JP2023071921A - 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】硬質カプセルのレナリドミド製剤と理化学的同等性を示し、非臨床試験及び生物学的同等性試験において同じ薬理学的、治療効果を有する、服用の容易性、取扱性、安全性などが向上した、レナリドミドを含む経口用錠剤組成物及びその製造方法を提供する。【解決手段】希釈剤としてラクトース、微晶質セルロース、マンニトール、デンプンまたはこれらの混合物、崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはこれらの混合物、潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ酸、高分散シリカまたはこれらの混合物を適切な比率で用い、必要に応じてコーティング層を付した経口用錠剤組成物とする。【選択図】図１
Description
本発明は、レナリドミドを含む経口用錠剤組成物に関するものである。
多発性骨髄腫は、形質細胞の異常な分化及び増殖を特徴とする血液癌である。これらの異常な形質細胞は、骨髄腫細胞（ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌ）と呼ばれている。主に男性（特に、黒人男性）及び６５歳以上の高齢者から発生しており、近年、韓国では、発生率が徐々に増加している傾向にある。このような多発性骨髄腫の主な治療剤としては、ボルテゾミブ、サリドマイド及びレナリドミドがある。
レナリドミドは、セルジーン社が経口用カプセル製剤として開発したものであり、２５、２０、１５、１０、７．５、５、２．５ｍｇの用量で製品化されている。
レナリドミドもサリドマイドの誘導体であるため、妊婦には絶対処方不可能である。そこで、レナリドミドは、薬物の意図しない流出により被害が生じないように硬質カプセル剤として市販された。即ち、サリドマイドと同様に厚い硬質カプセル剤に薬物を充填することによって薬物の流出、消失を制御した。
韓国でのブランド名は、レブラミド（登録商標）カプセルであり、レナリドミド半水和物を含んでいる。硬質カプセル製剤であるレブラミド（登録商標）カプセルは、２５、２０、１５、１０ｍｇの製剤の全ての場合において０号カプセルに充填されており、長軸が約２．１７ｃｍとかなり長くて、嵩張っている。従って、患者、特に高齢の患者は服用が不便であると感じることがある。更に、水で服用した場合でも、カプセルは嚥下中に喉や食道に張り付くことがある。この場合、たとえ患者が多量の水を飲んだとしてもカプセルはその部位から除去できないことがある。薬物が誤ってカプセルから放出されると、痛みを引き起こす可能性があり、場合によっては炎症を引き起こす可能性がある。特にレブラミド（登録商標）カプセルの製剤は、２５、２０、１５、１０ｍｇ製剤の場合、有効成分の含量が異なっているにもかかわらず、すべて０号カプセルに充填されており、２０、１５、１０ｍｇ含量のように相対的に低含量のカプセル剤を服用しなければならない患者にも大きな不便を招く。また、市販中のレナリドミド７．５、５ｍｇ含量のカプセル製剤は２号カプセル、２．５ｍｇ含量のカプセル製剤は４号カプセルを使用しているが、最高含量製剤であるレナリドミド２５ｍｇカプセル剤と対比するとき、その有効成分の含量が３０％以下にもかかわらず、カプセルのサイズにはほとんど差がなく、７．５、５、２．５ｍｇのような低含量のカプセル剤を服用しなければならない患者も、服用時に大きな不便を感じることがある。
従って、相対的に少ない含量（例えば、２０ｍｇ又はそれ以下の含量）のレナリドミドの投与が処方された患者も、長さが長くて、嵩高く、服用も不便な大型のカプセル製剤を服用しなければならない不便があった。
また、相対的に少ない含量のレナリドミドカプセル製剤は、最高含量製剤であるレナリドミド２５ｍｇカプセル剤と対比するとき、相対的にさらに高い含量比で賦形剤を含んでいるため、低含量のレナリドミドカプセル製剤と高含量のレナリドミドカプセル製剤と間に互いに同等な溶出パターンが現れないことがある。従って、高含量のレナリドミドカプセル製剤が処方された場合に、これを低含量のレナリドミドカプセル製剤に代替すること（例えば、レナリドミド２５ｍｇカプセル剤をレナリドミド５ｍｇカプセル剤の５個に代替すること、又はレナリドミド２５ｍｇカプセル剤をレナリドミド１５ｍｇカプセル剤及
び１０ｍｇカプセル剤に代替すること）には、注意が必要である。
び１０ｍｇカプセル剤に代替すること）には、注意が必要である。
一方、レナリドミドは、ｐＨ依存性の溶解度を有し、体内のどの部位で崩壊されるかによって薬物の溶解度及び吸収に大きな影響を及ぼすことがある。従って、様々な単量の製剤を開発するとき、各製剤の崩壊時間及び溶出パターンを類似するように調節することが均一な薬物吸収パターンを確保するのに重要な要件となる。
本発明の目的は、市販の硬質カプセル剤のレナリドミド製剤の剤型を錠剤に変更し、長さが短くて、嵩高くなく、服用が容易であり、コーティング基剤の選定及びコーティング厚さを適切に選択することにより、錠剤全体を一定厚さにわたって完全に包むことによって、内部の薬物と取扱者を互いに分離することができ、コーティング工程中に薬物が放出するのを防止することができる錠剤組成物を提供することである。従って、市販中のカプセル製剤と同様の薬理学的効能と効果を有しており、更に発展して、外観、服用及び取扱の便利性、製造容易性、安全性などが向上した錠剤組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、レナリドミドの用量に関係なく、組成物内の各成分の含量比が一定の錠剤を提供することによって、相対的に低含量のレナリドミド製剤投与時、服薬便宜性を高め、しかも、高含量のレナリドミド製剤を処方されたとき、高含量がない場合に、これをいくつかの低含量のレナリドミド製剤に容易に代替することができるようにする。
用語の意義
特に明記しない限り、本明細書に使用する幾つかの用語は以下のように定義され得る。
特に明記しない限り、本明細書に使用する幾つかの用語は以下のように定義され得る。
文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、「含む」又は「含有する」は、任意の構成要素（又は構成成分）を特別な制限なしに含むことを意味し、他の構成要素（又は構成成分）を除外すると解釈すべきではない。
また、「レナリドミド」は、レナリドミドベース（塩を含まない基剤）、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはその異性体、又はそれらの混合物であってもよい。また、それぞれの場合において様々な水和物であってもよく、また、それぞれの場合において様々な結晶形であってもよい。例えば、レナリドミド無水物、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物など種々の水和物又は種々の溶媒和物、又はそれらの混合物であってもよい。
前記課題を解決するために、本発明は、有効成分として、レナリドミド及び一つ以上の薬学的に許容される担体を含む経口用錠剤組成物を提供する。より詳細には、レナリドミド、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤を含む経口用錠剤組成物を提供する。
本発明による経口用錠剤組成物において、有効成分であるレナリドミドは、単位製剤当たり様々な用量であってもよいが、好ましくは１ｍｇ～５０ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ～３０ｍｇ、さらに好ましくは２．５ｍｇ～２５ｍｇの用量であってもよい。
本発明の経口用錠剤組成物は、前記レナリドミドの用量と関係がなく、前記希釈剤、崩壊剤、潤滑剤及びコーティング剤の含量比が一定である。従って、相対的に低含量のレナリドミド製剤投与時、服薬便宜性を高め、しかも、高含量のレナリドミド製剤を処方された場合に、これを低含量のレナリドミド製剤に容易に代替することができる。
一実施形態において、前記経口用錠剤組成物の希釈剤は、糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、無機塩及びこれらの混合物よりなる群から１種以上選ばれてもよく；崩壊剤は、膨潤性崩壊剤、湿潤性崩壊剤、及びこれらの混合物よりなる群から１種以上選ばれてもよく；潤滑剤は、可溶性潤滑剤、不溶性潤滑剤及びこれらの混合物よりなる群から１種以上選ばれてもよい。
一実施形態において、前記経口用錠剤組成物は、レナリドミド１重量部対比希釈剤２～５０重量部、崩壊剤０．０５～１０重量部、潤滑剤０．０５～１０重量部を含む。好ましくは、前記経口用錠剤組成物は、レナリドミド１重量部対比希釈剤２～４５重量部、崩壊剤０．２～１．５重量部、潤滑剤０．１～３重量部を含む。
本発明において、前記希釈剤は、例えば、ラクトース（無水物又は水和物、例えば、一水和物）、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、デンプン、糊化デンプン、炭酸カルシウム、シクロデキストリン、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに制限されない。好ましくは、ラクトース、微晶質セルロース、マンニトール、デンプン又はこれらの混合物であってもよい。より好ましくは、希釈剤は、２種以上の混合物であってもよい。最も好ましくは、ラクトースと微晶質セルロースとの混合物であってもよい。希釈剤は結合剤の役割を一緒にする場合もありえる。
本発明において、希釈剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば、２～５０重量部、又は２超～５０未満重量部又は２～４５重量部、又は５～３０重量部、又は１０～２０重量部の量で使用される。希釈剤の使用量が前記範囲より遥かに少ないと、錠剤に製造することが困難であり、前記範囲より遥かに多いと、薬物の濃度が低くなり、製造時に含量均一性の確保に問題があり得る。
本発明において、前記崩壊剤は、例えば、デンプン、セルロース、架橋高分子、ガム類、多糖類及びこれらの混合物よりなる群から選ばれてもよい。例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、キシラン、ジェランガム、キサンタンガム、部分加水分解されたデンプン及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに制限されない。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ、デンプングリコール酸ナトリウムであってもよい。より好ましくはクロスカルメロースナトリウムであってもよい。
一実施形態において、前記崩壊剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば０．０５～１０重量部、又は０．１～５重量部、又は０．２～１．５重量部、又は０．１～１重量部の量で使用してもよい。崩壊剤の使用量が前記範囲より遥かに少ないと崩壊速度の遅延による溶出速度の遅延問題となる場合がある。一方、崩壊剤の使用量が前記範囲より遥かに多いと、圧縮不良、コーティング不良など、生産性に問題が生じる可能性がある。
本発明において、潤滑剤は、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤を包括する概念である。
例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイド状）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、硬質流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、トリ酢酸グリセリル、スクロースモノラウラート及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに制限されない。前記潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、高分散（コロイド）シリカであってもよい。より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。
例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイド状）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、硬質流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、トリ酢酸グリセリル、スクロースモノラウラート及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに制限されない。前記潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、高分散（コロイド）シリカであってもよい。より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。
一実施形態において、前記潤滑剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば０．０５～１０重量部、又は０．０５超～４未満重量部、又は０．１～５重量部、又は０．１～３重量部、又は０．１～１重量部の量で使用してもよい。潤滑剤の使用量が前記範囲より遥かに少ないと、圧縮不良など、生産性に問題が生じる場合がある。一方、潤滑剤が前記範囲より遥かに多いと、溶出遅延や生産性に問題が生じる可能性がある。
本発明の経口用錠剤組成物は、コーティング層をさらに含むことが好ましい。
前記コーティング基剤は、親水性高分子であってもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、アクリル酸及びその塩の重合体、ポリメタクリレート、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、ゼラチン、グァーガム、部分加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに制限されない。好ましくは、前記コーティング基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギットＥ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））であってもよい。
前記コーティング基剤は、親水性高分子であってもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、アクリル酸及びその塩の重合体、ポリメタクリレート、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、ゼラチン、グァーガム、部分加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに制限されない。好ましくは、前記コーティング基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギットＥ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））であってもよい。
一実施形態において、前記コーティング基剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば０．０５～１０重量部、又は０．１～５重量部、又は０．１～３．５重量部、又は０．１～２．５重量部の量で使用してもよい。コーティング基剤の使用量が前記範囲より遥かに少ないと、素錠全体がコーティング基剤で覆われていないか、取扱時にコーティングが破損するという問題が生じる場合がある。一方、前記コーティング基剤が前記範囲より遥かに多いと、溶出速度が過度に遅れる可能性がある。
前記コーティング層を単層で形成する場合は、１種類以上のコーティング基剤を混合して用いてもよく、錠剤全体を十分量のコーティング基剤で被覆してコーティング層を形成してもよい。前記コーティング層は、二層以上であることが好ましい。例えば、二層を超える層でコーティングする場合、各層は、錠剤を薬物への暴露、水分、酸化などから保護するために異なるコーティング基剤で作製してもよい。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いた１次コーティングを行って薬物に対するバリアを形成し、次いでマクロゴールポリビニルアルコールグラフト重合体を用いた２次
コーティングを行って最終的に二層のコーティング層を形成することが好ましい。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）による１次コーティングを行って薬物に対するバリアを形成し、次いでポリビニルアルコール（ＰＶＡ）による２次コーティングを行って防湿バリアを形成することによって、より優れた機能を有する二層コーティング層を形成することができる。１次コーティング及び２次コーティングのそれぞれは、０．０２～５、０．０５～２．５、０．０５～１．５、又は０．０５～１重量部であってもよい。
コーティングを行って最終的に二層のコーティング層を形成することが好ましい。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）による１次コーティングを行って薬物に対するバリアを形成し、次いでポリビニルアルコール（ＰＶＡ）による２次コーティングを行って防湿バリアを形成することによって、より優れた機能を有する二層コーティング層を形成することができる。１次コーティング及び２次コーティングのそれぞれは、０．０２～５、０．０５～２．５、０．０５～１．５、又は０．０５～１重量部であってもよい。
前述のようなコーティング錠を製造する過程で、更に、コーティング効率、薬物安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能、及び製造方法などを改善する目的のために、種々のさらなる生物学的に不活性な成分を使用することができる。
本発明の一実施形態において、前記コーティング層に更に含まれてもよい生物学的に不活性な成分は、可塑剤、潤滑剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、消泡剤、パラフィン、及びワックスなどよりなる群から選ばれた１種以上であってもよい。
本発明の錠剤組成物は、有効成分としてレナリドミド及び一つ以上の薬学的に許容される担体を混合し、混合物を打錠してコーティング前錠剤（素錠）を製造した後、素錠の表面をコーティング基剤でコーティングすることを含む工程を経て製造することができる。
具体的に、本発明の錠剤は、原料成分の称量後、顆粒化、混合、打錠、コーティングの順で製造されるか、原料成分の称量後、混合、打錠（直接打錠）、コーティングの順で製造することができる。一実施形態において、本発明の錠剤は、レナリドミド及び希釈剤を混合する第１工程；前記第１工程の混合物に崩壊剤及び潤滑剤をさらに混合する第２工程；及び前記第２工程の混合物を打錠する工程を含むことができる。前記第２工程は、希釈剤を追加する工程をさらに含むことができる。希釈剤が２種以上の場合、第１工程及び第２工程に、それぞれ互いに異なる希釈剤を使用することができる。
顆粒化は、乾式顆粒、湿式顆粒などの方式で行うことができる。一実施形態において、湿式顆粒で顆粒化する場合、顆粒は、結合剤溶液を製造し、薬物と共に希釈剤などの混合物から顆粒を形成し、篩分けし、乾燥することによって得られる。その後、残りの成分を混合してから圧縮した。前記結合剤溶液は、水溶性高分子、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、又は糖類、糖アルコール類、例えば、白糖、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリトリトールなどを水やエタノール又はこれらの混合溶液に溶解して製造することができる。
一実施形態において、乾式顆粒で顆粒化する場合、ローラーコンパクター等を用いて薬物、希釈剤及び結合剤の混合物をプレスし、篩分けした。その後、残りの成分を混合してから圧縮した。
顆粒化の代わりに直接圧縮は、原料の称量直後に成分を混合し、圧縮するので、工程が簡単になるという長所がある。薬物自体に催奇形性の副作用があるため、製造工程中に保護具を着用する必要がある。妊婦や妊娠可能性のある女性は排除した方が良い。更に、作業者の薬物への暴露が最小限に抑えられる直接圧縮を使用することが最も好ましい場合がある。
錠剤中の薬物の比率が低い場合、混合の均一性の確保が重要である。従って、混合工程から混合の均一性を確保のために注意を払う必要がある。薬物、希釈剤、崩壊剤、及び潤滑剤などが、一緒に混合されるのではなく、順次混合される場合、混合物の混合均一性が改善され得る。
薬物の投与量は変動し得るので、各錠剤について形状、重量、及びサイズを設定し、それを適切なパンチで製造する必要がある。各用量について、同じ賦形剤を使用することができる。更に、用いる賦形剤の使用割合は、各用量に対して同じであってもよい。このようにレナリドミドの各用量に対して、同じ賦形剤で、且つ同じ割合を有するように設計することによって、レナリドミドの用量、各賦形剤の用量及び錠剤の全重量を比例させることができる。さらに、錠剤の体積もレナリドミドの用量に比例関係にあるように、即ち、レナリドミドの用量が減少するほど錠剤の体積が比例的に減少するようにすることができる。
このように製造する場合、相対的に低含量のレナリドミド製剤の全重量と体積が小さくなり、投与時、服薬便宜性を高めることができる。しかも、高含量のレナリドミド製剤を処方された場合に、これを低含量のレナリドミド製剤に代替することが容易になる。
本発明において、素錠の崩壊時間は、薬物の放出時間を決定することができる重要な要素の１つである。有効成分の用量が変わっても薬物の溶出パターンは同じでなければならないので、結局、すべての用量の錠剤に対して崩壊時間は２１０秒～３５０秒を満たすのが好ましい。
溶出試験は、韓国薬局方の第１０版（ＫＰ Ｘ）中の一般試験法のうち、Ｎｏ．３５溶出試験法に準じて、第２の方法であるパドル法に従い、３７℃、５０回転／分で行う。ある時点での平均溶出率は、６個の錠剤のそれぞれを試験し、各時点でのそれらの溶出率をＨＰＬＣで測定することによって得ることができる。有効成分の用量が変わっても薬物の溶出パターンは同じであることが好ましい。
本発明の錠剤は、生物学的同等性試験（Ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ試験）において、ＡＵＣ（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖe）とＣmax（最高血中濃度）値が従来のカプセル製剤に比べて、８０～１２５％以内を満足させることができ、好ましくは、９０～１１０％を満足させることができ、最も好ましくは９５％～１０５％を満足させることができる。
本発明に開示されるレナリドミドを含む錠剤組成物は、服用の便宜性、取扱性、安全性などが一層改善された錠剤形態の組成物として有用に使用することができる。
また、本発明は、レナリドミドの用量に関係なく、組成物内の各成分の含量比が一定の錠剤を提供することによって、相対的に低含量のレナリドミド製剤投与時、服薬便宜性を高め、しかも高含量のレナリドミド製剤を処方された場合に、これを低含量のレナリドミド製剤に容易に代替することができる。
以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。ただし、これらの実施例は本発明を例示することのみを目的としており、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例１： レナリドミド２５ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表１と同じ含量及び成分比でレナリドミド２５ｍｇ錠剤を製造した。具体的に、レナリドミド５．０ｇと無水ラクトース４０．０ｇを篩過し、混合した。その後、微結晶セルロース３１．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．８ｇを篩過し、最後に混合した。錠剤１個当たり４００ｍｇ重量に対して、長方形のパンチ（ｐｕｎｃｈ）で圧縮した。素錠の硬度は、約１５３Ｎであった。
前記表１と同じ含量及び成分比でレナリドミド２５ｍｇ錠剤を製造した。具体的に、レナリドミド５．０ｇと無水ラクトース４０．０ｇを篩過し、混合した。その後、微結晶セルロース３１．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．８ｇを篩過し、最後に混合した。錠剤１個当たり４００ｍｇ重量に対して、長方形のパンチ（ｐｕｎｃｈ）で圧縮した。素錠の硬度は、約１５３Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
前記で製造された錠剤を、薬物遮蔽を目的として素錠に対して、合計７．５％（ｗ／ｗ）量で二種類のコーティング剤で二重コーティングを行った。主成分としてＨＰＭＣを含有するオパドライ（登録商標）で１次コーティング（２．５％（ｗ／ｗ））した後、主成分としてＰＶＡを含有するオパドライ（登録商標）で２次コーティング（５％（ｗ／ｗ））を行った。得られた錠剤の体積は、約０．３１ｃｍ3であった。
前記で製造された錠剤を、薬物遮蔽を目的として素錠に対して、合計７．５％（ｗ／ｗ）量で二種類のコーティング剤で二重コーティングを行った。主成分としてＨＰＭＣを含有するオパドライ（登録商標）で１次コーティング（２．５％（ｗ／ｗ））した後、主成分としてＰＶＡを含有するオパドライ（登録商標）で２次コーティング（５％（ｗ／ｗ））を行った。得られた錠剤の体積は、約０．３１ｃｍ3であった。
実施例２： レナリドミド２０ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表２と同じ含量及び成分比でレナリドミド２０ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約２００Ｎであった。
前記表２と同じ含量及び成分比でレナリドミド２０ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約２００Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は約０．２５ｃｍ3であった。
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は約０．２５ｃｍ3であった。
実施例３： レナリドミド１５ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表３と同じ含量及び成分比でレナリドミド１５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約１７０Ｎであった。
前記表３と同じ含量及び成分比でレナリドミド１５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約１７０Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．１９ｃｍ3であった。
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．１９ｃｍ3であった。
実施例４： レナリドミド１０ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表４と同じ含量及び成分比でレナリドミド１０ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約１４０Ｎであった。
前記表４と同じ含量及び成分比でレナリドミド１０ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約１４０Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は約０．１６ｃｍ3であった。
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は約０．１６ｃｍ3であった。
実施例５： レナリドミド７．５ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表５と同じ含量及び成分比でレナリドミド７．５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約９３Ｎであった。
前記表５と同じ含量及び成分比でレナリドミド７．５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約９３Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．０９ｃｍ3であった。
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．０９ｃｍ3であった。
実施例６： レナリドミド５ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表６と同じ含量及び成分比でレナリドミド５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約８０Ｎであった。
前記表６と同じ含量及び成分比でレナリドミド５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約８０Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．０６ｃｍ3であった。
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．０６ｃｍ3であった。
実施例７： レナリドミド２．５ｍｇ錠剤の製造
＜素錠の製造＞
前記表７と同じ含量及び成分比でレナリドミド２．５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約５０Ｎであった。
前記表７と同じ含量及び成分比でレナリドミド２．５ｍｇ錠剤を製造した。実施例１の素錠の製造と同じ方法で篩過し、混合し、長方形のパンチで圧縮した。素錠の硬度は、約５０Ｎであった。
＜素錠のコーティング＞
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．０３ｃｍ3であった。
実施例１の素錠のコーティングと同じ方法で、二重コーティングを行った。得られた錠剤の体積は、約０．０３ｃｍ3であった。
比較例： 対照薬のレブラミド（登録商標）カプセル
下記表８のように比較例として現在の市販中のレブラミドカプセルを使用した。
下記表８のように比較例として現在の市販中のレブラミドカプセルを使用した。
試験例１： 摩損度測定
摩損度は、米国薬局方 １２１６ 錠剤の摩損度試験項目に記載の方法により、４ｇ以上の錠剤に対して、ファーマテスト摩損率試験機（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｅｒ）を用いて測定し、実施例１～７に対する素錠とコーティング錠との差を下記表９に示した（測定時間＝４分）。
摩損度は、米国薬局方 １２１６ 錠剤の摩損度試験項目に記載の方法により、４ｇ以上の錠剤に対して、ファーマテスト摩損率試験機（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｅｒ）を用いて測定し、実施例１～７に対する素錠とコーティング錠との差を下記表９に示した（測定時間＝４分）。
試験例２： 崩壊試験
韓国薬局方の第１０版の崩壊試験法に従って、実施例１～７及び比較例１に対して、ｐＨ１．２溶液中で崩壊試験を行い（ｎ＝６）、その結果を下記表１０に示した。
韓国薬局方の第１０版の崩壊試験法に従って、実施例１～７及び比較例１に対して、ｐＨ１．２溶液中で崩壊試験を行い（ｎ＝６）、その結果を下記表１０に示した。
実施例１～７及び比較例１の製剤は、崩壊時間が２１０秒～３５０秒の好ましい範囲内にあった。
試験例３： 比較溶出試験
実施例及び比較例（レブラミド（登録商標）カプセル製剤）を用いて、ＵＳ ＦＤＡ溶出試験法のレナリドミド項に記載された溶出試験法に従って、０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液中で溶出率を測定した。
＜溶出条件＞
溶出試験装置： 韓薬局方溶出試験法のパドル法
試験液： ０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液
回転速度： ５０ｒｐｍ
温度： ３７℃
溶出基準時点： ５分、１０分、１５分、３０分
分析方法： ＨＰＬＣ分析法
ＨＰＬＣ分析条件
検出器： 紫外部吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム： 長さ２５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、５μｍ Ｃ１８カラム又は同等のカラム
流量： １．０ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
移動相： 下記表１１に記載
実施例及び比較例（レブラミド（登録商標）カプセル製剤）を用いて、ＵＳ ＦＤＡ溶出試験法のレナリドミド項に記載された溶出試験法に従って、０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液中で溶出率を測定した。
＜溶出条件＞
溶出試験装置： 韓薬局方溶出試験法のパドル法
試験液： ０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液
回転速度： ５０ｒｐｍ
温度： ３７℃
溶出基準時点： ５分、１０分、１５分、３０分
分析方法： ＨＰＬＣ分析法
ＨＰＬＣ分析条件
検出器： 紫外部吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム： 長さ２５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、５μｍ Ｃ１８カラム又は同等のカラム
流量： １．０ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
移動相： 下記表１１に記載
－溶媒Ａ： １０００ｍＬの水に、１．３６ｇのリン酸二水素カリウムを溶解させた後、リン酸（ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を使用して、溶液のｐＨを３．５±０．０５に調整して、ろ過した溶液
－溶媒Ｂ： メタノールとアセトニトリルを９０：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合して、ろ過した溶液
－溶媒Ｂ： メタノールとアセトニトリルを９０：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合して、ろ過した溶液
図１及び２に示されるように、実施例１～７の溶出パターンは、すべて同等程度（すべての溶出時点で上限と下限曲線以内に溶出率が含まれる）であることが確認できた。反面、比較例１～４の溶出パターンは、用量別で初期溶出に差があることが分かった。
また、実施例と比較例の溶出率の偏差を比較するために、レナリドミドが全量２５ｍｇになるようにした、下記表１２のように各実施例及び比較例を組み合わせて溶出率を比較した。その結果、比較例の組み合わせに比べて、実施例の組み合わせの場合、偏差が顕著に低いことが観察された（表１２及び図３及び４）。
試験例４： 安定性試験
実施例１と実施例７に対して、加速条件である４０℃／７５％ＲＨ条件と長期保管条件である２５℃／６０％ＲＨ条件下で、製剤の含量変化と不純物水準変化を６ヵ月間評価した。不純物水準の測定は、下記の条件を使用するＨＰＬＣ分析方法を使用した。
検出器： 紫外部吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム： Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ又は同等のカラム
移動相： 下記表１３に記載
実施例１と実施例７に対して、加速条件である４０℃／７５％ＲＨ条件と長期保管条件である２５℃／６０％ＲＨ条件下で、製剤の含量変化と不純物水準変化を６ヵ月間評価した。不純物水準の測定は、下記の条件を使用するＨＰＬＣ分析方法を使用した。
検出器： 紫外部吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム： Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ又は同等のカラム
移動相： 下記表１３に記載
－溶媒Ａ： １０００ｍＬの水に１．３６ｇのリン酸二水素カリウムを溶解させた後、リン酸（ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を使用して溶液のｐＨを３．５±０．０５に調整して、ろ過した溶液
－溶媒Ｂ： メタノールとアセトニトリルを９０：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合して、ろ過した溶液
流量： ０．８ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
カラム温度： ２７℃
試料分析温度： ５℃
－溶媒Ｂ： メタノールとアセトニトリルを９０：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合して、ろ過した溶液
流量： ０．８ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
カラム温度： ２７℃
試料分析温度： ５℃
前記試験から実施例１と実施例７のいずれの製剤における含量変化と不純物水準は、試験期間にわたって試験初期と大きな変化なしで維持された。この結果は、本発明で提供される組成比の製剤が高容量及び低用量でいずれも安定していることを示していることが分かった。従って、範囲内のすべての単量の製剤が適切な安定性を有していることを意味する。
試験例５： レナリドミドの生物学的同等性試験
実施例１で製造した試験物質レナリドミド錠剤（２５ｍｇ用量）と比較物質ブラミド（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ社製、２５ｍｇ用量）とを比較するために、４１人の健常な男性志願者に対して、生物学的同等性試験を実施した。
被験者を２群に分け、絶食下で試験物質と比較物質を水で与え、２４時間までの間、所定の間隔で血液を採取した。２週間後、群を変えて同じ薬を試験した。血液を採取し、採取した血液サンプルから血漿を分離し、それらを凍結保存した。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置により分析して血中濃度を得た。当該データからＡＵＣ及びＣmaxを算出し、その結
果を下記表１４に示した。
実施例１で製造した試験物質レナリドミド錠剤（２５ｍｇ用量）と比較物質ブラミド（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ社製、２５ｍｇ用量）とを比較するために、４１人の健常な男性志願者に対して、生物学的同等性試験を実施した。
被験者を２群に分け、絶食下で試験物質と比較物質を水で与え、２４時間までの間、所定の間隔で血液を採取した。２週間後、群を変えて同じ薬を試験した。血液を採取し、採取した血液サンプルから血漿を分離し、それらを凍結保存した。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置により分析して血中濃度を得た。当該データからＡＵＣ及びＣmaxを算出し、その結
果を下記表１４に示した。
前記データから実施例１の錠剤は、比較物質の剤形と対比するとき、生物学的同等性があることが評価された。
試験例６： 賦形剤含量による錠剤の品質試験
実施例１及び７で製造された錠剤を基準に、賦形剤の含量を異なるようにして錠剤品質を評価した。摩損度は、試験例１に従って評価し、崩壊速度は、試験例２に従って評価した。各賦形剤の重量部は、レナリドミド１重量部に対する重量比である。
実施例１及び７で製造された錠剤を基準に、賦形剤の含量を異なるようにして錠剤品質を評価した。摩損度は、試験例１に従って評価し、崩壊速度は、試験例２に従って評価した。各賦形剤の重量部は、レナリドミド１重量部に対する重量比である。
前記表１５に示されるように、錠剤１個当たりのレナリドミド含量に関係なく、レナリドミド１重量部に対して、希釈剤２超～５０未満重量部（好ましくは１５～４５重量部）、潤滑剤０．０５超～４未満重量部、及びコーティング剤０．１以上～３未満重量部であるとき、摩損度０．５％以下、崩壊時間２１０～３５０秒を達成して、好ましい品質のレナリドミドの生産が可能であった。
Claims (7)
- レナリドミド；希釈剤；崩壊剤；及び潤滑剤；を含む経口用錠剤組成物であって、
希釈剤の含量が、レナリドミド１重量部に対して、１０～２０重量部であり、
崩壊剤の含量が、レナリドミド１重量部に対して、０．１～１重量部であり、
潤滑剤の含量が、レナリドミド１重量部に対して、０．１～１重量部であり、
希釈剤が、ラクトース、微晶質セルロース、マンニトール、デンプン、及びこれらの混
合物よりなる群から選ばれ、
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物よりなる群から
選ばれ、
潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、高分散シリカ、及びこれらの混
合物よりなる群から選ばれる、経口用錠剤組成物。 - コーティング層をさらに含む請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
- コーティング層の含量が、レナリドミド１重量部に対して、０．１～５重量部である請
求項２に記載の経口用錠剤組成物。 - 前記レナリドミドの含量が、１ｍｇ～５０ｍｇである請求項１～３のいずれか１項に記
載の経口用錠剤組成物。 - 前記レナリドミドの含量と関係なく、レナリドミド、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤の各含
量比、又はレナリドミド、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤及びコーティング層の各含量比が一定
である請求項４に記載の経口用錠剤組成物。 - 前記コーティング層が２層以上である請求項２又は３に記載の経口用錠剤組成物。
- コーティング層のコーティング基剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール
、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、アクリル酸及びその塩の重合体
、ポリメタクリレート、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタク
リレート、メチルメタクリレート）共重合体、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重
合体、ゼラチン、グァーガム、部分加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン
及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる請求項５に記載の経口用錠剤組成物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230406 |