예를 들어, 그것은 세포독성 T 세포, 또는 NK 활성도 및/또는 질환 병리학에 관여된 염증전 사이토카인의 생산을 억제하고, 이에 의해서 예를 들어, T 세포 관용 또는 장기적인 면역억제를 도출하는 Treg의 유도로 인해서, 질환 증상을 예방 또는 개선시키고, 잠재적으로 장기적인 질환 차도를 생성할 것이다.
본 명세서에 언급된 바와 같이, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서 치료제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독 활성 성분으로서 또는 예를 들어, 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해서 또는 관용을 유도하기 위해서 면역조절 요법에서의 다른 약물 또는 다른 항-염증제와 함께 투여될 수 있다.
패혈증의 치료를 위한 효능작용 항-VISTA 항체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 용도
적어도 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 VISTA 항체, 이의 단편, 접합체 및/또는 약제학적 조성물은 패혈증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 패혈증은 잠재적으로 생명을 위협하는 감염의 합병증이다. 패혈증은 감염에 대한 초기 숙주 반응이 부적절하게 증폭되고, 이상조절되는 경우 발생하여 숙주에 유해하게 되는 복잡한 임상적 증후군을 나타낸다. 패혈증에서 초기 과염증 단계('사이토카인 스톰') 이후에 면역억제 단계가 이어진다(Hotchkiss et al 2013 Lancet Infect. Dis. 13:260-268). '면역마비'라고도 지칭되는 이러한 후자의 손상된 면역 단계는 1차 감염, 바이러스, 예컨대, HSV 및 사이토메갈로바이러스의 재활성화, 및 종종 면역적격성 환자에게는 특별히 치명적이지 않은 유기체로의 새로운 2차 감염의 발생을 제거하기에 실패한 경우 나타난다. 대다수의 패혈증 환자는 현재 초기 과염증성 상태를 견디지만, 결국 수 일에서 수 주에 걸쳐 패혈증-유도된 다-기관 기능장애로 중환자실에 있게 된다. 패혈증-유도된 면역억제는 이들 취약 환자에서 가장 중요한 면역 기능장애로서 인식되고 있다. 1차 감염 이후의 손상된 병원균 클리어런스 및/또는 2차 감염에 대한 민감성은 패혈증과 연관된 높은 비율의 이병률(morbidity) 및 사망률에 기여한다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 언급된 바와 같은, 치료제의 조합물 및/또는 이것과 패혈증의 치료에 유효한 공지된 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에 언급된 바와 같은, 치료제의 조합물 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공되며, 이것은 패혈증을 위한 치료 기준 또는 신규 치료, 패혈증의 초기 과염증 단계에서 사이토카인 스톰을 차단하는 요법, 및/또는 패혈증-유도된 면역억제 단계를 극복하기 위한 면역자극 효과를 갖는 요법과 조합될 수 있다.
문헌["International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock" (Dellinger et al 2013 Intensive Care Med 39: 165-228)]에 제안된 바와 같은 패혈증의 치료 기준 치료와의 조합물, 이들 중 일부는 하기에 기술되어 있다.
1. 모든 가능한 병원균(박테리아 및/또는 진균 - 치료는 패혈증이 진단되는 경우 시작하지만, 특이적 병원균은 식별되지 않음)에 대해서 활성도를 갖는 광범위 항생제 - 예 세포탁심(클라포란(Claforan)®), 티카실린 및 클라불라네이트(티멘틴(Piperacillin)®), 피페라실린 및 타조박탐(조신(Zosyn)®), 이미페넴 및 실라스타틴(프리막신(Primaxin)®), 메로페넴(메렘(Merrem)®), 클린다마이신(클레오신), 메트로니다졸(플라질(Flagyl)®), 세프트리악손(로세핀(Rocephin)®), 시프로플록사신(시프로(Cipro)®), 세페핌(막시핌(Maxipime)®), 레보플록사신(레바퀸(Levaquin)®), 반코마이신 또는 열거된 약물의 임의의 조합물.
2. 혈관수축제: 예 노르에피네프린, 도파민, 에피네프린, 바소프레신
3. 스테로이드: 예: 하이드로코티손, 덱사메타손, 또는 플루드로코티손, 정맥내 또는 다른 근육수축 요법: 예 심근 기능장애를 갖는 패혈증 환자를 위한 도부타민
4. 재조합 인간 활성화 단백질 C(rhAPC), 예컨대, 드로트레코긴 알파(활성화)(DrotAA).
5. β-차단제는 국소 염증 및 전신 염증을 추가로 감소시킨다.
6. 대사 간섭, 예컨대, 피루베이트, 석시네이트 또는 고용량 인슐린 치환.
유전자 또는 세포 요법 또는 이식 이후의 바람직하지 않은 면역 활성화를 감소시키기 위한 항-VISTA 항체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 용도
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "유전자 요법"은 임의의 유형의 유전자 요법, 벡터-매개된 유전자 요법, 유전자 전달, 바이러스-매개된 유전자 전달을 포함하고, 특정 세포 요법, 예를 들어, CAR T 및 CAR NK 세포 요법을 추가로 포함한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, VISTA를 표적화하고, 면역 반응에 대한 저해 활성도를 갖는 본 명세서에 기술된 바와 같은 효능제 VISTA 항체, 이의 단편, 접합체 및/또는 약제학적 조성물은 다양한 유전병의 치료에 사용되는 유전자 또는 세포 요법 이후의 바람직하지 않은 면역 활성화를 감소시키기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 단일 가설에 제한되고자 함은 아니지만, 이러한 항체는 면역 반응에 대한 VISTA-유사 저해 활성도를 갖고/갖거나 임의로 병원균 T 세포 및/또는 NK 세포의 저해에 의해서, VISTA 면역 저해 활성도를 향상시킨다.
유전병의 치료를 위한 다수의 유전자 요법 제품이 현재 임상 시험 중이다. 최근 연구는 유전자 요법 벡터를 사용하여 몇몇 유전병에 대한 치료 성공을 보여준다. 유전자 요법 전략은, 3가지 중요한 요소, 즉, 전달될 유전자, 유전자가 도입될 표적 조직 및 표적 조직으로의 유전자의 도입을 용이하게 하는 데 사용되는 벡터(유전자 전달 비히클)를 특징으로 한다. 대다수의 유전자 요법 임상 시험은 매우 효율적인 전달 비히클로서, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 슈도타입 바이러스, 단순 포진 바이러스를 비롯한, 바이러스 벡터를 활용한다. 그러나, 인간 면역계와 유전자 요법 벡터의 모든 성분과의 상호작용은 오래 지속되는 효능에 대한 주요 제한 중 하나를 나타내는 것 같다. 인간 연구는 바이러스 벡터에 대한 숙주 면역 반응의 가능성이 높다는 것을 보여주었다. 중화 항체의 형성 및/또는 세포독성 세포에 의해서 형질도입된 세포의 파괴를 유발하는, 바이러스 또는 이식유전자 산물 그 자체에 대한 이러한 면역 반응은 치료 효능을 상당히 방해할 수 있다(Seregin and Amalfitano 2010 Viruses 2:2013; Mingozzi and High 2013 Blood 122:23; Masat et al 2013 Discov Med. 15:379). 따라서, 면역 반응을 회피하고, 유전자 이식된 요법 단백질의 장기간 발현을 용이하게 하기 위한 전략을 개발하는 것이 임상에서 유전자 요법의 성공을 위한 주요 도전 중 하나이다.
바이러스 벡터에 의해서 암호화된 유전자 이식된 단백질에 대한 면역 반응에 영향을 주는 인자는 투여 경로, 벡터 용량, 유전자 이식된 단백질의 면역원성, 숙주의 염증 상태 및 및 캡시드 항원형을 포함한다. 이들 인자는 선천적인 면역, 사이토카인 생산, APC 성숙, 항원 제시, 궁극적으로는, 기능적 효과기에 대한 미경험 T 림프구의 프라이밍을 촉발함으로써 면역원성에 영향을 미친다고 생각된다(Mingozzi and High 2013 Blood 122:23). 따라서, 이러한 기전을 방해함으로써면역 활성화를 약화시키는 아이디어는 단기간 면역억제를 유도하고, 벡터 투여에 이어지는 조기 면역 프라이밍을 회피하고, 장기간 관용을 촉진시키는 목적으로 논리적으로 출현하였다.
유전자 요법, 특히 다회의 주사에 이어지는 바람직하지 않은 면역 활성화를 저해하는 전략으로서, 벡터 전달 시기에 면역 반응의 2종의 중복되지 않은 면역관문을 표적화하는 것에 의한 면역조절 치료가 동물 모델에서 시험되었다. 마우스 또는 원숭이에서 폐로 인스틸된(instilled) 아데노바이러스 벡터에 대한 벡터-매개된 면역 반응의 연구는, 항-CD40L 항체로의 일시적 치료가 아데노바이러스-유도 면역 반응의 억제로 이어지고; 결국, 동물은 아데노바이러스 벡터가 다시 투여될 수 있다는 것은 나타낸다. 이러한 Ab로의 단기간 치료는 면역 기능에 대한 장기간 효과를 유발하고, 아데노바이러스-특이적 체액 반응의 저해를 Ab 효과가 더 이상 중요하지 않는 시점을 상당히 초과하게 연장하였는데, 이는 유전자 전달 벡터의 투여가 가능한 면역조절 요법으로서의 이러한 공자극 경로의 차단에서 치료적 가능성을 시사한다(Scaria et al. 1997 Gene Ther. 4: 611; Chirmule et al 2000 J. Virol. 74: 3345). 다른 연구는, 1차 벡터 투여 시기 근처의 CTLA4-Ig 및 항-CD40L Ab의 공동투여가 이들 작용제의 면역억제 효과가 더 이상 존재하지 않은 후에도 벡터에 대한 면역 반응을 감소시켰고, 장기간 아데노바이러스-매개된 유전자 발현을 연장하였고, 2차 아데노바이러스-매개된 유전자 전달을 가능하게 하였는데, 이는 일시적 면역억제 요법으로 지속성뿐만 아니라 2차 아데노바이러스-매개된 유전자 이식을 수득하는 것이 가능할 수 있음을 나타낸다(Kay et al 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94:4686). 또 다른 연구에서, CTLA4-Ig 및 항-CD40L Ab의 유사한 투여는 벡터에 대한 중화 Ab의 형성을 제거하였고, 유전자 전달 발현을 가능하게 하였는데, 단 그 치료는 각각의 유전자 전달 주사 동안 투여되었다(Lorain et al 2008 Molecular Therapy 16:541). 추가로, 마우스에 대한 CTLA4-Ig의 투여는, 단일 투여에서 조차, 초기 시점에서 면역 반응을 억제하였고, 이식유전자 발현을 연장하였다(Adriouch et al 2011 Front. Microbiol. 2: 199). 그러나, CTLA4-Ig 단독은 이식유전자 산물에 대한 면역 반응을 영구적으로 제거하기에 충분하지 않았다. CTLA4-Ig 및 PD-L1 또는 PDL-2를 사용하여 두 면역 면역관문을 표적화하는 조합된 치료는, 장기간 이식유전자 지속성 및 발현을 유발하는, 아마도 중복되지 않은 면역조절 기전을 표적화함으로써, 후기 지점에서 이식유전자 관용의 상승작용적 개선을 초래하였다(Adriouch et al 2011 Front. Microbiol. 2: 199).
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 본 효능제는 유전자 요법에 대한 면역 반응의 제한을 극복하는 데 사용될 수 있고, 유전자 요법 단독 또는 다른 활성제와 유전자 요법에 이어지는 바람직하지 않은 면역 활성화를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 현재 접근법은 전달 벡터에 대한 항체를 갖는 환자의 배제, 높은 벡터 용량의 투여, 후속 벡터 변환을 허용하는 항-벡터 항체를 흡착하기 위한 빈 캡시드의 사용, 면역글로불린을 흡착하고, 항-벡터 항체 역가를 감소시키기 위한 반복된 혈장 교환(혈장반출)을 포함한다.
이러한 한계를 극복하기 위해서 시도되는 신규 접근법은 두 개의 넓은 카테고리: Ad 벡터 자체의 선택적 변형 및 숙주의 선제 면역 조절로 나뉠 수 있다(Seregin and Amalfitano 2010 Viruses 2:2013). 제1 카테고리는 하기를 비롯한 몇몇 획기적인 전략을 포함한다: (1) 특이적 저해제 또는 리간드의 Ad-캡시드-디스플레이; (2) 전체 Ad 벡터 캡시드 모이어티의 공유 변형; (3) 조직 특이적 프로모터 및 국소 투여 경로; (4) 게놈 변형된 Ad의 사용; 및 (5) 키메라 또는 대안적인 항원형 Ad의 개발.
방법의 제2 카테고리는 중요한 면역 경로를 차단하기 위한 면역억제 약물 또는 특정 화합물의 사용을 포함하는데, 이것은 바이러스 벡터에 의해서 유도된다고 공지되어 있다. 면역억제제는 전임상 연구에서 시험되었고, 전달 벡터 및 이식유전자 산물에 대한 면역 반응의 예방 또는 근절에 효능을 나타내었다. 이들은 일반적인 면역억제제, 예컨대, 사이클로스포린 A; 사이클로포스파마이드; FK506; 글루코코로티코이드 또는 스테로이드, 예컨대, 덱사메타손; TLR9 차단, 예컨대, TLR9 길항제 올리고뉴클레오타이드 ODN-2088; 항-TNF-a 항체 또는 TNFR-Ig 항체로의 TNF-a 차단, Erk 및 다른 신호전달 저해제, 예컨대, U0126을 포함한다. 임상 설정에서, 글루코코로티코이드의 투여는 중증 혈우병 B 환자에 대한 인간 인자 IX 이식유전자 발현 아데노바이러스-연관 바이러스(AAV) 벡터의 간 유전자 전달 시에 바이러스 캡시드에 대해서 지향되는 T 세포 반응을 약화시키는 데 성공적으로 사용되었다(Nathwani et al 2011 N. Engl. J. Med. 365:2357).
숙주를 "전체적으로" 그리고 비-특이적으로 면역억제하는 경향이 있는 약물을 사용하는 이전 접근법에 반해서, 보다 선택적인 면역억제 접근법을 개발하였다. 이들은 예컨대, CD40과 CD154, ICOS와 ICOSL, CD28과 CD80 또는 CD86(CTLA4-Ig 포함), NKG2D와 NKG2D 리간드, LFA-1와 ICAM, LFA-3과 CD2, 4-1BB와 4-1BBL, OX40과 OX40L, GITR과 GITRL 간의 양성 공자극 상호작용의 차단을 제공하는 작용제 및 음성 공자극 수용체, 예컨대, CTLA-4, PD-1, BTLA, LAG-3, TIM-1, TEVI-3, KIR, 및 B7-H4 및 B7-H3에 대한 수용체를 자극하는 작용제를 사용하는 것을 포함한다. 이들 중 일부는 전임상 또는 임상 이식 연구에서 사용되어 왔다(Pilat et al 2011 Sem. Immunol. 23:293).
상기에 기술된 유전자 또는 세포 요법에서 또는 이식 징후의 치료에서, 바람직하게는, 세포 또는 유전자 요법 또는 이식 조직 또는 기관이 제공되었거나 또는 제공되려는 대상체는 본 명세서에 개시된 면역억제 항-VISTA 항체 또는 본 발명에 따른 항원-결합 단편이 투여될 것이고, 항체는 면역에 대한 적어도 하나의 VISTA-매개된 효과, 예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 NK 활성도에 대한 이의 저해 효과 및/또는 염증전 사이토카인의 생산에 대한 이의 저해 효과, 또는 Treg에 대한 이의 자극 효과를 향상시키거나, 효능작용하거나, 모방하고, 이에 의해서 요법에서 사용된 세포 또는 유전자에 대한 숙주 면역 반응 또는 이식된 세포, 기관 또는 조직에 대한 바람직하지 않은 면역 반응이 예방 또는 감소될 것이다. 바람직하게는 치료는 이식되거나 주입된 세포, 조직 또는 기관에 대해서 연장된 면역 관용을 도출할 것이다. 일부 예에서, 예를 들어, 면역 세포를 함유하는 이식된 세포, 조직 또는 기관의 경우, 면역 세포를 관용화시키기 위해서 그리고 바람직하지 않은 면역 반응 또는 GVHD 면역 반응을 잠재적으로 예방하기 위해서 본 명세서에 개시된 면역억제 항-VISTA 항체 또는 항원-결합 단편을 주입 또는 이식 이전에 세포, 조직 또는 기관 및/또는 잠재적으로 이식 수용자의 면역 세포와 접촉시킬 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항-인간 VISTA 항체 중 하나 또는 조합물, 및 임의로 또 다른 면역억제제 또는 다른 활성제를 함유하는 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 항-인간 VISTA 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 특별하게는 본 발명은 치료적 유효[면역억제]량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 효능제 항-인간 VISTA 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물[즉, 본 명세서에 개시된 VISTA 길항제 항체의 경우]은 암(여기서 암은 비-전이성, 침습성 또는 전이성임)의 치료, 및/또는 면역 관련 장애, 자가면역, 알레르기, GVHD, 전염성 장애와 연관된 염증 또는 간독성 및/또는 패혈증의 치료[즉, 본 명세서에 개시된 VISTA 효능제 항체의 경우]를 위해서 사용될 수 있다. "치료"는 치료적 치료 및 예방법적 또는 예방적 조치 둘 모두를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 대상은 장애를 갖는 대상뿐만 아니라 장애를 예방하고자 하는 대상을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 치료하고자 하는 포유동물은 장애를 갖는 것으로 진단되었을 수 있거나 또는 장애에 취약하거나 또는 민감할 수 있다. 치료를 위해서 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이, 젖소 등을 비롯한, 포유동물로 분류된 임의의 동물을 지칭한다 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
용어 "치료적 유효량"은 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 본 발명에 다른 작용제의 양을 지칭한다. 본 발명의 치료제는 대상체에게 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 약제학적 조성물의 부분으로서 제공될 수 있다. 다수의 예에서 본 발명에 따른 효능제 또는 길항제 항-VISTA 항체는 특정 병태를 치료하는 데 유용한 다른 면역치료제 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 것이다.
조성물은, 이의 투여가 수용자 환자에 의해서 관용될 수 있으면 "약제학적으로 허용 가능한 담체"라 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 사용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 또는 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 상피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해서)에 적합하다.
이러한 조성물은 멸균수, 완충 염수(예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도 및 임의로 첨가제, 예컨대, 세정제 및 가용화제(예를 들어, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트), 보존제(예를 들어, 티머졸, 벤질 알코올) 및 벌킹 물질(예를 들어, 락토스, 만니톨)을 포함한다. 비수성 용매 또는 비히클이 또한 하기에 상술된 바와 같이 사용될 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 담체 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유, 예컨대, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴에 의해서, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해서 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 투여 경로에 따라서, 활성 화합물, 즉, 단클론성 또는 다클론성 항체 및 항원-결합 단편 및 이를 함유하는 접합체, 및/또는 VISTA 단백질 중 임의의 것에 특이적으로 결합하는 대안적인 스캐폴드, 또는 이중특이적 분자는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 또는 다른 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해서 물질 중에 코팅될 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성도를 유지하고, 임의의 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 염을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Berge, S. M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참고). 이러한 염의 예는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 산 부가 염은 비독성 무기산, 예컨대, 염화수소산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등뿐만 아니라 비독성 유기산, 예컨대, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 방향족산, 지방족 설폰산 및 방향족 설폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용 가능한 항-산화제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유-용해성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, a-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타타르산, 인산 등.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 존재의 예방은 상기 멸균 절차 및 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함 둘 모두에 의해서 보장될 수 있다. 또한 등장제, 예컨대, 당분, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물 중에서의 이의 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물 중에 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 멸균되어야 하고, 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 한다. 조성물은 높은 약물 농도에 적합한 용액, 마이크로에멀션, 리포솜 또는 다른 정련된 구조로 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대, 레시틴에 의해서, 분산액의 경우에는 요구되는 입다 크기의 유지에 의해서 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 다수의 경우, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당분, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 솔비톨, 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 모노스테아레이트염 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로서 제공될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 필요한 경우, 그 다음 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 배지 및 상기에 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분 함유하는 멸균 비히클 중에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이미 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조(동결건조)이다.
멸균 주사 가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 필요한 경우, 그 다음 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 배지 및 상기에 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분 함유하는 멸균 비히클 중에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이미 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조(동결건조)이다.
본 발명의 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해서 투여될 수 있다. 통상의 기술자에게 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 모드는 목적하는 결과에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료제를 위한 바람직한 투여 경로는 혈관내 전달(예를 들어, 주사 또는 주입), 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척추, 경구, 장, 직장, 폐(예를 들어, 흡입), 코, 국소(경피, 협측 및 설하 포함), 방광내, 유리체내, 복강내, 질, 뇌 전달(예를 들어, 두개내, 대뇌내, 및 대류 강화 확산), CNS 전달(예를 들어, 척추강내, 척추주변, 및 척추내) 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함), 점막경유(예를 들어, 설하 투여), 투여 또는 이식편을 통한 투여, 또는 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 다른 비경구 투여 경로, 또는 관련 기술 분야에 공지된 다른 전달 경로 및/또는 투여 형태를 포함한다. 구 "비경구 투여"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여가 아닌 투여 모드를 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 낭내(intracapsular), 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 단백질, 치료제 또는 약제학적 조성물은 복강내로 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 VISTA 특이적 항체는 비-비경구 경로를 통해서, 예컨대, 국소, 상피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 신속 방출, 예컨대, 이식편, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한, 제어된 방출 제형에 대해서 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 다수의 방법은 특허화되어 있거나 또는 일반적으로 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978] 참고).
치료 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 의학 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료 조성물은 니들 피하 주사 장치, 예컨대, 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 또는 제4,596,556호에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 널리 공지된 이식편 및 본 발명에서 유용한 모듈의 예는 하기를 포함한다: 제어된 속도로 의약을 분배하기 위한 이식 가능한 미세-주입 펌프를 개시한 미국 특허 제4,487,603호; 피부를 통해서 의약을 투여하기 위한 치료 장치를 개시한 미국 특허 제4,486,194호; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시한 미국 특허 제4,447,233호; 연속적인 약물 전달을 위해서 가변적인 유동 이식 가능 주입 장치를 개시한 미국 특허 제4,447,224호; 다중-챔버 컴파트먼트를 갖는 삼투 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 제4,439,196호; 및 삼투 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 제4,475,196호. 이들 특허는 본 명세서에서 참고로 포함된다. 다수의 다른 이러한 이식편, 전달 시스템 및 모듈이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 항-VISTA 항체는 생체내에서 적절한 분포를 보장하기 위해서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽(BBB)은 다수의 고도로 친수성인 화합물을 배제시킨다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료 화합물이 BBB를 통과하는 것을 보장하기 위해서(바람직한 경우), 이것은 예를 들어, 리포솜 중에 제형화될 수 있다. 리포솜의 제조 방법에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참고하기 바란다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되고, 따라서 표적화 약물 전달을 향상시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참고). 예시적인 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 바이오틴(예를 들어, 미국 특허 제5,416,016호(로우(Low등)); 만노사이드(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038); 항체(P. G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180); 계면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe et al. (1995) Am. J Physiol. 1233: 134); pl20(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)를 포함하고; 또한 문헌[K. Keinanen; M. L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346: 123; J. J. Killion; and I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273]을 참고하기 바란다.
추가의 또 다른 실시형태, 본 발명의 면역접합체는 이러한 화합물을 본 명세서에 개시된 항체에 연결함으로써 VISTA 세포 표면 수용체를 갖는 세포에 대해서 화합물(예를 들어, 치료제, 표지, 세포독소, 방사선독소, 면역억제제 등)을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 생체외 또는 생체내에서 VISTA(예를 들어, 검출 가능한 표지, 예컨대, 방사성동위원소, 형광 화합물, 효소, 또는 효소 공인자를 가짐)를 발현하는 세포를 국지화하는 방법을 또한 제공한다. 대안적으로, 면역접합체는 세포독소 또는 방사선독소를 VISTA 항원에 대해서 표적화함으로써 VISTA 세포 표면 수용체를 갖는 세포를 사멸시키는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 사용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 또는 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 상피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해서)에 적합하다. 투여 경로에 따라서, 활성 화합물, 즉, VISTA 항원의 엑토도메인을 함유하는 가용성 폴리펩타이드 접합체, 항체, 면역접합체, 대안적인 스캐폴드, 및/또는 이중특이적 분자는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 또는 다른 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해서 물질 중에 코팅될 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성도를 유지하고, 임의의 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 염을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Berge, S. M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참고). 이러한 염의 예는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 산 부가 염은 비독성 무기산, 예컨대, 염화수소산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등뿐만 아니라 비독성 유기산, 예컨대, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 방향족산, 지방족 설폰산 및 방향족 설폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용 가능한 항-산화제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유-용해성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, a-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타타르산, 인산 등. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 담체 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유, 예컨대, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴에 의해서, 분산액의 경우에는 요구되는 입다 크기의 유지에 의해서 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 존재의 예방은 상기 멸균 절차 및 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함 둘 모두에 의해서 보장될 수 있다. 또한 등장제, 예컨대, 당분, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물 중에서의 이의 사용이 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물 중에 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 멸균되어야 하고, 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 한다. 조성물은 높은 약물 농도에 적합한 용액, 마이크로에멀션, 리포솜 또는 다른 정련된 구조로 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대, 레시틴에 의해서, 분산액의 경우에는 요구되는 입다 크기의 유지에 의해서 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 다수의 경우, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당분, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 솔비톨, 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 모노스테아레이트염 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로서 제공될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 필요한 경우, 그 다음 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 배지 및 상기에 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분 함유하는 멸균 비히클 중에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이미 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조(동결건조)이다.
멸균 주사 가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 필요한 경우, 그 다음 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 배지 및 상기에 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분 함유하는 멸균 비히클 중에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이미 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조(동결건조)이다.
단일 투여형을 생성하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리하고자 하는 대상체 및 특정 투여 모드에 따라서 달라질 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이러한 양은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 약 0.01% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
투여 요법은 최적의 바람직한 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼러스(bolus)가 투여될 수 있거나, 몇 개로 분할된 용량이 시간에 걸쳐서 투여될 수 있거나, 용량은 치료 상황의 긴급 사태에 의해서 지시된 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투여 균일성을 위해서 비경구 조성물을 투여 단위 중에 제형화하는 것이 특히 이롭다. 투여 단위 형태는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 치료하고자 하는 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 나타내고; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해서 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 투여 단위 형태를 위한 상세한 내역은 (a) 활성 화합물의 특유한 특성 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 치료를 위한 그러한 활성 화합물의 컴파운딩 분야에 고유한 제한점에 의해 결정되고 그에 직접 의존적이다.
본 명세서에 개시된 VISTA 항체의 투여를 위해서, 투여량은 약 0.0001 내지 100㎎/㎏, 보다 통상적으로는 0.01 내지 5㎎/㎏ 숙주 체중 범위이다. 예를 들어, 투여량은 0.3㎎/㎏ 체중, 1㎎/㎏ 체중, 3㎎/㎏ 체중, 5㎎/㎏ 체중 또는 10㎎/㎏ 체중 일 수 있거나 또는 1 내지 10㎎/㎏ 범위 이내이다. 예시적인 치료 요법은 주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 4주 1회, 1개월에 1회, 3개월에 1회 또는 3개월 내지 6개월에 1회를 포함한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 본 명세서에 개시된 항체에 대한 바람직한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 1㎎/㎏ 체중 또는 3㎎/㎏ 체중을 포함하고, 본 명세서에 개시된 항체는 하기 투여 스케줄 중 하나를 사용하여 제공된다: (i) 6회 투여량을 위해서 4주마다, 그 다음 3개월마다; (ii) 3주마다; (iii) 3㎎/㎏ 체중 1회, 그 다음 1㎎/㎏ 체중 3주마다를 포함한다.
일부 방법에서, 상이한 결합 특이성을 갖는 2종 이상의 단클론성 항체가 동시에 투여되고, 그러한 경우 각각의 본 명세서에 개시된 투여되는 항체의 투여량은 지시된 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 개시된 항체는 통상적으로 여러번 투여된다. 단일 투여량 간의 간격은 예를 들어, 매일, 매주, 매달, 3개월 마다 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한 환자에서 표적 항원에 대한 항체의 혈액 수준을 측정함으로써 나타내는 바와 같이 불규칙적일 수 있다. 일부 방법에서, 투여량은 약 1 내지 1000mug/㎖, 일부 방법에서 약 25 내지 300마이크로그램/㎖의 혈장 항체 농도를 달성하기 위해서 조정된다.
대안적으로, 치료제는 지속 방출 제형으로서 투여될 수 있고, 그러한 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서 치료제의 반감기에 따라서 달라진다. 일반적으로, 인간 항체는 최장 반감기를 나타내고, 그 다음 인간화 항체, 키메라 항체 및 비인간 항체이다. 융합 단백질에 대한 반감기는 넓게 달라질 수 있다. 투여의 투여량 및 빈도는 치료가 예방인지 또는 치료인지의 여부에 따라서 달라질 수 있다. 예방적 응용에서, 비교적 낮은 투여량이 장기간에 걸쳐서 비교적 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 치료가 계속된다. 치료적 응용에서, 비교적 짧은 간격으로 비교적 많은 투여량이 때로는 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적이거나 완전한 개선을 나타낼 때까지 필요하다. 그 후, 환자는 예방 요법이 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이지 않으면서, 특정 환자에 대한 바람직한 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 성분의 양, 조성물 및 투여 모드를 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물의 활성도를 비롯한 다양한 약동학 인자, 또는 이의 에스터, 염 또는 아마이드, 투여의 경로, 사용될 특정 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물 및/또는 사용된 특정 조성과 조합물로 사용된 물질, 치료하고자 하는 환자의 연령, 성별, 중량, 병태, 일반적 건강 및 이전 의학적 이력에 따라서 달라질 것이다.
기술된 본 발명에서, 하기 실시예는 본 발명 및 이의 내재하는 이점을 추가로 예시하기 위해서 제공된다.
실시예
실시예 1: 면역억제 항-마우스 VISTA Ab에 대한 스크리닝을 위한 검정의 사용
본 발명자들은 추정 효능작용 항-마우스 VISTA 항체를 스크리닝하기 위한 다양한 검정을 개발하였다. 도 1에 도시된 바와 같이 시험관내 및 생체내 스크리닝 검정을 사용하여 면역억제 항-VISTA mAb를 식별하였다. 도 1A에서의 실험에서, 정제된 T 세포를 72시간 동안 제시된 mAb의 존재 하에서 항-CD3의 상부 상에 플레이팅하였다. H3 혼입에 의해서 증식을 측정하였다. 도 1B에서의 실험에서 정제된 DO11.10 T 세포를 ISQ 펄스트 APC에 의해서 6일 동안 제시된 항체의 존재 하에서 자극하였다. CTV 희석 염료의 사용을 통해서 증식을 측정하였다. 도 1C의 실험에서 C57BL/6 세포를 방사선 조사된 BALB/c 수용자 내에 전달함으로써 GVHD를 유도하였다. 마우스에게 200㎍의 항체를, 전달 후 0, 2 및 4일에 I.P. 주사하였고, 생존을 분석하였다. 도 1D의 실험에서 마우스를 ConA(15mpk)의 투여 3시간 전에 10mpk의 제시된 항체로 처리하고, IL-2를 루미넥스에 의해서 6에서 혈장에서 분석하였다.
보다 특별하게는, 제1 검정에서, 항-CD3 코팅된 플레이트에 첨가하기 전에, CD4+ T 세포를 단리하고, Ab1, Ab2 또는 Ab3로 인큐베이션시켰다. 배양물 중에서 3일 후에, T 세포를 삼중수소화된 티미딘으로 펄싱하고, 이것을 세포를 증식시킴으로써 혼입한다. 특히, Ab1 및 Ab2 둘 모두는 T 세포의 증식 속도의 상당한 감소를 유도하였지만, Ab3은 효과가 없었다(도 1). 대신에, 유전자 이식된 T 세포를 항원 펄싱된 APC로 자극시킨 유사한 검정에서, 증식성 염료 희석에 의해서 T 세포 활성화를 측정하였다. 항-CD3 검정과 유사하게, Ab1은 항원-특이적 T 세포 증식을 약 50% 억제하였다(도 1B). 이들 데이터는, Ab3 mAb는 mVISTA 기능을 차단하는 반면(즉, 면역 반응을 향상시킴), Ab1 및 Ab3은 mVISTA 기능을 자극하고, 주요 면역 반응을 하향조절한다.
본 발명자들은 또한 Ab3 및 Ab1이 생체내 동물 모델, 특히 GVHD 및 ConA 간염 모델을 사용하여 구별될 수 있는지를 결정하였다. 대조군 항체(햄 Ig)로 처리된 GVHD를 갖는 마우스는 진행형 질환을 가졌고, 예측된 바와 같이 이식 4주 후에 안락사시킬 필요가 있었다(도 1C). Ab3 처리된 마우스는 또한 GVHD에 민감하였고, 사실 대부분의 마우스는 대조군 처리군 이전에 사망하였는데, 이는 Ab3이 질환을 악화시킬 수 있음을 나타낸다. 이에 반해서, Ab1 처리된 마우스 모두는 GVHD의 어떠한 명백한 증상도 나타내지 않았고, 거의 모두가 적어도 40일 동안 건강하였다. 구체적으로 본 실험에서 대조군 항체(햄 Ig)로 처리된 GVHD를 갖는 마우스는 진행형 질환을 가졌고, 예측된 바와 같이 이식 4주 후에 안락사시킬 필요가 있었다(도 1C). Ab3 처리된 마우스는 또한 GVHD에 민감하였고, 사실 대부분의 마우스는 대조군 처리군 이전에 사망하였는데, 이는 Ab3이 질환을 악화시킬 수 있음을 나타낸다. 이에 반해서, Ab1 처리된 마우스 모두는 GVHD의 어떠한 명백한 증상도 나타내지 않았고, 거의 모두가 적어도 40일 동안 건강하였다.
ConA 모델에서, 본 발명자들은 각각의 VISTA 항체가 ConA에 대한 널리 특징규명된 T 세포 사이토카인 반응에 영향을 줄 것인지의 여부를 시험하였다. 특히, Ab3이 아닌 Ab1은 IL-2의 감소된 혈장 사이토카인 수준을 유도하였다(도 1D). 구체적으로, ConA 모델에서, 본 발명자들은 각각의 VISTA 항체는 ConA에 대한 널리 특징규명된 T 세포 사이토카인 반응에 영향을 줄 것인지의 여부를 추가로 시험하였다. 특히, Ab3이 아닌 Ab1은 IL-2의 감소된 혈장 사이토카인 수준을 유도하였다(도 1D).
따라서 이들 결과는, 항-VISTA mAb(Ab1 및 Ab2) 둘 모두가 면역억제성이고, 또한 이러한 면역억제 항-마우스 VISTA 항체가 염증성 면역억제 항-마우스 VISTA 항체(Ab3)와 구별될 수 있다는 것을 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, Ab1은 GVHD, NZB/W F1 루푸스-유사 사구체신염, 콘카나발린 A(ConA)-유도 간염, 콜라겐 항체 유도 관절염(CAIA) 및 이미퀴모드 유도 건선을 비롯한, 다중 염증성 모델에서 효능성(면역억제성)이다. 이들 질환 각각에서, 질환의 진행 동안 Ab1의 투여는 병리학 및/또는 사망률을 상당히 감소시켰다. 열거된 각각의 모델은 질환 진행에 대해서 T 세포에 대한 독특한 요건을 갖는다. GVHD 및 ConA는 Th1 T 세포 반응에 의해서 모두 유도된다.
실시예 2: 상이한 자가면역 질환 모델에서 자가면역을 억제하는 항-VISTA Ab의 식별
도 2A 내지 F의 실험에서 상이한 항-마우스 VISTA Ab의 효과를 상이한 질환 모델에서 다시 비교하였다. 도 2A의 실험에서 NZB/W F1 마우스를 25주에서 시작하여 실험의 마지막까지 Ab1 또는 햄 Ig(200㎍) 증 어느 하나로 3X/주 처리하였다. "X"는 대조군 처리군이 모두 희생된 시간 지점을 나타낸다. 도 2B의 실험에서 마우스를 15㎎/㎏(mpk)의 ConA의 투여 3시간 전에 200㎍의 항체로 처리하고, 생존을 80시간 동안 지속시켰다. 도 2C의 실험에서 마우스를 콜라겐 II mAb, 그 다음 LPS로 연속해서 처리하고, 발 붓기에 대해서 측정함으로써 관절염을 측정하였다. 본 실험에서 Ab1 및 햄-Ig(200㎍)를 2일마다 3회 투여하였다. 도 2D의 실험에서 이미퀴모드를 마우스의 귀에 매일 적용하였다. 14일에, Ab1 또는 햄-Ig(200㎍)를 2일 마다 투여하고, 귀 두께를 칼리퍼로 측정하였다. 동일한 도 2E 내지 F의 실험에서 이미퀴모드를 마우스의 등에 매일 적용하였다. 9일에, 마우스를 안락사시키고, IHC에 의한 CD3 발현을 위해서 피부를 절단 및 염색하였다.
도 2A 내지 F에 도시된 바와 같이, 이들 실험 모델 각각에서, 특정 질환의 진행 동안 Ab1의 투여는 병리학 및/또는 사망률을 상당히 감소시켰다. 열거된 각각의 모델은 질환 진행에 대해서 T 세포에 대한 독특한 요건을 갖는다. GVHD 및 ConA는 Th1 T 세포 반응에 의해서 모두 유도된다.
이미퀴모드 유도 건선은, T 세포가 피부의 진피층으로 모집되는 IL-17/23 유래 질환이다. Ab1은 진피에서 CD3+ 세포의 수를 극적으로 감소시켰지만(도 2E 및 F), 비장 T 세포 집단에 대해서는 영향을 갖지 않았는데(데이터 나타내지 않음), 이는 이러한 항-마우스 VISTA Ab는 염증성 병변에서 면역을 우선적으로 억제하였다는 것을 나타낸다.
NZB/W F1 루푸스는 B 세포, T 세포 및 골수 세포로부터 기여되는 다인성 질환이다. 이 모델에서, Ab1의 치료적 투여는 단백뇨 수준을 감소시켰는데, 이는 신장에 대한 감소된 손상을 나타낸다. 결국, CAIA는 적응성 면역에 관여하지 않고, 대신에 대식세포 및 과립구에 의해서 유도된다. 이러한 모델에서 항-VISTA에 의한 억제는, 항체가 또한 골수 컴파트먼트에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다. 이와 같이, 억제성 VISTA mAb는 T 세포 및 선천적인 면역 컴파트먼트 둘 모두에 대한 효과를 매개하는 것으로 보인다.
따라서, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 단클론성 햄스터 항-마우스 VISTA Abs Ab1 및 AB2는 T 세포의 증식 속도의 상당한 감소를 유도하였지만, Ab3은 효과를 갖지 않았다(도 1). 유전자 이식된 T 세포를 항원 펄싱된 APC로 자극시킨 유사한 검정에서, 증식성 염료 희석에 의해서 T 세포 활성화를 측정하였다. 항-CD3 검정과 유사하게, Ab1은 항원-특이적 T 세포 증식을 약 50% 억제하였다(도 1B). 이들 데이터는, Ab1 및 Ab2가 VISTA 기능을 자극하고, 이에 의해서 주요 면역 반응을 하향 조절한다는 것을 시사한다.
특히, Ab1, 햄스터 항-마우스 VISTA 항체는 GVHD, NZB/W F1 루푸스-유사 사구체신염, 콘카나발린 A(ConA)-유도 간염, 콜라겐 항체 유도 관절염(CAIA) 및 이미퀴모드 유도 건선을 비롯한, 다중 염증성 모델에서 효능성이었다(도 1 및 2). 이들 질환 각각에서, 질환의 진행 동안 Ab1의 투여는 병리학 및/또는 사망률을 상당히 감소시켰다. 열거된 각각의 모델은 질환 진행에 대해서 T 세포에 대한 독특한 요건을 갖는다. GVHD 및 ConA는 Th1 T 세포 반응에 의해서 모두 유도된다. 상기에 주목된 바와 같이, 이미퀴모드 유도 건선은, T 세포가 피부의 진피층으로 모집되는 IL-17/23 유래 질환이다. 따라서, 이러한 특별한 자가면역 모델에서 Ab1에 의한 억제는 이 항체가 또한 골수 컴파트먼트에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 이들 면역억제 항-마우스 VISTA mAb는 T 세포 및 선천적인 면역 컴파트먼트 둘 모두에 대한 효과를 매개하는 것으로 보인다.
실시예 3: 효능작용 항-인간 VISTA Ab에 대한 스크리닝에서 사용하기 위한 인간 VISTA 넉-인 마우스의 개발
이전 실시예는 효능작용 항-마우스 VISTA Ab의 단리 및 특징규명에 관한 것이다. 지금까지 효능작용 항-인간 VISTA Ab는 문헌에서 보고된 적이 없다. 그럼에도 불구하고, 매우 많은 길항작용 항-인간 VISTA 항체가 본 출원인 및 다른 그룹에 의해서 식별된 것은 사실이다. 따라서, 본 발명 이전에는, 효능작용 항-인간 VISTA 항체가 식별될 것인지의 여부가 불확실하였다.
이러한 항체는 매우 이로울 것인데, 그 이유는 현재 면역 반응을 억제하는 NCR의 본래 기능을 이용하는 승인된 인간 치료제가 존재하지 않기 때문이다. 오렌시아(CTLA4-Ig)가 효과적이지만, 그것은 CD28-B7 상호작용 및 경로를 차단함으로써 단지 작용하고, 하향조절 경로를 자극함으로써 기능하지 않는다. 하기 실시예에 나타난 바와 같은 2종의 상이한 효능작용 항-VISTA mAb의 강력한 면역억제 효과에 의해서 예시된 바와 같이, 이러한 경로의 참여는 상이한 인간 자가면역 질환의 관리에서 혁명인 것을 입증할 수 있다. 더욱이, 적응성 자가면역 효과기 기전 및 선천적인 자가면역 효과기 기전 둘 모두에 대한 항-VISTA의 면역억제 영향은 다수의 다른 항-염증제와 차별화된다.
상기와 관련하여, 효능작용 항-인간 VISTA Ab에 대한 스크리닝에서 바람직하고 필수적인 시약은 인간 VISTA 넉-인 마우스라는 가설을 세웠다. 인간 VISTA 넉-인 마우스를 본 출원인에 의해서 생성하였다("hV-KI 마우스"). 이들 hV-KI 마우스는 마우스 VISTA 대신에 인간 VISTA를 발현한다. 특히, 도 3에 도시된 바와 같이, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, Treg(CD4+ FoxP3+), 및 단핵구, CD11b+, Ly6C+, Ly6G-를 WT 마우스 및 VISTA KI 마우스의 림프절로부터 단리하고, 각각 마우스 또는 인간 단백질에 대해서 αVISTA 항체로 염색하였다. hV-KI의 발현 패턴은 WT 마우스에서 인지된 것과 동일한데, 그 이유는 CD4+ 및 CD8+ T 세포, 조절 T 세포 및 단핵구 모두는 두 균주 사이에서 일관된 양의 표면 단백질을 발현하기 때문이다(도 3 참고).
추가적으로, hV-KI 마우스는 VISTA KO 마우스에서 관찰된 염증성 질환의 어떠한 징후도 발생하지 않는데, 이는 hVISTA가 마우스 면역계(데이터 나타내지 않음) 내에서 완전히 기능성임을 나타낸다. 따라서, 이러한 마우스 모델은 면역억제 mAb를 스크리닝하기 위한 상이한 검정에서 사용될 수 있다.
실시예 4: 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 합성
상이한 항-인간 VISTA 항체의 서열이 도 4에 포함되어 있다. 이들 항체는 인간 VISTA, 예를 들어, VSTB49 내지 VSTB116에 특이적으로 결합하고, VISTA 길항제 특성을 보유하고, 즉, 이들 항체는, IgG1 포맷으로 존재하는 경우, 예를 들어, 항체가 야생형인, 즉 변형되지 않은 IgG1 Fc 영역을 포함하는 경우 면역에 대한 VISTA의 억제 효과를 저해한다.
도 4에서 식별된 항체 중에는 1E8이 있다. 이러한 뮤린 항-인간 VISTA 항체는 하기에 언급된 바와 같은 가변 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 세트를 포함하고, 본 발명자들에 의해서 2종의 인간 카메라 형태로 전환되었다. 본 명세서에서 INX800이라 지칭되는 제1 키메라 항체는 인간 IgG2 중쇄 및 경쇄 불변 영역 폴리펩타이드를 1E8 가변 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드에 부착함으로써 수득하였다. 이러한 제1 키메라 항체에서, IgG2 불변 영역 내의 아미노산 잔기 중 어느 것도 변형시키지 않았다.
본 명세서에서 INX801이라 지칭되는 제2 키메라 항체는 인간 IgG2 중쇄 및 경쇄 불변 영역 폴리펩타이드를 1E8 가변 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드에 부착함으로써 유사하게 수득하였다. 이러한 제2 키메라 항체에서 인간 IgG2 카파 쇄 내의 위치 127에서의 시스테인 잔기를 세린으로 전환시켰다. 그 외에는 IgG2 불변 영역 내의 아미노산 잔기 중 어느 것도 변형시키지 않았다.
실시예 5: ConA 동물 모델에서의 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 평가
키메라 IgG2 항체 및 대조군 항체 둘 모두의 효과를 콘카발린 A 간염 모델에서 비교하였다. 이러한 생체내 모델에서 상이한 동물에게 10㎎/㎏의 키메라 IgG2 항체(INX800 또는 INX801) 또는 대조군 항체를 콘카발린 A 투여 3시간 이전에 미리 투여하였다. 항체 투여 3시간 후에 이어서 마우스에게 12㎎/㎏의 ConA를 투여하였다. 이어서, 이들 동물 및 대조군을 ConA 투여 6시간 후에 심장 천자에 의해서 채혈하였다. 마우스 모두는 양호해 보였고, 명백한 이병률 또는 사망률이 없었다.
이어서 혈액을 사이토카인 발현에 대해서 분석하였다. 특히, 사이토카인 분석을 위해서 통상적으로 사용되는 종래의 방법 및 사이토카인 시험 키트를 사용하여 수집된 혈액 샘플로부터 수득된 혈장을 사용하여 32-플렉스를 실시하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 몇몇 염증전 사이토카인의 발현이 대조군 동물에 비해서 INX800 또는 INX801 항체가 투여된 동물에서 상당히 억제되었다. 특히, GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17 및 TNF-α 수준은 대조군에 비해서 INX800 또는 INX801 처리된 동물에서 모두 상당히 더 낮았다. 이들 사이토카인의 [감소된] 발현은 INX800 또는 INX801 처리된 동물에서 실질적으로 동일하였다.
또한, 특정 케모카인(케라티노사이트 유래된 케모카인 또는 "KC") 및 대식세포 염증성 단백질 2(MIP-2)의 발현은 대조군에 비해서 INX800 또는 INX801 처리된 동물에서 상당히 증가하였다. 다시, 이들 단백질의 [증가된] 발현은 INX800 또는 INX801 처리된 동물에서 상당히 동일하였다. 이들 결과를 기초로 INX800 및 INX801 둘 모두는 강력한 VISTA 효능제인 것으로 보이는데, 그 이유는 이들이 VISTA가 다양한 염증성 사이토카인의 발현을 도출하는 유사한 면역억제 효과를 도출하는 것으로 보이기 때문이다.
실시예 6: 이식편대숙주병(GVHD) 동물 모델에서 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 평가
동일한 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체, INX800 및 INX801의 효과를 또한 미치료 동물 또는 무관한 항체로 처리된 대조군과 비교하여 이식대숙주병(GVHD) 동물 모델에서 비교하였다. 이러한 동물에서 모델 T 세포를 방사선 조사된 숙주에 입양 방식으로 전달하고, 질환의 판독으로서 체중을 측정하였다.　 GVHD 질환 진행을 기초로 대조군 마우스 모두(8/8)를 안락시켜야 했다. 이들 동물 연구의 결과를 도 6에 나타낸다. 나타낸 바와 같이, INX800 또는 INX801 치료된 마우스 중 어느 것[0/8]도 안락사시킬 필요가 없었는데, 그 이유는 INX800 또는 INX801 항체로의 치료 결과로서 GVHD가 상당히 감소되었기 때문이었다. 이들 결과를 기초로 INX800 및 INX801 둘 모두는 강력한 VISTA 효능제인 것으로 보이는데, 그 이유는 이들이 GVHD 면역 반응을 강력하게 억제하는 것으로 보이기 때문이다.
실시예 7: CD3-유도된 T 세포 면역 반응의 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 효과
동일한 효능작용 항-인간 VISTA 항체, INX800 및 INX801의 효과를 또한 CD3-유도된 T 세포 면역 반응을 억제하는 이의 가능성에 대해서 비교하였다. 이러한 실험에서 플레이트를 OKT3(2.5㎍/㎖)으로 코팅하였다. T 세포를 항체와 함께 30분 동안 미리인큐베이션시켰다. 이어서 항체 처리된 T 세포를 OKT3 코팅된 플레이트에 첨가하고, T 세포를 이들 플레이트 상에서 72시간 동안 배양하였다. CD3-유도된 T 세포 면역 반응에 대한 항체의 가능한 효과의 판독으로서, T 세포 증식을 검출하기 위한 널리 허용되는 방법인, 삼중수소 혼입 방법을 사용하여 T 세포 증식을 결정하였다. 도 7에 나타난 바와 같이, T 세포 증식은 대조군 T 세포 배양물과 비교할 때 INX800 또는 INX801 항체로 처리된 배양된 T 세포 중에서 상당히 감소되었다.
실시예 8: 특이적 T 세포 집단 및 총 T 세포 수에 대한 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 효과
특이적 T 세포뿐만 아니라 T 세포의 총 수에 대한 동일한 항-인간 VISTA 항체, INX800 및 INX801의 가능한 효과를 비교하기 위해서 실험을 수행하였다. 이들 실험은 사이토카인 및 T 세포에 대한 본 항-인간 VISTA 항체의 관찰된 효과가 면역에 대해서 특이적 VISTA-매개된 면역억제 효과를 촉진하는 것을 기초로 하는 면역억제 효과를 발휘하는 3종의 항체가 아니라 세포 고갈(비-특이적 효과)이 원인일 수 있는지의 여부를 평가하기 위해서 수행하였다.
효능작용 항-인간 VISTA 항체, INX800 및 INX801 둘 모두는 특이적 T 세포 집단의 수, 또는 T 세포의 총 수에 대해서 상당한 효과를 갖지 않았다. 더욱이, INX800 및 INX801 항체 둘 모두의 결과는 상당히 동일하였다. 예시적인 실험의 결과를 도 8에 나타낸다.
이를 기초로, INX800 및 INX801의 관찰된 효능작용 효과는 세포 고갈이 원인인 것 같지 않다. 그 보다는, 이들 항체 둘 모두는 면역에 대한 특이적 VISTA-매개된 면역억제 효과를 촉진시키는 것을 기초로 T 세포 활성화/증식, GVHD 면역 반응 및 염증전 사이토카인의 발현에 대한 면역억제 효과를 발휘하는 것으로 보인다.
실시예 9: 상이한 면역 모델에서 상이한 효능작용 항-인간 VISTA Ab의 효과의 요약
하기 표 1 및 2에 나타난 바와 같이, 도 4에서의 서열을 갖는 상이한 항-인간 VISTA 항체의 효능작용 또는 면역억제 효과를 평가하였다. 지금까지 12종의 상이한 키메라 항-인간 VISTA 항체가 면역억제성인 것으로 입증되었다. 지금까지 얻은 결과 중 일부를 표에 요약한다. 빈 1의 항체 모두는 인간 VISTA에 대한 결합에 대해서 경쟁하지만, 빈 2의 항체와 VISTA 결합에 대해서 경쟁하지 않는다. 이에 반해서, 빈 2의 항-인간 VISTA 항체는 인간 VISTA에 대한 결합에 대해서 서로와 경쟁하지만, 빈 1의 항체와는 경쟁하지 않는다.
"미결"로 표시된 표 2의 항체는 동일한 검정에서 면역억제 효과를 비롯한 상이한 효과를 도출하였거나 또는 다른 이유로 인해서 규정되지 않은 결과를 도출하였다. 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, MLR 검정 또는 ConA 검정 및/또는 다른 시험관내 및 생체내 검정 또는 자가면역, 염증성 또는 GVHD 질환 모델에서 면역억제성이고, 인간 VISTA의 면역억제 효과를 모방하거나 효능작용하는 총 12종의 항-인간 VISTA 항체를 단리하였다. 이들 결과를 기초로 동일하거나 상이한 VISTA 에피토프 특이성을 갖는 것을 비롯한 다른 항-인간 VISTA 항체가 유사한 방법에 의해서 수득될 수 있다.
또한, 도 9의 실험은 ConA 검정에서 그리고 선택된 염증전 사이토카인 및 염증 마커, 즉, IL-2, γ 인터페론 및 IL-12p70의 발현에 대해서 상이한 항-인간 VISTA 항체의 효과를 비교한다.
실시예 10: B 세포 에피토프 맵핑에 의한 항-인간 VISTA 항체의 에피토프의 결정
인간 VISTA의 단편을 사용하는 시판 펩타이드 어레이를 사용하고, 자체 방법[프로어레이 울트라(ProArray Ultra)TM]을 사용하여 일부 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 에피토프 특이성을 결정하였다. 본질적으로, 항체 샘플을 프로어레이 울트라TM 펩타이드 마이크로어레이와 함께 인큐베이션시키고, 그 다음 형광 표지된 제2 항체와 함께 인큐베이션시킴으로써 펩타이드-항체 결합의 결정을 수행하였다. 몇몇 세척 단계 후에, 프로어레이 울트라TM 어레이를 건조시키고, 고해상도 형광 마이크로어레이 스캔을 수행하여 스캔하였다.
(하기에 열거된) 모든 펩타이드를 별개로 합성하였고, 이어서 프로이뮨(ProImmune) 자체 기술을 사용하여 프로어레이 울트라TM 슬라이드 표면에 결합시켰다. 이러한 최적화된 공정은, 상응하는 단백질 영역의 특성을 근접하게 모방하도록 하는 그러한 방식으로 펩타이드가 어레이 상에 제공되어, 유리 펩타이드 자체의 내재하는 생리화학적 변이를 회피하고, 상용성인 펩타이드 및 단백질 어레이 플랫폼을 제조한다. 시험 분석물(펩타이드 및 단백질)을 침착된 분석물로 프로어레이 울트라TM 슬라이드 상에 별개의 스팟으로 분배하고, 적절한 갈-파일(gal-file)은 생성된 어레이 특징부가 침착된 분석물에 다시 정확하게 정렬하는 것을 가능하게 한다.
펩타이드-항체 결합은 항체 샘플(고객에 의해서 제공됨)을 프로어레이 울트라TM 슬라이드와 함께 인큐베이션시키고, 그 다음 형광 표지된 제2 항체와 함께 인큐베이션시킴으로써 결정된다. 최종 인큐베이션 및 세척 단계 후에, 마이크로어레이를 건조시키고, 고해상도 마이크로어레이 스캔 시스템에서 스캔하였다.
형광 표지된 프로어레이 울트라TM 슬라이드를 스캔한 후, 스캐너는 영상을 기록하는데, 이것을 스캔된 마이크로어레이 슬라이드 상의 각각의 형광 스팟과 연관된 형광 강도의 수준의 해석 및 정량화를 가능하게 하는 분석 소프트웨어를 사용하여 평가한다. 펩타이드 마이크로어레이는 인간 VISTA 폴리펩타이드 서열로부터 합성된 중첩 펩타이드 라이브러리를 기초로 하였다. 서열 15-머 마이크로어레이 펩타이드를 기초로, 12개 아미노산에 의한 중첩을 프로이뮨 프로어레이 울트라TM 기술을 사용하여 생성하였다. 합성된 펩타이드의 상세 사항을 표 3(하기)에 열거한다. '위치'는 펩타이드가 유래된 폴리펩타이드 서열 내의 시작 및 단부 아미노산을 지칭한다. 합성된 펩타이드를 프로어레이 울트라TM 슬라이드 상에 24개의 동일한 하위-어레이 내에 고정시켰는데, 각각은 6개 반복물 스팟으로 시험-펩타이드 및 대조군 특징부를 포함하였다. 펩타이드를 하기 표 3에 나타낸다.
특정 항-인간 VISTA 항체를 사용한 이러한 에피토프 분석의 결과를 도 4에 요약한다.
실시예 11: 에피토프 비닝 검정
추가적으로, 이들 항체를 하기에 기술된 바와 같은 그의 결합 특징을 기준으로 상이한 에피토프 "빈" 내에 배치함으로써 도 4에 제시된 서열을 갖는 일부 항-인간 VISTA 항체의 에피토프 결합 특성을 특징규명하였다.
방법: 프로테온(ProteOn) XPR36 시스템(바이오라드(BioRad))을 사용하여 에피토프 비닝을 수행하였다. 프로테온 GLC 칩(바이오라드, Cat#176-5011)을 아민-커플링 화학(바이오라드, cat #176-2410)을 위해서 제조사의 설명서를 사용하여 두 세트의 6종의 단클론성 항체(mAb)로 코팅하였다. 경쟁 mAb를 과량으로(250nM 최종 농도) 인간 VISTA(25nM 최종 농도)와 함께 4시간 동인 실온에서 미리인큐베이션시키고, 한 번에 6개를 4분의 회합 시간을 갖는 코팅된 mAb의 패널로 코팅된 칩 위에 놓고, 5분 동안 해리시켰다. 각각의 실시 이후에, 칩을 100nM 인산으로 재생시켰다.
데이터 분석은 리간드에 의한 센서그램의 그룹핑 및 정렬 위자드의 적용을 포함하였는데, 이것은 X 및 Y 축 정렬, 및 인공물 제거를 자동방식으로 수행한다. 이어서 내부스팟 교정을 데이터에 적용하였다.
Al 신호와 동일하거나 더 큰 결합 신호(인간 VISTA 단독에 대한 결합)를 갖는 것으로서 비-경쟁 mAb를 정의하였다. Al 신호보다 상당히 작은 결합 신호(즉, 인간 VISTA 단독에 대한 결합)를 갖는 것으로서 경쟁 mAb를 정의하였다. 예를 들어, VISTA와 복합된 VSTB49 및 VSTB51은 칩 상에 코팅된 VSTB85에 결합하지 않았고, 따라서 VSTB85와 동일한 VISTA 상의 결합 부위에 대해서 경쟁하는 것으로서 분류되었다. 특정 항-인간 VISTA 항체를 사용한 이러한 비닝 분석의 결과를 도 4에 요약한다.
실시예 12: 수소/중소수(H D) 교환 연구를 사용한 항-VISTA 항체의 에피토프 맵핑
다양한 방법, 예컨대, 알라닌 스캔 및 수소/중소수(H D) 교환 및 상기 실시예에 기술된 바와 같은 중첩 펩타이드 어레이에 의해서 항-VISTA 항체의 항체 에피토프를 식별할 수 있다. 추정 효능작용 항-인간 VISTA 항체의 에피토프를 식별하는 또 다른 예시적인 수단은 하기에 기술되어 있다.
인간 VISTA에 대한 VSTB50, 60, 95 및 112에 대한 에피토프를 식별하기 위해서, 용액 수소/중소수 교환-질량 분광분석법(HDX-MS)을 상응하는 Fab를 사용하여 수행하였다. H/D 교환의 경우, Fab 동요(perturbation)는 이미 기술된 것과 유사하였고(Hamuro et al, J. Biomol. Techniques 14:171-182, 2003; Horn et al, Biochemistry 45:8488-8498, 2006), 일부 변형이 있었다. 피어스 Fab 제조 키트(Pierce Fab Preparation Kit)(써모 사이언티픽(Thermo Scientific), Cat# 44985)를 사용하여 파파인 소화 및 단백질 A 캡쳐를 사용하여 IgG로부터 Fab를 제조하였다. 인간 VISTA 단백질 서열은 6개의 N-연결된 글리코실화 부위를 함유한다. 서열 커버리지를 개선시키기 위해서, 단백질을 PNGase F로 탈글리코실화시켰다. 탈글리코실화된 VISTA 단백질을 중수소화된 수용액 중에서 미리 결정된 시간 동안 인큐베이션시켜서 교환 가능한 수소 원자에서 중수소 혼입을 생성하였다. 중수소화된 VISTA 단백질은 46 중소수 산화물(D20) 중에서 4℃에서 30초, 2분, 10분 및 60분 동안 VSTB50, VSTB60, VSTB95 또는 VSTB112의 Fab와 복합체로 존재하였다. 낮은 pH에 의해서 교환 반응을 켄칭하였고, 단백질을 펩신으로 소화시켰다. 식별된 펩타이드에서 중소수 수준을 LC-MS 상에서의 질량 이동으로부터 모니터링하였다. 참조 대조군으로서, VISTA 단백질을, 그것이 Fab 분자와 복합체로 존재 하지 않은 것을 제외하고는, 유사하게 가공하였다. Fab에 결합된 영역은 교환으로부터 비교적 보호된 부위이고, 따라서 참조 VISTA 단백질보다 더 높은 분율의 중수소를 함유한다고 추론된다. 단백질의 약 94%를 특이적 펩타이드에 대해서 맵핑할 수 있다.
VSTB50 / VSTB60, 및 VSTB95 / VSTB112를 사용한 VISTA의 용액 HDX-MS 동요 맵을 맵핑하고, 2개의 에피토프 군을 식별하였다. 항-VISTA VSTB50은 VSTB60과 동일한 에피토프를 인식하고; VSTB95는 VSTB112가 VISTA 상에서 결합하는 또 다른 에피토프 영역에 결합한다. 항-VISTA VSTB50 및 60은 분절, 103 NLTLLDSGL111(서열번호 59), 및 136VQTGKDAPSNC146(서열번호 60) 항-VISTA VSTB95을 포함하는 동일한 에피토프를 공유하고, VSTB112는 분절 27PVDKGHDVTF36(서열번호 61), 및 54RRPIRDLTFQDL65(서열번호 62)을 포함하는 동일한 에피토프를 표적화하는 것으로 보인다. 이들 HDX-MS 결과는, 도 4에 식별된 서열을 갖는 예시적인 항-VISTA 항체에 펩타이드 수준 에피토프를 제공한다. 이들 두 에피토프 군에 대해서는 중첩 에피토프 영역이 존재하지 않았다. 이들 결과는, 그들이 서로와 경쟁하지 않는다는 이전의 경쟁 비닝 데이터와 일치한다. 다시, 본 명세서에 기술된 바와 같이 분석된 다양한 항-인간 VISTA 항체에 대한 에피토프 분석 결과를 도 4에 요약한다.
실시예 13: 효능제 항-인간 VISTA 항체를 식별하기 위한 검정
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 수십 개의 효능작용 항-인간 VISTA 항체를 식별하였고, 상기에 기술된 면역 모델에서 추가로 확증적 실험이 다른 항체와 함께 수행되거나 반복되면 다른 것을 가질 것이다. 도 4에 "VSTB" 명칭으로 식별된 항체는 완전-인간, 고-친화도 시노몰거스 원숭이 교차-반응성 항-VISTA 항체(라이브러리 친화도는 인간의 경우 298 내지 24pM이고, 시노몰거스 원숭이의 경우 443 내지 26pM임)이고, 이것은 본 명세서에 기술된 바와 같이 다수의 효능작용 항-인간 항체의 성공적인 단리를 기초로 다른 효능작용 항-인간 VISTA 항체, 특별하게는 에피토프 군 1 또는 2에 결합하는 다른 것의 식별을 야기할 것이다. 이들 방법을 하기에 기술한다.
시험관내 기능성 스크리닝
직접 CD4 매개됨: 본 접근법에서 CD4+ T 세포를 hV-KI 비장세포로부터의 음성 선택에 의해서 단리한다. 이어서 1x105개의 T 세포를 각각 50 VISTA mAb(20㎍/㎖) 또는 아이소타입 대조군과 함께 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션시킬 것이다. 이어서, T 세포 및 항체를 항-CD3 코팅된 96-웰 편평-바닥 플레이트 상에 넣고, 72시간 동안 배양할 것이다. 72-시간 시점에, 삼중수소화된 티미딘을 배양물에 8시간 동안 첨가하여 H3 혼입에 의해서 증식을 측정할 것이다. 이러한 검정을 사용하여, 본 발명자들은 단일 실험에서 모든 50 mAb를 기술적 3회 반복물로 스크리닝할 수 잇다. 각각의 항체를 3회의 독립 실험으로 시험하여 활성도를 확인할 것이다. 아이소타입 대조군과 비교할 때 증식을 통계학적으로 유의한 정도까지 감소시키는 MAb를 "억제성"으로서 식별할 것이다. 이어서, 초기 스크린에서 식별된 모든 억제 mAb를 동일한 검정으로 재시험하여, 용량-반응 곡선을 생성할 것이다. 각각의 항체를 하프-로그 희석(30㎍/㎖→0.01㎍/㎖)으로 시험할 것이고, IC50 값을 증식에 대해서 계산할 것이다. hV-KI 검정에서 억제성인 것으로 식별된 모든 항체를 1차 인간 T 세포 상에서 확인하고, 증식에 대한 IC50 점수에 의해서 순위매길 것이다.
NHP 교차-반응성 검정: 본 검정에서 본 발명자들은, 강력한 T 세포 증식을 유도하는 CD3 클론 SP34의 사용을 통해서 마우스 및 인간에 대해서 기술된 동일한 CD3 매개된 증식 검정을 통해서, 상응하는 톡스(tox) 종인 필리핀 원숭이(Macaca fascicularis)(이하 비인간 영장류 또는 "NHP"라 칭함)에서 기능적 활성도에 대해서 스크리닝할 것이다. NHP로부터의 전혈을 월드 와이드 프라이메이티즈(World Wide Primates)(미국 플로리다주 소재)로부터 얻을 것이고, T 세포를 자성 분리를 통해서 단리할 것이다. T 세포를 항체와 함께 인큐베이션시키고, CD3 코팅된 플레이트 상에서 72시간 동안 배양할 것이다. 삼중수소 혼입에 의해서 증식을 평가할 것이고, 각각의 항체에 대해서 IC50 점수를 생성할 것이다.
생체내 동물 모델을 사용한 기능성 스크리닝
1. 콘카나발린 A-유도된 간염 동물 모델에서의 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체의 시험.
자가면역 간염(AIH)은, 자가-관용의 손실을 특징으로 하고, 간에 대한 B 및 T 세포 반응으로 이어지는, 간의 만성 염증성 질환이다. ConA 모델은, AIH의 발병기전을 이해하기 위한 가장 양호하게 특별한 시스템을 나타낸다. ConA는 간에 풍부한, 특이적 당분 모이어티에 결합하는 렉틴이다. ConA에 의한 이들 당분 잔기의 변형은, 간 대식세포에 의해서 발현된 변형된 MHC 구조와의 상호작용을 통해서 신속한 CD4+ T 세포 활성화를 초래한다. 강력하지만, 일시적인 사이토카인 생산이 발생하고, 대부분의 정상 T 세포 사이토카인(IL-2, IL-3, IFNγ 및 TNFα)은 4 내지 6시간 이내에 피크 혈장 수준에 도달한다. 특히, ConA 유도된 염증은 CD4+ T 세포를 고갈시킴으로써 차단될 수 있다. hV-KI 마우스를 사용한 ConA 모델을 사용하여 본 발명에 따른 효능작용 항-VISTA mAb의 억제 활성도를 확인할 수 있다. 마우스의 체중을 측정하고, 15mpk의 ConA를 주사하기 3시간 전에 10mpk의 항-VISTA 항체 또는 적절한 아이소타입 대조군으로 처리하였다. 항-VISTA mAb는 I.P.로 투여되지만, ConA는 이들 마우스에서 꼬리-정맥을 통해서 주사된다. ConA 투여 후 6-시간 지점에서, 마우스를 안락사시키고, 혈액을 수집한다. 이어서, 혈장 분획을 32종의 사이토카인을 위한 멀티플렉스 검정에 의해서 혈장 사이토카인에 대해서 분석한다. 각각의 항체를 독립 실험으로 2회 시험하여 활성도를 확인한다. 32-플렉스에서 각각의 사이토카인에 대해서, 일측 ANOVA를 수행하고, 두넷(Dunnett's post-test) 후-검정으로 각각의 항-VISTA 항체 대 아이소타입 대조군을 비교한다. 시험된 항-VISTA mAb를 사이토카인 억제의 효능(얼마나 많은 사이토카인이 억제되는지) 및 변동성(각각의 실험 내에서 그리고 실험들 사이에서 억제가 얼마나 일관되는지)을 기준으로 순위매긴다. T 세포 활성화와 정상적으로 연관된 사이토카인을 억제하는 mAb를 추가로 강조한다.
동일한 날에 출원된 상기 관련 PCT 출원에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 몇몇 항-인간 VISTA 항체를 ConA 모델로 스크리닝하였고, 그것에서 효능성(면역억제성)이었고, 즉, 그것은 ConA-유도된 사이토카인 생산을 억제하였고, 생존을 촉진시켰고, 특히 IL-2를 비롯한 T 세포 활성화에 관여되는 사이토카인의 발현을 억제하였다. 특히, 본 발명자들은 INX800, INX801 및 INX903 및 INX904뿐만 아니라 효능제 항-뮤린 VISTA 항체를 시험하였고, ConA 간염 모델에서 모두 효능성(면역억제성)이었다. 따라서, 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체는 일부 만성 및 급성 전염성 병태, 에컨대 간염과 연관된 염증 및 간독성을 치료/예방하는 데 유용할 것이다.
2. 이식편대숙주병 동물 모델에서 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체의 시험
GVHD는 방사선 조사된 숙주 내로의 동종이계 T 세포의 입양 전달에 의해서 매개된 전신 질환이다. GVHD의 발병기전에는 중요한 5가지 주요 단계가 있다; 1) T 세포 전달에 선행하는 조사 사건의 형태에서 가장 일반적인, 숙주에 대한 손상; 2) 숙주 APC 및 공여자 APC 둘 모두에 의한 동종이계 T 세포의 활성화; 3) 림프절 및 비장에서의 T 세포의 확대; 4) 주변 부위, 예컨대, 피부, 내장, 간 및 폐로의 트래피킹(trafficking); 및 5) T 세포 및 또한 모집된 골수 세포에 의해서 유도된 숙주에 대한 손상. 특정 모델, 예컨대, F1→모 균주에서, 마우스가 항-핵 mAb 및 면역 복합 매개된 사구체신염이 발병할 때 만성 GVHD는 루푸스에 대한 적합한 모델이 된다. 흥미롭게도, 공여자 T 세포로부터의 VISTA의 유전적 결실은 WT T 세포가 제공된 마우스에서 인지된 것보다 더 공격적인 GHVD 형태를 초래한다.
이러한 검정을 사용하여 효능작용 항-인간 VISTA 후보자의 효능작용을 식별하고, 순위매길 수 있다. 또한 이러한 검정을 사용하여, 본 발명에 따른 효능제 항체를 사용하여 GVHD를 치료 또는 예방할 수 있는지를 확인할 수 있다. 이러한 모델에서 BALB/c 마우스는 치명적으로 방사선 조사하고, hV-KI 마우스로부터의 동종이계 골수 및 비장 T 세포를 투여하여 GVHD를 유도하고; 하나의 군은 음성 대조군으로서 T 세포를 제공하지 않는다. 동종이계 T 세포가 제공된 마우스를 대조군 Ig 군 및 치료군으로 나눈다. 최대 4종의 독특한 VISTA mAb를 단일 실험에서 사용할 것이고, 군당 8마리의 마우스를 사용하여, 2회 반복 실험을 수행할 것이다. 10mpk 또는 또 다른 용량의 항체를 T 세포 전달 시기에, 뿐만 아니라 전달 2일 및 4일 후에 투여한다. 각각의 마우스의 체중을 추적할 것이고, 이의 초기 출발 체중의 20% 미만이 손실된 임의의 마우스를 희생시킬 것이다. 각각의 실험에 대해서 카플란 마이어(Kaplan Meier) 곡선을 생성하고, 로그-순위(log-rank) 통계 시험으로 각각의 항-VISTA 항체 대 대조군을 비교한다. 모든 4종의 VISTA mAb는 GVHD를 완전히 예방하면, 이어서 10, 3, 1 및 0.3mpk의 항체로 처리한 군을 사용하여 용량 반응 검정을 GVHD 모델에서 실시할 것이다. LD50 값을 각각의 항체에 대해서 계산할 것이다.
동일한 날짜에 출원된 상기 관련 출원에 개시된 바와 같이, 다수의 본 발명에 따른 효능제 항-인간 VISTA 항체를 이러한 동물 모델에서 평가하였다. 이들 시험된 항체 모두는 이러한 모델에서 효능성(면역억제성)이었고, 즉, 이들은 질환의 증상을 감소시켰고, 질환 진행을 둔화시켰고, 질환-연관된 체중 감소를 감소시켰고, 생존을 촉진시켰다. 특히, INX800, INX801, INX901, INX902, INX903 및 INX904 각각을 평가하였고, 이러한 동물 모델에서 질환 증상을 완화하거나 예방하는 것으로 입증되었다. 또한, INX901의 A 형태 및 B 형태를 사용하여 A 형태 또는 B 형태가 GVHD 동물 모델에서 동등하게 유효함이 결정되었다.
3. 염증성 장 질환의 동물 모델에서의 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체의 시험.
염증성 장 질환(IBD), 크론병 및 궤양성 대장염은 숙주 면역 반응, 유전적 민감성, 환경 인자, 및 장관 내용물(enteric luminal content) 간의 불완전하게 정의된 복잡한 상호작용으로부터 발생한다. 최근 게놈-와이드 협회 연구는 면역 세포 조절인자 유전자와 IBD 민감성 간의 연관성을 보고한다. 선천적 면역 세포 및 적응성 면역 세포 내재 유전자 둘 모두가 이들 연구에서 나타나는데, 이는 IBD 발병기전에서 이들 세포 집단에 대한 중요한 역할을 시사한다. 현재 인간 IBD의 50종 초과의 동물 모델이 존재한다. 어떤 한 모델도 인간 IBD를 완벽하게 표현형모사하지 않지만, 다수는 질환 발명 및 진행 및 상처-치유 반응을 비롯하여, 인간 질환의 다양한 양상을 연구하는 데 유용하다.
하나의 널리 확립된 IBD 모델에서, T 세포 및 B 세포 결핍 수용자 마우스 내로의 동계 비장 CD4+ CD45RBhi T 세포 입양 전달로 장 염증을 개시한다. CD4+ CD45RBhi T 세포 집단은 만성 소장 및 결장 염증을 유도할 수 있는 활성화를 위해서 프라이밍된 미경험 T 세포를 주로 함유한다. 이러한 방법은, 실험자가 선천적인 면역 세포 집단 및 적응성 면역 세포 집단 둘 모두를 비롯한, 주요 실험 변수를 변형시키는 것을 허용하여, 질환 발병기전에 관련된 생물학적 관련 질문에 해답을 제공한다. 추가적으로, 이러한 방법은 질환 발명의 정확한 개시 및 널리 특징규명된 실험 시간 과정을 제공하여, 마우스에서 질환 진행의 임상적 특징의 속도론적 연구를 허용한다. 이러한 방법에 의해서 유도된 장 염증은 만성 대장 및 소장 경벽 염증, 사이토카인, 예컨대, TNF 및 IL-12에 의해서 유도되는 발병기전, 및 전신 증상, 예컨대, 소모(wasting)를 비롯하여, 인간 IBD와 많은 특징을 공유한다. 따라서, 그것은 인간 IBD의 발병기전을 연구하기 위한 이상적인 모델 시스템이다.
동일한 날짜에 출원된 관련 출원에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 효능작용 항-인간 VISTA 항체(INX901)를 시험하였고, 이러한 IBD 모델에서 효능성임을 발견하였다. 특히 이러한 효능제 항체는 사이토카인 수준을 억제하고, (i) 대장염 관련된 체중 감소, (ii) 대장염 진행과 연관된 체중 감소, (iii) 결장 단축, (iv) 염증성 침윤물의 결장으로의 모집 및 (v) 대장염 발생을 효과적으로 예방하거나 저해하는 것으로 입증되었다. 따라서, 본 발명에 따른 효능제 VISTA 항체는 IBD 및 관련된 염증성 및 장 병태의 치료에 사용될 수 있다.
4. 루푸스 동물 모델에서 본 발명에 따른 VISTA 효능제 항체의 시험.
루푸스는 신장 염증, 증가된 단백뇨 및 비장비대를 비롯한 증상을 갖는 자가면역 또는 염증성 병태이다. 4가지 유형의 루푸스가 존재하는데, 이들 중에서 전신 홍반성 루푸스 또는 ("SLE")가 가장 일반적인 형태이다. 이 질환은 경증 또는 중증일 수 있고, 주요 기관 시스템에 영향을 줄 수 있다. 루푸스는 혈액으로부터 폐기물을 여과하는 신체의 능력에 영향을 미칠 수 있고/있거나 중증이면 투석 또는 신장 이식이 요구되는 신장 손상을 초래할 수 있는 신장의 염증―루푸스 신염이라 지칭―을 초래할 수 있는 미지의 원인의 자가면역 병태이다. 또한 SLE는 호흡 곤란을 유발할 수 있는 폐에서의 혈압 증가-폐 고혈압이라 지칭-를 초래할 수 있다. 추가로 SLE는 기억 문제, 혼란, 두통 및 뇌졸중을 유발할 수 있는 신경계 및 뇌의 염증을 유발할 수 있다. 추가로 SLE는 고열, 발작 및 행동 변화를 유발할 수 있는 뇌의 혈관에서 염증을 초래할 수 있다. 또한 SLE는 동맥 경화 또는 관상 동맥 질환-관상 동맥 벽 상에 침착물이 축적됨-을 초래할 수 있는데, 이것은 심장 마비로 이어질 수 있다.
동일한 날짜에 출원된 관련 출원에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 효능작용 항-인간 VISTA 항체(INX903, INX901, INX901-A 및 INX901-B) 및 항-뮤린 VISTA 항체를 시험하였고, MRL/lpr 루푸스 모델, NZBWF-1 루푸스 모델 및 B6D2F 모델에서 효능성임을 발견하였다. B6D2F 모델은 인간 VISTA 넉-인 DDE1 CD8 고갈된 비장세포(공여자)의 B6D2F1 숙주(수용자) 내로의 이식에 의해서 SLE가 유도되는 뮤린 모델이다. 이러한 모델에서, 공여자 CD4 T 세포 다클론성 활성화는 동족 숙주 B 세포 활성화, 확장 및 콩팥 질환으로 이어지는 자가항체의 생산을 유도한다. B6D2F1 모델로 전달된 고갈된 B6 CD8의 루푸스-유사 특징은 하기를 포함한다: (1) 면역 복합체 사구체신염; (2) 항-핵 ab; (3) 항-dsDNA ab; 및 (4) 항-RBC ab(쿰스(Coombs) 양성). 추가적으로, 이 모델은 콩팥 질환 중증도에서의 성별-기반 차이를 충족시킨다.
3가지 상이한 루푸스 모델에서 효능작용 항-인간 및 뮤린 VISTA 항체는 효능성이고, 루푸스 질환 발달의 사건, 질환 진행을 감소시키고, 단백뇨 수준을 감소시키고, 신염 및 신장 손상을 저해하고, T 세포 활성화 및 축적을 감소시키고, 자가항체 생산을 저해하는 것으로 입증되었다. 특히, INX903, INX901, INX901-A 및 INX901-B는 (i) T 세포 증식 및 활성화를 감소시키고, (ii) 동족 B 세포 활성화(MHCII 발현) 및 축적을 감소시키고, 비장비대를 감소시키고, 항-dsDNA IgG 자가-항체 생산을 감소시키고, 유형 I 인터페론 시그니처를 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 이들 면역억제 효과는 항체의 인간 IgG2 불변 영역이 A 형태인지 또는 B 형태인지의 여부에 의해서 영향을 받지 않았다. 따라서, 본 발명에 따른 효능제 VISTA 항체는 루푸스 및 관련된 염증성 및 자가면역 병태의 치료에 사용될 수 있다.
5. 건선 동물 모델에서 VISTA 효능제 항체의 시험
이미퀴모드(IMQD) 유도 건선 모델
건선을 치료하는 항-VISTA 항체의 능력을 이미퀴모드(IMQD) 유도 건선 모델을 사용하여 평가하였다. 이미퀴모드(IMQD)는 피부과 병태, 예컨대, 바이러스 감염 및 흑색종을 위해서 널리 사용되는 TLR7/8 효능제를 함유하는 상업적으로 입수 가능한 크림이다. 수 일에 걸쳐서 피부에 IMQD를 도포하는 것은 케라티노사이트의 증식을 통해서 표피를 두꺼워지게 한다. 추가적으로, T 세포 및 골수 세포 둘 모두의 집단과 함께, 진피층 내로의 면역학적 침투가 일어난다. IMQD의 반복 투여는 건선을 갖는 환자에서 관찰되는 것과 유사한 피부 병변을 생성한다. IL-17 및 IL-23은 IMQD에 대한 면역 반응에 관여되는 주요 사이토카인이라고 생각된다.
동일한 날짜에 출원된 관련 출원에 개시된 바와 같이, 효능작용 항-VISTA 항체를 시험하였고, 이러한 건선 모델에서 효능성임을 발견하였다. 특히, 이러한 항체는 이미퀴모드 처리된 피부를 침투하는 CD3+ T 세포의 수를 감소시켰다. 관찰된 결과를 기초로 VISTA 효능제 항체는 건선 및 다른 T 세포 매개된 자가면역 또는 염증성 피부 병태의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
6. 관절염 동물 모델에서 VISTA 효능제 항체의 시험
관절염을 치료하기 위한 항-VISTA 항체의 면역억제 효과를 상이한 동물 모델에서 시험할 수 있다. 동일한 날짜에 출원된 관련 출원에 개시된 바와 같이, 효능작용 항-뮤린 및 항-인간 VISTA 항체를 시험하였고, 널리 허용되는 관절염 모델, 즉, 콜라겐 유도 관절염 또는 CIA 모델에서 효능성임을 발견하였다. INX800, INX901, INX902 및 INX903뿐만 아니라 햄스터 항-뮤린 항-VISTA 항체를 모두를 이러한 관절염 모델에서 시험하였다. 영향을 받은 관절에서 염증 종창을 측정함으로써 질환 발달을 평가하였다 임상적 점수계산은 각각의 부은 손가락에 대해서 1점, 부은 발바닥에 대해서 5점, 부은 손목 또는 발목에 대해서 5점을 부여함으로써 달성되었으며(찰스 리버 랩스(Charles River Labs) 점수계산 시스템), 이것을 합하여 각각의 동물에 대해서 최대 60점을 제공하였다.
본 PCT 출원에 나타난 바와 같이 이들 항체 각각은 관절염 질환을 감소시켰고, INX901 및 INX902는 질환 범위를 상당히 감소시켰다. 이러한 결과를 기초로 항-인간 VISTA 효능제 항체는 류마티스성 관절염 또는 다른 염증성 또는 자가면역 병태의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
실시예 14: 상이한 시험관내 모델 및 생체내 모델에서 α-인간 VISTA 항체 INX901 효능제/면역-억제 활성도에 대한 인간 IgG2 골격의 역할의 평가
네이티브 인간 IgG2 골격 상의 항체는 중쇄 힌지, CH1, 및 경쇄에 존재하는 시스테인 사이의 다이설파이드 결합 셔플링에 의해서 유발된 아이소폼의 혼합물로서 존재한다(Zhang, A., (2015), "Conformational difference in human IgG2 disulfide isoforms revealed by hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry", Biochemistry,　54(10), 1956-1962; 도 10). 이들 아이소폼을 문헌[Dillon et al., "Optimization of a reversed-phase high-performance liquid chromatography/mass spectrometry method for characterizing recombinant antibody heterogeneity and stability", J Chromatography A,　1120(1), 112-120]에 의해서 개발될 방법을 기초로, RP-HPLC(도 10)에 의해서 평가하였다. 최적화된 방법은 딜론(Dillon)(id)에 비해서 더 적은 유기 이동상 B 함량 및 더 많은 유기 이동상 B 함량을 사용하였다. INX901로부터의 별개의 풍부한 A 형태 및 B 형태를 딜론(id)에 보고된 조건에 거의 유사하게 제조하였지만, 농축 반응 이후에 DPBS로 다시 완충제 교환하는 것 및 내독소 제거 절차를 조합하여 사용하였다(도 11).
이러한 실험 동안, A-농축 형태의 전환이 예측된 것보다 더 빠르게 그리고 예측된 더 낮은 잔류하는 산화환원 시약 농도에서 일어난다. 따라서 빠른 회전을 사용하고, 크기 배제 기반 탈염 절차를 사용하였는데, 이것이 이러한 전환을 크게 방해하는 것으로 보였다. 도 10의 패널 (A)에 나타난 바와 같이, 다이설파이드 셔플링은 A/B에 대한 전이과 함께 아이소폼 A 및 B로 이어진다(문헌[Zhang, A. et al., 2015]로부터 재생됨). (B) 아이소폼은 RP-HPLC에 의해서 구별 가능하다(문헌[Zhang, A. et al., 2015]로부터의 도면). (C) INX901에 대한 관찰된 RP-HPLC 크로마토그램.
본 발명자들은 하기에 기술된 바와 같이 IgG2 아이소폼을 검출하기 위한 RP-HPLC 방법을 최적화하였다. 도 11에서: (흑색선, 상단) 크로마토그램은 B-형태를 정의하는 우세한 최좌측 피크를 나타낸다. (적색선, 하단) 크로마토그램은 A-형태를 정의하는 우세한 우측 피크를 나타낸다.
아이소폼 검출을 위한 최적화된 RP-HPLC 방법
이동상 A 제조(물 중의 0.1% v/v TFA):
1. 1.0L 눈금 실린더에서 1.0L의 밀리-큐(Milli-Q) 물을 측정하였다.
2. 1㎖ 유리 해밀톤 주사기를 사용하여 1.0㎖의 TFA를 1L의 물에 첨가하였다.
3. 용액을 1L 병으로 옮기고, 잘 혼합하였다.
4. 유효 기간은 제조 후 2주이다.
이동상 B 제조(70% v/v IPA, 20% v/v ACN, 9.9% v/v 물, 0.1% v/v TFA):
1. 1.0L 눈금 실린더 내에서 700㎖의 IPA를 측정하였다.
2. 250㎖ 눈금 실린더 내에서 200㎖의 ACN을 측정하고, 700㎖의 IPA를 함유하는 1.0L 눈금 실린더로 옮겼다.
3. 액체가 1.0L 표시에 도달할 때까지 밀리-큐 물을 700㎖의 IPA 및 200㎖의 ACN을 함유하는 1.0L 눈금 실린더로 옮겼다.
4. 1㎖ 유리 해밀톤 주사기를 사용하여 1.0㎖의 TFA를 1L의 물에 첨가하였다.
5. 용액을 1L 병으로 옮기고, 잘 혼합하였다.
6. 유효 기간은 제조 후 2주이다.
RP-HPLC 크로마토그래피 조건
1. 칼럼 A(큰 보어(bore)): 조박스 300SB-C8, 5㎛, 2.1x150㎜, <<또는>>
2. 칼럼 B(좁은 보어): 조박스 300SB-C8, 3.5㎛, 1x50㎜
3. 이동상 A: 물 중의 0.1% v/v TFA
4. 이동상 B: 70% v/v IPA, 20% v/v ACN, 9.9% v/v 물, 0.1% v/v TFA
5. 유량: 칼럼 A의 경우 0.5㎖/분 또는 칼럼 B의 경우 0.25㎖/분
6. 칼럼 컴파트먼트: 75.0 ±1.0℃
7. 검출: 214nm
8. RP-HPLC 이동상 구배(하기 표)
Figure 112018113550918-pct00012
INX901 다이설파이드 아이소폼 농축 방법
B-형태 농축
1. 내독소 무함유 무-발열원 튜브에 하기를 첨가함:
2.1㎖의 INX901(5.66㎎/㎖)
792.6㎕의 1M 트리스 pH 8.0
495.4㎕의 엔도-프리(endo-free) 물
396.3의 추가적인 엔도-프리 물
237.8㎕의 100mM 시스테인
39.6㎕의 100mM 시스타민
2. 핑거 보텍싱(finger vortex)(약하게)하고, 이어서 2 내지 8℃에서 24시간 동안 뚜겅을 닫아 놓았다.
3. 0.3M NaOH 중에서 폴 마이크로셉 회전 농축기(Pall microsep spin-concentrator)에 2시간 동안 RT에서 담가두고, 이어서 10X DPBS로 3X, 이어서 엔도-프리 물로 3X 헹궜다. 사용 전에 BSC 중에서 공기 건조하였다.
4. 단계 3을 위해서 0.2N NaOH/ 95% 에탄올(RT에서 2시간) 선택을 사용하여, 0.5㎖의 내독소 제거 칼럼을 재생시키기 위해서 벤더의 설명서에 따랐고; 최종 평형 완충액으로서 1 X DPBS를 사용하였다.
5. (단계 2로부터의) 반응의 약 4,020㎕를 별개의 폴 마이크로셉(상기에 제조된 바와 같음)에서 농축시켰다.
6. 2,500 X G에서 35분 동안 0.4㎖ 미만(10X 이상)으로 농축시키고, 이어서 4㎖의 1X DPBS로 재희석시키고, 2회 더 반복하였다.
7. 2,500 X G에서 15분 동안 2㎖ 미만으로 농축시키고, 이어서 1X DPBS를 2㎖까지 다시 첨가하였다.
8. 모든 2㎖의 완충액 교환된 샘플을 재생되고, 회전 건조되고, 바닥을 뚜껑으로 닫은 내독소 제거 칼럼에 첨가하고, 상부를 뚜껑으로 단단히 닫고, 뒤집고, 실온에 두고, 약 20분 마다 3회 더 뒤집고, 이어서 샘플을 무-발열원 튜브에서 회전시키고(500 X G에서 1분, 벤더의 설명서에 따름), 2 내지 8℃에 두었다.
A-형태 농축
1. 내독소 무함유 무-발열원 튜브에 하기를 첨가하였다:
1750㎕ INX901(6.2㎎/㎖)
370㎕의 엔도-프리 물
700㎕의 1M 트리스 pH 8.0
435㎕의 8M GdCl
210㎕의 0.1M 시스테인 HCl(1M 스톡으로부터 새로 제조됨)
35㎕의 0.1M 시스타민 -2HCl(1M 스톡으로부터 새로 제조됨)
(최종 부피 3500㎕)
2. 핑거 보텍싱(약하게)하고, 이어서 2 내지 8℃에서 24시간 동안 뚜겅을 닫아 놓았다.
3. #7- 2㎖ 자바(Zeba) 스핀 칼럼(써모 P/N 89890)을 준비하고, 벤더의 설명서에 따라서 1 X 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수(DPBS)로 평형화하였다.
4. 500㎕의 상기 반응 혼합물을 #7 각각 상에 적재하고, 2분 동안 1000 X G(또한 벤더의 설명서에 따름)로 회전시키고, 깨끗한 무발열원 튜브에 수집하였다.
5. 발열원 제거 처리된 폴 마이크로셉에 넣고, 총 1시간 10분 동안 회전시키고, 대략 5㎎/㎖에서 대략 1.7㎖까지 농축시켰다.
6. 상기의 약 1.7㎖ 모두를 벤더의 설명서(실온에서 0.2M NaOH 중에서 하룻밤 포함)에 따라서 준비되고, 1 X DPBS로 평형화된 1개의 0.5㎖ 내독소 제거 스핀 칼럼(써모 P/N 88274)에 첨가하였다. 실온에서 대략 1시간 동안 정치시키고, 이어서 4℃에서 대략 또 다른 1시간 동안 두었는데, 두 경우 모두에서 약 15분 마다 뚜껑을 닫은 튜브를 뒤집었다.
7. 500 X G에서 1분 동안 회전시킴으로써 프렙을 회수하였다(또한 벤더의 설명서에 따름).
8. 4.61㎎/㎖로 부피: 대략 1.3㎖를 회수하였다(모든 농도는 나노드롭 빌트-인(NanoDrop's built-in) IgG 흡광 계수 0.73을 기초로 함).
IgG2 A-락킹 변이체 및 B-락킹 변이체
IgG2의 아미노산 서열에 대한 특이적 치환은 다이설파이드 셔플링을 예방할 수 있고, 돌연변이에 따라서, A-유사 또는 B-유사 중 어느 하나인 락킹된 입체 배치를 초래할 것이다(Martinez, et al., (2008). "Disulfide connectivity of human immunoglobulin G2 structural isoforms", Biochemistry, 47(28), 7496-7508; Allen, et al., (2009), "Interchain disulfide bonding in human IgG2 antibodies probed by site-directed mutagenesis", Biochemistry, 48(17), 3755-3766).
따라서 본 발명자들은 문헌[White et al., (2015), "Conformation of the human immunoglobulin G2 hinge imparts superagonistic properties to immunostimulatory anticancer antibodies", Cancer Cell, 27(1), 138-148]에서 사용된 IgG2 변이체를 매칭시키기 위해서 C233S(A-락킹) 또는 C127S(B-락킹) 돌연변이(Eu 넘버링)를 갖는 INX901 및 INX908 변이체를 설계하였다. 불변 중쇄 서열을 하기에 열거한다.
침묵 Fc 변이체
본 발명자들은 IgG1 골격 상에 하기 점 돌연변이를 도입함으로써 침묵 Fc 영역을 갖는 INX901 및 INX908 변이체를 설계하였다: L234A/L235A/G237A/P238A/H268A/A330S/P331S(문헌[McCarthy et al., (2015)], 미국 특허 출원 제14/818864호, 미국 워싱턴 디씨 소재). 변이체의 하나의 유형(INX901Si 및 INX908Si)에서, 경쇄 불변 영역의 CH1/힌지 영역은 네이티브 IgG1인데, 이것은 네이티브 IgG2의 다이설파이드 셔플링을 지지하지 않는다(도 12, 중간). 제2 유형의 변이체(INX901HSi 및 INX908HSi)에서, CH1/힌지 영역은 네이티브 IgG2인데, 이것은 다이설파이드 셔플링을 지지한다(White, A. L. et al., 2015)(도 12, 하단). 변이체 두 유형 모두에 대한 불변 중쇄 서열을 하기에 열거한다.
도 12에서의 실험은 INX901 Fc-침묵 변이체의 면역 특성을 다이설파이드 셔플링에 대해서 비교한다. (상단) IgG2 골격 상의 INX901은 A, A/B 및 B 아이소폼의 예측된 혼합물을 나타낸다. (중간) 침묵 IgG1 골격 상의 INX901Si는 단일 아이소폼으로서 존재한다. (하단) INX901HSi는 IgG2로부터의 CH1/힌지를 갖는 IgG1 침묵성 Fc 영역을 보유하는데, 이것은 네이티브 IgG2에 동등한 다이설파이드 셔플링을 가능하게 한다. 이들 결과는, FcR 결합이 본 발명의 항체의 효능제 특성에 영향을 미치는 것으로 보인다는 것을 나타낸다.
실시예 15: 힌지 및 Fc 영역의 요건을 결정하기 위한 다양한 Ig 골격에서의 INX901 및 INX908의 기능
본 발명자들은, 항-인간 VISTA 항체, INX901 및 INX908의 CH1/힌지 및 Fc 영역의 기능적 요건을 평가하기 위한 실험을 수행하였다. 이의 본래 상태에서, 두 분자 모두는 네이티브 인간 IgG2 골격 상에 존재하고, 따라서 이것은 입체 배치적으로 상이한 아이소폼의 혼합물이어서, 다이설파이드 셔플링을 생성한다. 높은 세포 밀도 혼합 림프구 반응(MLR)을 이들 연구를 위해서 선택하였는데, 그 이유는 상기 데이터는 이러한 검정이 INX901 및 INX908 둘 모두에 대한 기능성의 강력한 판독을 제공하기 때문이다. INX901 및/또는 INX908의 하기 변형을 수행하여 특정 아이소폼이 기능에 대한 책임이 있는지의 여부를 조사하였다: A 또는 B 아이소폼 중 어느 하나에 대한 생화학적 편향, A 또는 B 형태로 입체 배치를 "락킹"하기 위한 유전적 변형, 및 Fc을 침묵시키고, CH1/힌지 영역을 IgG1(다이설파이드 셔플링이 일어나지 않음) 또는 IgG2(네이티브 다이설파이드 셔플링을 허용함) 중 어느 하나로부터 가져온 키메라 분자.
검정 결과는, INX901 및 INX908이 네이티브 IgG2를 특징으로 하는 A 형태로 존재하든, B 형태로 존재하든, 또는 이들 형태의 혼합물로 존재하든 간에 기능을 보유함을 나타낸다. 추가적으로, INX901 및 INX908 둘 모두는 기능성을 위해서 활성 Fc가 필요하다.
MLR은 동종이계 T 세포 반응을 유도하는 MHC 클래스 I 및 II 미스매칭에 좌우되는 표준 면역학적 검정이다. 말초 혈액 단핵 세포를 2개의 미스매칭된 개체로부터 단리하고, 함께 인큐베이션시키고, 이들 미스매치의 결과로서, 증식 및 사이토카인 생산이 일어난다. 1x107개 세포/㎖ 초과의 배양물을 의미하는 높은 세포 밀도 상태(HCD)는 시험관내에서 항체의 효능작용 기능을 도출한다고 이미 보고되어 있다. 본 발명자들의 이전 데이터는, INX901 및 INX908 둘 모두가 MLR에서 HCD 조건 하에서 TNFα의 발현을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
HCD MLR 검정을 사용하여 각각의 항체의 IgG2 다이설파이드 아이소폼 및/또는 Fc 침묵에 대해서 유전자 또는 생화학적 변형 이후에 INX901 및 INX908의 기능을 평가하였다. MLR의 수행 이전에, 각각의 항체가 ELISA를 통해서 재조합 VISTA에 결합하는지를 확인하였다. INX901을 엘리온, 엘엘씨(Elion, LLC)(미국 콜로라도주 루이스빌 소재)로 보냈는데, 여기서 그것을 산화환원에 의해서 A 형태(INX901 A 편향체) 또는 B 형태(INX901 B 편향체)가 우세하도록 변형시켰다. 편향을 이전 실시예에 기술된 바와 같은 RP-HPLC에 의해서 확인하였다(도 11). 각각의 항체, 뿐만 아니라 모 INX901을 용량 반응으로 HCD MLR에서 희석시켰고, 사이토카인 생산을 루미넥스에 의해서 측정하였다. 상기 데이터는, TNFα 및/또는 IL-2가 모 INX901 항체의 항체 기능에 대한 강력한 판독임을 나타내었다. 2개의 개별 MLR에서, TNFα 및 IL-2 둘 모두는 INX901 모, INX901 A 편향체 및 INX901 B 편향체에 의해서 IgG2 대조군에 비해서 감소되었다(도 13).
도 13으로부터의 데이터를 확인하기 위해서, A 형태 또는 B 형태 중 어느 하나로 락킹된 변이체를 생성하기 위한 돌연변이를 사용하여 INX901의 추가적인 변이체를 제조하였다. 추가적으로, Fc 도메인의 기능을 시험하기 위해서 완전 침묵 Fc 영역을 사용하여 INX901의 키메라 버전을 제조하였다. INX901 Si는 완전 침묵 IgG1 항체이다. INX901 HSi는 완전 침묵 IgG1 Fc를 갖지만, 네이티브 IgG2와 구별되지 않는 다이설파이드 셔플링을 가능하게 하는 IgG2 CH1/힌지 영역을 또한 갖는다. MLR의 수행 이전에, 각각의 항체가 ELISA를 통해서 재조합 VISTA에 결합하는지를 확인하였다. 생화학적 편향으로부터의 데이터를 확인하면, INX901의 A 락킹 버전 및 B 락킹 버전 둘 모두는 IL-2 및 TNFα 둘 모두의 생산을 감소시킬 수 있었다(도 14). 이에 반해서, INX901의 Si 버전 및 HSi 버전 둘 모두는 IL-2 및 TNFα의 생산을 감소시킬 수 없었다(도 14).
도 14로부터의 데이터를 확인하기 위해서, A 형태 또는 B 형태 중 어느 하나로 락킹된 변이체를 생성하기 위해서 동일한 돌연변이를 INX908 항체에 대해서 제조하였다. 추가적으로, Fc 도메인의 기능을 시험하기 위해서 완전 침묵 Fc 영역을 사용하여 INX908의 키메라 버전을 제조하였다. INX908 Si는 완전 침묵 IgG1 항체이다. INX908 HSi는 완전 침묵 IgG1 Fc이지만, IgG2 CH1/힌지 영역을 함유한다. MLR의 수행 이전에, 각각의 항체가 ELISA를 통해서 재조합 VISTA에 결합하는지를 확인하였다. INX901 변이체를 사용한 데이터를 확인하면, INX908의 A 락킹 버전 및 B 락킹 버전 둘 모두는 IL-2 및 TNFα 둘 모두의 생산을 감소시킬 수 있었다(도 15). 이에 반해서, INX908의 Si 버전 및 HSi 버전 둘 모두는 IL-2 및 TNFα의 생산을 감소시킬 수 없었다(도 15).
실시예 15 : 펩스칸 방법을 사용한 효능제 항체의 불연속적 에피토프 맵핑
펩스칸은 펩타이드 어레이를 사용하여 선형 에피토프 및 불연속적 에피토프 둘 모두를 결정한다. 이 방법은 항체 에피토프를 확인하기 위해서 다수의 연구소 및 회사에 의해서 사용되는 허용된 방법이다. 도 16은 본 발명에 따른 다양한 효능제 항-인간 VISTA 항체에 의해서 결합된 선형이고 불연속적인 에피토프를 식별하는 데 사용된 펩스칸® 기술을 개략적으로 기술한 도면이다.
클립스(CLIPS) 기술의 원리
클립스 기술은 펩타이드를 정의된 3차원 구조로 구조적으로 고정시킨다. 이것은 심지어는 가장 복잡한 결합 부위의 기능적 모방을 초래한다. 클립스 기술은 현재 펩타이드 라이브러리를 단일, 이중, 삼중 로프 구조뿐만 아니라 시트- 및 헬릭스-유사 폴드로 형상화하는 데 일상적으로 사용된다. 클립스 반응은 클립스 스캐폴드의 브로모기와 시스테인의 티올 측쇄 사이에서 일어난다. 이 반응은 온화한 조건 하에서 신속하고, 특이적이다. 이러한 매력적인 화학을 사용하여, 네이티브 단백질 서열을 다양한 구조를 갖는 클립스 작제물로 변형시킨다.
상세한 조합 클립스 라이브러리 스크리닝
클립스 라이브러리 스크리닝은 조합 매트릭스 설계를 사용하여, 표적 단백질을 최대 10,000개의 중첩 펩타이드 작제물로 전환시킴으로써 시작된다. 고체 담체 상에서, 선형 펩타이드의 매트릭스를 합성하고, 그 후 이것을 공간적으로 한정된 클립스 작제물로 정형화한다. 올바른 입체 배치의 불연속적 에피토프의 부분 둘 모두를 나타내는 작제물은 높은 친화도로 항체에 결합하는데, 이것을 검출 및 정량화한다. 불완전한 에피토프를 나타내는 작제물은 더 낮은 친화도로 항체에 결합하는 반면, 에피토프를 함유하지 않은 작제물은 전혀 결합하지 않는다. 친화도 정보를 반복 스크린으로 사용하여 에피토프의 입체 배치를 상세하게 한정한다. 이러한 에피토프 분석의 결과를 하기에 요약한다.
항체 INX901, INX902, INX904, INX906, INX907, INX908
중간 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 항체 INX901, INX902, INX904, INX906, INX907, INX908은 선형 에피토프 모방체 및 입체 배치 에피토프 모방체에 강하게 결합한다. 결합된 펩타이드는 코어 서열 48NVTLTCRLLGPV60 (서열번호 67), 79EVQTCSERRPIR90 (서열번호 68), 123SDHHGNFS130 (서열번호 69) 및 153HHHSEH158 (서열번호 70)을 함유하고, 여기서 펩타이드 스트레치 79EVQTCSERRPIR90 (서열번호 68)는 에피토프의 우세한 부분이다.
선형 에피토프 모방체를 사용하여 기록된 데이터의 추가 분석은 INX 904, INX906, INX907 및 INX908에 대한 결합에 중요한 잔기를 식별할 수 있게 하였는데, 그 이유는 특정 위치 상의 이중 Ala 돌연변이체가 신호 강도를 현저하게 감소시켰기 때문이다. 특별하게는, 48NVTLTCRLLGPV60 (서열번호 71) 내에서의 잔기 CR의 대체는 INX906, INX907 및 INX908의 결합에 영향을 준다. 또한 79EVQTCSERRPIR90 (서열번호 68) 내에서의 잔기 TC의 대체는 INX904 및 INX907의 결합에 현저하게 영향을 준다.
항체 INX800
중간 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 항체 INX800은 선형 에피토프 모방체 및 단순 컨스트레인드(constrained) 에피토프 모방체에 검출 가능하게 결합하지 않았지만, 불연속적 에피토프 모방체와 검출 가능한 결합을 나타내었다. 불연속적 에피토프 모방체를 사용하여 얻은 데이터의 분석은, 항체 INX800이 코어 서열 53TCRLLGPVDKG63 (서열번호 72), 101HGGHQAA107 (서열번호 73), 121SASDHHGNFS130 (서열번호 74) 및 153HHHSEHRVHGAM164 (서열번호 75)을 갖는 불연속적 에피토프를 인식하고, 여기서 서열 153HHHSEHRVHGAM164 (서열번호 76)은 우세한 인식 부위를 나타낸다는 것을 시사한다.
항체 INX803 및 INX804
고 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 항체 INX803 및 INX804는 어레이 상에 존재하는 어떤 펩타이드에도 결합하지 않았다. 보통 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 두 항체 모두는 불연속적 에피토프 모방체에 결합하였다. 결합 프로파일의 누적 분석은, 두 항체 모두가 펩타이드 스트레치 52LTCRLLGPV60 (서열번호 77), 79EVQTCSERRPIR90 (서열번호 78), 98HLHHGGHQAA107 (서열번호 79), 123SDHHGNFS130 (서열번호 80), 153HHHSEHRVHGAM164 (서열번호 81)를 유사하게 인식하고, 여기서 영역 52LTCRLLGPV60 (서열번호 77)이 우세한 인식 부위임을 시사한다.
항체 INX900
고 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 항체 INX900은 코어 서열 79EVQTCSERRPIR90 (서열번호 68)을 갖는 선형 에피토프 모방체에 매우 약하게 결합하였다. 현저하게 더 높은 결합이 불연속적 에피토프 모방체에서 관찰되었는데, 이것은 서열 79EVQTCSERRPIR90 (서열번호 68) 이외에 코어 서열 56LLGPVDKGHDVTFYK70 (서열번호 82), 113LAQRHGLESASDHHG127 (서열번호 83), 153HHHSEHRVHGAM164 (서열번호 84)를 함유한다.
항체 INX903
고 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 항체 INX903은 선형 에피토프 모방체에 결합하지 않았지만, 입체 배치 에피토프 모방체에는 약하게 결합하였다. 기록된 강도 프로파일의 분석은, 이 항체가 코어 서열 79EVQTCSERR87 (서열번호 85), 93TFQDLHLHHGGHQAA107 (서열번호 86), 146CLVVEIRHHHSEH158 (서열번호 87)로 구성된 불연속적 에피토프를 인식하고, 여기서 서열 79EVQTCSERR87 (서열번호 85)가 에피토프의 코어임을 시사한다.
항체 INX905
고 엄격성 조건 하에서 시험하는 경우 항체 INX905는 코어 서열 79EVQTCSERRP88 (서열번호 88)을 갖는 선형 펩타이드에 결합하였다. 이중 Ala 돌연변이로부터 얻은 데이터는, 79EVQTCSERRP88 (서열번호 88) 내의 모티프 RR이 인식에 중요함을 나타낸다. 불연속적 에피토프 모방체를 사용하여 기록된 강도 프로파일은, 펩타이드 서열 53TCRLLGPVDKG63 (서열번호 89), 123SDHHG127 (서열번호 90) 및 153HHHSEHRVHGAM164 (서열번호 91)의 첨가가 항체의 결합을 강화시킴을 시사한다. 도 17은 대부분의 효능제 항-인간 VISTA 항체가 동일한 코어 서열에 결합하는 것을 나타낸다. 도 18은 또한 에피토프 결과를 요약한다. 도 19는 본 발명에 따른 예시적인 효능제 항-인간 VISTA 항체에 의해서 결합된 에피토프를 나타내고, 결합에 관여된 중요한 잔기를 식별한다.
본 출원에 인용된 참고 문헌
하기 참고 문헌 및 본 출원에 인용된 다른 참고 문헌은 이의 전문이 참고로 포함된다.
서열목록
SEQUENCE LISTING <110> IMMUNEXT INC. JANSSEN PHARMACEUTICALS, INC. <120> ANTI-HUMAN VISTA ANTIBODIES AND USE THEREOF <130> WO/2017/181109 <140> PCT/US2017/027765 <141> 2017-04-17 <150> US62323193 <151> 2016-04-15 <150> US62343355 <151> 2016-05-31 <150> US62372362 <151> 2016-08-09 <150> US62385627 <151> 2016-09-09 <150> US62425184 <151> 2016-11-22 <150> US62363929 <151> 2016-07-19 <150> US62365085 <151> 2016-07-21 <150> US62385805 <151> 2016-09-06 <150> US62363931 <151> 2016-07-19 <150> US62365102 <151> 2016-07-19 <150> US62385871 <151> 2016-09-09 <150> US62363917 <151> 2016-07-19 <150> US62356081 <151> 2016-07-21 <150> US62385888 <151> 2016-09-09 <150> US62364073 <151> 2016-07-19 <150> US62365166 <151> 2016-07-21 <150> US62385893 <151> US2016-09-09 <150> US62363925 <151> 2016-07-19 <150> US62365087 <151> 2016-07-21 <150> US62385785 <151> 2016-09-09 <150> US62406632 <151> 2016-10-11 <160> 819 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 311 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Val Pro Thr Ala Leu Glu Ala Gly Ser Trp Arg Trp Gly Ser 1 5 10 15 Leu Leu Phe Ala Leu Phe Leu Ala Ala Ser Leu Gly Pro Val Ala Ala 20 25 30 Phe Lys Val Ala Thr Pro Tyr Ser Leu Tyr Val Cys Pro Glu Gly Gln 35 40 45 Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Leu Leu Gly Pro Val Asp Lys Gly His 50 55 60 Asp Val Thr Phe Tyr Lys Thr Trp Tyr Arg Ser Ser Arg Gly Glu Val 65 70 75 80 Gln Thr Cys Ser Glu Arg Arg Pro Ile Arg Asn Leu Thr Phe Gln Asp 85 90 95 Leu His Leu His His Gly Gly His Gln Ala Ala Asn Thr Ser His Asp 100 105 110 Leu Ala Gln Arg His Gly Leu Glu Ser Ala Ser Asp His His Gly Asn 115 120 125 Phe Ser Ile Thr Met Arg Asn Leu Thr Leu Leu Asp Ser Gly Leu Tyr 130 135 140 Cys Cys Leu Val Val Glu Ile Arg His His His Ser Glu His Arg Val 145 150 155 160 His Gly Ala Met Glu Leu Gln Val Gln Thr Gly Lys Asp Ala Pro Ser 165 170 175 Asn Cys Val Val Tyr Pro Ser Ser Ser Gln Asp Ser Glu Asn Ile Thr 180 185 190 Ala Ala Ala Leu Ala Thr Gly Ala Cys Ile Val Gly Ile Leu Cys Leu 195 200 205 Pro Leu Ile Leu Leu Leu Val Tyr Lys Gln Arg Gln Ala Ala Ser Asn 210 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Gln Arg Gln Val Ala Ser His Arg Arg Ala 210 215 220 Gln Glu Leu Val Arg Met Asp Ser Ser Asn Thr Gln Gly Ile Glu Asn 225 230 235 240 Pro Gly Phe Glu Thr Thr Pro Pro Phe Gln Gly Met Pro Glu Ala Lys 245 250 255 Thr Arg Pro Pro Leu Ser Tyr Val Ala Gln Arg Gln Pro Ser Glu Ser 260 265 270 Gly Arg Tyr Leu Leu Ser Asp Pro Ser Thr Pro Leu Ser Pro Pro Gly 275 280 285 Pro Gly Asp Val Phe Phe Pro Ser Leu Asp Pro Val Pro Asp Ser Pro 290 295 300 Asn Ser Glu Ala Ile 305 <210> 4 <211> 4774 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 gggggcgggt gcctggagca cggcgctggg gccgcccgca gcgctcactc gctcgcactc 60 agtcgcggga ggcttccccg cgccggccgc gtcccgcccg ctccccggca ccagaagttc 120 ctctgcgcgt ccgacggcga catgggcgtc cccacggccc tggaggccgg cagctggcgc 180 tggggatccc tgctcttcgc tctcttcctg gctgcgtccc taggtccggt ggcagccttc 240 aaggtcgcca cgccgtattc cctgtatgtc tgtcccgagg ggcagaacgt caccctcacc 300 tgcaggctct tgggccctgt ggacaaaggg cacgatgtga ccttctacaa gacgtggtac 360 cgcagctcga ggggcgaggt gcagacctgc tcagagcgcc ggcccatccg caacctcacg 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cacatgtgtt gtaacttgtt tgatccaccc ccttccctga aaatcctggg 4680 aggttttatt gctgccattt aacacagagg gcaatagagg ttctgaaagg tctgtgtctt 4740 gtcaaaacaa gtaaacggtg gaactacgac taaa 4774 <210> 5 <211> 1055 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ctcgccgcgc tgagccgcct cgggacggag ccatgcggcg ctgggcctgg gccgcggtcg 60 tggtccccct cgggccgcag ctcgtgctcc tcgggggcgt cggggcccgg cgggaggcac 120 agaggacgca gcagcctggc cagcgcgcag atccccccaa cgccaccgcc agcgcgtcct 180 cccgcgaggg gctgcccgag gcccccaagc catcccaggc ctcaggacct gagttctccg 240 acgcccacat gacatggctg aactttgtcc ggcggccgga cgacggcgcc ttaaggaagc 300 ggtgcggaag cagggacaag aagccgcggg atctcttcgg tcccccagga cctccaggtg 360 cagaagtgac cgcggagact ctgcttcacg agtttcagga gctgctgaaa gaggccacgg 420 agcgccggtt ctcagggctt ctggacccgc tgctgcccca gggggcgggc ctgcggctgg 480 tgggcgaggc ctttcactgc cggctgcagg gtccccgccg ggtggacaag cggacgctgg 540 tggagctgca tggtttccag gctcctgctg cccaaggtgc cttcctgcga ggctccggtc 600 tgagcctggc ctcgggtcgg ttcacggccc ccgtgtccgg catcttccag ttctctgcca 660 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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 808 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 808 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 809 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 809 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 810 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 810 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 811 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 811 Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala 1 5 <210> 812 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 812 Ala Arg His Val Leu Gly Trp Val Leu Glu Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 813 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 813 Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 814 <211> 3 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 814 Ala Ala Ser 1 <210> 815 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 815 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 816 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 816 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Val Leu Gly Trp Val Leu Glu Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 817 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 817 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 818 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 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90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105

Claims (52)

  1. T 세포 활성화의 인간 V-도메인 Ig 억제인자(human V-domain Ig Suppressor of T cell Activation)(인간 VISTA)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 단리된 항체이며, 여기서 항체는 면역에 대한 VISTA의 효과 중 하나 이상을 효능작용하거나 또는 촉진시키고, 인간 VISTA에 대한 상기 항체에 의해 도출되는 효능작용 효과는 T-세포 증식의 억제 및 염증전 사이토카인 발현의 억제를 포함하고, 상기 항체는 CD32A 또는 CD32를 비롯한 Fc 감마 수용체에 결합하는 인간 IgG2 불변 영역 또는 인간 IgG2 Fc 영역을 포함하고; CD32A 또는 CD32를 비롯한 Fc 감마 수용체에 결합하는 상기 인간 IgG2 불변 영역 또는 인간 IgG2 Fc 영역의 부재 하에 항체는 T-세포 증식 및 염증전 사이토카인 발현을 촉진하는 VISTA 길항제로서 작용하고; 추가로 상기 항체는 하기로부터 선택되는 특정 CDR을 포함하는, 단리된 항체.
    (i) 서열번호 140, 141 및 142의 VH CDR 및 서열번호 143, 144 및 145의 VL CDR;
    (ii) 서열번호 370, 371 및 372의 VH CDR 및 서열번호 373, 374 및 375의 VL CDR;
    (iii) 서열번호 380, 381 및 382의 VH CDR 및 서열번호 383, 384 및 385의 VL CDR;
    (iv) 서열번호 400, 401 및 402의 VH CDR 및 서열번호 403, 404 및 405의 VL CDR;
    (v) 서열번호 470, 471 및 472의 VH CDR 및 서열번호 473, 474 및 475의 VL CDR;
    (vi) 서열번호 500, 501 및 502의 VH CDR 및 서열번호 503, 504 및 505의 VL CDR 폴리펩타이드;
    (vii) 서열번호 740, 741 및 742의 VH CDR 및 서열번호 743, 744 및 745의 VL CDR; 또는
    (viii) 서열번호 770, 771 및 772의 VH CDR 및 서열번호 773, 774 및 775의 VL CDR.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 서열번호 146의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 148의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나;
    (ii) 서열번호 376의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 378의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나;
    (iii) 서열번호 386의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 388의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나;
    (iv) 서열번호 406의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 408의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나;
    (v) 서열번호 476의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 478의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나;
    (vi) 서열번호 506의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 508의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나;
    (vii) 서열번호 746의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 748의 VL 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
    (viii) 서열번호 776의 VH 폴리펩타이드 및 서열번호 778의 VL 폴리펩타이드를 포함하는,
    단리된 항체.
  3. 자가면역, 염증성 또는 알레르기성 질환 병태를 포함하는 환자에서 T 세포 증식 및 T 세포 활성도를 억제하거나 염증전 사이토카인의 발현을 감소시키기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 효능작용 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 상기 질환의 병리는 비정상적인 T 세포 증식, T 세포 활성도 또는 염증전 사이토카인의 발현과 관련된 것인, 약제학적 조성물.
  4. 요법을 필요로 하는 대상체에서의 요법에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 효능작용 항체를 함유하는 조성물이며, 상기 사용은 자가면역 또는 염증성 질환을 포함하는 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 효능작용 항체 또는 이를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 조성물.
  5. 자가면역, 알레르기, 염증, 또는 패혈증의 치료에 사용하기 위한, 또는 이식된 장기, 조직 또는 세포 이식을 받은 환자의 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 효능작용 항-인간 VISTA 항체를 함유하는 약제학적 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 환자에서 T 세포 증식, T 세포 활성도 또는 상기 염증전 사이토카인의 발현을 억제함으로써 상기 자가면역, 알레르기, 염증, 또는 패혈증을 치료하거나 상기 이식 수용자에서 상기 이식된 장기, 조직 또는 세포 이식에 대한 T 세포 반응을 예방하는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 염증전 사이토카인 분비의 감소 또는 T 세포 활성도의 감소를 필요로 하는, 알레르기, 자가면역, 염증, 및 암으로부터 선택된 병태를 포함하는 인간 대상체에서의 염증전 사이토카인 분비의 감소 또는 T 세포 활성도의 감소에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 항체를 함유하는 조성물이며, 여기서 알레르기, 자가면역, 염증, 또는 암의 병태의 질환 병리는 염증전 사이토카인의 발현과 관련되고, 여기서 상기 조성물은 대상체에서 상기 염증전 사이토카인을 억제하는 것인, 조성물.
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