KR102072546B1 - 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 레날리도마이드를 포함하는 경구용 정제 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 경질 캡슐로 제조된 레날리도마이드 제제와 이화학적 동등성을 보이고, 또한 비임상시험과 생물학적 동등성 시험에서도 동등성이 확보되어 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서, 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등은 더욱 개선된 정제 형태의 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.

Description

레날리도마이드의 경구용 정제 조성물{ORAL TABLET FORMULATION OF LENALIDOMIDE}

본 발명은 레날리도마이드를 포함하는 경구용 정제 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 경질 캡슐로 제조된 레날리도마이드 제제와 이화학적 동등성을 보이고, 또한 비임상시험과 생물학적 동등성 시험에서도 동등성이 확보되어 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서, 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등은 더욱 개선된 정제 형태의 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.

다발성골수종은 형질세포가 비정상적으로 분화 및 증식되어 나타나는 혈액암으로서, 이러한 비정상적인 형질세포를 골수종세포(myeloma cell)라고 부른다. 골수종 세포는 종양을 만들고 뼈를 녹여 통증을 유발하고 잘 부러지게 하며, 골수를 침범하여 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염, 및 출혈의 위험도를 증가시킨다. 뿐만 아니라 골수종세포는 비정상 면역단백질인 M 단백질(M protein)을 만들어 내는데, 이로 인해 혈액의 농도가 진해져서 혈액과점도증후군을 초래하거나 신장에 손상을 주기도 한다. 주로 흑인 남자, 남자, 65세 이상의 고령자에게서 많이 발생하고, 우리나라의 경우 최근에 점차 발생 빈도가 증가하고 있는 추세이다. 이러한 다발성 골수종의 주요 치료제로서는 볼테조밉, 탈리도마이드, 레날리도마이드가 있으며, 주사제인 볼테조밉은 꾸준히 시장을 유지하며 성장추세이고, 경구제는 기존 탈리도마이드의 지위(position)를 레날리도마이드가 대체하며 시장에서 높은 성장세를 기록하고 있다.

레날리도마이드는 탈리도마이드의 차세대 약물로서 더 강력한 암세포 사멸과 면역조절로 보다 더 우수한 치료 효과를 보인다. 기존 치료에 재발하거나 치료불응인 경우에 레날리도마이드와 덱사메타손을 병용하여 치료했을 때 무병생존기간이 13.4개월, 전체생존기간이 38개월로 상당히 효과적인 것으로 알려져 있다. 부작용은 기존의 탈리도마이드에서 나타났던 말초신경병증 등의 문제는 거의 없어졌으며, 단지 골수억제 부작용이 조금 더 심해졌지만, 백혈구 촉진인자 등을 투여하면 큰 문제가 없는 것으로 알려져 있다. 이러한 장점으로 인하여 시장이 급격히 증가하고 있다.

레날리도마이드는 Celgene사에 의해 경구용 캡슐 제제로 개발되었으며, 25, 20, 15, 10, 7.5, 5, 2.5mg의 용량으로 제품화되어 사용되고 있다. 국내에 출시된 상품명은 레블리미드^®캡슐이며, 레날리도마이드 반수화물을 포함하고 있다. 한편 경질 캡슐제제인 레블리미드^®캡슐은 25, 20, 15, 10mg 제형의 경우에 모두 0호 캡슐에 충진되어 있어, 장축이 약 2.17cm에 달하므로, 상당히 길이가 길고, 부피가 크다. 따라서 환자들 특히 고령의 환자들의 경우에는 복용하는 데에 다소 불편함이 있을 수 있다. 아울러 캡슐의 경우 물과 함께 복용하게 될 경우라도 삼키는 과정에 목이나 식도에 캡슐이 달라붙어서 걸리는 경우도 발생할 수 있다. 이때 다량의 물을 먹어도 잘 떨어지지 않는 경우도 있으며, 자칫 잘못하여 약물이 터져 나올 경우 고통이 수반되며, 경우에 따라서 염증이 생길 수도 있다. 따라서 길이가 짧고, 부피가 작은 정제 형태로 개발할 경우에는 큰 부피로 인한 문제뿐 아니라 불편한 캡슐로 인한 문제가 해결되어 환자들의 복용 편의성이 증대될 수 있으며, 캡슐의 단점이 극복될 수 있다.

1950년대 후반부터 1960년대에 탈리도마이드가 임산부의 입덧 방지제로 사용되었으나, 미처 알지 못했던 최기형성의 부작용으로 인하여 안타깝게도 전세계적으로 수만명의 기형아가 출생하게 되는 비극적인 사건이 있었다. 레날리도마이드도 탈리도마이드와 마찬가지로는 최기형성의 부작용이 있으므로 임신부는 물론 가임기에 있는 사람이나, 임신 가능성이 있는 사람의 복용 및 취급이 금지되어 있다. 이러한 부작용의 방지를 위해, 캡슐제로 제조될 경우에는 약물을 두꺼운 젤라틴 캡슐이 둘러싸고 있으므로 확실한 차폐가 이루어졌다고 생각할 수 있으나, 정제 (특히, 나정)의 경우에는 정제의 표면에 바로 약물이 존재하고 있어서 복용자와 무관한 취급자들에게도 노출이 될 우려가 있을 수 있으며, 분할선을 넣어서 분할해서 복용할 경우 또는 PTP 포장에서 꺼내다가 경도가 약하여 부서질 경우 또는 마손도가 좋지 않아서 부스러기가 날 경우에는 취급자 및 주위에 있는 사람들에게 약물이 노출될 우려가 있을 수 있다. 또한, 만약 정제가 코팅정인 경우 코팅율이 낮아서 충분한 양이 코팅되지 않아서 약물이 노출된 부위가 일부 혹은 다수 있거나, 또는 코팅 중에 약물이 지속적으로 배어나와서 코팅층의 표면에도 약물이 존재할 경우 등의 상황에서는 마찬가지로 취급자 및 주위에 있는 사람이 약물에 노출될 수 있다.

따라서 통상적인 경우와 달리 충분한 양의 코팅기제가 도포되어 완전한 코팅이 이루어져서 정제 전체가 일정 두께 이상의 코팅으로 보호될 뿐 아니라, 약물을 취급자 등으로부터 완전히 차폐해 줄 수 있는 코팅정이 필요할 수 있다.

이와 동시에 임상으로 검증되어 시판되고 있는 캡슐제와 약물 방출 속도 및 방출 패턴이 동일하도록 설계되어 제조되는 것이 필요할 수 있다. 이를 위해 최적의 타정압으로 타정하여 적절한 범위의 경도를 갖도록 할 뿐 아니라, 적절한 코팅 기제를 선정하고, 용출 패턴이 유사하도록 적절한 코팅율을 갖도록 설계하는 것이 필수적이다. 이렇게 다양한 pH 용출액에서 인 비트로 (in vitro) 이화학적 동등성을 확보할 뿐 아니라, 실험동물을 활용하는 비임상시험 및 피험자를 활용하는 생물학적 동등성 시험의 인 비보 (in vivo) 약동학시험에서 동등성을 나타내는 것이 필요할 수 있다.

중국 특허출원공개공보 CN 105534981 (2016.05.04. 공개)

본 발명의 목적은 경질 캡슐제로 시판되고 있는 레날리도마이드 제제의 제형을 변경하여 정제로 하되, 길이가 짧고 부피가 작아 복용이 용이하며, 코팅기제의 선정 및 코팅 두께가 적절하여 전체 정제를 일정 두께 이상으로 완전히 둘러 싸서 내부의 약물과 취급자를 분리해 줄 수 있으며, 코팅시에 약물이 배어나올 우려가 없도록 한 정제 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또한 정제에서의 용출 패턴이 캡슐에서의 용출과 동일하여 비교용출시험에서 이화학적 동등성을 보일 뿐 아니라, 실험동물 및 생동성 시험의 인 비보 시험에서도 동등성을 보이는 정제 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 그리하여 시판 중인 캡슐 제제와 약리학적으로의 효능과 효과에 있어서는 동등하면서 외관, 복용 및 취급 편리성, 제조용이성, 안전성 등이 더욱 향상되고 개선된 정제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

용어의 정의

명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소 (또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소 (또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.

또한, "레날리도마이드"는 레날리도마이드 베이스 (별도의 염이 없는 베이스 약물), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 레날리도마이드 무수물, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

또한, "미분화된"이라는 표현은 매우 작은 크기, 예컨대, 평균 직경이 마이크로미터 또는 나노미터 단위의 크기로 분말화된 것을 의미한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로서 레날리도마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 경구용 정제 조성물을 제공한다. 보다 상세하게는 나정의 표면이 코팅기제로 코팅되어 있는 경구용 정제 조성물을 제공한다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 활성성분으로서 레날리도마이드; 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 희석제; 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 붕해제; 및 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 활택제를 포함하고, AUC (Area under curve)가 140 내지 7100 nghr/mL이며, C_max가 42 내지 2100 ng/mL 일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 2.5분 시점에서 용출율이 1 내지 50%일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 5분 시점에서 용출율이 10 내지 95%일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 pH 1.2 완충 용액에서 붕해 시간이 1분 내지 20분일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 경도가 10N 내지 300N일 수 있고, 마손도가 2% 이내일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물의 코팅층이 단층 이상일 수 있고, 및/또는 코팅막의 총 두께가 1㎛ 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 경구용 정제 조성물은 레날리도마이드 1 중량부 대비 희석제 0.5 내지 200 중량부, 붕해제 0.02 내지 10 중량부 및/또는 활택제 0.005 내지 3.5 중량부를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 정제의 부피가 0호 캡슐보다 작을 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

또한 본 발명은, 활성성분으로서 레날리도마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하고, 혼합물을 타정하여 코팅 전 정제 (나정)를 제조한 후, 나정의 표면을 코팅기제로 코팅하는 것을 포함하는, 본 발명의 경구용 정제 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 레날리도마이드는 미분화된 형태로 사용될 수 있다. 미분화된 레날리도마이드의 평균입도 (X50)는 예컨대 100㎛ 미만일 수 있고, 바람직하게는 50㎛ 미만일 수 있으며, 보다 바람직하게는 30㎛ 미만일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 15㎛ 미만일 수 있다. 또한, 미분화된 레날리도마이드의 평균입도(X50)는 예컨대 0.1㎛ 이상일 수 있고, 바람직하게는 0.2㎛이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5㎛이상 일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 1㎛ 이상일 수 있다. 전술한 평균입도를 벗어나는 범위의 레날리도마이드를 사용하는 경우, 용출률 저하 또는 공정상의 장애가 있을 수 있다. 상기 평균 입도 (X50)는 입도분포곡선에서 중량백분율의 50%에 해당하는 입자 크기를 의미하며, 이는, 예를 들어, 광회절 입도측정기를 이용하여 측정될 수 있다.

본 발명의 정제 조성물에 있어서, 나정에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는, 예컨대, 희석제, 붕해제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.

일 구체예에서, 희석제는 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

일 구체예에서, 붕해제는 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 당은 단당류, 다당류 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 모두 포괄하는 개념이며, 전분은 전분 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 모두 포괄하는 개념이고, 셀룰로스는 셀룰로스 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 모두 포괄하는 개념으로, 당업자에게 공지이고 입수 가능하며, 특정 성분으로 특별히 제한되는 것은 아니다.

상기 희석제는 예를 들어, 유당 (무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 유당, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분 또는 이들의 혼합물이 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 유당과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이 선택될 수 있다. 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.

일 구체예에서, 상기 희석제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 0.5 내지 200 중량부, 바람직하게는 1 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 50 중량부, 보다 더 바람직하게는 3 내지 30 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 4 내지 20 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 희석제 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 정제로 제조하기에 어려움이 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 약물의 농도가 낮아지게 되어 제조시 함량 균일성 확보에 문제가 있을 수 있다.

상기 붕해제는 예를 들어 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨 (croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC (저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨일 수 있다. 보다 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 붕해제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 0.02 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 1 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 타정 장애, 코팅 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.

일 구체예에서, 활택제는 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 활택제는 lubricant, antiadherant, glidant를 포괄하는 개념으로 사용되었고, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 바람직하게는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카 일 수 있다. 보다 바람직하게는 스테아린산 마그네슘 일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 활택제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 예를 들어 0.005 내지 3.5 중량부, 바람직하게는 0.015 내지 2.0 중량부, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.75 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 0.35 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 활택제 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 용출 지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.

상기 코팅기제는 친수성 고분자로서 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐알콜 (PVA), 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) E, 에보닉(Evonik)), 카르복시메틸셀룰로스 (나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈 (Kollidon)(등록상표) VA64, 바스프 (BASF)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 코팅기제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐알콜 (PVA), 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) E, 에보닉(Evonik)) 일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 코팅기제는 나정 100 중량부를 기준으로 예를 들어 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 2 내지 25 중량부, 보다 바람직하게는 3 내지 20 중량부, 보다 더 바람직하게는 4 내지 15 중량부, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 15 중량부, 가장 바람직하게는 6 내지 15 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 친수성 고분자 사용량이 전술한 범위보다 지나치게 적으면 전체 나정이 코팅기제로 덮여지지 않는 문제가 있을 수 있고, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 많으면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.

정제의 단면을 자른 후 주사전자현미경 (SEM) 등의 방식으로 코팅층의 두께를 측정해 볼 수 있다. 이때 정제 전체면이 일정 두께로 고르게 코팅되어 있는 것이 바람직하며, 5개 이상을 측정하여 평균을 내어 평균 두께를 확인할 수 있다. 단면을 관찰할 때, 코팅층의 평균 두께는 1㎛ 이상 300㎛ 이하 일 수 있다. 보다 바람직하게는 3㎛ 이상 275㎛ 이하 일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 5㎛ 이상 250㎛ 이하 일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 7㎛ 이상 225㎛ 이하 일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 10㎛ 이상 200㎛ 이하 일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 15㎛ 이상 180㎛ 이하 일 수 있다. 가장 바람직하게는 20㎛ 이상 150㎛ 이하 일 수 있다. 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 얇은 경우에는 정제 전체가 고르게 코팅되기 어려우며, 취급시 분진이 발생 할 수 있고, 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 두꺼운 경우에는 용출 지연, 공정시간 과다 소요 등의 이유로 원하는 목적을 달성할 수 없다.

상기 코팅층을 단일층으로 형성하는 경우에는 한 가지 혹은 그 이상의 코팅기제를 혼합하여 사용할 수 있으며, 충분한 양을 코팅하여 전체 정제가 코팅기제로 피막을 형성하여 보호되게 할 수 있다. 상기 코팅층은 보다 바람직하게는 이중층 이상일 수 있다. 예를 들어, 이중층 이상으로 코팅할 경우에는 층마다 코팅기제를 달리하여 각각 약물 노출에 대한 차폐, 수분 차단, 산화 방지 등의 역할을 하게 할 수 있다. 일 구체예에서, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 1차 코팅을 하여 약물과 차단하는 막을 형성시키고, 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체로 2차 코팅을 순차적으로 하여 이중층 코팅막을 형성할 수 있으며, 일 구체예에서, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 1차 코팅을 하여 약물과 차단하는 막을 형성시키고, 폴리비닐알코올 (PVA)로 2차 코팅을 순차적으로 하여 방습 코팅막을 형성함으로써 보다 뛰어난 기능을 갖는 2중층 코팅막을 형성하도록 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

약물이 코팅시에 코팅액에 의해 순간적으로 녹아서 배어 나와 코팅층 형성시에 포함되는 것을 방지하기 위해 코팅액 제조시 사용하는 용매의 종류 및 조성을 주의하여 선택할 필요가 있을 수 있다. 아울러 코팅 조건도 코팅액이 나정에 코팅된 후 빠르게 건조될 수 있는 조건을 확립할 필요가 있을 수 있다. 코팅용매는 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 헥산, 메틸렌클로라이드, 이소프로필 알코올, 물 등이나 이들의 혼합 용매가 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합물, 혹은 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합물, 혹은 이소프로필 알코올과 에탄올의 혼합물을 코팅용매로 하여 1차 코팅을 형성하고, 이어서 물을 코팅용매로 하여 2차 코팅을 형성할 수 있다.

상기한 바와 같이 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 파라핀 및 왁스 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

코팅층에 추가로 포함될 수 있는 상기 가소제는, 예컨대, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가소제는, 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량을 100 중량%로 하였을 때, 100 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 100 중량% 또는 0.1 내지 100 중량%), 구체적으로 50 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 50 중량% 또는 0.1 내지 50 중량%), 보다 구체적으로 30 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 30 중량% 또는 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

코팅층에 추가로 포함될 수 있는 상기 활택제는, 예컨대, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는, 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량을 100 중량%로 하였을 때, 100 중량% 이하 (예컨대, 0 내지 100 중량% 또는 0.1 내지 100 중량%)로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구체예에서, 본 발명의 정제는, 원료성분의 칭량 후 (선택적) 과립화, 혼합, 타정, 코팅의 순으로 제조될 수 있다. 과립화는 건식 과립, 습식 과립 등의 방식으로 수행될 수 있다.

일 구체예에서 습식 과립으로 과립화를 할 경우에는 결합제 용액을 만들고, 약물과 함께 희석제 등을 넣고 혼합한 혼합물을 결합제 용액과 함께 과립을 형성한 후에 체과하고 건조하여 과립을 얻는다. 이후 후혼합으로 남은 성분들을 혼합한 후에 타정하게 된다. 상기 결합제 용액은 수용성 고분자, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈 (Kollidon)(등록상표) VA64, 바스프 (BASF)), 혹은 당류, 당알코올류, 예를 들면, 백당, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨 등을 물이나 에탄올 혹은 이들의 혼합 용액에 녹여서 사용할 수 있다.

일 구체예에서 건식 과립으로 과립화를 할 경우에는 약물과 희석제, 결합제 등을 혼합한 혼합물을 롤러 컴팩터 (roller compactor) 등을 사용하여 압착한 후 체과하고, 이후 후혼합으로 남은 성분들을 혼합한 후에 타정하게 된다.

과립화를 하지 않고 직타로 하는 경우에는 칭량 후 바로 혼합하여 타정하므로 공정이 간단해지는 장점이 있다. 약물 자체가 최기형성의 부작용을 가지므로 제조 공정 중에 작업자의 보호 장구 착용이 필요할 수 있으며, 가급적 임신부나 임신 가능성이 있는 사람은 배제하는 것이 좋을 수 있다. 아울러 작업자의 약물에 대한 노출이 최소화되는 직타방식이 가장 바람직할 수 있다. 그러나 본원이 이에 한정되는 것은 아니다.

정제 내 약물의 비율이 낮은 경우에는 혼합 균일성의 확보가 중요할 수 있다. 따라서 혼합 단계에서부터 혼합 균일성의 확보를 위해 세심한 배려가 필요할 수 있다. 약물과 희석제, 붕해제, 활택제 등을 한꺼번에 넣지 않고, 단계적으로 배산시킬 경우 혼합물의 혼합 균일성이 향상될 수 있다.

예컨대, 일 구체예에서는 희석제의 일부와 약물을 넣고 혼합한 후, 다시 희석제의 일부를 추가로 넣고 혼합시켜 주고, 다시 희석제의 나머지 분량을 넣고 혼합한 후, 붕해제와 활택제를 각각 단계적으로 넣고 최종 타정을 위한 혼합물을 준비할 수 있다.

예컨대, 다른 구체예에서는 붕해제를 약물과 먼저 혼합한 후, 희석제의 일부를 넣고 추가로 혼합시켜 주고, 다시 희석제의 일부를 넣고 추가 혼합시켜 주고, 마지막으로 활택제를 넣고 최종 타정을 위한 혼합물을 준비할 수 있다.

약물의 용량이 다양할 수 있으므로 각각의 정제를 위한 정제 모양, 중량 및 규격을 설정하여 적절한 펀치로 제작할 필요가 있을 수 있다. 각각의 용량에 대해서, 사용하는 부형제를 동일한 종류로 할 수 있다. 또한, 각각의 용량에 대해서, 부형제의 사용하는 비율을 달리하거나, 동일하게 할 수 있다. 바람직하게는 허가적으로 용이하게 하기 위해 전체 용량을 동일한 부형제를 사용하여 동일 비율로 설계함으로써 레날리도마이드의 용량과 각 부형제의 용량과 전체 정제의 중량이 비례가 되도록 할 수 있다.

정제의 모양은 장방형, 타원형, 다이아몬드형, 원형 및 다각형 (예를 들어, 삼각형, 사각형, 오각형, 육각형 등) 등과 같이 다양할 수 있다. 정제의 모양은 환자의 복용의 편의성, 펀치 제조 및 관리의 용이성, 정제 타정과 코팅, 포장 및 취급 등 제조 관련 용이성, 용출 패턴의 조절 가능 여부, 정제의 경도, 마손도, 붕해도 등 물성과 관련된 변수의 조절 용이성 등을 종합적으로 판단하여 정할 수 있다. 아울러 각각의 용량에 따라 적합한 모양을 선택하여 선정할 수 있다.

나정의 전체 중량은 정제의 평균 중량이 1100mg을 넘지 않는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 880mg을 넘지 않는 것, 보다 더 바람직하게는 660mg을 넘지 않는 것, 보다 더욱 더 바람직하게는 550mg을 넘지 않는 것, 가장 바람직하게는 440mg을 넘지 않는 것일 수 있다.

나정의 전체 중량의 평균치의 하한은 5mg 이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 10mg 이상인 것, 보다 더 바람직하게는 20mg 이상인 것, 더욱 더 바람직하게는 30mg 이상인 것, 가장 바람직하게는 40mg 이상인 것일 수 있다.

나정의 최장축 (원형의 경우 지름)의 길이는 2.17cm가 되는 0호 캡슐의 길이보다 작도록 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 2cm 이하인 것, 보다 더 바람직하게는 1.8cm 이하인 것, 더욱 더 바람직하게는 1.6cm 이하인 것일 수 있다.

나정의 최단축 (원형의 경우 지름)의 길이는 1mm 이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 2mm 이상인 것, 보다 더 바람직하게는 3mm 이상인 것, 보다 더욱 더 바람직하게는 4mm 이상인 것일 수 있다.

나정의 경도는 정제의 모양과 중량과 크기에 따라 달라질 수 있으나, 최대 평균 경도는 300N이고, 최소 평균 경도는 10N인 것이 적절하다. 바람직하게, 최대 평균 경도는 250N이고, 최소 평균 경도는 20N인 것이 적절하다. 보다 바람직하게, 최대 평균 경도는 230N이고, 최소 평균 경도는 30N인 것이 적절하다. 가장 바람직하게는, 최대 평균 경도는 210N이고, 최소 평균 경도는 40N인 것이 적절하다. 나정의 경도가 전술한 범위보다 지나치게 높으면 붕해 지연으로 인한 약물의 방출 지연이 있을 수 있으며, 반대로 전술한 범위보다 지나치게 낮으면 정제가 약하여 코팅, 운반, 보관, 포장, 복용시에 부서지는 경우가 있을 수 있다.

상기의 경도는 장방형 등의 정제에 대해서 측정할 때 장축을 측정한 수치를 의미하며, 무작위로 고른 정제 6정에 대한 평균 경도를 의미한다.

본 발명에 있어서, 나정의 마손도는 2% 이내일 수 있다. 보다 바람직하게는 마손도는 1% 이내일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 마손도는 0.5% 이내일 수 있다.

본 발명에 있어서, 나정의 붕해 시간은 약물의 방출 시간을 가늠할 수 있는 중요한 인자 중 하나일 수 있다. 따라서 타정 공정에서 적절한 압력으로 타정하여 적절한 경도를 갖도록 하여야, 원하는 붕해 시간을 갖도록 할 수 있으며, 이는 코팅 공정에서 코팅 기제의 코팅양과 더불어서 정제의 용출 패턴을 좌우하는 요인이 될 수 있다. 용출 패턴은 체내 흡수에 영향을 미치므로, 적절한 타정압으로 적절한 경도를 갖게 하여 적절한 붕해 시간을 맞추는 것은 중요한 것일 수 있다. 아울러 용량이 달라지더라도 약물의 용출 패턴은 동일해야 하므로 결국 모든 용량의 정제에 대해서 붕해 시간은 동일하여야 할 수 있다.

붕해 시간의 측정은 대한약전 제10개정 (KP X)의 일반시험법 중 17번 붕해시험법에 따라서 진행하되, 시험액 제1액인 pH1.2 완충 용액에서 진행할 수 있으며, 6정의 붕해 시간을 측정 후 평균하여 값을 구한다. 일 구체예에서 나정의 평균 붕해 시간은 1분 내지 20분 사이이다. 바람직하게는 1분 30초 내지 15분 사이이다. 보다 바람직하게는 2분 내지 10분, 보다 더 바람직하게는 2분 30초 내지 8분, 보다 더욱더 바람직하게는 3분 내지 6분, 가장 바람직하게는 3분 30초 내지 5분 30초 이다. 본 발명에 있어서, 나정 상에 형성되는 코팅층은 단일층 또는 이중층 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 이중층 이상일 수 있다.

코팅을 위한 용매는 다양할 수 있다. 예컨대, HPMC 코팅을 위해서는 무수 에탄올과 물의 비율을 2:8 내지 8:2 로 하거나, 또는 물 단독으로 할 수 있다. 또한, 예컨대, PVA의 코팅을 위해서는 용매로서 물을 단독으로 사용할 수 있다. 이들 용제는 모두 코팅 공정 중에 휘발되어 최종 완제에는 실질적으로 잔류하지 않는다.

상기 정제에는, 정제의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호 및/또는 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제가 추가로 혼합될 수 있다. 이러한 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제 및 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다. 본 발명의 코팅된 정제는, 용출시험에서 캡슐로 제조된 비교 제제와 동등한 용출율을 보일 수 있다. 특히 pH 1.2의 완충용액과 같은 산성 조건에서 2.5분, 5분, 10분, 15분 등 초기의 용출율이 중요하다.

용출시험은 대한약전 제10개정 (KP X)의 일반시험법 중 35번 용출시험법에 따라 하되, 제2법인 패들법 50회전/분으로 37^oC에서 시험할 수 있으며, 6정을 각각 시험하여 각 시점에서의 약물의 용출량을 HPLC로 측정하여 각 시점에서의 평균 용출율을 얻을 수 있다.

본 발명의 코팅된 정제의 레날리도마이드의 각 시점별 평균 용출율은, 예컨대, 2.5분 시점에서 1 내지 50%일 수 있고, 5분 시점에서 10 내지 95% (또는 20 내지 90%)일 수 있으며, 10분 시점에서 40% 이상 105% 이하일 수 있고, 15분 시점에서 70% 이상 105% 이하 일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 코팅된 정제는, pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 2.5분 시점의 평균 용출율이 바람직하게는 2 내지 48%, 보다 바람직하게는 5 내지 45%, 보다 더 바람직하게는 10 내지 40% 일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 코팅된 정제는, pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 5분 시점의 용출율이 바람직하게는 20 내지 90%, 보다 바람직하게는 30 내지 87.5%, 보다 더 바람직하게는 40 내지 85%, 보다 더욱더 바람직하게는 50 내지 80% 일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 코팅된 정제는, pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 10분 시점의 용출율이 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 60% 이상, 보다 더 바람직하게는 70% 이상, 보다 더욱더 바람직하게는 80% 이상 일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 코팅된 정제는, pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 15분 시점의 용출율이 바람직하게는 75% 이상, 보다 바람직하게는 77.5% 이상, 보다 더 바람직하게는 80% 이상, 보다 더욱더 바람직하게는 85% 이상일 수 있다.

본 발명의 코팅된 정제는, 생물학적 동등성 시험 (In vivo PK 시험)에서 AUC (Area under curve)와 C_max (최고 혈중 농도)의 수치가 캡슐제제에 비해서 80 내지 125% 이내를 만족시킬 수 있고, 바람직하게는 90 내지 110%를 만족시킬 수 있으며, 가장 바람직하게는 95% 내지 105%를 만족시킬 수 있다.

자원하는 건강한 성인 (남성)을 대상으로 진행하는 생물학적 동등성 시험에서 약동학적 인자인 AUC (Area under curve)가 140 내지 7100 nghr/mL일 수 있다. 바람직하게는 280 내지 5700 nghr/mL, 보다 바람직하게는 425 내지 4250 nghr/mL, 보다 더 바람직하게는 570 내지 2800 nghr/mL, 보다 더욱 더 바람직하게는 700 내지 2100 nghr/mL, 가장 바람직하게는 1000 내지 1800 nghr/mL 일 수 있다.

자원하는 건강한 성인 (남성)을 대상으로 진행하는 생물학적 동등성 시험에서 약동학적 인자인 C_max가 42 내지 2100 ng/mL일 수 있다. 바람직하게는 84 내지 1680 ng/mL, 보다 바람직하게는 120 내지 1260 ng/mL, 보다 더 바람직하게는 160 내지 840 ng/mL, 보다 더욱 더 바람직하게는 210 내지 630 ng/mL, 가장 바람직하게는 310 내지 525 ng/mL 일 수 있다. 이상 설명한 바와 같은 본 발명의 정제 조성물은 기존의 레날리도마이드 제제와 동일한 용도, 예컨대, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군 등의 치료 및/또는 예방용으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 개시하는 레날리도마이드를 포함하는 정제 조성물은 경질 캡슐로 제조된 레날리도마이드 제제와 이화학적 동등성을 보이고, 비임상시험과 생물학적 동등성 시험에서도 동등성이 확보되어 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서, 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등이 더욱 개선된 정제 형태의 조성물로서 유용하게 사용될 것으로 예상된다.

도 1은 pH 1.2의 용출액에서 실시예 1의 정제와 비교예 1의 캡슐 제제 (레블리미드^®캡슐)의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 pH 4.0의 용출액에서 실시예 1의 정제와 비교예 1의 캡슐 제제의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 pH 6.8의 용출액에서 실시예 1의 정제와 비교예 1의 캡슐 제제의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 물에서 실시예 1의 정제와 비교예 1의 캡슐 제제의 용출 비교시험 결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

<나정의 제조>

레날리도마이드 5.0g과 무수유당 40.0g을 체과하여 혼합한 후, 이에 미결정셀룰로스 31.8g, 크로스카멜로오스 나트륨 2.4g 및 스테아린산 마그네슘 0.8g을 체과하여 넣은 후 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 400mg 중량을 기준으로 장방형 펀치(punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 약 155N 이었다.

<나정의 코팅>

상기 제조된 나정에 대하여, 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 7.5%(w/w)에 해당하는 두 종류의 제피제로 이중 코팅을 실시하였다. HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 1차 코팅 (2.5%(w/w))한 후, PVA를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 2차 코팅 (5%(w/w))을 실시하였다. 1차 코팅 작업 조건이 아래의 표 1에, 그리고 2차 코팅 작업 조건이 아래의 표 2에 나타나 있다.

실시예 2

<나정의 제조>

레날리도마이드 5.0g과 무수유당 40.0g을 체과하여 혼합한 후, 이에 미결정셀룰로스 31.8g, 크로스카멜로오스 나트륨 2.4g, 스테아린산 마그네슘 0.4g, 에어로실 0.2g 및 스테아린산 0.2g을 체과하여 넣은 후 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 400mg 중량을 기준으로 장방형 펀치 (punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 150N 이었다.

<나정의 코팅>

상기 제조된 나정에 대하여, 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 6%(w/w)에 해당하는 두 종류의 제피제로 이중 코팅을 실시하였다. HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 1차 코팅 (2%(w/w))한 후, 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 2차 코팅 (4%(w/w))을 실시하였다.

실시예 3

<나정의 제조>

레날리도마이드 5.0g과 분무건조 만니톨 40.0g을 체과하여 혼합한 후, 이에 미결정셀룰로스 31.8g, 전분 글리콜산 나트륨 2.4g 및 스테아린산칼슘 0.8g을 체과하여 넣은 후 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 400mg 중량을 기준으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 165N 이었다.

<나정의 코팅>

상기 제조된 나정에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 코팅 (5%(w/w))을 실시하였다.

시험예 1: 정제의 물성 측정

마손도 측정

마손도는 미국 약전 1216 Tablet Friability 항목에 기재되어 있는 방법으로 정제 10정에 대해 파마테스트 마손율 시험기 (Pharmatest friabiltiy tester)를 사용하여 측정하여 아래의 표 3에 나타내었다 (측정 시간= 4분).

붕해 시험

대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 실시예 1에 대해 n=3로 pH 1.2 용액에서 붕해 시험을 실시하였으며 그 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.

시험예 2: 용출 시험

실시예 1에 대해 하기의 조건에서 n=6로 용출 시험을 실시하여 그 결과를 아래의 표 5에 나타내었다.

시험 방법: 대한약전용출 시험법의 패들법

용출액: 0.01N HCl 용액

회전 속도: 50 rpm

온도: 37℃

용출기준시점: 15분

분석 방법: HPLC 분석법

HPLC 분석 조건

검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)

칼 럼: 길이 250 mm, 직경 4.6 mm, 5 μm C18 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼

유 량: 1.0 mL/분

주입량: 10 μL

이동상: 아래의 표 6에 기재

용매 A: 1000ml의 물에 1.36g의 인산이수소칼륨을 녹인 후 인산 (orthophosphate)을 사용하여 용액의 pH를 3.5±0.05로 맞춰 여과한 용액

용매 B: 메탄올과 아세토니트릴을 90:10 (v/v)의 비율로 혼합하여 여과한 용액

시험예 3: 비교용출

실시예 1 및 비교예 1 (레블리미드^®캡슐제제)을 이용하여 대한약전 8개정 일반 시험법 중 용출 시험법에 따라 pH 1.2 및 pH 4.0, pH 6.8, 물에서 시간에 따른 그 용출율을 측정하였다.

각 용출 시간대에 채취된 시액을 이용해 액체크로마토그래프로 용출율을 측정하여 그 용출 양상을 도 1 내지 도 4에 나타내었다.

<용출 조건>

용출 시험 장치: 대한약전 용출 시험법의 패들법

시험액: pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물

회전속도: 50rpm

온도: 37℃

용출기준시점:

2.5분, 5분, 10분, 15분, 30분 (pH 1.2)

5분, 10분, 15분, 30분, 45분 (pH 4.0)

5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 (pH 6.8, 물)

분석 방법: HPLC 분석법

실시예 4. 코팅율에 따른 코팅층의 두께

실시예 1에서와 같은 방식으로 장축 15mm 및 단축 5.8mm이 되도록 장방형 정제를 타정하고, Opadry (PVA 함유)로 코팅하여 각 경도별 정제를 제조하였다. 코팅율은 정제 무게 대비 코팅후 무게 증가량으로 알 수 있다.

코팅층의 평균 두께는 정제를 반토막 낸 후 주사전자현미경 (SEM)으로 관찰하며, 측정하고 두께 수치 5개의 평균을 기록하여 아래의 표 7에 나타내었다.

실시예 5. 레날리도마이드의 용량별 정제의 제조

실시예 1에서와 실질적으로 같은 방식으로 각 용량별 정제를 제조하였다.

각 정제에 대한 평가 결과는 아래의 표 8에 나타나 있다.

시험예 4. 레날리도마이드의 생물학적 동등성 시험

실시예 1에서 제조된 시험물질 레날리도마이드 정제 (25mg 용량)에 대해서 비교물질인 레블리미드^® (등록상표) 정 (세엘진, 25mg 용량)과 비교하기 위해서 자원하는 건강한 성인 남성 41명을 대상으로 생물학적 동등성 시험을 실시하였다.

피험자는 2개 그룹으로 나누어 각각 시험물질과 비교물질을 공복상태에서 물과 함께 약을 복용한 후 24시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하고, 2주후에는 그룹을 바꾸어 동일한 약을 복용하게 하고 채혈하였다. 채취 된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 데이터로부터 AUC와 Cmax를 구하였으며, 그 결과를 정리하여 아래의 표 9에 나타내었다.

Claims (16)

1. 활성성분으로서 레날리도마이드;
   당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 희석제;
   크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 붕해제; 및
   가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 활택제를 포함하고,
   상기 레날리도마이드 1 중량부 대비 상기 희석제가 3 내지 30 중량부, 상기 붕해제가 0.1 내지 2.5 중량부 및 상기 활택제가 0.03 내지 0.75 중량부 포함되고, 상기 희석제는 결합제로서 포함되며,
   AUC (Area under curve)가 140 내지 7100 nghr/mL이고,
   C_max가 42 내지 2100 ng/mL이며,
   pH 1.2의 완충 용액에서 붕해 시간이 1분 내지 20분인 경구용 정제 조성물로서, 상기 정제는 직타정인 것인, 경구용 정제 조성물.
2. 제1항에 있어서, pH 1.2의 용출액 900mL 내에서 패들법으로 50회전/분으로 시험시 2.5분 시점에서 용출율이 1 내지 50%인 경구용 정제 조성물.
3. 제2항에 있어서, 5분 시점에서 용출율이 10 내지 95%인 경구용 정제 조성물.
4. 제1항에 있어서, 경도가 10N 내지 300N인 경구용 정제 조성물.
5. 제1항에 있어서, 마손도가 2% 이내인 경구용 정제 조성물.
6. 제1항에 있어서, 정제가 코팅기제로 코팅된 경구용 정제 조성물.
7. 제6항에 있어서, 코팅층이 단층 이상인 경구용 정제 조성물.
8. 제6항에 있어서, 코팅막의 총 두께가 1㎛ 이상인 경구용 정제 조성물.
9. 제6항에 있어서, 코팅기제가 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐알콜, 마크로골 폴리비닐알콜 그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 경구용 정제 조성물.
10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제가 유당, 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 호화전분, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 경구용 정제 조성물.
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13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분, 활석, 고도 분산형 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 경구용 정제 조성물.
14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 부피가 0호 캡슐보다 작은 경구용 정제 조성물.
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