KR102002581B1 - 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 저해제, 프로테오좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제를 함께 포함하는 혈액암 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조합물은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로테오좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제의 복합적인 암에 대한 저해 기전으로 인해 종래 HDAC 저해제의 문제점인 독성이 저감되면서도 약리 효과는 동등한 수준으로 나타남으로써 다발성 골수종과 같은 혈액암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로테오좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제의 복합적인 암에 대한 저해 기전으로 인해 종래 HDAC 저해제의 문제점인 독성이 저감되면서도 약리 효과는 동등한 수준으로 나타남으로써 다발성 골수종과 같은 혈액암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 혈액암, 보다 상세하게는, 다발성 골수종, 특히, 종래의 요법에 대하여 내성인 혈액암 치료를 위한 약학적 조합물에 관한 것으로, 구체적으로는, 히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 억제제 또는 면역 조절성 약물 및 스테로이드계 항암제 항암제를 함께 포함하는 골수종 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다.
혈액암 중 골수종(myeloma)는 보통 골수에서 발견되는 유형의 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 나아가, 다발성 골수종(multiple myeloma, MM)은 뼈통증, 병적 골절, 고칼슘혈증 및 정적혈구성 정색소성 빈혈을유발하는 널리 퍼져있는 골용해성 병변과 관련된, 다발성 골수 종양 병소 및 M 성분(모노클로날 이뮤노글로불린 단편)의 분비를 특징으로 하는 형질세포의 파종성 악성 신생물을 의미한다. 다발성 골수종은 종래의, 고용량 화학요법 사용에 의해서는 치료불가능하다.
한편, 뉴클레오솜 히스톤(nucleosomal histones)의 아세틸화 상태는 유전자 발현의 조절에 중요한 역할을 한다. 뉴클레오솜 히스톤의 탈아세틸화(deacetylation)는 11개의 알려진 이소 형태가 있는 히스톤 디아세틸라제(HDACs)로서 공지된 효소의 군에 의해 촉진된다. 히스톤 탈아세틸화는 전사 억제(transcriptional repression)를 초래하는 크로마틴 응축(chromatin condensation)을 유도하며, 한편 아세틸화는 특정 염색체 부위 내의 국소 이완(localized relaxation)을 유발하여 전사를 용이하게 하는 전사 기구(transcriptional machinery)에 더 접근할 수 있도록 허용한다. 종양 세포에서, HDAC 효소의 선택적 억제제는 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)를 초래한다. 이것은 세포 주기 제어, 세포 분열 및 아폽토시스에 포함된 많은 종양 억제 유전자를 포함하는, 유전자의 서브셋 (subset)의 전사 조절을 변경하는 것으로 알려져있다. 또한, HDAC 억제제는 생체 내(in vivo)에서 종양 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 종양 성장의 억제는 히스톤 및 튜불린 과아세틸화에 의해 수반되며 다수의 메커니즘을 포함할 수 있다. HDAC 억제제는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 양자에서 암 세포 증식을 차단한다. 이와 같이, 다발성 골수종에서 HDAC 억제제가 효과적으로 암성장을 억제한다는 것이 알려졌으나, 기존에 개발된 약물의 경우 심한 독성으로 인해 사용이 제한적이라는 문제점을 가지고 있었다.
한편, 프로테아좀 억제제와 면역조절성 약물은 다발성 골수종 치료용의 주요 제제로 잘 알려져 있다.
한편, 면역조절성 (IMiD) 부류의 약물들은 다양한 다발성 골수종 모델에서 두드러진 항-골수종 특성을 나타내며, 다발성 골수종 환자에서 유의미한 임상 활성을 나타냄이 확인되었다. 이들 중 보르테조밉(또한 Velcade 또는 PS-341 로도 공지됨)은 불응성 다발골수종 치료에 있어서 근래에 FDA 로부터 승인받은 소분자 프로테아좀 억제제로서, NSCLC 세포주에서 활성을 가짐이 보고되어 왔는데, 여기서 농도 및 시간-의존성 G2/M 세포 주기 정지를 유도한다는 것이 발견되었다
이러한 요법들의 독성을 비롯한 다양한 문제 때문에, 다발성 골수종의 치료를 위한, 더 유효하며 덜 독성을 나타내는 조성물 및 방법이 강력하게 요구되고 있는 실정이다.
(특허문헌 1) 국제공개공보 WO2013/021032
(특허문헌 2) 미국 특허공보 US8,466,161
(특허문헌 2) 미국 특허공보 US8,466,161
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 더 유효하고 독성이 낮은 혈액암, 구체적으로는 다발성 골수종에 대한 제제에 관하여 예의 연구를 거듭한 결과, HDAC 억제제로서 화학식 1의 화합물과 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물 및 스테로이드계 항암제를 조합하는 경우 혈액암, 특히 종래 독성 등의 다양한 문제점에 의해 효과적인 치료가 어려웠던 다발성 골수종에서 기존의 HDAC 억제제와 동등한 수준의 약효를 나타내면서도, 훨씬 독성이 경감될 수 있는 상승적인 항암 효과를 확보할 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라아제 억제제로서 하기 화학식 1의 화합물과, 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물, 및 스테로이드계 항암제를 포함하는 골수종의 치료용 조합물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은,
(1) 제 1 유효성분으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사아마이드 메탄설포네이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(2) 제 2 유효성분으로서, 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물; 및
(3) 제 3 유효성분으로서, 스테로이드계 항암제를 포함하는,
혈액암 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 혈액암은 다발성 골수종이다.
[화학식 1]
이하에서 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 1 유효성분은 상기 화학식 1의 화합물로서, 이 화합물은 히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 억제제로서의 활성을 갖는다. 상기 화학식 1의 화합물에 관한 설명 및 제법은 국제특허공보 WO 2010-110545호에 상세하게 기술되어 있으며, 이는 본 발명에 대한 참고문헌으로서 포함된다. 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 상기 문헌에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 인간에 투여되는 상기 화학식 1의 화합물은 환자의 개인에 특이적인 인자를 비롯한 다양한 투여 인자에 따라 사용량이 달라지나, 예를 들어 10 내지 210 mg/m2 로 투여될 수 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 2 유효성분은 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물로서, 프로테아좀 억제제는 세포분열 조절 단백질을 분해하는 프로테아좀(proteasome; 즉, 단백질을 분해하는 세포 복합체)의 활성을 가역적으로 억제하는 제제로, 정상세포는 프로테아좀의 활성이 잠시 억제되더라도 세포분열 능력을 회복하는데 반해 여러 가지 암세포들은 프로테아좀의 활성이 잠시라도 억제되면 곧바로 사멸과정에 들어가는 것을 이용한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 프로테아좀 억제제는 알려져 있는 여러 등급의 프로테아좀 억제제일 수 있다. 예를 들어, 펩타이드 보로네이트 등급으로는, 재발된 다발성 골수종의 치료용으로 미국 내에서 승인된 화합물인 보르테조밉(INN, PS0341; Velcade)이 있다. 또 다른 펩타이드 보로네이트로, CEP-18770이 있다. 기타 다른 등급의 프로테아좀 억제제로는 펩타이드 알데하이드(예컨대, MG132), 펩타이드 비닐설폰, 펩타이드 에폭시케톤(예컨대, 에폭소미신, 카르필조밉), β 락톤 억제제(예컨대, 락토시스틴, MLN 519, NPI-0052, 살리노스포르아미드 A), 금속과 함께 디티오카바메이트 복합체를 생성하는 화합물(예컨대, 만성 알코올 중독 치료에도 사용되는 의약품인 디설피람), 및 특정 항산화제(예컨대, 에피갈로카테킨-3-갈레이트) 카테킨-3-갈레이트, 및 살리노스포르마이드 A가 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 프로테아좀 억제제는 바람직하게, 하기 화학식 2로 나타내어지는 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 보르테조밉은 일반적으로 투여 계획에 따라 1주 1 내지 2회, 0.3~1.5 mg/m2의 용량으로 정맥내 또는 피하투여로 투여될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
한편, 면역조절성 약물은 면역세포의 확대와 종양 세포 사멸을 촉진 등의 효과를 갖는 것으로서, 구체적으로, ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)를 향상시켜 면역을 조절하는 물질이다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 면역조절성 약물은 탈리도마이드 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 바람직하게는, 하기 화학식 3으로 표시되는 레날리도마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 레날리도마이드는 일반적으로 투여 계획에 따라 10 mg 내지 30 mg 용량으로 경구투여되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 3]
본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 3 유효성분은 스테로이드계 항암제로서, 예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 하기 화학식 4로 나타내어지는 덱사메타손, 즉, (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌- 3-온 또는 동이원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 일 실시 양태에서, 덱사메타손은 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난 트렌-3-온이다. 다른 실시양태에서, 덱사메타손은 수소원자가 중수소로 치환된(deuterated) (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-d온이다.
[화학식 4]
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 타르타르산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
구체적인 일 양태에서, 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해, 제 2 유효성분으로 보르테조밉과 같은 프로테아좀 억제제의 경우 제 1 유효성분 28.55~85.60 중량부, 제 2 유효성분 1.28~8.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.71~69.55 중량부로 포함될 수 있고, 제 2 유효성분으로 레날리도마이드와 같은 면역조절성 약물을 포함하는 경우 제 1 유효성분 19.54~94.69 중량부, 제 2 유효성분 2.46~52.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.52~59.70 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물은, 3종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 2개 혹은 1개의 제제로 구성될 수도 있다.
본 발명의 조합물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 제 3 유효성분은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조합물에 있어서, 상기 제 1 유효성분 내지 제 3 유효성분의 적합한 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 제 1 유효성분의 일일 투여량은 약 10 ~ 80 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 20 내지 60 ㎎/㎏ 이다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분의 일일 투여량은 약 0.1 ~ 5 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.5 내지 2 ㎎/㎏이다.
본 발명의 조합물에 있어서, 상기 제 1 유효성분과 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분의 적합한 투여주기는 상기 투여량에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제 2 유효성분이 프로테아좀 억제제인 경우, 본 발명의 제 1 유효성분은 1일 1회 내지 2주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 1회 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 2회 투여되는 것일 수 있다. 본 발명의 제 3 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 4회 투여되는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분이 면역조절성 약물인 경우, 본 발명의 제 1 유효성분은 1일 1회 내지 2주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 1회 투여할 수 있고, 제 2 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1일 1회 투여되는 것일 수 있으며, 제 3 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물은 HDAC 억제제인 제 1 유효성분과 프로테아좀 저해제 또는 면역조절성 약물인 제 2 유효성분 및 스테로이드계 항암제인 제 3 유효성분의 상승 보완 효과가 확인되었으며, 그 결과 우수한 항암 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 항암 조합물은 항암 치료 전략으로서 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 혈액암의 치료용인 것이 바람직하다. 상기 혈액암은 바람직하게는 다발성골수종일 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 조합물에 포함되는 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 각각 별도의 약학적 조성물 내에 포함될 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 포유 동물 특히 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 조합물의 개선된 효능은 치료적 상승효과를 측정함으로서 입증될 수 있다. 본 발명의 조합물은 HDAC 억제제인 제 1 유효성분을 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분과 조합하여 투여하였을 때 상승 효과를 나타내어 혈액암, 특히 다발성 골수종에 대한 항암 활성이 우수하다.
도 1a은 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암성장 그래프이다.
도 1b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 57)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
도 2a는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암성장 그래프이다.
도 2b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 18)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
도 1b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 57)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
도 2a는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암성장 그래프이다.
도 2b는 MM.1s 이종이식 마우스 모델에서 실험 마지막 날(day 18)의 각 실험군의 개체별 종양크기 변화를 나타내었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1: MM.1s 이종이식 모델에서의, 제 2 유효성분으로서
보르테조밉을
사용한 본 발명에 따른
조합물의
항암 효과 확인>
1-1)
실험방법
a.
동물 종양 모델 준비
사람의 다발성골수종 세포주인 MM.1s는 ATCC(미국)에서 구입하였다. MM.1s 세포주는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)을 포함한 RPMI1640 (Gibco, USA)으로 유지되었다.
NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd 수컷 마우스에 matrigel과 섞은 MM.1s 세포를 피하투여(2x107 cell/head) 하여 종양 크기가 균일하게 분포하도록 군을 구성한 후, 실험에 사용하였다.
b.
유효성분의 준비
상기 화학식 1의 화합물은 생리식염수로 녹여 4 mg/ml 농도로 준비하였다.
보르테조밉은 생리식염수로 녹여 0.005 mg/ml 농도로 준비하였다.
덱사메타손은 5 mg/mL 원액을 생리식염수로 희석하여 0.05 mg/ml 농도로 준비하였다.
사용 용액은 사용 당일 준비하고, 남은 용액은 폐기하였다.
c.
항종양 활성 확인
상기 화학식 1의 화합물 및 보르테조밉과 덱사메타손의 항암효과는 MM.1s 이종이식 모델에서 평가되었다. 실험군은 아래의 다른 투여군으로 나누었다.
- 대조군 : vehicle
- 상기 화학식 1의 화합물 단독 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (40 mg/kg, 1주 1회, 주사)
- 보르테조밉과 덱사메타손 병용 투여군 : 보르테조밉 (0.05 mg/kg, 1주2회, 주사), 덱사메타손 (0.5 mg/kg, 1주 4회, 주사)
- 병용 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (40 mg/kg, 1주 1회, 주사), 보르테조밉 (0.05 mg/kg, 1주2회, 주사), 덱사메타손 (0.5 mg/kg, 1주 4회, 주사)
모든 실험군들은 57일간 복강 투여되었다. 독성은 마우스의 체중측정으로 관찰하였고, 종양성장은 실험기간 동안 캘리퍼를 이용하여 측정되었다. 종양부피는 다음의 수학식 1에 따라 계산되었다.
[수학식 1]
tumor volume = (length × width2) / 2
d.
정량 분석(Statistical analysis)
본 실험의 모든 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적인 다중비교 또는 비모수적인 다중비교를 통하여 시험군간 비교를 실시하였고, 통계학적 분석은 Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
1-2)
실험 결과
상기 화학식 1의 화합물 및 보르테조밉, 덱사메타손의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하기 위해, 이종이식마우스는 각 물질을 투여 받았고, 57일 동안 체중과 종양성장이 관찰되었다.
종양성장 억제 효과 면에서, 상기 화학식 1의 화합물 투여군 및 보르테조밉과 덱사메타손 병용투여군, 상기 화학식 1의 화합물+보르테조밉+덱사메타손 병용투여군의 종양크기는 투여기간 동안 부형제 투여군과 비교하여 종양성장이 크게 억제되었다.
보르테조밉과 덱사메타손의 병용군에서는 처음의 암 크기보다 약간 줄어드는 경향이 나타났으나, 완전관해에 이르는 마우스는 1수에 그쳤고, 대부분의 마우스는 50% 이내로 암이 줄어드는 효과에 그쳤다. 반면, 상기 화학식 1의 화합물+보르테조밉+덱사메타손 병용투여군에서 3수에서는 완전관해가 관찰되고, 대부분의 마우스가 50% 이상 암이 줄어드는 효과를 보였다. 암이 완전관해에 이르는 것은 매우 놀라운 효과이며, 완전관해율이 증가하는 것은 이들 약물의 조합이 매우 유익할 것을 시사한다.
이러한 결과는 상기 화학식 1의 화합물과 보르테조밉, 덱사메타손의 3제 병용요법의 항암효과가 매우 큰 것을 시사한다.
<
실시예
2:
MM.1s 이종이식 모델에서의, 제 2 유효성분으로서
레날리도마이드를
사용한 본 발명에 따른
조합물의
항암 효과 확인>
2-1)
실험방법
a.
동물 종양 모델 준비
사람의 다발성골수종 세포주인 MM.1s는 ATCC(미국)에서 구입하였다. MM.1s 세포주는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)을 포함한 RPMI1640 (Gibco, USA)으로 유지되었다.
NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd 수컷 마우스에 matrigel과 섞은 MM.1s 세포를 피하투여(2x107 cell/head) 하여 종양 크기가 균일하게 분포하도록 군을 구성한 후, 실험에 사용하였다.
b.
유효성분의 준비
상기 화학식 1의 화합물은 생리식염수로 녹여 2 mg/ml 농도로 준비하였다.
레날리도마이드는 1% HCl in PBS로 녹인 후, 중성 pH로 적정하여 1.5 mg/ml 농도로 준비하였다.
덱사메타손은 1% HCl in PBS로 녹인 후, 중성 pH로 적정하여 0.1 mg/ml 농도로 준비하였다.
사용 용액은 사용 당일 준비하고, 남은 용액은 폐기하였다.
c.
항종양 활성 확인
상기 화학식 1의 화합물 및 레날리도마이드와 덱사메타손의 항암효과는 MM.1s 이종이식 모델에서 평가되었다. 실험군은 아래의 다른 투여군으로 나누었다.
- 대조군 : vehicle
- 상기 화학식 1의 화합물 단독 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (20 mg/kg, 1주2회, 주사)
- 레날리도마이드와 덱사메타손 병용 투여군 : 레날리도마이드 (15 mg/kg, 1주5회, 주사), 덱사메타손 (1 mg/kg, 1주 5회, 주사)
- 병용 투여군 : 상기 화학식 1의 화합물 (20 mg/kg, 1주2회, 주사), 레날리도마이드 (15 mg/kg, 1주5회, 주사), 덱사메타손 (1 mg/kg, 1주 5회, 주사)
모든 실험군들은 18일간 복강 투여되었다. 독성은 마우스의 체중측정으로 관찰하였고, 종양성장은 실험기간 동안 캘리퍼를 이용하여 측정되었다. 종양부피는 실시예 1의 수학식 1에 따라 계산되었다.
d.
정량 분석(Statistical analysis)
본 실험의 모든 결과에 대하여 자료의 정규성을 가정하고, 모수적인 다중비교 또는 비모수적인 다중비교를 통하여 시험군간 비교를 실시하였고, 통계학적 분석은 Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
2-2)
실험 결과
상기 화학식 1의 화합물 및 레날리도마이드, 덱사메타손의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하기 위해, 이종이식마우스는 각 물질을 투여받았고, 18일 동안 체중과 종양성장이 관찰되었다.
종양성장 억제 효과 면에서, 상기 화학식 1의 화합물 투여군 및 레날리도마이드와 덱사메타손 병용투여군, 상기 화학식 1의 화합물+레날리도마이드+덱사메타손 병용투여군의 종양크기는 투여기간 동안 부형제 투여군과 비교하여 종양성장이 크게 억제되었다.
레날리도마이드와 덱사메타손의 병용군에서는 처음의 암크기보다 약간 커지는 경향이 나타난 반면, 상기 화학식 1의 화합물+레날리도마이드+덱사메타손 병용투여군에서 마우스가 50% 이상 암이 줄어드는 효과를 보였다.
이러한 결과는 상기 화학식 1의 화합물과 레날리도마이드, 덱사메타손의 3제 병용요법의 항암효과가 매우 큰 것을 시사한다.
Claims (13)
1) 제 1 유효성분으로서 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2) 제 2 유효성분으로서 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물; 및
3) 제 3 유효성분으로서 스테로이드계 항암제를 포함하며,
이때 상기 프로테아좀 억제제가 하기 화학식 2의 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
상기 면역 조절성 약물이 하기 화학식 3의 레날리도마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
상기 스테로이드계 항암제가 하기 화학식 4의 덱사메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인,
혈액암의 치료용 조합물:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
.
2) 제 2 유효성분으로서 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물; 및
3) 제 3 유효성분으로서 스테로이드계 항암제를 포함하며,
이때 상기 프로테아좀 억제제가 하기 화학식 2의 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
상기 면역 조절성 약물이 하기 화학식 3의 레날리도마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
상기 스테로이드계 항암제가 하기 화학식 4의 덱사메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인,
혈액암의 치료용 조합물:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 메탄술폰산염인 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 레날리도마이드는 레날리도마이드 무염인 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 제 2 유효성분이 프로테아좀 억제제이고, 상기 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해, 제 1 유효성분 28.55~85.60 중량부, 제 2 유효성분 1.28~8.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.71~69.55 중량부로 포함되는 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 제 2 유효성분이 면역조절성 약물이고, 상기 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해, 제 1 유효성분 19.54~94.69 중량부, 제 2 유효성분 2.46~52.63 중량부 및 제 3 유효성분 2.52~59.70 중량부로 포함되는 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 상기 혈액암은 다발성 골수종인 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분이 각각 별도의 제제 형태로 포함되는 것인, 조합물.
제1항에 있어서, 제 1 유효성분, 제 2 유효성분 및 제 3 유효성분이 조합되어 하나의 제제 형태로 포함된 것인, 조합물.
제10항에 있어서, 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 비경구투여 형태의 제제로 포함되고, 제 3 유효성분은 경구투여 형태의 제제로 포함되는 것인, 조합물.
제10항 또는 제12항에 있어서, 상기 조합물 중 상기 제 1 유효성분이 포함된 제제와 제 2 유효성분이 포함된 제제 및 제 3 유효성분이 포함된 제제는 동시 또는 순차적으로 투여할 수 있는 제제형태인 것인, 조합물.
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