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KR102486231B1 - 이식 가능한 의료 기기 - Google Patents

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KR102486231B1
KR102486231B1 KR1020167025044A KR20167025044A KR102486231B1 KR 102486231 B1 KR102486231 B1 KR 102486231B1 KR 1020167025044 A KR1020167025044 A KR 1020167025044A KR 20167025044 A KR20167025044 A KR 20167025044A KR 102486231 B1 KR102486231 B1 KR 102486231B1
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KR
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paclitaxel
medical device
delete delete
heparin
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KR1020167025044A
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English (en)
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KR20160133442A (ko
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페르 안토니
카린 레온틴
라스 빈센트
로버트 엘 클리크
폴 디 드럼헬러
테레사 에이 홀랜드
토드 제이 존슨
크지슈토프 알 피에르작
브루스 스타인하우스
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명에 따라 특히 고정화 헤파린 부분과 용출 가능한 파클리탁셀을 포함하는 코팅을 가진 이식 가능한 의료 기기가 제공되며, 이러한 기기의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

이식 가능한 의료 기기{IMPLANTABLE MEDICAL DEVICE}
본 발명은 고정화 헤파린 부분과 용출 가능한 파클리탁셀을 포함하는 코팅을 가진 이식 가능한 의료 기기 및 이러한 코팅된 기기의 제조 방법에 관한 것이다.
이식 가능한 의료 기기는 환자의 생체 구조를 치료하는데 빈번하게 사용된다. 이러한 기기는 생체 구조 내에 영구적으로 또는 반영구적으로 이식되어 환자를 치료할 수 있다. 이러한 기기의 예는 스텐트, 이식편, 스텐트 이식편, 필터, 판막, 폐색기(occluder), 마커(marker), 지도화 기기, 치료제 전달 장치, 인공장구, 펌프, 붕대, 이들의 조합, 및 다른 관강 내(endoluminal) 및 이식 가능한 기기를 포함한다.
이식 가능한 의료 기기는 이식물의 근처에 치료제를 전달하는데 사용될 수 있으며, 따라서 전신 전달과 대조적으로 국소화될 수 있다. 이러한 기기는 약물 용출 기기로서 설명될 수 있다. 예를 들어, 국소화 혈관 질환의 경우에, 약물의 전신 투여는 바람직할 수 없으며, 그 이유는 약물이 치료되지 않을 신체의 부분에 원하지 않는 작용을 미칠 수 있기 때문이거나, 이환 혈관계의 치료가 전신 투여에 의해 달성될 수 없는 고 농도의 약물을 필요로 하기 때문이다. 따라서 흔히 약물을 혈관 조직에 국소화 방식으로 투여하는 것이 바람직하다.
용출 가능한 약물로 코팅되는 스텐트 또는 스텐트 이식편을 포함하여, 국소화 약물을 위한 일부 기기가 알려져 있다.
혈관 질환의 국소화 치료를 위해, 특히 재협착의 예방과 치료를 위해 흔히 사용되는 약물은 파클리탁셀이다. 파클리탁셀은 다양한 코팅 기술을 사용하여 기기의 표면상에 코팅될 수 있다. 한 가지 기술은 분말 방법을 사용하여 건조 형태로, 또는 용매 방법을 사용하여, 용액으로 또는 현탁액으로 파클리탁셀을 부형제와 배합하는 것을 포함한다. 게다가 파클리탁셀 부형제 배합물을 기기의 표면에 분말의 형태로 또는 용액 또는 현탁액의 도포 후 건조 단계를 통해 도포한다.
파클리탁셀 부형제 배합물을 만들 때, 그리고 배합물을 의료 기기 상에 코팅할 때 고려되어야 하는 요인이 많다. 일반적으로, 약물과 부형제를 배합하고, 의료 기기를 약물 부형제 배합물로 코팅하는 것은 복잡한 기술 영역이다. 이들은 압축(의료 기기의 팽창 상태에서 코팅되는 경우) 후 의료 기기에 대한 약물 부착성을 유지하는 것, 그 외에 의료 기기가 표적 부위에 도달할 때까지 부착성을 유지한 다음 약물을 표적 부위에 원하는 방출 및 흡수 동태로서 전달하는 것(즉 전개 후 용출)에 대한 부가 과제와 함께, 통상의 제제화 과제, 예컨대 경구 또는 주사 약제의 과제를 포함한다. 저장 시 파클리탁셀과 부형제의 화학적 분해가 또한 고려되어야 하며, 추가의 주요 조건은 파클리탁셀이 이식 가능한 의료 기기 상에 코팅으로 제제화될 때 살균 공정, 특히 에틸렌 옥사이드 살균 공정에서 실질적으로 손상되지 않고 존재해야 한다는 것이다.
따라서 혈관 질환의 국소화 치료에 적합한 파클리탁셀 부형제 배합물을 개발할 필요가 있다. 특히, 제조 공정과 조작 중에 기기에 대해 양호한 접착성을 가지지만, 표적 혈관 조직에 이식될 때 최적 파클리탁셀 방출 특성을 나타내는 코팅을 개발할 필요가 있다.
의료 기기가 신체에 이식될 때 여러 가지 상이한 반응이 시작되며, 이들 중 일부는 염증을 초래하고, 일부는 기기 표면과 접촉 시 혈액의 응고를 초래한다. 이들 심각한 부작용에 대응하기 위해, 잘 알려진 항응고제 헤파린이 의료 기기가 환자의 신체 내에 위치하기 전에, 또는 의료 기기가 환자의 체액과 접촉할 때 항혈전 효과를 제공하기 위해, 환자에게 전신으로 장기간 투여된다. 헤파린 코팅된 표면은 또한 생체적합성이 있는 경향이 있고, 따라서 염증을 방지하고/감소시킨다.
트롬빈은 일부 응고 인자들 중 하나이며, 이들은 모두 함께 작용하여 혈액과 접촉하는 표면에서 혈전의 형성을 초래한다. 항트롬빈(또한 안티트롬빈 III로서 알려짐)("ATIII")은 가장 탁월한 응고 억제제이다. 이것은 트롬빈 및 다른 응고 인자의 작용을 중화하며, 따라서 혈액 응고를 제한하거나 한정한다. 헤파린은 항트롬빈이 응고 인자를 억제하는 속도를 상당히 향상시킨다. 헤파린 보조 인자 II("HCII")는 헤파린의 존재 하에 트롬빈을 신속히 억제하는 또 다른 응고 인자이다.
그러나 고 용량의 헤파린에 의한 전신 치료는 흔히 출혈이 지배적인 심각한 부작용과 관련되어 있다. 헤파린 요법에 대한 또 다른 흔하지 않지만, 심각한 합병증은 혈전증(정맥 및 동맥 둘 다)을 일으킬 수 있는 헤파린 유발 저혈소판증이라 불리는 알레르기 반응의 발현이다. 예를 들어 수술 중 고 용량의 전신 헤파린 치료는 또한 필요에 따라 활성화된 응고 시간의 빈번한 검측(헤파린 요법을 검측하고, 안내하는데 사용된) 및 상응하는 용량 조정을 필요로 한다.
따라서 환자의 전신 헤파린화에 대한 요구가 불필요하거나 제한될 수 있는 해결책을 찾아냈다. 이는 헤파린의 항응고 특성을 사용하여 의료 기기의 표면 개질을 통해 달성될 수 있다고 밝혀졌다. 따라서 헤파린의 층이 의료 기기의 표면에 부착되며, 따라서 표면에 항혈전성을 부여하는, 다수의 다소 성공적인 기술이 개발되었다. 장기 생물 활성이 필요한 기기에 대해, 헤파린은 바람직하게는 침출 및 분해에 대해 내성이 있어야 한다.
헤파린은 음 전하를 띠는 황산염과 카르복실산 기를 단당류 단위 상에 지닌 다당류이다. 따라서 다가양이온성(polycationic) 표면에 헤파린의 이온성 결합이 시도되었으나, 헤파린이 표면으로부터 침출됨에 따라 표면 개질은 안정성의 부족을 겪고, 기능의 부족을 초래하였다. 이후, 상이한 표면 개질을 준비하였으며, 여기서 헤파린을 표면상의 기에 공유 결합시켰다.
의료 기기에 항혈전성을 부여하는데 가장 성공적인 방법 중 하나는 기기의 개질된 표면에 헤파린 단편의 공유 결합이었다. 일반적인 방법과 이의 개선은 다양한 특허 문헌에 기재되어 있다(유럽 특허 제0086186호, 유럽 특허 제0086187호, 유럽 특허 제0495820호 및 미국특허 제6,461,665호 참조, 이들을 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 원용한다).
이들 특허에서는 말단 알데히드기를 지니도록 개질된 헤파린을 일차 아미노기를 지니도록 개질된 의료 기기 위 표면과 반응시킴으로써 헤파린화된 표면의 제조를 기재한다. 계 내에서 환원되어 안정한 이차 아민 링커를 형성하며, 따라서 공유 결합으로 헤파린을 고정하는 중간체 시프 염기가 형성된다.
헤파린의 생물 활성을 보유하면서 헤파린을 공유 결합하는 추가 방법은 국제특허출원 공개 제2010/029189호, 국제특허출원 공개 제2011/110684호 및 국제특허출원 공개 제2012/123384호에 기재되어 있다(이들을 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 원용한다).
일 양태에서, 본 발명은
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 표면이 있는, 이식 가능한 의료 기기로서,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 의료 기기를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
i) 의료 기기를 처리하여 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층을 제공하는 단계; 및 추가로
ii) 의료 기기를 처리하여 용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 제공하는 단계를 포함하는 코팅된 이식 가능한 의료 기기의 제조 방법으로서,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 제조 방법을 제공한다.
도 1은 혈액 접촉 평가 시험(실시예 20) 후 본 발명의 스텐트 이식편 및 비교기에 대한 혈소판 소비를 나타낸다.
도 2는 혈액 접촉 평가 시험(실시예 20) 후 본 발명의 스텐트 이식편 상에 응혈 형성의 부재를 나타낸다.
도 3은 조작 전 본 발명의 스텐트 이식편의 표면에 대한 SEM 화상(실시예 21)을 나타낸다.
도 4는 조작 후 본 발명의 스텐트 이식편의 표면에 대한 SEM 화상(실시예 21)을 나타낸다.
도 5는 고정화 헤파린의 코팅(제1 코팅 층)이 있고, 없는 스텐트 이식편의 염료 용매 캐스팅(실시예 23)을 나타낸다.
도 6은 상호접속 불소 중합체 웹을 가진 스텐트(미국특허 출원 공개 제2009/0182413호에 기재된)를 나타낸다.
도 7은 스텐트 부재와 이식편 부재로 이루어진 스텐트 이식편을 나타낸다.
도 8은 압축 및 확장 전 및 후에 본 발명의 스텐트 이식편 및 비교기에 대한 파클리탁셀 함량(실시예 5)을 나타낸다.
도 9는 관형 기기가 양쪽 단부에서 제2 미립자 코팅 층으로 코팅되어 있는 코팅 배열을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 실시형태에서 몇몇 가능한 제1 코팅 층 및 제2 미립자 코팅 층 배열을 나타낸다.
이식 가능한 의료 기기 및 재료
이식 가능한 의료 기기는 생체 구조에, 예를 들어 혈관계 또는 다른 신체 관강, 공간 또는 공동으로 이식되어 치료 효과를 제공하는 기기이다. 이식 가능한 기기는 이들을 전달하는 긴급 수술 과정 후 생체 구조에 부분적으로 또는 전체적으로 남겨진다. 치료 부위로 일시적으로 삽입되는(즉 동일한 수술 과정에서 삽입된 다음 제거되는) 기기, 예컨대 의료용 벌룬(예를 들어, 경피 경관적 혈관성형술(PTA) 중에 혈관계로 삽입되는 벌룬)은 본 발명의 문맥 내에서 이식 가능한 의료 기기인 것으로 고려되지 않는다. 따라서 이식 가능한 의료 기기는 의료용 벌룬이 아니다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 관형 의료 기기이다. 적합하게는 이식 가능한 의료 기기는 이식 가능한 관강 내 의료 기기, 특히 이식 가능한 혈관 내 의료 기기이다.
이식 가능한 의료 기기의 예는 스텐트, 이식편, 스텐트 이식편, 내재 필터, 판막, 폐색기, 마커, 지도화 기기, 치료제 전달 장치, 인공장구, 펌프와 붕대 및 다른 관강 내 및 이식 가능한 기기를 포함한다.
이식 가능한 의료 기기의 추가 예는 내재의 모니터링 장기 주입 라인, 동맥 라인, 연속 지주막하 주입용 기기, 공급 튜브, CNS 션트(예를 들어, 뇌실 흉막 션트, 뇌실 심방(VA) 션트, 또는 뇌실 복막(VP) 션트), 실 복막 션트, 실 심방 션트, 문맥 체 정맥 션트와 복수용 션트, 혈관으로부터 색전 및 혈전과 같은 폐색물의 여과 또는 제거를 위한 기기, 폐색된 신체 통로에 개방성을 복원하는 확장 기기, 통로 또는 공간을 폐색하거나 충전하는 수단을 선택적으로 전달하는 폐색 기기, 및 카테터와 같은 경혈관 기기용 구심 기구 장치를 포함한다.
본 발명의 이식 가능한 의료 기기의 추가 예는 카테터이다. 카테터의 예는 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 혈액 투석 카테터를 포함하나, 이들에 한정되지 않으며, 코팅된 카테터와 같은 카테터는 이식 가능한 정맥 카테터, 터널화(tunnelled) 정맥 카테터, 심장에서 또는 말초 정맥과 동맥에서 혈관 조영술, 혈관 성형술 또는 초음파 과정에 유용한 관상 동맥 카테터, 간 동맥 주입 카테터, CVC(중심 정맥 카테터), 말초 정맥 카테터, 말초 삽입된 중심 정맥 카테터(PIC 라인), 부동화 벌룬 선단 폐 동맥 카테터, 완전 비경구 영양 카테터, 장기 내재 카테터(chronic dwelling catheter)(예를 들어, 장기 내재 위장 카테터 및 장기 내재 비뇨생식기 카테터), 복막 투석 카테터, CPB 카테터(심폐 바이패스), 도뇨 카테터 및 마이크로카테트(예를 들어 두개 내 적용을 위한)를 포함한다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트이다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 이식편이다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 분기 스텐트, 벌룬 팽창형 스텐트 또는 자기 확장형 스텐트와 같은 스텐트이다. 스텐트는 브레이즈(braids), 권선 형태, 레이저 절단 형태, 침착물, 3-D 인쇄 구조체, 또는 이들의 조합으로서 구성되거나, 길이 조정성을 가진 형태를 포함하여, 관강 벽 또는 부위에 지지하는 다른 구조 형태를 취한다. 스텐트는 금속, 금속 합금, 예컨대 스테인리스강 및 니켈 티탄 합금(NiTi, 또는 니티놀), 중합체, 세라믹, 생분해성 재료(예컨대 생분해성 중합체, 세라믹, 금속 및 금속 합금), 또는 이들의 조합을 포함하여 생체 적합성 재료로 구성된다. 스텐트는 실질적으로 단일 형태일 수 있거나 별도 부품, 예를 들어 링을 포함할 수 있다. 단일이든지 또는 부품으로 구성되든지, 스텐트 구조체는 지주, 힌지, 커넥터, 또는 스텐트를 완전히 또는 부분적으로 늘어서거나 덮는 재료에 의해 함께 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, 스텐트 구조체는 미국 특허출원 공개 제2009/0182413호(고어 엔터프라이즈 홀딩즈사(Gore Enterprise Holdings, Inc.), 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재되어 있고, 도 6에 도시한 바와 같이 불소 중합체 형성 "웹"과 결합한다.
일 실시형태에서, 의료 기기는 금속, 금속 합금, 중합체, 세라믹, 생분해성 재료, 또는 이들의 조합으로부터, 특히 금속 또는 금속 합금으로부터 형성되는 스텐트이다. 일 실시형태에서, 스텐트는 스테인리스강으로부터 형성된다. 또 다른 실시형태에서, 스텐트는 니티놀로부터 형성된다.
스텐트 이식편은 전형적으로 스텐트 부재와 이식편 부재를 포함한다. 스텐트에 관해 상기에 기재한 양태는 스텐트 이식편의 스텐트 부재와 동일하게 적용된다. 이식편은 전형적으로 폐쇄된 벽 또는 개구부가 있는 벽을 가진, 관형 부재로서 구성된다. 이식편 재료는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)을 포함하여, 불소 중합체와 같은 생체 적합성 재료를 포함한다. 다른 적합한 이식편 재료는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 초고 분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)과 같은 중합체를 포함한다. 이식편 재료는 상이한 강도, 밀도, 치수, 다공성 및 다른 기능 특성을 지니도록 제조될 수 있으며, 필름, 압출물, 전자방사된(electrospun) 재료, 코팅, 침착물, 또는 성형품의 형태를 취할 수 있다. 이식편은 단독으로 사용될 수 있거나 이식편 재료는 스텐트 구조체를 완전히 또는 부분적으로 늘어서거나 덮을 수 있다. 일 실시형태에서, 스텐트 이식편은 미국특허 제5,876,432호(고어 엔터프라이즈 홀딩즈사, 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재되어 있는 형태를 취할 수 있다. 전형적인 스텐트 이식편 구조를 도 7에 도시한다.
또 다른 실시형태에서, 스텐트 이식편은 미국 특허출원 공개 제2009/0076587호(고어 엔터프라이즈 홀딩즈사, 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재한 바와 같이, 스텐트를 이의 길이 일부에 일체화하는 혈관 이식편이다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 여기서 스텐트 부재는 니티놀을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 여기서 이식편 부재는 중합체, 적합하게는 생체 적합성 중합체로부터 형성된다. 적합하게는 이식편 부재는 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)과 같은 불소 중합체로부터 형성된다. 일 실시형태에서, 이식편 부재는 ePTFE로 구성된다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 부재와 이식편 부재를 포함하는 스텐트 이식편이며, 여기서 스텐트 부재는 니티놀을 포함하고, 이식편 부재는 ePTFE를 포함한다.
제1 코팅 층 및 제2 미립자 코팅 층으로 코팅하기 전에, 스텐트, 스텐트 이식편 및 이식편을 중합체 및 프라이머 층과 같은 다양한 재료로 덮는다. 일 실시형태에서, 스텐트 또는 이식편 구조체를 개질하여 기기에 도포하는 치료제, 특히 파클리탁셀을 수용하거나 방출하는 기기의 능력을 향상시킨다. 예를 들어, 치료제가 적재되는 스텐트 지주에 피트(pit) 또는 막힌 구멍이 형성될 수 있다.
미국 특허출원 공개 제2010/0152841호(데이브(Dave) 외 그의 공동 발명자, 본원에서 참조로서 원용한다)에서는 다수의 유익한 제제의 전달을 위한 개구부와 항혈전제의 표면 코팅을 가진, 인간 또는 동물의 신체 관강 내에 이식될 수 있는 확장 가능하고, 제거 불가능한 의료 기기를 기재하고 있다. 또한 항혈전제 코팅과 다른 치료제/중합체 매트릭스 사이에 사용하기 위한 프라이머 코팅이 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 코팅 전에 이식 가능한 의료 기기는 다공성 물질을 가진 표면을 포함하거나, 다공성 물질로 피복된다. 일 실시형태에서, 이러한 다공성 물질은 불소 중합체 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 발포 PTFE(ePTFE), 불소화 에틸렌 프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 미국특허 제8,658,707호(더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠(W.L. Gore and Associates), 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재된 바와 같은, 아세테이트, 알코올, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 등을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 그 외에 이들의 조합이다. 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드를 특징으로 한 발포 PTFE의 구조는 미국특허 제3,953,566호 및 제4,187,390호(더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠; 둘 다 본원에서 참조로서 원용한다)에 교시되어 있다. 일 실시형태에서, 다공성 물질은 피브릴 또는 피브릴과 노드가 있는 물질 구조를 가진 ePTFE를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 피브릴 또는 피브릴과 노드는 이식 가능한 의료 기기의 치수가 변함에 따라 크기, 치수, 또는 배향이 바뀐다. 또 다른 실시형태에서, 다공성 물질은 편물화, 직조화 또는 편조화 폴리에스테르이다.
일 실시형태에서, 코팅된 이식 가능한 의료 기기는 코팅 중 적어도 일부 주위에 배치되는 덮개를 가진다. 이러한 덮개는 전형적으로 컨스트레인트(constraint) 또는 시스로서 기재되며, 스텐트 또는 스텐트 이식편과 같은 의료 기기의 트래킹 및 전달을 보조하는데 사용된다. 컨스트레인트는 본 발명의 이식 가능한 의료 기기와 별도 독립체인 것으로 고려된다. 일 실시형태에서, 컨스트레인트는 코팅된 이식 가능한 의료 기기 위에 배치된다. 컨스트레인트는 다공성 또는 투과성을 지니는 임의 재료를 포함하여, 임의의 생체 적합성 재료를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 다공성 또는 투과성은 재료가 변형되거나 그렇지 않으면 치수가 변경될 때 달라진다.
컨스트레인트 재료의 표면(들) 또는 외부 형태는 텍스처, 돌출부, 와이어, 블레이드, 스파이크, 스코러(scorer), 함몰부, 홈, 코팅, 입자, 등에 의해 변형될 수 있다. 이들 변형부는 치료제가 전달될(또는 전달된) 조직을 변형시키는 것, 본 발명의 이식 가능한 의료 기기의 시스템의 배치를 제어하는 것, 및 유체 전달을 안내하는 것과 같은 다양한 목적을 수행할 수 있다. 이러한 텍스처는 치료제의 전달을 더 깊은 조직상에 더 깊게 및/또는 더 깊은 조직으로 증가시키는데 도움이 될 수 있다. 이러한 텍스처는 덮개 재료로 구성될 수 있거나, 첨가된 물질로 구성될 수 있다.
컨스트레인트는 방사선 불투과성 마커를 포함할 수 있거나 이에 의해 표시될 수 있거나 이의 전체가 방사선 불투과성인 것으로 구성될 수 있다. 본 발명의 확장형 의료 기기를 적절히 트래킹하고, 위치시키기 위해 이러한 방사선 불투과성 인디케이터를 임상의가 사용한다. 미국특허 제8,753,386호(쇼오(Shaw), 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재된 바와 같이 스텐트 이식편의 최적 위치는 현재 다양하게 알려지거나 아직 알려지지 않은 기술에 의해 결정될 수 있다.
이식 가능한 의료 기기, 특히 이식 가능한 의료 기기의 표면은 상기에 기재한 1종 이상의 재료로 구성될 수 있다. 이식 가능한 의료 기기는 특히 금속 또는 합성 또는 천연 유기 또는 무기 중합체 또는 세라믹 물질을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 실질적으로 이루어지거나, 형성될 수 있다.
따라서 일 실시형태에서 이식 가능한 의료 기기, 특히 이식 가능한 의료 기기의 표면은 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리페닐렌 설파이드, 폴리페닐렌 옥사이드, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카보네이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 고무, 실리콘 고무, 폴리히드록시애시드, 폴리알릴아민, 폴리알릴알코올, 폴리아크릴아미드, 및 폴리아크릴산, 스티렌 중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌과 이의 공중합체, 발포 폴리테트라플루오로에틸렌과 이의 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물과 같은 재료를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 합성 또는 천연 유기 또는 무기 중합체 또는 재료로 구성된다. 이들 부류 중 일부는 열경화성 수지 및 열가소성 중합체로서 이용 가능하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공중합체"는 2종 이상의 단량체, 예를 들어 2, 3, 4, 5 등등의 단량체로부터 형성되는 임의 중합체를 의미하는데 사용될 것이다. 생체 재흡수성 물질, 예컨대 폴리(D,L-락티드)와 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체가 또한 유용하다. 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트) 삼블록 공중합체(PGA:TMC)와 같은 삼블록 공중합체를 포함하는 부직포, 생체 흡수성 웹 재료가 또한 유용하다(미국특허 제7,659,219호에 기재됨; 비란(Biran) 외 그의 공동 발명자). 유용한 폴리아미드는 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 재료의 일부 공중합체에 대한 예는 PEBAX®의 상표명 하에 엘프 아토쳄 노쓰 아메리카사(Elf Atochem North America, 펜실베니아 주 필라델피아 소재)로부터 입수 가능한 폴리에테르-블록-아미드를 포함한다. 또 다른 적합한 공중합체는 폴리에테르에스테르아미드이다. 적합한 폴리에스테르 공중합체는 예를 들어 HYTREL.RTM의 상표명 하에 듀퐁사(DuPont, 델라웨어 주 윌밍톤 소재)로부터 입수 가능한 공중합체와 같은 폴리에틸렌 테테프탈레이트와 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스테르 에테르 및 폴리에스테르 엘라스토머 공중합체를 포함한다. 스티렌 말단 블록, 및 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜, 등으로부터 형성되는 미드블록을 가진 블록 공중합체와 같은 블록 공중합체 엘라스토머가 본원에서 사용될 수 있다. 다른 스티렌 블록 공중합체는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체에서 블록 공중합체가 폴리에스테르 또는 폴리아미드의 경질 세그먼트와 폴리에테르의 연질 세그먼트로 구성되는 특정 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머가 또한 본원에서 사용될 수 있다. 다른 유용한 물질은 폴리스티렌, 폴리(메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리(비닐아세테이트), 폴리(비닐 알코올), 염소 함유 중합체 예컨대 폴리(비닐) 클로라이드, 폴리옥시메틸렌, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레탄, 페놀 수지(phenolics), 아미노-에폭시 수지, 폴리에스테르, 실리콘, 셀룰로오스계 플라스틱, 및 고무류 플라스틱이다. 이들 물질의 조합이 가교와 함께 및 가교 없이 사용될 수 있다. 중합체 물질은 임의로 충전제 및/또는 착색제, 예컨대 중합체 물질에 방사선 불투과성을 부여하는 금, 바륨, 또는 탄탈 충전제와 블렌딩될 수 있다. 중합체 물질은 임의로 본 기술에서 공지된 방법, 예컨대 산 또는 염기 에칭, 가수분해, 암모니아분해, 플라스마 개질, 플라스마 접합, 코로나 방전 개질, 화학 증착, 이온 주입, 이온 스퍼터링, 오존화, 광개질(photomodification), 전자 빔 개질, 감마 빔 개질, 등을 사용하여 벌크 특성을 유지하면서 중합체 물질의 표면에서 개질될 수 있다. 일 실시형태에서, 의료 기기의 표면은 나일론으로 구성된다.
이식 가능한 의료 기기, 특히 이식 가능한 의료 기기의 표면은 불소화 중합체 예컨대 불소 중합체, 예를 들어 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불소화 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 미국특허 제8,658,707호(더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠, 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재된, 아세테이트, 알코올, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 등을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 그 외에 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 중합체 사슬, 발포 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리아미드, 엘라스토머 및 이들의 혼합물, 블렌드 및 공중합체 또는 이들의 유도체 사이에 가교와 함께 및 가교 없이 상기의 조합이 또한 예상된다. ePTFE는 본 발명의 의료 기기에서 특히 유용한 다공성 마이크로구조체를 가진다. 일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 ePTFE를 포함한다. 적합하게는 이식 가능한 의료 기기의 표면은 ePTFE로 구성된다. ePTFE로 구성되는 기기의 정확한 다공성은 ePTFE 성분의 특성 및 기기가 처리되는 방식에 좌우될 것이다. ePTFE로 구성되는 기기의 다공성은 미국 특허출원 공개 제2013/0231733호(더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠사, 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재된 바와 같이, 다양한 방법 및 파라미터를 사용하여 평가될 수 있다.
이식 가능한 의료 기기, 특히 이식 가능한 의료 기기의 표면은 또한 생체 적합성 금속, 티탄, 스테인리스강, 고 질소 스테인리스강, 금, 은, 로듐, 아연, 백금, 루비듐, 구리 및 마그네슘, 및 이들의 조합을 포함하나, 이들에 한정되지 않는, 금속으로 구성될 수 있다. 적합한 합금은 L-605, MP35N, 엘질로이와 같은 코발트 크롬 합금을 포함하는 코발트 합금, 니켈 티탄 합금(예컨대 니티놀)을 포함하는 티탄 합금, 탄탈, 및 니오븀 합금, 예컨대 Nb-1% Zr, 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 의료 기기는 스텐트이며, 스테인리스강, 탄탈, 티탄 합금 및 코발트 합금으로부터 선택되는 생체 적합성 금속으로 구성된다. 이식 가능한 의료 기기, 특히 이식 가능한 의료 기기의 표면은 또한 규소 산화물, 알루미늄 산화물, 알루미나, 실리카, 히드록시아파타이트, 유리, 칼슘 산화물, 폴리실란올, 및 산화제일인을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 세라믹 기질로 구성될 수 있다.
코팅 층
본 발명의 이식 가능한 의료 기기 상의 코팅은 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및 용출 가능한 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함한다.
제1 코팅 층
제1 코팅 층은 고정화 헤파린 부분을 포함한다. 용어 "헤파린 부분"은 헤파린 분자, 헤파린 분자의 단편, 또는 헤파린의 유도체 또는 유사체를 의미한다. 헤파린 유도체는 헤파린의 임의 기능적 또는 구조적 변형체일 수 있다. 대표적인 변형체는 헤파린의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨 헤파린(예 헤프살(Hepsal) 또는 풀라린(Pularin)), 칼륨 헤파린(예 클라린(Clarin)), 리튬 헤파린, 칼슘 헤파린(예 칼시파린(Calciparine)), 마그네슘 헤파린(예 쿠테프린(Cutheparine)), 및 저 분자량 헤파린(예를 들어 산화적 탈중합, 효소 분해 또는 탈아민적 분해(deaminative cleavage)에 의해 제조됨, 예를 들어 아르데파린 나트륨, 틴자파린 또는 달테파린)을 포함한다. 다른 예는 헤파린 설페이트, 헤파리노이드, 헤파린계 화합물 및 소수성 반대 이온을 가진 헤파린을 포함한다. 다른 바람직한 항응고체는 인자 Xa의 항트롬빈 매개 억제를 수반하는 "폰다파리눅스"(fondaparinux) 조성물(예를 들어 글락소스미드클라인(GlaxoSmithKline)제 아릭스트라(Arixtra))로서 지칭된 합성 헤파린 조성물을 포함한다. 헤파린의 추가 유도체는 예를 들어 약산성 아질산 분해(미국특허 제4,613,665호) 또는 과요오드산염 산화(미국특허 제6,653,457호) 및 헤파린 부분의 생물 활성이 보존되는, 본 기술에서 공지된 다른 변형 반응에 의해 개질되는 헤파린 및 헤파린 부분을 포함한다. 헤파린 부분은 또한 하기에 기재하는 링커 또는 스페이서에 결합하는 이러한 부분을 포함한다.
일 실시형태에서, 헤파린 부분은 전장(full length) 헤파린이다.
탈황산화 헤파린, 및 예를 들어 우론산 부분의 카르복실산기를 통해 작용기를 가진 헤파린은 다른 형태의 헤파린에 대해 이들의 일반적으로 감소한 항응고 특성 때문에 다른 형태의 헤파린보다 더 적합하지 않다. 따라서 일 실시형태에서 헤파린 부분은 탈황산화 헤파린이 아니다. 카르복실산기의 일 작용기화 또는 낮은 작용기화 정도는 헤파린 생물 활성이 보존되는 한 허용될 수 있다.
미국특허 제6,461,665호(스콜란더(Scholander); 본원에서 참조로서 원용한다)에서는 고정화 전에 헤파린을 처리함으로써 표면 고정화 헤파린의 항혈전 활성을 개선하는 것을 개시하고 있다. 개선은 고온에서 또는 높은 pH에서 헤파린을 처리함으로써, 또는 아민, 알코올, 티올 또는 고정화 아미노, 히드록실 또는 티올 기와 같은 친핵성 촉매와 헤파린을 접촉시킴으로써 달성된다.
헤파린 부분은 기기의 수명 동안 이것이 실질적으로 모두 기기에 부착된 채로 남아있다(제1 코팅 층의 부분으로서)는 의미로 "고정화"된다. 헤파린 부분은 제1 코팅 층으로부터 실질적으로 용출하거나 침출하지 않는다. 하기에 논의하는 바와 같이, 헤파린 부분은 다양한 방법에 의해 고정화될 수 있다. 바람직하게는 헤파린 부분은 공유 결합으로 고정화된다.
헤파린 부분은 이식 가능한 의료 기기의 표면상에, 바람직하게는 중합체 위 고정화를 통해 고정화된다. 따라서 일 실시형태에서, 제1 코팅 층은 중합체를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제1 코팅 층은 중합체를 포함하며, 여기서 헤파린 부분은 중합체에 부착된다. 본 실시형태에서, 중합체를 의료 기기에 도포한 후, 중합체에 헤파린 부분의 고정화를 수행할 수 있다. 대안으로, 헤파린 부분을 처음에 중합체에 고정화한 다음, 고정화 중합체 헤파린 콘주게이트를 이식 가능한 의료 기기의 표면에 도포할 수 있다.
따라서 일 실시형태에서, 제1 코팅 층은
a) 의료 기기를 처리하여 중합체 코팅 층을 제공하는 단계; 및 그 후
b) 상기 중합체 층을 헤파린 부분과 반응시켜 헤파린 부분을 중합체 코팅 층에 고정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
또 다른 실시형태에서, 제1 코팅 층은
a) 중합체를 헤파린 부분과 반응시키며, 이에 의해 중합체 헤파린 콘주게이트를 형성하는 단계로서, 헤파린 부분은 중합체에 고정화되는 단계;
b) 의료 기기를 단계 a)의 중합체 헤파린 부분 콘주게이트로 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
헤파린 부분은 중합체에 다양한 방법에 의해 고정화될 수 있다. 일 실시형태에서, 헤파린 부분은 중합체에 공유 결합으로 결합한다. 적합하게는 헤파린 부분은 중합체에 공유 결합으로 단점(end-point) 결합하며, 바람직하게는 헤파린 부분의 환원 단부(환원 말단의 위치 C1)를 통해 연결된다.
대표적인 단점 결합 방법은 유럽특허 제0086186호(람(Larm); 본원에서 참조로서 원용한다)에 기재되어 있으며, 이는 일차 아미노기를 함유하는 다른 형태의 기질에 올리고머 또는 중합체 유기 물질의 공유 결합 방법을 개시하고 있다. 헤파린일 수 있는, 커플링되는 물질을 디아조화에 의해 분해시켜 유리 말단 알데히드기를 가진 물질 단편을 형성한다. 그 후 물질 단편을 이의 알데히드기를 통해 기질의 아미노기와 반응시켜 시프 염기를 형성한 다음, 이차 아민으로 전환한다(환원을 통해). 헤파린의 단점 결합, 특히 환원 단점 결합(유럽특허 제0086186호에서 상기에 기재한 바와 같이)에 대한 장점은 헤파린 부분의 생물 활성이 헤파린 부분의 다른 곳에서 결합과 비교할 때 항트롬빈 상호 작용 부위의 향상된 이용 가능성으로 인해 최대화된다는 것이다.
헤파린 부분이 고정화되어 있는 중합체의 특성은 헤파린 부분의 얻어지는 생물 활성에 영향을 줄 수 있다. 유럽특허 제0086187호(괼란더(Goelander) 외 그의 공동 발명자; 본원에서 참조로서 원용한다)에서는 가교제로서 디알데히드 및 일차 아민기를 함유한 중합체 양이온성 계면활성제의 복합체를 지닌 기질에 헤파린을 포함하여 음이온성 화합물의 고정화를 기재하고 있다. 디알데히드의 첨가로 향상된 계면활성제 특성을 제공하며, 의외로 음이온성 화합물과 강한 정전 결합을 유도할 수 있다. 공유 결합 또는 이온 결합을 통해 헤파린을 복합체에 세게 결합시키는 예가 기재되어 있다. 괼란더 외 그의 공동 발명자의 교시를 기반으로 한 유럽특허 제0495820호(람(Larm) 외 그의 공동 발명자; 본원에서 참조로서 원용한다)에서는 크로톤알데히드가 글루타르알데히드 외에 복합체에서 가교제로서 사용될 때, 표면에 공유 결합된 헤파린(상기 유럽특허 제0086186호에서 기재된 바와 같이)은 향상된 활성을 가진다고 기재하고 있다.
따라서 일 실시형태에서, 제1 코팅 층은 양이온성 중합체, 전형적으로는 폴리아민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 양이온성 중합체는 가교된다.
헤파린 부분을 상기 유럽특허 제0086186호에 기재된 이차 아민 외에 링커를 통해 중합체에 공유 결합시킬 수 있다. 국제특허출원 공개 제2010/029189호(카르메다 에이비(Carmeda AB))에서는 1,2,3-트리아졸 결합을 통해 표면에 헤파린과 같은 항응고제의 공유 결합을 기재하고 있다. 문헌에서는 폴리아민의 아지드 또는 알킨 작용기화; 알킨 및 아지드 작용기를 가진 헤파린의 제조(둘 다 천연 및 아질산 분해된 헤파린); 및 1,2,3-트리아졸 링커를 통해 유도체화 중합체에 유도체화 헤파린을 결합하는 반응을 기재하고 있다. 국제특허출원 공개 제2011/110684호(카르메다 에이비 외 그의 공동 출원인)에서는 티오에테르를 포함하는 링커를 통해 중합체 표면에 헤파린과 같은 항응고체의 공유 결합을 기재하고 있다.
국제특허출원 공개 제2012/123384호(고어 엔터프라이즈 홀딩즈사, 본원에서 참조로서 원용한다)에서는 항응고체, 특히 헤파린을 지닌 다수의 과분지화 중합체 분자를 포함하는 코팅을 가진 기기를 개시하고 있다.
헤파린 부분이 위에 고정화되어 있는 중합체, 특히 헤파린 부분이 위에 공유 결합되어 있는 양이온성 중합체는 양이온성 중합체와 음이온성 중합체의 1 이상의 코팅 이중층 위에 스스로 배치될 수 있다.
따라서 일 실시형태에서 제1 코팅 층은 양이온성 중합체와 음이온성 중합체의 1 이상의 코팅 이중층을 포함하며, 최내층은 양이온성 중합체의 층이고, 최외층은 헤파린 부분을 공유 결합시킨 양이온성 중합체의 외부 코팅 층이다.
제1 코팅 층은 바람직하게는 표면의 부분(바람직하게는 항혈전성임) 또는 물체의 표면 전체가 피복되어 있는 1 이상의 코팅 이중층, 예를 들어 2 이상, 또는 3 또는 4 또는 5 예를 들어 20 이하의 코팅 이중층을 포함할 수 있다(다층 박막 ISBN: 978-3-527-30440-0). 최적수의 이중층은 물체가 제조되는 물질의 형태, 및 표면의 예상되는 용도에 좌우될 것이다. 표면은 필요하다면 1매씩 구성될 수 있다. 표면의 전체를 제공하는데 필요한 이중층의 수와 특성을 통상의 기술자가 쉽게 결정할 수 있다. 코팅 이중층(들)은 고체 물체의 표면 위에 고분자량 양이온성 중합체, 예를 들어 폴리아민(예를 들어 유럽특허 제0495820B1호(노르스크 히드로 에이/에스(Norsk Hydro A/S); 본원에서 참조로서 원용한다)의 실시예에서 사용된 예를 들어 폴리에틸렌이민)을 흡착시키고, 필요하다면 폴리아민을 예를 들어 크로톤알데히드 및/또는 글루타르알데히드와 같은 알데히드 가교제와 가교시키며(상기 유럽특허 제0086187호 및 유럽특허 제0495820호 참조), 이후 다당류의 흡착된 층 하나 이상을 얻기 위해 음이온성 중합체, 예를 들어 음이온성 다당류, 예를 들어 황산덱스트란의 용액을 도포함으로써 형성될 수 있다. 따라서 제1 코팅 층은 고분자량 폴리아민의 층 및 음이온성 다당류의 층을 포함할 수 있다. 더 일반적으로는, 제1 코팅 층은 양이온성 중합체(예를 들어 폴리아민) 및 음이온성 중합체(예를 들어 음이온성 다당류)의 1 이상의 코팅 이중층을 포함할 수 있으며, 최내층은 양이온성 중합체의 층일 수 있고, 외부층은 헤파린 부분이 고정화되어 있는 양이온성 중합체의 층일 수 있다. 코팅 과정은 실질적으로 유럽특허 제0495820호(상기 참조)에 기재한 바와 같이 수행된다. 따라서 이론적으로는 이것은 단지 고정화 헤파린 부분을 포함하는 외부 코팅 층(제1 코팅 층 내)이다. 전형적으로, 헤파린 부분이 고정화되어 있는 외부 코팅 층(제1 코팅 층의)은 가교되지 않는다. 그러나 유럽특허 제0495820호(상기 참조)의 과정은 외부층(제1 코팅 층의)이 하기에 기재한 바와 같이 후에 헤파린 부분 실체에 고정화되는 폴리아민과 반응하는 음이온성 다당류이도록 변형될 수 있다.
제1 코팅 층을 제조하는 다양한 방법이 실시예 1에 기재되어 있다.
제1 코팅 층이 중합체를 포함하는 대체 실시형태에서, 중합체는 음이온성 중합체, 예컨대 알부민이다. 미국특허 제4,526,714호(코르디스 유로파 엔 브이(Cordis Europa N.V.); 본원에서 참조로서 원용한다)에서는 헤파린 알부민 컨주게이트의 제조를 기재하고 있다.
일 실시형태에서, 제1 코팅 층은 중합체와 헤파린 부분으로 이루어지며, 적합하게는 헤파린 부분이 중합체에 공유 결합되어 있다.
전형적으로, 제1 코팅 층은 약 5 nm 내지 약 1000 nm, 예컨대 약 10 nm 내지 약 500 nm의 평균 총 두께를 가질 것이다. 코팅 두께는 적합한 코팅 두께 분석기 또는 게이지를 사용하거나, 심도 프로파일링에 의한 X 선 광전자 분광법을 사용함으로써 측정될 수 있다(평가 방법 참조).
제2 미립자 코팅 층
제2 미립자 코팅 층은 용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함한다.
파클리탁셀은 다양한 암의 치료를 위해 그리고 재협착의 예방과 치료를 위해 제제로 시판되고 있다. 파클리탁셀은 비정질형, 유리질형 및 결정형을 포함하여 몇몇 상이한 물리적 형태로 존재한다고 알려져 있으며, 여기서 결정형은 다수의 상이한 다형체로 추가 구분될 수 있다. 또한, 결정 파클리탁셀은 무수물로서 또는 수화 형태로, 예를 들어 파클리탁셀 이수화물로서 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 무수 파클리탁셀이다. 또 다른 실시형태에서, 파클리탁셀은 파클리탁셀 수화물이다. 또 다른 실시형태에서, 파클리탁셀은 파클리탁셀 이수화물이다. 대체 실시형태에서, 파클리탁셀의 무수물 형태 및 수화 형태가 둘 다 사용될 수 있다. 파클리탁셀이 수성 또는 부분 수성 용매에 용해될 때, 실제로 말하자면 출발 파클리탁셀이 수화물 또는 무수물의 형태인지는 중요하지 않으며, 그 이유는 두 형태 사이의 함수량에서 차이가 이것이 용해되어 있는 용액의 전체 함수량과 비교하여 최소일 것이기 때문이라는 사실에 유의해야 한다.
결정 파클리탁셀의 허용 융점은 가열 조건과 다형체 형에 따라 약 220℃이다(Liggins et al. "Solid-state characterization of paclitaxel", J. Pharm. Sci. 1997, Vol. 86, pages 1458-1463; 본원에서 참조로서 원용한다). 특정형의 파클리탁셀은 고체형일 때 약물의 물성에 영향을 줄 수 있다고 알려져 있다. 특히, 표면에 대한 파클리탁셀의 접착성은 표면으로부터 주위로 이의 용해(즉 용출) 속도일 수 있는, 이의 물리적 형태에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서 고체 전달을 위한 파클리탁셀을 제제화하는 것은 처음 예에서 도전적일 수 있으며, 부형제와 함께 고체형으로 파클리탁셀을 제제화하는 효과는 쉽게 예상될 수 없다.
제2 미립자 코팅 층은 또한 1종 이상의 유기 첨가제를 포함한다. 유기 첨가제는 또한 때로 본원에서 "부형제"로서 언급된다. 유기 첨가제는 바람직하게는 비중합체이다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 중합체가 없다. 용어 "비중합체"는 통상의 기술자에게 다중 반복 단량체 단위를 함유하지 않는 물질을 의미하는 것으로서 명백할 것이다. 전형적으로, 중합체는 적어도 5개의 반복 단량체 단위, 예를 들어 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 반복 단량체 단위로 이루어질 것이다. 중합체에 관해 공중합체를 포함하는 것으로 의도한다. 중합체 물질의 예는 따라서 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않은 단백질을 포함한다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴록사머는 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않은 중합체의 예이다. 특히 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 유기 첨가제로서 사용하는데 적합하지 않다. 중합체이며, 따라서 제2 미립자 코팅 층에서 유기 첨가제로서 적합하지 않은 물질의 추가 예는 셀락(shellac)이다.
일 실시형태에서, 유기 첨가제는 가소제가 아니다. 또 다른 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 가소제가 없으며, 즉 가소제를 함유하지 않는다. 가소제(또한 분산제로서 알려짐)는 본원에서 물질, 통상적으로 중합체의 가소성 또는 유동성을 증가시키는 화합물로서 정의된다. 가소제는 단량체형, 올리고머형 또는 중합체형일 수 있다. 가소제의 예는 아세트산, 포름산, 1-부탄올, 2-부탄올, 에탄올, 2-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아니솔, tert-부틸메틸 에테르, 에틸 에테르, 쿠멘, 헵탄, 펜탄, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 디메틸 설폭시드, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 소르비톨, 소르비탄, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 등을 포함하여 시트레이트 에스테르, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트라아세틴, 정제 코코넛유, 및 아세틸화 모노글리세리드를 포함한다.
유기 첨가제는 바람직하게는 가수분해 안정성이 있으며, 즉 물의 존재 하에 화학 반응/분해에 대해 내성이 있다. 가수분해 안정성이 없는 화합물은 수용액에서 비가역적 화학 변환 예를 들어 에스테르 또는 아미드 또는 무수물 가수분해를 수행할 것이다. 반대로, 가수분해 안정성이 있는 화합물은 수용액에서 비가역적 변환을 수행하지 않을 것이다. 화합물은 가역적 양성자 교환, 또는 가역적 수화물 형성을 수행할 수 있으며, 여전히 가수분해 안정성이 있는 것으로 고려될 수 있다. 화합물이 수용액에 노출되고, 화학 변환이 생성될 때, 그리고 생성되는 화합물(분해물)이 간단한 pH 변환에 의해 처음 화합물로 다시 전환될 수 없는 경우, 처음 화합물은 가수분해 안정성이 없다.
일 실시형태에서, 화합물은 pH 7.4에서 1 내지 24 시간(예를 들어 5 시간, 10 시간, 15 시간 또는 24 시간) 완충 식염수에 노출될 때, 이것이 초고속 액체 크로마토그래피(UPLC; 평가 방법 참조) 또는 고속 액체 크로마토그래피로 분석하는 경우 화학 반응 또는 분해를 나타내지 않는 경우 가수분해 안정성이 있다. 일 실시형태에서, 화합물은 상기 처리 후 화합물 중 적어도 80%, 예를 들어 적어도 90% 또는 95%가 분해되지 않은 형태로 회수되는 경우 가수분해 안정성이 있는 것으로 고려된다.
특정 화합물이 가수분해 안정성이 있거나 없는지는 pH에 좌우될 수 있다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 생리적 pH에서 가수분해 안정성이 있다. 일 실시형태에서, 생리적 pH는 pH 7.4이다.
에스테르, 특히 숙신이미딜 에스테르, 설포숙신이미딜 에스테르, 아실 할라이드, 아세탈, 헤미아세탈, 및 무수물과 같은 특정 화학 작용기는 가수분해하기 쉬운 것으로 알려져 있으며, 따라서 이러한 작용기를 함유하는 화합물은 처음 예에서 유기 첨가제로서 적합하지 않은 것 같다. 그러나 이러한 작용기의 가수분해 안정성은 화합물의 남아 있는 작용기에 의해 예를 들어 이웃 작용기의 입체 또는 전자 효과에 의해 향상될 수 있다. 따라서 가수분해하기 쉽다고 알려진 작용기의 존재가 처음 평가에서 화합물이 유기 첨가제라는 목적에 적합하지 않다고 나타내고 있지만, 화합물은 전체로서 평가되어야 한다. 하기 물질은 적어도 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않으며, 그 이유는 이들이 가수분해 안정성이 없기 때문이다: 글루코노락톤, 말레산 무수물, 디글리콜산 무수물 및 아세트산 무수물.
초기 실험에서는 바닐린이 용액에서 쉽게 분해되므로 유기 첨가제로서 사용하는데 부적합하였다고 밝혀졌다. 따라서 바닐린은 본 발명을 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 바닐린을 함유하지 않는다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 페놀 알데히드 작용기를 함유하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 페놀 알데히드 작용기를 함유하는 화합물을 함유하지 않는다.
한센 용해 변수의 사용으로 2종 이상의 성분을 포함하는 조성물의 거동에 대한 이해 또는 합리화에 도움이 될 수 있다(Mohammed et al. International Journal of Pharmaceutics 2011, Vol. 407 pp 63-71 및 Albers et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, Vol. 100 pp 667-680; 둘 다 본원에서 참조로서 원용한다). 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 25℃에서 측정된 파클리탁셀의 한센 용해 변수와 실질적으로 동일한 한센 용해 변수의 분산 성분에 대한 값을 가진 물질이다. 일 실시형태에서, "실질적으로 동일한"은 파클리탁셀에 대한 한센 용해 변수(25℃에서 측정된)의 분산 성분에 대한 값의 ±3.0 MPa0 .5 이내를 의미한다. 적합하게는 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분은 16 내지 21 MPa0.5이다.
유기 첨가제는 전형적으로 저 분자량을 가질 것이다. 예를 들어, 유기 첨가제는 1200 Da 미만, 990 Da 미만, 750 Da 미만, 500 Da 미만, 400 Da 미만 또는 300 Da 미만의 분자량을 가질 것이다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 약 50 Da 내지 약 400 Da, 예를 들어 약 80 Da 내지 약 350 Da의 분자량을 가진다. 유기 첨가제는 단백질이 아니다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 단백질을 포함하지 않는다. 추가 실시형태에서, 유기 첨가제는 치료제가 아니다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 아스피린이 아니다.
유기 첨가제는 전형적으로 순수 형태일 때 80℃보다 더 높은, 예를 들어 90℃보다 더 높은, 100℃보다 더 높은, 110℃보다 더 높은 또는 120℃보다 더 높은 융점을 가질 것이다. 순수 형태일 때 80℃보다 더 낮은 융점을 가진 화합물은 일반적으로 약한 분자 간 상호 작용을 가지며, 잠재적으로 물리적 불안정성인 화합물을 유도한다. 파클리탁셀 및/또는 유기 첨가제와 배위된 용매화물, 예컨대 수화물을 형성할 수 있는 화합물은 물리적 안정성을 가진다.
일 실시형태에서 상기 또는 각각의 (적어도 하나의) 유기 첨가제는 각각 독립적으로 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산(pentetic acid), 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 리스트로부터 선택된다. 유기 첨가제로서 카페인 또는 숙신산을 사용하는, 제2 미립자 코팅 층의 형성은 실시예 2, 3, 3a, 3b 및 3c에 기재되어 있다. 적합하게는 상기 또는 각각의 (적어도 하나의) 유기 첨가제는 각각 독립적으로 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 리스트로부터 선택된다. 일 실시형태에서 유기 첨가제는 숙신산이다. 또 다른 실시형태에서, 유기 첨가제는 카페인이다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 살리실산나트륨이 아니다. 일 실시형태에서 유기 첨가제는 살리실산칼슘이 아니다. 일 실시형태에서 유기 첨가제는 살리실산마그네슘이 아니다. 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 살리실산나트륨을 함유하지 않는다. 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 살리실산칼슘을 함유하지 않는다. 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 살리실산마그네슘을 함유하지 않는다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 마그네슘 이온 즉 마그네슘염을 함유하는 물질이 아니다. 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 마그네슘 이온 즉 마그네슘염을 함유하지 않는다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 아스코르브산 또는 이의 염 예를 들어 L-아스코르브산 또는 이의 염이 아니다. 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 L-아스코르브산 또는 이의 염을 함유하지 않는다.
파클리탁셀은 제2 미립자 코팅 층(및 실제로 전체 코팅 층)에 제제화될 때 적합하게는 살균 공정에 실질적으로 손상되지 않고 견딜 수 있어야 한다. 따라서 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 상기 또는 각각의 유기 첨가제는 제2 미립자 코팅 층에 제제화될 때 살균에 대해 안정하다.
일차 아미드(-C(O)NH2) 및 일차 알킬 아민(알킬-NH2)과 같은 특정 작용기를 가진 화합물은 고체 코팅으로서 함께 제제화되고, 에틸렌 옥사이드 살균 처리될 때 파클리탁셀과 부적합하다고 관찰되었다. 이러한 화합물의 예는 니아신아미드이며, 이는 파클리탁셀과 함께 제제화되고, 벌룬 상에 코팅될 때, 벌룬이 에틸렌 옥사이드 살균되는 경우 거의 완전하게 파클리탁셀을 분해시킨다. 따라서 이러한 작용기를 함유하는 화합물은 파클리탁셀이 에틸렌 옥사이드 살균 하에 분해되게 할 수 있으며, 따라서 본 발명의 이식 가능한 의료 기기에서 유기 첨가제로서 적합하지 않을 수 있다. 그러나 파클리탁셀과 이러한 화합물의 상호 작용은 분자의 잔류 작용기에 의해 변경될 수 있으며, 예를 들어 방향족 작용기에 인접한 일차 아미드 또는 일차 알킬 아민 기의 반응성은 이러한 화합물이 에틸렌 옥사이드 살균 조건 하에 파클리탁셀의 분해를 일으키지 않을 정도로 완화될 수 있다. 하기 물질은 적어도 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않으며, 그 이유는 이들이 에틸렌 옥사이드 살균의 조건 하에 파클리탁셀의 분해를 일으키기 때문이다: 니아신아미드 및 살리실산나트륨.
따라서 유기 첨가제는 니아신아미드(또한 니코틴아미드로서 알려짐) 또는 살리실산나트륨이 아니다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 니아신아미드 또는 살리실산나트륨을 함유하지 않는다.
하기에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 본 발명의 이식 가능한 의료 기기는 의료 기기(적합하게는 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층으로 예비 코팅됨)를 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 함유하는 용액으로 침지시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법을 사용할 때 두 성분 모두 용액에 가용성이 없는 한 적합한 코팅을 달성하는 것이 어렵다. 본 발명자들은 유기 첨가제가 용매계에서 낮은 용해도를 가지는 코팅을 형성하는 것이 가능하지 않았다는 사실을 밝혀냈다. 예를 들어, 티아민-HCl은 아세톤, 에탄올 및 이들의 수성 혼합물에서 낮은 용해도를 가지며, 벌룬 위에 파클리탁셀-티아민-HCl 코팅을 제제화하는 시도가 성공적이지 못했다. 따라서 일 실시형태에서 유기 첨가제는 티아민-HCl이 아니다. 또 다른 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 티아민-HCl을 함유하지 않는다.
적합하게는 유기 첨가제는 덱스판테놀이 아니다. 적합하게는 유기 첨가제는 리시놀레산이 아니다. 적합하게는 유기 첨가제는 레소르신이 아니다. 적합하게는 유기 첨가제는 이소말트가 아니다. 적합하게는 제2 미립자 코팅 층은 덱스판테놀, 레시놀레산, 레소르신 또는 이소말트를 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 유기 첨가제는 계면활성제가 아니다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 계면활성제가 없으며 즉 계면활성제를 함유하지 않는다. 계면활성제는 본원에서 양쪽성이며, 소수성기와 친수성기를 둘 다 함유하는 화합물로서 정의되며, 이온성, 비이온성, 쯔비터이온성, 지방족 및 방향족 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 단량체형, 올리고머형 또는 중합체형일 수 있다. 계면활성제의 예는 폴리소르베이트(트윈(Tween®) 20, 트윈 40, 트윈 60), PEG-지방 에스테르, PEG 메가-3 지방 에스테르, PEG 에테르(예컨대 트리톤(Triton) X-100/옥토시놀-9) 및 알코올(예컨대 틸옥사폴), 글리세롤 지방 에스테르, 소르비탄 지방 에스테르, PEG, 글리세릴 지방 에스테르, PEG 소르비탄 지방 에스테르, PEG 당 에스테르, 폴록사머(산페로닉스(Synperonics®), 플루로닉스(Pluronics®) 및 콜리포르(Kolliphor®)의 상표명 하에 시판될 수 있다), 아스코르빌 팔미테이트 및 p-이소노닐페녹시폴리글리시돌(올린(Olin) 10-G® 또는 서팩탄트(Surfactant) 10-G®)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 사이클로덱스트린을 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 무기 성분(예를 들어 무기 양이온과 무기 음이온을 둘 다 가진 염)을 포함하지 않는다. 적합하게는 제2 미립자 코팅 층은 생체 흡수성이 있거나 생체 안정성이 있다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제로 이루어진다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀과 본원에서 기재한 상기 또는 각각의 유기 첨가제(들)를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 하나의 유기 첨가제를 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀과 본원에서 기재한 하나의 유기 첨가제로 이루어진다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 2 성분 조성물이다(실시예 2, 3, 3a, 3b 및 3c에서 기재한 바와 같이). 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 숙신산이다. 또 다른 실시형태에서, 유기 첨가제는 카페인이다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 2종의 유기 첨가제를 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀과 본원에서 기재한 2종의 유기 첨가제로 이루어진다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 3 성분 조성물이다. 일 실시형태에서, 2종의 유기 첨가제는 카페인과 숙신산이다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 3종 이상의 유기 첨가제를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 3 성분 조성물이 아니며, 즉 제2 미립자 코팅 층은 3 성분보다 많거나 적게 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층은 4 성분 조성물이 아니며, 즉 제2 미립자 코팅 층은 4 성분보다 많거나 적게 이루어진다.
제2 미립자 코팅 층의 미립자 특성은 코팅을 육안으로 외관 시험할 때 명백할 수 있다. 일 실시형태에서, 적합한 배율 예를 들어 5000x에서 주사 전자 현미경 검사(SEM)와 같은 현미경 검사 기술을 사용하여 코팅 표면을 분석할 때, 대략 1 ㎛ 길이의 풍부한 개별 입자가 관찰될 수 있다.
일반적으로, 체 내 의료 기기의 코팅으로부터 과도한 미립자의 방출이 방지될 것이며, 그 이유는 특히 중합체 입자의 생체 내 방출이 환자에게 건강 위험(예를 들어 염증 및 색전)에 직면할 수 있기 때문이다. 그러나 이들 잠재적인 문제는 혈류에 불용성 또는 난용성인, 예를 들어 직경 > 10 ㎛의 중합체 입자의 방출과 통상적으로 관련되어 있다. 본원에서 기재한 제2 미립자 코팅 층은 치료 부위로 전달될 가용성인, 전형적으로 비중합체계 입자로 구성되며, 따라서 이러한 입자의 방출은 파클리탁셀 코팅이 기기의 표면으로부터 용출할 때 치료 효과만을 가질 것이며(파클리탁셀과 관련된) 상기에 언급한 부작용 중 어느 것도 가지지 않을 것이다.
일 실시형태에서, 파클리탁셀과 상기 또는 각각의 유기 첨가제는 결정형이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층의 특성은 제2 미립자 층의 적어도 부분이 저하된 용융 흡열을 나타내는 것이다. 용융 흡열은 실시예 4에 기재한 바와 같이, 시차 주사 열량측정법(DSC) 측정에서 관찰될 수 있다. 따라서 본원에서 언급된 "융점" 및 "피크 용융 흡열"은 동일한 것으로서 고려되어야 한다. "저하된 용융 흡열"은 제2 미립자 코팅 층의 부분이 순수 형태일 때 파클리탁셀 또는 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도에서 단일 상으로서 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 경우 관찰된다. 제2 미립자 코팅 층이 1종 초과의 유기 첨가제를 함유하는 경우, 저하된 용융 흡열은 제2 층에 존재하는 유기 첨가제 모두의 융점보다 더 낮다.
따라서 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층의 적어도 부분은 순수 형태로 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도에서 단일 상으로서 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함한다.
저하된 융점을 나타내는 제2 미립자 코팅 층의 "적어도 부분"에 관해 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 전체 제2 미립자 코팅 층이 저하된 융점을 나타낼 때의 시나리오를 포함하는 것을 의도하며, 즉 제2 미립자 코팅 층의 나머지 부분(정의된 "부분" 이외에)은 또한 동일한 저하된 융점을 나타낼 수 있다.
단일 상으로서 더 낮은 온도에서 저하된 융점 즉 단일의 저하된 융점을 나타내는, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층의 부분은 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제가 둘 다 동시에 용융되는 융점에서 관찰된다.
일부 실시형태에서, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 층 미립자 코팅 층은 대부분 결정형이다.
제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 결정 입자를 공융 혼합물의 형태로 포함할 수 있으며, 여기서 공융 혼합물은 저하된 융점을 나타낸다. 공융 혼합물은 본원에서 2종 이상의 성분의 친밀하게 배합된 물리적 혼합물(적합하게는 여기서 성분들 중 1종 이상 및 바람직하게는 모두 결정이다)로서 정의되며, 이는 이의 성분들 중 어느 하나 또는 임의의 것의 융점보다 더 낮은 융점을 가진 단일 상으로서 용융된다. 공융 혼합물은 응집성(cohesive) 상호 작용이 접착성 상호 작용보다 비교적 더 강하여, 새로운 격자 구조가 아니라 2개 이상의 격자 구조의 집합을 유도하도록 분자 크기 또는 분자 형상의 면에서 2종(또는 그 이상)의 상이한 결정 성분이 일치하지 않을 때 형성되는 경향이 있다. 따라서 이러한 파클리탁셀-유기 첨가제 코팅의 X 선 분말 회절("XRPD") 패턴은 파클리탁셀과 유기 첨가제의 개별 XRPD 패턴의 중첩(superimposition)과 동일하거나, 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 가진다고 예상될 것이다. 이러한 코팅의 XRPD 패턴은 개별 성분과 다른 독특한 격자 배열을 가지지 않을 것이며, 따라서 파클리탁셀과 유기 첨가제에 상응하는 피크 외의 피크가 보이지 않을 것이다(Cherukuvada et al., 2014, Chem. Comm, Vol. 50, pages 906-923; 본원에서 참조로서 원용한다). 이론에 매이길 원하지 않지만, 본 발명자들은 공융 약물 코팅 조성물의 총괄성과 열역학 함수(예를 들어 자유 에너지, 엔탈피 및 엔트로피)가 인접 조직에 전달 전에 코팅으로부터 약물의 비특이 손실을 최소화하면서, 코팅으로부터 인접 조직으로 약물의 신속한 전달을 가능하게 할 수 있다고 생각한다.
대안으로, 제2 미립자 코팅 층은 때로 "공결정"으로 지칭되는, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 결정 물질의 입자를 포함할 수 있으며, 여기서 결정 물질은 저하된 융점을 나타낸다. 공융계가 아닌 공결정은 2종(또는 그 이상)의 개별 성분이 실질적으로 단일의 연속 결정 상을 유도하는 강한 접착 상호 작용을 가질 때 형성될 가능성이 더 크다. 따라서 공결정 파클리탁셀-유기 첨가제 제2 층은 파클리탁셀 또는 유기 첨가제의 패턴과 다른, 독특한 XRPD 패턴을 나타내는 것으로 예상될 수 있다(Cherukuvada et al., 2014, Chem. Comm, Vol. 50, pages 906-923).
응집성 상호 작용이 접착성 상호 작용보다 두드러지고(공융물을 제공하기 위해), 반대로 두드러지는(공결정을 제공하기 위해) 포인트에 대해 기본적인 원칙 또는 구조적 가이드라인이 없다는 사실이 널리 인정된다. 제2 미립자 코팅 층의 정확한 구조적 특성(즉 공융물, 공결정 또는 이들의 혼합물)은 제2 미립자 코팅 층이 저하된 융점을 나타내는 이들 실시형태에서조차 본 발명의 실시를 이해하는데 필요하지 않다는 사실에 유의해야 한다.
이러한 특정 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 상대량은 제2 미립자 코팅 층의 적어도 부분이 저하된 융점을 나타낼 양이어야 한다. 이는 어느 정도 1종 이상의 유기 첨가제의 특성에 좌우할 것이지만, 2 성분의 비율을 변화시키고, DSC에 의해 생성되는 제2 미립자 코팅 층을 분석하여 저하된 융점이 존재하는지를 결정함으로써 쉽게 결정될 수 있다.
제2 미립자 코팅 층은 제2 미립자 코팅 층의 샘플을 본 발명의 코팅된 기기에서 벗겨냄으로써 제1 코팅 층과 독립적으로 분석될 수 있다(실시예 4 참조). 대안으로, 비고체 분석이 수행될 수 있는 경우, 제2 미립자 코팅 층은 제2 미립자 코팅 층이 용액에 용해되어, 의료 기기의 표면상에 제1 코팅 층을 그대로 남기도록, 이식 가능한 의료 기기를 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중 0.2% 아세트산에 담금으로써 추출될 수 있다(시험 방법 C-II 참조).
일 실시형태에서, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층은 실질적으로 모두 순수 형태일 때 파클리탁셀 또는 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도에서 단일 상으로서 용융된다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층의 DSC 서모그램은 단일의 저하된 융점을 나타내며, 순수한 파클리탁셀 또는 1종 이상의 순수 유기 첨가제의 용융에 상응하는 가시적 흡열을 나타내지 않는다고 예상될 것이다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층의 20-100%(중량으로)는 저하된 융점(즉 순수 형태로 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도인 융점)을 나타내며, 예컨대 제2 미립자 코팅 층의 30-100%, 40-100%, 50-100%, 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100% 또는 실질적으로 모두는 저하된 융점을 나타낸다. 제2 미립자 코팅 층의 100% 미만이 저하된 융점을 나타내는 형태인 실시형태에서, 잔류 물질은 순수 형태의 파클리탁셀, 또는 순수 형태의 유기 첨가제 1종 이상(존재하는 경우), 또는 이들의 혼합물일 것이다.
일 실시형태에서, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층의 부분은 순수 형태일 때 파클리탁셀 또는 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도에서 단일 상으로서 용융되며, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 잔류 제2 미립자 코팅 층은 순수 형태로 1종 이상의 유기 첨가제의 융점에서 또는 융점 가까이에서 용융된다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층의 DSC 서모그램은 단일의 저하된 융점 및 1종 이상의 순수 유기 첨가제에 대한 알려진 융점에서 또는 융점 가까이에서 흡열을 나타낸다고 예상될 것이다. 일 실시형태에서, 알려진 융점 "가까이에서"는 순수 유기 첨가제에 대해 알려진 융점의 ±10℃ 이내, 예를 들어 ±5℃ 이내, ±4℃ 이내, ±3℃ 이내, ±2℃ 이내 또는 ±1℃ 이내를 의미한다. 본 실시형태에서, 순수 형태로 유기 첨가제의 융점에서 또는 융점 가까이에서의 온도에서 용융되는 유기 첨가제의 부분은 적합하게는 단일의 저하된 융점에 의해 용융되는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질에서 유기 첨가제의 부분보다 더 낮다. 2종의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층에서, DSC 서모그램은 단일의 저하된 융점 및 순수 형태로 유기 첨가제 중 하나, 또는 둘 다에 대한 알려진 융점에 상응하는 하나 또는 2개의 흡열을 나타낼 수 있다.
제2 미립자 층이 저하된 융점을 나타내는 실시형태에서, 순수 형태로 유기 첨가제의 융점에서 또는 융점 가까이에서의 온도에서 용융되는 유기 첨가제의 부분은 제2 미립자 코팅 층에서 유기 첨가제의 1-80%(중량%) 예를 들어 1-70%, 1-60%, 1-50%, 1-40%, 1-30%, 1-20%, 1-10%, 1-5% 또는 1-2%이다.
제2 미립자 층이 저하된 융점을 나타내는 추가 실시형태에서, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층의 부분은 순수 형태일 때 파클리탁셀 또는 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도에서 단일 상으로서 용융되며, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 잔류 제2 미립자 코팅 층은 순수 형태로 파클리탁셀의 융점에서 또는 융점 가까이에서 용융된다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층의 DSC 서모그램은 단일의 저하된 융점과 파클리탁셀에 대한 알려진 융점에서 또는 융점 가까이에서 흡열을 나타낼 것이다. 본 실시형태에서, 순수 형태로 파클리탁셀의 융점에서 또는 융점 가까이에서의 온도에서 용융되는 파클리탁셀의 부분은 적합하게는 단일의 저하된 융점에 의해 용융되는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질에서 파클리탁셀의 부분보다 더 적다.
일 실시형태에서, 순수 형태로 파클리탁셀의 융점에서 또는 융점 가까이에서의 온도에서 용융되는 파클리탁셀의 부분은 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 1-80%(중량%) 예를 들어 1-70%, 1-60%, 1-50%, 1-40%, 1-30%, 1-20%, 1-10%, 1-5% 또는 1-2%이다.
또한 추가 실시형태에서, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층의 부분은 순수 형태일 때 파클리탁셀 또는 1종 이상의 유기 첨가제의 융점보다 더 낮은 온도에서 단일 상으로서 용융되며, 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 잔류 제2 미립자 코팅 층은 2개의 용융 흡열로서 하나는 순수 형태로 파클리탁셀의 융점에서 또는 융점 가까이에서 나머지는 순수 형태로 1종 이상의 유기 첨가제의 융점에서 또는 융점 가까이에서 나타낸다. 본 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층의 DSC 서모그램은 단일의 저하된 융점 및 파클리탁셀에 대해 알려진 융점에서 또는 융점 가까이에서 하나의 흡열과 1종 이상의 유기 첨가제에 대해 알려진 융점에서 또는 융점 가까이에서 또 다른 흡열을 나타낼 것이다. 본 실시형태에서, 순수 형태로 파클리탁셀의 융점에서 또는 융점 가까이에서의 온도에서 용융되는 파클리탁셀의 부분은 적합하게는 단일의 저하된 융점에 의해 용융되는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질에서 파클리탁셀의 부분보다 적으며, 순수 형태로 1종 이상의 유기 첨가제의 융점에서 또는 융점 가까이에서의 온도에서 용융되는 유기 첨가제의 부분은 적합하게는 단일의 저하된 융점에 의해 용융되는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질에서 유기 첨가제의 부분보다 적다.
1) 저하된 융점을 나타내는 파클리탁셀/유기첨가제 조성물; 및 2) 순수 파클리탁셀 및/또는 유기 첨가제의 융점에서 또는 융점 가까이에서 융점을 가진 파클리탁셀/유기 첨가제 조성물의 상대 비율은 DSC 분석에 의해 결정될 수 있으며, 그 이유는 관련 흡열 하 면적이 전체로서 제2 미립자 코팅 층에서 각각의 성분 1) 또는 2)의 상대량에 관련될 수 있기 때문이다(필요한 경우 몰 비로 전환될 수 있는, 중량 면에서).
상기에 언급한 바와 같이, 제2 미립자 코팅 층은 초고속 액체 크로마토그래피(UPLC - 시험 방법 C-II 및 평가 방법 참조)에 의해 및/또는 질량 분석법에 의해 분석되어 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 양을 측정할 수 있다. 2 성분 제2 미립자 코팅 층(즉 파클리탁셀 + 하나의 유기 첨가제만으로)의 경우와 같이, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 중량%가 알려져 있는 경우, 유기 첨가제의 중량%는 100 - 파클리탁셀 중량%인 것으로 쉽게 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 중량%는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 10 중량% 내지 약 95 중량%, 약 20 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 약 45 중량% 내지 약 85 중량%, 약 55 중량% 내지 약 70 중량%, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%, 약 25 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 85 중량%, 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 70 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 75 중량% 내지 약 80 중량%이다.
일 실시형태에서, 유기 첨가제는 카페인이며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 90 중량%이다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 카페인이며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)은 약 7;3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1 중량%이다.
일 실시형태에서, 유기 첨가제는 숙신산이며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 85 중량%이다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 숙신산이며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산(PABA), 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 및 숙신산으로 이루어진 군에서 선택되며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 실시형태에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 군에서 선택되며, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
제2 미립자 코팅 층은 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제2 미립자 코팅 층을 제조하는 한 방법은 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 용액에 대한 증발에 의한 것이며, 이 용액을 코팅될 표면에 도포한다.
따라서 본 발명의 일 양태에서 본원에서 기재한 이식 가능한 의료 기기가 제공되며, 여기서 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 의료 기기(즉 코팅될 의료 기기의 표면으로서, 적합하게는 제1 코팅 층으로 예비 코팅된다)에 도포하며, 기기를 용액으로 코팅한 다음, 용매를 증발시킴으로써 제2 미립자 코팅 층을 의료 기기에 도포한다.
파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 용액에 대한 증발에 의해 제2 미립자 코팅 층을 형성하는 다양한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어 기기 위에 90-100 μl의 코팅 용액을 한번에 피페팅하여 자체가 회전 중인 기기의 외부 표면 위에 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 용액을 피페팅할 수 있다. 대안으로, 기기를 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 용액에 간단히 침지시켜, 꺼낸 다음, 공기 건조시킬 수 있다. 침지 및 건조 공정은 파클리탁셀의 원하는 코팅 두께 또는 적재량(loading)을 달성하는데 필요한 만큼 여러 번 반복될 수 있다. 대표적인 과정을 실시예 2, 3, 3a, 3b 및 3c에 기재한다. 캐스팅, 스피닝, 스프레잉, 잉크젯 인쇄, 정전 기술, 페인팅, 분산 코팅, 분말 코팅, 또는 이들의 조합과 같은 다른 기술이 코팅을 형성하는데 사용될 수 있다.
적합하게는 코팅될 기기의 표면 위에 파클리탁셀, 유기 첨가제 및 용매를 포함하는 코팅 용액을 회전 하에 시린지 펌프를 사용하여 분산시킴으로써 제2 미립자 코팅 층을 도포한다. 이 방법을 사용하며, 알려진 부피와 농도의 용액을 기기 위에 코팅할 때("드롭 캐스팅"을 통해) 코팅에 도포되는 파클리탁셀의 양 또는 적재량을 실시예 3에 제시한 바와 같이 판단할 수 있다.
적합하게는 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 용액은 물, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매, 예를 들어 약 50/50 내지 약 95/5, 약 60/40 내지 약 90/10, 약 70/30 내지 약 90/10 또는 약 70/30 내지 약 75/25 아세톤/물(v/v) 예컨대 90/10, 75/25, 또는 70/30 아세톤/물(v/v) 중 용액이다.
코팅 용액의 도포 후 건조 단계를 필요로 할 수 있다. 시간의 함수로서, 예컨대 공기 조성, 유량과 플로 패턴, 공기 온도, 국소화된 가열(예를 들어, 히트 램프), 등을 제어하고/조절하며, 이에 의해 코팅의 물성을 제어함으로써 코팅 건조 환경을 제어할 수 있다.
따라서 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은
A) 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
B) 용액을 이식 가능한 의료 기기에 도포하는 단계; 및 이후
C) 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
임의로 방법은 코팅을 건조시키는 추가 단계 D)를 포함한다.
스텐트를 제1 코팅 층 및 파클리탁셀과 카페인의 제2 미립자 코팅 층으로 코팅하는 방법이 실시예 2에 기재되어 있다. 스텐트 이식편(제1 코팅 층으로 예비 코팅된다)을 파클리탁셀과 카페인 또는 숙신산을 함유하는 제2 미립자 코팅 층으로 코팅하는 방법이 실시예 3, 3a, 3b 및 3c에 기재되어 있으며, 이들은 각각 상이한 파클리탁셀 적재량(각각 500 ㎍, 25 ㎍ 및 150 ㎍)을 이용한다. 이들 방법은 다른 이식 가능한 기기에 적용될 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 또는 한 유기 첨가제는 카페인이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀의 중량%(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)는 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 90 중량%이다. 일 실시형태에서, 상기 또는 한 유기 첨가제는 카페인이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 7:3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1 중량%이다.
일 실시형태에서, 상기 또는 한 유기 첨가제는 카페인이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 7:3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1이며, 여기서 디핑/피페팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 실시형태에서, 상기 또는 한 유기 첨가제는 숙신산이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀의 중량%(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)는 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 85 중량%이다. 일 실시형태에서, 상기 또는 한 유기 첨가제는 숙신산이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이다.
일 실시형태에서, 상기 또는 한 유기 첨가제는 숙신산이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이며, 여기서 디핑/피페팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 실시형태에서 1종 이상의 유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀의 중량%(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 실시형태에서 1종 이상의 유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:유기 첨가제(전체)의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)는 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
일 실시형태에서 1종 이상의 유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:유기 첨가제(전체)의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이고, 여기서 디핑/피페팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 실시형태에서, 1종 이상의 유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 리스트에서 선택되며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀의 중량%(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 실시형태에서, 1종 이상의 유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 리스트에서 선택되며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:유기 첨가제(전체)의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
일 실시형태에서, 1종 이상의 유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 리스트에서 선택되며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:유기 첨가제(전체)의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이고, 여기서 디핑/피페팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 실시형태에서, 유기 첨가제는 카페인이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 3:1 내지 약 6:1이고, 여기서 디핑/피페팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 실시형태에서, 유기 첨가제는 숙신산이며, 피페팅/디핑 용액에서 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)(첨가된 고체 성분의 총 중량을 기준으로)은 약 3:1 내지 약 6:1이고, 여기서 디핑/피페팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
전형적으로, 제2 미립자 코팅 층은 약 0.1 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 예컨대 약 0.2 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 평균 총 두께를 가질 것이다. 코팅 두께는 적합한 코팅 두께 분석기 또는 게이지를 사용하거나, 심도 프로파일링에 의한 X 선 광전자 분광법을 사용함으로써 측정될 수 있다(평가 방법 참조).
대안으로, 최소 용매를 포함하거나, 실제로 용매를 포함하지 않는 방법을 사용하여 이식 가능한 의료 기기에 제2 미립자 코팅 층을 도포할 수 있다. 예를 들어, 기기에 도포하기 전에 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 분말 형태로 배합하여 고체 미립자 조성물을 형성하는 단계를 포함하고, 임의로 열처리가 이어지는 건조 분말 방법이 사용될 수 있다. 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제의 분말 혼합물은 적합하게는 임의로 접착제 층(상기에 기재한 바와 같이)을 포함하는 기기 위에 스프레이되며, 예를 들어 층을 기기의 표면(적합하게는 제1 코팅 층으로 예비 코팅된다)에 부착하기 위해 열처리가 이어질 수 있다.
따라서 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 분말 형태로 배합하는 단계, 및 이후 분말을 이식 가능한 의료 기기(적합하게는 제1 코팅 층으로 예비 코팅된다)에 도포하여 고체 미립자 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다. 추가 열처리 단계는 예를 들어 코팅을 의료 기기의 표면에 부착시키기 위해 후속으로 적용될 수 있다.
추가 코팅 층
제1 코팅 층을 전형적으로 제2 미립자 코팅 층 전에 이식 가능한 의료 기기에 도포한다. 그러나 제1 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 표면에 바로 도포할 필요는 없다. 이식 가능한 의료 기기는 또한 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층 아래에 놓이거나 위에 놓인 추가 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 코팅 층은 제1 코팅 층 및 제2 미립자 층과 별도이고, 상이하며, 제1 코팅 층의 헤파린 부분 생물 활성 및 제2 미립자 코팅 층으로부터 용출하는 파클리탁셀의 능력을 유지하면서 추가의 이점을 제공한다. 이들 추가 코팅은 다른 치료제를 단독으로 또는 다양한 부형제 또는 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 추가 코팅의 양 또는 두께는 이식 가능한 의료 기기의 표면에 걸쳐 달라질 수 있다. 추가 코팅 층은 기기의 전체 표면 위에서 연속될 수 있거나 불연속될 수 있으며, 기기의 부분 또는 별도 부분만을 덮을 수 있다. 추가 코팅 층은 또한 "조각되거나" 변형되어 원하는 표면 지형 또는 텍스처를 만들 수 있다.
일 실시형태에서, 부착 층이 제1 코팅 층과 이식 가능한 의료 기기의 표면의 재료 사이에 개재된다. 제1 코팅 층 및 제2 미립자 코팅 층 아래에 놓인, 별도이고, 상이한 층인 부착 층은 이식 가능한 의료 기기의 표면에 제1 코팅 층의 부착을 개선하며, 특히 치료될 조직으로 통과 중에 코팅의 일체성을 추가로 유지한다. 일 실시형태에서, 부착 층은 적합하게는 생체 적합성이 있으며, 신체 조직의 자극을 방지하는 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 예는 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-α-올레핀 공중합체, 아크릴 중합체와 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드와 폴리비닐리덴 클로라이드, 불소 중합체, 예를 들어 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불소화 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 미국특허 제8,658,707호(더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠, 본원에서 참조로서 원용, 그 외에 이들의 조합)에 기재한 바와 같이, 아세테이트, 알코올, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 등을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리스티렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 나일론 12와 이의 블록 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리옥시메틸렌, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 키틴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 엘라스토머 중합체 예컨대 실리콘(예를 들어, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 열가소성 엘라스토머, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리올레핀 엘라스토머, EPDM 고무 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
기기의 표면과 제1 코팅 층 사이에 추가 부착 층은 후속 도포한 제1 코팅 층의 헤파린 부분 생물 활성에 영향을 주지 않는다는 것을 근거로 통상의 기술자가 이를 선택할 것이다. 헤파린 생물 활성은 예를 들어 시험 방법 J 또는 K에 따라 평가될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 파클리탁셀이 아닌 치료제를 포함하는 추가 코팅 층을 제1 코팅 층과 이식 가능한 기기의 표면의 재료 사이에 개재하거나, 제1 코팅 층 및/또는 제2 미립자 코팅 층 중 적어도 일부에 도포한다. 상기 추가 코팅 층은 제1 코팅 층 및 제2 미립자 코팅 층과 별도이고, 상이한 층이며, 파클리탁셀과 헤파린 부분에 의해 제공되는 이점 외에 치료 이점을 제공할 수 있으며, 즉 보조 요법이 파클리탁셀-유기 첨가제 및 헤파린 부분과 병용되게 할 수 있다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 기기는 추가로 제2 미립자 코팅 층, 또는 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층의 표면 위에 놓인 보호 톱 코트(top coat)를 포함한다. 톱 코트는 코팅 층, 특히 제2 미립자 코팅 층(파클리탁셀-유기 첨가제 층)이 표적 조직과 접촉하기 전에, 예를 들어 기기 조립과 포장 중에, 치료될 부위로 통과 중에, 또는 기기가 스텐트 또는 스텐트 이식편인 경우, 제2 미립자 코팅 층을 눌러 표적 조직과 직접 접촉시키기 전 처음 확장 순간 중에 코팅 층의 손실을 추가로 최소화할 수 있다.
본 발명의 이식 가능한 의료 기기가 추가 코팅 층을 포함하는 실시형태에서, 이러한 추가 층은 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층에 상이하고, 별도의 층인 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층은 계면활성제 및 중합체를 포함하지 않는 것으로서 정의되지만, 이식 가능한 의료 기기는 제1 코팅 층 및/또는 제2 미립자 코팅 층 아래에 놓이거나 위에 놓이거나, 일부의 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층 사이에 있는, 계면활성제 및/또는 중합체를 포함하는 상이하고, 별도의 코팅 층을 여전히 가질 수 있다. 유사하게도, 일 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층이 단백질을 함유하지 않지만, 이식 가능한 의료 기기는 제1 코팅 층 및/또는 제2 미립자 코팅 층 아래에 놓이거나 위에 놓이거나, 일부의 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층 사이에 있는, 단백질을 포함하는 추가 코팅 층을 가질 수 있다. 따라서 추가 코팅 층에서 성분은 제1 코팅 층 또는 제2 미립자 코팅 층의 부분을 형성하지 않을 것이다.
의료 기기가 본 발명의 코팅 층 외에 다중 코팅 층을 가지는 상황에서, 제2 미립자 코팅 층이 저하된 융점을 나타내는 실시형태에서, 이는 확인하기 어려울 수 있다. 그러나 이러한 상황에서, 특히 파클리탁셀과 유기 부형제에 상응하는 특징적인 용융 흡열이 또한 존재하지 않는다면, 코팅 성분 중 어느 하나에 상응하지 않는 융점의 존재는 저하된 융점을 나타내는 파클리탁셀-유기 부형제 물질의 형성을 시사한다.
임의의 추가 코팅 층(특히 추가 톱 코팅)은 여전히 일단 표적 조직과 접촉하는, 제2 미립자 코팅 층으로부터 파클리탁셀이 용출되게 하여야 한다. 기기로부터 파클리탁셀의 용출에 대한 속도는 시험 방법 M에 따라 평가될 수 있다. 제1 코팅 층의 헤파린 부분에 대한 생물 활성은 또한 임의의 추가 코팅의 도포에 의해 중요한 방식으로 부작용이 없어야 한다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 기기는 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층으로 이루어진 코팅을 가지며, 즉 기기는 추가 코팅 층을 가지지 않는다.
제1 코팅 층을 도포하기 전에 이식 가능한 기기의 표면을 세정하여 접착성과 표면 피복률을 개선할 수 있다. 적합한 세정제는 에탄올 또는 이소프로판올(IPA)과 같이 용매, 알코올과 수산화물 화합물(예를 들어 수산화나트륨)의 수용액의 혼합물을 포함하는 용액과 같이 높은 pH를 가진 용액, 수산화나트륨 용액 그대로, 수산화테트라메틸암모늄(TMAH)을 함유하는 용액, 피란하(Piranha)(황산과 과산화수소의 혼합물)와 같이 산성 용액, 및 황산과 과망간산칼륨 또는 다른 형태의 퍼옥시황산 또는 퍼옥시이황산 용액(또한 암모늄, 나트륨, 및 칼륨염으로서)의 조합을 포함하는 산화제를 포함한다.
코팅 층의 조성 및 특성
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉하도록 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 표면에 도포한다.
제1 코팅 층을 제2 미립자 코팅 층의 도포 전에 이식 가능한 의료 기기의 표면에 도포하고, 바람직하게는 제2 미립자 코팅 층을 제1 코팅 층으로 이미 피복된 이식 가능한 의료 기기의 표면에 도포하며, 즉 바람직하게는 제2 미립자 코팅을 제1 코팅 층의 적어도 일부의 상부에 도포한다(도 10에 도시한 바와 같이).
따라서 본 발명은
i) 의료 기기를 처리하여 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층을 제공하는 단계; 및 추가로
ii) 의료 기기를 처리하여 용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 제공하는 단계를 포함하는 코팅된 이식 가능한 의료 기기의 제조 방법으로서,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 제조 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 제1 코팅 층을 제2 미립자 코팅 층 전에 의료 기기에 도포한다. 또 다른 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부를 제1 코팅 층의 적어도 일부의 상부에 도포한다(예를 들어 본 실시형태에 속하는, 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층의 몇몇 가능한 배열을 나타내는, 도 9 및 10 참조).
제1 코팅 층(단계 i)) 및 제2 미립자 코팅 층(단계 ii))을 제조하는데 관해 상기에 별도로 기재한 실시형태는 전체 코팅 공정(즉 단계 i) 및 ii))을 기술하는 실시형태와 동일하게 적용된다. 제1 코팅 층과 제2 코팅 층의 조성에 관해 상기에 기재한 실시형태는 모든 공정 실시형태와 동일하게 적용된다.
파클리탁셀은 이것이 이식 가능한 의료 기기의 코팅 층으로부터(구체적으로 제2 미립자 코팅 층으로부터) 표적 영역, 즉 파클리탁셀에 의해 치료될 영역에 이식될 때 이것이 방출된다는 의미로 "용출성"이 있다. 파클리탁셀의 용출은 제2 미립자 코팅 층의 분해 및/또는 소실을 초래하며, 즉 파클리탁셀이 일단 용출했으면, 제2 미립자 코팅 층은 더 이상 존재하지 않는다. 본 문맥에서 분해는 코팅 성분의 화학적 분해가 아니라 전체로서 코팅 구조의 분해를 의미한다는 사실에 유의해야 한다.
일 실시형태에서, 시험 방법 C-II에 기재한 바와 같이, 메탄올 중 0.2% 아세트산에 담글 때, 제2 미립자 코팅 층이 용액에 완전히 용해되면 파클리탁셀은 용출성이 있는 것으로 고려된다.
상기에 논의한 바와 같이, 특별한 과제는 의료 기기용 용출성 약물 코팅을 개발할 때 코팅이 상실되지 않고/손상되지 않도록 기기에 충분한 접착성을 가지는 것, 또한 약물이 코팅으로부터 표적 조직으로 전달되도록(용출되도록) 적합한 방출 특성이 있는 것 사이에 균형을 달성하는 것이며, 즉 코팅의 부착이 너무 강하면, 코팅은 내구성이 있을 것이지만, 불충분한 양의 약물이 방출될 것이며, 차선의 효능을 초래할 것이다. 반대로, 코팅은 우수한 방출 특성을 가질 수 있지만, 코팅이 기기에 대해 충분한 접착성을 가지지 못하면, 불충분한 양의 약물이 표적 조직에 도달할 것이며, 표적 조직이 아닌 영역에서 약물의 의도하지 않은 방출이 환자에게 해로울 수 있다.
본 발명의 제2 미립자 코팅 층은 이식 가능한 의료 기기에 대한 양호한 접착성의 양호한 균형을 제공하며, 이에 의해 기기의 조작 중에 코팅 손실을 최소화하거나 심지어 없애고, 파클리탁셀이 효과적이고, 효율적인 방식으로 표적 조직에 전달되는 적합한 방출 특성을 제공한다.
본 발명자들은 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층(제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 접촉되어 있다)의 특성이 또한 제2 미립자 코팅 층의 부착성과 방출 특성에 영향을 준다는 사실을 밝혀냈다.
도 3 및 4(실시예 21)에 도시한 바와 같이 본 발명의 기기는 조작 후 고르게 유지되는 매끄럽고, 평탄한 외부 코팅 층을 가진다. 이러한 평탄한 코팅 층은 적어도 부분적으로 제1 코팅 층(제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 접촉되어 있다)의 고정화 헤파린의 습윤성에 기인하였고, 이를 도 5(실시예 23)에 도시한다.
본 발명의 기기에 대한 파클리탁셀 방출 프로파일을 실시예 10에서 조사하였다. 최고 방출 속도는 초기에 제1 시점(0.25 시간) 위에서 관찰되었고, 고르고, 지속된(더 느린) 방출속도는 나머지 관찰 기간(24 시간까지)에 걸쳐 관찰되었다. 실시예 11에서 관찰된 바와 같이, 살균은 방출 프로파일에 상당한 영향을 미치지 않았다.
코팅의 질량을 압축과 확장 전 및 후에 비교함으로써 실시예 2에서 제조된 코팅된 스텐트의 내구성을 실시예 6에 기재한 바와 같이 평가하였다. 코팅된 스텐트는 고도의 내구성을 가진 것으로 밝혀졌다. 실시예 3, 3a, 3b 및 3c에 따라 제조된 코팅된 스텐트 이식편의 내구성을 실시예 7에 기재한 상이한 방법을 통해 평가하였고, 여기서 기기 상의 파클리탁셀 함량을 압축과 확장 전 및 후에 측정하였다. 코팅된 스텐트 이식편도 고도의 내구성을 가진 것으로 밝혀졌다.
본 실시예에서 폴리아민 표면상에 고정화 헤파린으로 구성된 제1 코팅 층의 상부에 파클리탁셀-유기 첨가제 층(제2 미립자 코팅 층)을 도포한다. 상기에 논의한 바와 같이, 파클리탁셀은 아민 작용기의 존재 하에 불안정한 것으로 알려져 있으며, 따라서 제1 코팅 층상에 코팅 및 후속 저장과 조작 후 파클리탁셀 함량이 실질적으로 분해되지 않는다는 사실은 의외이다(예를 들어 조작 후 파클리탁셀의 양호한 보유를 나타내는 실시예 7 참조).
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트이며, 제2 미립자 코팅 층은 시험 방법 C-I 또는 C-II를 사용하여 측정한 바와 같이, 시험 방법 H-I 이후 시험 방법 H-II를 사용하는 조작 중에 파클리탁셀의 40%(중량%) 미만, 예를 들어 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이 상실되는 적합한 부착성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 제2 미립자 코팅 층은 시험 방법 C-I 또는 C-II를 사용하여 측정한 바와 같이, 시험 방법 H-I 이후 시험 방법 H-II를 사용하는 조작 중에 파클리탁셀의 40%(중량%) 미만, 예를 들어 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이 상실되는 적합한 부착성을 가진다.
본 발명의 스텐트 이식편의 코팅된 표면에 대한 내구성을 도 3 및 4에 추가로 도시하며, 이들은 조작 전 및 후에(실시예 21), 실시예 3c에 따라 제조된 스텐트 이식편의 표면에 대한 SEM 화상이다.
따라서 본 발명의 이식 가능한 의료 기기는 또한 바람직한 파클리탁셀 방출 특성을 가지면서 내구성이 있다.
제1 코팅 층, 또는 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층이 위에 코팅되어 있는 의료 기기의 표면에 대한 지형은 제2 미립자 코팅 층의 접착성과 방출 특성을 더 향상시킬 수 있다. 본 발명자들은 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층이 다공성 구조, 예컨대 ePTFE를 가진 표면 위에 코팅될 때, 부착성과 방출 특성이 특히 유리하다고 관찰하였다. 이론에 매이길 바라지 않으면서, 세공을 가진 표면이 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층으로 코팅될 때, 파클리탁셀-유기 첨가제 층이 세공 내에 함유될 수 있다고 생각된다. 이로써 기기의 처리 중에 파클리탁셀을 안정화시키는 효과를 가질 수 있으며, 이에 의해 코팅 내구성을 향상시키며, 사용될 기기 상에 파클리탁셀의 더 적은 적재량의 사용을 가능하게 한다. 실시예 7에 제시한 바와 같이, 파클리탁셀의 더 적은 초기 적재량으로서의 본 발명의 스텐트 이식편은 더 큰 적재량과 비교하여 기기의 조작 후 파클리탁셀의 더 적은 양(중량%)을 상실한다고 관찰되었다. 이로서 일단 의료 기기가 이식되면 표적 조직으로 파클리탁셀의 방출을 느리게 하는 효과를 또한 가질 수 있으며, 이에 의해 기기로부터 표적 조직으로 파클리탁셀의 지속 방출을 제공할 수 있다.
따라서 코팅되는 기기의 표면이 다공성인, 예를 들어 표면이 ePTFE, 또는 편물화, 직조화 또는 편조화 폴리에스테르로 구성되는 실시형태에서, 고정화 헤파린 부분 제1 코팅 층의 습윤 특성과 표면의 다공 특성은 이식 가능한 의료 기기에 특히 유리한 부착성과 방출 특성을 제공할 수 있다.
본 발명의 이식 가능한 의료 기기, 특히 기기의 제2 미립자 코팅 층은 24 시간 시점에서 조직 중 측정된 약물 농도(시험 방법 A에 따라 측정된)가 조직 g당 적어도 1 ㎍ 약물(㎍/g), 예를 들어 적어도 2.5 ㎍/g, 적어도 5 ㎍/g, 적어도 10 ㎍/g, 적어도 50 ㎍/g 또는 적어도 100 ㎍/g인 적합한 파클리탁셀 방출 및 조직 전달 특성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트이며, 기기의 제2 미립자 코팅 층은 시험 방법 A를 사용하여 24 시간 시점에서 조직 중 측정된 약물 농도가 조직 g당 적어도 1 ㎍ 약물(㎍/g), 예를 들어 적어도 2.5 ㎍/g, 적어도 5 ㎍/g 또는 적어도 10 ㎍/g인 적합한 파클리탁셀 방출 및 조직 전달 특성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 기기의 제2 미립자 코팅 층은 시험 방법 A를 사용하여 24 시간 시점에서 조직 중 측정된 약물 농도가 조직 g당 적어도 1 ㎍ 약물(㎍/g), 예를 들어 적어도 10 ㎍/g, 적어도 50 ㎍/g 또는 적어도 100 ㎍/g인 적합한 파클리탁셀 방출 및 조직 전달 특성을 가진다.
파클리탁셀 방출 특성은 이식 가능한 의료 기기 위에 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층의 위치를 고려함으로써 더 향상될 수 있다.
이식 가능한 의료 기기는 적합하게는 외부 표면과 내부 표면을 가지며, 이들 중 어느 하나 또는 둘 다 제1 코팅 층과 제2 미립자 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
예를 들어, 인공 혈관, 혈관 이식편, 스텐트, 및 스텐트 이식편을 포함하나 이들에 한정되지 않는 관형 기질은 내부 표면(관강 표면/측면)을 가지며, 이는 외부 표면(반관강(abluminal) 표면/측면)과 독립적으로 코팅될 수 있다. 내부 및 외부 표면을 포함하는 기기는 단지 외부 표면이 코팅되는 것을 필요로 할 수 있다. 반대로, 내부 표면만이 본 발명의 코팅을 필요로 할 수 있다. 대안으로, 내부 표면과 외부 표면이 둘 다 코팅을 필요로 할 수 있으나, 상이한 코팅, 또는 상이한 조합의 코팅을 필요로 할 수 있다.
각 코팅 층의 양 또는 두께는 독립적으로 의료 기기의 표면에 걸쳐 달라질 수 있다. 코팅 층은 각각 독립적으로 기기의 전체 표면에 걸쳐 연속일 수 있거나 불연속일 수 있으며, 단지 기기의 일부 또는 별도 부분을 피복할 수 있다(예를 들어 도 10에 도시한 바와 같이).
일 실시형태에서, 기기의 외부 표면과 내부 표면은 둘 다 제1 코팅 층으로 코팅된다. 또 다른 실시형태에서, 기기의 외부 표면의 일부만이 제2 미립자 코팅 층으로 코팅된다.
일 실시형태에서, 제1 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 표면적의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포한다.
일 실시형태에서 이식 가능한 의료 기기는 관강측 및 반관강측을 가진 관형 이식 가능한 의료 기기이다. 본 실시형태에서, 적합하게는 제1 코팅 층을 의료 기기의 관강측의 일부 및 반관강측의 일부에 도포하며; 제2 미립자 코팅 층을 기기의 반관강측의 일부에만 도포한다. 본원에서 언급된 "일부"를 전체 측면이 코팅될 수 있는 "적어도 일부"를 의미하는 것으로 취해야 한다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 관형 의료 기기이며, 제1 코팅 층을 관강측의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포하고, 반관강측의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포한다. 적합하게는 관형 의료 기기는 스텐트 또는 스텐트 이식편이다.
일 실시형태에서, 제1 코팅 층을 의료 기기의 전체 관강측과 반관강측에 도포한다. 일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층을 의료 기기의 전체 반관강측에 도포한다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 표면적의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포한다.
일 실시형태에서 이식 가능한 의료 기기는 관형 이식 가능한 의료 기기이며, 여기서 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 관강 외 표면 측면의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포한다.
또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 제1 코팅 층을 독립적으로 스텐트 이식편의 관강측과 반관강측의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포하고, 여기서 제2 미립자 코팅 층을 이식편 부재, 특히 스텐트 부재를 직접 피복하거나, 이와 접촉하고 있는 이식편 부재의 반관강측의 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포한다.
일 실시형태에서, 제1 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 전체 표면적(100%)에 도포한 다음, 제2 미립자 코팅 층을 전체적으로 오버코팅한다(즉 제2 코팅 층을 또한 제1 코팅 층을 예비 코팅한 의료 기기의 표면적의 100%로 도포한다).
또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 스텐트 또는 스텐트 이식편이며, 제1 코팅 층을 기기의 전체 관강측과 반관강측에 도포하고, 제2 미립자 코팅 층을 단지 기기의 반관강측의 100% 이하, 예를 들어 99%, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하로 도포한다. 본 실시형태에서, 적합하게는 기기는 스텐트 이식편이다.
상기 실시형태와 이어지는 실시형태에서, 표면적은 다공성 물질로 구성되는 기기의 다공성 고려 사항을 참작하지 않는다는 사실에 유의해야 한다. 기기의 표면이 다공성인 경우, 표면적에 대한 다공성의 효과를 고려하지 않는다. 예를 들어, 관형 이식편의 내부 표면을 포함하는 원통 관형 ePTFE 혈관 이식편(다공성 물질로 제조된다)의 표면적은 임의의 원통 형상에 대해 2πrL로서 산출되며; 여기서 r은 이식편 내부 반경이고; L은 축 길이이며; π는 숫자 파이이다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 반관강측의 일부에만 도포한다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 반관강측의 일단에만 도포한다. 기기가 근위단과 원위단을 지정하였다면, 적합하게는 본 실시형태에서 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 근위단에만 도포한다. 일단 기기가 이식되면 기기를 통한 혈류를 고려함으로써 기기의 근위단을 지정할 수 있다. 일단 이식되면, 혈액은 기기의 근위단으로부터 원위단으로 흐른다.
이식 가능한 의료 기기가 관형 의료 기기, 예컨대 스텐트 또는 스텐트 이식편인 경우, 일 실시형태에서 일단(지정된 경우 근위단)로부터 1 내지 20 mm 이하, 예를 들어 2 내지 10 mm 이하, 예를 들어 3 내지 7 mm 이하의 관강 외 표면의 일부를 제2 미립자 코팅 층으로 코팅한다. 기기의 단부가 불균일한 경우, 예를 들어 부채꼴인 경우, 이 거리는 코팅될 단부의 최외측 지점으로부터 측정된다.
이식 가능한 의료 기기의 근위단에만 제2 미립자 코팅 층을 도포하면 근위단에서 혈관 조직에 파클리탁셀의 전달을 국소화하지만, 또한 더 "하류로" 즉 기기의 근위단 및 원위단 사이의 혈관의 길이를 따라 파클리탁셀의 이동을 허용한다. 이러한 실시형태에서, 파클리탁셀의 "상류로" 특정 이동량이 관찰될 수 있다.
일 실시형태에서, 제2 미립자 코팅 층을 이식 가능한 의료 기기의 양쪽 단부, 특히 이식 가능한 의료 기기의 반관강측의 양쪽 단부에 도포한다.
도 9에서는 제1 코팅 층이 기기의 관강측과 반관강측을 피복하고, 제2 미립자 코팅 층이 기기의 반관강측의 양쪽 단부를 피복하는 관형 이식 가능한 의료 기기를 도시한다.
이식 가능한 의료 기기가 관형 의료 기기, 예컨대 스텐트 또는 스텐트 이식편인 경우, 일 실시형태에서 기기의 각 단부로부터 1 내지 20 mm 이하, 예를 들어 2 내지 10 mm 이하, 예를 들어 3 내지 7 mm 이하의 관강 외 표면의 일부는 독립적으로 제2 미립자 코팅 층으로 코팅된다.
고정화 헤파린 부분은 포유동물의 혈액과 접촉할 때, 예를 들어 혈관계 내에 이식 가능한 의료 기기의 관강측 상에 코팅될 때 생체 적합성 및 항혈전 효과를 제공한다. 의외로, 고정화 헤파린 부분을 가진 제1 코팅 층은 여전히 의료 기기의 처리 후 항혈전 효과를 제공하며, 즉 헤파린 부분 생물 활성은 실시예 14에 예시한 바와 같이 후속 코팅 공정(제2 미립자 코팅 층의 도포) 중에 보존된다. 헤파린 부분의 과민성(sensitive nature)을 고려할 때 본 발명의 의료 기기, 특히 제1 코팅 층이 이식 후 치료적으로 유용한 헤파린 부분 생물 활성을 보유할 것으로 예상될 수 없다.
헤파린 부분 생물 활성, 특히 헤파린 생물 활성은 알려진 양의 항트롬빈 III(ATIII)(시험 방법 K에 기재한 바와 같이), 또는 알려진 양의 헤파린 보조 인자 II(HCII)(시험 방법 J에 기재한 바와 같이)를 결합하는 헤파린 부분의 능력, 또는 용량을 측정하는 것에 의한 수단을 포함하는, 다양한 수단을 사용하여 정량화될 수 있다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 이식 전에 시험 방법 K에 따라 1 pmol/㎠보다 큰 표면의 ATIII 결합 활성을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 이식 전에 시험 방법 K에 따라 적어도 5 pmol/㎠, 예컨대 적어도 10 pmol/㎠인 표면의 ATIII 결합 활성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 이식 전에 시험 방법 J에 따라 1 pmol/㎠보다 큰 표면의 HCII 결합 활성을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 이식 전에 시험 방법 J에 따라 적어도 5 pmol/㎠, 예컨대 적어도 10 pmol/㎠인 표면의 HCII 결합 활성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 파클리탁셀의 용출 후에 시험 방법 K에 따라 1 pmol/㎠보다 큰 표면의 ATIII 결합 활성을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 파클리탁셀의 용출 후에 시험 방법 K에 따라 적어도 5 pmol/㎠, 예컨대 적어도 10 pmol/㎠인 표면의 ATIII 결합 활성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 파클리탁셀의 용출 후에 시험 방법 J에 따라 1 pmol/㎠보다 큰 표면의 HCII 결합 활성을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 파클리탁셀의 용출 후에 시험 방법 J에 따라 적어도 5 pmol/㎠, 예컨대 적어도 10 pmol/㎠인 표면의 HCII 결합 활성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 시험 방법 C-II에 따라 제2 미립자 코팅 층의 제거 후에 시험 방법 K에 따라 1 pmol/㎠보다 큰 표면의 ATIII 결합 활성을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 시험 방법 C-II에 따라 제2 미립자 코팅 층의 제거 후에 시험 방법 K에 따라 적어도 5 pmol/㎠, 예컨대 적어도 10 pmol/㎠인 표면의 ATIII 결합 활성을 가진다.
일 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 시험 방법 C-II에 따라 제2 미립자 코팅 층의 제거 후에 시험 방법 J에 따라 1 pmol/㎠보다 큰 표면의 HCII 결합 활성을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 이식 가능한 의료 기기는 시험 방법 C-II에 따라 제2 미립자 코팅 층의 제거 후에 시험 방법 J에 따라 적어도 5 pmol/㎠, 예컨대 적어도 10 pmol/㎠인 표면의 HCII 결합 활성을 가진다.
헤파린 부분 생물 활성은 또한 시험 방법 B에 기재한 바와 같이, 혈액 접촉 활성화 방법을 사용하여 입증될 수 있다. 실시예 20에 제시한 바와 같이, 본 발명의 스텐트 이식편은 고정화 헤파린의 제1 코팅 층을 가지나 제2 미립자 코팅 층이 없는 참조 스텐트 이식편과 비교하여 유사한 보존을 가지며, 제2 미립자 코팅 층의 도포가 제1 코팅 층의 혈전 저항을 중요한 방식으로 부작용이 없다는 사실을 나타내며, 이는 헤파린의 과민성을 고려할 때 의외이다.
또한, 제2 미립자 코팅 층의 도포는 제1 코팅 층만을 가진 참조 스텐트 이식편(좌측)과 비교하여 본 발명의 스텐트 이식편(우측)의 염색을 나타내는 도 5에 도시한 바와 같이, 고정화 헤파린의 제1 코팅 층의 균일한 피복에 영향을 주지 않는다(실시예 22).
따라서 표적 조직에 이식될 때, 본 발명의 의료 기기는 응고 또는 혈전 형성을 방지할 수 있다.
문헌[Lappegard, K. T 2008, J. Biomed. Mater. Res. Vol 87, 129-135](본원에서 참조로서 원용한다)에 의해 밝혀진 바와 같이 혈액과 접촉되지 않을 때조차, 제1 코팅 층은 생체 적합성 표면을 제공하며, 임플란트(이질 표면을 대표하는)의 이식과 관련된 원하지 않는 작용을 줄인다고 예상된다. 따라서 이식 및 파클리탁셀의 용출(및 유기 첨가제 즉 제2 미립자 코팅 층의 소실) 후 남아 있는 표면은 예를 들어 시험 방법 O를 사용하여 입증된 바와 같이 생체 적합성이 있을 것으로 예상된다.
따라서 실시예 14와 19에 예시한 바와 같이, 본 발명의 이식 가능한 의료 기기는 이중 활성을 나타내며, 제2 미립자 코팅 층에서 용출 가능한 파클리탁셀은 치료 효과, 전형적으로 항재협착 효과를 제공하고, 반면에 고정화 헤파린을 포함하는 제1 코팅 층은 항혈전 효과를 나타낸다. 제1 코팅 층은 추가로 이식 가능한 의료 기기에 생체 적합성 표면을 제공한다.
실시예 8에 제시한 바와 같이, 본 발명의 이식 가능한 의료 기기는 살균에 안정하다. 특히, 파클리탁셀은 제2 미립자 코팅 층에 제제화될 때 살균 공정에 실질적으로 손상되지 않고 잔존한다.
적합한 살균 공정은 에틸렌 옥사이드를 사용하는 살균, 증기 과산화수소, 플라스마 상 과산화수소, 건열, 오토클레이브 스팀 살균, 이산화염소 살균, 감마 선 살균 또는 전자 빔 살균을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 에틸렌 옥사이드 살균, 증기 과산화수소 살균, 플라스마 상 과산화수소 살균 또는 전자 빔 살균 후 실질적으로 손상되지 않는다. 일 실시형태에서, 치료제는 에틸렌 옥사이드 살균, 증기 과산화수소 살균, 플라스마 상 과산화수소 살균 또는 전자 빔 살균(또는 실제로 다중 살균 방법)에 안정하다. 살균의 방법은 전형적으로 의료 기기 재료의 조성에 기초하여 선택될 것이며, 코팅 성분 예를 들어 ePTFE는 감마 선에 의해 분해될 것이다. 에틸렌 옥사이드를 사용하는 살균은 스텐트와 스텐트 이식편과 같은 이식 가능한 의료 기기를 위해 가장 흔하게 사용되고, 증명되며, 쉽게 이용 가능한 살균 기술이다. 따라서 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 에틸렌 옥사이드를 사용하는 살균 후 실질적으로 손상되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 파클리탁셀은 에틸렌 옥사이드 살균에 안정하다.
파클리탁셀이 숙성 없는 살균 후 20% 이하의 분해, 예를 들어 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이하의 분해(중량%)를 나타내는 경우 살균 후 실질적으로 손상되지 않는 것으로 정의되거나, 살균에 안정한 것으로 고려된다. 파클리탁셀은 살균 후 화학적으로 변형되는 경우 분해되는 것으로 고려된다. 반대로, 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀은 코팅이 살균 후 파클리탁셀 화학적 함량의 적어도 80%, 예를 들어 살균 후 파클리탁셀 화학적 함량(즉 중량)의 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 실질적으로 모두를 보유하는 경우 살균 후 실질적으로 손상되지 않는 것으로 정의되거나, 살균에 안정한 것으로 고려된다.
살균 후 코팅에서 손상 안 된 파클리탁셀의 양은 초고속 액체 크로마토그래피(UPLC)와 같은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여, 예를 들어 평가 방법 섹션에서 기재한 UPLC 방법을 사용하여, 및/또는 질량 분석법에 의해 측정될 수 있다. 코팅에서 파클리탁셀을 정량화하는 구체적인 방법이 시험 방법 C-I 및 C-II에 제공된다.
구체적인 평가 방법 "시험 방법 D", "시험 방법 E", "시험 방법 F", 및 "시험 방법 G"가 에틸렌 옥사이드, 전자 빔, 증기 과산화수소, 및 플라스마 과산화수소를 사용하는 살균에 대한 안정성을 평가하기 위한 시험 방법 섹션에 각각 제공된다.
일 실시형태에서, 파클리탁셀 화학적 함량(시험 방법 C-II를 사용하여 측정됨)의 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90% 또는 95%는 시험 방법 D를 사용하는 살균 후 보유된다.
본 발명의 일 양태에서, 살균된, 예를 들어 에틸렌 옥사이드 살균된, 본원에서 기재한 이식 가능한 의료 기기가 제공된다.
실시예 8에 제시한 바와 같이, 시험 방법 D에 따라 에틸렌 옥사이드를 사용하는 살균 후, 실시예 3a, 3b 및 3c에 따라 코팅된 본 발명의 스텐트 이식편에 대해 파클리탁셀의 분해가 실질적으로 관찰되지 않았다. 스텐트 이식편을 조작 후 살균 처리할 때, 파클리탁셀 활성의 손실은 실시예 9에 기재한 바와 같이 조작 단계에 기인하였다. 본 발명의 파클리탁셀 방출 프로파일을 비교하는 실시예 10과 11에서는 또한 스텐트 이식편이 에틸렌 옥사이드에 의한 살균에 영향을 받지 않는다는 것을 보여준다.
치료 방법
상기에서 기재한 이식 가능한 의료 기기는 약물 요법에서 유용하다.
본 발명의 일 양태에서 인간 또는 동물 신체에서 조직을 치료하는데 사용하기 위한, 상기에 기재한 이식 가능한 의료 기기가 제공된다. 치료될 조직은 혈관, 요로, 장관, 비강, 신경초, 추간부, 골 공동, 식도, 자궁 내 공간, 췌관과 담관, 직장, 및 혈관 이식편, 스텐트, 보철, 또는 다른 형태의 의료용 임플란트를 이식한, 이전에 개재된 신체 공간과 같은 임의의 체강, 공간, 또는 빈 기관 통로(들)를 포함한다.
본원에서 기재한 이식 가능한 의료 기기는 혈관으로부터 색전 및 혈전과 같은 폐색의 제거에서, 폐색된 신체 통로에 개통성을 복원하는 확장 기기로서, 통로 또는 공간을 폐색하거나 충전하는 수단을 선택적으로 전달하는 폐색 기기로서, 및 카테터와 같은 경관 기구를 위한 중심화 장치로서 유용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 인간 신체의 혈관에서 협착 또는 재협착의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기에 기재한 이식 가능한 의료 기기가 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 이전에 배치된 용출 구조물이 고장난, 인간 신체의 혈관에서 협착 또는 재협착의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기에 기재한 이식 가능한 의료 기기가 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 상기에 기재한 이식 가능한 의료 기기는 동정맥 액세스 부위, 예를 들어, 신장 투석 중에 사용되는 부위를 성립하거나 유지하는데 사용될 수 있다. 추가 실시형태에서, 혈관 이식편 또는 스텐트 이식편은 막힘 또는 관 협착의 영역 주위에 플로의 방향을 바꾸는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 스텐트 이식편은 이환 관의 영역에 개통성을 복원하거나 동맥류를 배제하도록 배치될 수 있다. 또한 또 다른 실시형태에서, 스텐트 기기는 혈관성형술 후 이환 관을 강화하도록 배치될 수 있다.
일 실시형태에서, 상기에 기재한 상기 이식 가능한 의료 기기는 말초 동맥의 폐색성 질환이 있는 환자에서 경피 경관적 혈관성형술(PTA)에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 인간 신체에서 상기 혈관에 상기에 기재한 의료 기기를 이식하는 것을 포함하는 협착 또는 재협착의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
이식 가능한 의료 기기의 제2 미립자 코팅 층은 파클리탁셀의 단일 적재량을 포함한다. 전달되는 파클리탁셀의 용량은 코팅된 영역의 크기, 기기가 표적 조직과 접촉되어 있는 시간의 길이 및 코팅에서 파클리탁셀의 양을 포함하는 많은 인자에 좌우될 것이다. 적합하게는 의료 기기는 평균 0.1-10 ㎍/㎟의 파클리탁셀, 예컨대 0.2-8 ㎍/㎟, 0.5-5 ㎍/㎟, 또는 1-4 ㎍/㎟ 예를 들어 0.5 ㎍/㎟, 1 ㎍/㎟, 2 ㎍/㎟, 3 ㎍/㎟ 또는 4 ㎍/㎟의 파클리탁셀을 함유하는 제2 미립자 코팅 층을 가진다.겉보기 코팅 표면적은 다공성 기질 물질의 다공성 고려 사항을 참작하지 않는다. 기질 물질이 다공성인 경우, 표면적에 대한 다공성의 효과는 이들 계산에 고려되지 않는다. 예를 들어, 관형 이식편의 내부 표면을 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 가진 원통 관형 ePTFE 혈관 이식편(다공성 물질로 제조된다)의 겉보기 표면적은 임의의 원통 형상에 대해 2πrL로서 산출되며; 여기서 r은 이식편 내부 반경이고; L은 축 길이이며; π는 숫자 파이이다. ePTFE 및 편물화, 직조화 또는 편조화 폴리에스테르와 같은 유사 다공성 재료의 다공 특성, 및 표면적에 대한 이들의 효과가 본원에서 설명되지 않는다는데 유의하는 것이 중요하다. 따라서 분석을 위해 정사각형으로 절단되는 다공성 및 비다공성 기질 물질은 둘 다 폭으로 곱한 길이의 표면적을 가지는 것으로 취해진다.
본 발명의 이식 가능한 의료 기기는 전형적으로 전체 0.025-300 mg의 파클리탁셀, 예를 들어 0.025-250 mg, 0.05-200 mg, 0.05-150 mg, 0.05-100 mg, 0.1-90 mg, 0.1-80 mg, 0.1-70 mg, 0.1-60 mg, 0.1-50 mg, 0.1-40 mg, 0.1-30 mg, 0.2-20 mg, 0.2-10 mg 또는 0.2-5 mg 예를 들어 전체 0.1-300 mg의 파클리탁셀, 예를 들어 0.1-250 mg, 0.1-200 mg, 0.1-150 mg, 0.1-100 mg, 0.1-90 mg, 0.1-80 mg, 0.1-70 mg, 0.1-60 mg, 0.1-50 mg, 0.1-40 mg, 0.1-30 mg, 0.2-20 mg, 0.2-10 mg 또는 0.2-5 mg을 함유할 것이다.
일 실시형태에서, 코팅된 의료 기기는 스텐트이며, 코팅 층은 전체 10 mg의 파클리탁셀을 함유한다. 일 실시형태에서, 코팅된 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 코팅 층은 전체 10 mg의 파클리탁셀을 함유한다. 일 실시형태에서, 코팅된 의료 기기는 스텐트 이식편이며, 코팅 층은 전체 25 mg의 파클리탁셀을 함유한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 의료 기기에 처음에 적재된 파클리탁셀의 적어도 80%(중량으로)는 기기로부터 이식 후 28일에 용출한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 의료 기기에 처음에 적재된 파클리탁셀의 적어도 50%(중량으로)는 기기로부터 이식 후 24 시간에 용출한다.
본 발명의 추가 실시형태
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 표면이 있는 이식 가능한 의료 기기로서,
제1 코팅 층을 의료 기기의 관강측의 일부와 반관강측의 일부에 도포하고;
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 이식 가능한 의료 기기.
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 또는 스텐트 이식편으로서,
제1 코팅 층을 스텐트 또는 스텐트 이식편의 관강측의 일부와 반관강측의 일부에 도포하고; 제2 미립자 코팅 층을 스텐트 또는 스텐트 이식편의 반관강측의 일부에만 도포하며,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 스텐트 또는 스텐트 이식편.
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 또는 스텐트 이식편으로서,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있으며;
유기 첨가제는 독립적으로 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 리스트로부터 선택되는 스텐트 또는 스텐트 이식편.
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 카페인과 숙신산으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 또는 스텐트 이식편으로서,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 스텐트 또는 스텐트 이식편.
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 카페인과 숙신산으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 이식 가능한 의료 기기로서,
제2 미립자 코팅 층을 제1 코팅 층의 적어도 일부의 상부에 도포하는 이식 가능한 의료 기기.
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 카페인과 숙신산으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 또는 스텐트 이식편으로서,
제2 미립자 코팅 층을 제1 코팅 층의 적어도 일부의 상부에 도포하는 스텐트 또는 스텐트 이식편.
고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 또는 스텐트 이식편으로서,
제1 코팅 층을 스텐트 또는 스텐트 이식편의 전체 관강측과 전체 반관강측에 도포하고; 제2 미립자 코팅 층을 스텐트 또는 스텐트 이식편의 반관강측의 일부에만 도포하며,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 스텐트 또는 스텐트 이식편.
코팅된 이식 가능한 의료 기기의 제조 방법으로서
i) a) 의료 기기를 처리하여 중합체 코팅 층을 제공하는 단계; 및 이후
b) 상기 중합체 층을 헤파린 부분과 반응시켜 헤파린 부분을 중합체 코팅 층에 고정시키는 단계; 및 추가로
ii) A) 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 이후
B) 용액을 이식 가능한 의료 기기에 도포하는 단계; 및 이후
C) 용매를 증발시키는 단계를 포함하며,
제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있는 제조 방법.
코팅된 이식 가능한 의료 기기의 제조 방법으로서
i) a) 의료 기기를 처리하여 중합체 코팅 층을 제공하는 단계; 및 이후
b) 상기 중합체 층을 헤파린 부분과 반응시켜 헤파린 부분을 중합체 코팅 층에 고정시키는 단계; 및 추가로
ii) A) 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 이후
B) 용액을 단계 (i)에서 피복된 이식 가능한 의료 기기의 적어도 일부에 도포하는 단계; 및 이후
C) 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
장점
적어도 일부 실시형태에서 본 발명에 따라 이식된 의료 기기는 하기 메리트 또는 장점 중 하나 이상을 가지는 것으로 예상된다:
· 예를 들어 시험 방법 H-I 또는 시험 방법 I-I를 사용하여 측정된 압축과 속박 후 파클리탁셀의 손실이 최소이며, 이에 의해 더 적은 파클리탁셀 투약량이 사용되게 하는 양호한 코팅 부착성(특히 제2 미립자 코팅 층);
· 예를 들어 시험 방법 H-II 또는 시험 방법 I-II를 사용하여 측정된 전개 중에 파클리탁셀의 손실이 최소이며, 이에 의해 더 적은 파클리탁셀 투약량이 사용되게 하는 양호한 코팅 부착성(특히 제2 미립자 코팅 층);
· 양호한 코팅 내구성(양호한 코팅 부착성에 의해 표시된 바와 같이);
· 제2 미립자 코팅 층은 고정화 헤파린 부분의 층(제1 코팅 층)상에 코팅될 때 고정화 헤파린 부분을 함유하지 않는 코팅 층, 예를 들어 바로 중합체의 코팅 층, 예컨대 폴리아민의 코팅 층, 또는 코팅 층이 없는 기기, 또는 방금 세척한 기기 상에 코팅된 제2 미립자 코팅 층과 비교하여 향상된 접착을 나타낸다고 예상되며;
· 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층은 "습윤화"(wetted) 또는 "담가진"(wetted-out) 표면으로서 작용하며(즉 표면에 유체 전달에 대해 더 낮은 저항을 갖도록 제공하며), 이는 제2 미립자 코팅 층을 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층의 상부에 도포할 때 매끄럽고, 평탄한 생성 코팅 층을 제공하고;
· 조작 후에조차 매끄럽고, 평탄한 코팅된 표면(예를 들어 SEM 시각화 기술을 사용하여 측정될 때);
· 적합한 파클리탁셀 방출 특성, 특히 예를 들어 시험 방법 A에서 측정될 때 표적 조직과 접촉 시 고른 파클리탁셀 대 조직 전달 및 분포;
· 일단 의료 기기가 이식되면 표적 조직으로 파클리탁셀의 지속 방출;
· 예를 들어 시험 방법 D(에틸렌 옥사이드 살균), 시험 방법 E(전자 빔 살균), 시험 방법 F(증기 과산화수소 살균) 또는 시험 방법 G(플라스마 과산화수소 살균)를 사용하여 측정될 때 살균에 대한 양호한 코팅 안정성(특히 제2 미립자 코팅 층, 더 구체적으로는 본원에서 파클리탁셀);
· 이식 후 양호한 항혈전 작용, 이는 제2 미립자 코팅 층의 방출 후에 유지되며(예를 들어 시험 방법 J 또는 시험 방법 K에 따라);
· 이식 후 제2 미립자 코팅 층의 최종적인 완전한 분해 및/또는 소실;
· 이식 가능한 의료 기기 위 파클리탁셀의 비교적 적은 초기 적재량(용량);
· 예를 들어 염증을 감소시키는 능력에 의해 증명되는 바와 같이(예를 들어 시험 방법 O에 따라) 제2 미립자 코팅 층의 분해 및/또는 소실 후에조차 양호한 생체 적합성.
본 발명은 표시된 그룹의 조합 및 상기에 인용한 그룹의 실시형태를 모두 포함한다.
본원에서 언급된 특허 및 특허 출원은 모두 이들의 전체를 참조로서 원용한다.
명세서 및 이어지는 특허 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥이 다르게 요구하지 않는 한, 단어 '포함하고', 및 '포함하며' 및 '포함하는'과 같은 변형 단어는 임의의 다른 정수, 단계, 정수의 군 또는 단계의 군을 배제하지 않으면서 지정된 정수, 단계, 정수의 군 또는 단계의 군의 포함을 시사한다고 이해될 것이다.
정의 및 약호
DSC 시차 주사 열량측정법
ePTFE 발포 폴리테트라플루오로에틸렌
h 시간
HPLC 고속 액체 크로마토그래피
ND 측정 안 됨
N/T 시험 안 됨
PABA p-아미노벤조산
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PBS 인산 완충 식염수
PLGA 폴리(락트-코-글리콜)산
PVP 폴리비닐피롤리돈
SEM 주사 전자 현미경 검사
UPLC 초고속 액체 크로마토그래피
PTX 파클리탁셀
실시예
일반 과정
화학 약품
무수 결정 파클리탁셀을 인데나(Indena)로부터 구입하였다. 파클리탁셀 이수화물을 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입할 수 있다. 파텐트 블루(Patent Blue) V를 플루카(Fluka)로부터 구입하였다. 무수 카페인 USP 98.5-101.0%를 스펙트럼 케미칼즈 엠에프지사(Spectrum chemicals MFG. CORP.)로부터 구입하였다. 숙신산 ACS 시약, ≥99.0%를 시그마 알드리치로부터 구입하였다.
용매
아세톤(<0.5% 물로서 "건조")을 시그마로부터 구입하였다. 물을 사용 전에 탈이온화하였다.
재료
직경 5 mm와 길이 25 mm 및 직경 6 mm와 길이 25 mm의 치수를 가진 고정화 헤파린 코팅이 있는 스텐트 이식편을 더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠사로부터 얻었다. 직경 5 mm와 길이 25 mm의 치수를 가진 고정화 헤파린 코팅이 없는 스텐트 이식편을 더블유 엘 고어 앤 어소시에이츠사로부터 얻었다. 돼지 경동맥을 뢰브스타 쾨트 아베(Loevsta Koett AB, 스웨덴 우프살라)로부터 얻었다.
평가 방법
각 방법에 의해 평가되는 파라미터를 괄호로 제공한다.
시차 주사 열량측정법( DSC ) 분석(피크 용융 흡열 측정)
고체 샘플을 DSC 팬에 첨가한다. 샘플의 질량을 계량하고, 팬을 핀홀 뚜껑으로 밀봉한다. 25℃에서 평형을 유지하고, 100℃까지 10℃/분으로 상승시키며, 100℃에서 20분간 유지하고(임의의 미량 용매, 특히 아세톤 또는 아세톤:물을 제거하기 위해), 225℃까지 10℃/분으로 상승시킴으로써 DSC(모델 #Q2000, 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments))를 사용하여 샘플을 시험한다.
초고속 액체 크로마토그래피( UPLC ) 분석( 파클리탁셀 농도)
워터스(Waters) 기구(모델 #ACQUITY H-클래스)를 사용하여 UPLC 분석을 수행한다. 파클리탁셀의 동정은 파클리탁셀의 체류 시간에 의해 결정된다. 파클리탁셀의 농도는 외부 표준화에 의해 결정된 적분 피크 면적에 직접 비례한다. 샘플을 샘플 희석제에 용해시키거나 추출 용매에 가라앉혀 15분간 음파 파쇄한다. 파클리탁셀 표준을 샘플 희석제에 용해된 순수 파클리탁셀의 연속 희석에 의해 제조한다. 모든 샘플과 표준을 제조 중에 빛으로부터 보호한다. UPLC 크로마토그래피 파라미터는 페닐 칼럼(1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm); 이동 상 물:아세토니트릴; 유량 0.7 ml/분, 가동 시간 12 분; 주입 부피 3 ㎕; 퍼지 용매 아세토니트릴:물(5:95 v/v); 세척 용매 이소프로판올; 칼럼 온도 35℃; UV 검출기 파장 227.0±1.2 nm; 샘플 속도 20 포인트/초이다.
에너지 분산형 X 선 분광법에 의한 주사 전자 현미경 검사(코팅 피복률 및 균일성)
히타치(Hitachi) TM3000 테이블 톱 SEM을 사용하여 본 발명의 코팅된 기기의 SEM 화상을 캡처한다.
심도 프로파일링에 의한 X 선 광전자 분광법( XPS )(코팅 두께)
X 선 광전자 분광법(XPS 또는 ESCA)은 고체 물질의 비파괴 화학적 분석을 제공하는 가장 널리 사용되는 표면 특성화 기술이다. 샘플에 광전자가 샘플 표면의 상부 1-10 nm로부터 방출되게 하는 단일 에너지 X 선으로 조사한다. 전자 에너지 분석기는 광전자의 결합 에너지를 측정한다. 수소와 헬륨을 제외한 모든 원소에 대한 정성적 및 정량적 분석이 ~0.1-0.2 원자 퍼센트의 검출 한계에서 가능하다. 분석 스폿 크기는 10 ㎛ 내지 1.4 mm 범위이다. 또한 원소적 및 화학적 상태 매핑을 사용하여 피처의 표면 화상을 만드는 것이 가능하다. 표면의 상부 10 nm 이내에 비파괴 분석을 얻는 각도 의존 측정을 사용하여, 또는 코팅 깊이 전체에 걸쳐 이온 에칭과 같은 파괴 분석을 사용하여 심도 프로파일링이 가능하다.
시험 방법
시험 방법 A - 파클리탁셀의 시험관 내 조직 전달 및 흡수 시험
코팅된 이식 가능한 의료 기기, 예컨대 스텐트 또는 스텐트 이식편에 대해 파클리탁셀을 스텐트 이식편 표면으로부터 리아오(Liao)(D. Liao et al., Biochem Biophys Res Commun, 372(4): 668-673, 2008. "Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotid arteries")가 실질적으로 기재한 시험관 내 모델에서 혈관 조직으로 전달하는 이들의 능력을 시험한다. 이식 가능한 의료 기기가 스텐트 또는 스텐트 이식편일 때 사용될 수 있는 과정은 다음과 같다. 코팅된 스텐트 또는 스텐트 이식편을 시험 방법 H-I 또는 I-I에 따라 각각 직경 방향으로 압축한다. 압축된 스텐트 또는 스텐트 이식편을 돼지 혈관의 근위단으로 혈관의 중간까지 삽입하고, 시험 방법 H-II 또는 I-II에 따라 각각 이들의 확장된 상태로 전개한다. 루어 피팅(Luer fitting)을 왁스 쓰레드(wax thread)에 의해 혈관의 근위단과 원위단에 부착한다. 튜빙을 근위 및 원위 피팅에 연결하였고, 혈관을 37℃에서 24 시간 동안 60 ml/분에서 PBS로 씻어낸다. 스텐트 또는 스텐트 이식편을 빼내고, 평가 방법에서 기재한 UPLC 기술을 사용하여 파클리탁셀 함량에 대해 혈관을 분석하였다.
시험 방법 B - 혈액 접촉 평가( 혈소판 손실 )
본 발명의 이식 가능한 의료 기기에 대해, 특히 제1 층 및 제2 층 둘 다로 코팅된 이식 가능한 기기에 대해 혈액 접촉 평가를 수행하여 이의 항혈전 특성을 평가한다. 이식 가능한 의료 기기가 스텐트 이식편인 경우 사용될 수 있는 과정은 다음과 같다. 처음에 스텐트 이식편을 0.15 M 식염수로 15분간 세척하여 완전 습윤화를 확보한다. 전혈을 함유하는 헤파린화 PVC 튜빙에 습윤화 스텐트이식편을 넣고, 20 rpm에서 순환 루프로 회전하도록 둔다(대표적인 과정에 대해 문헌[Ekdahl K. N., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2013, 735, 257-270] 참조). 신선한 혈액으로부터 그리고 튜브로부터 수집된 혈액으로부터 혈소판을 세포 계수기에서 계산하여 혈소판의 손실을 측정한다. 혈소판의 큰 손실은 기기의, 특히 제1 코팅 층의 열악한 항혈전 성능을 나타낸다. 반대로 혈소판의 최소 손실은 특히 항혈전성 제1 코팅 층을 가진 항혈전 기기를 나타낸다.
음성 대조군은 임의 기기가 없는 헤파린화 PVC의 빈 루프이다. 이는 배양된 혈액이 혈소판의 최소 손실을 입증만 해야 하는 항혈전 대조군을 대표한다. 양성 대조군은 임의 기기가 없는 비헤파린화 PVC의 빈 루프이다. 이는 혈소판의 큰 손실이 관찰되어야 하는 혈전 대조군을 대표한다. 대조군은 실험과 혈액의 품질을 확보하기 위해 포함된다.
시험 방법 C - 조작 후 제2 미립자 코팅 층의 파클리탁셀 함량 측정
이들 시험에서는 코팅된 기기 위(특히 제2 미립자 코팅 층에서) 파클리탁셀의 양이 측정되게 한다. 기기 조작 전 및 후에 기기 위 파클리탁셀의 양을 비교함으로써, 코팅의, 특히 제2 미립자 코팅 층의 내구성을 평가할 수 있다.
시험 방법 C-I - 중량
코팅된 기기를 조작(예를 들어 시험 방법 H 또는 I에 따른 조작) 전 및 후에 계량한다. 따라서 조작 중에 손실되는 제2 미립자 코팅 층의 중량을 측정할 수 있다. 조작 전에 코팅 조성이 알려져 있는 경우(예를 들어 제2 미립자 코팅 층이 파클리탁셀과 단일의 유기 첨가제로 이루어지고, 코팅에 존재하는 각각의 양(및 분자량)이 알려져 있는 경우), 손실된 파클리탁셀의 중량은 손실된 파클리탁셀의 % 및 기기 위에 잔류하는 파클리탁셀의 %로서 산출될 수 있다.
시험 방법 C-II - 추출
기기를 조작한 다음(예를 들어 시험 방법 H 또는 I에 따라), 기기를 산성화 메탄올(5 mL 메탄올 내 0.2 v% 아세트산)에 15분간 침지시킴으로써 조작 후 기기 위에 잔류하는 파클리탁셀을 추출한다. UPLC 기술(평가 방법에 기재한 바와 같이)을 사용하여 파클리탁셀 함유 메탄올 용액을 평가하여 파클리탁셀 함량을 측정한다. 이로써 조작 전 기기 위 파클리탁셀의 알려진 적재량과 비교할 수 있고, 손실된 % 파클리탁셀, 및 기기 위에 잔류하는 파클리탁셀의 %를 산출할 수 있다. 이 방법은 또한 제2 미립자 코팅 층에서 파클리탁셀이 "용출 가능한" 것으로서 고려되는지를 결정하는데 사용될 수 있다(조작 단계 없이).
시험 방법 D - 에틸렌 옥사이드에 대한 안정성
본 발명의 이식 가능한 의료 기기를 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어 타이벡(Tyvek) 파우치)에 넣고, 50℃ 및 60% 상대 습도에서 적어도 12 시간 전처리한 후 366 mBar의 압력 및 50℃에서 에틸렌 옥사이드의 2 시간 노출로 처리한다. 그 후 챔버를 50℃에서 적어도 10 시간 동안 탈기한다. 에틸렌 옥사이드에 의한 살균은 시너지 헬쓰 아일랜드사(Synergy Health Ireland Ltd.)에서 수행될 수 있다.
살균 후, 평가 방법 섹션에서 기재한 바와 같이 UPLC 정량화를 사용하여 기기 위 파클리탁셀 함량을 평가한다(기기 추출 즉 추출 용매에서 전체 기기의 침지를 통해). 각 기기에 대해, 추출된 파클리탁셀 양을 기기 예비 살균 시 적재되는 이론 파클리탁셀 양으로 정규화함으로써 살균 후 파클리탁셀 회수 퍼센트를 산출한다.
시험 방법 E - 전자 빔 살균에 대한 안정성
본 발명의 이식 가능한 의료 기기를 살균하는 추가 방법은 전자 빔 살균이다. 기기를 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어 타이벡 파우치)에 넣고, 영업하는 살균 공급회사, 예컨대 스테리제닉스 인터내셔널사(Sterigenics International, Inc., 일리노이즈 주 디어필드)를 이용하여, 주위 조건 하에 15 내지 40 kGray의 흡수량에서 조사한다. e-빔 살균 후, 기기 위 파클리탁셀 함량을 시험 방법 C-II에 대해 기재한 바와 같이 평가한다.
시험 방법 F - 증기 과산화수소 살균에 대한 안정성
본 발명의 이식 가능한 의료 기기를 살균하는 추가 방법은 증기 과산화수소 살균이다. 기기를 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어 타이벡 파우치)에 넣고, 시판 살균 챔버, 예컨대 VHP-MD880 시스템(스테리스사(Steris Corp.), 오하이오 주 멘토)을 사용하여 제조업자의 추천 프로토콜에 따라 증기 과산화수소에 노출시킨다. 증기 과산화수소 살균 후, 기기 위 파클리탁셀 함량을 시험 방법 C-II에 대해 기재한 바와 같이 평가한다.
시험 방법 G - 플라스마 과산화수소 살균에 대한 안정성
본 발명의 이식 가능한 의료 기기를 살균하는 추가 방법은 플라스마 상 과산화수소 살균이다. 기기를 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어 타이벡 파우치)에 넣고, 시판 살균 챔버, 예컨대 스테라드(Sterrad) 100NX 시스템(어드반스드 스테릴리제이션 프로덕츠사(Advnaced Streilization Products), 캘리포니아 주 어빈)을 사용하여 제조업자의 추천 프로토콜에 따라 플라스마 상 과산화수소에 노출시킨다. 플라스마 상 과산화수소 살균 후, 기기 위 파클리탁셀 함량을 시험 방법 C-II에 대해 기재한 바와 같이 평가한다.
시험 방법 H-I, H-II, I-I 및 I-II 스텐트 및 스텐트 이식편의 조작
예를 들어 조작 전 및 후에 전체 스텐트 또는 스텐트 이식편의 중량, 또는 조작 전 및 후에 스텐트 또는 스텐트 이식편 위 파클리탁셀의 양을 비교함으로써 스텐트 또는 스텐트 이식편에 대한 조작의 영향(예를 들어 전형적인 제조 공정 및 그 후 이식 중에)을 평가할 수 있다(시험 방법 C-I 또는 C-II를 사용하여). 스텐트를 시험 방법 H-I, 또는 시험 방법 H-I 이후 시험 방법 H-II에 따라 조작하고, 스텐트 이식편을 시험 방법 I-I, 또는 시험 방법 I-I 이후 시험 방법 I-II에 따라 조작한다.
시험 방법 H-I - 스텐트의 압축 및 속박
자기 확장형 스텐트 및 스텐트 이식편에 대해 통상의 기술자에게 알려진 수단을 사용하여 3.36 mm의 외부 직경으로 스텐트를 직경 방향으로 압축한다. 시험 방법 H-II에 따라 일단 압축되면, 3.6 mm의 내부 직경을 가진 속박 튜브 내에 스텐트를 압축된 상태로 속박한다.
시험 방법 H-II - 스텐트의 전개
압봉을 사용하여 속박 튜브로부터 스텐트를 전개한다. 스텐트를 속박 튜브로부터 밀어내는 경우, 스텐트는 속박 튜브 내부 표면에 대해 전단된다.
시험 방법 I-I - 스텐트 이식편의 압축 및 속박
자기 확장형 스텐트 이식편에 대해 통상의 기술자에게 알려진 수단을 사용하여 3.0 mm의 외부 직경으로 스텐트 이식편을 직경 방향으로 압축한다. 시험 방법 I-I에 따라 일단 압축되면, 3.0 mm의 내부 직경을 가진 속박 튜브 내에 스텐트 이식편을 압축된 상태로 속박한다.
시험 방법 I-II - 스텐트 이식편의 전개
부착된 왁스 쓰레드를 사용하여 스텐트 이식편을 밀어냄으로써 스텐트 이식편을 전개한다. 스텐트를 속박 튜브 밖으로 밀어내는 경우, 스텐트는 출구에서 예리한 가장자리에 대해 전단된다.
시험 방법 J - HCII 결합 활성을 통해 헤파린 부분 생물 활성에 대한 평가(정량적 헤파린 기능)
문헌 "Assay of plasma heparin using thrombin and the chromogenic substrate H-D-Phe-Pip-Arg-pNA (S- 2238)." Thromb Res 13:285-288 (1978)에서 라슨 엠 엘(Larsen M.L.), 외 그의 공동 연구가에 의해 그리고 문헌 "A binding of antithrombin to immobilized heparin under varying flow conditions." Artif. Organs 1991; 15:281 -491에서 파쉐 비(Pasche B.), 외 그의 공동 연구가에 의해 기재된 바와 같이 어세이를 사용하여, 알려진 양의 헤파린 보조 인자 II(HCII)를 결합하는 헤파린 부분의 능력, 또는 용량을 측정함으로써 기기, 특히 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층의 헤파린 생물 활성을 국제특허출원 공개 제2009/064372호(고어 엔터프라이즈 홀딩즈사; 본원에서 참조로서 원용한다)에 따라 측정할 수 있다. 기기 표면의 겉보기 평방 센티미터당 결합한 헤파린 보조 인자 II(HCII) 피코몰(pmol HCII/㎠ 기기 표면)로서 결과를 표시한다. 겉보기 기기 표면적은 다중 피복 표면 또는 다공성 물질로 구성되는 기기의 다공성 고려 사항을 참작하지 않는다. 기기의 표면이 다공성인 경우, 표면적에 대한 다공성의 효과는 이들 계산에 대해 고려되지 않는다. 예를 들어, 관형 이식편의 내부 표면을 포함하는 기질 물질 위에 고정화 헤파린을 가진 원통 관형 ePTFE 혈관 이식편(다공성 물질로 제조된다)의 겉보기 표면적은 임의의 원통 형상에 대해 2πrL로서 산출되며; 여기서 r은 이식편 내부 반경이고; L은 축 길이이며; π는 숫자 파이이다.
시험 방법 K - ATIII 결합 활성을 통해 헤파린 부분 생물 활성에 대한 평가(정량적 헤파린 기능)
문헌 "A binding of antithrombin to immobilized heparin under varying flow conditions." (Artif. Organs 1991; 15:281 -491)에서 파쉐 비, 외 그의 공동 연구가에 의해 그리고 문헌 "Assay of plasma heparin using thrombin and the chromogenic substrate H-D-Phe-Pip-Arg-pNA (S-2238)." (Thromb Res 13:285-288) 에서 라슨 엠 엘, 외 그의 공동 연구가에 의해 기재된 바와 같이 항트롬빈 III(ATIII)을 결합하는 표면 결합 헤파린의 용량으로서 기기, 특히 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층의 헤파린 생물 활성을 측정한다. 세척된 샘플을 용액 중 과량의 항트롬빈으로 배양시켜 헤파린 표면의 이용 가능한 항트롬빈 결합 부위를 모두 포화시킨다. 염 용액을 사용하여 비특이적으로 흡착된 항트롬빈을 헹군다. 이어서, 고 농도에서 헤파린의 용액으로 배양함으로써 표면 결합 헤파린에 특이적으로 결합한 항트롬빈을 방출한다. 끝으로, 발색 트롬빈 기질을 기초로 트롬빈 억제 어세이에서 헤파린 표면으로부터 방출된 항트롬빈을 측정한다. 기기 표면의 겉보기 평방 센티미터당 결합한 항트롬빈 III(ATIII) 피코몰(pmol ATIII/㎠ 기기 표면)로서 결과를 표시한다. 겉보기 기기 표면적은 다중 피복 표면 또는 다공성 물질로 구성되는 기기의 다공성 고려 사항을 참작하지 않는다. 기기의 표면이 다공성인 경우, 표면적에 대한 다공성의 효과는 이들 계산에 대해 고려되지 않는다. 예를 들어, 관형 이식편의 내부 표면을 포함하는 기질 물질 위에 고정화 헤파린을 가진 원통 관형 ePTFE 혈관 이식편(다공성 물질로 제조된다)의 겉보기 표면적은 임의의 원통 형상에 대해 2πrL로서 산출되며; 여기서 r은 이식편 내부 반경이고; L은 축 길이이며; π는 숫자 파이이다.
시험 방법 L - 헤파린 부분 밀도의 평가(정량적 헤파린 부착)
헤파린의 완전한 분해 후 용액으로 방출되는 반응 생성물의 비색 정량에 의해 표면 고정화 헤파린의 정량화를 수행할 수 있다. 헤파린 표면을 산성 조건 하에 과량의 아질산나트륨과 반응시킴으로써 분해를 달성한다. 실질적으로 문헌[Smith R.L. and Gilkerson E (1979), Anal Biochem 98, 478-480]에 기재한 바와 같이, 분해 생성물, 주로 이당류는 MBTH(3-메틸-2-벤조티아졸리논 히드라존 염산염)와의 반응에서 비색으로 정량화되며, 이 문헌은 이의 전체를 본원에서 참조로서 원용한다.
시험 방법 M - 파클리탁셀 용출 프로파일의 시험관 내 평가
기기로부터(특히 제2 미립자 코팅 층으로부터) 파클리탁셀의 시험관 내 방출 속도를 연구하기 위해, 가속된 용출에 대한 프로파일을 연구할 수 있다. 이러한 목적으로, 코팅된 기기를 고정된 온도에서 적합한 완충제의 용액에 넣는다. 필요한 농도까지 파클리탁셀의 수 용해도를 증가시키는 사이클로덱스트린을 함유하는 완충 수용액에 용출되는 파클리탁셀을 용해시킨다. 선택된 시점에서 샘플의 회수, 파클리탁셀 함량에 대해 UPLC 기술(평가 방법과 시험 방법 C-II에 기재한 바와 같이)에 의해 파클리탁셀 함량의 분석 및 시간에 대한 파클리탁셀 함량의 플로팅으로, 용출 프로파일을 만든다.
시험 방법 N - 염색 기술
본 발명의 기기를 톨루이딘 청 염색 용액(수 중 200 mg/L)에 2 분간 침지시킨 후 광범위 수 세정하여 처리할 수 있다. 순 음전하를 함유하는 표면 예를 들어 고정화 헤파린 부분 위에서 청색 또는 자색이 관찰된다.
시험 방법 O - 표면 생체 적합성
제1 코팅 층 및 제2 미립자 코팅 층을 가진 본 발명의 이식 가능한 의료 기기의 표면에 대한 생체 적합성을 문헌[Lappegard, K. T 2008, J. Biomed. Mater. Res. Vol 87, 129-135](본원에서 참조로서 원용한다)에 기재한 바와 같이 평가할 수 있다. 제2 미립자 코팅 층의 제거 후 본 발명의 스텐트 이식편의 염증 반응을 평가하는데 사용될 수 있는 과정(시험 방법 C-II에 따라)은 다음과 같다. 처음에 스텐트 이식편을 0.15 M 식염수로 15 분간 세척한다. 전혈을 함유하는 헤파린화 PVC 튜빙에 습윤화 스텐트 이식편을 넣고, 20 rpm에서 순환 루프로 회전하도록 둔다(문헌[Ekdahl K. N., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2013, 735, 257-270](본원에서 참조로서 원용한다) 참조). 배양 후, 혈액을 4℃에서 15 분간, 3220 g으로 원심 분리한다. 사이토카인의 후기 분석을 위해 혈장을 분취량으로 -70℃에서 동결한다. 라페가르드(Lappegard) 외 그의 공동 연구가가 기재한 방법(상기)에 따라 다중 사이토카인 어세이(바이오 플렉스 휴먼 사이토카인 27-플렉스 패널(Bio-Plex Human Cytokine 27-Plex Panel), 바이오 래드 라보라토리즈사(Bio-Rad Laboratories, 캘리포니아 주 허큘리스))를 상용하여 혈장 샘플을 분석한다.
음성 대조군은 임의 기기가 없는 헤파린화 PVC의 빈 루프이다. 이는 배양된 혈액이 염증 마커의 부재 또는 최소량을 입증해야 하는 비염증 대조군을 대표한다. 양성 대조군은 임의 기기가 없는 비헤파린화 PVC의 빈 루프이다. 이는 더 큰 양의 염증 마커가 관찰되어야 하는 염증 대조군을 대표한다. 대조군은 실험과 혈액의 품질을 확보하기 위해 포함된다.
실시예 1: 이식 가능한 의료 기기 위에 고정화 헤파린 코팅(제1 코팅 층 )의 제조 방법
코팅될 의료 기기의 표면을 이소프로판올과 산화제로 세정한다. 그 후 유럽특허 제0086186호 및 유럽특허 제495820호에서 람(Larm) 외 그의 공동 발명자가 기재한 방법을 사용하여 표면을 처리하여 황산화 다당류의 층으로 끝난 코팅 이중층을 형성한다.
양전하를 띤 폴리아민(예를 들어 유럽특허 제0495820B1호의 실시예에서 사용된, 폴리에틸렌이민) 및 음전하를 띤 황산화 다당류(덱스트란 설페이트)의 흡착을 교대함으로써 이중층을 조성한다. 폴리에틸렌이민을 물로 희석하여 저장 용액을 제조한다(5 g의 폴리에틸렌이민을 20 mL의 정제수에 첨가하였다). 폴리아민을 이작용성 알데히드(크로톤알데히드)와 가교시킨다. 폴리아민과 황산화 다당류의 모든 쌍을 하나의 이중층으로 부른다. 기기의 표면을 4개의 이중층으로 밑칠을 하고, 최종 층은 헤파린 부분을 고정화시키는 후속 방법에 좌우된다.
유럽특허 제0086186호에 기재된 헤파린의 고정화 - 환원적 아미노화를 통해. 헤파린을 디아조화에 의해 분해 처리하여 말단(종점) 유리 알데히드기를 형성하고, 이어서 알데히드를 통해 이식 가능한 의료 기기의 표면 위 아미노기와 반응시켜 환원에 의해 이차 아민 링커로 전환되는 시프 염기를 형성한다.
300 ml의 수중 헤파린(1 g)의 용액을 얼음조 위에서 0℃로 냉각한다. 교반하면서 아질산나트륨(10 mg)을 첨가한다. 그 후 아세트산을 적가한다(2 ml). 용액을 0℃에서 2 시간 더 교반 하에 유지시킨다. 반응 혼합물을 증류수에 대한 투석 및 동결건조에 의해 후 처리하여 종점 알데히드 작용기화 헤파린을 생성한다.
헤파린화될 기기의 표면을 상기에 기재한 바와 같이 4개의 이중층으로 밑칠하고, 폴리에틸렌이민의 최종 층으로 종료한다(예를 들어 유럽특허 제0495820B1호의 실시예에서 사용된 바와 같이). 헹굼 후, 코팅될 표면을 pH 7.0에서 인산 완충액 중 종점 알데히드 작용기화 헤파린(2-20 mg/mL)과 시아노수소화붕소나트륨(0.5 mg/ml)의 용액으로 실온에서 24 시간 배양시킨다. 헤파린화 표면을 조심스럽게 물로 헹군다.
국제특허출원 공개 제2011/110684호에 기재된 고정화 - 티오에테르 링커를 통해. 티올 작용기화 헤파린을 말레이미드 작용기화 폴리아만 표면과 반응시킨다.
티올 작용기화 헤파린을 다음과 같이 제조한다. 종점 알데히드기를 가진 아질산염 분해된 헤파린(상기에 기재한 바와 같이 제조됨)(5.00 g, 1.0 mmol), 시스테아민 염산염(0.57 g, 5.0 mmol) 및 염화나트륨(0.6 g)을 정제수에 용해시킨다. pH를 1 M NaOH(aq) 및 1 M HCl(aq)에 의해 6.0으로 조정한다. 용액에 3.1 ml의 5%(aq.) NaCNHB3(0.16 g, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. pH를 1 M NaOH(aq)에 의해 11.0으로 조정하고, 얻어진 생성물을 정제수에 대해 스펙트라포르(SpectraPor) 투석막 mwco 1kD(평폭 45 mm)로 3일간 투석한다. 그 후 반응 혼합물을 농축하고, 동결 건조시켜 백색 솜털형 분말로서 2.6 g의 티올 작용기화 헤파린(환원 말단의 C1에서)을 얻는다.
말레이미드 작용기화 폴리에틸렌이민(유럽특허 제0495820B1호(상기)의 실시예에서 사용된 바와 같이 폴리에틸렌이민)을 다음과 같이 제조한다. 4-말레이미도부티르산(0.50 g, 2.7 mmol)과 N-히드록시숙신이미드(NHS)(0.32 g, 2.7 mmol)를 3 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 교반한다. 3 mL의 디클로로메탄 중 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(0.56 g, 2.7 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 부산물을 여과시키며, NHS 활성화 4-말레이미도부티르산을 농축하여 진공 하에 건조시킨다. 건조된 NHS 활성화 4-말레이미도부티르산을 30 mL의 정제수에 용해시키고, 7.6 mL의 폴리에틸렌이민 저장 용액과 0℃에서 혼합하며, 실온에서 밤새 반응하도록 방치시켜 말레이미드 작용기화 폴리에틸렌이민의 1% 용액을 얻는다.
헤파린화될 기기의 표면을 상기에 기재한 바와 같이 4개의 이중층으로 밑칠하고, 음전하를 띤 황산화 다당류(덱스트란 설페이트)의 최종 층으로 종료한다. 그 후 다음 코팅 단계에서는 1000 mL의 pH 8.0에서 0.04 M/0.04 M 붕산/인산 완충액 중 말레이미드 작용기화 폴리에틸렌이민의 1% 용액 중 10 mL의 용액을 사용한다. 황산염 표면에 말레이미드 작용기화 폴리에틸렌이민의 흡착을 실온에서 20분간 수행한다. 흡착 후 2분 수 세정을 수행하여 과량의 중합체를 헹구어낸다. 500 mg의 티올 작용기화 헤파린을 1000 mL의 탈이온수에 용해시키고, 50 mg의 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 염산염, 500 mg의 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 및 2.9 g의 NaCl을 첨가하였다. pH를 1 M HCl(aq)에 의해 3.7로 조정한다.
티올 작용기화 헤파린의 용액과 말레이미드 작용기화 폴리에틸렌이민 표면 사이의 반응을 70℃에서 3 시간 수행한다. pH 8.0에서 0.04 M/0.04 M 붕산/인산 완충액을 사용하여 공유 결합하지 않은 헤파린을 10분간 헹굼으로써 정제를 수행한다. 탈이온수로 2분간 최종 헹굼을 수행하여 완충액 염 잔류물을 씻어낸다. 전체 공정 중 사용되는 플로는 100 mL/분이다.
실시예 2: 유기 첨가제가 카페인인 스텐트 위 파클리탁셀 -유기 첨가제 층(제2 미립자 코팅 층)의 제조 방법
이중 성분 디자인을 특징으로 하고, 내구성, 생체 적합성, 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 구조체에 의해 상호 연결되는 단일의 와이어 니티놀 스텐트로부터 구성되는 혈관 스텐트(5 mm x 30 mm)를 미국 특허출원 공개 제2009/0182413A1호(고어 엔터프라이즈 홀딩스사, 본원에서 이의 전체를 참조로서 원용한다)에 따라 제조하였다. 내구성, 생체 적합성, 발포 ePTFE 구조체를 전체를 본원에서 참조로서 원용하는, 미국특허 제6,461,665호에 따라 헤파린 결합 표면(제1 코팅 층을 형성하는 환원적 아미노화를 통해)으로 코팅하였다.
이전에 언급한 헤파린 코팅된 혈관 스텐트를 확장된 형태로 파클리탁셀과 카페인을 포함하는 파클리탁셀 부형제 코팅(제2 미립자 코팅 층)에 의해 다음과 같이 오버코팅하였다. 파클리탁셀(무수물)과 카페인을 75:25의 중량비에서 90/10(v/v) 아세톤/물에 용해시켜 20 mg/ml 파클리탁셀 용액을 얻었다.
이전에 언급한 헤파린 코팅된 혈관 스텐트를 코팅 공정 중 취급을 위해 일단에서 실에 묶었다. 이들을 파클리탁셀 카페인 용액에 담그고, 꺼내, 공기 건조시켰고; 코팅 과정을 10 내지 30 추가 횟수 반복하여 3개의 코팅된 스텐트를 제조하였다. 코팅 과정의 종료 시에 DSC를 사용하여 시험하기 전에 코팅된 스텐트를 각각 계량하였다(스텐트 기기 1은 0.588 mg의 코팅 중량을 가졌고, 스텐트 2는 0.642 mg의 코팅 중량을 가졌으며, 스텐트 3은 1.2 mg의 코팅 중량을 가졌다). 스텐트를 고 질량 DSC 팬으로 압축하였고, 오링과 덮개(티에이 인스트루먼츠, 파트 #900825.902)로 밀봉하였으며, 일반 과정에 기재한 DSC 방법(샘플을 100℃에 두지 않는 것을 제외)을 사용하여 분석하였으며; 코팅되지 않은 혈관 스텐트를 참조로서 분석하였다. 파클리탁셀 카페인 고체 조성물에 대해 132℃에서 단일의 저하된 용융 흡열이 관찰되었다.
실시예 3: 스텐트 이식편 위 파클리탁셀 -유기 첨가제 층(제2 미립자 코팅 층)의 제조 방법
헤파린 생활성 표면을 가진 고어(GORE®) 비아반(VIABAHN®) 내부 보철(endoprosthesis)("스텐트 이식편" - "재료"에서 기재한 바와 같이)은 고정화 헤파린의 코팅 층으로 예비 코팅된 스텐트 이식편이며, 즉 고정화 헤파린의 제1 코팅 층으로 예비 코팅되어 구입된다.
이전에 언급한 예비 코팅된 기기를 확장된 형태로 제2 미립자 코팅 층으로서 파클리탁셀과 숙신산, 또는 파클리탁셀과 카페인을 포함하는 파클리탁셀-유기 첨가제 코팅에 의해 오버코팅하였다. 파클리탁셀(무수물)과 유기 첨가제를 95/5(v/v) 아세톤/물에 용해시켜 코팅 용액을 형성하였고, 이를 표 1에 제시한 바와 같이 예비 코팅된 기기에 도포하였다(여기서 "부형제"는 유기 첨가제를 의미한다). 구체적인 코팅 조성물을 하기 실시예 3a,3b 및 3c에 기재한다.
코팅 용액 조성
실시예 부형제 부형제
(중량%) 		파클리탁셀
(중량%) 		% 파클리탁셀 *
(중량%) 		총 고체
(mg/ml)
3a 카페인 0.04 0.12 75 1.3
3b 카페인 0.42 1.25 75 13.3
3c 숙신산 0.12 0.37 75 4.0
* 코팅 용액의 고체 성분에서 파클리탁셀의 %(중량%)
코팅 용액(용액의 25-50 ㎕, 시린지 펌프를 사용하여)을 회전 하에 분배함으로써 스텐트 이식편을 근위단에서 코팅하였다(근위단에서 5 mm까지의 부분을 피복함). 모든 기기에 대해 코팅된 영역 위 최종 약물 적재량은 대략 0.32 - 6.37 ㎍/㎟이었다(알려진 파클리탁셀 농도와 함께 알려진 용액 부피를 분배함으로써 추산되었다). 코팅된 스텐트 이식편을 시험 방법 D, F 또는 G에 따라 살균할 수 있다.
실시예 3a: 500 ㎍의 파클리탁셀 적재량을 가진 스텐트 이식편 위 파클리탁 셀 카페인 층(제2 미립자 코팅 층)의 제조 방법
100 mg의 파클리탁셀과 33 mg의 카페인을 유리 바이알에 넣었다. 아세톤(9.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물을 첨가하여 용액을 형성하였고, 실온에서 교반하면서 용해시켰다. 실시예 3에 기재한 바와 같이 시린지 펌프를 사용하여 스텐트 이식편의 단부 위에 50 μL를 분배함으로써 스텐트 이식편에 생성되는 코팅 용액(10 mg 파클리탁셀/mL)을 도포하였다. 이후 코팅된 스텐트 이식편을 실온에서 밤새 건조시켰다.
실시예 3b: 25 ㎍의 파클리탁셀 적재량을 가진 스텐트 이식편 위 파클리탁셀 카페인 층(제2 미립자 코팅 층 )의 제조 방법
100 mg의 파클리탁셀과 33 mg의 카페인을 유리 바이알에 넣었다. 아세톤(9.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물을 첨가하여 용액을 형성하였고, 실온에서 교반하면서 용해시켰다. 생성되는 용액을 x10으로 희석하여 1 mg 파클리탁셀/mL의 농도를 가진 최종 코팅 용액을 수득하였고, 이를 실시예 3에 기재한 바와 같이 시린지 펌프를 사용하여 스텐트 이식편의 단부 위에 25 μL를 분배함으로써 스텐트 이식편에 도포하였다. 이후 코팅된 스텐트 이식편을 실온에서 밤새 건조시켰다.
실시예 3c: 150 ㎍의 파클리탁셀 적재량을 가진 스텐트 이식편 위 파클리탁 셀 숙신산 층(제2 미립자 코팅 층 )의 제조 방법
30 mg의 파클리탁셀과 10 mg의 숙신산을 유리 바이알에 넣었다. 아세톤(9.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물을 첨가하여 용액을 형성하였고, 실온에서 용액을 교반하면서 용해시켰다. 실시예 3에 기재한 바와 같이 시린지 펌프를 사용하여 스텐트 이식편의 단부 위에 50 μL를 분배함으로써 스텐트 이식편에 생성되는 코팅 용액(3 mg 파클리탁셀/mL)을 도포하였다. 이후 코팅된 스텐트 이식편을 실온에서 밤새 건조시켰다.
실시예 4: 이식 가능한 의료 기기의 제2 미립자 코팅 층에 대한 열 분석
일반 과정에 기재한 방법을 사용하여 DSC에 의해 본 발명의 코팅된 이식 가능한 의료 기기를 시험할 수 있다. 특히, 제2 미립자 코팅 층의 열 거동을 분석할 수 있다. 코팅을 스테인리스강 스패튤라로 긁어냄으로써 제2 미립자 코팅 층의 샘플을 얻을 수 있다. 그 후 미립자 샘플을 미리 계량된 DSC 팬에 넣어 DSC 분석을 수행할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 이식 가능한 의료 기기로부터 얻어지는 제2 미립자 코팅 층의 샘플은 저하된 용융 흡열을 나타낼 것으로 예상되며, 즉 파클리탁셀 및 상기 또는 각각의 유기 첨가제 둘 다의 융점보다 더 낮은 저하된 융점이 관찰될 것이다.
실시예 5: 실시예 3c에 따라 제조된 스텐트 이식편의 제2 미립자 코팅 층에 대한 접착 시험 분석
실시예 3c에 따라 제조된 스텐트 이식편의 파클리탁셀 숙신산 층(제2 미립자 코팅 층)에 대한 접착을 조사하였다. 압축과 속박(시험 방법 I-I 및 I-II에 따라) 전 및 후에 스텐트 이식편 위 파클리탁셀의 중량과 함량을 비교함으로써(시험 방법 C-I 및 C-II에 따라) 접착을 평가하였다. 손실된 파클리탁셀의 더 적은 %(시험 방법 C-I 및 C-II 둘 다에 의해 측정된 바와 같이)는 더 양호한 접착과 더 내구성인 기기, 및 특히 더 양호한 접촉 및 더 내구성인 제2 미립자 코팅 층을 나타낸다. 비교 참조를 제공하기 위해, 고정화 헤파린 코팅 층이 없는(즉 제1 코팅 층이 없는) 또는 임의의 다른 코팅 층을 가진 스텐트 이식편을 또한 실시예 3c에 따라 제조하였다. 결과를 표 2와 도 8에 요약한다.
압축 및 전개(시험) 전 및 후 파클리탁셀(PTX) 함량
실시예에서
제조됨:		 PTX-부형제
시험 전**
[μg]		 PTX*
시험 전
[μg]		 PTX-부형제
시험 후**
[μg]		 PTX*
시험 후
[μg]		 % PTX
손실* 		% PTX
손실**
실시예 3c 215±1 155±3 197±5 131±5 14 8
참조 182±36 150*** 74±64 102±19 32 59
* 시험 방법 C-II에 따라 측정된 파클리탁셀 함량
** 시험 방법 C-I에 따라 측정된 파클리탁셀 함량
*** 알려진 농도와 알려진 부피를 기초로 기기 위에 적재된 파클리탁셀
파클리탁셀 숙신산 층(제2 미립자 코팅 층)을 고정화 헤파린의 표면(제1 코팅 층)에 도포한 스텐트 이식편은 파클리탁셀 숙신산 층(제2 미립자 코팅 층)을 고정화 헤파린을 포함하지 않는 표면에 도포한 스텐트 이식편과 비교하여 압축 후 더 큰 파클리탁셀 함량을 가진다(시험 방법 C-I 및 C-II를 둘 다 사용하여)는 사실이 표 2와 도 8로부터 명백하다.
따라서 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층은 제2 미립자 코팅 층의 접착 특성을 향상시킨다는 사실이 명백하다. 이론에 매이길 바라지 않으면서, 본 발명자들은 고정화 헤파린을 함유하는 제1 코팅 층은 의료 기기의 표면에 제2 미립자 코팅 층의 더 양호한 접촉을 가능하게 하는 표면의 습윤화를 돕는다고 생각한다.
통상의 기술자는 제2 코팅 층에 의해 피복되는 더 큰 표면적을 가진 코팅된 이식 가능한 의료 기기를 디자인할 수 있을 것이다. 접착 면에서 유사한 결과가 예상될 것이다.
실시예 6: 제2 미립자 코팅 층의 내구성 분석 - 코팅된 스텐트
실시예 2의 코팅된 스텐트에 압축과 전개를 수행하여 코팅 층, 특히 제2 미립자 코팅 층의 내구성과 구조안정성을 시험하였다. 압축과 전개 전, 및 후에 코팅 중량을 비교함으로써 내구성을 측정하였다.
실시예 2의 코팅된 스텐트를 시험 방법 H-I에 따라 압축하고, 속박한 다음, 시험 방법 H-II에 따라 전개하였다. 전개 후, 스텐트를 계량하였고, 이의 압축 전 중량과 비교하였다. 결과를 표 3에 제시한다.
코팅 내구성의 요약
스텐트 기기 코팅 중량(mg) 코팅 손실(mg) 손실된 코팅의 %
1 0.588 0.085 14.5
2 0.642 0.038 5.9
3 1.2 0.107 8.9
평균 코팅 질량 손실은 9.8%이었고, 이는 고도의 내구성을 나타내는 것으로 판명되었다. 이러한 내구성은 코팅된 스텐트의 압축과 확장을 고려할 뿐만 아니라, 속박 튜브로부터 밀어내는 스텐트를 고려하며, 여기서 스텐트는 속박 튜브 내부 표면에 대해 전단되었다.
실시예 7: 제2 미립자 코팅 층의 내구성 분석 - 코팅된 스텐트 이식편
실시예 3a, 3b 및 3c의 코팅된 스텐트 이식편에 압축을 수행한 다음, 속박하고, 전개하여 코팅 층, 특히 제2 미립자 코팅 층의 내구성과 구조안정성을 시험하였다. 압축과 전개(조작) 전, 및 후에 코팅에서 파클리탁셀의 중량을 비교함으로써 내구성을 측정하였다.
실시예 3a, 3b 및 3c의 코팅된 스텐트 이식편을 시험 방법 I-I에 따라 압축하고, 속박한 다음 시험 방법 I-II에 따라 전개하였다. 전개 후, 시험 방법 C-II를 사용하여 코팅에서 파클리탁셀의 양을 측정하였다. 결과를 표 4에 제시한다.
압축, 속박 및 전개(시험) 전 및 후 파클리탁셀(PTX) 함량
실시예에서 제조됨: PTX 평균 함량 *
시험 전 ** [μg] 		PTX 평균 함량 *
시험 후 ** [μg] 		% PTX 손실
실시예 3a 471±4.6 347±17 26±4
실시예 3b 23.8±0.7 19.1±3.2 20±13
실시예 3c 155±2.7 129±1 17±0.5
* 시험 방법 C-II에 다른 파클리탁셀 함량
** 시험 방법 I-I 이후 시험 방법 I-II
스텐트 이식편은 조작 중에 손실되는 적은 양의 파클리탁셀에 의해 표시되는 내부 스트레스에 대한 양호한 저항성을 나타낸다. 평균하여 스텐트 이식편은 조작 후 코팅에서 21%의 파클리탁셀을 잃었고, 고도의 내구성을 나타냈다.
실시예 8: 제2 미립자 코팅 층의 살균 안정성 분석 - 코팅된 스텐트 이식편
시험 방법 D에 제시한 바와 같이 에틸렌 옥사이드를 사용하여 실시예 3a, 3b 및 3c의 코팅된 스텐트를 살균하였다. 살균 후, UPLC를 사용하여(시험 방법 C-II에 기재한 바와 같이) 코팅에서 파클리탁셀의 양을 측정하여 이식 가능한 의료 기기의 안정성, 특히 제2 미립자 코팅 층의 안정성을 결정하였다. 결과를 표 5에 제시한다.
살균 전 및 후 파클리탁셀(PTX) 함량
실시예에서 제조됨: PTX 평균 함량 *
살균 전 ** [μg] 		PTX 평균 함량 *
살균 후 ** [μg] 		% PTX 손실
실시예 3a 471±4.6 473±0.4 0
실시예 3b 23.8±0.7 24.8±0.2 0
실시예 3c 155+2.7 150±0.3 3
* 시험 방법 C-II에 따라 파클리탁셀 함량
** 시험 방법 D에 따라 살균됨
살균 후 파클리탁셀의 분해가 실질적으로 관찰되지 않았고, 실시예 3a, 3b 및 3c의 기기는 에틸렌 옥사이드 살균 후 우수한 파클리탁셀 안정성을 가지는 것을 나타냈다.
실시예 9: 살균 후 제2 미립자 코팅 층의 내구성 - 코팅된 스텐트 이식편
시험 방법 D에서 제시한 바와 같이 에틸렌 옥사이드를 사용하여 실시예 3a, 3b 및 3c의 코팅된 스텐트를 살균하였다. 살균 후, 스텐트 이식편을 시험 방법 I-I에 따라 압축하고, 속박한 다음, 시험 방법 I-II에 따라 전개하였다. 전개 후, 시험 방법 C-II를 사용하여 코팅에서 파클리탁셀의 양을 측정하였다. 결과를 표 6에 제시한다.
살균 및 후속 압축, 속박 및 전개(시험) 전 및 후 파클리탁셀(PTX) 함량
실시예에서 제조됨: 코팅된 PTX 평균 함량 * [μg] PTX 평균 함량 *
살균 후 ** 및 시험 후 *** [μg] 		% PTX 손실
실시예 3a 471±4.6 359±32.3 24±7
실시예 3b 23.8±0.7 22.0±1.6 8±7
실시예 3c 155±2.7 124±10.6 20±7
* 시험 방법 C-II에 따라 파클리탁셀 함량
** 시험 방법 D에 따라 살균됨
*** 시험 방법 I-I 및 I-II에 따라 압축, 속박 및 전개
평균하여, 코팅된 스텐트는 살균 및 압축, 속박과 전개 후 코팅에서 파클리탁셀의 17%를 잃는다. 실시예 8의 표 5에 제시한 결과에 기초하여, 본 실시예에서 파클리탁셀의 손실은 살균이 나니라 조작 공정에 기인한다. 파클리탁셀의 17% 손실은 고도의 내구성을 나타내는 것으로 고려된다.
실시예 10: 파클리탁셀 -유기 첨가제 방출 프로파일 - 코팅된 스텐트 이식편
30% 사이클로덱스트린을 함유하는 수성 아세트산 완충액에 실시예 3a, 3b 및 3c의 코팅된 스텐트 이식편을 가라앉혔다. 시험 방법 M에 따라 37℃에서 24 시간에 걸쳐 기기로부터 파클리탁셀의 방출 프로파일을 측정하였고, 결과를 표 7에 제시한다.
매질에서 파클리탁셀 함량
실시예에서 제조됨: 매질에서 파클리탁셀 함량 * [μg]
시점[h] 0.25 0.5 1 1.5 2 4 6 8 24
실시예 3b 13 15 14 15 18 19 19 19 20
실시예 3c 51 66 73 75 85 94 103 105 122
N=2의 평균
* 시험 방법 M 및 C-II에 따라 매질에서 함량
제1 시점(0.25 h) 위 초기에 최고 속도의 파클리탁셀 방출이 관찰되었고, 고르고, 지속된(더 느린) 방출 속도가 나머지 관찰 기간(24 h까지)에 걸쳐 관찰되었다. 코팅된 스텐트 이식편의 PTX 적재량 중 평균 80%가 24 h 후 회수되었다(실시예 3b와 3c 기기는 초기에 각각 25 및 150 ㎍으로 적재되었음, 실시예 3b와 3c 참조).
실시예 11: 살균 후 파클리탁셀 -유기 첨가제 방출 프로파일 - 코팅된 스텐트 이식편
시험 방법 D에 제시한 바와 같이 에틸렌 옥사이드를 사용하여 실시예 3a, 3b 및 3c의 코팅된 스텐트를 살균하였다. 살균 후, 30% 사이클로덱스트린을 함유한 수성 아세트산 완충액에 스텐트 이식편을 가라앉혔다. 시험 방법 M에 따라 37℃에서 24 시간에 걸쳐 기기로부터 파클리탁셀의 방출 프로파일을 측정하였고, 결과를 표 8에 제시한다.
매질에서 파클리탁셀 함량 - 살균 후
실시예에서 제조됨: 매질에서 파클리탁셀 함량 * [μg]
시점[h] 0.25 0.5 1 1.5 2 4 6 8 24
실시예 3b 8 10 13 15 16 20 22 22 23
실시예 3c 23 27 39 51 63 84 100 109 119
N=2의 평균
* 시험 방법 M 및 C-II에 따라 매질에서 함량
의외로, 코팅된 스텐트 이식편의 PTX 적재량의 평균 86%가 회수되었고, 살균은 파클리탁셀 방출 프로파일에 대해 중요한 영향을 갖지 않는다는 것을 나타내었다(실시예 10의 살균되지 않은 기기의 방출 프로파일과 비교할 때).
실시예 12: 제1 코팅 층의 헤파린 활성 - 코팅된 스텐트
실시예 6의 압축되고, 전개된 스텐트의 밑에 놓인 헤파린 결합 표면(제1 코팅 층)에 대한 헤파린 활성을 본원에서 전체를 참조로서 원용하는 국제특허출원 공개 제2009/064372호(시험 방법 J)에 따라 측정하였다. 40℃에서 1 시간 동안 300 rpm에 흔들면서, 메탄올 중 0.2% 아세트산을 함유하는 유리 바이알 내에 침지에 의해 혈관 스텐트 표면으로부터 파클리탁셀 카페인 코팅(제2 미립자 코팅 층)을 처음에 추출하였다. 세척된 스텐트는 1 pmol/㎠보다 큰 치료적으로 유용한 헤파린 활성을 입증하였다.
이들 결과는 파클리탁셀-유기 첨가제 층(제2 코팅 층)에 의한 코팅, 압축과 확장을 포함하는 기계적 스트레스, 및 전개를 포함하는 기계적 전단의 조건 하에 헤파린 결합 표면(제1 코팅 층)의 의외의 활성을 증명한다.
실시예 13: 살균 후 제1 코팅 층의 헤파린 활성 - 코팅된 스텐트
실시예 2에서와 같이 코팅된 스텐트는 에틸렌 옥사이드에 의해 살균된다. 이어서 스텐트에 압축과 전개를 수행하여 헤파린 활성의 보유와 함께 코팅의 내구성과 구조안정성을 시험할 수 있다.
실시예 14: 이중 활성 시험: 제2 미립자 코팅 층의 예민한(acute) 조직 전달; 및 제1 코팅 층의 헤파린 활성 - 코팅된 스텐트
시험 방법 A에 기재한 바와 같이 시험관 내 모델에서 스텐트 표면으로부터 혈관 조직으로 파클리탁셀을 전달하는 스텐트 기기의 능력에 대해 실시예 6의 스텐트 기기 번호 3을 시험하였다. 스텐트를 꺼냈고, 일반 과정에 따라 LC/MS-MS를 사용하여 파클리탁셀 함량에 대해 혈관을 분석하였다. 조직 그램당 대략 16 μg의 파클리탁셀이 스텐트 표면으로부터 돼지 혈관 조직으로 전달되었다.
문헌(M.D. Dake et al., J Vasc Interven Rad, 22(5): 603-610, 2011, "Polymer-free Paclitaxel-coated Zilver PTX Stents―Evaluation of Pharmacokinetics and Comparative Safety in Porcine Arteries")에 기재한 바와 같이, 이들 파클리탁셀 조직 중 농도는 24 시간에 조직 그램당 20 ㎍ 파클리탁셀의 파클리탁셀 코팅된 혈관 스텐트의 기록된 치료 범위 이내이었다.
스텐트를 혈관으로부터 빼낸 후 스텐트의 헤파린 활성을 실시예 12에 따라 측정하였고, 1 pmole/㎠보다 큰 치료적으로 유용한 헤파린 활성인 것으로 결정하였다.
따라서 파클리탁셀-유기 첨가제 코팅(제2 미립자 코팅 층)에 의해 오버코팅된 고정화 헤파린의 코팅(제1 코팅 층)을 가진 혈관 스텐트가 혈관 조직과 접촉되었을 때, 파클리탁셀의 치료량이 코팅으로부터 혈관 조직으로 전달되었고, 헤파린 결합 표면에 대해 치료적으로 유용한 헤파린 활성을 보유하였다. 따라서 헤파린을 포함하는 제1 코팅을 스텐트에 도포한 후, 파클리탁셀-유기 첨가제 코팅 층을 오버코팅할 때 본 발명의 이식 가능한 의료 기기는 이중 치료 활성을 나타내는 가능성을 가진다.
실시예 15: 제1 코팅 층의 헤파린 생물 활성에 대한 제2 미립자 코팅 층의 효과; 살균 전 및 후 - 코팅된 스텐트 이식편
실시예 3a, 3b 및 3c에 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성을 시험 방법 K에 따라 측정하였고, 헤파린 참조로서 언급되는, 고정화 헤파린 코팅(제1 코팅 층)을 가지지만 파클리탁셀-유기 첨가제 층이 없는(제2 미립자 코팅 층이 없는) 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성과 비교하였다. 결과를 표 9에 제시한다.
헤파린 참조와 비교한 본 발명의 스텐트 이식편에 대한 상대 헤파린 생물 활성
실시예에서 제조됨: 상대 헤파린 생물 활성 * (%)
헤파린 참조 100
실시예 3a 78
실시예 3b 86
실시예 3c 92
N=2의 평균
* 시험 방법 K에 따른 헤파린 생물 활성
제2 미립자 코팅 층에 의해 코팅된 스텐트 이식편에 대해 헤파린 생물 활성에서 약간의 감소(평균 14.7%)가 관찰되었다(고정화 헤파린의 제1 코팅 층만을 가진 헤파린 참조와 비교할 때)는 사실은 표 9에서 결과로부터 명백하다.
또한 시험 방법 D에 따라 에틸렌 옥사이드를 사용하여 살균 후 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성을 측정하였다. 결과를 표 10에 제시한다.
살균 전 및 후 헤파린 생물 활성
실시예에서 제조됨: 상대 헤파린 생물 활성 *
살균 전(%) 		상대 헤파린 생물 활성 *
살균 후)
실시예 3a 100 94
실시예 3b 100 92
실시예 3c 100 83
EO 참조*** 100 30
N=2의 평균
* 시험 방법 K에 따른 헤파린 생물 활성
** 시험 방법 D에 따른 살균
*** N=4의 평균
의외로, 에틸렌 옥사이드를 사용하여 후속으로 살균 처리한 스텐트 이식편에 대해 헤파린 생물 활성에서 손실이 실질적으로 관찰되지 않았다. 고정화 헤파린 부분에 의해 코팅되는 PVC 튜빙으로 이루어진 EO 참조 샘플은 시험 방법 D에 따라 처리될 때 이의 헤파린 생물 활성 중 70%를 잃었다.
실시예 16: 살균 전 및 후 제1 코팅 층의 헤파린 밀도 - 코팅된 스텐트 이식편
시험 방법 L에서 제시한 과정을 사용하여 실시예 3a, 3b 및 3c에 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편을 이들의 헤파린 밀도에 관해 에틸렌 옥사이드에 의한 살균 전 및 후(시험 방법 D에 따라)로 비교하였다. 결과를 표 11에 제시한다.
살균 전 및 후 헤파린 밀도
실시예에서 제조됨: 평균 헤파린 밀도 *
살균 전 **
[μg/㎠] 		평균 헤파린 밀도 *
살균 후 **
[μg/㎠] 		헤파린 밀도의 % 손실
살균 후
실시예 3a 8.9±0.6 9.3±0.8 0
실시예 3b 10.1±0.4 9.6±0.5 5
실시예 3c 9.4±0.3 9.5±0.4 0
값은 N=2의 평균임
* 시험 방법 L에 따른 헤파린 밀도
** 시험 방법 D에 따른 살균
의외로, 살균 처리한 스텐트 이식편에 대해 헤파린 밀도에서 비교적 적은 손실이 관찰되었다.
실시예 17: 제2 미립자 코팅 층의 예민한 조직 전달 - 코팅된 스텐트 이식편
시험 방법 A에서 기재한 바와 같이 시험관 내 모델에서 실시예 3a, 3b 및 3c에 따라 제조된 스텐트 이식편을 스텐트 이식편 표면(구체적으로 제2 미립자 코팅 층)으로부터 혈관 조직으로 파클리탁셀을 전달하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 24 시간 후 혈관으로부터 스텐트 이식편을 꺼낸 후, UPLC 기술(시험 방법 C-II)을 사용하여 파클리탁셀 함량에 대해 혈관을 분석하였다.
기기로부터 혈관 조직으로 파클리탁셀(PTX) 전달
실시예에서 제조됨: 코팅된 기기 위
PTX 함량 * [μg]
(참조) 		기기 위 PTX 함량 *
시험 전 ** [μg] 		기기 위 PTX 함량 *
시험 후 ** [μg] 		조직에서
PTX 함량 *
[μg/g]
실시예 3a 471±4.4 347±16.8 176±0.7 25(N=1)
실시예 3b 23.8±0.7 19.1±3.2 10.6±0.1 8.2±2.9
실시예 3c 155±2.7 128±0.8 89.3±7.9 24(N=1)
값은 N=2의 평균임
* 시험 방법 C-II에 따른 PTX 함량
** 시험 방법 A에 따른 기기로부터 조직으로 PTX 전달
표 12에서 알 수 있는 바와 같이, 조직 그램당 대략 8.2-25 μg의 파클리탁셀이 스텐트 이식편 표면으로부터 돼지 혈관 조직으로 전달되었다. 시험에서는 파클리탁셀이 치료 관련 농도에서 이식 가능한 기기로부터 혈관 벽으로 이동할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 18: 제2 미립자 코팅 층의 예민한 조직 전달 - 코팅된 스텐트 이식편 살균 후
시험 방법 D를 사용하여 실시예 3a, 3b 및 3c에 따라 제조된 스텐트 이식편을 살균한 다음 시험 방법 A에 따라 스텐트 이식편 표면으로부터 파클리탁셀을 전달하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 표 13에서 알 수 있는 바와 같이, 조직 그램당 대략 18-41 μg의 파클리탁셀이 스텐트 이식편 표면으로부터 돼지 혈관 조직으로 전달되었다.
기기로부터 혈관 조직으로 파클리탁셀(PTX) 전달, 살균 후
실시예에서 제조됨: 코팅된 기기 위
PTX 함량 * [μg]
(참조) 		기기 위 PTX 함량 *
시험 전 ** [μg] 		기기 위 PTX 함량 *
시험 후 ** [μg] 		조직에서
PTX 함량 *
[μg/g]
실시예 3a 473±0.3 359±32 172±35 41(N=1)
실시예 3b 24.8±0.2 22.0±1.6 10.0±1.3 18±0.1
실시예 3c 150±0.3 124±10.6 64.0±2.9 35±14
값은 N=2의 평균임
* 시험 방법 C-II에 따른 PTX 함량
** 시험 방법 A에 따른 기기로부터 조직으로 PTX 전달
시험에서는 파클리탁셀이 치료 관련 농도에서 이식 가능한 기기로부터 혈관 벽으로 이동할 수 있다는 사실을 보여준다. 또한, 파클리탁셀의 이동은 시험 방법 D에 따른 살균 공정에 의해 영향이 없다.
실시예 19: 조작 처리한 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성 및 시험관 내 조직 전달과 흡수, 살균 전 및 후
실시예 3a, 3b 및 3c에 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성을 시험 방법 K에 따라 분석하였다. 실시예 3a, 3b 및 3c에 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편을 시험 방법 I-I 및 I-II에 따라 조작한 다음 시험 방법 A로 처리하였다. 다시, 헤파린 생물 활성을 시험 방법 K에 따라 분석하였다. 양쪽 시험에 대한 생물 활성 결과를 표 14에 제시한다.
시험 방법 I-I 및 I-II 이후 시험 방법 A에 따른 조작 전 및 후 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성
실시예에서 제조됨: 상대 헤파린 생물 활성 *
시험 방법 I-I, I-II 및 시험 방법 A 전(%) 		상대 헤파린 생물 활성 *
시험 방법 I-I, I-II 및 시험 방법 A 후(%)
실시예 3a 100 60
실시예 3b 100 66
실시예 3c 100 63
값은 N=2의 평균임
* 시험 방법 K에 따른 헤파린 생물 활성
실험을 반복하였으나, 시험 방법 I-I, I-II 및 시험 방법 A로 처리하기 전에 시험 방법 D에 따라 에틸렌 옥사이드를 사용하여 실시예 3a, 3b 및 3c에 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편을 살균하였다. 결과를 표 15에 제시한다.
시험 방법 D에 따른 살균, 이후 시험 방법 I-I 및 I-II 이후 시험 방법 A에 따른 조작 전 및 후 스텐트 이식편의 헤파린 생물 활성
실시예에서 제조됨: 상대 헤파린 생물 활성 *
시험 방법 D, I-I, I-II 및 시험 방법 A 전(%) 		상대 헤파린 생물 활성 *
시험 방법 D, I-I, I-II 및 시험 방법 A 후(%)
실시예 3a 100 73
실시예 3b 100 64
실시예 3c 100 55
값은 N=2의 평균임
* 시험 방법 K에 따른 헤파린 생물 활성
시험된 스텐트 이식편은 압축, 속박과 전개(시험 방법 I-I 및 I-II) 및 후속 시험관 내 조직 전달과 흡수 시험(시험 방법 A) 후 높은 비율의 이들 초기 헤파린 생물 활성을 보유하였다는 사실이 표 14와 15의 결과로부터 명백하다. 예비 살균된(시험 방법 D를 사용하여) 스텐트 이식편과 살균되지 않았던 스텐트 이식편 사이에 실질적으로 차이가 관찰되지 않았으며, 헤파린 생물 활성의 주요 손실은 기기가 시험 방법 I-I 및 I-II, 이후 시험 방법 A로 처리될 때 발생한다는 사실을 나타내었다.
따라서 본 발명의 코팅된 스텐트 이식편은 이중 치료 활성을 나타내는 가능성을 가지며, 헤파린 생물 활성의 치료에 유용한 양이 고정화 헤파린 표면(제1 코팅 층)상에 보유되면서 혈관 조직에 파클리탁셀의 치료량을 전달한다(제2 미립자 코팅 층으로부터)(시험 방법 A에 의해 예시되고, 실시예 17에 의해 입증된 바와 같이). 살균은 보유된 헤파린 생물 활성에 중요한 영향을 미치지 않는다.
실시예 20: 혈액 접촉 활성화
실시예 3a, 3b 및 3c에 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편을 시험 방법 B에 따라 평가하였다. 본 발명의 이들 스텐트 이식편에 대한 혈소판 소비를 참조 스텐트 이식편(제1 코팅 층만을 가지며, 파클리탁셀-유기 첨가제(제2 미립자 코팅 층)가 없는 스텐트 이식편)의 혈소판 농도에 비교하였고, 예비 샘플(헤파린화 PVC 튜빙)과 비교하였으며, 결과를 도 1에 도시한다.
스텐트 이식편에서 응혈 형성이 없었다고 밝혀졌다. 모든 스텐트 이식편은 혈소판 보호가 유사하였고, 참조 스텐트 이식편과 실시예 3a, 3b 및 3c에 따라 코팅된 스텐트 이식편 사이에 차이가 없었다. 또한, 스텐트 이식편의 관강측의 외관 검사에서 도 2에 도시한 바와 같이, 응혈 형성을 나타내지 않았다. 도 2에 도시한 숫자는 본 발명의 상이한 코팅에 연관된다. 숫자 9와 10은 실시예 3a에 따라 코팅되며, 숫자 5와 6은 실시예 3b에 따라 코팅되고, 숫자 7과 8은 실시예 3c에 따라 코팅되며, 숫자 3과 4는 고정화 헤파린 부분의 제1 코팅 층만으로 코팅된 참조 기기이다. 따라서 실시예 3a, 3b 및 3c에 따라 코팅된 스텐트 이식편과 비교할 때 참조 스텐트 이식편 사이에 항혈전성에서 차이가 없었으며, 제2 미립자 코팅 층의 도포로 제1 코팅 층의 항혈전성에 중요한 영향이 없다는 것을 나타냈다.
실시예 21: 조작 전 및 후 스텐트 이식편의 SEM 분석
주사 전자 현미경 검사를 평가 방법 하에 기재한 기술에 따라 수행하였다. 실시예 3c에 따라 제조된 스텐트 이식편을 시험 방법 I-I 및 I-II에 따른 조작 전 및 후에 분석하였다. 조작 전 이식 가능한 기기(제1 및 제2 코팅 층을 지닌)의 반관강측을 도 3에 도시하고, 조작 후 이식 가능한 기기(제1 및 제2 코팅 층을 지닌)의 반관강측을 도 4에 도시한다. 조작 후 외관 손상이 명백하지 않다는 사실은 코팅의 접착이 조작 공정 중 코팅에 적용되는 내부 스트레스의 양을 고려할 때 의외로 양호하다는 사실을 나타낸다.
실시예 22: 본 발명의 스텐트 이식편의 톨루이딘 블루 염색
실시예 3c에서 기재한 바와 같이 제조된 스텐트 이식편을 시험 방법 N에 따라 평가하였고, 참조 스텐트 이식편(고정화 헤파린의 코팅(제1 코팅 층)을 가지나 제2 미립자 코팅 층이 없는 스텐트 이식편)과 비교하였다. 관강측 위에 고정화 헤파린 층(제1 코팅 층)의 균일한 피복률이 반관강측 위 제2 미립자 코팅 층의 추가에 의해 손상되지 않으며, 그 이유는 2개의 스텐트 이식편 염색이 관강측 위에서 동일하게 진하기 때문이라고 관찰되었다(진한 영역은 고정화 헤파린을 나타낸다). 진한 염색이 기기의 전체 관강측 전체에 보였다.
실시예 23: 고정화 헤파린의 제1 코팅 층이 있고, 없는 스텐트 이식편에 염료 용매 제제의 도포
고정화 헤파린의 층(제1 코팅 층)을 가진 스텐트 이식편을 염료 용매 제제의 도포에 의해 습윤성과 분포 면에서 평가하였다. 제제의 도포를 실질적으로 실시예 3c에 기재한 바와 같이 수행하였으나, 제2 미립자 코팅 층을 파텐트 블루 V 염료로 교체하였다. 결과를 도 5에 도시하며,여기서 PTX 부형제를 용해시키고, 제1 층이 없는 이식 가능한 기기(좌측 스텐트 이식편)상에 제제의 캐스팅을 위해 사용되는 용매의 열악한 습윤성이 기기 상에 형성되는 고 농도의 염료의 영역에 의해 도시된다. 염료는 고정화 헤파린의 제1 코팅 층을 함유하는 기기(우측 스텐트 이식편)상에 더 고르게 분포된다. 본 실시예에서는 고정화 헤파린을 포함하는 제1 코팅 층이 기기에 후속 코팅에 대한 고른 분포를 개선할 수 있다는 것을 명백히 보여주며, 이는 파클리탁셀을 함유하는 제2 미립자 코팅 층의 분포에 추정될 수 있다고 예상된다. 이는 주위 조직에 파클리탁셀의 개선되고, 고른 분포를 허용해야 한다.

Claims (68)

  1. 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
    용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 표면이 있는 이식 가능한 의료 기기로서,
    제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있고,
    (a) 1종 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분이 16 내지 21 MPa0.5이거나, 또는 (b) 1종 이상의 유기 첨가제가 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 테오브로민, 숙신산, 아디프산, 글루타르산 및 테오필린으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 이식 가능한 의료 기기.
  2. 제1항에 있어서, 관형 의료 기기인 이식 가능한 의료 기기.
  3. 제1항에 있어서, 제1 코팅 층은 중합체를 포함하는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  4. 제3항에 있어서, 헤파린 부분은 중합체에 공유 결합하는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  5. 제3항에 있어서, 중합체는 양이온성 중합체인 이식 가능한 의료 기기.
  6. 제5항에 있어서, 제1 코팅 층은 양이온성 중합체와 음이온성 중합체의 1 이상의 코팅 이중층을 포함하며, 최내층은 양이온성 중합체의 층이고, 최외층은 헤파린 부분이 공유 결합하는 양이온성 중합체의 층인 이식 가능한 의료 기기.
  7. 제3항에 있어서, 헤파린 부분은 중합체에 공유 결합으로 단점(end-point) 결합하는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  8. 제7항에 있어서, 단점 결합한 헤파린 부분은 이의 환원 단부를 통해 연결되는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  9. 제1항에 있어서, 헤파린 부분은 전장(full length) 헤파린인 이식 가능한 의료 기기.
  10. 제1항에 있어서, 1종 이상의 유기 첨가제는 비중합체이고, 가수분해 안정성이 있는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  11. 제1항에 있어서, 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제는 결정형인 이식 가능한 의료 기기.
  12. 제1항에 있어서, 1종 이상의 유기 첨가제는 카페인 또는 숙신산인 이식 가능한 의료 기기.
  13. 제1항에 있어서, 스텐트인 이식 가능한 의료 기기.
  14. 제1항에 있어서, 스텐트 부재와 이식편 부재를 포함하는 스텐트 이식편인 이식 가능한 의료 기기.
  15. 제1항에 있어서, 코팅이 ePTFE로 구성되는 기기의 표면에 도포되는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부의 상부에 도포되는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  17. 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
    용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트로서,
    제1 코팅 층은 스텐트의 관강측의 일부 및 반관강측의 일부에 도포되고;
    제2 미립자 코팅 층은 스텐트의 반관강측의 일부에만 도포되며,
    제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있고,
    (a) 1종 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분이 16 내지 21 MPa0.5이거나, 또는 (b) 1종 이상의 유기 첨가제가 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 테오브로민, 숙신산, 아디프산, 글루타르산 및 테오필린으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 스텐트.
  18. 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
    용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트로서,
    제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있으며,
    (a) 1종 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분이 16 내지 21 MPa0.5이거나, 또는 (b) 1종 이상의 유기 첨가제가 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 테오브로민, 숙신산, 아디프산, 글루타르산 및 테오필린으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 스텐트.
  19. 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
    용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 이식편으로서,
    제1 코팅 층은 스텐트 이식편의 관강측의 일부 및 반관강측의 일부에 도포되고,
    제2 미립자 코팅 층은 스텐트 이식편의 반관강측의 일부에만 도포되며,
    제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있고,
    (a) 1종 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분이 16 내지 21 MPa0.5이거나, 또는 (b) 1종 이상의 유기 첨가제가 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 테오브로민, 숙신산, 아디프산, 글루타르산 및 테오필린으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 스텐트 이식편.
  20. 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층 및
    용출 가능한 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 포함하는 코팅을 가진 스텐트 이식편으로서,
    제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부가 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있고,
    (a) 1종 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분이 16 내지 21 MPa0.5이거나, 또는 (b) 1종 이상의 유기 첨가제가 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 테오브로민, 숙신산, 아디프산, 글루타르산 및 테오필린으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 스텐트 이식편.
  21. 제1항에 있어서, 제1 코팅 층은 제2 미립자 코팅 층 전에 의료 기기에 도포되는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  22. 제1항에 있어서, 제2 미립자 코팅 층은, 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 의료 기기에 도포한 다음, 용매를 증발시키는 것에 의해 의료 기기에 도포되는 것인 이식 가능한 의료 기기.
  23. 코팅된 이식 가능한 의료 기기의 제조 방법으로서,
    i) 의료 기기를 처리하여 고정화 헤파린 부분을 포함하는 제1 코팅 층을 제공하는 단계; 및 추가로
    ii) 의료 기기를 처리하여 용출 가능한 파클리탁셀과 1종 이상의 유기 첨가제를 포함하는 제2 미립자 코팅 층을 제공하는 단계를 포함하며,
    제2 미립자 코팅 층의 적어도 일부는 제1 코팅 층의 적어도 일부와 접촉되어 있고,
    (a) 1종 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 측정된 한센 용해 변수의 분산 성분이 16 내지 21 MPa0.5이거나, 또는 (b) 1종 이상의 유기 첨가제가 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 테오브로민, 숙신산, 아디프산, 글루타르산 및 테오필린으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단계 i)은
    a) 의료 기기를 처리하여 중합체 코팅 층을 제공하는 단계; 및 이후
    b) 상기 중합체 코팅 층을 헤파린 부분과 반응시켜 헤파린 부분을 중합체 코팅 층에 고정시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서, 단계 ii)에서 제2 미립자 코팅 층은, 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 의료 기기에 도포한 다음, 용매를 증발시키는 것에 의해 의료 기기에 도포되는 것인 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서, 단계 ii)에서 제2 미립자 코팅 층은, 파클리탁셀 및 1종 이상의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 의료 기기에 도포한 다음, 용매를 증발시키는 것에 의해 의료 기기에 도포되는 것인 제조 방법.
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