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KR101901044B1 - 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 ｉｒａｋ４ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 ｉｒａｋ４ 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR101901044B1
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carboxamide
fluoro
oxopyrrolidin
alkyl
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데이비드 란돌프 앤더슨
마크 에드워드 번에이지
케빈 조셉 쿠랜
크리스토프 마틴 덴하르트
로리 크림 가브린
조엘 아담 골드버그
승길 한
데이비드 헵워쓰
호릉-치 후앙
아서 리
케서린 린 리
프랭크 엘드릿지 로버링
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베트시 수잔 피어스
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조셉 월터 스트로바흐
존 데이비드 트르주펙
리차드 바가스
시아오룬 왕
스티븐 웨인 라이트
크리스토프 볼프강 자프트
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 화합물의 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염이 개시된다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법, 및 중간체가 또한 개시된다.
<화학식 Ia>

Description

비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 ＩＲＡＫ４ 억제제로서의 그의 용도 {BICYCLIC-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND THEIR USE AS IRAK4 INHIBITORS}
이 발명은 인터루킨-1 수용체 연관된 키나제 (IRAK)와 연관된 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물, 보다 특히 IRAK4의 기능을 조절하는 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제로 폭넓게 분류되는 단백질에서의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리이다. 다양한 메커니즘에 의한 특정 키나제의 조절이상으로부터 유발되는 부적절한 활성은 암, 심혈관 질환, 알러지, 천식, 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 장애, 및 신경학적 및 신경퇴행성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 질환의 원인의 기저가 되는 것으로 믿어진다. 따라서, 키나제의 강력한 및 선택적 억제제는 다양한 인간 질환에 대한 잠재적 치료제로서 추구된다.
자가면역 질환 및 무균 염증의 치료에서 선천적 면역계를 표적화하는 데 있어서 상당한 관심이 있다. 선천적 면역계의 수용체는 박테리아 및 바이러스 인설트에 대한 방어의 제일선을 제공한다. 이들 수용체는 박테리아 및 바이러스 생성물 뿐만 아니라 전-염증성 시토카인을 인식하고, 그에 의해 신호화 캐스케이드를 개시하여, 궁극적으로 염증성 시토카인, 예컨대 TNFα, IL6, 및 인터페론의 상향-조절을 초래한다. 최근, 자가-발생된 리간드, 예컨대 핵산 및 염증의 생성물, 예컨대 고-이동성 기 단백질 B1 (HMGB1) 및 진행된 당화반응된 최종-생성물 (AGE)은 선천적 면역계의 중요한 수용체인 톨 (Toll)-유사 수용체 (TLR)에 대한 리간드임이 명백해졌다 (O'Neill 2003, Kanzler et al 2007, Wagner 2006). 이는 자가면역으로 인한 염증의 개시 및 영구화에 있어서 TLR의 역할을 입증한다.
인터루킨-1 수용체 연관된 키나제 4 (IRAK4)는 선천적 면역의 조절에 관여하는 편재하게 발현되는 세린/트레오닌 키나제이다 (Suzuki & Saito 2006). IRAK4는 TLR 및 IL-1/18 수용체 패밀리의 구성원으로부터의 신호화의 개시를 담당한다. 마우스에서 IRAK4의 키나제-불활성 넉-인 및 표적화된 결실은 TLR 및 IL-1 유도된 전-염증성 시토카인의 감소를 유발하는 것으로 보고되었다 (Kawagoe et al 2007; Fraczek et al. 2008; Kim et al. 2007). IRAK4 키나제-사멸 넉-인 마우스는 또한 항원-유도된-관절염 (AIA) 및 혈청 수송-유도된 (K/BxN) 관절염 모델에서 유도된 관절 염증에 대해 저항성인 것으로 나타났다 (Koziczak-Holbro 2009). 유사하게, IRAK4가 결핍된 인간은 또한 톨 리간드 및 IL-1에 의한 챌린지에 대해 반응하는 불능을 나타내는 것으로 보인다 (Hernandez & Bastian 2006). 그러나, IRAK4-널 (null) 개체의 면역결핍 표현형은 그람 양성 박테리아에 의한 챌린지에 좁게 제한되지만, 그람 음성 박테리아, 바이러스 또는 진균은 그렇지 않다. 이 그람 양성 민감성은 또한 연령에 따라 감소되며, 이는 IRAK4의 부재 하에서 선천적 면역에 대한 불필요한 또는 상쇄하는 메커니즘을 암시한다 (Lavine et al 2007).
이들 데이터는 IRAK4 키나제 활성의 억제제가 최소의 면역억제 부작용을 가지면서 시토카인 유래된 자가면역 지환의 치료에서 치료적 가치를 가짐을 나타낸다. 추가의 최근의 연구는 IRAK4의 표적화가 다른 염증성 병리증상, 예컨대 아테롬성경화증 및 미만성 대 B-세포 림프종에 유용할 수 있음을 암시한다 (Rekhter et al 2008; Ngo et al 2011). 따라서, IRAK4 키나제 활성의 억제제는 자가면역, 염증, 심혈관 질환, 암, 및 대사 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 폭넓게 다양한 질환에 대한 잠재적 치료제이다. 추가의 정보에 대해서는 하기 참고문헌을 참조한다: N. Suzuki and T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi and S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma and X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour and X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller and H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez and J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova and C. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour and C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H et al. (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. et al. (2011) "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma" Nature 470: 115.
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112016106733034-pct00001
상기 식에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8, N 또는 -N+-O-이고; Y는 독립적으로 N, -N+-O- 또는 CR8'이되; 단, X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N 또는 -N+-O-가 아니고, X, X' 또는 Y 중 하나 이하는 -N+-O-이고;
R1은 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; -(CR3aR3b)m-(3- 내지 7-원 시클로알킬); 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬); 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(5- 내지 10-원 헤테로아릴); 또는 -(CR3aR3b)m-C6-C12아릴이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1 내지 5개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -C1-C6알콕시로 치환되고;
R2는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 10-원 시클로알킬); 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬); 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(5- 내지 10-원 헤테로아릴); 또는 -(CR3aR3b)m-C6-C12아릴이고; 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1 내지 5개의 R4로 치환되고; 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 상의 헤테로원자가 N인 경우, 상기 N은 임의로 R4'로 치환되거나; 또는 R2는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 NH2, OH 또는 시아노로 치환되고;
각각의 경우에 대해 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
각각의 경우에 대해 R4는 독립적으로 결합, 듀테륨, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 옥소, -OR5, -SR5, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR11aR11b, -C(O)R10, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 7-원 시클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), 또는 -(CR3aR3b)n-C6-C12아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노 또는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, 여기서, 알킬 또는 알콕시는 임의로 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b 또는 시아노로 치환되고; 상기 헤테로시클로알킬 상의 헤테로원자가 N인 경우, 상기 N은 임의로 R4'로 치환되고;
R4'는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -C(O)R10, -S(O)2R9, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 7-원 시클로알킬), -(CR3aR3b)n-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 또는 C(O)(CH2)tCN이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나; 또는 R4 및 R4'는 각각이 결합된 각각의 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, 여기서, 알킬 또는 알콕시는 임의로 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 또는 시아노로 치환되고;
R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 할로겐, 듀테륨, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티올릴, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬로 치환되거나; 또는 2개의 R5는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R6은 -C(O)NHR7, CO2R7 또는 시아노이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, -NR11aR11b, -OR5, -SR5, 시아노, C1-C3알킬, -C(O)R10 또는 옥소로 치환되고;
R8'는 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노, -OR5, -SR5 또는 NR11aNR11b이고;
R9는 -(CR3aR3b)p-(C1-C3알킬), -(CR3aR3b)p-(4- 내지 6-원 시클로알킬), -(CR3aR3b)p-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(CR3aR3b)p-(C5-C9아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴은 각각 임의로 플루오로 또는 C1-C3알킬로 치환되고;
R10은 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 듀테륨, 할로겐, OH, C1-C6알콕시 또는 시아노로 치환되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 듀테륨, C1-C6알콕시 또는 시아노로 치환되고; C2-C6알킬의 경우, 상기 알킬은 임의로 듀테륨, C1-C6알콕시, 시아노, 할로겐 또는 OH로 치환되고;
m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0 또는 1이고;
t는 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화합물의 사용 방법, 화합물 및 다른 치료제를 이용하는 조합 요법 및 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
특히, 본 발명의 화학식 I의 신규한 비시클릭 키나제 효소 억제제 화합물은 암, 알러지성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 염증 및 통증과 연관된 장애 및/또는 상태, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액학적 악성종양, 골 장애, 신장 질환, 섬유증 질환 및/또는 장애, 대사 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 호흡기 질환, 폐 장애, 유전적 발달 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환 및/또는 장애, 만성 염증성 탈수초 신경병증, 심혈관, 혈관 또는 심장 질환, 안과/눈 질환, 상처 복구, 감염 및 바이러스 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 및/또는 장애의 영역에 유용한 IRAK4의 억제의 치료적 역할을 갖는다. 따라서, IRAK4의 억제는 광범위한 충족되지 않는 필요에 걸쳐 다중 치료적 증상에 대한 잠재성을 가질 것이다.
도 1: 제5일에 기준선 귀 측정으로부터의 귀 팽창의 평균 변화 (μm). 실시예 296 (매일 PO BID X 5일) 및 P40 Ab (제1일, 제4일 IP)로 처리된 마우스는 비히클에 비해 최종 일에 귀 팽창을 유의하게 감소시켰다 (p 값 및 ％).
도 2: 도 2. 실시예 26을 사용한 래트 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 델타 발 부피.
본 발명은 하기 발명의 예시적인 실시양태의 상세한 설명 및 그에 포함된 실시예를 참고로 보다 용이하게 이해될 수 있다. 이 발명은 물론 다양할 수 있는 특정 합성 방법에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
이 발명의 다른 특징 및 이점은 이 명세서 및 본 발명을 기재하는 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다. 청구범위에 의해 반드시 완전히 포착되지 않는 이 발명의 많은 특징이 있다. 그러나, 모든 이러한 신규한 요지는 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는다면, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 내용이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수 언급대상을 포함한다.
용어 "약"은 그것이 지칭하는 명목상 값의 플러스 또는 마이너스 10％, 한 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 5％, 또다른 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 2％의 근사치를 나타내는 상대적 용어를 지칭한다. 이 개시내용의 분야에 대해, 값이 구체적으로 보다 좁은 범위를 요구하는 것으로 언급되지 않는다면 이 수준의 근사치가 적절하다.
용어 "알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 한 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자; 및 또다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 또다른 실시양태에서 1 내지 3개의 탄소 원자. 이러한 치환기의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필을 포함함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함함), 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 들 수 있다. 적절할 경우, 알킬은 청구범위에 정의된 바와 같은 각각의 탄소에서 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 치환으로는 플루오로, 클로로, OH, 시아노, 알킬 (임의로 치환됨), 시클로알킬 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 예에서, 탄화수소 치환기 (즉, 알킬, 시클로알킬 등)에서의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy-" 또는 "Cx -y"로 지시되며, 여기서, x는 치환기에서의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6-알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 예시하면, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 시클로알킬을 지칭한다.
달리 지시되지 않는다면, 홀로 또는 또다른 용어의 일부로서의 "알킬렌"은 언급된 수의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자의, 및 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 디라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼로는 적절할 경우 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테론, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 2,2-디메틸렌, 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌, 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 C2- 6알케닐 기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주삼멘) 형태, 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
"알킬리덴" 또는 "알케닐"은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된, 그의 유리 원자가가 이중 결합의 일부인, 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 알칸으로부터 형성된 2가 기를 지칭한다. 용어 알킬리덴은 또한 탄소 원자 상에 각각의 그의 2개의 인접한 탄소 중심과 이중 결합을 갖는 "알렌", 예컨대 예를 들어, 프로파디엔을 포함한다. 적절할 경우, 알케닐은 청구범위에 정의된 바와 같이 각각의 탄소 원자에서 임의로 치환될, 적절할 경우 상기 및 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2- 6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 알키닐 라디칼을 의미한다. 적절할 경우, 알키닐은 청구범위에 정의된 바와 같이 각각의 탄소에서 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 치환으로는 적절할 경우, 상기 및 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 것을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리로 이루어진 완전히 수소화된 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 비방향족 고리를 지칭한다. 따라서, 시클로알킬은 전형적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 2 또는 3개의 고리는 함께 융합될 수 있으며, 예컨대 비시클로데카닐 및 데칼리닐이다. 용어 "시클로알킬"은 또한 가교된 비시클로알킬 계, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵탄 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이, 적절할 경우, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨) 및 3 내지 10개의 탄소 원자를 혼입시킨 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 모이어티를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티의 예로는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르필리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드르이소퀴놀리닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 적절할 경우, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는다면, 홀로 또는 또다른 용어와 조합으로의 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않는다면 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 헤테로원자 S는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 비롯한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
달리 지시되지 않는다면, 홀로 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬 (상기 정의된 바와 같음)로부터 유래된 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 또한 쇄 말단의 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다.
호환적으로 사용될 수 있는 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 화학식 -OR의 모이어티를 지칭하며, 여기서, R은 산소 원자를 통해 결합된 본원에 정의된 바와 같은 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬 모이어티이다. 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 이러한 알콕시 기의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시 등이다.
용어 "아릴"은 1 또는 2개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미하며, 여기서, 이러한 고리는 융합될 수 있다. 고리가 융합되는 경우, 고리 중 하나는 완전히 불포화되어야 하며, 융합된 고리(들)는 완전히 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공통된 (즉, 공유된) 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 존재하는 (즉, 부착되거나 형성된) 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐을 포함한다. 아릴은 적절할 경우, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 치환기의 예로는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐; 및 5-원 고리 치환기, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴을 들 수 있다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 헤테로원자 중 하나일 수 있거나, 이는 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 기 또는 치환기는 헤테로원자 중 하나에 결합될 수 있거나, 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥시드 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
추가의 예로는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴을 들 수 있다. 헤테로아릴은 적절할 경우, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예로는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함함), 피라닐 (1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐을 포함함), 디히드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐을 포함함), 피리미디닐, 피페라지닐, 트리아지닐 (s-트리아지닐, as-트리아지닐 및 v-트리아지닐을 포함함), 옥사지닐 (2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 또는 2H-1,4-옥사지닐을 포함함), 이속사지닐 (o-이속사지닐 또는 p-이속사지닐을 포함함), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐 (1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐을 포함함), 옥사디아지닐 (2H-1,2,4-옥사디아지닐 또는 2H-1,2,5-옥사디아지닐을 포함함), 및 모르폴리닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 1 또는 2개의 고리를 갖는 융합된 고리 계를 포함하며, 여기서, 이러한 고리는 융합될 수 있고, 여기서, 융합된은 상기 정의된 바와 같다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 특정 부착 점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합되거나 다르게는 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자를 통해서이든, 또는 예를 들어, 3가 질소 원자를 통해서이든 모든 가능한 점이 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
일부 예에서, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬)에서 원자의 수는 접두사 "x- 내지 y-원"으로 지시되며, 여기서, x는 치환기의 시클릭 모이어티를 형성하는 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 헤테로아릴의 시클릭 모이어티에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭한다. 이 발명에 대해 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유할 수 있으며 (예를 들어 알킬 아민 또는 헤테로사이클, 예컨대 피리딘 등), 이는 산화제 (예를 들어 MCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 이 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, N-옥시드 (N→O 또는 -N+-O-) 유도체로 전환될 수 있는 모든 질소-함유 화합물은 본 발명의 일부이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물의 분해 및 제거의 자연적 생화학적 공정의 일부로서 대사물이 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 일부 화합물은 자연적으로 하기 나타낸 바와 같이 화학식 If'의 화합물에서 또는 화학식 Ia의 화합물의 다른 영역에서 N-옥시드를 형성할 수 있다. 대사물, 예컨대 자연적 생화학적 공정의 일부로서 형성된 이들 및 다른 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
<화학식 IIf>
Figure 112016106733034-pct00002
<화학식 IIf'>
Figure 112016106733034-pct00003
치환기가 "독립적으로" 하나 초과의 가변기를 갖는 것으로 기재되는 경우, 치환기의 각각의 예는 이용가능한 가변기의 목록으로부터 다른 것에 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 온혈 동물, 예컨대, 예를 들어, 기니아 피그, 마우스, 래트, 게르빌루스, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지, 및 인간을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 제제를 포함하는 다른 성분, 및/또는 그로 치료되는 포유동물과 혼화성이어야 함을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태, 또는 장애를 치료하거나 예방하는, (ii) 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나, 제거하는, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료함"은 달리 지시되지 않는다면, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진전의 반전, 경감, 억제, 이의 진행의 지연, 이의 개시의 지연, 또는 예방을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 지시되지 않는다면, "치료함"이 상기 직전에 정의된 바와 같은 치료의 작용을 지칭한다. 용어 "치료함"은 또한 대상체의 보조 및 신-보조 치료를 포함한다. 혼선을 피하기 위해, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치료적, 완화적 및 예방적 치료, 및 이러한 치료에 사용하기 위한 의약의 투여에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 Ia", "화학식 IIa 내지 IIg", "화학식 III" 및 "화학식 IIIa"는 이하에서 "본 발명의 화합물(들)", "본 발명", 및 집합적으로 "화학식 I의 화합물"로 지칭될 수 있다. 따라서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 화학식 Ia , IIa 내지 IIg , III 및 IIIa의 화합물을 포함한다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 호변이성질체 및 대사물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화된 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 긴밀하게 결합되는 경우, 복합체는 습도에 무관하게 잘-정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존할 것이다. 이러한 경우, 비-화학량론은 표준일 것이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 본원에서 실선
Figure 112016106733034-pct00004
, 쐐기형 실선
Figure 112016106733034-pct00005
, 또는 쐐기형 점선
Figure 112016106733034-pct00006
를 사용하여 나타내어질 수 있다. 비대칭 탄소 원자에의 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 지시하는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에의 결합을 나타내는 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 단지 나타낸 입체이성질체가 포함되는 것을 의미함을 지시하는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물은 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 그들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에의 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 의미함을 지시하는 것을 의미한다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는다면, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에의 결합을 나타내기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에의 결합을 나타내기 위한 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 지시하는 것을 의미한다.
화학식 I의 입체이성질체는 하나 초과의 유형의 이성을 나타내는 화합물을 비롯한, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 및 호변이성질체; 및 이들의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 부가 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명의 화합물은 호변이성의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 173에 의해 예시된 화합물은 피롤리딘-2-온 형태, 실시예 173a, 및 5-히드록시-3,4-디히드로-2H-피롤 형태, 실시예 173b를 비롯한 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범위 및 본 발명의 범위 내에 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 많은 실시예는 호변이성을 나타낼 수 있으며, 화학식 I, Ia, IIa 내지 IIg, III 및 IIIa의 화합물의 범위 내임을 이해하고 인식할 것이다. 호변이성질체는 용액 중의 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있을 지라도, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 염의 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체의 예는 실시예 173a 및 173b에 의해 기재된다.
Figure 112016106733034-pct00007
Figure 112016106733034-pct00008
임의의 라세미체가 결정화될 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 결정의 하나의 균질한 형태가 둘 다의 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하여 생성되는 상기 지칭된 라세미 화합물 (진정 라세미체)이다. 제2 유형은 결정의 2개의 형태가 각각 단일 거울상이성질체를 포함하여 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집합체이다.
이 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 하나 이상의 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서 향상된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도로 인해 유리할 수 있다. 일부 예에서, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제, 및/또는 분할의 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우 (예를 들어, 시험관내 내용에서 사용되는 것과 반대로), 염은 바람직하게는 제약상 허용된다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 그의 음이온 또는 그의 양이온이 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 간주되는 산 또는 염기와 결합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 그의 보다 큰 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의료에 사용하기 위해, 이 발명의 화합물의 염은 비-독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 이 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 가능할 경우 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산, 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산으로는 일반적으로 예를 들어, 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭, 및 술포닉 부류를 들 수 있다.
적합한 유기 산의 구체적 예로는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알게네이트, β-히드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈레술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 및 운데카노에이트를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 가질 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올아민, 트로메타민 및 아연 염을 비롯한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2차, 3차 또는 4차 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드), 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 반염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 소위 본 발명의 화합물의 "프로드러그"가 있다. 따라서, 그 자신이 약물학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 상으로 투여되는 경우, 예를 들어, 가수분해적 절단에 의해 바람직한 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "프로드러그"로 지칭된다. 프로드러그의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다. 본 발명에 따른 프로드러그는 예를 들어, 임의의 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "프로-모이어티"로 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고 화학식 I에 인용된 것과 동일한 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 들 수 있다. 상기언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드러그, 및 상기 화합물의 또는 상기 프로드러그의 제약상 허용되는 염은 이 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 3중수소화된, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 듀테륨, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 초래되는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 청구범위에 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물은 구체적으로 듀테로 또는 듀테륨으로의 치환을 한정할 수 있다. 치환 기에서 모두 호환가능하게 사용되는 용어 듀테론, 듀테론 또는 듀테륨의 부재는 듀테로를 배제하는 것을 암시하지 않을 것이다.
이 발명의 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물 및 그의 프로드러그는 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써, 비-동위원소적으로 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본원에서 확인된 모든 특허 및 간행물은 그 전문이 및 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물
한 실시양태에서, 상기 및 본원에 보다 완전히 기재된 바와 같이, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112016106733034-pct00009
상기 식에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8, N 또는 -N+-O-이고; Y는 독립적으로 N, -N+-O- 또는 CR8'이되; 단, X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N 또는 -N+-O-가 아니고, X, X' 또는 Y 중 하나 이하는 -N+-O-이다.
한 측면에서, 본 발명은 X가 N이고, X'가 CR8이고, Y가 CR8'인; X가 N이고, X'가 N이고, Y가 CR8'인; X가 N이고, X'가 CR8이고, Y가 N인; X가 CR8이고, X' 및 Y가 N인; X 및 X'가 CR8이고, Y가 N인; X가 CR8이고, Y가 CR8'이고, X'가 N인; 및 X 및 X'가 CR8이고, Y가 CR8'인 화학식 Ia의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 염의 호변이성질체를 제공한다. 또다른 측면에서, R6이 -C(O)NHR7, -CO2R7 또는 시아노이고; R7이 수소이다 (또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체).
본 발명은 또한 하기 화학식 IIa , IIb , IIc , IId , IIe , IIf 또는 IIg의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure 112016106733034-pct00010
<화학식 IIb>
Figure 112016106733034-pct00011
<화학식 IIc>
Figure 112016106733034-pct00012
<화학식 IId>
Figure 112016106733034-pct00013
<화학식 IIe>
Figure 112016106733034-pct00014
<화학식 IIf>
Figure 112016106733034-pct00015
<화학식 IIg>
Figure 112016106733034-pct00016
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; -(CR3aR3b)m-(3- 내지 7-원 시클로알킬); 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -C1-C6알콕시로 치환되고;
R2는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 7-원 시클로알킬) (여기서, 상기 시클로알킬은 임의로 1 내지 4개의 R4로 치환됨); 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬) (여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 탄소 원자에서 1 내지 5개의 R4로 치환되고, 헤테로원자가 N인 경우, 상기 N은 임의로 R4'로 치환됨)이거나; 또는 R2는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 NH2, 시아노 또는 할로겐으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
각각의 경우에 대해 R4는 독립적으로 및 임의로 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 옥소, -OR5, -SR5, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)R10, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 7-원 시클로알킬) 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)이고, 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시 또는 NR11aR11b로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노 또는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, 여기서, 알킬 또는 알콕시는 임의로 할로겐, 듀테륨, -OR5, -NR11aR11b, 또는 시아노로 치환되고; 상기 헤테로시클로알킬 상의 헤테로원자가 N인 경우, 상기 N은 임의로 R4'로 치환되고;
R4'는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)R10, C(O)(CH2)tCN (여기서, 상기 알킬은 임의로 NH2, 시아노 또는 할로겐으로 치환됨), -(CR3aR3b)n-(3- 내지 7-원 시클로알킬), 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나; 또는 R4 및 R4'는 각각이 결합된 각각의 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, 여기서, 알킬 또는 알콕시는 임의로 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b 또는 시아노로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 할로겐으로 치환되고;
R6은 -C(O)NHR7 또는 시아노이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NR11aR11b, C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 6-원 아릴이고, 여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, -NR11aR11b, C1-C3알킬 또는 옥소로 치환되고;
R8'는 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노, -OR5, 또는 NR11aNR11b이고;
R9는 -(CR3aR3b)p-(C1-C3알킬), -(CR3aR3b)p-(4- 내지 6-원 시클로알킬), -(CR3aR3b)p-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(CR3aR3b)p-(C5-C9아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴은 각각 임의로 플루오로 또는 C1-C3알킬로 치환되고;
R10은 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로 또는 시아노로 치환되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 OH로 치환되고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 독립적으로 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 한 측면에서, R1은 C1-C4알킬; C2-C4알케닐; C2-C4알키닐; -(CR3aR3b)m-(3- 내지 6-원 시클로알킬); 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR3aR3b)m-(3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬)이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, 듀테륨, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고; R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; R6은 -C(O)NHR7 또는 시아노이고; R7은 수소이고; m은 독립적으로 0 또는 1이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R1이 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 각각 임의로 1 내지 3개의 플루오로 또는 듀테륨으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; 알렌, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 옥세탄 또는 테트라히드로푸란 (이들 각각은 임의로 플루오로 또는 C1-C3알킬로 치환됨)인 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, R2는 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 피페리딘-2-오닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리딘-2-오닐, 1,3-옥사지난-2-오닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 모르폴리닐, 모르폴린-3-오닐, 티아질, 이소티아질, 이소티아졸리딘-1,1-디옥시딜, 1,2-티아지난 1,1-디옥시딜, 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-2(1H)-오닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 아제티디닐, 헥사히드로-1H-인돌-2(3H)-오닐, 옥타히드로-1H-이소인돌릴, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥세타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴, 시클로헥스-2-에닐, 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 4개의 R4로 치환된다.
또다른 측면에서, R2의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 4개의 R4로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 F, Cl, OH, 시아노, C1-C3알킬 (임의로 OH, F 또는 Cl로 치환됨), C1-C3플루오로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고; Rq는 독립적으로 수소, 듀테륨 또는 C1-C3알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 할로겐으로 치환되고; 각각의 경우에 대해 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; 각각의 경우에 대해 R4는 독립적으로 및 임의로 할로겐; C1-C3알킬; C2-C4알케닐; 옥소; -OR5; -C(O)R10; -(CR3aR3b)n-(3- 내지 5-원 시클로알킬); 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)이고, 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노, C1-C6알콕시 또는 -NR11aR11b이거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 할로겐, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3플루오로알킬, C1-C3히드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환되고; R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R9는 페닐이고; R10은 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로 또는 시아노로 치환되고; R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체).
또다른 측면에서, R4는 F, Cl, OH; 임의로 1 내지 5개의 듀테륨, Cl, F, OH, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로 치환된 C1-C3알킬이거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 Cl, F, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3플루오로알킬, C1-C3히드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬, C1-C3플루오로알킬, -C(O)(CH2)tCN으로 치환된다 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체).
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112016106733034-pct00017
상기 식에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이고; Y는 독립적으로 N 또는 CR8'이되; 단 X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N이 아니고;
R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 여기서, 상기 알킬 또는 시클로알킬은 임의로 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬티올릴로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
각각의 경우에 대해 R4 (1, 2, 3, 4 또는 5개)는 독립적으로 및 임의로 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN 또는 -C1-C6알콕시로 치환됨); -NR11aR11b이고; 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 F, Cl, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3플루오로알킬, C1-C3디플루오로알킬, C1-C3트리플루오로알킬, C1-C3히드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로로 치환되고;
R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NR11aR11b, C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐, -NR11aR11b, C1-C3알킬 또는 옥소로 치환되고;
R8'는 수소, 듀테륨, 할로겐 또는 시아노이고;
R10은 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로 또는 시아노로 치환되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 OH로 치환되고;
n은 독립적으로 0 또는 1이고;
t는 1, 2 또는 3이다.
한 측면에서, 본 발명은 Y가 N이고; X 및 X'가 CR8인 화합물에 관한 것이다. 또다른 측면에서, X 및 X'는 각각 CR8이고, Y는 CR8'이다. 또다른 측면에서, X 및 Y는 N이고, X'는 CR8이다. 또다른 측면에서, X는 N이고, X'는 CR8이고, Y는 CR8'이다.
또다른 측면에서, R1은 C1-C3알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 1 내지 3개의 듀테륨, F, Cl 또는 C1-C3알콕시로 치환되고; R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 또다른 측면에서, 각각의 경우에 대해 R4는 독립적으로 및 임의로 F; Cl; OH; 또는 임의로 1 내지 5개의 듀테륨, Cl, F, OH, C1-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시로 치환된 C1-C3알킬이거나; 또는 2개의 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 Cl, F, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3할로알킬, C1-C3디할로알킬, C1-C3트리할로알킬, C1-C3히드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬, C1-C3플루오로알킬 또는 -C(O)(CH2)tCN으로 치환된다.
더 또다른 측면에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 여기서 각각의 상기 R1 모이어티는 임의로 듀테륨, 플루오로 또는 메톡시로 치환되고; R4는 독립적으로 및 임의로 플루오로, OH, 메틸, 에틸, 비닐, 프로필로부터 선택되고, 여기서, 상기 메틸, 에틸, 비닐 또는 프로필은 임의로 1, 2 또는 3개의 플루오로, OH 또는 메톡시로 치환되거나; 또는 2개의 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 Cl, F, OH, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로필, C1-C3할로알킬, C1-C3디할로알킬, C1-C3트리할로알킬, C1-C3히드록시알킬, 메톡시, 또는 에톡시로 치환되고; R8은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
<화학식 IIIa>
Figure 112016106733034-pct00018
상기 식에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이고; Y는 독립적으로 N 또는 CR8'이되; 단 X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N이 아니고;
R1은 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 듀테륨, 할로겐, OH, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 플루오로, OH, -OR5, 메틸, 에틸, 비닐, 시클로프로필 또는 프로필 (임의로 1 내지 5개의 듀테륨, 플루오로, 메톡시 또는 OH로 치환됨)이고;
각각의 경우에 대해 R4c 및 R4d는 독립적으로 및 임의로 할로겐, OH, 듀테륨, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노, 또는 C1-C6알콕시로 치환됨); NH2이거나; 또는 R4c 및 R4d는 이들이 결합된 탄소와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환되거나; 또는
R4a 및 R4c는 이들이 결합된 탄소와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로로 치환되고;
R8은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 할로겐으로 치환되고;
R8'는 수소, 듀테륨, 할로겐 또는 시아노이고;
n은 독립적으로 0 또는 1이다.
한 측면에서, 본 발명은 R8이 수소, 메틸 또는 플루오로이고; R1이 임의로 듀테륨으로 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필이고; R4a가 수소; 임의로 듀테륨, 플루오로, 메톡시로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R4b가 수소 또는 플루오로이고; R4c가 수소 또는 OH이고; R4d가 수소, 플루오로, 메톡시 또는 OH; 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 메틸; 또는 임의로 1, 2, 또는 3개의 플루오로로 치환된 에틸이거나; 또는 R4c 및 R4d 또는 대안적으로 R4a 및 R4c는 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환된 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물; 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 표 1 또는 3에 기재된 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 표 2에 기재된 중간체 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 반응식 및 제조 섹션에 상세화된 바와 같이, 표 2에 기재된 중간체 화합물의 합성 공정 및 제조에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 반응식 및 제조 섹션에 상세화된 바와 같이, 표 1 또는 3의 화합물의 합성 공정 및 제조에 관한 것이다.
IRAK4 적응증
본 발명의 화합물은, 또한 IRAK 효소에 의해 매개되거나 다르게는 이와 연관된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 상기 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
질환은 하기 부류 중 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: 자가-면역 질환, 염증성 질환, 알러지성 질환, 대사 질환, 감염-기재 질환, 외상 또는 조직-손상 기재된 질환, 섬유성 질환, 유전적 질환, IL1 경로의 과다-활성에 의해 유래된 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 신경학적 질환, 신경퇴행성 질환, 호흡기 질환, 폐 질환, 기도 질환, 신장 질환, 피부 및/또는 피부과 질환, 간 질환, 위장관 질환, 구강 질환, 통증 및 감각 질환, 조혈 질환, 관절 질환, 근육 질환, 골 질환, 및 안과 및/또는 눈 질환.
구체적인 자가면역 질환으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 전신 홍반 루푸스 (및 초래되는 합병증), 쇼그렌 증후군, 다발 경화증, 천식, 사구체 신장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 강직 척추염, 베체트병, 루푸스 신장염, 공피증, 전신 공피증, 유형 1 또는 소아 발병 당뇨병, 전신 탈모증, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 항인지질 항체 증후군, 악성 빈혈의 위축성 위염, 자가면역 탈모증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 혈소판감소증, 물집 유사천포창, 샤가스병, 복강 질환, 만성 간염, 코간 증후군, 피부근육염, 자궁내막증, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토병 (또는 하시모토 갑상선염), 용혈성 빈혈, 화농 땀샘염, 특발성 저혈소판 자색반증, 간질성 방광염, 막성 사구체병증, 국소피부경화증, 중증 근육무력증, 기면증, 천포창, 악성 빈혈, 결절 다발동맥염, 다발근육염, 원발성 담관 간경화증, 라이터 증후군, 조현병, 교감 눈염증, 전신 경화증, 관자 동맥염, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 외음부통, 베그너 육아종증, 손발바닥 각질피부증, 전신-발병 소아 특발성 관절염 (SJIA), 또는 본원의 별개의 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 염증성 질환으로는 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과민반응, 낭성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 동염, 비염, 치은염, 아테롬성경화증, 만성 전립선염, 사구체 신장염, 궤양성 대장염, 포도막염, 치주 질환, 또는 본원의 별개의 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 통증 상태로는 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치과 통증, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상-후 손상, 과민성 장 증후군과 연관된 통증, 통풍, 이 명세서 내에 열거된 임의의 다른 증상과 연관된 통증, 또는 본원의 별개의 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 호흡기, 기도 및 폐 상태로는 천식 (만성, 후기, 기관지, 알러지성, 내재성, 외인성 또는 먼지를 포함할 수 있음), 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 폐 동맥 고혈압, 낭성 섬유증, 간질성 폐 질환, 급성 폐 손상, 사르코이드증, 알러지성 비염, 만성 기침, 기관지염, 재발성 기도 폐색, 폐기종, 또는 기관지연축, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 위장관 (GI) 장애로는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담석 산통 및 다른 담관 장애, 신장 산통, 설사-우세 IBS, GI 팽창으로 인한 통증, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 복강 질환, 직장염, 호산구 위장염, 비만세포증, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 알러지성 질환으로는 아나필락시스, 알러지성 비염, 알러지성 피부염, 알러지성 두드러기, 혈관부종, 알러지성 천식, 음식, 약물, 곤충 물림, 화분에 대한 알러지 반응; 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 감염-기재 질환으로는 패혈증, 패혈 쇼크, 바이러스성 질환, 말라리아, 라임병, 눈 감염, 결막염, 휘플병, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 외상 및 조직 손상-기재 상태로는 신장 사구체 손상, 재관류 손상 (예를 들어 심장, 신장, 폐에 대한), 척수 손상, 조직 흉터형성, 조직 부착, 조직 복구, 이식 거부 (예를 들어, 심장, 폐, 골수, 연골, 각막, 신장, 팔다리, 간, 근육, 근육모세포, 췌장, 췌장 소도, 피부, 신경, 소장, 기관에 대한), 과민증, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 섬유성 질환으로는 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
IL1 경로의 과다-활성화에 의해 유래되는 것으로 간주되는 구체적인 질환으로는 크리오피린-연관된 주기성 증후군, 근육염, 및 하기 리뷰 논문 [C. A. Dinarello, A. Simon and J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652], http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 및 그에 포함된 보충적 정보에 포함된 증상, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 안과/눈 질환으로는 포도막염, 연령-관련된 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종, 각막결막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 봄철 결막염, 각막염, 렌즈-유도된 포도막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 눈 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 눈병증, 보크트-고야나기-하라다 증후군, 건성 각막결막염, 플릭테뉼, 홍체섬모체염, 교감 눈염증, 알러지성 결막염, 눈 혈관신생, 건성 안 증후군, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 관절, 근육 및 골 장애로는 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 손의 미란 골관절염, 관절섬유증/외상성 무릎 손상, 전방 십자 무릎 인대 째짐, 재발성 다발연골염, 재발성 다초점 골수염, 메이지드 증후군, 강직 척추염, 요추의 통풍, 안티신테타제 증후군, 특발성 염증성 근육병증, 관절 연골석회증, 전신-발병 소아 특발성 관절염 (SJIA), 통풍 및 피로포스페이트 결정 관절염, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 피부/피부과 질환으로는 건선, 아토피성 피부염, 피부 루푸스, 여드름, 피부근육염, 습진, 가려움증, 공피증, 스위트 증후군/호중성구 피부병, 호중성구 지방층염, 말단피부염 (농포 건선의 형태), 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 신장 질환으로는 급성 신장 손상 (AKI) (패혈증-AKI, 심장 동맥 우회로 이식-AKI, 심장 수술-AKI, 비-심장 수술-AKI, 이식 수술-AKI, 시스플라틴-AKI, 조영제/영상화제 유도된-AKI), 사구체신염, IgA 신장병증, 반월상 GN, 루푸스 신장염, HIV 연관된 신장병증, 막성 신장병증, C3 사구체병증, 고밀도 침착 질환, ANCA 혈관염, 당뇨병성 신장병증, 용혈-요독 증후군, 비정형 용혈-요독 증후군, 신장 증후군, 신장염 증후군, 고혈압성 신경화증, ApoL1 신장병증, 초점 분절 사구체신염, 알포트 증후군, 판코니 증후군, 결정 신장병증, 신장결석증, 신장 증후군, 신장 이식 거부, 아밀로이드증, SJIA에서의 사구체신염, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 유전적 질환으로는 가족성 지중해 열 (FMF), CAPS (FCAS, 무클-웰스 증후군, NOMID/CINCA), CAPS에서의 남성 불임증, NLRP12 자가염증성 증후군, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 조혈 질환으로는 용혈성 빈혈, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 간 질환으로는 간 섬유증, 간 경화증, 비알코올성 지방간염 (NASH), 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 구강 질환으로는 치은염, 치주 질환 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 대사 질환으로는 유형 2 당뇨병 (및 초래되는 합병증), 통풍 및 고요산혈증, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 비만, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑성선의 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발 골수종, 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 과다형성, 신생물, 상피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비소-세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비-호지킨, 유방 암종, 소포성 암종, 비분화된 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 무통성 다발 골수종의 스몰더링, 또는 혈액학적 악성종양 (백혈병, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연대 림프종, 다발 골수종, 형질세포종, 혈관내 큰 B-세포 림프종), 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
심혈관 상태로는 관상 심장 질환, 급성 심장 증후군, 허혈성 심장 질환, 최초 또는 재발성 심근 경색, 2차 심근 경색, 비-ST 절편 융기 심근 경색, 또는 ST 절편 융기 심근 경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 말초 폐쇄 동맥 질환, 협심증, 아테롬성경화증, 고혈압, 심장 기능상실 (예컨대 울혈성 심장 기능상실), 확장기 기능이상 (예컨대 좌심실 확장기 기능이상, 확장기 심장 기능상실, 및 손상된 확장기 충전), 수축기 기능이상 (예컨대 감소된 박출 분율을 갖는 수축기 심장 기능상실), 혈관염, ANCA 혈관염, 심근 경색-후 심장 재형성 심방 세동, 부정맥 (심실), 허혈, 비대 심근병증, 급성 심장사, 심근 및 혈관 섬유증, 손상된 동맥 순응도, 심근 괴사 병변, 혈관 손상, 좌심실 비대, 감소된 박출 분율, 심장 병변, 혈관 벽 비대, 내피 비후, 심장 동맥의 섬유소성 괴사, 역 재형성, 뇌졸중 등, 또는 본원의 별개의 질환 범주에 열거된 증상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 다른 삽입물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심장폐 우회술, (e) 혈액투석, 또는 (f) 혈액이 혈전증을 촉진시키는 인공 표면에 노출되는 다른 절차로부터 초래되는 혈전증이 포함된다. 혈전증은 폐색 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경혈관 심장 동맥확장술 동안 또는 후)을 포함함을 유념한다.
유형 2 당뇨병의 심혈관 합병증은 염증과 연관되며, 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 예컨대 거대혈관 질환, 고혈당증, 대사 증후군, 손상된 글루코스 내성, 고요산혈증, 당뇨, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 및 인슐린 저항성 증후군, 또는 본원의 개별 질환 범주에 열거된 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
선천적 면역 및 염증의 질환과의 연관은 신경염증성 및 신경퇴행성 상태에서 입증되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 인간을 비롯한 포유동물에서의 신경염증성 및 신경퇴행성 상태 (즉, 장애 또는 질환), 예컨대 다발 경화증, 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상; 뇌졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 및 뇌 저산소증-허혈을 포함함); 인지 장애 (기억상실증, 노인 치매, HIV 연관된 치매, 알츠하이머 연관된 치매, 헌팅톤 연관된 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, 약물 관련된 치매, 섬망, 및 온건한 인지 손상을 포함함); 정신 박약 (다운 증후군 및 취약 X 증후군을 포함함); 수면 장애 (과다수면증, 하루주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면, 및 수면 방해를 포함함) 및 정신 장애 (예컨대 불안증 (급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애를 포함함); 인위 장애 (급성 환각성 조증을 포함함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애를 포함함); 기분 장애 (양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 조증, 혼합 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절 우울증, 정신병성 우울증, 및 산후 우울증을 포함함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (조현병, 분열정동 장애, 정신분열, 및 망상 장애를 포함함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 탐닉, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군을 포함함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 및 냉식증을 포함함); 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과다활동 장애, 행동 장애, 및 자폐증을 포함함), 근위축 측삭 경화증, 만성 피로 증후군, 또는 본원의 개별 질환 범주에 열거된 증상의 치료에 사용하기 위한 것으로 지시된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하는 데 유효한 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도되는 치료에 유효한 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진전을 치료하는 데 요구되는 화합물의 치료학적 유효 용량은 의학 기술분야에 익숙한 전임상적 및 임상적 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 진입하도록 삼킴을 포함할 수 있거나, 그에 의해 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 진입하는 협측 또는 설하 투여가 채택될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단으로는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘 (미세바늘을 포함함) 주사, 무-바늘 주사 및 주입 기술을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장내로 또는 질내로 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여량 처방은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 채택되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여량 처방은 폭넓게 다양할 수 있다. 일 당 체중의 킬로그램 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기-지시된 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량 (단일 또는 분할된 용량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또다른 실시양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, kg 체중 당 mg 본 발명의 화합물)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 많은 예에서, 화합물의 투여는 하루에 복수 회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 하루 당 다중 용량은 전형적으로 바람직할 경우 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 활성 성분 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 또는 또다른 실시양태에서, 활성 성분 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 정맥내로, 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체로는 포유동물 대상체를 들 수 있다. 본 발명에 따른 포유동물로는 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼, 영장류 등을 들 수 있으며, 자궁 내의 포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간은 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 성별 및 임의의 발달 단계의 것일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 상태의 치료용 의약의 제조를 위한 1종 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 그의 보다 큰 수 용해도 때문에 의학적 적용에 적합하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 제공되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체, 또는 둘 다일 수 있으며, 단위-용량 조성물, 예를 들어, 활성 화합물 0.05％ 내지 95 중량％를 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약물학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도되는 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어 경구로, 직장내로, 비경구로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들어, 별개의 단위, 예컨대 각각 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 소정량을 함유하는 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카세, 로젠지, 또는 정제로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예를 들어, 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주번트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주번트, 예컨대 습윤화제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"로는 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 들 수 있다. 주사가능한 제제 (예를 들어, 멸균 주사가능한 용액 또는 유지성 현탁액)는 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤화제, 및/또는 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"로는 예를 들어, 경피 패치 또는 이온이동법 장치를 통해서와 같은 경피 투여, 안내 투여, 또는 비내 또는 흡입 투여를 들 수 있다. 국소 투여를 위한 조성물로는 또한 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 들 수 있다. 국소 제제는 피부 또는 다른 질환에 걸린 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장기 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제로는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 가루살포 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 삽입물, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀젼을 들 수 있다. 리포좀은 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 광물유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다: 예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제로는 예를 들어, 이 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁된 눈 점액을 들 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중 미분화된 현탁액 또는 용액의 점액의 형태일 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제제로는 연고, 생체분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성 (예를 들어, 실리콘) 삽입물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 베지클 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 들 수 있다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어, 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온이동법에 의해 전달될 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 짜내거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 가압된 용기 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공으로서, 적합한 추진제의 사용과 함께 전달된다. 비내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어, 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예를 들어, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된), 또는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세한 미스트를 생성하기 위한 전기수력학을 사용한 아토마이저), 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 사용과 함께 또는 없이 투여된다. 비내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키노산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어, 좌제의 형태일 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대용물이 적적할 경우 사용될 수 있다.
제약 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 널리 공지된 약학 기술, 예컨대 유효한 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 유효한 제제화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교재에 기재되어 있다. 약물의 제제화는 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975]; [Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 별개의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2종 이상이 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 화합물을 동일한 시점에서 그러나 상이한 해부학적 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공동-투여", "동시 투여", 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합으로 투여되는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 제공된 바와 같은 IRAK 억제제 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약학적 활성제(들)의 조합물의 사용을 포함한다. 활성제의 조합물이 투여되는 경우, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 별개의 투여 형태로 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 제제; (b) 제2 제약학적 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제의 양을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. "조합으로 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합으로 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로 그러나 바람직한 치료 효과를 제공하도록 시간적으로 충분히 가깝게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법 및 본원에 기재된 치료는 조합 제제의 사용을 포함한다.
조합 제제는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 양이 바람직한 질환/상태, 예를 들어, 염증성 상태, 예컨대 전신 홍반 루푸스를 치료하는 데 유효한 것을 의미한다. 또한, 루푸스의 치료에 유용한 치료제에 대해서는 문헌 [T. Koutsokeras and T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174]을 참조한다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기 치료제와 함께 투여될 수 있는 것으로 고려된다:
비-선택적 COX1/2 억제제, 예컨대 피록시캄, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 에토돌락 (로딘 (Lodine)), 메파남산, 술린닥, 아파존, 피라졸론 (예컨대 페닐부타존), 살리실레이트 (예컨대 아스피린); 선택적 COX2 억제제, 예컨대: 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 멜록시캄을 포함하나 이에 제한되지 않는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID);
메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클레소니드 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, d-페닐실라민, 아우라노핀, 술파살라진, 소듐 아우로티오말레이트, 시클로스포린, 아자티오프린, 크로몰린, 히드록시카르바미드, 레티노이드, 푸마레이트 (예컨대 모노메틸 및 디메틸 푸마레이트), 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 테리플루노미드, 수플라타스트 토실레이트, 미코페놀레이트 모페틸 및 시클로포스파미드, 라퀴니모드, 보클로스포린, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197을 포함하나 이에 제한되지 않는 면역조절제 및/또는 항-염증제;
히드록시클로로퀸 (플라퀘닐 (Plaquenil)) 및 클로로퀸 (아랄렌 (Aralen)),시클로포스파미드 (시톡산 (Cytoxan)), 메토트렉세이트 (류마트렉스 (Rheumatrex)), 아자티오프린 (이무란 (Imuran)), 메살라민 (아사콜 (Asacol)) 및 술파살라진 (아줄피딘 (Azulfidine))을 포함하나 이에 제한되지 않는 항말라리아제:
플라길 (Flagyl) 또는 시프로플록사신을 포함하나 이에 제한되지 않는 항생제;
인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 에타네르셉트를 포함하나 이에 제한되지 않는 항-TNFα 제제;
리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙 및 PF-05280586을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-CD20 제제;
지사제, 예컨대 디페녹실레이트 (로모틸 (Lomotil)) 및 로페라미드 (이모듐 (Imodium));
담즙산 결합제, 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스 (Lotronex)) 및 우비프로스톤 (아미티자 (Amitiza));
설사제, 예컨대 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스 (MiraLax)), 둘코락스 (Dulcolax), 코렉톨 (Correctol) 및 세노코트 (Senokot), 및 항콜린제 또는 항경련제, 예컨대 디시클로민 (벤틸 (Bentyl));
아바타셉트를 포함하나 이에 제한되지 않는 T 림프구 활성화 억제제:
아나킨라, 릴로나셉트, 카나키누맙, 게보키주맙, MABp1 및 MEDI-8968을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-IL1 치료;
베타메타손, 프레드니손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀린 아세토니드, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루오시노니드, 데속시메타손, 메틸프레드니솔론 또는 PF-04171327을 포함하나 이에 제한되지 않는 경구로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 국소적으로, 직장내로, 눈 전달에 의해 투여될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절제;
술파살라진 및 메살라진을 포함하나 이에 제한되지 않는 아미노살리실산 유도체;
나탈리주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-α4 인테그린 제제;
프로필헥시드린, 페닐레프린, 페닐프로파놀아민, 슈도에페드린 또는 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 α1- 또는 α2-아드레날린성 효능제 제제;
메타프로테레놀, 이소프로테네롤, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 보톨테롤 메실레이트, 피르부테롤을 포함하나 이에 제한되지 않는 β-아드레날린성 효능제;
이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 아클린디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, 피렌지핀 또는 텔렌제핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 항콜린제;
하기 참고문헌 [Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254]. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425에 포함된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 흡입 장기 작용 베타-효능제, 장기 작용 무스카린성 길항제 및 장기 작용 코르티코스테로이드;
5-LO 억제제 (예컨대 질류톤), FLAP 길항제 (예컨대 벨리플라폰, 피보플라폰), LTD4 길항제 (예컨대 몬텔루카스트, 자피르루카스트 또는 프란루카스트를 포함하나 이에 제한되지 않는 류코트리엔 경로 조절제;
세티리진, 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 또는 클로르페니라민을 포함하나 이에 제한되지 않는 H1 수용체 길항제;
아프레밀라스트, 로플루밀라스트 또는 AN2728을 포함하나 이에 제한되지 않는 PDE4 억제제;
파리칼시톨을 포함하나 이에 제한되지 않는 비타민 D 수용체 조절제;
푸마레이트, 술푸로판 및 바르독솔론 메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 Nrf2 경로 활성화제;
RAR-관련된 고아 수용체 (ROR) 패밀리의 조절제, 특히 RORg;
CCR2 길항제 (예컨대 CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOX-E36), CCR2/5 길항제 (예컨대 PF-4634817), CCR9 (예컨대 베르시르논, CCX507), CCR1 조절제, CCR4 조절제, CCR5 조절제, CCR6 조절제, CXCR6 조절제, CXCR7 조절제) 및 CXCR2 조절제 (예컨대 다니릭신, AZD5069)를 포함하나 이에 제한되지 않는 케모카인 수용체의 조절제 및/또는 길항제;
프로스타시클린을 포함하나 이에 제한되지 않는 프로스타글란딘;
실데나필, PF-489791, 바르데나필 및 타달라필을 포함하나 이에 제한되지 않는 PDE5 억제제;
보센탄, 암브리센탄, 스파르센탄, 아트라센탄, 지보텐탄 및 마시텐탄을 포함하나 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 길항제;
리오시구아트를 포함하나 이에 제한되지 않는 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제;
인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하나 이에 제한되지 않는 인터페론;
핑골리모드, 포네시모드를 포함하나 이에 제한되지 않는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제;
C5aR 길항제 (예컨대 CCX168, PMX-53, NN8210), C5 억제제 (예컨대 에쿨리주맙), 보체 인자 B 및 D의 억제제, MASP2의 억제제 (예컨대 OMS-721) 및 ARC-1905를 포함하나 이에 제한되지 않는 보체 경로의 억제제;
데세르노티닙, 세르둘라티닙, JTE-052, 룩솔리티닙, 토파시트닙, 바리시티닙, 페피시티닙, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 및 PF-06263276을 포함하나 이에 제한되지 않는 야누스 키나제 (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 중 하나 이상)의 억제제;
비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, p38 MAP 키나제 억제제 (예컨대 PF-3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR-13870, FX-005, 세마피모드, 펙스메티닙, ARRY-797, RV-568, 딜마피모드, 랄리메티닙), PI3K 억제제 (예컨대 GSK-2126458, 필라랄리십, GSK-2269557), PI3Kg 및/또는 PI3Kd 억제제 (예컨대 CAL-101/GS-1101, 두벨리십), JNK 억제제, ERK1 및/또는 2 억제제, IKKb 억제제, BTK 억제제, ITK 억제제, ASK1 억제제 (예컨대 GS-4997), PKC 억제제 (예컨대 소트라스타우린), TrkA 길항제 (예컨대 CT-327), MEK1 억제제 (예컨대 E6201)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 항-염증성 또는 면역조절성 키나제의 억제제;
밀레오퍼옥시다제 억제제 (예컨대 AZD-3241), NOX4 및 다른 NOX 효소 (예컨대 GKT-137831) 및 N-아세틸 시스테인을 포함하나 이에 제한되지 않는 항산화제;
메폴리주맙, 레슬리주맙 및 벤랄리주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 IL5의 억제제;
파스콜리주맙, 알트라킨셉트 및 피트라킨라를 포함하나 이에 제한되지 않는 IL4의 억제제;
트랄로키누맙, 안루킨주맙 및 레브리키주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 IL13의 억제제;
토실리주맙, 올로키주맙, 실툭시맙, PF-4236921 및 시루쿠맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-IL6 제제;
세쿠키누맙, RG-7624, 브로달루맙 및 익세키주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 IL17/IL17R의 억제제/길항제;
틸드라키주맙, 구셀쿠맙, MEDI2070 및 AMG 139를 포함하나 이에 제한되지 않는 IL12 및/또는 IL23의 길항제;
AMG 282를 포함하나 이에 제한되지 않는 IL33의 억제제;
MEDI-528을 포함하나 이에 제한되지 않는 IL9의 억제제;
MT203을 포함하나 이에 제한되지 않는 GM-CSF의 억제제;
트레갈리주맙 및 리게리모드를 포함하나 이에 제한되지 않는 항 CD4 제제;
AZD-1981을 포함하나 이에 제한되지 않는 CRTH2 길항제;
벨리무맙, 타발루맙, 블리시비모드, 및 아타시셉트를 포함하나 이에 제한되지 않는 B 림프구 자극제의 억제제 (BLYS; 또한 BAFF로도 공지됨), 종종 SLE를 갖는 환자에서 증가되는 단백질;
에프라투주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 CD22-특이적 모노클로날 항체;
시팔리무맙 및 론탈리주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 인터페론-α의 억제제;
MEDI-546을 포함하나 이에 제한되지 않는 유형 I 인터페론 수용체의 억제제;
SM-101을 포함하나 이에 제한되지 않는 FcγRIIB 효능제;
INV-103을 포함하나 이에 제한되지 않는 열 충격 단백질 10 (Hsp10, 또한 카페로닌 (Chaperonin) 10 또는 EPF로도 공지됨)의 변형된 및/또는 재조합 형태;
BIIB-023, 에나바투주맙, 및 RG-7212를 포함하나 이에 제한되지 않는 TNF 수퍼패밀리 수용체 12A (TWEAK 수용체)의 억제제;
알로푸리놀, 벤즈브로마론, 페북소스타트, 토피록소스타트, 티소푸린 및 이노시톨을 포함하나 이에 제한되지 않는 크산틴 옥시다제의 억제제;
레시누라드, RDEA 3170, UR1102 및 레보토피스팜을 포함하나 이에 제한되지 않는 URAT1 (또한 SLC22A12로도 공지됨)의 억제제;
콜키신, 페글로타카제, 벤지오다론, 이소브로미니디온, BCX4208 및 아르할로페네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 통풍 및/또는 요산 수준의 저하를 위한 추가의 치료;
TLR7, TLR8, TLR9 (예컨대 IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 및/또는 TLR 4 (예컨대 VB-201, OPN-305) 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는 톨-유사 수용체 (TLR)의 억제제;
TLR7 (예컨대 GSK2245035, AZD8848), TLR9 (예컨대 AZD1419)를 포함하나 이에 제한되지 않는 TLR의 효능제;
SRT2104를 포함하나 이에 제한되지 않는 SIRT1의 활성화제;
CF101을 포함하나 이에 제한되지 않는 A3 수용체 효능제;
IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, 심지아, 우스테키누맙, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, 알리트레티노인, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, 헥토랄 (독세르칼시페롤), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), 칼시포트리엔 발포체 (STF 115469), 토파시티닙 (CP-690,550), M518101 및 시클로소르브 (CycloPsorb)™를 포함하나 이에 제한되지 않는 건선의 치료에 사용하는 다른 제제;
피르페니돈, LOXL2의 억제제 (예컨대 심투주맙 (Simtuzumab)), FT-011, 에피레귤린 및/또는 TGFα의 조절제 (예컨대 LY-3016859), TGFβ의 조절제 (예컨대 LY-2382770, 프레솔리무맙)를 포함하나 이에 제한되지 않는 항섬유화제;
GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 및 DS-1093을 포함하나 이에 제한되지 않는 프롤릴 히드록실라제 억제제;
GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 및 마브릴리무맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자의 억제제;
PF-00547659 및 MEDI7183 (아브릴루맙)을 포함하나 이에 제한되지 않는 MAdCAM 및/또는 α4β7 인테그린의 억제제;
PF-06473871을 포함하나 이에 제한되지 않는 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 억제제; GSK2793660을 포함하나 이에 제한되지 않는 카텝신 C의 억제제;
GSK2269557을 포함하나 이에 제한되지 않는 가용성 에폭시드 히드롤라제의 억제제;
GSK2862277을 포함하나 이에 제한되지 않는 TNFR1 연관된 사멸 도메인 단백질의 억제제;
MEDI-551 및 AMG 729를 포함하나 이에 제한되지 않는 항-CD19 제제;
MEDI5872 및 AMG-557을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-B7RP1 제제/ICOS 리간드의 억제제;
AMG157을 포함하나 이에 제한되지 않는 흉선 간질 림포단백질의 억제제;
다클리주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 IL2의 억제제;
안티-링고 (Anti-Lingo) (바이오젠 (Biogen))를 포함하나 이에 제한되지 않는 류신 풍부 반복 뉴런 단백질 6A의 억제제;
알파-V/베타-6 (STX-100) 및 알파-V/베타-3 (VPI-2690B)을 포함하나 이에 제한되지 않는 인테그린의 억제제;
CDP-7657을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-CD40L 제제;
ABT-614를 포함하나 이에 제한되지 않는 도파민 D3 수용체의 조절제;
GCS-100 및 GR-MD-02를 포함하나 이에 제한되지 않는 갈렉틴-3의 억제제 및/또는 조절제;
DA-9801 및 ASP-8232를 포함하나 이에 제한되지 않는 당뇨병성 신장병증의 치료용 제제;
THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT-719, CMX-2043, BB-3 및 MTP-131을 포함하나 이에 제한되지 않는 급성 신장 손상의 치료용 제제;
NLRP3의 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 인플라마솜의 조절제;
BRD4를 포함하나 이에 제한되지 않는 브로모도메인의 조절제;
GPR43의 조절제; 및
TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 및 TRPC6을 포함하나 이에 제한되지 않는 TRP 채널의 억제제.
추가의 치료제로는 항-응고제 또는 응고 억제제, 항-혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 섬유소용해제, 항-부정맥제, 항-고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형), 심장 글리코시드, 이뇨제, 광물코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제, 예컨대 오르가노니트레이트, NO 촉진제, 예컨대 포스포디에스테라제 억제제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법, 항-당뇨병제, 항-우울제, 항-염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성), 항-골다공증제, 호르몬 대체 요법, 경구 피임제, 항-비만제, 항-불안제, 항-증식제, 항-종양제, 항-궤양 및 위식도 역류 질환 제제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체 (갑상선 호르몬 수용체 길항제를 포함함), 항-감염제, 항-바이러스제, 항-박테리아제, 및 항-진균제를 들 수 있다.
ICU 환경에 사용되는 제제로는 예를 들어, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린, 니트로프루시드 등이 포함된다.
혈관염의 치료에 유용한 조합 제제로는 예를 들어, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 제제가 인자 Xa 억제제, 항-응고제, 항-혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택되는 적어도 1종의 제제인 조합물을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제로는 아픽사반 및 리바록사반을 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기에 적합한 항-응고제의 예로는 헤파린 (예를 들어, 비분획화된 및 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 제2 제제는 와르파린, 비분획화된 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 5당류, 히루딘, 아르가트로바나스, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트리오피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트렙라제, 우로키나제, 및 스트렙토키나제로부터 선택되는 적어도 1종의 제제이다.
또다른 실시양태에서, 제제는 적어도 1종의 항-혈소판제이다. 특히 바람직한 항-혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다. 본원에 사용된 용어 항-혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 제제를 나타낸다. 제제로는 다양한 공지된 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAIDS) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제로는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE-III 억제제 (예를 들어, 플레탈 (Pletal), 디피리다몰), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 항-혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 또한 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제를 포함하는 것으로 의도되며, P2Y12가 보다 더욱 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제로는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 비롯한 티카그렐로르, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐을 들 수 있다. 클로피도그렐은 보다 더욱 바람직한 제제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 이들이 사용 시 위-장관에 대해 부드러운 것으로 공지되어 있기 때문에 바람직한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항-트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개된 과정, 예컨대 트롬빈-매개된 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집, 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 저해된다. 다수의 트롬빈 억제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 화합물과 조합으로 사용되는 것으로 고려된다. 이러한 억제제로는 그의 제약상 허용되는 염 및 프로드러그를 비롯한 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 및 멜라가트란을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드로는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 들 수 있다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술파토히루딘을 포함한다. 본원에 사용된 용어 혈전용해제 또는 섬유소용해제 (또한 혈전용해제 또는 섬유소용해제)는 혈전 (트롬비)을 용해시키는 제제를 나타낸다. 이러한 제제로는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 비롯한 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트렙라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥텝라제 (TNK), 라노텝라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파2-안티플라스민 억제제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 들 수 있다. 본원에 사용된 용어 아니스트렙라제는 예를 들어, 그의 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 EP 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다. 적합한 항-부정맥제의 예로는 부류 I 제제 (예컨대 프로파페논); 부류 II 제제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 부류 III 제제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 부류 IV 제제 (예컨대 디티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제, 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제 (예를 들어, WO01/40231에 개시된 것과 같은 화합물)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 항고혈압 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 측정된다. 적합한 항-고혈압제의 예로는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트)를 들 수 있다. 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예로는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 들 수 있다. 적합한 심장 글리코시드의 예로는 디기탈리스 및 오우아바인을 들 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예로는 (a) 고리 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스 (LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스 (DEMADEX)™), 베메타니드 (예컨대 부멕스 (BUMEX)™), 및 에타크린산 (예컨대 에데크린 (EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴 (DIURIL)™, 에시드릭스 (ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴 (HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 미크로지드 (MICROZIDE)™ 또는 오레틱 (ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론 (SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메티클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 및 인다파미드 (예컨대 로졸 (LOZOL)™); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 히그로톤 (HYGROTON)™), 및 메톨라존 (예컨대 자록솔린 (ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제, 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존 이뇨제, 예컨대 트리암테렌 (예컨대 디레늄 (DYRENIUM)™), 및 아밀로리드 (예컨대 미다모르 (MIDAMOR)™ 또는 모두레틱 (MODURETIC)™)를 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 고리 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 더 또다른 실시양태에서, 고리 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 더 또다른 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 푸로세미드와 공동-투여될 수 있다. 더 또다른 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 임의로 토르세미드의 제어된 또는 변형된 방출 형태일 수 있는 토르세미드와 공동-투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 더 또다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 또다른 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 클로로티아지드와 공동-투여될 수 있다. 더 또다른 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 히드로클로로티아지드와 공동-투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 더 또다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 조합 광물코르티코이드 수용체 길항제의 예로는 스프리오노락톤 및 에플레레논을 들 수 있다. 적합한 조합 포스포디에스테라제 억제제의 예로는 PDE III 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조절제 (콜레스테롤 저하제를 포함함), 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 또는 미포메르센과 같은 제제와 조합으로 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법의 예로는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴으로도 공지됨) 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 공지됨)); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 억제제를 들 수 있다.
항-염증제로는 또한 sPLA2 및 lpPLA2 억제제 (예컨대 다라플라딥), 5 LO 억제제 (예컨대 아트렐루에톤) 및 IL-1 및 IL-1r 길항제 (예컨대 카나키누맙)를 들 수 있다.
다른 아테롬성경화증 제제로는 예를 들어, 보코시주맙으로 지칭되는 PCSK9의 작용을 조절하는 제제를 들 수 있다.
유형 2 당뇨병의 심혈관 합병증은 MPO의 유해한 수준과 연관되며, 따라서, 본 발명의 화합물은 항-당뇨병제, 특히 유형 2 항-당뇨병제와 조합으로 사용될 수 있다. 적합한 항-당뇨병제의 예로는 (예를 들어 인슐린, 메트포민, DPPIV 억제제, GLP-1 효능제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제)를 들 수 있다. 적합한 항-당뇨병제로는 아세틸-CoA 카르복실라제-(ACC) 억제제, 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재된 것들, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 기재된 것들, AZD7687 또는 LCQ908, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2 (DGAT-2) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔아미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), 및 α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조절제, 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (비에타 (Byetta)®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 의해 개시된 화합물), SIRT-1 억제제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티데아제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014의 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재된 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 예컨대 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재된 것들, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211 뿐만 아니라 WO2010023594의 것들, 글루카곤 수용체 조절제, 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들, GPR119 조절제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것들, TGR5 (또한 GPBAR1로도 지칭됨) 수용체 조절제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들 및 INT777, GPR40 효능제, 예컨대 TAK-875를 포함하나 이에 제한되지 않는 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들, GPR120 조절제, 특히 효능제, 고 친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항-당뇨병제의 추가의 대표적인 목록은 예를 들어, WO2011005611의 제28면 제35행 내지 제30면 제19행에서 발견될 수 있다. 바람직한 항-당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제로는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조절제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 광물코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105의 억제제, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5), PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 비롯한 IL1 패밀리의 조절제, RXR알파의 조절제를 들 수 있다. 또한, 적합한 항-당뇨병제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 열거된 메커니즘을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의학적 장치, 예컨대 삽입된 심장박동기, 세동제거기, 또는 심장 재동기화 요법을 비롯한 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 신경염증성 및 신경퇴행성 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 추가의 신경염증성 및 신경퇴행성 제제의 예로는 항우울제, 항정신병제, 항-통증제, 항-알츠하이머제, 및 항-불안제를 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항우울제의 특정 부류의 예로는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 및 비정형 항우울제를 들 수 있다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제로는 3차 아민 트리시클릭 및 2차 아민 트리시클릭을 들 수 있다. 적합한 3차 아민 트리시클릭 및 2차 아민 트리시클릭의 예로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 들 수 있다. 적합한 SSRI의 예로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세르트랄린을 들 수 있다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예로는 이소카르복사지드, 페넬진, 및 트라닐시클로프라민을 들 수 있다. 적합한 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제의 예로는 모클로베미드를 들 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 SNRI의 예로는 벤라팍신을 들 수 있다. 적합한 비정형 항-우울제의 예로는 부프로피온, 리튬, 트라조돈 및 빌록사진을 들 수 있다. 항-알츠하이머제의 예로는 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 및 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항-불안제의 적합한 부류의 예로는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A 수용체 (5-HT1A) 효능제, 및 CRF 길항제를 들 수 있다. 적합한 벤조디아제핀으로는 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜을 들 수 있다. 적합한 5-HT1A 수용체 효능제로는 부스피론 및 이프사피론을 들 수 있다. 적합한 CRF 길항제로는 베루세르폰트를 들 수 있다. 적합한 비정형 항정신병제로는 팔리페리돈, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀, 및 퀘티아핀을 들 수 있다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 효능제로는 CP-601927 및 바레니클린을 들 수 있다. 항-통증제로는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 들 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 치료 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 본 발명의 방법을 수행하는 데 충분한 양으로의 투여량을 위한 용기를 포함하는 제1 투여 형태를 함유한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 그의 염 및/또는 호변이성질체를 비롯한 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 포함한다.
일반적 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학의 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 변형 및 변환과 함께, 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 시판되거나, 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법 [예컨대 표준 참고 교재, 예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 관련된 임의의 분자에 대한 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참고로 포함되는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]; 및 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 본원에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는다면, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술의 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 제시의 편의를 위해 및/또는 이들이 반응식에 도입되는 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 경우에, 이들 화합물은 결정화, 정상-상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 합성 반응식의 다양한 단계에서 분리되어 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있는 혼합물 및 거울상이성질체일 것임을 인식할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 대표적인 방법이다. 이는 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하지 않는다.
반응식 1
Figure 112016106733034-pct00019
반응식 1은 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 A의 화합물 (여기서, Lv는 대체가능한 이탈기 (예를 들어, 예컨대 클로로 또는 플루오로)임)을 화학식 B의 화합물 (예를 들어, 반응식 9 참조, 또는 시판되는 것으로서)로 처리하여 화학식 Ia의 생성물을 제공한다. 반응은 전형적으로 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF 또는 디메틸포름아미드 중 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘, 칼륨 tert -부톡시드, 수화나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드의 존재 하에서 수행된다. 화학식 A의 화합물은 후속 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 R2-OH의 화합물은 상업적 판매자로부터 얻어지거나, 화학 문헌에 보고된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 후속 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직할 경우, 추가의 변환은 화학식 Ia의 화합물에 대해 수행될 수 있다. 예를 들어, R6 = CN인 화학식 Ia의 화합물을 니트릴 가수분해 반응으로 처리하여 R6 = CONH2인 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법으로, 예를 들어 임의로 산화제, 예컨대 과산화수소의 존재 하에서 산 또는 염기의 사용에 의해, 또는 화학적 또는 효소적 촉매를 사용함으로써 수행될 수 있다. 다른 경우, 화학식 Ia의 화합물을 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기를 절단하는 시약, 예컨대 산으로, 및/또는 관능기, 예컨대 예컨대 카르복실, 아미노, 또는 히드록실 기를 유도체화하는 다른 시약으로 추가로 처리할 수 있다.
반응식 2
Figure 112016106733034-pct00020
반응식 2는 특히 화학식 A의 화합물에서 X 및 Y가 둘 다 탄소인 예에 적합한 화학식 Ia의 화합물의 또다른 제조 방법을 예시한다. 이 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용한 화학식 Ia의 생성물을 제공하는 화학식 A의 화합물의 화학식 B의 화합물 (여기서, R12O- 기는 히드록실 또는 술포네이트 에스테르, 예컨대 p-톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트임; 예를 들어, 반응식 9 참조, 또는 시판되는 것으로서)로의 알킬화를 제공한다. 예를 들어, 이 반응은 화학식 A의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 에스테르의 존재 하에서 화학식 B의 화합물 (R12 = H)로 처리함으로써 ("미쯔노부 (Mitsunobu) 반응") 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 A의 화합물의 알킬화는 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 디메틸포름아미드 중 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 화학식 B의 화합물 (R12O = TsO 또는 다른 술포네이트 에스테르)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직할 경우, 추가의 변환은 화학식 Ia의 화합물에 대해 수행될 수 있다. 예를 들어, R6 = CN인 화학식 Ia의 화합물을 니트릴 가수분해 반응으로 처리하여 R6 = CONH2인 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식으로, 예를 들어 임의로 산화제, 예컨대 과산화수소의 존재 하에서 산 또는 염기의 사용에 의해, 또는 화학적 또는 효소적 촉매를 사용함으로써 수행될 수 있다. 다른 경우, 화학식 Ia의 화합물을 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기를 절단하는 시약, 예컨대 산으로, 및/또는 관능기, 예컨대 카르복실, 아미노, 또는 히드록실 기를 유도체화하는 다른 시약으로 추가로 처리할 수 있다.
반응식 3
Figure 112016106733034-pct00021
반응식 3은 상기 예시된 바와 같이 Y = N이고, X = CH인 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 Ci의 산을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 알킬화제, 예를 들어, 아이오도메탄 (R1 = 메틸), 및 염기, 예컨대 K2CO3로 처리한다. 그 후, 생성된 화학식 Cii의 에스테르를 용매, 예컨대 THF 중 적합한 환원제, 예컨대 NaBH4로의 처리에 의해 화학식 Ciii의 화합물로 환원시킨다. 화학식 Ciii의 알콜을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 또는 이산화망간으로의 처리에 의해 화학식 Civ의 알데히드로 산화시킨다. 문헌 [Synthetic Communications 1999, 29 (9), p. 1617]에 기재된 바와 같이, 아미노아세트알데히드 아세탈과의 반응, 그 후 붕소 트리플루오라이드 에테레이트로의 처리에 의해, 이소퀴놀린 고리를 화학식 Civ의 알데히드로부터 형성한다. 생성된 화학식 Cv의 이소퀴놀린을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 DMF 또는 피리딘 중 시안화구리(I)로의 처리를 사용하여 시안화하여 화학식 Cvi의 니트릴을 제공한다. 적합한 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산, 예컨대 m-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산으로의 산화로 화학식 Cvii의 이소퀴놀린 N-옥시드를 수득한다. 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 흔히 추가의 용매가 있거나 없는 옥시염화인으로의 처리에 의해 할로겐화시켜 화학식 A의 중간체 (Lv = Cl)를 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure 112016106733034-pct00022
반응식 4는 Y = N이고, X = CH인 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 Cviii의 알데히드를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중 알킬화제, 예를 들어, 2-브로모프로판 (R1 = 이소프로필), 및 염기, 예컨대 K2CO3로 처리한다. 그 후, 화학식 Cix의 알데히드를 전형적으로 피리딘 및 피페리딘의 존재 하에서 말론산으로 크뇌페나겔 (Knoevenagel) 축합으로 처리하여 화학식 Cx의 산을 제공한다. 산을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 수단에 의해, 예를 들어 클로로포르메이트 에스테르, 그 후 아지드화나트륨과의 반응으로의 순차적 처리에 의해 화학식 Cxi의 아실 아지드로 전환시킬 수 있다. 열에 노출 시, 아실 아지드는 쿠르티우스 (Curtius) 반응을 겪어 궁극적으로 화학식 Cxii의 화합물을 제공할 수 있다. 쿠르티우스 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디페닐 에테르에서, 전형적으로 200℃를 초과하는 온도에서 수행될 수 있다. Cxii의 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 팔라듐 촉매 하에서 시안화아연으로의 처리를 사용하여 시안화하여 화학식 Cxiii의 화합물을 제공한다. 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 흔히 추가의 용매가 있거나 없는 옥시염화인으로의 처리에 의해 할로겐화하여 화학식 A의 중간체 (Y = N, X = CH, Lv = Cl)를 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure 112016106733034-pct00023
반응식 5는 X 및 Y = N인 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 Cxiv의 에스테르를 질산으로 질화하여 화학식 Cxv의 화합물을 제공한 후, 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 산 용액 중 염화주석(II)으로의 처리에 의해 화학식 Cxvi의 아민으로 환원시킬 수 있다. 포름아미드 또는 유사한 시약으로의 후속 처리를 사용하여 화학식 Cxvii의 퀴나졸리논의 형성을 수행할 수 있다. 생성된 화학식 Cxvii의 퀴나졸리논을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 THF 중 시안화아연 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라(키스)트리페닐포스핀 팔라듐 (0)으로의 처리를 사용하여 시안화하여 화학식 Cxviii의 니트릴을 제공한다. 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 흔히 추가의 용매가 있거나 없는 옥시염화인으로의 처리에 의해 할로겐화하여 화학식 A의 중간체 (Lv = Cl)를 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure 112016106733034-pct00024
반응식 6은 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 Cxix의 니트로벤조에이트 에스테르를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 용매, 예컨대 에탄올 중 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소에 의해 화학식 Cxx의 아민으로 환원시킨다. 이 아민을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 트리알킬 오르토포르메이트, 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트의 존재 하에서 말론산 유도체, 예컨대 멜드럼 (Meldrum) 산으로 축합시켜 화학식 Cxxi의 화합물을 제공한다. 화학식 Cxxi의 화합물을 전형적으로 200℃를 초과하는 온도로, 및 전형적으로 용매, 예컨대 디페닐 에테르 또는 다우썸 (Dowtherm) A에서 가열함으로써 열 고리화를 수행하여 일부의 경우 화학식 Cxxiii의 위치이성질체를 수반하는 화학식 Cxxii의 퀴놀린을 제공한다. 이들 이성질체의 분리는 용매, 예컨대 수성 THF 중 알칼리, 예를 들어 수산화리튬으로의 선택적 비누화에 의해 달성되어 화학식 Cxxiv의 바람직한 퀴놀린을 제공할 수 있다. 이 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 흔히 추가의 용매가 있거나 없는 옥시염화인으로의 처리에 의해 할로겐화할 수 있다. 그 후, 카르복실산을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해; 예를 들어, 반응 혼화성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중 과량의 암모니아로의 처리에 의해 카르복스아미드로 전환시켜 화학식 A의 중간체를 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure 112016106733034-pct00025
반응식 7은 X 및 Y가 둘 다 탄소인 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 Cxxv의 나프톨을 피셔 (Fischer) 에스테르화로 처리하여 화학식 Cxxvi의 화합물을 제공할 수 있다. 원위 히드록실 기를 적합한 보호기 (PG)를 사용하여, 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건을 사용하여, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 t-부틸디페닐실릴 클로라이드 및 이미다졸로 실릴 에테르를 형성함으로써 마스킹하여 화학식 Cxxvii의 화합물을 제공할 수 있다. 근위 히드록실 기의 알킬화를 적합한 용매, 예컨대 THF 중 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 에스테르의 존재 하에서 알콜 R1-OH로 수행하여 ("미쯔노부 반응") 화학식 Cxxviii의 화합물을 제공할 수 있고, 이를 알칼리로 비누화하여 화학식 Cxxix의 화합물을 제공할 수 있다. 1차 아미드로의 전환을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들어 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드를 사용한 아실 클로라이드로의 전환의 방법에 의해 달성하여 화학식 Cxxx의 화합물을 제공할 수 있고, 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해; 예를 들어, 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 THF, 물, 또는 용매의 혼합물의 존재 하에서 과량의 암모니아에의 노출에 의해 화학식 A의 1차 아미드로 전환시킬 수 있다.
반응식 8
Figure 112016106733034-pct00026
반응식 8은 화학식 A의 추가의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 화학식 A의 화합물을 탈알킬화하여 R1 알킬 기를 제거하여 화학식 Ai의 화합물을 제공한다. 탈알킬화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 용매, 예컨대 DCM 중 무수 염화알루미늄 또는 삼브롬화붕소의 사용에 의해 수행될 수 있으며, R6 = CN일 경우 가장 유리하게 수행될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 THF 중 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 에스테르의 존재 하에서 알콜 R1-OH로의 처리 ("미쯔노부 반응")에 의해, 또는 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중 알킬화제, 예컨대 알킬 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드 (R1-Cl, R1-Br, 또는 R1-I) 및 염기, 예컨대 K2CO3로의 처리에 의해, OH 기의 후속 알킬화를 수행하여 새로운 R1 기를 설치하여 화학식 A의 새로운 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure 112016106733034-pct00027
반응식 9는 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 화학식 B의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 화학식 Cxxxi의 화합물, 특히 Ra 및 Rb가 둘 다 메틸인, 및 Ra가 (치환된) 페닐이고, Rb가 H인 화합물은 화학 문헌에 널리 공지되어 있다. 이 방법에서, 화학식 Cxxxi의 화합물을 화학 문헌에 잘 확립된 조건을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 THF, 에테르, MTBE 또는 2-메틸THF 중 적합한 염기, 흔히 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리한다. 그 후, 혼합물을 친전자체로 처리하여 락탐 고리 상에 친전자체 E1을 설치할 수 있다. 적합한 친전자체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 할로겐화제, 예컨대 친전자성 할로겐 종, 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드, 카르보닐 화합물, 예컨대 알데히드, 케톤, 또는 에스테르, 산화제, 예컨대 분자 산소 또는 술포닐옥사지리딘, 아민화제, 예컨대 술포닐 아지드, 및 황 함유 친전자체, 예컨대 디술피드, 티오시아네이트, 술피네이트, 및 술포닐 할라이드를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 생성된 화학식 Cxxxii의 치환된 락탐을 재차 이 공정으로 처리하여 반응식에서 E2로 지정된 락탐 고리 상의 또다른 친전자체를 설치할 수 있다. 친전자체 E1 및 E2는 그들 자신이 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, 친전자체 E1 및 E2의 도입이 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 마지막으로, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, 친전자체 E1 및 E2는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
반응식 10
Figure 112016106733034-pct00028
반응식 10은 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 화학식 Cxxxi의 화합물을 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식 Cxxxiv의 올레핀 화합물로 산화시킨다. 이는 흔히 술폭시드 또는 셀렌옥시드의 제거 반응에 의해 달성되거나, 이는 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 및 클로로트리메틸실란으로의 처리 후, 사에구사 - 츠지 (Saegusa - Tsuji) 산화로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 변환으로, 생성된 실릴 케텐 아미날의 팔라듐 염 및 알릴 알콜의 카르보네이트 에스테르로의 산화에 의해 수행될 수 있다. 화학식 Cxxxiv의 올레핀을 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 흔히 클로로트리메틸실란 및 구리 화합물의 존재 하에서 유기금속 시약, 예컨대 메틸리튬 (Rc = 메틸) 또는 에틸마그네슘 클로라이드 (Rc = 에틸)로의 처리에 의해 화학식 Cxxxv의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그 후, 화학식 Cxxxv의 화합물을 반응식 10에서 E1로 지정된 친전자체로 처리하여 반응식 9에 이전에 기재된 바와 같이 락탐 고리 상에 친전자체 E1을 설치할 수 있다. 유사하게, 생성된 화학식 Cxxxvi의 화합물을 재차 이 공정으로 처리하여 반응식 10에서 E2로 지정된 락탐 고리 상에 또다른 친전자체를 설치할 수 있다. 친전자체 E1 및 E2, 및 Rc 기는 그들 자신이 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, Rc 기 및 친전자체 E1 및 E2의 도입은 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 반응식 9에서와 같이, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, Rc 기 및 친전자체 E1 및 E2는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
반응식 11
Figure 112016106733034-pct00029
반응식 11은 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 화학식 Cxxxiv의 올레핀 화합물을 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 흔히 적절하게 치환된 술포늄 염 및 적합한 염기로의 처리에 의해 시클로프로판화로 처리한다. Rd 및 Re 기는 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, Rd 및 Re 기를 함유하는 시클로프로판 고리의 도입은 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 반응식 9에서와 같이, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, Rd 및 Re 기를 함유하는 시클로프로판 고리는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
반응식 12
Figure 112016106733034-pct00030
반응식 12는 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 적합한 보호기 PG1 및 PG2 (여기서, PG1은 예를 들어, 카르바메이트, 예컨대 t-부틸 카르바메이트이고, PG2는 예를 들어, 트리알킬실릴, 예컨대 TBDMS임)를 갖는 화학식 Cxxxix의 올레핀을 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식 Cxl의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이는 흔히 클로로트리메틸실란 및 구리 화합물의 존재 하에서 유기금속 시약, 예컨대 메틸리튬 (Rc = 메틸) 또는 에틸마그네슘 클로라이드 (Rc = 에틸)로의 처리에 의해 달성된다. 그 후, 화학식 Cxl의 화합물을 친전자체 (E1)로 처리하여 반응식 9에 이전에 기재된 바와 같이 락탐 고리 상에 친전자체 E1을 설치할 수 있다. 유사하게, 생성된 화학식 Cxli의 화합물을 재차 이 공정으로 처리하여 또다른 친전자체 (E2)를 설치할 수 있다. 친전자체 E1 및 E2, 및 Rc 기는 그들 자신이 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, Rc 기 및 친전자체 E1 및 E2의 도입은 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 반응식 9에서와 같이, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, Rc 기 및 친전자체 E1 및 E2는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
반응식 13
Figure 112016106733034-pct00031
반응식 13은 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 화학식 Cxxxi의 화합물을 적합한 염기, 그 후 친전자체 (E1)로 처리하여 반응식 9에 이전에 기재된 바와 같이 락탐 고리 상에 친전자체 E1을 설치한다. 화학식 Cxliii의 화합물을 반응식 10에 이전에 기재된 바와 같이 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식 Cxliv의 올레핀 화합물로 산화시킨다. 화학식 Cxliv의 올레핀 화합물을 반응식 11에 이전에 기재된 바와 같이 시클로프로판화로 처리한다. E1, Rd 및 Re 기는 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, E1, Rd 및 Re 기를 함유하는 시클로프로판 고리의 도입은 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 반응식 9에서와 같이, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, E1, Rd 및 Re 기를 함유하는 시클로프로판 고리는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
반응식 14
Figure 112016106733034-pct00032
반응식 14는 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 화학식 Cxxxi의 올레핀 화합물을 반응식 10에 이전에 기재된 바와 같이 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식 Cxxxv의 화합물로 전환시킨다. 화학식 Cxxxv의 화합물을 반응식 10에 이전에 기재된 바와 같이 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식 Cxlvi의 올레핀 화합물로 산화시킨다. 화학식 Cxxxv의 올레핀 화합물을 반응식 11에 이전에 기재된 바와 같이 시클로프로판화로 처리한다. Rc, Rd 및 Re 기는 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, Rc, Rd 및 Re 기를 함유하는 시클로프로판 고리의 도입은 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 반응식 9에서와 같이, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, Rc, Rd 및 Re 기를 함유하는 시클로프로판 고리는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
반응식 15
Figure 112016106733034-pct00033
반응식 15는 반응식 1 및 2에 채택된 바와 같은 유형 R2-OH의 특정 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이 방법에서, 화학식 Cxxxi의 올레핀을 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 흔히 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중 자외선에 의한 조사 하에서 올레핀 시약, 예컨대 에틸렌 또는 프로필렌으로의 처리에 의해 화학식 Cxlviii의 화합물로 전환시킬 수 있다. Rf, Rg, Rh 및 Ri 기는 추가의 화학적 변환으로 처리될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, Rf, Rg, Rh 및 Ri 기를 함유하는 시클로부탄 고리의 도입은 입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 별개의 입체이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있음이 인식될 것이다. 반응식 9에서와 같이, 산으로의 처리는 Ra 및 Rb를 함유하는 아미날 보호기를 제거하여 화학식 B의 R2-OH 화합물을 제공하는 데 통상적으로 사용된다. 또한, Rf, Rg, Rh 및 Ri 기를 함유하는 시클로부탄 고리는 궁극적으로 화학식 Ia의 화합물에서 치환기 R4를 제공할 것임이 인식될 것이다.
실험 절차 및 작업 실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 이 발명의 범위 내의 추가의 화합물은 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합으로 이들 실시예에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 나타내어진 본 발명의 중간체 화합물은 나타낸 특정 거울상이성질체에 제한되지 않을 뿐만 아니라, 그의 모든 입체이성질체 및 혼합물을 포함함이 이해될 것이다. 또한, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 Ia의 화합물의 중간체를 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
실험 절차
실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 채택된 경우 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에서 수행하였다. 적절할 경우 무수 용매를 비롯한 시판 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였다 (일반적으로, 미국 위스콘신주 밀워키의 알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-씰 (Sure-Seal)TM 제품). 생성물은 일반적으로 진공 하에서 건조시킨 후, 추가의 반응을 수행하거나 생물학적 시험에 제공하였다. 질량 분광법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LCMS), 대기압 화학 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광법 (GCMS) 기기로부터 보고한다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 채택된 중수소화된 용매로부터의 잔류의 피크에 참조된 백만분율 (ppm, δ)로 표현한다.
다른 실시예 또는 방법에서 합성 참조 절차에 대해, 반응 조건 (반응의 길이 및 온도)은 다양할 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어 박층 크로마토그래피 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광법을 수행하고, 적절할 경우 후처리하였다. 정제는 실험 사이에 다양할 수 있으며: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 흡수제, 용매 및 용매 비율은 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택하였음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, HPLC 정제는 정상 정지 상, 역 정지 상, 키랄 정지 상, 및 초임계 용리액의 사용을 비롯한 다양한 방식으로 수행될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 크로마토그래피 및 HPLC 정제에 대한 조건의 적절한 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
하기 제조는 이어지는 방법 및 실시예에 사용된 특정 중간체의 제조를 기재한다. 하기 제조, 방법 및 실시예는 본 발명의 특정 실시양태 및 그에 대한 제조를 예시하는 것으로 의도되며, 청구범위를 비롯한 명세서를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 반응물은 상업적으로 얻었다.
달리 지시되지 않는다면, 하기 약어는 지시된 의미를 갖는다:
APCI - 대기압 화학 이온화
br. - 넓은 피크
℃ - 섭씨 도
CDCl3 - 중수소화된 클로로포름
CD3OD- 중수소화된 메탄올
d - 이중선 피크
dd - 이중 이중선 피크
D2O - 산화듀테륨
dmso-d6 - 과중수소화된 디메틸 술폭시드
dt - 이중 삼중선 피크
g - 그램(들)
H (예를 들어, 1 H, 2 H) - 수소(들)
hr - 시간(들)
LC - 액체 크로마토그래피
m - 다중선
M - 몰농도
mg - 밀리그램(들)
MHz - 메가헤르츠
min - 분(들)
mL - 밀리리터(들)
mmol - 밀리몰(들)
mp - 융점
MS - 질량 스펙트럼
NMR - 핵 자기 공명
pH - 히드로늄 이온 농도의 마이너스 로그
psi - 제곱 인치 당 파운드
q - 사중선 피크
s - 단일선 피크
t - 삼중선 피크
td - 삼중 이중선 피크
μL - 마이크로리터
달리 지시되지 않는다면, 하기 화학식 및 두문자어는 지시된 의미를 갖는다:
AcOH - 빙초산
BF3-Et2O - 붕소 트리플루오라이드 에테레이트
BHT - 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀
CHCl3 - 클로로포름
DAST - (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCM - 디클로로메탄
DMAP - (4-디메틸아미노)피리딘
DMF - 디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
EDCI - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N - 트리에틸아민
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
HCl - 염산
HNO3 - 질산
H2SO4 - 황산
H3PO4 - 인산
LDA - 리튬 디이소프로필아미드
MeCN - 아세토니트릴
MeOH - 메탄올
MgSO4 - 무수 황산마그네슘
K2CO3 - 탄산칼륨
K3PO4 - 무수 3염기성 인산칼륨
KOH - 수산화칼륨
MTBE - 메틸 t-부틸 에테르
Na2CO3 - 탄산나트륨
Na2SO4 - 무수 황산나트륨
NaBH4 - 수소화붕소나트륨
NaHCO3 - 중탄산나트륨
NaOH - 수산화나트륨
NFSI - N-플루오로(비스벤젠술포닐)이미드, CAS 133745-75-2
NH4Cl - 염화암모늄
POCl3 - 옥시염화인
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라히드로푸란
TMSCl - 클로로트리메틸실란
제조예
제조예 1: 1 - 클로로 -7- 메톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P1 )
단계 1. 메틸 4- 아이오도 -3- 메톡시벤조에이트 (CAS 35387-92-9, C1 )의 합성.
DMF (65 L) 중 3-히드록시-4-아이오도벤조산 (CAS 58123-77-6, C12) (10800 g, 40.9 몰)의 용액에 K2CO3 (25398 g, 184 몰)를 첨가한 후, 디메틸 술페이트 (11352 g, 90 몰)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 약 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, EtOAc (50 L)로 희석하고, 셀라이트 (Celite)®의 플러그를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc (10 L X 3)로 철저하게 세척하였다. 합한 EtOAc 여액을 물에 부었다. 약 30분 동안 교반한 후, EtOAc 층을 분리하고, 이를 추가로 물, 1 M NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C1을 제공하였다. 수득량: 11750 g (98％).
단계 2. (4- 아이오도 -3- 메톡시페닐 )메탄올 (CAS 244257-61-2, C2 )의 합성.
THF (35 L) 중 화합물 C1 (11750 g, 40.2 몰)의 용액에 NaBH4 (7645 g, 201.09 몰)를 첨가하고, 환류시켰다. 환류 동안, MeOH (25 L)를 시간 당 약 1 L의 속도로 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응의 완료 후, 이를 차가운 희석제 HCl의 용액에 부었다. 일단 과량의 NaBH4를 켄칭한 후, 용액을 여과하고, EtOAc (2.5 L X 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 조 물질을 MTBE로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 C2를 제공하였다. 수득량: 9900 g (93％).
단계 3. 4- 아이오도 -3- 메톡시벤즈알데히드 (CAS 121404-83-9, C3 )의 합성.
CHCl3 (186 L) 중 화합물 C2 (9900 g, 34.5 몰)의 용액에 이산화망간 (18000 g, 207 몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 이를 CHCl3로 철저하게 세척하였다. CHCl3를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 C3을 제공하였다. 수득량: 9330 g (95％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
단계 3. 6- 아이오도 -7- 메톡시이소퀴놀린 (CAS 244257-63-4, C4 )의 합성.
톨루엔 (60 L) 중 화합물 C3 (9300 g, 35 몰)의 용액에 아미노 아세트알데히드 디메틸 아세탈 (5590 g, 53 몰)을 첨가하고, 혼합물을 약 4시간 동안 딘- 스타르크 (Dean - Stark) 물 분리기의 사용에 의해 유리된 물을 제거하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (22305 g, 106 몰), 그 후 BF3-Et2O (15080 g, 106 몰)를 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 교반하고, 얼음 및 수산화암모늄의 혼합물에 부음으로써 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (10 L X 3)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 잔류물을 제공하였다. 이를 MTBE 및 헥산의 혼합물 (1:1 v/v, 30 L), 그 후 6 M HCl (9 L)로 교반하면서 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, MTBE로 세척하였다. 고체를 EtOAc (5 L)에 현탁시키고, 수산화암모늄으로 알칼리로 만들었다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 C4를 갈색 고체로서 제공하였다. HPLC (230 nm)는 이것이 약 83％ 순수함을 나타내었다.
조 물질 (1000 g)을 AcOH (2.5 L)에 흡수시키고, 약 25℃에서 약 90분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, AcOH (500 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물 (4 L)로 세척하고, 약 70 내지 75℃에서 약 5시간 동안 오븐 건조시켜 약 780 g의 순수한 C4를 제공하였다. 유사하게, 잔류의 조 C4 (4 kg)를 정제하여 표제 화합물 C4를 제공하였다. 수득량: 4300 g (42％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H) 4.00 (s, 3 H).
단계 4. 7- 메톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( C5 )의 합성.
DMSO (39 L) 중 화합물 C4 (4300 g, 15 몰)의 용액에 시안화구리(I) (2954 g, 33 몰)를 첨가하고, 혼합물을 약 120℃로 약 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 수산화암모늄의 혼합물 (40 L)에 부음으로써 켄칭하고, 여과하였다. 여액을 EtOAc (10 L X 2)로 추출하였다. 교반하면서, 고체 잔류물을 다시 수산화암모늄 용액 (10 L) 및 EtOAc (10 L)로 처리하였다. 여과 후, 침전된 물질을 MeOH 및 CHCl3의 혼합물 (1:9, v/v)로 수 회 반복적으로 세척하고, 합한 추출물을 염수로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 C5를 제공하였다. 수득량: 2250 g (87％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (br. s, 1 H), 8.55 (br. s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H).
단계 5. 7- 메톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 N- 옥시드 ( C6 )의 합성.
DCM (5 L) 중 화합물 C5 (500 g, 2.7 몰)의 용액에 30％ 퍼아세트산 (413 g, 5.4 몰, 2 당량)을 약 40 내지 45℃에서 약 4시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이 단계에서, 50％의 출발 물질이 소비되었으며, 추가의 전환을 위해 추가의 2 당량의 퍼아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 40 내지 45℃에서 가열하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 대략 추가의 8시간 후, 흔적량의 출발 물질이 여전히 잔류하였다. 추가의 0.5 당량의 퍼아세트산을 첨가하고, 반응을 약 5시간 동안 계속하였다. 불균질한 반응 덩어리를 약 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 물 (2 L X 3)로 세척하고, 이어서 아세톤 (2 L)으로 연화처리하였다. 건조시켜 250 g의 화합물 C6을 얻었다.
여과로부터 생성된 DCM 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 L)으로 세척하였다. 생성된 수성 층을 DCM (1.5 L X 2)으로 역-추출하고, 합한 DCM 층을 염수로 세척하였다. 농축시켜 150 g의 화합물 C6을 얻었다.
원래 여과로부터의 산성 물 층을 포화 수성 Na2CO3 용액 (5 L)으로 알칼리로 만들고, DCM (1 L X 2)으로 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 30 g의 화합물 C6을 제공하였다. 화합물 C6의 배치를 합하여 표제 화합물 C6을 제공하였다. 수득량: 430 g (80％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.18 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H).
단계 5. 1- 클로로 -7- 메톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P1 )의 합성.
DCM (14 L) 중 화합물 C6 (700 g, 3.5 몰)의 현탁액에 포스포릴 클로라이드 (333.5 mL, 3.5 몰)를 약 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물은 균질한 용액이었으며, 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 얼음 물 (5 L)에 붓고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 L X 2), 그 후 물로 세척하였다. 건조시켜 93％ HPLC 순도를 갖는 360 g의 화합물 P1을 얻었다.
여과로부터 생성된 DCM 층을 분리하였다. 여과로부터 생성된 수성 층을 DCM (1 L X 2)으로 추출하였다. 합한 DCM 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액, 그 후 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. DCM 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 75％ HPLC 순도를 갖는 300 g의 화합물 P1을 제공하였다. 이 물질을 AcOH (900 mL) 및 EtOAc (1200 mL) 혼합물의 혼합물에 흡수시킨 후, 약 70 내지 75℃로 약 30분 동안 가열하였다. 고체를 혼합물이 여전히 고온 (약 70℃)일 동안 여과하였다. 고체를 추가로 EtOAc (300 mL), 그 후 헥산 (350 mL)으로 세척하고, 건조시켜 95％ HPLC 순도를 갖는 200 g의 화합물 P1을 제공하였다.
93％ HPLC 순도를 갖는 P1 (360 g, 93％)을 추가로 EtOAc 및 MTBE의 혼합물 (1:1, v/v)로의 연화처리에 의해 정제하고, 여과하였다. 건조시켜 300 g의 화합물 P1을 회수하였다. P1의 배치를 합하여 표제 화합물 P1을 제공하였다. 수득량: 500 g (65％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.15 (s, 3 H).
제조예 2: 1 - 클로로 -7- 이소프로폭시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P2 )
Figure 112016106733034-pct00034
단계 1. 3- 브로모 -4- 이소프로폭시벤즈알데히드 (CAS 191602-84-3, C7 )의 합성.
무수 DMSO (15 L) 중 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드 (1500 g, 7.5 mol) 및 K2CO3 (1290 g, 9.3 mol)의 혼합물을 2-브로모프로판 (1010 g, 8.2 mol)으로 처리하고, 약 55℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 200 g (1.6 mol)의 2-브로모프로판을 첨가하고, 반응을 대략 추가의 4시간 동안 계속하였다. 반응물을 약 30℃로 냉각시키고, EtOAc (22.5 L) 및 물 (22.5 L)을 첨가하였다. EtOAc 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 X 7.5 L)로 역-추출하였다. 합한 EtOAc 상을 물 (2 x 15 L), 그 후 염수 (15 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C7을 제공하였다. 수득량: 1800 g (99％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1 H), 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.76 - 7.79 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 1.42 - 1.44 (d, 6 H).
단계 2. (E)-3-(3- 브로모 -4- 이소프로폭시페닐 )아크릴산 (CAS 1344851-82-6, C8 )의 합성.
무수 피리딘 (7.56 L) 중 화합물 C7 (1800 g, 7.4 mol)을 말론산 (1002 g, 9.6 mmol) 및 피페리딘 (316 g, 3.7 mmol)으로 처리하고, 약 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하였다. 이를 차가운 물 (37.8 L)로 처리하고, 약 0.5시간 동안 교반한 후, AcOH (약 300 mL)로 산성화시켜 pH를 약 4.0으로 조정하였다. 현탁액을 약 1시간 동안 격렬하게 교반하여 모든 고체를 파쇄한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3.6 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 C8을 제공하였다. 수득량: 2014 g (95％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.94 - 7.95 (d, 1 H) 7.64 - 7.67 (dd, 1 H), 7.48 - 7.52 (d, 1 H), 7.14 - 7.16 (d, 1 H), 6.43 - 6.47 (d, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H).
단계 3. (E)-3-(3- 브로모 -4- 이소프로폭시페닐 )아크릴로일 아지드 ( C9 )의 합성.
아세톤 (17.5 L) 중 화합물 C8 (1000 g, 3.5 mol)의 교반된 용액에, Et3N (355 g, 3.5 mol)을 첨가하고, 혼합물을 약 -5℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (495 g, 4.56 mol)를 온도를 약 -5℃에서 유지하면서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 약 -5℃에서 대략 추가의 1시간 동안 교반하였다. 물 (1264 mL) 중 아지드화나트륨 (342 g, 5.3 mol)의 용액을 약 -5℃에서 서서히 첨가하였다. 아지드화나트륨 용액의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 약 25℃로 서서히 가온하고, 약 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 물 (50 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 약 25℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (2 L)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 C9를 제공하였다. 수득량: 978 g (90％). 1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.74 - 7.77 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.16 - 7.20 (d, 1 H), 6.60 - 6.66 (d, 1 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 1.29 - 1.32 (d, 6 H).
단계 4. 6- 브로모 -7- 이소프로폭시이소퀴놀린 -1(2H)-온 ( C10 )의 합성.
약 230℃로 예비-가열된 디페닐 에테르 (8 L) 및 트리 n-부틸 아민 (328 g, 1.77 mol)의 혼합물에, 디페닐 에테르 (2.5 L)에 용해된 화합물 C9 (550 g, 1.77 mol)를 온도를 약 230℃로 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 교반 및 가열을 약 0.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 헥산 (27.5 L)에 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 약 0.5시간 동안 교반하였다. 조 침전물을 여과하고, 침전물을 차가운 헥산 (5.5 L)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에서 건조시켜 310 g의 조 C10을 제공하였다.
이 반응을 3회 더 반복하여 1064 g의 조 C10을 제공하였다. 이를 환류에서 THF (5.3 L)에 용해시키고, 약 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 약 0.5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 574 g의 C10을 제공하였다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 181 g을 제공하여 표제 화합물 C10을 제공하였다. 수득량: 755 g (46％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.26 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 - 7.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.91 (m, 1 H), 1.51 - 1.52 (d, 6 H).
단계 5. 7- 이소프로폭시 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( C11 )의 합성.
화합물 C10 (490 g, 1.74 mol) 및 시안화아연 (265 g, 2.25 mol)을 건조 DMF (9.8 L)에 첨가하고, 25℃에서 약 5분 동안 잘 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 약 20분 동안 탈기시킨 후, 테트라(키스)트리페닐포스핀팔라듐 (0) (120 g, 0.104 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 5분 동안 교반한 후, 약 100℃로 가열하였다. 혼합물을 약 100℃에서 약 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, EtOAc (4.9 L)로 희석하고, 약 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 EtOAc (1 L)로 세척하였다. 합한 여액을 약 10 torr의 압력에서 약 75℃에서 농축시켰다. 물 (4.9 L)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (1 L)로 세척하고, 진공 하에서 약 60℃에서 건조시켰다. 침전물을 약 0.5시간 동안 MTBE (4.9 L)와 함께 교반하고, 여과하였다. 이 공정을 2회 더 반복한 후, 필터 케이크를 MTBE (0.5 L)로 세척하고, 진공 하에서 약 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 C11을 제공하였다. 수득량: 390 g (98％) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.26 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.54 - 7.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.99 (m, 1 H), 1.51 - 1.52 (d, 6 H).
단계 6. 1- 클로로 -7- 이소프로폭시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P2 )의 합성.
화합물 C11 (390 g, 1.7 mol) 및 POCl3 (10.97 kg, 71.5 mol)를 약 25℃에서 약 5분 동안 교반한 후, 약 100℃로 가열하고, 약 100℃에서 약 0.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 감압 하에서 약 60℃에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음 (7.8 kg)으로 켄칭한 후, 혼합물이 약 pH = 7이 될 때까지 교반하면서 25％ K2CO3 용액 (7.8 L)으로 중화시켰다. 용액을 DCM (3 x 5 L)으로 추출하고, 합한 추출물을 10％ NaHCO3 용액 (2 x 3.9 L)으로 세척하였다. DCM을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. n-헵탄 (3.9 L)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 약 25℃에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (390 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 약 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 P2를 제공하였다. 수득량: 338 g (80％) 1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.73 (s, 1 H), 8.29 - 8.31 (d, 1 H), 7.89 - 7.91 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 5.02 - 5.06 (m, 1 H), 1.41 - 1.43 (d, 6 H).
제조예 3: 4 - 클로로 -6- 메톡시퀴나졸린 -7- 카르보니트릴 ( P3 )
단계 1. 3-히드록시-4- 아이오도벤조산 (CAS 58123-77-6, C12 )의 합성.
물 (180 mL) 중 3-히드록시벤조산 (25 g, 181 mmol)의 교반된 용액에 1 M 수성 NaOH (188 mL) 및 아이오드화나트륨 (28.1 g, 188 mmol)을 첨가한 후, 수성 차아염소산나트륨 용액 (0.9 M, 209 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 얼음에서 냉각시키고, 진한 HCl로 pH = 3으로 산성화시켰다. 충분한 양의 10％ 아스코르브산 용액을 첨가하여 무색 혼합물을 제공하였다. 잔류의 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C12를 제공하였다. 수득량: 34 g (71％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.98 (br s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H).
단계 2. 메틸 4- 아이오도 -3- 메톡시벤조에이트 (CAS 35387-92-9, C13 )의 합성.
약 0℃의 DMF (300 mL) 중 화합물 C12 (84 g, 318 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (177 g, 1273 mmol), 그 후 메틸 아이오다이드 (79.3 mL, 1273 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, EtOAc (2 L)로 희석하고, 물 (600 mL x 2), 그 후 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. EtOAc를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C13을 제공하였다. 수득량: 84 g (90％) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H).
단계 3. 메틸 4- 아이오도 -5- 메톡시 -2- 니트로벤조에이트 ( C14 )의 합성.
AcOH (92 mL) 중 화합물 C13 (10 g, 38 mmol)의 교반된 용액을 70％ 진한 HNO3 (11.9 mL)로 약 25℃ 수조에서 냉각시키면서 처리한 후, 아세트산 무수물 (46 mL)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 약 70℃에서 예비-가열된 오일 조에 정치시켰다. 약 2시간 후, 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 1 M NaOH 용액 (200 mL)으로 희석하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C14를 제공하였다. 수득량: 10 g (78％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.50 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H).
단계 4. 메틸 2-아미노-4- 아이오도 -5- 메톡시벤조에이트 ( C15 )의 합성.
MeOH (300 mL) 중 화합물 C14 (19 g, 56 mmol)의 교반된 용액에 120 mL의 6 M HCl 중 염화 제1주석 2수화물 (40.7 g, 180 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 플루오르화칼륨의 포화 수용액과 함께 교반하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 헥산의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 C15를 제공하였다. 수득량: 14 g (81％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.35 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H).
단계 5. 7- 아이오도 -6- 메톡시퀴나졸린 -4(3H)-온 ( C16 )의 합성.
포름아미드 (170 mL) 중 화합물 C15 (17 g, 55 mmol)의 교반된 용액을 약 160℃에서 약 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 물 (170 mL)로 희석하고, 약 10℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물, 그 후 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 C15를 제공하였다. 수득량: 12 g (71％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.14 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 3.93 (s, 3 H).
단계 6. 6- 메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -7- 카르보니트릴 ( C17 )의 합성.
디메틸 아세트아미드 (80 mL) 중 화합물 C16 (16 g, 53 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 약 15분 동안 탈기시킨 후, 시안화아연 (6.22 g, 53 mmol), 그 후 TMEDA (2.38 mL, 16 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4.85 g, 5.3 mmol) 및 크산트포스 (Xantphos) (3.06 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 80℃에서 약 5시간 동안 아르곤 하에서 가열한 후, 약 25℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (1 L)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 MeOH 및 DCM의 혼합물 (1/4, v/v)에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C17을 제공하였다. 수득량: 5.4 g (50％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.47 (br. s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H).
단계 7. 4- 클로로 -6- 메톡시퀴나졸린 -7- 카르보니트릴 ( P3 )의 합성.
화합물 C17 (10 g, 49.8 mmol) 및 POCl3 (250 mL)의 혼합물을 약 100℃에서 약 16시간 동안 가열한 후, 약 25℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 에틸 아세테이트 용액을 물, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P3을 제공하였다. 수득량: 2.8g (27％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 9.11 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.14 (s, 3 H).
제조예 4: 4 - 클로로 -6- 이소프로폭시퀴놀린 -7- 카르복스아미드 ( P4 )
Figure 112016106733034-pct00035
단계 1. 메틸 2-히드록시-5- 니트로벤조에이트 ( C18 )의 합성.
진한 H2SO4 (150 mL)를 건조 MeOH (5 L) 중 2-히드록시-5-니트로벤조산 (1000 g, 5.4 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응의 완료 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 남겨두었다. 여액을 농축시켜 고체 잔류물을 제공하였다. 이 잔류물 및 이전의 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 그 후, EtOAc를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C18을 제공하였다. 수득량: 900 g (84％) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1 H), 8.80 - 8.79 (d, 1 H), 8.31 - 8.35 (dd, 1 H), 7.07 - 7.10 (d, 1 H), 4.04 (s, 3 H).
단계 2. 메틸 2- 이소프로폭시 -5- 니트로벤조에이트 ( C19 )의 합성.
화합물 C18 (900 g, 4.56 mol), 트리페닐포스핀 (1.33 kg, 5.02 mol) 및 2-프로판올 (3.8 kg, 5.02 mol)을 건조 THF (18 L)에 용해시키고, 약 5℃로 냉각시켰다. 디-이소프로필-아조디카르복실레이트 (1.01 kg, 5.02 mol)를 첨가하고, 반응물을 약 25℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (5 L)로 처리하였다. 잔류하는 비용해된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C19를 제공하였다. 수득량: 760 g (70％) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1 H), 8.29 - 8.34 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.73 - 4.77 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.33 (d, 6 H).
단계 3. 메틸 5-아미노-2- 이소프로폭시벤조에이트 ( C20 )의 합성.
EtOH (12 L) 중 화합물 C19 (760 g, 3.17 mol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (76 g)으로 처리하고, 이 혼합물을 약 1시간 동안 약 25℃에서 수소의 분위기 하에서 약 50 psig에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가의 EtOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물 C20을 제공하였다. 수득량: 600 g (60％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 6.83 - 6.85 (d, 1 H), 6.76 - 6.79 (dd, 1 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.80 - 3.60 (br. s, 2 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H).
단계 4. 메틸 5-(((2,2-디메틸-4,6- 디옥소 -1,3-디옥산-5- 일리덴 ) 메틸 )아미노)-2-이소프로폭시벤조에이트 ( C21 )의 합성.
EtOH (7 L) 중 화합물 C20 (600 g, 2.88 mol), 멜드럼 산 (640 g, 3.44 mol), 및 트리에틸 오르토포르메이트 (560 g, 3.44 mol)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 C21을 제공하였다. 수득량: 620 g (60％) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.07 - 11.17 (br. d, 1 H), 8.53 - 8.58 (d, 1 H), 7.69 - 7.70 (d, 1 H), 7.29 - 7.33 (dd, 1 H), 7.02 - 7.05 (d, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 1.75 (d, 6 H), 1.38 -1.40 (d, 6 H).
단계 5. 메틸 6- 이소프로폭시 -4-옥소-1,4- 디히드로퀴놀린 -7- 카르복실레이트 ( C22 )의 합성.
화합물 C21 (20 g, 55 mmol)을 약 240℃에서 예비-가열된 다우썸 A (480 mL)에 일부분씩 나누어 첨가하였다. 가열 및 그 온도에서의 교반을 첨가의 완료 후 대략 추가의 5분 동안 계속하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.2 g의 화합물 C22 및 메틸 6-이소프로폭시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물을 제공하였다. 이 절차를 동일한 규모로 29회 더 반복하여 표제 화합물 C22 및 메틸 6-이소프로폭시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물을 제공하였다. 수득량: 311 g (72％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.90 (s, 2 H), 7.94 - 7.92 (d , 1 H), 7.87 - 7.86 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.62 - 7.54 (m, 3 H), 6.01 - 6.02 (d, 1 H), 5.93 - 5.91 (d, 1 H), 4.72 - 4.66 (m, 1 H), 4.62 -4.56 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H), 1.20 - 1.22 (d, 6 H).
단계 6. 6- 이소프로폭시 -4-옥소-1,4- 디히드로퀴놀린 -7- 카르복실산 ( C23 )의 합성.
화합물 C22 및 메틸 6-이소프로폭시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (311 g, 1.19 mol)의 혼합물을 THF (1.55 L) 및 물 (1.55 L)에 첨가하였다. 수산화리튬 1수화물 (199 g, 4760 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 메틸 6-이소프로폭시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트가 수성 상으로부터 부재할 때까지 EtOAc로 4회 추출하였다. 수성 층을 1 M HCl의 첨가에 의해 약 pH = 1로 조정하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C23을 제공하였다. 수득량: 129 g (44％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.6 - 13.0 (br. s, 1 H), 8.04 - 8.06 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.20 - 6.22 (d, 1 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 1.30 - 1.32 (d, 6 H).
단계 7. 4- 클로로 -6- 이소프로폭시퀴놀린 -7- 카르복스아미드 ( P4 )의 합성.
화합물 C23 (129 g, 520 mmol) 및 POCl3 (2 L)의 혼합물을 환류 하에서 약 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 어두운 오일을 제공하고, 이를 즉시 약 0℃의 디옥산 중 암모니아 기체의 포화 용액 10 L로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 L)으로 희석하고, 물로 세척하였다. DCM 추출물을 농축시켜 고체 잔류물을 얻고, 이를 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 P4를 제공하였다. 수득량: 55 g (40％) 1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.90 (s, 1 H), 8.71 - 8.72 (d, 1 H), 7.80 (br. s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 1.47 (d, 6 H).
제조예 5: 5 -히드록시-3- 메톡시 -2- 나프타미드 ( P5 )
단계 1. 메틸 3,5-디히드록시-2- 나프토에이트 ( C24 )의 합성.
무수 MeOH (16 L) 중 3,5-디히드록시-2-나프토산 (2.2 kg, 10.8 mol)의 용액을 25℃ 미만으로 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드 (2.56 kg, 21.5 mol)를 약 3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 500 g의 티오닐 클로라이드를 서서히 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 대략 추가의 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 차가운 물에 흡수시켰다. 생성된 현탁액을 수성 NaHCO3로 약 pH = 8로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물 (0.5 L x 3)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 C24를 제공하였다. 수득량: 2.25 kg (96％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (d, 1 H), 7.14 - 7.18 (t, 1 H), 6.88 - 6.90 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
단계 2. 메틸 5-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-3-히드록시-2- 나프토에이트 ( C25 )의 합성.
1,2-디클로로에탄 (7.5 L) 중 화합물 C24 (500 g, 2.3 mol)의 용액에 이미다졸 (233 g, 3.4 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 45℃로 가열하고, 약 45분 동안 교반한 후, t-부틸디페닐실릴 클로라이드 (453 g, 2.7 mol)를 적가하였다. 그 후, 혼합물을 약 65℃로 가열하고, 그 온도에서 약 2시간 동안 유지하였다. 물 (3 L)을 혼합물에 첨가하고, 디클로로에탄 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (1 L x 2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물 (2 L x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 차가운 MeOH를 잔류물에 첨가하고, 약 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 MeOH로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 C25를 제공하였다. 수득량: 900 g (86％). 이 공정을 반복하여 추가의 화합물 C25를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 10.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 - 7.72 (t, 4 H), 7.52 (m, 7 H), 6.90 - 6.96 (t, 1 H), 6.37 - 6.41 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H).
단계 3. 메틸 5-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-3- 메톡시 -2- 나프토에이트 ( C26 )의 합성.
트리페닐포스핀 (1.15 kg, 4.4 mol)을 THF (13 L)에 용해시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (885 g, 4.4 mol)로 교반 및 온도를 약 25℃ 미만으로 유지하도록 냉각시키면서 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올 (876 mL, 21.9 mol)을 온도를 대략 25℃ 미만으로 유지하도록 냉각시키면서 약 1시간의 기간에 걸쳐 혼합물 내로 첨가하였다. 화합물 C25 (1.0 kg, 2.2 mol)를 혼합물 내로 일부분씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 약 80℃로 약 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이를 환류 하에서 EtOH 및 석유 에테르의 3/1 혼합물과 함께 약 1시간 동안 가열하여 표제 화합물 C26을 제공하였다. 수득량: 500 g (49％). 이 공정을 반복하여 추가의 화합물 C26을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.24 (s, 1 H), 7.61 - 7.77 (m, 5 H), 7.42 - 7.52 (m, 7 H), 7.01 - 7.06 (t, 1 H), 6.50 - 6.53 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H).
단계 4. 5-히드록시-3- 메톡시 -2- 나프토산 ( C27 )의 합성.
화합물 C26 (1.33 kg, 2.8 mol) 및 수산화리튬 1수화물 (475 g, 11.3 mol)을 THF (3 L), MeOH (500 mL) 및 물 (3 L)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (4 L) 및 물 (2 L)로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc 상을 물 (2 L x 2)로 추출하였다. 합한 수성 상을 EtOAc (2 L x 2)로 추출한 후, 진한 HCl로 약 pH = 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (1 L x 3)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 C27을 제공하였다. 수득량: 533 g (86％).
이 공정을 반복하여 추가의 화합물 C27을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.80 (br. s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
단계 5. 5-히드록시-3- 메톡시 -2- 나프타미드 ( P5 )의 합성.
DMF (15 mL) 및 건조 THF (2 L)의 혼합물 중 화합물 C27 (80 g, 360 mmol)의 현탁액을 약 25℃에서 옥살릴 클로라이드 (64 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 약 1시간 동안 교반한 후, 이를 농축 건조시키고, 잔류물을 2 L의 건조 THF에 현탁시키고, 얼음에서 냉각시켰다. 진한 수산화암모늄 (220 mL)을 약 5 내지 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 약 25℃에서 대략 추가의 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)를 첨가하고, THF를 감압 하에서 증발시켰다. 물 (1 L)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOAc에 현탁시키고, 환류 하에서 약 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 P5를 제공하였다. 수득량: 51 g (65％). 이들 단계의 반복에 의해, 총 1.0 kg의 P5를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.80 - 7.81 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.61 (br. s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.41 (d, 2 H), 7.19 - 7.20 (t, 1 H), 6.97 - 6.99 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H).
5-히드록시-3- 이소프로폭시 -2- 나프타미드 ( P6 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00036
이 화합물을 화합물 P5와 동일한 방식으로 단계 3에서 화합물 C25의 반응에서 MeOH를 2-프로판올로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P6을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 9.00 - 10.8 (br. s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.35 - 7.37 (d, 1 H), 7.16 - 7.20 (t, 1 H), 6.90 - 6.91 (d, 1 H), 4.80 - 4.86 (m, 1 H), 1.39 - 1.41 (d,1 H).
제조예 6: 1 - 클로로 -7- 에톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P7 )
Figure 112016106733034-pct00037
단계 1. 1- 클로로 -7- 히드록시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( C28 )의 합성. 250 mL의 DCM 중 화합물 P2 (10.0 g, 40.6 mmol)의 교반된 용액에 무수 염화알루미늄 (16.3 g, 122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 약 4시간 동안 가열하였다. 상청액 액체를 경사분리에 의해 제거하고, 얼음을 플라스크에 잔류하는 잔류물에 첨가하고, 이를 수동으로 파쇄하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 이 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 C28을 제공하였다. 수득량: 8.1 g (97％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.95 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
단계 2. 1- 클로로 -7- 에톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P7 )의 합성. 190 mL의 DMF 중 화합물 C28 (9.0 g, 44.1 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡시드 (6.9 g, 61.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 약 15분 후, 아이오도에탄 (8.8 mL, 110 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 그 후, 침전물을 MeOH 및 디에틸 에테르의 혼합물 (9/1, v/v)로 연화처리하여 표제 화합물 P7을 제공하였다. 수득량: 7.6 g (83％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.72 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.37 (q, 2 H), 1.47 (t, 3 H).
1- 클로로 -7-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P8 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00038
이 화합물을 화합물 P7과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C28의 반응에서 아이오도에탄을 3-브로모프로프-1-인으로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P8을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.78 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.79 (s, 1 H).
1- 클로로 -7- 메톡시 -d 3 -이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P9 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00039
이 화합물을 화합물 P7과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C28의 반응에서 아이오도에탄을 메틸-d3 4-메틸벤젠술포네이트로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P9를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.73 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H).
1- 클로로 -7-(2- 메톡시에톡시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P10 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00040
이 화합물을 화합물 P7과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C28의 반응에서 아이오도에탄을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P10을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 4.40 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H).
제조예 7; 1- 클로로 -7-( 시클로프로필메톡시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P11 )
Figure 112016106733034-pct00041
단계 1. 1- 클로로 -7-( 시클로프로필메톡시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P11 )의 합성.
THF (8 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.78 g, 3.0 mmol)의 용액을 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.61 g, 3 mmol)로 처리하였다. 약 5분 후, 시클로프로필메탄올 (0.29 g, 4.0 mmol), 그 후 화합물 C28 (0.41 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1.5시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 P11을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 0.65 (d, 2 H), 0.46 (d, 2 H).
1- 클로로 -7- tert - 부톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P12 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00042
이 화합물을 화합물 P11과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C28의 반응에서 시클로프로필메탄올을 2-메틸-2-로판올로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P12를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 1.63 (s, 9 H)
1- 클로로 -7- 시클로부톡시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P13 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00043
이 화합물을 화합물 P11과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C28의 반응에서 시클로프로필메탄올을 시클로부탄올로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P13을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.10 (quin, 1 H), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 2.26 - 2.18 (m, 2 H), 1.93 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 - 1.73 (m, 1 H).
1- 클로로 -7-( 옥세탄 -3- 일옥시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P14 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00044
이 화합물을 화합물 P11과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C28의 반응에서 시클로프로필메탄올을 옥세탄-3-올로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P14를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.81 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.63 - 5.81 (m, 1 H), 5.06 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H).
제조예 8: 4 - 클로로 -6- 이소프로폭시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P15 )
Figure 112016106733034-pct00045
단계 1. 4- 클로로 -6- 이소프로폭시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P15 )의 합성
옥시염화인 (28.2 mL, 303 mmol)을 교반하면서 DCM (300 mL) 중 화합물 P4 (20 g, 75.8 mmol), 피리딘 (91 mL, 1.13 mol) 및 이미다졸 (10.3 g, 151.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 차가운 물 (100 mL)로 켄칭하고, 온도를 대략 5℃ 미만으로 유지하기에 충분하도록 서서히 첨가하였다. 교반을 대략 추가의 20분 동안 냉각시키면서 계속하였다. 그 후, 혼합물을 1 M HCl (500 mL)에 붓고, 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 1 M HCl, 물, Na2CO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 P15를 제공하였다. 수득량: 12 g (64％) 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.85 (quin, 1 H), 1.50 (d, 6 H).
제조예 9: 4 - 클로로 -6- 메톡시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P16 )
단계 1. 4- 클로로 -6- 히드록시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( C29 )의 합성
180 mL의 DCM 중 화합물 P15 (12.0 g, 48.6 mmol)의 교반된 용액에 무수 염화알루미늄 (20.6 g, 155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 0.1 M HCl (400 mL)과 함께 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류의 고체를 여과하고, 물, MeOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 C29를 제공하였다. 수득량: 9.6 g (96％) 1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 11.82 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H); 8.56 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
단계 2. 4- 클로로 -6- 메톡시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P16 )의 합성
DMF (190 mL) 중 화합물 C29 (9.6 g, 46.9 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡시드 (6.8 g, 61 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 약 15분 후, 아이오도메탄 (7.3 mL, 117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 이 고체를 물, 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 P15를 제공하였다. 수득량: 8.1 g (79％) 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H); 7.52 (s, 1 H), 4.09 (s, 3 H).
4- 클로로 -6- 에톡시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P17 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00046
이 화합물을 화합물 P16과 동일한 방식으로 단계 3에서 화합물 C30의 반응에서 아이오도메탄을 아이오도에탄으로 대체하여 제조하여 표제 화합물 P17을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 8.72 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.38 (q, 2 H), 1.46 (t, 3 H).
제조예 10: 1 - 클로로 -7-( 디플루오로메톡시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P18 )
Figure 112016106733034-pct00047
단계 1. 1- 클로로 -7-( 디플루오로메톡시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( P18 )의 합성.
DMF (2 mL) 중 화합물 C27 (164 mg, 0.8 mmol)의 용액을 소듐 디플루오로아세테이트 (95 mg, 0.8 mmol) 및 탄산세슘 (285 mg, 0.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 60℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25 mL의 물 및 25 mL의 EtOAc로 희석하고, EtOAc를 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P18을 제공하였다. 수득량 133 mg (65％). 1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 8.93 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.70 (t, 1 H).
제조예 11: 6 - 브로모 -1- 클로로 -7-( 트리플루오로메톡시 )이소퀴놀린 ( P19 )
Figure 112016106733034-pct00048
단계 1. 6- 브로모 -1- 클로로 -7-( 트리플루오로메톡시 )이소퀴놀린 ( P19 )의 합성. 6 mL의 POCl3 중 6-브로모-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-1(2H)-온 (CAS 1445564-99-7, 410 mg, 1.3 mmol)의 현탁액을 환류 하에서 약 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에서 냉각시킨 후, 격렬하게 교반하면서 얼음 물에 부었다. 얼음이 용해된 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. EtOAc를 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)과 함께 버블링이 일어나지 않을 때까지 교반하였다. EtOAc를 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P19를 제공하였다. 수득량 130 mg (31％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H).
제조예 12: 1 - 클로로 -7- 시클로프로폭시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P21 )
Figure 112016106733034-pct00049
단계 1. 1- 클로로 -7-(2- 클로로에톡시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( C166 )의 합성.
96 mL의 THF 중 화합물 C28 (2.4 g, 11.8 mmol), 2-클로로에탄올-1-(4-메틸벤젠술포네이트) (CAS 80-41-1, 5.5 g, 23.5 mmol), 트리톤 (Triton)-405 (6.63 g, 11.8 mmol) 및 탄산세슘 (4.58 g, 14.1 mmol)의 혼합물을 약 65℃에서 약 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C166을 제공하였다. 수득량: 2.0 g (64％). LCMS: MH+ = 267.0.
단계 2. 1- 클로로 -7-( 비닐옥시 )이소퀴놀린-6- 카르보니트릴 ( C167 )의 합성.
THF (50 mL) 중 화합물 C166 (1.4 g, 5.3 mmol)의 용액을 약 -20℃에서 15 mL의 THF 중 칼륨 t-부톡시드 (1.2 g, 10.6 mmol)의 용액으로 처리한 후, 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C167을 제공하였다. 수득량: 1.1 g (90％). LCMS: MH+ = 230.9.
단계 3. 1- 클로로 -7- 시클로프로폭시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P21 )의 합성.
50 mL의 DCM 중 화합물 C167 (220 mg, 0.9 mmol)의 용액을 약 0℃에서 에테르성 디아조메탄 (150 mL), 그 후 아세트산팔라듐(II) (25 mg)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P21을 제공하였다. 수득량: 30 mg (13％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.22 - 8.21 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51 - 7.50 (d, 1 H), 3.99 - 3.95 (m, 1 H), 0.97 -0.88 (m, 4 H).
제조예 13: 3 ,4- 디클로로 -6- 메톡시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P22 )
Figure 112016106733034-pct00050
단계 1. 3- 클로로 -7- 아이오도 -6- 메톡시퀴놀린 -4(1H)-온 ( C168 )의 합성.
AcOH (20 mL) 중 7-아이오도-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온 (CAS 1300031-68-8, 2.0 g, 6.6 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (976 mg, 7.3 mmol)의 용액을 약 35℃에서 약 18시간 동안 가열하였다. 이를 여과하고, 침전물을 건조시켜 표제 화합물 C168을 제공하였다. 수득량: 1.4 g (63％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (br. s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
단계 2. 3,4- 디클로로 -6- 메톡시퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P22 )의 합성.
피리딘 (26 mL) 중 화합물 C168 (2.6 g, 7.7 mmol) 및 시안화 제1구리 (1.31 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 약 120℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 현탁시키고, 농축시킨 후, POCl3 (15 mL, 160 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.47 g, 10.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 약 3시간 동안 가열한 후, 약 25℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3와 함께 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 건조 고체를 9/1 비율의 MeOH/DCM에 현탁시키고, 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 P22를 제공하였다. 수득량: 1.5 g (56％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.98 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.11 (s, 3 H).
제조예 14: 4 - 브로모 -1- 클로로 -7- 이소프로폭시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P23 )
Figure 112016106733034-pct00051
단계 1. 7- 이소프로폭시 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( C169 )의 합성.
물 (100 mL) 중 1,4-디옥산 (4 M, 100 mL) 중 화합물 P2 (10.0 g, 40 mmol) 및 염화수소의 용액을 밀봉된 튜브에서 약 120℃에서 약 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 C169를 제공하였다. 수득량: 7.5 g (81％). 1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 11.5 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.12 - 7.16 (t, 1 H), 6.53 - 6.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 1.35 - 1.37 (d, 6 H).
단계 2. 4- 브로모 -7- 이소프로폭시 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6- 카르보 니트릴 ( C170 )의 합성.
아세토니트릴 (150 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (14 g, 78 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (1.38 L) 중 화합물 C169 (15 g, 65 mmol)의 현탁액에 약 25℃에서 적가하고, 약 24시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 C170을 제공하였다. 수득량: 13.0 g (65％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.8 (br. s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.52 - 7.53 (d, 1 H), 4.92 - 4.98 (m, 1 H), 1.36 - 1.38 (d, 6 H).
단계 3. 4- 브로모 -1- 클로로 -7- 이소프로폭시이소퀴놀린 -6- 카르보니트릴 ( P23 )의 합성.
POCl3 (120 mL) 중 화합물 C170 (10.0 g, 32 mmol)의 현탁액을 환류에서 약 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. DCM 추출물을 K2CO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P23을 제공하였다. 수득량: 9 g (85％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 1.52 - 1.53 (d, 6 H).
제조예 15: 4 -히드록시-6- 메톡시이소퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P24 )
Figure 112016106733034-pct00052
단계 1. 에틸 2-((3- 브로모 -4-메톡시벤질)아미노)아세테이트 ( C173 )의 합성.
DCM (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (17 g, 126 mmol) 및 Et3N (25.2 g, 252 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (53.1 g, 252 mmol)를 약 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후, 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (26.8 g, 126 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 약 25℃로 약 18시간 동안 가온하였다. 물 (200 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C173을 제공하였다. 수득량: 15 g (45％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.52 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.19 (t, 3 H).
단계 2. 에틸 2-(N-(3- 브로모 -4-메톡시벤질)-4- 메틸페닐술폰아미도 )아세테이트 ( C174 )의 합성.
THF (400 mL) 중 화합물 C173 (18 g, 60 mmol) 및 피리딘 (24 g, 298 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (11.4 g, 60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, 진한 HCl로 약 pH 3으로 산성화시키고, DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C174를 제공하였다. 수득량: 17 g (63％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.81(s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.08 (t, 3 H).
단계 3. 2-(N-(3- 브로모 -4-메톡시벤질)-4- 메틸페닐술폰아미도 )아세트산 ( C175 )의 합성. THF (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 화합물 C174 (17 g, 37 mmol)의 용액에 물 (100 mL) 중 수산화리튬 (1.7 g, 74 mmol)의 용액을 약 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 부분적으로 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔류의 용액을 진한 HCl로 약 pH 3으로 산성화시키고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C175를 제공하였다. 수득량: 15 g (94％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
단계 4. 7- 브로모 -6- 메톡시 -2-토실-2,3- 디히드로이소퀴놀린 -4(1H)-온 ( C176 )의 합성.
DCM (120 mL) 중 화합물 C1175 (4.27 g, 10 mmol)의 용액에 2방울의 DMF, 그 후 옥살릴 클로라이드 (6.3 g, 50 mmol)를 약 25℃에서 첨가하였다. 약 2시간 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 약 -78℃로 냉각시켰다. 무수 염화알루미늄 (3.32 g, 25 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 40분 동안 교반한 후, 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (7.5 mL) 및 EtOAc (7.5 mL)의 혼합물로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 C176을 제공하였다. 수득량: 1.9 g (46％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
단계 5. 7- 브로모 -6- 메톡시이소퀴놀린 -4-올 ( C177 )의 합성.
EtOH (50 mL) 중 화합물 C176 (1.9 g, 4.6 mmol) 및 NaHCO3 (1.54 g, 18.5 mmol)의 혼합물을 환류에서 약 2시간 동안 가열한 후, 약 25℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 처리하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C177을 제공하였다. 수득량: 300 mg (26％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.50 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H).
단계 6. 4-히드록시-6- 메톡시이소퀴놀린 -7- 카르보니트릴 ( P24 )의 합성.
5 mL의 DMF 중 화합물 C177 (100 mg, 0.39 mmol), 시안화아연 (231 mg, 2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (45 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 약 25℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 140℃에서 약 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P24를 제공하였다. 수득량: 65 mg (82％).
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.74 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H).
제조예 16: 8 - 플루오로 -5-히드록시-3- 메톡시 -2- 나프타미드 ( P25 )
단계 1. 메틸 5-히드록시-3- 메톡시 -2- 나프토에이트 ( C178 )의 합성
THF (150 mL) 중 화합물 C26 (40 g, 85 mmol)의 용액을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (31 g, 119 mmol)로 처리하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 중화시킨 후, 물 및 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C178을 제공하였다. 수득량: 16.50 g (89％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (d, 1 H), 7.19 - 7.22 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
단계 2. 메틸 8- 플루오로 -5-히드록시-3- 메톡시 -2- 나프토에이트 ( C179 )의 합성
DMF (10 mL) 중 셀렉트플루오르 (SelectFluor) (3.18 g, 8.6 mmol)의 용액을 DMF (20 mL) 중 화합물 C178 (2.00 g, 8.6 mmol)의 용액에 약 0℃에서 서서히 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C179를 제공하였다. 수득량: 90 mg (4％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -130.68.
단계 3. 8- 플루오로 -5-히드록시-3- 메톡시 -2- 나프타미드 ( P25 )의 합성
THF (4 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 화합물 C179 (90 mg, 0.36 mmol)의 용액을 약 20℃에서 수산화리튬 (88 mg, 3.6 mmol)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1 M HCl로 산성화시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL)에서 교반하고, 촉매량의 DMF와 함께 옥살릴 클로라이드 용액 (2 M, 0.27mL)으로 처리하였다. 약 20℃에서 약 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (2 mL)에 흡수시키고, 약 20℃에서 디옥산 중 암모니아 용액 (0.5 M, 1 mL)으로 처리하였다. 약 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P25를 제공하였다. 수득량 27 mg (32％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.17 (br. s., 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 3.98 (s, 3 H). 19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -134.39.
제조예 17: (S)-3,3-디메틸-1,7a- 디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( P20 )
Figure 112016106733034-pct00053
단계 1. (S)-3,3-디메틸-5-( 트리메틸실릴옥시 )-1,3,7,7a- 테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸 ( C30 )의 합성 건조 THF (875 mL) 중 디이소프로필아민 (147 mL, 1.05 mol)의 용액을 약 -25℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 387 mL, 970 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 -20℃에서 약 30분 동안 교반한 후, 약 -70℃로 냉각시켰다. THF (163 mL) 중 (S)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6, 125 g, 806 mmol)의 용액을 온도를 대략 -60℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 대략 추가의 5분 동안 교반한 후, TMSCl (132 mL, 1.05 mol)을 -60℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 약 -10℃로 가온한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 건조 헥산 (1 L)과 함께 교반하고, 농축시킨 후, 다시 건조 헥산 (1 L)과 함께 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 건조 헥산 (1 L)과 함께 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 C30을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 단계 2로 진행시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (m, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 0.24 (s, 9 H).
단계 2. (S)-3,3-디메틸-1,7a- 디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( P20 )의 합성 단계 1로부터의 조 화합물 C30을 THF (915 mL)에 용해시키고, 알릴 메틸 카르보네이트 (104 mL, 911 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (9.0 g, 40 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 기체 발달이 중단될 때까지 약 65℃로 가열한 후, 기체 발달이 중단된 후 대략 추가의 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 P20을 제공하였다. 수득량: 90 g (73％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H) 6.09 (dd, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 4.13 (dd, 1 H) 3.33 (dd, 1 H) 1.67 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H).
제조예 18: (5S)-5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L1 )
Figure 112016106733034-pct00054
단계 1. ( 7aS )-3,3,6- 트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C31 )의 합성. 50 mL의 THF 중 (S)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6, 3.0 g, 19 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 12.1 mL, 20 mmol)를 약 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (3.03 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)에의 첨가에 의해 켄칭하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 추가의 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C31을 제공하였다. 수득량 3.1 g (92％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (m, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 2.87 (dt, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.20 (s, 1.5 H), 1.19 (s, 1.5 H).
단계 2 (5S)-5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L1 )의 합성. MeOH (1.1 mL) 중 화합물 C31 (58 mg, 0.34 mmol)의 용액을 4-톨루엔술폰산 (1.4 mg, 7 μmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 약 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 L1을 제공하였다. 수득량 38 mg (86％) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.23 (s, 1.5 H), 1.21 (s, 1.5 H).
(5S)-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L2 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00055
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 NFSI로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.24 - 5.11 (m, 1 H), 3.83 - 3.32 (m, 3 H), 2.68 - 1.88 (m, 2 H).
( 3R,5R )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L3 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00056
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 (S)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6)을 (R)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 103630-36-0, 문헌 [Chemical Communications, 2011, 47, 10037 - 10039])으로, 및 아이오도메탄을 NFSI로 대체한 후, 부분입체이성질체 생성물을 분리하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.96 - 5.16 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H).
(5S)-3-에틸-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L4 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00057
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 브로모에탄으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.37 (s, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 1 H), 1.02 (t, 1 H), 0.95 (t, 3 H).
(5S)-5-( 히드록시메틸 )-3-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L5 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00058
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 클로로(메톡시)메탄으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 - 3.84 (m, 2 H), 3.46 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.17 - 2.39 (m, 2 H), 1.75 - 2.05 (m, 1 H).
( 3R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-(2-히드록시프로판-2-일) 피롤리딘 -2-온 ( L11 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00059
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 아세톤으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 - 6.42 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 1.23 (s, 6 H).
(5S)-3-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L12 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00060
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 CAS 3587-60-8 ("벤질옥시메틸 클로라이드")로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.41 (m, 5 H), 6.58 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.63 (m, 2 H), 3.61 - 3.85 (m, 4 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.98 (s, 1 H).
( 3S,5S )-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L13 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00061
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 CAS 104372-31-8로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6) δ 4.41 (dd, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H).
( 3R,5S )-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L14 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00062
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 CAS 127184-05-8로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6) δ 5.79 (d, 1 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 4.16 (td, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.32 - 3.36 (m, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H).
( 3S,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L15 ) 및 ( 3R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L16 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00063
이들 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 서서히 첨가된 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄으로 대체한 후, 단계 2 전에 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 생성물을 분리하여 제조하였다. 개별 부분입체이성질체에 대한 단계 2의 적용으로 표제 화합물 L15 및 L16을 제공하였다. L15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (br. s., 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 2.28 (dd, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H). L16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (br. s., 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.45 - 2.56 (m, 1 H) 1.99 - 2.15 (m, 1 H) 1.89 (dd, 1 H) 1.51 - 1.58 (m, 1 H).
(5S)-5-( 히드록시메틸 )-3-(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -2-온 ( L20 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00064
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 테트라히드로-4H-피란-4-온 (CAS 29943-42-8)으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.30 (d, 1 H), 3.60 - 3.77 (m, 4 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.51 (t, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.80 (ddd, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.24 (dd, 1 H).
(5S)-5-( 히드록시메틸 )-3-(3- 히드록시옥세탄 -3-일) 피롤리딘 -2-온 ( L22 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00065
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 CAS 6704-31-0 (옥세탄-3-온)으로 대체하여 (6S,7aS)-6-(3-히드록시옥세탄-3-일)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C81)을 제공한 후, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6) δ 5.82 (d, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.46 (d, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 3.42 (dd, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H).
(5S)-3- 벤질 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L28 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00066
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 벤질 브로마이드로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6) δ 7.64 (s, 1 H) , 7.31 (t, 2 H) , 7.24 (m, 3 H) , 4.74 (t, 1 H) ,3.16 (q, 2 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.54 ( s, 1 H) , 1.82 (m, 2 H).
( 3R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리 딘-2-온 ( L31 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00067
이 화합물을 화합물 L1과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C30을 화합물 C49로, 및 아이오도메탄을 NFSI로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (dd, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.66 - 3.64 (m, 1 H), 3.58 - 3.55 (m, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 2 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H), 2.32 - 2.26 (m, 2 H), 1.91 (ddd, 1 H), 1.80 (d, 1 H), 1.56 - 1.36 (m, 2 H).
제조예 19: ( 3S,5S )-3-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L7 )
Figure 112016106733034-pct00068
단계 1. ( 7aS )-6-에틸-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C32 )의 합성.
30 mL의 THF 중 (S)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6, 1.0 g, 6.4 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 4.0 mL, 8.0 mmol)를 약 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후, 브로모에탄 (0.80 g, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 25분 동안 가온하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)에의 첨가에 의해 켄칭하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 추가의 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C32를 제공하였다. 수득량 0.80 g (68％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.13 - 2.38 (m, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 1 H), 1.68 (s, 1 H), 1.64 (s, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H), 1.02 (t, 1 H), 0.94 (t, 2 H).
단계 2. ( 6S,7aS )-6-에틸-6- 플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C33 ) 및 ( 6R,7aS )-6-에틸-6- 플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C34 )의 합성. 5 mL의 THF 중 화합물 C32 (0.80 g, 4.4 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 2.8 mL, 5.6 mmol)를 약 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후, 10 mL의 THF 중 N-플루오로비스(벤젠술포닐)이미드 (NFSI) (1.65 g, 5.3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)에의 첨가에 의해 켄칭하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 추가의 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 C33 (수득량: 180 mg, 20％) 및 C34 (수득량: 403 mg, 45％)를 제공하였다.
C33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dd, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 2.54 (ddd, 1 H), 1.95 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.07 (t, 3 H).
C34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 2.42 (ddd, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 1.71 (ddd, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H).
단계 3; ( 3S,5S )-3-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2- 온 ( L7 )의 합성.
MeOH (5 mL) 중 화합물 C33 (180 mg, 0.9 mmol)의 용액을 4-톨루엔술폰산 (23 mg, 135 μmol)으로 처리하였다. 　생성된 혼합물을 약 70℃에서 약 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 L7을 제공하였다. 수득량 150 mg (100％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (dd, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 1 H), 1.03 (t, 3 H).
(S)-3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L6 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00069
이 화합물을 화합물 L7과 동일한 방식으로 단계 1에서 브로모에탄을 NFSI로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 3.78 - 3.92 (m, 1 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H).
( 3R,5S )-3-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L8 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00070
이 화합물을 화합물 L7과 동일한 방식으로 단계 3에서 화합물 C33을 화합물 C34로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).
( 3R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L9 ) 및 (3S,5S)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-2-온 ( L10 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00071
이들 화합물을 화합물 L7 및 L8과 동일한 방식으로 단계 1에서 브로모에탄을 아이오도메탄으로 대체한 후, 단계 2 전에 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 생성물로 분리하여 제조하였다. L9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H).
L10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.70 (td, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 2.26 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 1.59 (d, 3 H).
( 3S,5S )-3-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L17 ) 및 ( 3R,5S )-3-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L18 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00072
이들 화합물을 화합물 L7 및 L8과 동일한 방식으로 단계 1에서 브로모에탄을 NFSI로, 및 단계 2에서 NFSI를 벤질옥시메틸 클로라이드 (CAS 3587-60-8)로 대체한 후, 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 생성물을 분리하여 제조하였다. 그 후, 개별 부분입체이성질체를 단계 3으로 처리하였다. L17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 6.40 - 6.55 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.35 - 2.56 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H). L18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (br. s., 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 3.63 - 3.86 (m, 4 H), 3.48 (br. s., 1 H), 2.61 (d, 1 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H).
( 3R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3-(2-히드록시프로판-2-일) 피롤리딘 -2-온 ( L19 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00073
이 화합물을 화합물 L7과 동일한 방식으로 단계 1에서 브로모에탄을 NFSI로, 및 단계 2에서 NFSI를 아세톤으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 - 3.42 (m, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 2.57 - 2.49 (m, 1 H), 1.98 - 1.90 (m, H), 1.86 - 1.83 (m, 3 H), 1.32 - 1.31 (m, 3 H).
(5S)-3-히드록시-5-( 히드록시메틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L21 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00074
이 화합물을 화합물 L7과 동일한 방식으로 단계 1에서 브로모에탄을 서서히 첨가된 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄으로, 및 단계 2에서 NFSI를 CAS 104372-31-8로 대체하여 제조하였다. LCMS: Rt = 1.128분 (213.7, MH+); 1.258 (213.7, MH+).
(5S)-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L26 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00075
이 화합물을 화합물 L7과 동일한 방식으로 단계 1에서 (S)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6)을 (3R,7aS)-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 170885-05-9)으로, 및 브로모에탄을 서서히 첨가된 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.57 - 3.53 (m, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 2 H), 2.93 - 2.80 (m, 1 H), 2.70 - 2.35 (m, 2 H), 2.27 - 2.10 (m, 1 H).
제조예 20: ( 3S,5S )-3- 플루오로 -3-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L23 ).
Figure 112016106733034-pct00076
단계 1. ( 7aS )- 메틸 3,3-디메틸-5- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -6- 카르복실레이트 ( C35 )의 합성.
THF (70 mL) 중 (S)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 99208-71-6, 7.0 g, 45 mmol)의 용액에 LDA (2.0 M, 56.4 mL, 113 mmol)를 약 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후, 디메틸 카르보네이트 (10.2 g, 113 mmol)로 한 부분씩 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 대략 추가의 10분 동안 교반한 후, 약 25℃로 가온하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 인산이수소칼륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C35를 제공하였다. 수득량: 6.8 g (71％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.53 (m, 1 H, 부 부분입체이성질체), 4.16 - 4.25 (m, 1 H, 주 부분입체이성질체), 4.08 - 4.16 (m, 1 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 3.85 (dd, 1 H, 주 부분입체이성질체), 3.81 (s, 3 H, 주 부분입체이성질체), 3.79 (s, 3 H, 부 부분입체이성질체), 3.64 (d, 1 H, 부 부분입체이성질체), 3.53 - 3.60 (m, 1 H, 주 부분입체이성질체), 3.43 - 3.51 (m, 1 H, 부 부분입체이성질체), 2.49 - 2.57 (m, 1 H, 부 부분입체이성질체), 2.34 - 2.44 (m, 1 H, 주 부분입체이성질체), 2.22 - 2.33 (m, 1 H, 주 부분입체이성질체), 1.98 (dt, 1 Hm 부 부분입체이성질체), 1.68 (s, 3 H, 부 부분입체이성질체), 1.67 (s, 3 H, 주 부분입체이성질체), 1.48 (s, 3 H, 둘 다의 부분입체이성질체).
단계 2. ( 7aS )- 메틸 6- 플루오로 -3,3-디메틸-5- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-6-카르복실레이트 ( C36 )의 합성.
THF (128 mL) 중 화합물 C35 (6.8 g, 32 mmol)의 용액을 DBU (5.8 g, 38 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 15분 동안 교반한 후, 약 0℃로 냉각시키고, NFSI (12.1 g, 38 mmol)로 처리하였다. 이를 약 0℃에서 약 15분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 3시간 동안 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 10％ 수성 K2CO3로 세척하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C36을 제공하였다. 수득량: 5.0 g (68％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.33 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.51 - 3.43 (m, 1 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).
단계 3. ( 6R,7aS )-6- 플루오로 -6-( 히드록시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C37 ) 및 ( 6S,7aS )-6- 플루오로 -6-( 히드록시메틸 )-3,3- 디 메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C38 )의 합성.
약 0℃의 EtOH (100 mL) 중 화합물 C36 (6.0 g, 26 mmol)의 용액을 한 부분씩 첨가된 NaBH4 (1.7 g, 44 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 1 M HCl로 처리한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C37 (수득량: 1.8 g, 34％) 및 C38 (수득량: 400 mg, 8％)을 제공하였다. C37: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (dd, 1 H), 3.80 - 4.06 (m, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 2.79 (ddd, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H). C38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.19 (dd, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.40 (ddd, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H).
단계 4. ( 6S,7aS )-6- 플루오로 -6-( 플루오로메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C39 )의 합성.
CHCl3 (30 mL) 및 피리딘 (3.0 mL, 37 mmol) 중 화합물 C37 (1.5 g, 7.4 mmol)의 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, DAST (2.1 mL, 16 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 18시간 동안 교반한 후, 약 45℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C39를 제공하였다. 수득량: 450 mg (30％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 - 4.62 (m, 1 H), 4.58 - 4.51 (m, 1 H); 4.19 (dd, 1 H), 4.03 - 3.95 (m, 1 H), 3.49 (t, 1 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.14 - 2.03 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H).
단계 5. ( 3S,5S )-3- 플루오로 -3-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L23 )의 합성.
50.4 mL의 아세토니트릴 및 5.6 mL의 물 중 화합물 C39 (450 mg, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (19 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L23을 제공하였다. 수득량: 260 mg (72％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (br s, 1 H), 4.73 - 4.65 (m, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 3.80 - 3.74 (m, 1 H), 3.58 (br s, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.16 - 2.07 (m,1 H), 2.03 - 2.00 (m, 1 H).
( 3R,5S )-3- 플루오로 -3-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L24 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00077
이 화합물을 화합물 L23과 동일한 방식으로 단계 4에서 C37을 C38로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.67 (dd, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 2 H).
제조예 21: (5S)-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시피롤리딘 -2-온 ( L25 )
Figure 112016106733034-pct00078
단계 1. ( 3R,7aS )-6-히드록시-3- (4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C40 )의 합성. THF (20 mL) 중 (3R,7aS)-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 170885-05-9, 1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 LDA (2.0 M, 3.0 mL)를 약 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 0.5시간 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 (1R)-(-)-10-캄포르술포닐)옥사지리딘 (CAS 104372-31-8, 1.0 g, 4.7 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안, 그 후 약 25℃에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 10 mL의 EtOAc 및 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C40을 제공하였다. 수득량: 450 mg (42％). LCMS: m/z, 250.1 (M+1), 체류 시간: 0.748분
단계 2. ( 3R,7aS )-6- 메톡시 -3- (4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사 졸-5(3H)-온 ( C41 )의 합성. 아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 C40 (468 mg, 1.8 mmol), 산화은 (I) (232 mg, 1.0 mmol) 및 아이오도메탄 (710 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 약 25℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 추가의 산화은 (I) (464 mg, 2.0 mmol) 및 아이오도메탄 (710 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 약 18시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C41을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득량: 370mg (75％). LCMS: m/z, 263.9 (M+1), 체류 시간: 0.883분
단계 3. (5S)-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시피롤리딘 -2-온 ( L25 )의 합성. AcOH (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 C41 (430 mg, 1.6 mmol)의 용액을 약 75℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L25를 제공하였다. 수득량: 204 mg (86％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.19 (br. s, 1 H) 3.89 - 3.86 (m, 1 H), 3.68 - 3.65 (m, 2 H), 3.49 - 3.43 (m, 4 H), 2.45 - 2.42 (m, 1 H), 2.30 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 - 1.64 (m, 1 H).
제조예 22: (S)-6-( 히드록시메틸 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -4-온 ( L27 )
Figure 112016106733034-pct00079
단계 1. (S)-3',3'- 디메틸디히드로 - 1'H - 스피로 [시클로프로판-1,6'- 피롤로[1,2-c]옥사졸 ]-5'(3'H)-온 ( C42 )의 합성. THF (10 mL) 중 (S)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6, 233 mg, 1.5 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 LDA (2.0 M, 1.6 mL)로 처리하였다. THF (10 mL) 중 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (CAS 1072-53-3, 242 mg,1.9 mmol)의 용액을 내부 온도를 약 -65℃ 미만에서 유지하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 -20℃로 가온하였다. 혼합물을 약 45분 동안 교반한 후, 약 -3℃로 점차적으로 가온한 후, 약 -78℃로 재-냉각시켰다. LDA (2.0 M, 1.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 25℃로 서서히 가온하고, 약 8시간 동안 유지하였다. 혼합물을 반 - 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C42를 제공하였다. 수득량: 120 mg (44％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.21 (m, 1 H), 4.08 - 4.05 (m, 1 H), 3.43 - 3.38 (m, 1 H), 2.04 - 1.99 (m, 1 H), 1.94 - 1.90 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.19 - 1.14 (m, 1 H), 1.25 - 1.17 (m,1 H),1.16 - 1.14 (m, 1 H), 0.95 - 0.94 (m,1 H), 0.93 - 0.90 (m,1 H).
단계 2. (S)-6-( 히드록시메틸 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -4-온 ( L27 )의 합성. 4.5 mL의 아세토니트릴 및 0.5 mL의 물 중 화합물 C42 (120 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (12 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물 L27을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득량: 105 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.82 - 3.82 (m,1 H), 3.80 - 3.50 (m,1 H), 2.33 -2.30 (m,1 H), 1.98 - 1.94 (m,1 H), 1.04 - 1.02 (m, 2 H), 0.81 - 0.80 (m, 2 H).
제조예 23
( 3R,5S )-3-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-5-(히드록시 메틸 )피롤리딘-2-온 ( L29 )
Figure 112016106733034-pct00080
단계 1. ( 7aS )-6-알릴-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C43 )의 합성.
-78℃의 THF (160 mL) 중 (S)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 99208-71-6, 10 g, 64.5 mmol)의 교반된 용액에 LDA (2 M, 40.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 (6.2 mL, 71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 25℃로 가온하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc-물 (1:1, 60 mL)로 켄칭하고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L29를 제공하였다. 수득량: 8.85 g (70％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.71 (m, 1 H), 5.14 - 5.02 (m, 2 H), 4.13 - 4.03 (m, 2 H), 3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.90 - 2.72 (m, 1 H), 2.63 - 2.42 (m, 1 H), 2.35 - 2.15 (m, 2 H), 1.95 - 1.87 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
단계 2. ( 6S,7aS )-6-알릴-6- 플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C44a )의 합성. -78℃의 THF (80 mL) 중 L29 (5.0 g, 25.6 mmol)의 교반된 용액에 LDA (2 M, 16.0 mL)를 첨가하였다. 약 0.5시간 후, THF (20 mL) 중 NFSI (8.89 g, 28.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 혼합물을 EtOAc - 물 (1:1)로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C44a를 제공하였다. 수득량: 1.9 g (35％). 또한, 부분입체이성질체 C44b를 얻었다. 수득량: 1.1 g (20％). C44a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.68 (m, 1 H), 5.19 - 5.15 (m, 2 H), 4.30 - 4.25 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H), 3.33 (t, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H), 2.37 - 2.27 (m, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H). C44b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.76 (m, 1 H), 5.29 - 5.23 (m, 2 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.89 - 3.81 (m, 1 H), 3.44 (t, 1 H), 2.75 - 2.67 (m, 1 H), 2.62 - 2.51 (m, 2 H), 2.06 - 1.95 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H).
단계 3. ( 6R,7aS )-6- 플루오로 -6-(2- 히드록시에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피 롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C45 )의 합성. 오존화된 산소의 스트림을 DCM (20 mL) 중 화합물 C44a (500 mg, 1.4 mmol)의 용액을 통해 약 -78℃에서 약 15분 동안 버블링하였다. 아르곤의 스트림을 혼합물을 통해 약 15분 동안 통과시킨 후, 혼합물을 약 -78℃에서 디메틸 술피드 (5 mL)로 처리하고, 약 -78℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 THF (18 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. NaBH4 (183 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 25℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C45를 무색 액체로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 진행시켰다. 수득량: 370 mg (71％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.61 (t, 1 H), 4.11 - 4.08 (m, 1 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.62 - 3.52 (m, 2 H), 3.47 (t, 1 H), 2.74 - 2.69 (m, 1 H), 2.05 - 1.91 (m, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H).
단계 4. ( 6R,7aS )-6- 플루오로 -6-(2- 플루오로에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피 롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C46 )의 합성. CHCl3 (15 mL) 중 화합물 C45 (370 mg, 1.7 mmol)의 용액에 피리딘 (0.69 mL, 8.5 mmol), 그 후 DAST (0.4 mL, 3.07 mmol)를 약 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, MeOH의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 약 -78℃에서 약 30분 후, 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 30분 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C46을 제공하였다. 수득량: 120 mg (32％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 - 4.53 (m, 2 H), 4.17 - 4.14 (m, 1 H), 3.96 - 3.91 (m, 1 H), 3.46 (t, 1 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 2.34 - 2.19 (m, 2 H), 2.09 - 1.98 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
단계 5. ( 3R,5S )-3- 플루오로 -3-(2- 플루오로에틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L29 )의 합성.
5 mL의 아세토니트릴 및 0.5 mL의 물 중 화합물 C46 (130 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (11 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L29를 제공하였다. 수득량: 170 mg (83％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1 H), 4.52 - 4.96 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 2 H), 3.55 - 3.72 (m, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 1 H), 2.05 - 2.31 (m, 2 H).
제조예 24: ( 3R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -2-온 ( L30 )
Figure 112016106733034-pct00081
단계 1. ( 6S,7aS )-6-(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3,3- 디메틸테트 라히드로-피롤로-1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C47 )의 합성. THF (200 mL) 중 (S)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 99208-71-6, 10.0 g, 64 mmol)의 교반된 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, LDA (2 M, 80 mL, 160 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (CAS 29943-42-8, 15 mL, 160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃로 가온한 후, 약 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc-물 (1:1)로 켄칭하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C47을 제공하였다. 수득량: 12 g (74％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6) δ 4.14 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 3 H), 3.34 - 3.42 (m, 3 H), 2.59 - 2.63 (m, 1 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 10 H).
단계 2. (S)-6-( 디히드로 -2H-피란-4(3H)- 일리덴 )-3,3- 디메틸테트라히드로피 롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C48 )의 합성. 트리에틸아민 (38 mL, 274 mmol)을 DCM (150 mL) 중 화합물 C47 (7.0 g, 27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (10.6 mL, 137 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 16시간 동안 교반한 후, DCM 및 물로 희석하였다. DCM을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C48을 제공하였다. 수득량 1.0 g (16％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 5.61 (dd, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 4.14 - 4.15 (m, 2 H), 4.05 - 4.08 (dd, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 2 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 2.15 - 2.20 (m , 2 H), 2.10 (ddd, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).
단계 3. ( 6R,7aS )-3,3-디메틸-6- (테트라히드로-2H-피란-4-일)테트라히드로피 롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C49 )의 합성. EtOAc (50 mL) 중 화합물 C48 (1.1 g, 4.6 mmol)의 교반된 용액에 이산화백금 (105 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 50 psi의 수소 하에서 약 25℃에서 약 4시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C49를 제공하였다. 수득량 0.75 g (68％) 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.14 (m, 1 H), 4.04 - 4.07 (dd, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 3 H), 2.59 - 2.62 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 1 H), 1.65 - 1.66 (m, 3 H), 1.44 - 1.61 (m, 7 H).
단계 4. ( 3R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -2-온 ( L30 )의 합성. 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 화합물 C49 (300 mg, 1.25 mmol)의 용액을 4-톨루엔술폰산 (11.9 mg, 0.06 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L30을 제공하였다. 수득량 225 mg (90％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.36 (m, 3 H), 3.07 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.88 (m, 1 H), 1.63 - 1.66 (m, 1 H), 1.41 - 1.49 (m, 3 H).
제조예 25: ( 3R,5S )-3-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L32 )
Figure 112016106733034-pct00082
단계 1. ( 6R,7aS )-6-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C50 )의 합성. DAST (0.41 mL, 2.9 mmol)를 DCM (20 mL) 중 화합물 C81 (0.51 g, 2.2 mmol)의 용액에 약 -78℃에서 적가하였다. 약 2시간 후, 반응 온도를 약 0℃로 상승시키고, 50 mL의 약 pH 7 인산염 완충액으로 켄칭하고, 약 25℃로 가온하였다. DCM을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 올레핀성 부산물로 오염된 화합물 C50 (0.47 g)의 샘플을 제공하였다. 이 올레핀을 제거하기 위해, 샘플을 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 펄만 (Pearlman) 촉매　(170 mg)로 처리하고, 40 psi에서 약 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C50을 제공하였다. 수득량 0.14 g (36％) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 - 5.09 (m, 2 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 4.53 - 4.65 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t, 1 H) 2.32 (ddd, 1 H) 1.75 (td, 1 H) 1.65 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H). 또한, 단계 1에서 (6S,7aS)-3,3-디메틸-6-(옥세탄-3-일)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C51)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (dd, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H), 4.40 (t, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.16 - 3.35 (m, 2 H), 2.37 (ddd, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H).
단계 2. ( 3R,5S )-3-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L32 )의 합성.
화합물 C50 (130 mg, 0.56 mmol)을 18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물에 용해시키고, 4-톨루엔술폰산 (5 mg, 0.03 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 약 25℃에서 약 18시간 동안 교반하고, 약 95℃에서 약 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L32를 제공하였다. 수득량 68 mg (64％). 이를 추가의 특징화 없이 사용하였다.
제조예 26: ( 3R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L33 )
Figure 112016106733034-pct00083
단계 1. ( 6R,7aS )-6- 플루오로 -6-( 메톡시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C52 )의 합성. 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 1.3 mL)를 THF (6 mL) 중 화합물 C37 (180 mg, 0.89 mmol)의 용액에 약 0℃에서 첨가하였다. 　약 0분 후, 아이오도메탄 (0.55 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 12시간 동안 교반하였다. 추가의 리튬 헥사메틸디실라지드 및 아이오도메탄을 첨가하고, 혼합물을 대략 추가의 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 및 EtOAc로 처리하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C52를 제공하였다. 수득량: 116 mg (60％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dd, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 4 H), 2.78 (ddd, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H).
단계 2. ( 3R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L33 )의 합성. 화합물 C52 (116 mg, 0.53 mmol)를 18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물에 용해시키고, 4-톨루엔술폰산 (5 mg, 0.03 mmol)으로 처리하였다. 　생성된 혼합물을 약 25℃에서 약 18시간 동안 교반하고, 약 95℃에서 약 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L33을 제공하였다. 수득량: 89 mg (94％). 이를 추가의 특징화 없이 사용하였다.
제조예 27: (3R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-( 옥세탄 -3- 일 ) 피롤리딘 -2-온 ( L34 )
Figure 112016106733034-pct00084
단계 1. ( 3R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3-( 옥세탄 -3-일) 피롤리딘 -2-온 ( L34 )의 합성.
8 mL의 아세토니트릴 및 0.5 mL의 물 중 화합물 C51 (130 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 　반응 혼합물을 약 90℃에서 약 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L34를 제공하였다. 수득량: 35 mg (33％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 (bs, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.69 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 2 H).
제조예 28: ( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L36 )
Figure 112016106733034-pct00085
단계 1. ( 7R,7aS )-3,3,7- 트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C53 )의 합성.
에테르 (100 mL) 중 브롬화 제1구리 - 디메틸 술피드 복합체 (11.9 g, 57 mmol)의 현탁액을 약 -10℃로 냉각시키고, 메틸리튬 (1.6 M, 71.4 mL, 114 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 약 -73℃로 냉각시키고, TMSCl (7.18 mL, 57 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 15분 동안 유지한 후, THF (10 mL) 중 화합물 P20 (3.50 g, 23 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 대략 또다른 추가의 75분 동안 유지한 후, 약 0℃로 가온하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 45분 동안 유지한 후, 포화 수성 NH4Cl 및 수산화암모늄의 혼합물로 처리하였다. 에테르성 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C53을 제공하였다. 수득량: 2.27 g (59％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (dt, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.42 - 2.56 (m, 1 H), 2.13 (dd, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.02 (d, 3 H).
단계 2. ( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L36 )의 합성.
18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C53 (1.00 g, 5.9 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 95℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L36을 제공하였다. 수득량: 0.67 g (88％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.53 - 3.71 (m, 3 H), 2.57 - 2.74 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.11 (d, 3 H).
( 4S,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L35 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00086
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로 단계 1에서 P20을 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (CAS 81658-27-7)로 대체하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (C78)를 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.60 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 2.32 - 2.22 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 1.15 (d, 3 H).
( 4S,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L46 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00087
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로 단계 1에서 P20을 CAS 170885-07-1로, 및 메틸리튬을 에틸마그네슘 브로마이드로 대체하여 (3R,7S,7aS)-7-에틸-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C63)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 -3.64 (m, 1 H), 3.42 - 3.35 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 2.01 - 1.92 (m, 2 H), 1.54 - 1.47 (m, 1 H), 1.39 -1.32 (m, 1 H), 0.88 - 0.84 (m, 3 H).
( 4R,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L47 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00088
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로 단계 1에서 메틸리튬을 에틸마그네슘 브로마이드로 대체하여 (7R,7aS)-7-에틸-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C54)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.52 (d, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
( 4S,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4- 비닐피롤리딘 -2-온 ( L50 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00089
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로 단계 1에서 메틸리튬을 비닐마그네슘 브로마이드로 대체하여 (7S,7aS)-3,3-디메틸-7-비닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C55)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (br. s., 1 H), 5.88 (ddd, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 3.75 (td, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H).
( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4- 비닐피롤리딘 -2-온 ( L51 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00090
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로 단계 1에서 P20을 CAS 170885-07-1로, 및 메틸리튬을 비닐마그네슘 브로마이드로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (br. s., 1 H), 5.74 - 5.91 (m, 1 H), 5.06 - 5.20 (m, 2 H), 3.80 (d, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 2.70 - 2.87 (m, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 2 H).
( 4S,5S )-4- 시클로프로필 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L58 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00091
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로, 단계 1에서 메틸리튬을 시클로프로필마그네슘 브로마이드로 대체하여 (7S,7aS)-7-시클로프로필-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C56)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.80 (d, 2 H), 3.64 (dt, 1 H), 2.23 - 2.42 (m, 2 H), 1.69 - 1.87 (m, 1 H), 0.89 (dtd, 1 H), 0.52 (dd, 2 H), 0.04 - 0.23 (m, 2 H).
( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4- 프로필피롤리딘 -2-온 ( L59 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00092
이 화합물을 화합물 L36과 동일한 방식으로 단계 1에서 메틸리튬을 프로필마그네슘 브로마이드로 대체하여 (7R,7aS)-3,3-디메틸-7-프로필테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C57)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.46 (br. s, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 3 H), 2.37 - 2.31 (m, 1 H), 2.07 - 2.01 (dd, 1 H), 1.95 - 1.89 (dd, 1 H), 1.48 - 1.41 (m, 1 H), 1.39 - 1.20 (m, 3 H), 0.86 (t, H).
제조예 29: ( 3R,4S,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L37 )
Figure 112016106733034-pct00093
단계 1. ( 6R,7S,7aS )-6- 플루오로 -3,3,7- 트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C58 )의 합성. THF (22 mL) 중 화합물 C53 (0.93 g, 5.5 mmol)의 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, LDA (2.0 M, 3.44 mL, 6.88 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 25분 동안 유지한 후, THF (8 mL) 중 NFSI (2.23 g, 6.8 mmol)로 처리하였다. 약 -78℃에서 추가의 대략 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 존재하는 THF를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C58을 제공하였다. 수득량: 0.56 g (55％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 4.54 (dtd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.05 (d, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -184.92.
또한, (6S,7S,7aS)-6-플루오로-3,3,7-트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C59)을 얻었다. 수득량: 0.11 g (11％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (dd, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 2.86 - 3.03 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.01 (dd, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.08.
단계 2. ( 3R,4S,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L37 )의 합성.
18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C58 (590 mg, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (27 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L37을 제공하였다. 수득량: 451 mg (97％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (br. s., 1 H), 4.94 (dd, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.61 - 2.81 (m, 1 H), 1.29 (d, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -194.85.
( 3S,4S,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L38 )의 합성.
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C58을 화합물 C59로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (br. s., 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 1.96 (br. s., 1 H) ,1.10 (dd, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -201.74.
( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3,4- 디메틸피롤리딘 -2-온 ( L48 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00094
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 1에서 NFSI를 아이오도메탄으로 대체하여 (7R,7aS)-3,3,6,7-테트라메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C60)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.75 - 3.50 (m, 3 H), 2.70 - 2.58 (m, 1 H), 2.29 - 2.15 (m, 1 H), 1.21 - 1.05 (중복하는 d, 6 H).
( 3S,4S,5S )-4-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L54 )의 합성.
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C53을 화합물 C54로 대체하여 (6S,7S,7aS)-7-에틸-6-플루오로-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C61)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br. s., 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H), 1.49 (dt, 1 H), 1.04 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.72. 또한, 단계 1에서 (6R,7S,7aS)-7-에틸-6-플루오로-3,3-디메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C62)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.78 (dd, 1 H), 4.40 (dt, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (ddd, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
( 3R,4S,5S )-4-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L55 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00095
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C58을 화합물 C62로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.05 (br. s, 1 H), 4.88 (dd, 1 H), 3.48 - 3.46 (m, 1 H), 3.41 - 3.38 (m, 2 H), 2.32 - 2.23 (m, 1 H), 1.62 - 1.55 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.64.
( 3R,4R,5S )-4-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L57 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00096
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C53을 화합물 C63으로 대체하여 (3R,6R,7R,7aS)-7-에틸-6-플루오로-3-(4-메톡시-페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C64)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 (dd, 1 H), 3.83 - 3.80 (m, 1 H), 3.56 - 3.48 m, 2 H), 2.17 - 2.10 (m, 1 H), 1.76 - 1.70 (m, 1 H), 1.52 - 1.46 (m, 1 H), 0.99 (t, 1 H).
( 3S,4R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L90 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00097
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C53을 화합물 C78로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (br. s., 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H).
( 3S,4S,5S )-4- 시클로프로필 -3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L119 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00098
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C53을 화합물 C56으로 대체하여 (6S,7S,7aS)-7-시클로프로필-6-플루오로-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C162)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.85 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 1.74 - 1.94 (m, 1 H), 0.78 - 0.94 (m, 1 H), 0.53 - 0.70 (m, 2 H), 0.23 - 0.37 (m, 2 H). 또한, 단계 1에서 (6R,7S,7aS)-7-시클로프로필-6-플루오로-3,3-디메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C163)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (d, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 3.94 - 4.09 (m, 2 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 0.55 - 0.73 (m, 3 H), 0.29 - 0.38 (m, 1 H), 0.17 - 0.27 (m, 1 H)
( 3R,4S,5S )-4- 시클로프로필 -3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L120 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00099
이 화합물을 화합물 L37과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C58을 화합물 C163으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.13 (dd, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.58 - 3.72 (m, 2 H), 1.71 - 1.92 (m, 1 H), 1.08 (dtd, 1 H), 0.51 - 0.70 (m, 2 H), 0.37 (dq, 1 H), 0.14 - 0.26 (m, 1 H).
제조예 30: ( 4S,5S )-4-에틸-3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L40 )
Figure 112016106733034-pct00100
단계 1. ( 7S,7aS )-7-에틸-6,6- 디플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C65 )의 합성. THF (30 mL) 중 화합물 C62 (0.80 g, 4.0 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 LDA (2 M, 4.97 mL, 9.94 mmol)로 서서히 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 45분 동안 유지한 후, THF (10 mL) 중 NFSI (1.63 g, 5.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 첨가의 완료 후 약 -78℃에서 약 15분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 2시간 동안 가온하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, EtOAc를 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C65를 제공하였다. 수득량: 350 mg (40％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.24 (dd, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.80 - 2.76 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.53 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H).
단계 2. ( 4S,5S )-4-에틸-3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L40 )의 합성.
14 mL의 아세토니트릴 및 1.6 mL의 물 중 화합물 C65 (350 mg, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (18 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L40을 제공하였다. 수득량: 260 mg (76％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (br. s, 1 H), 3.78 - 3.75 (m, 2 H), 3.53 - 3.51 (m, 1 H), 2.65 - 2.52 (m 1 H), 1.89 (br. s, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H), 1.52 - 1.45 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
( 4S,5S )-3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L39 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00101
이 화합물을 화합물 L40과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C62를 화합물 C58로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 - 3.48 (m, 2 H), 3.29 - 2.71 (m, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 1.18 - 1.06 (d, 3 H).
( 3R,4S,5S )-3-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L41 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00102
이 화합물을 화합물 L40과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C62를 화합물 C58로, 및 NFSI를 벤질옥시메틸 클로라이드 (CAS 3587-60-8)로 대체하여 (6R,7S,7aS)-6-((벤질옥시)메틸)-6-플루오로-3,3,7-트리메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C66)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.41 (m, 5 H), 4.57 (d, 2 H), 3.47 - 3.86 (m, 5 H), 2.71 - 2.93 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H). 또한, 단계 1에서 (6S,7S,7aS)-6-((벤질옥시)메틸)-6-플루오로-3,3,7-트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C67)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 4.68 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.45 - 4.51 (m, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 0.99 (d, 3 H)
( 3S,4S,5S )-3-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L42 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00103
이 화합물을 화합물 L40과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C65를 화합물 C67로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.45 (m, 5 H), 6.85 (br. s., 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.86 (m, 3 H), 3.44 (dd, 1 H), 2.32 - 2.55 (m, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H).
( 3R,4S,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3,4- 디메틸피롤리딘 -2-온 ( L44 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00104
이 화합물을 화합물 L40과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C62를 화합물 C60으로 대체하여 (6R,7S,7aS)-6-플루오로-3,3,6,7-테트라메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C68)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.90 - 4.78 (m, 2 H), 3.74 - 3.59 (m, 1 H), 2.81 - 2.66 (m, 1 H), 1.42 (dd, 3 H), (1.04 (d, 3 H). 또한, 단계 1에서 (6S,7S,7aS)-6-플루오로-3,3,6,7-테트라메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C69)을 얻었다.
( 3S,4S,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3,4- 디메틸피롤리딘 -2-온 ( L45 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00105
이 화합물을 화합물 L40과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C65를 화합물 C69로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.59 - 3.56 (m, 2 H), 3.46 - 3.44 (m, 1 H), 2.41 - 2.22 (m, 1 H), 1.48 - 1.39 (m, 3 H), 1.10 - 1.01 (m, 3 H).
제조예 31
( 4S,5S )-4-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L43 )
Figure 112016106733034-pct00106
단계 1. ( 3R,7R,7aS )-3-(4- 메톡시페닐 )-7-(2- 메틸프로프 -1-엔-1-일) 테트라히 드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C70 )의 합성. THF (120 mL) 중 브롬화 제1구리 디메틸 술피드 (6.24 g, 30.2 mmol)의 용액에 2-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드 (0.5 M, 121 60.5 mmol)를 약 -15℃에서 서서히 첨가하였다. 약 15분 후, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시켰다. THF (25 mL) 중 CAS 170885-07-1 (1.4 g, 6.0 mmol) 및 TMSCl (1.3 g, 12.1 mmol)의 용액을 약 15분에 걸쳐 첨가하였다. 약 1시간 후, 수성 NH4Cl을 혼합물에 첨가하고, 이를 약 25℃로 가온하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, EtOAc를 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C70을 제공하였다. 수득량: 1.1 g (64.0％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.30 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.27 (dt, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.87 - 3.94 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.46 - 2.52 (s, 1 H), 1.67 (d, 3 H), 1.61 (d, 3 H).
단계 2. ( 3R,7S,7aS )-7-( 히드록시메틸 )-3- (4-메톡시페닐)테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C71 )의 합성. DCM (20 mL) 중 화합물 C70 (1.1 g, 3.8 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 오존으로 처리하였다. 일단 과량의 오존이 존재한 후, 메틸 술피드 (5 mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 9 mL의 THF 및 1 mL의 물에 용해시키고, NaBH4 (307 mg, 7.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl 및 EtOAc로 처리하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C71을 제공하였다. 수득량: 460 mg (46％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.29 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.40 - 3.55 (m, 3 H), 2.39 - 2.55 (m, 3 H).
단계 3. ( 4S,5S )-4-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L43 )의 합성.
DMF (4.2 mL) 중 화합물 C71 (220 mg, 0.84 mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 수화나트륨 (60％, 40 mg, 1.0 mmol), 그 후 (브로모메틸)벤젠 (0.11 mL, 0.92 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 1시간 동안 유지한 후, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 중 4-톨루엔술폰산으로 처리하여 표제 화합물 L43을 제공하였다. 수득량: 100 mg (51％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.52 (s, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 5 H), 4.77 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H).
제조예 32: ( 4S,5S )-4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L49 )
Figure 112016106733034-pct00107
단계 1. ( 3R,7S,7aS )-7-( 플루오로메틸 )-3- (4-메톡시페닐)테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C72 )의 합성. 약 0℃의 DCM 중 화합물 C71 (460 mg, 1.75 mmol) 및 2,6-루티딘 (468 mg, 4.37 mmol)의 용액을 DAST (563 mg, 3.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C72를 제공하였다. 수득량: 410 mg (88％). LCMS: m/z, 265.3 (M+1), 체류 시간: 1.602분.
단계 2. ( 4S,5S )-4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L49 )의 합성. 9 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C71 (100 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 　반응 혼합물을 용매가 증발할 때까지 약 90℃에서 가열하였다. 추가의 아세토니트릴 및 물을 첨가하고, 작업을 수 회 더 반복하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L49를 제공하였다. 수득량: 50 mg (90％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.53 - 4.51 (m, 1 H), 4.41 - 4.40 (m, 1 H), 3.66 - 3.53 (m, 3 H), 2.65 - 2.54 (m, 2 H), 2.21 - 2.16 (m, 1 H).
제조예 33: ( 3S,4S,5S )-4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L52 )
Figure 112016106733034-pct00108
단계 1. ( 3R,7S,7aS )-7-( 플루오로메틸 )-3-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸테트라히드 로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C73 )의 합성. 약 -78℃의 THF (3 mL) 중 화합물 C73 (160 mg, 0.61 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 0.38 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (107 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 유지한 후, 이를 약 25℃로 가온하고, 약 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C73을 제공하였다. 수득량: 140 mg (82％). LCMS: m/z, 279 (M+1), 체류 시간: 1.244분
단계 2. ( 3S,4S,5S )-4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L52 )의 합성. 6.5 mL의 AcOH 및 3.5 mL의 물 중 화합물 C73 (140 mg, 0.5 mmol)의 용액을 약 90℃로 약 40분 동안 가열한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 25 mL의 MeOH에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L52를 제공하였다. 수득량: 70 mg (87％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.62 - 4.51 (d, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 2.41 - 2.39 (m, 1 H), 2.23 - 2.10 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H).
제조예 34: ( 3R,4R,5R )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L53 )
Figure 112016106733034-pct00109
단계 1. ( 7aR )-3,3-디메틸-6- (페닐셀라닐)테트라히드로피롤로 [1,2-c] 옥사졸 -5(3H)-온 ( C74 )의 합성. LDA (2 M, 41.9 mL)를 THF (130 mL) 중 (R)-3,3-디메틸테트라-히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (CAS 103630-36-0, 10 g, 64.4 mmol)의 용액에 약 -78℃에서 첨가하였다. 약 30분 후, THF (125 mL) 중 디페닐 디셀레나이드 (24.13 g, 77.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 부분적으로 농축시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C74를 제공하였다. 수득량: 12.0 g (60％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.64 (m, 2 H), 7.38 - 7.27 (m, 3 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.12 - 4.07 (m, 1 H), 3.98 - 3.92 (m, 2 H), 3.72 - 3.64 (m, 1 H), 3.31 (t, 1 H), 3.13 (t, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.33 (dd, 2 H), 1.84 - 1.75 (m, 1 H), 1.62 및 1.56 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.44 및 1.28 (s, 3 H).
단계 2. (R)-3,3-디메틸-1,7a- 디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C75 )의 합성.
약 0℃의 DCM (150 mL) 및 피리딘 (6.8 mL) 중 화합물 C74 (12.0 g, 38.7 mmol)의 용액을 30％ 과산화수소 용액 (17.86 mL, 128 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 서서히 가온하였다. 약 3시간 후, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. DCM 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C75를 제공하였다. 수득량: 4.0 g (68％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1 H), 6.09 (dd, 1 H), 4.66 - 4.62 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H).
단계 3. ( 7S,7aR )-3,3,7- 트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C76 )의 합성.
메틸리튬 (1.6 M, 34.7 mL)을 디에틸 에테르 (40 mL) 중 브롬화 제1구리 - 디메틸술피드 복합체 (5.7g, 27.8 mmol)의 현탁액에 약 -10℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 약 -78℃로 냉각시켰다. 약 10분 후, TMSCl (3.5 mL, 27.7 mmol), 그 후 THF (28 mL) 중 화합물 C75 (1.7 g, 11.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 약 20℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl 및 수산화암모늄의 혼합물을 교반하면서 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C76을 제공하였다. 수득량: 1.75 g (93％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.28 (m, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.71 (t, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.50 - 2.43 (m, 1 H), 2.11 (d, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.01 (d, 3 H).
단계 4. ( 6R,7R,7aR )-6- 플루오로 -3,3,7- 트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C77 )의 합성. LDA (1.8 M, 7.03 mL)를 THF (27 mL) 중 화합물 C76 (1.427 g, 8.4 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 약 1시간 후, THF (8 mL) 중 NFSI (3.43 g, 10.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 5분 후, 혼합물을 약 25℃로 가온하였다. 약 3시간 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 부분적으로 농축시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C77을 제공하였다. 수득량: 282 mg (18％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.27 (dd, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.72 (t, 1 H), 2.94 (quind, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 0.90 (dd, 3 H).
단계 5. ( 3R,4R,5R )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L53 )의 합성.
9 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C77 (280 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (15 mg 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L53을 제공하였다. 수득량: 169 mg (77％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.56 (br. s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.63 - 2.80 (m, 1 H), 0.98 (dd, 3 H).
제조예 35: ( 3S,4S,5S )-4-에틸-d 5 -3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L56 ).
Figure 112016106733034-pct00110
단계 1. ( 7R,7aS )-7-에틸-d 5 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C79 )의 합성. 퍼듀테로에틸마그네슘 브로마이드의 용액을 80 mL의 THF 중 11.06 g (97 mmol)의 에틸-d5 브로마이드 및 마그네슘 금속 (2.73 g, 112 mmol)으로부터 제조하였다. 이 용액의 일부 (43.5 mL)를 THF (40 mL) 중 브롬화 제1구리 - 디메틸 술피드 복합체 (6.78 g, 32.6 mmol) 복합체의 현탁액에 약 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 -10℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 -78℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (3.55 g, 32.6 mmol)을 첨가하였다. 약 15분 후, THF (20 mL) 중 화합물 P20 (2.0 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 18시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl 및 수산화암모늄의 혼합물을 교반하면서 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C79를 제공하였다. 수득량: 850 mg (35％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H).
단계 2. ( 6S,7S,7aS )-7-에틸-6- 플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2- c]옥사졸-5(3H)-온 ( C80 )의 합성. 2-메틸THF (12.5 mL) 중 화합물 C79 (512 mg, 2.7 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 3.0 mL)로 처리하고, 혼합물을 약 -78℃에서 약 45분 동안 유지한 후, 2-메틸THF (12.5 mL) 중 NSFI (1.12 g, 3.54 mmol)의 대략 -78℃ 용액 내로 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 아이오드화나트륨 용액, 티오황산나트륨 용액, NaOH 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C80을 제공하였다. 수득량: 94 mg (17％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.26 (dd, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 2.62 - 2.75 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H).
단계 3. ( 3S,4S,5S )-4-에틸-d 5 -3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L56 )의 합성.
18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C80 (94 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L56을 제공하였다. 수득량: 51 mg (67％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.76 (br. s., 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.32 - 3.42 (m, 1 H), 2.85 (t, 1 H), 2.40 (dt, 1 H).
제조예 36: ( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L60 )
Figure 112016106733034-pct00111
단계 1. ( 7R,7aS )-7-( 히드록시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C82 )의 합성. 오존화된 산소의 스트림을 DCM (49 mL) 및 MeOH (16 mL) 중 화합물 C55 (1.95 g, 10.8 mmol)의 용액을 통해 약 -78℃에서 약 2시간 동안 버블링하였다. 디메틸 술피드 (10 mL)를 약 -78℃에서, 그 후 NaBH4 (2.44 g, 64.6 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 약 30분 후, 반응물을 약 0℃로 가온하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 그 후 염수로 세척하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C82를 제공하였다. 수득량: 1.2 g (60％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.34 (m, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.72 - 3.62 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.58 - 2.53 (m, 1 H), 2.25 (d, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).
단계 2. ( 7R,7aS )-7-( 메톡시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사 졸-5(3H)-온 ( C83 )의 합성. THF (40 mL) 중 화합물 C55 (1.4 g, 7.5 mmol)의 교반된 용액에 신선하게 제조된 산화은(I) (17.48 g, 75.7 mmol), 그 후 아이오도메탄 (5.37 g, 37.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 70℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C83을 제공하였다. 수득량: 1.1 g (73％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.30 (m, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.39 - 3.25 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.61 - 2.53 (m, 1 H), 2.22 (dd, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).
단계 3. ( 4R,5S )-5-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L60 )의 합성.
18.8 mL의 아세토니트릴 및 2.1 mL의 물 중 화합물 C83 (200 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (9 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L60을 제공하였다. 수득량: 150 mg (93％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.49 - 3.34 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.09 - 1.95 (m, 2 H).
제조예 37: ( 4R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L61 )
단계 1. ( 7R,7aS )-6- 플루오로 -7-( 메톡시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C84 )의 합성. THF (10 mL) 중 화합물 C83 (250 mg, 1.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 2.13 mL)로 처리하고, 약 30분 동안 유지한 후, THF (10 mL) 중 NFSI (436 mg, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. EtOAc 추출물을 아이오드화나트륨 용액, 티오황산나트륨 용액, NaOH 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C84를 제공하였다. 수득량: 90 mg (33％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (d, 1 H), 4.51 - 4.46 (m, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.49 - 3.44 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.74 - 2.63 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H). 또한, (7R,7aS)-6,6-디플루오로-7-(메톡시메틸)-3,3-디메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C85)을 얻었다. 수득량 45 mg (15％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.19 (m, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.55 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.94 - 2.85 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H).
단계 2. ( 7R,7aS )-6- 플루오로 -7-( 메톡시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C86 )의 합성. THF (10 mL) 중 화합물 C84 (125 mg, 0.575 mmol)의 용액을 약 0℃에서 칼륨 헥사메틸디실라지드 (1 M, 0.115 mL)로 처리하였다. 약 5분 후, 혼합물을 약 25℃로 약 2시간 동안 가온하였다. 수성 인산이수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C86을 제공하였다. 수득량: 115 mg (92％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1), 4.89 (d, 1 H, 부분입체이성질체 2), 4.51 - 4.47 (m, 1 H, 부분입체이성질체 2), 4.07 - 4.01 (m, 2 H, 부분입체이성질체 1), 3.96 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 3.83 - 3.78 (m, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.70 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 3.57 - 3.53 (m, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.49 - 3.44 (m, 2 H, 부분입체이성질체 2), 3.47 - 3.43 (m, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.31 (s, 3 H, 부분입체이성질체 2), 3.30 (s, 3 H, 부분입체이성질체 1), 3.04 - 3.00 (m, 1 H, 부분입체이성질체 1), 2.74 - 2.63 (m, 1 H, 부분입체이성질체 2), 1.67 (s, 3 H, 부분입체이성질체 1), 1.63 (s, 3 H, 부분입체이성질체 2), 1.49 (s, 3 H, 부분입체이성질체 1), 1.46 (s, 3 H, 부분입체이성질체 2).
단계 3. ( 4R,5S )-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L61 )의 합성. 10 mL의 아세토니트릴 및 0.6 mL의 물 중 화합물 C86 (130 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L61을 제공하였다. 수득량: 80 mg (76％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1), 4.94 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 3.85 - 3.54 (m, 10 H, 부분입체이성질체 1 및 2), 3.42 (s, 3 H, 부분입체이성질체 1), 3.37 (s, 3 H, 부분입체이성질체 2), 2.95 - 2.84 (m, 2 H, 부분입체이성질체 1 및 2).
( 4R,5S )-3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L63 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00112
이 화합물을 화합물 L61과 동일한 방식으로 단계 3에서 화합물 C86을 화합물 C85로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 - 3.81 (m, 2 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.66 - 3.61 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.05 - 2.95 (m, 1 H).
제조예 38: ( 3S,4S,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시피롤리딘 -2-온 ( L66 )
Figure 112016106733034-pct00113
단계 1. ( 7S,7aS )-7-에틸-6-히드록시-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C87 )의 합성. THF (25 mL) 중 화합물 C54 (1.0 g, 5.5 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 LDA (3.4 mL, 6.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 20분 동안 유지한 후, THF (5 mL) 중 (1R)-(-)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘 (CAS 104372-31-8, 1.50 g, 6.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 약 30분 후, 혼합물을 약 25℃로 약 30분 동안 가온하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C87을 제공하였다. 수득량: 800 mg (73％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. ( 6S,7S,7aS )-7-에틸-6- 메톡시 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C88 )의 합성. THF (50 mL) 중 화합물 C87 (800 mg, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 신선하게 제조된 산화은(I) (9.3 g, 40.2 mmol), 그 후 아이오도메탄 (1.25 ml, 20.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 75℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C88을 제공하였다. 수득량: 180 mg (21％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 2 H), 3.70 - 3.66 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 2.52 - 2.50 (m, 1 H), 1.69 - 1.64 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.48 - 1.41 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 0.90 (t, 3 H). 또한, (6R,7S,7aS)-7-에틸-6-메톡시-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C89)을 얻었다. 수득량: 375 mg (44％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.40 (m, 1 H), 3.92 - 3.89 (m, 1 H), 3.66 (s, 1 H), 3.64 - 3.59 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.17 - 2.12 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.50 - 1.41 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.38 - 1.30 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
단계 3. ( 3S,4S,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시피롤리딘 -2-온 ( L66 )의 합성.
9 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C88 (180 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L66을 제공하였다. 수득량: 75 mg (51％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (br, 1 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.57 (d, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.84 (br. s, 1 H), 2.42 - 2.30 (m, 1 H), 1.64 - 1.58 (m, 1 H), 1.47 - 1.33 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
( 3R,4S,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시피롤리딘 -2-온 ( L67 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00114
이 화합물을 화합물 L66과 동일한 방식으로 단계 3에서 화합물 C88을 화합물 C89로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.10 (br. s, 1 H), 3.75 - 3.70 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.62 - 3.60 (m, 2 H), 2.35 - 2.27 (m, 1 H), 2.12 (br. s, 1 H), 1.73 - 1.64 (m, 1 H), 1.61 - 1.52 (m, 1 H), 1.00 (t, 3 H).
( 3S,4S,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시 -4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L64 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00115
이 화합물을 화합물 L66과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C54를 화합물 C53으로 대체하여 (7S,7aS)-6-히드록시-3,3,7-트리메틸테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C90)을 제공하여 제조하였다. 화합물 C90에 단계 2를 적용하여 (6S,7S,7aS)-6-메톡시-3,3,7-트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C91) 및 (6R,7S,7aS)-6-메톡시-3,3,7-트리메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C92)을 제공하였다. 화합물 C91에 단계 3을 적용하여 표제 화합물 L64를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 - 3.62 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.69 - 2.64 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H).
( 3R,4S,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시 -4- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L65 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00116
이 화합물을 화합물 L64와 동일한 방식으로 단계 3에서 화합물 C91을 화합물 C92로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (br. s, 1 H), 3.74 - 3.64 (m, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 - 3.55 (m, 1 H), 2.53 -2.47 (m, 1 H), 2.45 (br. s, 1 H), 1.20 (d, 3 H).
( 4S,5S )-3-( 벤질옥시 )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L68 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00117
이 화합물을 화합물 L66과 동일한 방식으로 단계 2에서 아이오도메탄을 (브로모메틸)벤젠으로 대체하고, 생성된 부분입체이성질체의 혼합물을 단계 3에서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26 (m, 5 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 6.27 (br. s, 1 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 5.15 (d, 1 H, 부분입체이성질체 1), 5.01 (d, 1 H, 부분입체이성질체 2), 4.71 (d, 1 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 3.93 (d, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.78 (d, 1 H, 부분입체이성질체 2), 3.69 - 3.60 (m, 3 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 2.40 - 2.32 (m, 1 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 1.69 - 1.63 (m, 1 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 1.54 - 1.40 (m, 1 H, 둘 다의 부분입체이성질체), 0.98 (t, 3 H, 부분입체이성질체 1), 0.92 (t, 3 H, 부분입체이성질체 2).
제조예 39: tert -부틸 (( 4S,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 )-2- 옥소피롤리딘 -3-일)카르바메이트 ( L70 )
Figure 112016106733034-pct00118
단계 1. ( 7S,7aS )-6- 아지도 -7-에틸-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C93 )의 합성. LDA (2.0 M, 1.7 mL)를 THF (20 mL) 중 화합물 C54 (500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 약 -78℃에서 첨가하였다. 약 -78℃에서 약 30분 후, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드 (CAS 36982-84-0, 2.0 mL, 0.66 mmol)의 10％ 용액을 첨가하였다. 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 용액을 약 25℃로 약 1시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C93을 제공하였다. 수득량: 500 mg (82％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (d, 1 H), 4.13 - 4.08 (m, 1 H), 4.00- 3.97 (m, 1 H), 3.70 - 3.65 (m 1 H), 2.49 - 2.47 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.75 - 1.42 (m, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 0.90 (t, 3 H).
단계 2. ( 7R,7aS )-6-아미노-7-에틸-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C94 )의 합성. MeOH (30 mL) 중 화합물 C93 (500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 C94를 제공하였다. 수득량: 380 mg (86％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. ( 4R,5S )-3-아미노-4-에틸-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( C95 )의 합성. 27 mL의 아세토니트릴 및 3 mL의 물 중 화합물 C94 (380 mg, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (0.40 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물 C95를 제공하였다. 수득량: 300 mg (47％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.47 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.71 - 3.56 (m, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.06 - 1.91 (m, 1 H), 1.50 - 1.47 (m, 1 H), 1.39 - 1.35 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
단계 4. tert -부틸 (( 4S,5S )-4-에틸-5-( 히드록시메틸 )-2- 옥소피롤리딘 -3-일)카르바메이트 ( L70 )의 합성. THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 화합물 C95 (300 mg, 1.9 mmol) 및 Et3N (0.78 mL, 5.7 mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.83 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L70을 제공하였다. 수득량: 280 mg (약 100％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.76 (br. s, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 4.07 - 3.93 (m, 1 H), 3.48 - 3.43 (m, 2 H), 3.37 (br. m, 1 H), 2.36 - 2.33 (m, 1 H), 1.55 - 1.45 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.33 - 1.28 (m, 1 H), 0.83 (t, 3 H).
제조예 40: ( 1R,4S,5S,6S )-4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L74 )
단계 1. ( 3R,5aR,6S,6aS,6bS )-3-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸테트라히드로 -1H- 시클 로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C96 )의 합성. THF (200 mL) 중 에틸디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (CAS 893-69-6, 31.36 g, 104 mmol)의 교반된 현탁액에 LDA (2 M, 65 mL, 130 mmol)를 약 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 1.5시간 동안 유지하고, 이 시점에서, THF (90 mL) 중 (3R,7aS)-3-(4-메톡시페닐)-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 170885-07-1, 12.0 g, 51.9 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 1.5시간 동안 유지한 후, 약 25℃로 가온하였다. 이를 약 25℃에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C96을 제공하였다. 수득량 6.5 g (48％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.38 (dd, 1 H), 1.88 - 1.86 (m, 1 H), 1.79 - 1.77 (m, 1 H), 1.51 - 1.47 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H). 또한, (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C97)을 얻었다. 수득량: 1.5 g (11％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70 (t, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.12 - 2.06 (m, 2 H), 1.61 - 1.55 (m, 1 H), 1.26 (d, 3 H).
단계 2. ( 1R,4S,5S,6S )-4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L74 )의 합성. 45 mL의 아세토니트릴 및 5 mL의 물 중 화합물 C96 (1.7 g, 6.6 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (64 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 　반응 혼합물을 약 90℃에서 약 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L74를 제공하였다. 수득량: 0.83 g (90％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.40 - 3.59 (m, 3 H), 1.71 (dd, 1 H), 1.57 (dt, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 1.02 (dd, 1 H).
( 1R,4S,5S,6R )-4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L75 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00119
이 화합물을 화합물 L74와 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C96을 화합물 C97로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.12 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.35 (br. s, 1 H), 3.26 - 3.33 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H).
( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L72 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00120
이 화합물을 화합물 L74와 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C96을 (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 187742-05-8)으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 - 3.61 (m, 3 H), 1.97 (ddd, 1 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 1.19 (td, 1 H), 0.59 - 0.68 (m, 1 H).
( 1S,4S,5R )-4-( 히드록시메틸 )-6,6-디메틸-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L73 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00121
이 화합물을 화합물 L74와 동일한 방식으로 단계 1에서 CAS 893-69-6을 (1-메틸)에틸디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (CAS 40447-58-3)로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (br. s., 1 H), 3.88 (br. s., 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 1.70 (d, 1 H), 1.51 (d, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H).
( 1R,4S,5S,6S )-6-에틸-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L76 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00122
이 화합물을 화합물 L74와 동일한 방식으로 단계 1에서 CAS 893-69-6을 프로필디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (CAS 14264-05-2)로 대체하여 (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-에틸-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C98)을 제공하고, 이를 단계 2에 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (br. s., 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 1.63 (ddd, 1 H), 1.55 (ddd, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H), 0.95 - 1.05 (m, 1 H). 또한, 단계 1에서 (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-에틸-3-(4-메톡시페닐)-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C99)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 4.22 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.14 (d, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.51 (dd, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
( 1R,4S,5S,6R )-6-에틸-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L77 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00123
이 화합물을 화합물 L74와 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C96을 화합물 C99로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (br. s, 1 H), 4.41 (br. s., 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 1.95 (ddt, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.34 - 1.43 (m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).
제조예 41: ( 1S,4S,5R,6S )-6-( 플루오로메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L79 )
Figure 112016106733034-pct00124
단계 1. ( 3R,5aS,6S,6aR,6bS )-에틸 3-(4- 메톡시페닐 )-5- 옥소헥사히드로 -1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-6-카르복실레이트 ( C100 )의 합성. (카르브에톡시메틸)디메틸-술포늄 브로마이드 (CAS 5187-82-6, 15 g, 64.9 mmol)를 CHCl3 (130 mL)에 용해시켰다. 포화 수성 K2CO3 용액 (61 mL)을 격렬하게 교반하면서 서서히, 그 후 수성 NaOH 용액 (50％, 5.7 mL)을 첨가하였다. 교반을 약 30분 동안 계속하였다. CHCl3 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 CHCl3로 추출하였다. 합한 CHCl3 추출물을 K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 황색 액체 (9.58 g)를 제공하였다. 이를 DMSO (100 mL)에 용해시켰다. DMSO (33 mL) 중 CAS 170885-07-1 (6.17 g, 26.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 3일 동안 유지하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 염수 세척물을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C100을 제공하였다. 수득량: 4.0 g (47％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 2 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.50 (ddd, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 1.27 (t, 3 H). 또한, (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-에틸 3-(4-메톡시페닐)-5-옥소헥사히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-6-카르복실레이트 (C101)를 얻었다. 수득량: 4.33 g (51％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
단계 2. ( 3R,5aS,6S,6aS,6bS )-6-( 히드록시메틸 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 테트라히드 로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C102 )의 합성. 리튬 트리에틸보로히드라이드 (1 M, 22.1 mL)를 THF (5.3 mL) 중 화합물 C100 (1.80 g, 5.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 추가의 약 1시간 동안 유지한 후, 포화 수성 NaHCO3 용액 (4.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 가온한 후, 수성 과산화수소 용액 (30％, 3.0 mL)을 적가하여 뒤이은 발열 반응을 제어하였다. 그 후, 혼합물을 약 0℃에서 약 20분 동안 유지하였다. THF를 감압 하에서 증발시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C102를 제공하였다. 수득량: 900 mg (58％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.61 (d, 2 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.36 (br. s., 1 H), 2.14 (dd, 1 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H). 또한, 400 mg (25％)의 알데히드 C108을 얻었다. 유사한 방식으로, 화합물 C101을 리튬 트리에틸보로히드라이드로 처리하여 C104를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H).
단계 3. ( 3R,5aS,6S,6aR,6bS )-6-( 플루오로메틸 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 테트라히드 로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C103 )의 합성. DCM (3.6 mL) 중 화합물 C102 (200 mg 0.73 mmol)의 용액을 Et3N (1.1 mL 7.3 mmol), 그 후 크탈플루오르 (XtalFluor)-E (249 mg 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.24 mL 1.4 mmol)로 폴리에틸렌 바이알에서 약 25℃에서 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 3일 동안 유지하였다. 3회의 추가의 실험물을 유사하게 제조하였다. 수성 NaHCO3 (4 mL)를 교반하면서 각각의 바이알에 첨가하였다. 약 20분 후, 실험물을 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C103을 제공하였다. 수득량: 421 mg (52％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 4.39 (ddd, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.38 (dd, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 (dt, 1 H).
단계 4. ( 1S,4S,5R,6S )-6-( 플루오로메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클 로[3.1.0]헥산-2-온 ( L79 )의 합성. 18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C103 (421 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (15 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 85℃에서 약 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L79를 제공하였다. 수득량: 209 mg (87％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43 (ddd, 1 H), 4.31 (ddd, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 3 H), 2.04 (ddd, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.49 (qt, 1 H).
( 1S,4S,5R,6R )-6-( 플루오로메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 산-2-온 ( L78 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00125
이 화합물을 화합물 L79와 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C100을 화합물 C101로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (ddd, 1 H), 4.28 (ddd, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H).
제조예 42: ( 1R,4S,5S )-6-(2- 플루오로에틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L80 )
Figure 112016106733034-pct00126
단계 1. (3- 플루오로프로필 ) 디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트 ( C105 )의 합성. DCM (100 mL) 중 1-아이오도-3-플루오로프로판 (CAS 462-40-8, 8.80 g, 46.8 mmol), 디페닐 술피드 (23.5 mL, 140 mmol) 및 은(I) 테트라플루오로보레이트 (9.11 g, 46.8 mmol)의 혼합물을 약 38℃에서 약 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여액을 약 50 mL 부피로 농축시켰다. 여과 후, 여액을 에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 백색 침전물을 경사분리에 의해 액체로부터 분리하고, 침전물을 2개의 추가의 부분의 DCM - 에틸 에테르로 세척한 후, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 C105를 제공하였다. 수득량: 10.0 g (53％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 8.00 (m, 4 H), 7.64 - 7.78 (m, 6 H), 4.66 (dt, 2 H), 4.31 (t, 2 H), 2.21 (dtt, 2 H).
단계 2. ( 3R,5aR,6aS,6bS )-6-(2- 플루오로에틸 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 테트라히드 로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C106 )의 합성. THF (15 mL) 중 화합물 C105 (578 mg, 1.7 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 tert-부틸리튬 용액 (1.7 M, 1.32 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, THF (5 mL) 중 CAS 170885-07-1 (200 mg, 0.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 -78℃에서 약 3시간 후, 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C106을 제공하였다. 수득량: 170 mg (67％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H, 부분입체이성질체 1), 7.26 (d, 2 H, 부분입체이성질체 2), 6.90 (d, 2 H, 부분입체이성질체 1), 6.89 (d, 2 H, 부분입체이성질체 2), 6.07 (s, 1 H, 부분입체이성질체 1), 6.06 (s, 1 H, 부분입체이성질체 2), 4.60 (q, 2 H, 부분입체이성질체 1), 4.48 (q, 2 H, 부분입체이성질체 2), 4.24 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 4.20 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1), 4.13 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 3.92 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.78 (s, 3 H, 부분입체이성질체 1), 3.77 (s, 3 H, 부분입체이성질체 2), 3.48 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.34 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2).
단계 3. ( 1R,4S,5S )-6-(2- 플루오로에틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클 로[3.1.0]헥산-2-온 ( L80 )의 합성. 6 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C106 (250 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 약 90℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L80을 제공하였다. 수득량: 140 mg (94％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.39 - 4.64 (m, 2 H), 3.31 - 3.56 (m, 2 H), 3.07 - 3.30 (m, 1 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 0.96 - 1.89 (m, 3 H).
제조예 43: ( 1S,4S,5S,6S )-4-( 히드록시메틸 )-6-( 메톡시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L81 )
Figure 112016106733034-pct00127
단계 1. ( 3R,5aS,6S,6aS,6bS )-6-( 메톡시메틸 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 테트라히드로 -1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C107 )의 합성. THF (10 mL) 중 화합물 C102 (400 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 신선하게 제조된 산화은(I) (1.68 g, 7.27 mmol), 그 후 아이오도메탄 (0.46 ml, 7.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C107을 제공하였다. 수득량: 180 mg (43％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21 (dd, 1 H), 2.13 - 2.11 (m, 1 H), 1.99 - 1.97 (m, 1 H), 1.78 - 1.75 (m, 1 H).
단계 2. ( 1S,4S,5S,6S )-4-( 히드록시메틸 )-6-( 메톡시메틸 )-3- 아자비시클 로[3.1.0]-헥산-2-온 ( L81 )의 합성. 3.6 mL의 아세토니트릴 및 0.4 mL의 물 중 화합물 C107 (100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L81을 제공하였다. 수득량: 45 mg (76％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.16 (br. s, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 1.37 (m, 1 H).
( 1S,4S,5S,6R )-4-( 히드록시메틸 )-6-( 메톡시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L82 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00128
이 화합물을 화합물 L81과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C102를 화합물 C104로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (br. s, 1 H), 3.73 - 3.68 (m, 1 H), 3.61 - 3.57 (m, 3 H), 3.42 - 3.38 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.18 (br. m, 1 H), 2.08 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 - 1.88 (m, 1 H), 1.68 - 1.62 (m, 1 H).
( 1S,4S,5S,6S )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-온 ( L85 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00129
이 화합물을 화합물 L81과 동일한 방식으로 단계 1에서 아이오도메탄을 (브로모메틸)벤젠으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 5 H), 5.67 (br. s, 1 H), 4.49 (dd, 2 H), 3.67 - 3.54 (m 4 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 1.85 - 1.76 (br. m, 2 H), 1.37 - 1.32 (br. m, 1 H).
( 1S,4S,5S,6R )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-온 ( L86 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00130
이 화합물을 화합물 L81과 동일한 방식으로 단계 1에서 화합물 C102를 화합물 C104로, 및 아이오도메탄을 (브로모메틸)벤젠으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5 H), 5.96 (br. s, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.48 (d, 1 H), 3.73 - 3.64 (m, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 2.06 - 2.00 (m, 1 H), 1.96 - 1.88 (m, 1 H), 1.72 - 1.64 (m, 1 H).
제조예 44: ( 1S,4S,5R,6S )-6-( 디플루오로메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L84 )
Figure 112016106733034-pct00131
단계 1. ( 3R,5aS,6S,6aS,6bS )-3-(4- 메톡시페닐 )-5- 옥소헥사히드로 -1H- 시클로 프로파-[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-6-카르브알데히드 ( C108 )의 합성. DCM (167 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 C102 (9.20 g, 33 mmol)의 용액을 데스 마틴 (Dess Martin) 퍼아이오디난 (28.3 g, 67 mmol)으로 처리하고, 약 25℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 이 때 포화 수성 NaHCO3 용액 (200 mL)을 첨가하고, 교반을 약 30분 동안 계속하였다. DCM을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C108을 제공하였다. 수득량: 5.50 g (60％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (d, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.64 (ddd, 1 H), 2.59 (q, 1 H).
단계 2. ( 3R,5aS,6S,6aR,6bS )-6-( 디플루오로메틸 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 테트라히 드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C109 )의 합성. 1,2-디클로로에탄 (16.3 mL) 및 피리딘 (24.1 mL) 중 화합물 C108 (4.0 g, 14.6 mmol)의 용액, 및 1,2-디클로로에탄 (33 mL) 중 DAST (7.7 mL, 58 mmol)의 용액을 제조하였다. 10 mL 루프로 피팅된 베이퍼텍 유동 반응기 (VaporTec Flow Reactor)를 실험에 사용하였다. 화합물 C108의 용액의 10 mL 부분을 제1 루프에 첨가하였다. DAST의 용액의 10 mL 부분을 제2 루프에 첨가하였다. 둘 다의 루프를 가열 코일 내로 0.2 mL/분의 속도로 약 90℃에서 공동-주입하였다. 반응기 코일을 빠져나올 때, 용리액을 탄산칼슘 플러그를 통해 통과시켰다. 통과의 완료 시, 용리액을 50 mL의 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. DCM을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실험을 추가 3회 반복하고, 합한 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C109를 제공하였다. 수득량: 2.39 g (55％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.87 (td, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.47 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.50, -120.09.
단계 3. ( 1S,4S,5R,6S )-6-( 디플루오로메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L84 )의 합성. 87 mL의 아세토니트릴 및 14 mL의 물 중 화합물 C109 (2.39 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (80 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 85℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L84를 제공하였다. 수득량: 1.41 g (99％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (br. s., 1 H), 5.83 (td, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.67, -118.70.
제조예 45: ( 1R,4S,5S,6S )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L83 )
Figure 112016106733034-pct00132
단계 1. ( 3R,5aR,6S,6aS,6bS )-6- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐 ) 테트라히드로 -1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C110 )의 합성. THF (10 mL) 중 CAS 170885-07-1 (242 mg, 1.0 mmol) 및 N-[(플루오로메틸)옥시도페닐-λ4-술파닐리덴]-4-메틸벤젠술폰아미드 (CAS 1097193-08-2, 513 mg, 1.6 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 1.3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 25℃로 약 3시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C110을 제공하였다. 수득량: 192 mg (70％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 4.88 (dd, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.40 (dd, 1 H), 2.61 (ddd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H).
19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -201.68.
단계 2. ( 1R,4S,5S,6S )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-온 ( L83 )의 합성. 54 mL의 아세토니트릴 및 6 mL의 물 중 화합물 C110 (1.10 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (40 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L83을 제공하였다. 수득량: 534 g (88％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.18 (dd, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -205.65.
제조예 46: ( 1R,4S,5S,6R )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L87 )
Figure 112016106733034-pct00133
단계 1. 4- 메틸 - N -[( S )-( 플루오로메틸 ) 옥시도페닐 - λ 4 - 술파닐리덴 ]벤젠-술폰아미드 ( C111 )의 합성. THF (15 mL) 중 CAS 170885-07-1 (330 mg, 1.4 mmol) 및 4-메틸-N-[(R)-메틸옥시도페닐-λ4-술파닐리덴]벤젠술폰아미드 (CAS 49620-56-6, 701 mg, 2.1 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 1.9 mL)로 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 25℃로 약 3시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C111을 제공하였다. 수득량: 60 mg (16％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. ( 1R,4S,5S,6R )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-온 ( L87 )의 합성. 9 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C111 (60 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L87을 제공하였다. 수득량: 25 mg (75％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 47
( 1R,4S,5S,6S )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L88 )
Figure 112016106733034-pct00134
단계 1. ( 3R,5aR,6S,6aS,6bS )-6- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸테트라히 드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C112 )의 합성. THF (19 mL) 중 CAS 170885-07-1 (430 mg, 1.9 mmol) 및 4-메틸-N-[(R)-[(1S)-1-플루오로에틸]-옥시도페닐-λ4-술파닐리덴]벤젠-술폰아미드 (CAS 1422176-84-8, 952 mg, 2.8 mmol)의 용액을 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 2.4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 약 25℃로 약 3시간 동안 가온하였다. 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C112를 제공하였다. 수득량: 200 mg (39％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 2.39 - 2.54 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -157.20. 또한, (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸테트라-히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C113)을 얻었다. 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. ( 1R,4S,5S,6S )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클 로[3.1.0]헥산-2-온 ( L88 )의 합성. 9 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C112 (211 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L88을 제공하였다. 수득량: 110 mg (91％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (br. s., 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.11 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -161.43.
( 1R,4S,5S,6R )-6- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-온 ( L89 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00135
이 화합물을 화합물 L88과 동일한 방식으로 단계 2에서 화합물 C112를 화합물 C113으로 대체하여 제조하였다. 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 48: ( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-1- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L91 )
Figure 112016106733034-pct00136
단계 1. ( 3R,5aR,6aS,6bS )-3-(4- 메톡시페닐 )-5a- 메틸테트라히드로 -1H- 시클로프로파 [3,4]-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C114 )의 합성. LDA (2 M, 0.31 mL)를 THF (3 mL) 중 (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 187742-05-8, 150 mg, 0.61 mmol) 및 아이오도메탄 (0.20 mL, 3 mmol)의 용액에 약 -78℃에서 매우 서서히 첨가하였다. 약 1시간 후, 추가의 0.31 mL의 LDA 및 0.2 mL의 아이오도메탄을 첨가하였다. 혼합물을 약 -20℃로 약 45분에 걸쳐 가온하고, 약 25℃로 약 1.5시간 동안 가온하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C114를 제공하였다. 수득량: 31 mg (20％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.31 (dd, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H).
단계 2. ( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-1- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L91 )의 합성. 2 mL의 아세토니트릴 및 0.2 mL의 물 중 화합물 C114 (41 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (2 mg, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L91을 제공하였다. 수득량: 21 mg (93％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.43 (q, 1 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 0.98 (dd, 1 H), 0.68 (t, 1 H).
제조예 49
( 1S,4S,5R,6S )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L92 )
Figure 112016106733034-pct00137
단계 1. ( 3R,7aS )-6- 플루오로 -3- (4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C115 )의 합성. THF (160 mL) 중 (3R,7aS)-3-(4-메톡시페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 170885-05-9, 16.0 g, 68.59 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 48 mL)를 약 -78℃에서 첨가하고, 약 30분 동안 교반하였다. THF (80 mL) 중 NFSI (22.68 g, 72 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 첨가하였다. 약 -78℃에서 약 30분 후, 혼합물을 약 25℃로 약 30분 동안 가온하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C115를 제공하였다. 수득량: 12.4 g (72％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.14 (dd, 1 H), 4.40 - 4.29 (m, 2 H), 3.79 (s, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.62 - 2.51 (m 1 H), 2.23 - 2.07 (m 1 H).
단계 2. ( 3R,7aS )-6- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐 )-6-( 페닐셀라닐 ) 테트라히드로 피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C116 )의 합성. THF (130 mL) 중 화합물 C115 (12.4 g, 49 mmol)의 교반된 용액에 LDA (2 M, 35 mL)를 약 -78℃에서 첨가하고, 약 30분 동안 교반한 후, THF (70 mL) 중 디페닐 디셀레나이드 (16.96 g, 54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 30분 동안 가온하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C116을 제공하였다. 수득량: 13 g (65％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. ( 3R,7aS )-6- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐 )-1,7a- 디히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C117 )의 합성. DCM (260 mL) 및 피리딘 (5.7 mL, 70 mmol) 중 화합물 C116 (13.0 g, 32 mmol)의 용액을 약 0℃에서 과산화수소 (30％, 11.9 mL, 106 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 30분 동안 유지하고, 약 25℃로 약 2시간 동안 가온한 후, DCM 및 물로 희석하였다. DCM을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C117을 제공하였다. 수득량: 4.6 g (58％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -137.11.
단계 4. ( 3R,5aS,6S,6aR,6bS )-5a- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸테트라히 드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C118 )의 합성. DME (62 mL) 중 에틸디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (CAS 893-69-6, 5.31 g, 17 mmol)의 교반된 현탁액에 LDA (2 M, 8.0 mL, 16 mmol)를 약 -55℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -55℃에서 약 45분 동안 유지하고, 이 시점에서 이를 약 -35℃로 가온하고, DME (20 mL) 중 화합물 C117 (1.99 g, 8.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -30℃에서 약 1.5시간 동안 유지한 후, 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C118을 제공하였다. 수득량: 362 mg (16％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.28 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 1.64 (d, 1 H), 1.25 (dd, 3 H). 또한, (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-5a-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C119)을 얻었다. 수득량: 816 mg (37％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.30 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.20 - 4.24 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 2.72 (dd, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 1.15 (dd, 3 H).
단계 5. ( 1S,4S,5R,6S )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클 로[3.1.0]-헥산-2-온 ( L92 )의 합성 18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C118 (400 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (14 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 12시간 동안 유지한 후, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L92를 제공하였다. 수득량: 181 mg (79％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (br. s., 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H).
( 1S,4S,5R,6R )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-6- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-온 ( L93 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00138
이 화합물을 화합물 L92와 동일한 방식으로 단계 5에서 화합물 C118을 화합물 C119로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.63 (dd, 2 H), 3.28 (dt, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.07 (dd, 3 H).
제조예 50: ( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L94 )
Figure 112016106733034-pct00139
단계 1. ( 3R,7S,7aS )-3-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C120 )의 합성. 에테르 (30 mL) 중 브롬화 제1구리 - 디메틸 술피드 복합체 (2.24 g, 10.8 mmol)의 현탁액을 약 -10℃로 냉각시키고, 메틸리튬의 용액 (1.6 M, 13.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, TMSCl (1.36 mL, 10.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 15분 동안 유지한 후, THF (20 mL) 중 (3R,7aS)-3-(4-메톡시페닐)-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 170885-07-1, 1.00 g, 4.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 추가의 약 2시간 동안 유지한 후, 약 25℃로 가온하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 1시간 동안 유지한 후, 포화 수성 NH4Cl 및 수산화암모늄의 혼합물로 처리하였다. 에테르성 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C120을 제공하였다. 수득량: 457 mg (43％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (q, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.44 - 2.55 (m, 1 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 H).
단계 2. ( 3R,7R,7aS )-3-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸 -6-( 페닐셀라닐 ) 테트라히드로 -피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C121 )의 합성. THF (10 mL) 중 화합물 C120 (450 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 LDA (2 M, 1.18 mL)를 약 -78℃에서 첨가하고, 약 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 페닐셀레네닐 클로라이드 (462 mg, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 2시간 동안 가온하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C121을 제공하였다. 수득량: 343 mg (47％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. ( 3R,7aS )-3-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸 -1,7a- 디히드로피롤로[1,2-c]옥사 졸-5(3H)-온 ( C122 )의 합성. 약 0℃의 DCM (15 mL) 및 피리딘 (0.15 mL) 중 화합물 C121 (343 mg, 0.85 mmol)의 용액을 30％ 과산화수소 용액 (0.17 mL, 2.8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 서서히 가온하였다. 약 3시간 후, 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. DCM 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C122를 제공하였다. 수득량: 143 mg (68％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 2.09 (d, 3 H).
단계 4. ( 3R,5aR,6aS,6bS )-3-(4- 메톡시페닐 )-6a- 메틸테트라히드로 -1H- 시클로 프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C123 )의 합성. 소듐 헥사메틸디실라지드 (1 M, 0.57 mL)를 DMSO (2 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (128 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 약 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 55℃로 약 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨 후, THF (1 mL) 중 화합물 C122 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 18시간 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 광범위하게 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C123을 제공하였다. 수득량: 55 mg (52％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 4.11 - 4.16 (m, 1 H) 3.92 (ddd, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.50 (dd, 1 H) 1.72 - 1.77 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 1.19 (s, 1 H) 1.17 (d, 1 H).
단계 5. ( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L94 )의 합성. 18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C123 (200 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 95℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L94를 제공하였다. 수득량: 95 mg (87％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 (br. s., 1 H) 3.81 (dd, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 2.12 (br. s., 1 H) 1.62 - 1.68 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 0.99 (dd, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 1 H).
( 1R,4S,5S )-5-에틸-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L95 )의 합성
Figure 112016106733034-pct00140
이 화합물을 화합물 L94와 동일한 방식으로 단계 1에서 메틸리튬을 에틸마그네슘 클로라이드로 대체하여 제조하였다. 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 51; ( 1S,4S,5R )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L96 )
Figure 112016106733034-pct00141
단계 1. ( 3R,7R,7aS )-3-페닐-7- 비닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C124 )의 합성. 에테르 (70 mL) 중 브롬화 제1구리 - 디메틸 술피드 복합체 (10.4 g, 50 mmol)의 현탁액을 약 -10℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1 M, 100 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 -10℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, TMSCl (9.2 mL, 73 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 15분 동안 유지한 후, THF (70 mL) 중 (3R,7aS)-3-페닐-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (CAS 134107-65-6, 6.70 g, 33 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 추가의 약 4시간 동안 유지한 후, 포화 수성 NH4Cl 및 수산화암모늄의 혼합물로 처리하였다. 에테르성 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C124를 제공하였다. 수득량: 5.53 g (72％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 5.88 (ddd, 1 H), 5.12 - 5.20 (m, 2 H), 4.19 (dd, 1 H), 3.96 (q, 1 H), 3.71 (dd, 1 H), 2.95 (dq, 1 H), 2.63 - 2.81 (m, 2 H).
단계 2. ( 3R,7R,7aS )-6- 플루오로 -3-페닐-7- 비닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C125 )의 합성. LDA의 용액을 THF 중 n-부틸리튬 (2.5 M, 1.1 mL) 및 디이소프로필아민 (0.73 mL, 5.2 mmol)으로부터 약 0℃에서 약 1시간 동안 생성하였다. THF (40 mL) 중 화합물 C124 (1.00 g, 4.4 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 LDA 용액으로 처리하였다. 　약 30분 후, THF (5 mL) 중 NFSI (1.70 g, 5.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃로 약 16시간 동안 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C125를 제공하였다. 수득량: 441 mg (41％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.50 (m, 5 H), 6.48 (s, 1 H), 5.95 (ddd, 1 H), 5.31 - 5.38 (m, 2 H), 5.22 (dd, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -194.19, -198.01.
단계 3. ( 3R,7S,7aS )-6- 플루오로 -7-( 히드록시메틸 )-3- 페닐테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C126 )의 합성. 오존화된 산소의 스트림을 DCM (6 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 화합물 C125 (440 mg, 1.8 mmol)의 용액을 통해 약 -78℃에서 버블링하였다. 청색이 혼합물에 지속된 후, 혼합물을 디메틸 술피드 (3 mL)로 처리하였다. NaBH4 (202 mg, 5.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 -78℃에서 약 30분 동안 교반한 후, 약 0℃로 약 30분 동안 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C126을 제공하였다. 수득량: 207 mg (46％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.50 (m, 5 H), 6.44 (s, 1 H), 5.31 (dd, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.04 (dt, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.76 (dd, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 1 H), 1.69 (t, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -193.64.
단계 4. ( 3R,7R,7aS )-7-( 브로모메틸 )-6- 플루오로 -3- 페닐테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C127 )의 합성. DCM 중 화합물 C126 (202 mg, 0.8 mL)의 용액을 피리딘 (0.13 mL, 1.6 mmol) 및 사브롬화탄소 (323 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 　트리페닐포스핀 (258 mg, 1.0 mmol)을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 2시간 동안 유지한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C127을 제공하였다. 수득량: 185 mg (73％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.47 (m, 5 H), 6.45 (s, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -193.19.
단계 5. ( 3R,5aS,6aR,6bS )-5a- 플루오로 -3- 페닐테트라히드로 -1H- 시클로프로 파[3,4]피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C128 )의 합성. THF (10 mL) 중 화합물 C127 (185 mg, 0.59 mmol)의 용액을 약 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 0.62 mL)로 처리하였다. 　약 -78℃에서 약 15분 후, 혼합물을 약 0℃로 약 30분 동안 가온한 후, 추가의 부분의 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 0.31 mL)를 첨가하였다. 약 0℃에서 대략 추가의 30분 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C128을 제공하였다. 수득량: 110 mg (80％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.44 (m, 5 H), 6.40 (s, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 2.60 (td, 1 H), 1.90 (ddd, 1 H), 1.44 (dt, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -208.58.
단계 6. ( 1S,4S,5R )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 산-2-온 ( L96 )의 합성. 18 mL의 아세토니트릴 및 2 mL의 물 중 화합물 C128 (110 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (5 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 6시간 동안 유지한 후, 약 60℃에서 약 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L96을 제공하였다. 수득량 53 mg (77％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 52: ( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵탄 -2-온 ( L97 )
Figure 112016106733034-pct00142
단계 1. ( 1S,2S,5R )- tert -부틸 2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-4-옥소-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트 ( C129 )의 합성. 아세톤 (330 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (CAS 81658-27-7, 1.00 g, 3.1 mmol)의 용액을 에틸렌 기체로 포화시키고, 약 -20℃에서 약 6시간 동안 자외선으로 조사하였다. 에틸렌 기체의 지속적 유동을 조사 전반에 걸쳐 유지하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C129를 제공하였다. 수득량: 250 mg (23％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.03 (t, 1 H), 2.88 (q, 1 H), 2.49 - 2.44 (m, 1 H), 2.29 - 2.25 ( m, 1 H), 2.11 - 1.99 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 0.84 (s, 9 H), 0.06 (m, 6 H).
단계 2. ( 1S,2S,5R )- tert -부틸 2-( 히드록시메틸 )-4-옥소-3- 아자비시클 로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트 ( C130 )의 합성. THF (8 mL) 중 화합물 C129 (568 mg, 1.6 mmol)의 용액을 약 25℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1 M, 3.2 mL)으로 처리하였다. 약 4시간 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C130을 제공하였다. 수득량: 357 mg (93％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (br. s., 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.61 (t, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.41 - 2.52 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
단계 3. ( 1R,4S,5S )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵탄 -2-온 ( L97 )의 합성.
화합물 C130 (357 mg, 1.5 mmol)을 약 25℃에서 DCM (1 mL)에 용해시켰다. DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 약 25℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 그 후, 이를 농축 건조시켜 표제 화합물 L97을 제공하였다. 수득량: 211 mg (100％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.55 (br. s., 2 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.82 (t, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 1 H), 2.82 - 2.99 (m, 1 H), 2.48 - 2.64 (m, 1 H), 2.36 - 2.48 (m, 1 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H).
제조예 53: ( 1S,4S,5R )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵탄 -2-온 ( L98 )
Figure 112016106733034-pct00143
단계 1. ( 3R,5aS,7aR,7bS )-5a- 플루오로 -3-(4- 메톡시페닐 ) 헥사히드로시클로 -부타[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C131 )의 합성. 아세톤 (450 mL) 중 화합물 C117 (300 mg, 1.2 mmol)의 용액을 에틸렌 기체로 포화시키고, 약 -20℃에서 약 6시간 동안 자외선으로 조사하였다. 에틸렌 기체의 지속적 유동을 조사 전반에 걸쳐 유지하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C131을 제공하였다. 수득량: 170 mg (51％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 - 3.74 (m, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 3.06 - 3.01 (m, 1 H), 2.65 - 2.56 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 1.67 - 1.62 (m, 1 H).
단계 2. ( 1S,4S,5R )-1- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵 탄-2-온 ( L98 )의 합성. 9 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C131 (200 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L98을 제공하였다. 수득량: 115 (100％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br. s., 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.39 - 3.55 (m, 2 H), 2.81 - 3.00 (m, 1 H), 2.41 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 1.36 - 1.53 (m, 1 H).
제조예 54: (±)-( 1S,5S )-5-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L100 )
Figure 112016106733034-pct00144
단계 1. tert -부틸 1-(( 벤조일옥시 ) 메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르 복실레이트 ( C132 )의 합성 DCM (6.4 mL) 중 tert-부틸 1-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (CAS 161152-76-7, 427 mg, 2mmol)의 용액을 벤조산 (368 mg, 3 mmol), EDCI 히드로클로라이드 (581 mg, 3 mmol), 및 DMAP (49 mg, 0.4 mmol)로 처리하고, 약 40℃로 약 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 1 M HCl 및 10％ 수성 Na2CO3로 세척하였다. DCM 용액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C132를 제공하고, 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득량: 0.57 g (90％).
단계 2. tert -부틸 1-(( 벤조일옥시 ) 메틸 )-4-옥소-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3-카르복실레이트 ( C133 )의 합성 EtOAc (20 mL) 중 화합물 C132 (0.57 g, 1.8 mmol)의 용액을 물 (20 mL) 중 과아이오드산나트륨 (1.5 g, 7.2 mmol)의 용액 및 삼염화루테늄 (21 mg (50％), 0.054 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 6시간 동안 교반한 후, 2-프로판올 (20 mL)로 처리하고, 약 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C133을 제공하고, 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득량: 0.40 g (60％).
단계 3. (4-옥소-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -1-일) 메틸 벤조에이트 ( C134 )의 합성 DCM (2 mL) 중 화합물 C133 (0.40 g, 0.5 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하고, 약 25℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 다시 농축시켜 표제 화합물 C134를 제공하고, 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (5-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L100 )의 합성 THF (2 mL) 중 화합물 C134 (0.4 mmol로 추정됨)를 NaOH (0.3 mL의 2 M 수용액, 0.6 mmol)로 처리하고, 약 25℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이 화합물 L100의 용액을 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 55: (±)-3-( 히드록시메틸 ) 옥타히드로 -1H- 이소인돌 -1-온 ( L101 )
Figure 112016106733034-pct00145
단계 1. (±)-3-( 히드록시메틸 ) 옥타히드로 -1H- 이소인돌 -1-온 ( L101 )의 합성. 에틸 3-옥소옥타히드로-1H-이소인돌-1-카르복실레이트 (CAS 84385-29-5, 400 mg, 1.9 mmol)를 THF (9.5 mL)에 용해시키고, 여기에 수소화붕소리튬 (59 mg, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl을 기체 발달이 중단될 때까지 적가하였다. 용액을 K2CO3로 중화시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L101을 제공하였다. 수득량: 0.26 g (81％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.63 (t, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 - 2.40 (m, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 1.40 - 1.63 (m, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 0.84 - 1.11 (m, 3 H).
제조예 56: (S)-5-( 히드록시메틸 )-5- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L102 )
Figure 112016106733034-pct00146
단계 1. (S)- 메틸 2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2- 카르복실레이트 ( C135 )의 합성. DCM 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (CAS 1109790-91-1, 1.2 g, 4.7 mmol)의 용액을 약 25℃에서 약 2시간 동안 TFA (0.36 mL, 4.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 C135를 제공하였다. 수득량: 1.2 g (100％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br. s., 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.48 - 2.66 (m, 3 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H).
단계 2. (S)-5-( 히드록시메틸 )-5- 메틸피롤리딘 -2-온 ( L102 )의 합성. THF (76 mL) 중 화합물 C135 (1.2 g, 4.7 mmol)의 용액을 수소화붕소리튬 (218 mg, 9.9 mmol)으로 처리하였다. 반응을 밤새 진행시킨 후, 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl을 기체 발달이 중단될 때까지 적가하였다. 용액을 K2CO3로 중화시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일이 결정화된 표제 화합물 C136을 제공하였다. 이를 에테르로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 L102를 제공하였다. 수득량: 0.30 g (49％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.43 (br. s., 1 H), 4.83 - 4.87 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 1.96 (ddd, 1 H), 1.59 (ddd, 1 H), 1.09 (s, 3 H).
제조예 57: 5 -( 히드록시메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L104 )
Figure 112016106733034-pct00147
단계 1. 디에틸 2-(( 디페닐메틸렌 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜탄디오에 이트 ( C136 )의 합성. 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (CAS 69555-14-2, 1.9 g, 7 mmol), 벤질트리에틸 NH4Cl (0.3 g, 1.3 mmol), 10％ 수성 NaOH (10 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 약 0℃에서 약 15분 동안 교반하였다. (E)-에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (CAS 25597-16-4, 1 mL, 7 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 약 0℃에서 약 90분 동안 격렬하게 교반하였다. DCM을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C136을 제공하였다. 수득량: 2.6 g (85％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 4 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 4.43 (d, 1 H), 4.13 - 4.25 (중복하는 q, 4 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.81 (dd, 1 H), 1.27 (중복하는 t, 6 H).
단계 2. 에틸 5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 ( C137 )의 합성. 화합물 C136 (2.6 g, 6.0 mmol), 10％ 수성 시트르산 (24 mL, 212 mmol) 및 THF (17 mL)의 혼합물을 약 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C137을 제공하였다. 수득량: 1.1 g (85％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (br. s., 1 H), 4.28 (q, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
단계 3. 5-( 히드록시메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L104 )의 합 성. THF (25 mL) 중 화합물 C137 (1.1 g, 5.1 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (0.16 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl을 기체 발달이 중단될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3로 중화시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L104를 제공하였다. 수득량: 0.44 g (47％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.92 (br. s., 1 H, 부분입체이성질체 1), 6.89 (d, 1 H, 부분입체이성질체 2), 5.35 (m, 1 H, 부분입체이성질체 2), 5.07 (t, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.84 (m, 1 H, 부분입체이성질체 2), 3.58 (m, 1 H, 부분입체이성질체 1), 3.30 - 3.46 (m, 3 H, 1 H 부분입체이성질체 1 및 2 H 부분입체이성질체 2의 혼합물), 3.12 (m, 1 H, 부분입체이성질체 1), 2.74 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 2.59 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1), 2.42 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 2), 2.17 (dd, 1 H, 부분입체이성질체 1).
제조예 58: (±)-(( 1R,6S )-3- 벤질 -3- 아자비시클로[4.1.0]헵탄 -1-일)메탄올 ( L105 )
Figure 112016106733034-pct00148
단계 1. (±)-(( 1R,6S )-3- 벤질 -3- 아자비시클로[4.1.0]헵탄 -1-일)메탄올 ( L105 )의 합성.
목적하는 표적 물질을 얻기 위해, (1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)메탄올 (CAS 244267-39-8, 545 mg, 2.7 mmol))을 문헌 [Tetrahedron 2003, 59, 6363]에 기재된 바와 같이 시클로프로판화하여 표제 화합물 L105를 제공하였다. 수득량: 252 mg (43％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.13 - 7.41 (m, 5 H), 4.42 (t, 1 H), 3.32 - 3.49 (m, 2 H), 3.28 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.74 (d, 1 H), 2.21 - 2.39 (m, 2 H), 1.77 - 1.98 (m, 2 H), 1.49 - 1.70 (m, 1 H), 0.69 - 0.85 (m, 1 H), 0.39 - 0.53 (m, 2 H).
제조예 59: (S)-4-( 히드록시메틸 )-1- 메틸이미다졸리딘 -2-온 ( L106 )
Figure 112016106733034-pct00149
단계 1. (S)-1- 벤질 5- 메틸 2- 옥소이미다졸리딘 -1,5- 디카르복실레이트 ( C138 )의 합성.
MeOH (40 mL) 중 (S)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 (CAS 59760-01-9, 3.0 g, 11.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.4 mL, 5.7 mmol)를 약 25℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반한 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, DCM을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. DCM을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C138을 제공하였다. 수득량: 2.9 g (93％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.26 - 7.45 (m, 5 H), 5.19 (q, 2 H), 4.78 (dd, Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3 H).
단계 2. (S)-1- 벤질 5- 메틸 3- 메틸 -2- 옥소이미다졸리딘 -1,5- 디카르복실레이 트 ( C139 )의 합성. DME (17 mL) 중 화합물 C138 (0.96 g, 3.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.96 g, 6.9 mmol), 그 후 아이오도메탄 (0.87 mL, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 50℃에서 약 19시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 　합한 DME 및 EtOAc 추출물을 반 - 포화 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C139를 제공하였다. 수득량: 0.75 g (74％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.31 - 7.44 (m, 5 H), 5.19 (dd, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.71 (s, 3 H).
단계 3. (S)- 벤질 5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸 -2- 옥소이미다졸리딘 -1- 카르복실 레이트 ( C140 )의 합성. NaBH4 (119 mg, 3.1 mmol)를 EtOH (7 mL) 중 화합물 C139 (0.75 g, 2.6 mmol)의 용액에 약 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 2.5시간 동안 교반하고, 이 때 후 추가의 119 mg의 NaBH4를 첨가하였다. 교반을 약 0℃에서 대략 추가의 1.5시간 동안 계속하였다. 염산 (10％)을 기체의 발달이 중단될 때까지 냉각된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 흡수시켰다. EtOAc 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C140을 제공하였다. 수득량: 200 mg (30％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.24 - 7.49 (m, 5 H), 5.10 - 5.28 (m, 2 H), 5.02 (t, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 1 H), 3.42 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3 H).
단계 4. (S)-4-( 히드록시메틸 )-1- 메틸이미다졸리딘 -2-온의 합성 MeOH (19 mL) 중 화합물 C140 (200 mg, 0.74 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (25 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 약 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L106을 제공하였다. 수득량: 61 mg (64％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.59 (s, 3 H).
제조예 60: 1 - 벤질 -6-히드록시-1- 아자스피로[4.4]노난 -2-온 ( L107 )
Figure 112016106733034-pct00150
단계 1. 1- 벤질 -1H-피롤-2(5H)-온 ( C141 )의 합성. 2,5-디메톡시-2,5-디히드로푸란 (12.2 mL, 100 mmol), N-벤질아민 (10.9 mL, 100 mmol), 진한 HCl (12.5 mL, 150 mmol) 및 H2O (400 mL)의 혼합물을 약 25℃에서 약 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C141을 제공하였다. 수득량: 5.0 g (29％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 6.33 - 6.36 (m, 1 H), 5.29 - 5.32 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.14 -3.15 (m, 2 H).
단계 2. 1- 벤질 -2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-1H-피롤 ( C142 )의 합성. 무수 DCM (20 mL) 중 화합물 C141 (2.0 g, 12 mmol) 및 Et3N (3.3 mL, 23 mmol)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트 (2.4 mL, 12 mmol)를 약 25℃에서 첨가하였다. 약 5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C142를 제공하였다. 수득량: 2.0 g (61％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 7.15 (m, 4 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.03 - 6.04 (m, 1 H), 5.78 - 5.80 (m, 1 H), 5.07 - 5.09 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 0.073 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
단계 3. 1- 벤질 -5-(1- 히드록시시클로부틸 )-1H-피롤-2(5H)-온 ( C143 )의 합성. 25℃의 DCM (12 mL) 중 화합물 C142 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 3 A 분자 체 및 시클로부타논 (0.21 mL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 25℃에서 약 15분 동안 교반한 후, 약 -78℃로 냉각시켰다. BF3-Et2O (0.32 mL, 370 mg, 2.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 약 0℃로 가온하고, H2O로 켄칭하였다. DCM을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C143을 제공하였다. 수득량: 300 mg (71％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.24 (m, 5 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.23 - 6.25 (m, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 4.05 - 4.06 (m, 1 H), 2.21 - 2.23 (m, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 1.82 - 1.86 (m, 2 H), 1.81 (s, 1 H), 1.42 - 1.49 (m, 1 H).
단계 4. 1- 벤질 -1- 아자스피로[4.4]노난 -2,6- 디온 ( C144 )의 합성. 0℃의 DCM (20 mL) 중 화합물 C143 (300 mg, 1.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.2 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 5시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 C144를 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 7.30 (m, 5 H), 4.75 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.37 - 2.59 (m, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 3 H), 1.58 - 1.83 (m, 3 H).
단계 5. 1- 벤질 -6-히드록시-1- 아자스피로[4.4]노난 -2-온 ( L107 )의 합성. NaBH4 (38 mg, 0.93 mmol)를 MeOH (4 mL) 중 화합물 C144 (150 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 20분 동안 교반한 후, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L107을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 수득량: 105 mg (70％). 이를 추가의 특징화 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 61: (S)-4-( 히드록시메틸 ) 이미다졸리딘 -2-온 ( L108 )
Figure 112016106733034-pct00151
단계 1. 메틸 (4 S )-2- 옥소이미다졸리딘 -4- 카르복실레이트 ( C145 )의 합성. MeOH (4.7 mL) 중 1-벤질 5-메틸 (5S)-2-옥소이미다졸리딘-1,5-디카르복실레이트 (CAS 168399-08-4, 325 mg, 1.2 mmol) 및 10％ Pd/C (33 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 약 25℃에서 약 5.5시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 C145를 제공하였다. 수득량: 163 mg (97％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 6.73 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.25 (ddd, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 3.32 (2, 3 H).
단계 2. (4 S )-4-( 히드록시메틸 ) 이미다졸리딘 -2-온 ( L108 )의 합성. 수소화붕소나트륨 (56 mg, 1.4 mmol)을 화합물 C145 (160 mg, 1.1 mmol)의 용액에 약 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 3시간 동안 교반한 후, 10％ HCl 용액을 기체 발달이 중단될 때까지 적가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 L108을 제공하였다. 수득량: 360 mg (목적 생성물 및 염의 혼합물). 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.04 (dd, 1 H).
제조예 62: ( 3S,3aR,6aS )-5- 벤질 -3-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1(2H)-온 ( L109 )
Figure 112016106733034-pct00152
단계 1. ( 5aS,8aR,8bS )-7- 벤질 -3,3- 디메틸헥사히드로 -1H- 피롤로 [3',4':3,4]-피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C146 )의 합성. DCM (5 mL) 중 화합물 P20 (100 mg, 0.65 mmol)의 용액 및 N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]-벤젠메탄아민 (CAS 93102-05-7, 232 mg, 0.98 mmol)을 0℃에서 TFA (0.01 mL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 유지한 후, 약 40℃에서 약 4시간 동안 가열한 후, 추가의 232 mg의 CAS 93102-05-7을 첨가하였다. 가열을 약 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, Et3N (18 μL, 0.13 mmol)으로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C146을 제공하였다. 수득량: 110 mg (59％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.16 - 7.41 (m, 5 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.10 (t, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 2.18 (dd, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H).
단계 2. ( 3S,3aR,6aS )-5- 벤질 -3-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1(2H)-온 ( L109 )의 합성. 6 mL의 아세토니트릴 및 0.6 mL의 물 중 화합물 C5146 (110 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 TFA (36 μL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L109를 제공하였다. 수득량: 60 mg (64％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 3.61 (s, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H).
제조예 63: 2 -((5S)-5-( 히드록시메틸 )-2- 옥소피롤리딘 -3-일) 아세토니트릴 ( L110 )
Figure 112016106733034-pct00153
단계1 : ( 5S )- tert -부틸 5-((( tert - 부톡시카르보닐 ) 옥시 ) 메틸 )-3-( 시아노메 틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 ( C147 )의 합성. LDA 용액 (2 M, 2.4 mL)을 THF (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)-옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (CAS 360782-62-3, 1.0 g, 3.2 mmol)의 용액에 약 -78℃에서 첨가하였다. 약 30분 후, 브로모아세토니트릴 (0.22 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 20분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C147을 제공하였다. 수득량: 0.86 g (77％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (dd, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 18 H).
단계 2. 2-(( 5S )-5-( 히드록시메틸 )-2- 옥소피롤리딘 -3-일) 아세토니트릴 ( L110 )의 합성. 진한 HCl (2 mL)을 MeOH (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중 화합물 C147 (500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 표제 화합물 L110을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.76 - 3.67 (m, 1 H), 3.56 - 3.48 (m, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 2 H), 2.27 - 2.24 (m, 1 H), 2.12 - 2.05 (m, 1 H).
제조예 64: ( 1S,3aS,6aR )-디-tert-부틸 1-(히드록시메틸)-3-옥소테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-디카르복실레이트 ( L111 )
Figure 112016106733034-pct00154
단계 1. ( 1S,3aS,6aR )- tert -부틸 5- 벤질 -1-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3-옥소헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 ( C148 )의 합성. DCM (80 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (CAS 81658-27-7, 3.0 g, 9.2 mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]-벤젠메탄아민 (CAS 93102-05-7, 3.27 g, 13.8)의 용액을 약 25℃에서 TFA (208 mg, 1.84 mmol)로 처리하고, 약 18시간 동안 유지하였다. 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C148을 제공하였다. 수득량: 2.6 g (61％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.82 (s, 9 H), 0.01 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H)
단계 2: ( 1S,3aS,6aR )-디-tert-부틸 1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-옥소테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-디카르복실레이트 ( C149 )의 합 성. MeOH (150 mL) 중 화합물 C148 (2.2 g, 4.8 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.1 g, 14.4 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 약 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C149를 제공하였다. 수득량: 1.12 g (49％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 3.68 - 3.88 (m, 4 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 1.54 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H).
단계 3. ( 1S,3aS,6aR )-디-tert-부틸 1-(히드록시메틸)-3-옥소테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-디카르복실레이트 ( L111 )의 합성. THF (100 mL) 중 화합물 C149 (1.22 g, 2.6 mmol)의 용액을 약 25℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 3.9 mL)로 처리하였다. 약 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L111을 제공하였다. 수득량: 600 mg (65％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.18 (dd, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H)
제조예 65: ( 4R,5S )-4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸옥사졸리딘 -2-온 ( L112 )
Figure 112016106733034-pct00155
단계 1. ( 4R,5S )-4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸옥사졸리딘 -2-온 ( L112 )의 합성. 약 0℃의 EtOH (6 mL) 중 (4S,5S)-메틸 5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실레이트 (CAS 182267-22-7, 165 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (43 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 기체 발달이 중단된 후, 혼합물을 약 25℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 0℃로 재-냉각시키고, 추가의 NaBH4 (35 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 약 2시간 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L112를 제공하였다. 수득량: 97 mg (72％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1 H), 4.72 - 4.88 (m, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 3.54 - 3.73 (m, 2 H), 1.38 (d, 3 H).
제조예 66: ( 1S,4S,5R )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L113 )
Figure 112016106733034-pct00156
단계 1. ( 5aS,6aR,6bS )-3,3- 디메틸테트라히드로 -1H- 시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C150 )의 합성. DCM (40 mL) 중 화합물 P20 (1.0 g, 6.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디아조메탄의 용액 (65 mL의 디에틸 에테르 중 6.7 g의 N-메틸-N-니트로스우레아로부터 제조됨)을 첨가하였다. 아세트산팔라듐 (72 mg, 0.32 mmol)을 약 0℃에서 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃로 약 16시간 동안 가온하였다. 혼합물을 여과하고, 제2 부분의 디아조메탄 및 아세트산팔라듐을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 디아조메탄 및 아세트산팔라듐의 첨가를 2회 더 반복하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 C150을 제공하였다. 수득량: 100 mg (9％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 - 3.57 (m, 3 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 1.75 - 1.81 (m, 1 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 0.58 - 0.63 (m, 1 H).
단계 2. ( 1S,4S,5R )-4-( 히드록시메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( L113 )의 합성.
5 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C150 (95 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 4-톨루엔술폰산 (5 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L113을 제공하였다. 수득량: 35 mg (33％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.61 (br. s, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.34 (dt, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H), 0.78 - 0.83 (m, 1 H).
제조예 67: ( 1S,2S,5R )- tert -부틸 6,6- 디클로로 -2-( 히드록시메틸 )-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 ( L114 )
Figure 112016106733034-pct00157
단계 1. ( 1S,2S,5R )- tert -부틸 2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-6,6- 디 클로로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 ( C151 )의 합성. CHCl3 (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (CAS 247200-49-3, 5.0 g, 16 mmol) 및 벤질트리에틸 NH4Cl (0.73 g, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 50％ NaOH 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 분리하였다. 수성 상을 추가의 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C151을 제공하였다. 수득량: 무색 액체로서 3.6 g (57％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 4.09 (m, 1 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 1.43 (d, 9 H), 0.90 (d, 9 H), 0.03 - 0.10 (m, 6 H)
단계 2. ( 1S,2S,5R )- tert -부틸 2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-6,6- 디 클로로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 ( C152 )의 합성. 과아이오드산나트륨 (654 mg, 3.0 mmol)을 물 (6.5 mL)에 용해시키고, 촉매량의 수화된 이산화루테늄을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, EtOAc (6.5 mL) 중 화합물 C151 (400 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, EtOAc 상을 이황산나트륨 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C152를 제공하였다. 수득량: 290 mg (70％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.56 (d, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H).
단계 3. ( 1S,2S,5R )- tert -부틸 6,6- 디클로로 -2-( 히드록시메틸 )-4-옥소-3- 아자비시클로 -[3.1.0]-헥산-3-카르복실레이트 ( L114 )의 합성. THF (8 mL) 중 화합물 C152 (290 mg, 0.7 mmol)를 약 25℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 1.4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 4시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (각각 15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L114를 제공하였다. 수득량: 124 mg (59％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.57 (br. s., 1 H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 3.90 (t, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 2.55 (d, 1 H), 1.51 (s, 9 H).
제조예 68: (S)-5-((S)-1- 히드록시에틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L115 )
Figure 112016106733034-pct00158
단계 1. (S)-5-((S)-1- 히드록시에틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L115 )의 합성. MeOH (36 mL) 및 EtOAc (36 mL) 중 (S)-5-((S)-1-히드록시에틸)-1-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일)피롤리딘-2-온 (CAS 191406-21-0, 750 mg, 2.0 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (350 mg)의 혼합물을 약 40 psi에서 약 30시간 동안 약 25℃에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L115를 제공하였다. 수득량: 220 mg (84％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.51 (br. s, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 2.08 - 2.13 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 0.98 (d, 3 H).
제조예 69: ( 4S,5S )-4-(2- 플루오로에틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L116 )
단계 1. ( 7R,7aS )-7-(2- 히드록시에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C153 )의 합성. 시클로헥센 (4.3 mL, 42 mmol)을 THF 중 보란의 용액 (1 M, 21.1 mL)에 약 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 대략 30분 동안 교반하였다. 약 0℃로 냉각시킨 후, DCM (70 mL) 중 화합물 C55 (2.55 g, 14.1 mmol)의 용액을 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 약 90분 후, 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃에서 대략 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜 약 50 mL의 DCM을 제거하고, THF (20 mL)를 첨가하였다. 소듐 퍼보레이트 테트라히드레이트 (8.93 g, 56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 20℃로 가온하면서 밤새 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 5회 및 MTBE로 3회 추출하였다. 합한 DCM 및 MTBE 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C153을 제공하였다. 수득량: 2.04 g (73％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (dt, 1 H), 3.91 (dd, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H).
단계 2. ( 7S,7aS )-7-(2- 플루오로에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c] 옥사졸-5(3H)-온 ( C154 )의 합성. 약 0℃의 DCM (36 mL) 중 화합물 C153 (1.43 g, 7.2 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (2.09 mL, 17.9 mmol), DAST (1.75 mL, 14.4 mmol), 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.16 mL, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃로 가온하면서 밤새 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 내로 적가하였다. 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C154를 제공하였다. 수득량: 1.06 g (73％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.52 (m, 1 H), 4.47 - 4.40 (m, 2 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.78 - 3.73 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.01 - 1.86 (m, 1 H), 1.74 - 1.61 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -221.50.
단계 3. ( 4S,5S )-4-(2- 플루오로에틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L116 )의 합성. 6.5 mL의 아세토니트릴 및 1.3 mL의 물 중 화합물 C154 (130 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 TFA (5 uL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 농축시킨 후, 아세토니트릴 및 물에 2회 재용해시키고, 농축시켜 표제 화합물 L116을 제공하였다. 수득량: 90 mg (86％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.63 - 4.51 (m, 1 H), 4.51 - 4.37 (m, 1 H), 3.70 - 3.57 (m, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.38 - 2.18 (m, 2 H), 2.14 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 1.73 (m, 1 H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -220.91.
제조예 70: ( 4R,5S )-4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L117 )
Figure 112016106733034-pct00159
단계 1. ( 7R,7aS )-7-(1,2- 디히드록시에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤 로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C155 )의 합성. 아세톤 (30 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 C55 (1.50 g, 8.3 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (1.38 g, 11.8 mmol), 그 후 사산화오스뮴 (31 mg, 0.12 mmol)을 약 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 3시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C155를 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 수득량: 1.47 g (82％).
단계 2. ( 7R,7aS )-7-( 히드록시메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C156 )의 합성. MeCN (50 mL) 중 화합물 C155 (2.00 g, 9.3 mmol)의 용액에 물 (5 mL), 그 후 과아이오드산나트륨 (2.19 g, 10.2 mmol)을 약 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 약 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (538 mg, 13.9 mmol)로 처리하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 C156를 제공하였다. 수득량: 1.69 g (98％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43 (td, 1 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 3.63 - 3.48 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.59 - 2.49 (m, 1 H), 2.27 (dd, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H).
단계 3. ( 7R,7aS )-7-( 플루오로메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥 사졸-5(3H)-온 ( C157 )의 합성. 약 0℃의 DCM (20 mL) 중 화합물 C156 (1.70 g, 9.3 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (2.7 mL, 23 mmol), DAST (2.3 mL, 18.6 mmol), 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.5 mL, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C157을 제공하였다. 수득량: 800 mg (46％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.63 (m, 3 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 2.26 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -218.27.
단계 4. ( 4R,5S )-4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L117 )의 합성. 4 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C157 (87 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.1 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시킨 후, MeOH 및 톨루엔에 재용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 톨루엔에 용해시키고, 수 회 더 농축시켜 표제 화합물 L117을 제공하였다. 수득량: 57 mg (83％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.47 - 4.75 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 2.96 (td, 1 H), 2.31 (qd, 2 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -222.48.
제조예 71: ( 3S,4R,5S )-3- 플루오로 -4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L118 )
단계 1. ( 6S,7R,7aS )-6- 플루오로 -7-( 플루오로메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C158 )의 합성. THF (20 mL) 중 화합물 C157 (730 mg, 3.9 mmol)의 용액을 -78℃에서 LDA (2 M, 2.9 mL)로 서서히 처리하였다. -78℃에서 30분 후, THF (20 mL) 중 NFSI (1.97 g, 6.2 mmol)의 예비-냉각된 (-78℃) 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. NFSI의 완전한 첨가 직후, 반응물을 -78℃에서 물로 켄칭하고, 25℃로 가온하였다. 용액을 추가의 물 (15 mL)로 희석하고, MTBE (50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 다시 MTBE (50 mL)로 추출하고, 합한 MTBE 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C158을 제공하였다. 수득량: 120 mg (15％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (dd, 1 H), 4.78 - 4.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.53 (m, 1 H), 4.17 - 4.04 (m, 2 H), 3.96 - 3.86 (m, 1 H), 3.28 - 3.08 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.40, -228.51. 또한, (6R,7R,7aS)-6-플루오로-7-(플루오로메틸)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C159)을 얻었다. 수득량: 540 mg (68％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (dd, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 4.04 (ddd, 1 H), 3.75 (ddd, 1 H), 2.76 - 2.96 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -187.58, -223.88.
단계 2. ( 6R,7R,7aS )-6- 플루오로 -7-( 플루오로메틸 )-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로 -[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C159 )의 에피머화. LDA (2 M, 0.89 mL)를 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 C159 (240 mg, 1.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 톨루엔 (6 mL) 중 BHT (517 mg, 2.3 mmol)의 -78℃ 용액을 첨가하였다. BHT의 첨가 직후, 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃로 가온하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 C158을 제공하였다. 수득량: 113 mg (47％).
단계 3. ( 3S,4R,5S )-3- 플루오로 -4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L118 )의 합성. 12 mL의 아세토니트릴 및 3 mL의 물 중 화합물 C158 (370 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 실리카 결합된 4-톨루엔술폰산 (132 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물 L118을 제공하였다. 수득량: 250 mg (84％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.03 (dd, 1 H), 4.81 - 4.74 (m, 1 H), 4.74 - 4.61 (m, 1 H), 3.86 - 3.77 (m, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.15 - 2.94 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -203.74, -227.31.
제조예 72: ( 3S,4S,5S )-3- 플루오로 -4-(2- 플루오로에틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L121 )
단계 1. ( 6S,7S,7aS )-6- 플루오로 -7-(2- 플루오로에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드 로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C160 )의 합성. THF (25 mL) 중 화합물 C154 (1.01 g, 5.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 LDA (2 M, 3.8 mL)로 처리하였다. -78℃에서 30분 후, THF (25 mL) 중 NFSI (2.58 g, 8.0 mmol)의 예비-냉각된 (-78℃) 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 -78℃에서 물 (4 mL)로 켄칭하고, 25℃로 가온하였다. 용액을 추가의 물 (25 mL)로 희석하고, MTBE (25 mL)로 추출하였다. 수성 상을 MTBE (각각 20 mL)로 3회 추출하고, 합한 MTBE 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C160을 제공하였다. 수득량: 350 mg (32％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (dd, 1 H), 4.48 - 4.66 (m, 1 H), 4.51 (ddd, 1 H), 4.11 (dt, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 1.75 - 2.07 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.87, -219.80. 또한, (6R,7S,7aS)-6-플루오로-7-(2-플루오로에틸)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (C161)을 얻었다. 수득량: 516 mg (47％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (dd, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 2 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 1.72 - 2.01 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.95, -219.45.
단계 2. ( 6R,7S,7aS )-6- 플루오로 -7-(2- 플루오로에틸 )-3,3- 디메틸테트라히드 로피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 ( C161 )의 에피머화. LDA (2 M, 0.34 mL)를 톨루엔 (2 mL) 중 화합물 C161 (100 mg, 0.46 mmol)의 용액에 약 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 톨루엔 (4 mL) 중 BHT (201 mg, 0.91 mmol)의 약 -78℃ 용액을 첨가하였다. BHT의 첨가 직후, 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 20℃로 가온하였다. MTBE를 첨가하고, 상을 분리하였다. MTBE 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 C160을 제공하였다. 수득량: 36 mg (36％).
단계 3. ( 3S,4S,5S )-3- 플루오로 -4-(2- 플루오로에틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리 딘-2-온 ( L121 )의 합성. 21 mL의 아세토니트릴 및 5 mL의 물 중 화합물 C160 (460 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 TFA (8 uL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축시킨 후, 아세토니트릴 및 물에 2회 재용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3로 연화처리하여 표제 화합물 L121을 제공하였다. 수득량: 270 mg (72％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.86 (dd, 1 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.95 - 2.10 (m, 2 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -194.88, -217.30.
제조예 73: (±)-( 3R,4R )- tert -부틸 3-( 히드록시메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )피롤리딘-1-카르복실레이트 ( L122 )
Figure 112016106733034-pct00160
단계 1. (±)-( 3R,4R )-에틸 1- 벤질 -4-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복실레이트 ( C164 )의 합성. 약 0℃의 DCM (60 mL) 중 에틸 (E)-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 (CAS 25597-16-4, 6.0 g, 36 mmol) 및 TFA (0.55 mL, 7 mmol)의 용액에 N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]-벤젠메탄아민 (CAS 93102-05-7, 16.85 g, 71 mmol)을 약 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C164를 제공하였다. 수득량: 10.5 g (99％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.23 - 7.34 (m, 5 H), 4.07 - 4.15 (m, 2 H), 3.64 (d, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (q, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 2.69 - 2.73 (m, 1 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
단계 2. (±)-( 3R,4R )-1- tert -부틸 3-에틸 4-( 트리플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1,3-디카르복실레이트 ( C165 )의 합성. EtOH (30 mL) 중 화합물 C164 (2.0 g, 6.6 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.3 mL, 9.97 mmol)의 용액에 팔탄소 상 수산화팔라듐 (600 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C165를 제공하였다. 수득량: 1.8 g (87％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.13 (q, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.19 (t, 1 H).
단계 3. (±)-( 3R,4R )- tert -부틸 3-( 히드록시메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 피 롤리딘-1-카르복실레이트 ( L122 )의 합성. THF (20 mL) 중 화합물 C165 (1.8 g, 5.8 mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (630 mg, 29 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 약 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 이를 약 25℃로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L122를 제공하였다. 수득량: 1.3 g (83％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.95 (t, 1 H), 3.55 (br. s, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 4 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 3.02 (br. s, 1 H), 2.44 (br. s, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
제조예 74: ( 3S,4S,5S )-3,4-d 2 -4-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L123 )
Figure 112016106733034-pct00161
단계 1. (S)-7-에틸-6- 플루오로 -3,3-디메틸-1,7a- 디히드로피롤로[1,2-c]옥사 졸-5(3H)-온 ( C172 )의 합성. THF (40 mL) 중 화합물 C62 (2.00 g, 9.9 mmol) 및 디페닐 디셀레나이드 (3.32 g, 10.4 mmol)의 용액을 약 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 10.4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 30분 동안 유지한 후, 약 25℃로 약 3시간 동안 가온하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 및 피리딘 (5.1 mL, 63 mmol)에 용해시키고, 약 0℃에서 과산화수소 (30％, 4.8 mL, 47 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 30분 동안 교반한 후, 약 25℃로 약 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 1 M NaOH (2회), 물, 및 염수로 세척하였다. DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C172를 제공하였다. 수득량: 1.56 g (55％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (dt, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 2.31 - 2.50 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H).
단계 2. ( 3S,4S,5S )-3,4-d 2 -4-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L123 )의 합성. 에탄올-d1 (50 mL) 중 화합물 C172 (1.20 g, 6.0 mmol)의 용액을 탄소 상 로듐 촉매 (5 mg)로 처리하고, 중수소 분위기 하에서 1기압의 압력에서 및 약 20℃의 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L123을 제공하였다. 수득량: 250 mg (25％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br. s., 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 2.61 (t, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 1 H), 1.06 (t, 3 H).
제조예 75: ( 3R,4R,5S )-3- 플루오로 -4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L124 )
단계 1. ( 3R,4R,5S )-3- 플루오로 -4-( 플루오로메틸 )-5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L124 )의 합성. 4 mL의 아세토니트릴 및 1 mL의 물 중 화합물 C159 (70 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 TFA (3 uL, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물 L124를 제공하였다. 수득량: 69 mg (100％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.07 (dd, 1 H) 4.89 - 4.80 (m, 3 H), 4.79 - 4.67 (m, 1 H), 3.76 (td, 1 H), 3.67 - 3.58 (m, 2 H), 3.13 - 2.92 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -193.07, -226.18.
제조예 76: 4 -( 히드록시메틸 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -6-온 ( L125 )
Figure 112016106733034-pct00162
단계 1. 에틸 2- 시클로프로필리덴아세테이트 ( C180 )의 합성. 톨루엔 (50 mL) 중 1-에톡시-1-[(트리메틸실릴)옥시]-시클로프로판 (CAS 27374-25-0, 10 g, 57 mmol)의 교반된 용액에 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (CAS 1099-45-2, 26 g, 74 mmol), 그 후 벤조산 (0.91 g, 7.5 mmol)을 약 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 90℃에서 밤새 가열한 후, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C180을 제공하였다. 수득량: 3.2 g (44％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (s, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 1.40 - 1.46 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H), 1.20 - 1.24 (m, 2 H).
단계 2. 에틸 2-(1-( 니트로메틸 ) 시클로프로필 )아세테이트 ( C181 )의 합성. MeCN (50 mL) 중 화합물 C180 (2.3 g, 18 mmol), 니트로메탄 (4.90 mL, 91 mmol) 및 DBU (2.73 mL, 18 mmol)의 용액을 약 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하였다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C181을 제공하였다. 수득량: 1.7 g (50％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (s, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H), 0.80 - 0.83 (m, 2 H), 0.70 - 0.74 (m, 2 H).
단계 3. 에틸 2-(1-(2-히드록시-1- 니트로에틸 ) 시클로프로필 )아세테이트 ( C182 )의 합성. 2-프로판올 (30 mL) 중 화합물 C181 (2.5 g, 13 mmol), 파라포름알데히드 (0.802 g, 26 mmol) 및 플루오르화칼륨 (78 mg, 1.3 mmol)의 용액을 약 25℃에서 약 36시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C182를 제공하였다. 수득량 1.1 g (38％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 1.27 (t, 3 H), 0.90 - 0.99 (m, 2 H), 0.79 - 0.83 (m, 1 H), 0.64 - 0.68 (m, 1 H).
단계 4. 4-( 히드록시메틸 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -6-온 ( L125 )의 합성 EtOH (10 mL) 중 화합물 C182 (600 mg, 2.7 mmol)의 용액에 이산화백금 (60 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 약 20시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 약 80℃에서 약 24시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 L125를 제공하였다. 수득량: 220 mg (56％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.70 (br. s., 1 H), 4.66 (t, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.08 (t, 1 H), 2.39 (d, 1 H), 1.89 (d, 1 H), 0.73 - 0.86 (m, 1 H), 0.40 - 0.61 (m, 3 H).
제조예 76: 1 -{[( 2R,3R,4S )-3-에틸-4- 플루오로 -3-히드록시-5- 옥소피롤리딘 -2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure 112016106733034-pct00163
단계 1. 멸균 배지를 7.0으로 조정된 pH의 덱스트로스 (10 g/L), 글리세롤 (20 g/L), 디프코 효모 추출물 (Difco Yeast Extract) (5 g/L), 뉴트리소이 (Nutrisoy) 가루 (5 g/L), NaCl (5 g/L), K2HPO4 (5 g/L), P2000 (1 ml/L)을 함유하는 탈이온수를 사용하여 제조한 후, 오토클레이빙하여 멸균하였다.
단계 2. 스트렙토마이세스 스펙타빌리스 (Streptomyces spectabilis) ATCC 27465를 각각의 3개의 멸균 날진 (Nalgene) 플라스크 (250 mL, 배플화됨, 통풍된 마개)에 첨가된 이 배지 25 mL에서 2" 쓰로우 회전 진탕기 상에서 30℃, 210 rpm에서 2일 동안 성장시켰다. 각각의 플라스크의 내용물을 동일한 멸균 배지 400 mL를 함유하는 3개의 멸균 2L 날진 플라스크 (배플화됨, 통풍된 마개)의 각각으로 무균적으로 옮긴 후, 상기와 같이 인큐베이션하였다. 2일 후, DMSO (5 mg/mL) 중 1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 용액 16 mL를 각각의 플라스크에 첨가하였다. 인큐베이션을 상기와 같이 계속하고; 플라스크를 24시간 마다 무균적으로 샘플링하였다. 3일 후, 플라스크의 내용물을 합하고, 동등한 부피의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜 3.7 g의 갈색 오일을 수득하였다.
단계 3. 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 페닐-헥실 컬럼 상의 아세토니트릴 구배를 갖는 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산을 사용한 고성능 액체 제조용 크로마토그래피를 이용하여 상기 제조로부터의 화합물을 단리하였다. 시간 기재 분획 수집을 사용하여 관심의 모든 피크를 수집하였다. 각각의 샘플을 건조시키고, LCMS에 의해 시험하여 체류 시간 확인 및 m/z =378 달톤의 모 이온을 확인하였다. 1-{[(2R,3R,4S)-3-에틸-4-플루오로-3-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (실시예 196): 1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 1.72 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
하기 2가지 실시예를 또한 제조하였다:
1-{[(3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-2-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (실시예 197), 부분입체이성질체의 혼합물로서: 주 부분입체이성질체: 1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H ), 4.5 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.99 (t, 3H). 부 부분입체이성질체 1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H ), 4.5 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.99 (t, 3H).
1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(1-히드록시에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (실시예 198): 1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.916 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
방법
이하 설명된 방법은 단지 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태를 예시하는 것으로 의도되며, 청구된 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 기재된 방법은 예를 들어 반응 용매 또는 부피를 변화시킴으로써, 기재된 것과 유사한 시약을 대체함으로써, 또는 기재된 것과 유사한 촉매를 대체함으로써 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 명백할 것이다.
방법 1
Figure 112016106733034-pct00164
반응물 B, 예컨대 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS 123855-51-6, 시판됨, 28 mg, 0.13 mmol)를 0.5 mL의 DMSO에 용해시키고, 반응물 A, 예컨대 1-클로로-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (P2) (DMSO 중 0.2 M, 0.5 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 칼륨 tert -부톡시드 (THF 중 1 M, 0.13 mL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 100℃에서 약 2 내지 16시간 동안 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 2
Figure 112016106733034-pct00165
15 mL의 DMF 중 반응물 B, 예컨대 (3S,5S)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)-3-메틸-피롤리딘-2-온 (L10) (314 mg, 2.1 mmol)의 용액에 수화나트륨 (광물유 중 60％, 342 mg, 8.6 mmol)을 약 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 반응물 A, 예컨대 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (P1) (513 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 약 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 약 0℃에서 EtOAc 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 3
Figure 112016106733034-pct00166
반응물 B, 예컨대 (3R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-메틸피롤리딘-2-온 (L65) (105 mg, 0.66 mmol) 및 반응물 A, 예컨대 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (P1) (120 mg, 0.55 mmol)을 DMF (15 mL)에서 약 25℃에서 교반하였다. 칼륨 헥사메틸디실라지드의 용액 (THF 중 1 M, 1.37 mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 칼륨 헥사메틸디실라지드의 첨가를 완료한 후, 반응물을 대략 추가의 50분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 부었다. EtOAc를 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 4
Figure 112016106733034-pct00167
반응물 B, 예컨대 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS 109384-19-2, 시판됨, 50 mg, 0.2 mmol), 반응물 A, 예컨대 4-클로로-6-이소프로폭시-퀴놀린-7-카르복스아미드 (P4) (30 mg, 0.1 mmol), 및 탄산세슘 (300 mg, 0.9 mmol)을 작은 마이크로웨이브 용기에서 합하고, 1 mL의 DMSO로 희석하였다. 용기를 캡핑하고, 마이크로웨이브 반응기에서 약 150℃에서 약 15분 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 일부 예에서 탄산칼륨을 탄산세슘 대신 사용할 수 있다.
방법 5
Figure 112016106733034-pct00168
트리페닐포스핀 (1.59 g, 5.9 mmol)을 10 mL의 THF 중 반응물 B, 예컨대 (4R,5S)-5-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-2-온 (L36) (393 mg, 2 mmol) 및 반응물 A, 예컨대 5-히드록시-3-메톡시-2-나프타미드 (P5) (430 mg, 2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.84 g, 3.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 6일 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 6
Figure 112016106733034-pct00169
15 mL의 DCM 중 반응물 B, 예컨대 (5S)-5-(히드록시메틸)-3-메톡시피롤리딘-2-온 (L25) (264 mg, 2 mmol)의 용액을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (760 mg, 4 mmol) 및 DMAP (512 mg, 4 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 세척하였다. DCM을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 312 mg (52％)의 L25의 중간체 p-톨루엔술포네이트 에스테르를 제공하였다.
건조 DMF (5 mL) 중 상기 제조된 L25의 중간체 p-톨루엔술포네이트 에스테르 (166 mg, 0.55 mmol)의 용액에 탄산세슘 (357 mg, 1.1 mmol) 및 반응물 A, 예컨대 5-히드록시-3-메톡시-2-나프타미드 (P5) (132 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 65℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 함께 교반하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (5 mL x 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에서 건조시키고, EtOAc로 처리하고, 여과하였다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 7
Figure 112016106733034-pct00170
DMSO (1 mL) 중 반응물, 예컨대 tert-부틸 4-(((6-시아노-7-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.10 mmol)의 용액을 분말화된 K2CO3 (41 mg, 0.30 mmol), 그 후 30％ 과산화수소 용액 (0.2 mL, 1.8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 40℃ 내지 60℃에서 약 15분 내지 16시간 동안 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 일부 예에서 K2CO3를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 대체할 수 있다.
방법 8
Figure 112016106733034-pct00171
진한 H2SO4 (1.5 mL) 중 반응물, 예컨대 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액을 약 55℃로 약 2시간 동안 가온한 후, 약 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 7.3 mL의 빙냉된 진한 수산화암모늄에 얼음에서 냉각시키면서 적가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물, 헵탄, 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 9
Figure 112016106733034-pct00172
MeOH (0.46 mL) 중 반응물, 예컨대 1-(((2S,4R)-4-((벤질옥시)메틸)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (20 mg, 0.44 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 촉매 (5 mg)로 처리하고, 수소 분위기 하에서 약 1 내지 5기압의 압력에서 및 약 20℃ 내지 65℃의 온도에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 10
Figure 112016106733034-pct00173
1.0 내지 2.0 mL의 적합한 용매, 예컨대 DCM 중 반응물, 예컨대 tert-부틸 4-(((6-카르바모일-7-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.1 mmol)의 용액을 TFA (0.10 mL) 또는 염화수소 (디옥산 중 4 M, 0.4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 30℃ 내지 40℃에서 약 1 내지 4시간 동안 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피 또는 HPLC를 사용하여 정제하였다.
방법 11
Figure 112016106733034-pct00174
DMF (1.0 mL) 중 반응물, 예컨대 7-이소프로폭시-1-(피페리딘-4-일메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (41 mg, 0.12 mmol)의 용액을 시아노아세트산 (11 mg, 0.12 mmol), 그 후 HATU (47 mg, 0.12 mmol) 및 Et3N (35 μL, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 30℃ 내지 50℃에서 약 4 내지 16시간 동안 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 12
Figure 112016106733034-pct00175
DMF (15 mL) 중 반응물, 예컨대 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (500 mg, 1.4 mmol)의 용액을 셀렉트플루오르® (511 mg, 1.4 mmol)로 처리하고, 약 55℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 크실렌을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 크실렌으로의 농축을 2회 더 반복하고, 잔류물을 EtOAc와 함께 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, EtOAc 여액을 합하고, 농축시키고, EtOAc 및 물로 처리하였다. EtOAc를 분리하고, 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 13
Figure 112016106733034-pct00176
THF (25 mL) 및 물 (25 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-메틸 3-메톡시-5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-2-나프토에이트 (366 mg, 1.1 mmol)의 용액을 수산화리튬 (272 mg, 11.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 약 25℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류의 용액을 10％ 수성 시트르산으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 14
Figure 112016106733034-pct00177
THF (25 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-메틸 3-메톡시-5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-2-나프토에이트 (385 mg, 1.2 mmol)의 용액을 Et3N (0.26 mL, 1.8 mmol)으로 처리하고, 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨 후, BOP 시약 (CAS 56602-33-6, 709 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25분 동안 거의 모든 BOP 시약이 용해될 때까지 교반한 후, 수산화암모늄 (15 M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 약 45분 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 15
Figure 112016106733034-pct00178
아세토니트릴 (6.1 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-7-이소프로폭시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (55 mg, 0.3 mmol)로 처리하고, 약 60℃에서 약 1.5시간 동안 가열하였다. 추가의 부분의 N-브로모숙신이미드 (30 mg 0.14 mmol)를 첨가하였다. 약 30분 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 10 mL의 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 추출물을 포화 수성 티오황산나트륨 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 역-추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 포화 수성 티오황산나트륨 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 16
Figure 112016106733034-pct00179
아세토니트릴 (0.75 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-4-브로모-7-이소프로폭시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (54 mg, 0.1 mmol), 팔라듐 비스(트리페닐포스핀)-디클로라이드 (19 mg, 0.03 mmol), 칼륨 메틸트리플루오로보레이트 (25 mg, 0.2 mmol), 및 K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 약 125℃에서 약 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 역-추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 17
Figure 112016106733034-pct00180
3.25 mL의 아세토니트릴 및 0.25 mL의 물 중 반응물, 예컨대 7-이소프로폭시-1-(((3aS,6R,6aR)-1-메톡시-2-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피롤-6-일)옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (42 mg, 0.1 mmol)의 용액을 몰리브덴 헥사카르보닐 (34 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류에서 약 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 18
Figure 112016106733034-pct00181
THF (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 반응물, 예컨대 (±)-1-((1R,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-1-일메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (54 mg, 0.15 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (37 mg, 0.17 mmol)의 용액을 약 25℃에서 약 45분 동안 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 19
Figure 112016106733034-pct00182
1,4-디옥산 (20 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-7-이소프로폭시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (272 mg, 0.80 mmol)의 용액을 5 mL의 차가운 50％ H2SO4로 처리하였다. 혼합물을 약 55℃에서 약 24시간 동안 가열한 후, 약 25℃로 냉각시키고, 약 18시간 동안 잔류시켰다. 디옥산을 분리하고, 수성 상을 K2CO3로 약 pH 5로 중화시킨 후, EtOAc로 반복적으로 추출하였다. 합한 디옥산 및 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 20
Figure 112016106733034-pct00183
DMF (2.5 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-5-(((6-브로모-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (78 mg, 0.19 mmol) 및 시안화아연 (46 mg, 0.38 mmol)의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (45 mg, 0.04 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 150℃에서 약 20분 동안 가열한 후, 얼음 물 (35 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 DCM에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 21
Figure 112016106733034-pct00184
MeOH (50 mL) 중 반응물, 예컨대 1-(((1S,3aS,6aR)-5-벤질-3-옥소옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (50 mg, 0.10 mmol), 수성 포름알데히드 용액 (37％, 6 mL)의 용액을 탄소 상 팔라듐 촉매 (5 mg)로 처리하고, 수소 분위기 하에서 1기압의 압력에서 및 약 20℃의 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
방법 22
Figure 112016106733034-pct00185
1,4-디옥산 (20 mL) 중 반응물, 예컨대 (S)-4-브로모-7-이소프로폭시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (1.0 g, 2.4 mmol)의 용액을 신선하게 건조된 아세트산칼륨 (729 mg, 7.4 mmol), 비스(피나콜레이토 디붕소) (880 mg, 3.5 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (143 mg, 0.12 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 100℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 작업을 위해 직접 사용할 수 있거나, 이를 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
실시예
1-{[( 2S,3S,4S )-3-에틸-4- 플루오로 -5- 옥소피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-7- 메톡시이소퀴놀린 -6-카르복스아미드
단계 1. ( 7R,7aS )-7-에틸-3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C54 )의 합성.
디에틸 에테르 (6 L) 중 브롬화구리 디메틸 술피드 복합체 (833 g, 4.05 mol)의 현탁액을 약 -20 내지 -30℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 2 M, 4.05 L, 8 몰)을 온도를 약 -3℃로 상승시키면서 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 약 10분 동안 교반한 후, 슬러리를 약 -70℃로 냉각시키고, TMSCl (382 mL, 3.04 mol)을 약 1시간에 걸쳐 적가하였다. 약 50분 후, 500 mL의 MTBE 중 화합물 P20 (310 g, 2.02 mol)을 약 2시간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 온도를 첨가 동안 약 -72 내지 -68℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 약 -72℃에서 약 4시간 동안 교반한 후, 이를 약 -40℃로 약 16시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 반-포화 수성 NH4Cl (4 L)로 켄칭하였다. 상 분리 후, 용매 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응을 총 6회 수행하고, 합한 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C54를 제공하였다. 수득량 1.4 kg (63％, 12.1 mol의 P20을 기준으로). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.52 (d, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
단계 2. ( 6S,7S,7aS )-7-에틸-6- 플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸 -5(3H)-온 ( C61 )의 합성
THF (1.65 L) 중 디이소프로필아민 (184 mL, 1.31 mol)의 용액을 약 -20 내지 -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 491 mL,1.23 mol)으로 약 10분에 걸쳐 온도를 약 -20℃로 상승시키면서 처리하였다. 약 10분 동안 교반한 후, 용액을 약 -70℃로 냉각시키고, THF (588 mL) 중 화합물 C54 (235 g, 1.17 mol)의 용액을 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 첨가 동안 약 -70 내지 -60℃에서 유지하고, 이 온도에서 약 30분 동안 교반한 후, 1.2 L THF 중 NFSI (387 g, 1.23 mol)의 용액을 약 80분에 걸쳐 약 -70 내지 -72℃에서 첨가하였다. 약 -70 내지 -60℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 약 20℃로 밤새 가온하였다. 침전된 고체를 여과하고, THF (1 L)로 세척하였다. 여액을 오일성 잔류물로 농축시켰다. 이 전체 반응을 이 규모로 3회 및 500 g의 화합물 C61을 사용하여 1회 수행하였다. 합한 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 C61을 제공하였다. 수득량: 350 g (6.6 mol의 C54를 기준으로 27％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (dd, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.62 - 2.76 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.45 - 1.52 (m, 3 H), 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -199.61. 또한, (6R,7S,7aS)-7-에틸-6-플루오로-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 C62를 얻었다. 수득량: 700 g (6.6 mol의 C54로부터 54％). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.78 (dd, 1 H), 4.40 (dt, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (ddd, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -185.41.
단계 3. ( 6R,7S,7aS )-7-에틸-6- 플루오로 -3,3- 디메틸테트라히드로피롤로[1,2- c]옥사졸-5(3H)-온 ( C62 )의 에피머화. 톨루엔 (4 L) 중 디이소프로필아민 (310 g, 3.07 mol)의 용액에 n-부틸리튬 (2.5 M, 1.22 L, 3.05 mol)을 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 추가의 30분 동안 유지한 후, 톨루엔 (2 L) 중 화합물 C62 (556 g, 2.77 mol)의 용액에 -78℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 더 유지한 후, 톨루엔 (5 L) 중 BHT (1.26 kg, 5.73 mol)의 용액을 3시간에 걸쳐 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 물을 첨가하고, 톨루엔을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 톨루엔 및 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 C61을 제공하였다. 수득량: 250 g (45％). 또한, 화합물 C62를 회수하였다. 수득량: 150 g (27％).
단계 4. ( 3S,4S,5S )-4-에틸-3- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -2-온 ( L54 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00186
아세토니트릴 (450 mL) 및 물 (45 mL) 중 화합물 C61 (90 g, 0.45 mol)의 용액을 TFA (6.8 mL, 90 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 65℃로 약 1시간에 걸쳐 가온하고, 그 온도에서 약 3시간 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 약 350 mL의 용매를 회전 증발에 의해 증류하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (400 mL)로 희석하고, 증발 건조시켰다. 이소프로필 아세테이트 (250 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (200 mL)으로 희석하고, 결정화를 시딩에 의해 유도하였다. 침전물을 2개의 크롭에서 여과하여 표제 화합물 L54를 제공하였다. 수득량: 46 g (64％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br. s., 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H), 1.49 (dt, 1 H), 1.04 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.72.
단계 5. 1-((( 2S,3S,4S )-3-에틸-4- 플루오로 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 ( C171 )의 합성.
Figure 112016106733034-pct00187
화합물 L54 (8.00 g, 49.6 mmol) 및 화합물 P1 (9.87 g, 45.1 mmol)의 혼합물을 DMF (83 mL)에서 교반하고, 약 -10℃로 냉각시켰다. 칼륨 헥사메틸디실라지드의 용액 (THF 중 1 M, 99 mL, 99 mmol)을 반응 혼합물에 약 45분에 걸쳐 내부 온도를 약 -10℃로 유지하면서 첨가하였다. 칼륨 헥사메틸디실라지드의 첨가를 완료한 후, 반응물을 약 -10℃에서 대략 추가의 30분 동안 교반하였다. 250 mL의 물 중 24.9 g의 인산이수소나트륨의 용액을 제조하였다. 그 후, 반응 혼합물을 220 mL의 이 수성 인산이수소나트륨 용액 및 250 mL의 EtOAc에 격렬하게 교반하면서 부었다. 반응 플라스크를 잔류의 30 mL의 수성 인산이수소나트륨 용액으로 세정하고, 세정물을 EtOAc 혼합물에 첨가하였다. EtOAc를 분리하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크실렌을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 크실렌의 첨가 및 후속의 증발을 2회 더 수행하여 표제 화합물 C171을 제공하였다. 수득량: 15.37 g (90％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.89 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 4.90 (dd, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.09 (dt, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, dmso-d6) δ -199.18.
단계 6. 1-{[( 2S,3S,4S )-3-에틸-4- 플루오로 -5- 옥소피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 ( 실시예 296)의 합성.
화합물 C171 (15.37 g, 44.7 mmol) 및 메탄술폰산 (218 mL, 3.36 mol)의 혼합물을 약 60℃에서 약 26시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 1 kg의 분쇄된 얼음에 교반하면서 첨가하였다. 첨가 동안, 첨가의 결말에서 여전히 혼합물에 잔류하는 얼음이 있는 것을 보장하기 위해 150 g의 추가의 얼음을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가하였다. 그 후, 수산화암모늄 (274 mL)을 추가의 750 g의 얼음과 함께, 혼합물의 pH가 약 8로 상승할 때까지 교반하는 2상 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 약 30℃로 가온하여 존재하는 모든 고체를 용해시켰다. EtOAc를 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수득량 14.72 g (91％). EtOH로부터 재결정화시켜 분석학적으로 순수한 샘플 (mp 286℃)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.86 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.43 (d, 1 H), 4.91 (dd, 1 H), 4.54 (dd, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.63 (m, 1 H), 1.60 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H). 19F NMR (H 비결합됨, 376 MHz, dmso-d6) δ -199.26.
본 발명의 하기 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 유사하게 제조하였다. 반응물 A는 이 명세서에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응물 B는 시판된 공지된 화합물, 또는 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 제조된 공지된 화합물, 또는 이 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 화합물이었다. HPLC 체류 시간에 의해 특징화된 실시예에 대해, 하기 HPLC 조건을 사용하였다:
Figure 112016106733034-pct00188
<표 1>
Figure 112016106733034-pct00189
Figure 112016106733034-pct00190
Figure 112016106733034-pct00191
Figure 112016106733034-pct00192
Figure 112016106733034-pct00193
Figure 112016106733034-pct00194
Figure 112016106733034-pct00195
Figure 112016106733034-pct00196
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표 1 참고문헌 및 주
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37. 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 방법 16의 단계에서 스즈끼 (Suzuki) 커플링 상대로서 사용하였다.
38. 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸을 방법 16의 단계에서 스즈끼 커플링 상대로서 사용하였다.
39. Tert-부틸 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 방법 16의 단계에서 스즈끼 커플링 상대로서 사용하였다.
40. 2-브로모-4-메틸피리미딘을 방법 16의 단계에서 스즈끼 커플링 상대로서 사용하였다.
41. 2-브로모-5-클로로피리미딘을 방법 16의 단계에서 스즈끼 커플링 상대로서 사용하였다.
42. 6-브로모피리딘-2(1H)-온을 방법 16의 단계에서 스즈끼 커플링 상대로서 사용하였다.
43. 4-브로모-2-메틸피리미딘을 방법 16의 단계에서 스즈끼 커플링 상대로서 사용하였다.
표 2는 이 작업에 고유한 특정 중간체의 일부를 명명한다. 반응식 1에 기재된 바와 같이, 각각 C5, C29 및 C17, C25 및 C179로부터 제조될 수 있는 P1, P16 또는 P3, P5, 또는 P25와 같은 화합물은 알콜로의 친핵성 방향족 치환 반응을 겪어 일반 구조 Ia의 생성물을 제공할 수 있다 (반응식 1 참조). 반응식 2에 기재된 바와 같이, 각각 C25 및 C179로부터 제조될 수 있는 P5 또는 P25와 같은 화합물은 알킬화 또는 미쯔노부 반응과 같은 반응을 겪어 일반 구조 Ia의 생성물을 제공할 수 있다 (반응식 2 참조). 반응식 10에 기재된 바와 같이, α,β-불포화 락탐, 예컨대 (S)-3,3-디메틸-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (P20)을 클로로트리메틸실란 및 구리 화합물의 존재 하에서 유기금속 시약, 예컨대 알킬리튬 또는 알킬 그리냐르 (Grignard) 시약으로 처리할 수 있다. 문헌의 일부 예는 기존의 입체중심에 안티 (anti)로의 알킬 또는 비닐 기의 첨가를 제공하는 벤질리덴-보호된 락탐과 알킬 또는 비닐 쿠프레이트 시약의 반응을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [N. Okamoto et al., Tetrahedron Asymmetry 2001, 12(9), 1353-1358]; [S. Hara et al., Tetrahedron 2004, 60(37), 8031-8035]; [A. Endo and S. Danishefsky, J. Am. Chem . Soc . 2005, 127 (23), 8298-8299]을 참조한다. 아세토나이드 유도체 P20을 사용하는 본원에 기재된 화학에서, 접합체 첨가는 일반적으로 전례가 없는 방식으로 일어나 기존의 입체중심에 신 (syn)으로의 새로운 치환기를 갖는 생성물을 제공한다. 대표적인 접합체 첨가 생성물로는 C53, C54, C55, 및 C56을 들 수 있다. 이러한 락탐은 예를 들어 플루오로 유도체, 예컨대 C53, C59, C61, 및 C62, 또는 산소화된 유도체, 예컨대 C54를 제공하기 위해 추가의 합성을 겪을 수 있다.
<표 2>
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생물학적 활성:
IRAK4 효소적 DELFIA 검정, 프로토콜 A. 이는 0.6 mM ATP (KM)에서 IRAK4 억제제 및 대조군 화합물을 특징화하기 위한 인간 IRAK4 FL (전장) 구축물로의 DELFIA (해리-증진 란타나이드 형광 면역검정 (Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay), 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer)) 플랫폼을 이용하여 IRAK4 효소적 활성을 측정하는 시험관내 검정이다. 이 검정에서 효소의 최종 양은 0.1 nM IRAK4 FL이고, 기질의 최종 농도는 50 nM이고, DMSO의 최종 농도는 2.5％이다.
시험 화합물을 DMSO에 30 mM의 원액 농도로 가용화하였다. 용량 반응 플레이트를 4 mM 1차 화합물 농도로 제조한 후, DMSO에 4-배 연속으로 총 11개의 데이터 점에 대해 희석하였다. 화합물을 최종 검정-내 농도의 40-배 다중으로서 제조하였다.
검정을 시작하기 위해, 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025％ 브리즈 (Brij)-35, 600 μM ATP, 0.21 nM 전장 인산화된 재조합 인간 IRAK4 (진뱅크 (GenBank) ID AF445802)를 함유하는 반응 혼합물 19 μL를 울트라-클리어 폴리프로필렌 (Ultra-Clear Polypropylene), 384-웰, U-보텀 플레이트 (U-Bottom Plates) (코닝 라이프 사이언시즈 (Corning Life Sciences)) 내로 분취하였다. 용량-반응 플레이트로부터의 시험 화합물 1 μL를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 20 μL의 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025％ 브리즈-35, 600 μM ATP, 및 100 nM ERM-비오티닐화된 펩티드 (AGAGRDKYKTLRQIR)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 20 μL 0.3M EDTA의 첨가에 의해 정지시켰다.
50 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘 코팅된 검출 플레이트 (DELFIA 스트렙타비딘 코팅된 플레이트, 384-웰, 백색 플레이트, 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈 (Perkin-Elmer Life Sciences))에 옮기고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰 당 75 μL의 0.05％ 트윈-20을 함유하는 PBS로 4회 세척하였다. 그 후, 플레이트를 웰 당 50 μL의 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05％ 트윈-20, 0.02％ NaN3, 1％ BSA, 0.1％ 젤라틴의 용액 중 0.125 μg/mL의 항-pERM 항체 (셀 시그널링 테크놀로지 (Cell Signaling Technology)), 플러스 0.25 ug/ml의 항-토끼 IgG EuN1 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)의 항체 칵테일로 45분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰 당 50 μL의 0.05％ 트윈-20을 함유하는 PBS로 4회 세척하였다. 그 후, 웰 당 50 μL의 DELFIA 증진 용액 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)을 플레이트에 첨가한 후, 검출을 위해 340 nm 여기 파장 및 665 nm 방출 파장을 사용하여 엔비젼 모델 (EnVision Model) 2103 상에서 판독하였다.
IRAK4 효소적 DELFIA 검정, 프로토콜 B. 이는 0.6 mM ATP (KM)에서 IRAK4 억제제 및 대조군 화합물을 특징화하기 위한 인간 IRAK4 키나제 도메인 (aa 154-460) 구축물로의 DELFIA (해리-증진 란타나이드 형광 면역검정, 퍼킨-엘머) 플랫폼을 이용하여 IRAK4 효소적 활성을 측정하는 시험관내 검정이다. 이 검정에서 효소의 최종 양은 114 pM IRAK4 키나제 도메인이고, 기질의 최종 농도는 200 nM이고, DMSO의 최종 농도는 5％이다.
시험 화합물을 DMSO에 30 mM의 원액 농도로 가용화하였다. 용량 반응 플레이트를 2 mM 1차 화합물 농도로 제조한 후, DMSO에 4-배 연속으로 총 10개의 데이터 점에 대해 희석하였다. 화합물을 최종 검정-내 농도의 20-배 다중으로서 제조하였다.
검정을 시작하기 위해, 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025％ 브리즈-35, 600 μM ATP, 228 pM 인산화된 재조합 인간 IRAK4 키나제 도메인 (aa 154-460; 진뱅크 ID AF445802)를 함유하는 반응 혼합물 45 μL를 울트라-클리어 폴리프로필렌, 96-웰, U-보텀 플레이트 (코닝 라이프 사이언시즈) 내로 분취하였다. 용량-반응 플레이트로부터의 시험 화합물 5 μL를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 50 μL의 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025％ 브리즈-35, 600 μM ATP, 및 400 nM ERM-비오티닐화된 펩티드 (AGAGRDKYKTLRQIR)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 인큐베이션하고, 25 μL 0.5M EDTA의 첨가에 의해 정지시켰다.
100 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘 코팅된 검출 플레이트 (이븐코트 스트렙타비딘 코티드 플레이트 (EvenCoat Streptavidin Coated Plates), 96-웰, 알앤디 시스템즈 (R&D Systems))에 옮기고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰 당 100 μL의 0.05％ 트윈-20을 함유하는 PBS로 4회 세척하였다. 그 후, 플레이트를 웰 당 50 μL의 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05％ 트윈-20, 0.02％ NaN3, 1％ BSA, 0.1％ 젤라틴의 용액 중 1:5000으로 희석된 항-pERM 항체 (셀 시그널링 테크놀로지), 플러스 0.242 μg/ml의 항-토끼 IgG EuN1 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)의 항체 칵테일로 45분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰 당 100 μL의 0.05％ 트윈-20을 함유하는 PBS로 4회 세척하였다. 그 후, 웰 당 100 μL의 DELFIA 증진 용액을 플레이트에 첨가한 후, 340 nm 여기 파장 및 665 nm 방출 검출을 사용하여 엔비젼 모델 2103 상에서 판독하였다.
인간 PBMC에서의 R848 유도된 TNFα 검정. 이 프로토콜은 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의한 R848-유도된 TNFα 생성을 위한 것이다. R848은 인터루킨-1 수용체-연관된 키나제 4 (IRAK4)를 통해 신호화하는 엔도좀성 톨-유사 수용체 TLR7 및 TLR8의 합성 효능제이다. 검정은 혈청의 부재 하에서 IRAK4의 소분자 억제제의 세포-기재 효능을 평가하는 데 사용된다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 아쿠스핀-시스템-히스토파크 (ACCUSPIN-System-Histopaque)-1077 시스템 (시그마 알드리치 (Sigma Aldrich))을 사용한 히스토파크-1077 쿠션 상에서의 분리에 의해 신선한 인간 혈액으로부터 정제하였다. 간략하게, 30 mL의 인간 혈액을 15 mL의 히스토파크-1077을 함유하는 아쿠스핀 튜브에 첨가하고, 낮은 브레이크를 갖는 에펜도르프 (Eppendorf) 5804R 스윙-버킷 원심분리기에서 실온에서 1200xg에서 20분 동안 회전시켰다. 간기 층 중 PBMC를 수집하고, PBS로 원심분리를 통해 상청액이 투명해질 때까지 다수 회 세척하였다. 정제된 PBMC를 RPMI (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 (Roswell Park Memorial Institute)) 배지 (시그마-알드리치)에 재-현탁시켰다.
검정을 위해, DMSO 중 4 mM 화합물의 정상 농도를 함유하는 화합물 희석 플레이트를 11회 동안 4-배 연속적으로 희석하였다. 250 nL의 화합물 희석 플레이트를 384-웰, 뚜껑을 갖는 평평한 바닥, TC-처리된, 투명한 바닥을 갖는 흑색, 멸균, 폴리스티렌 플레이트 (코닝 라이프 사이언시즈) 내로 스폿팅하였다. 5.5 μM R848을 함유하는 50 μL의 RPMI 중 100,000개의 PBMC를 384 웰 플레이트의 각각의 웰이 첨가하고, 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 간략하게 1200xg 에펜도르프 5804R 스윙-버킷 원심분리기에서 5분 동안 회전시키고, 각각의 웰로부터의 15 μL의 상청액을 인간 TNFα 384-웰 조직 배양 MSD 키트 (메소스케일 디스커버리 (Mesoscale Discovery))의 상응하는 웰에 옮겼다. 50 μg/mL의 MSD SULFO-TAG로 표지된 10 μL의 항-TNFα 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 0.05％ 트윈 20을 함유하는 1xPBS로 세척한 후, 35 μL의 MSD 판독 완충액 T (메소스케일 디스커버리)를 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 MSD 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000 상에서 화상화하였다.
<표 3>
생물학적 활성
Figure 112016106733034-pct00320
Figure 112016106733034-pct00321
Figure 112016106733034-pct00322
Figure 112016106733034-pct00323
Figure 112016106733034-pct00324
Figure 112016106733034-pct00325
Figure 112016106733034-pct00326
Figure 112016106733034-pct00327
Figure 112016106733034-pct00328
Figure 112016106733034-pct00329
Figure 112016106733034-pct00330
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Figure 112016106733034-pct00340
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Figure 112016106733034-pct00343
Figure 112016106733034-pct00344
Figure 112016106733034-pct00345
생체내 마우스 LPS /D- gal 챌린지 모델.
본 발명의 IRAK4 화합물의 효능을 또한 엔도톡신 유도된 (지질다당류 (LPS)) 염증의 생체내 마우스 모델에서 평가하였다. 문헌 [S. Copeland, H.W. Warren, S.F. Lowry, S.E. Calvano, and D. Remick, Clin . Diagn . Lab . Immnol . 2005, 12(1), 60-67]을 참조한다. 이 생체내 모델에 대한 예시적인 프로토콜이 이어진다.
8 내지 10주령 암컷 C57/BL6 마우스에게 챌린지 1시간 전에 비히클 또는 제제화된 IRAK-4 화합물을 경구로 투여한다. 비히클 또는 IRAK4 화합물을 경구 섭식에 의해 10 mL/kg의 부피로 투여한다. 비히클 또는 화합물의 경구 전달 1시간 후, 동물을 1 μg/mL LPS 및 80 mg/mL D-gal을 함유하는 용액의 복강내 주사 (IP)로 챌린지한다. 각각의 마우스에게 100 ng LPS 및 8 mg D-gal의 최종 챌린지 용량을 위해 200 μL의 용액으로 주사한다. LPS/D-gal 챌린지 90분 후, 동물을 마취시키고, 혈액을 수집한다. 혈액을 실온에서 응고시키고, 혈청을 원심분리에 의해 분리하고, 분석을 위해 -80℃에서 저장한다. 혈청 TNF 및 IL-6을 메소 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery) (MSD) 멀티플렉스 플랫폼에 의해 측정한다.
군은 N=10 동물/군으로 이루어졌다. 천연 동물 및 비히클 대조군을 각각의 연구로 구동하였다. 평균 시토카인 데이터를 플롯팅하고, 스튜던트 T-검정을 수행하여 IRAK4 처리된 군 대 비히클 처리된 군의 유의성 (t-검정, p<0.05 대 비히클)을 계산하였다. 시토카인 유도의 퍼센트 억제를 IRAK4 처리된 군 대 비히클 처리된 군에 대해 계산하였다.
표 4는 화합물에 대한 컬럼으로의 다중 연구로부터의 데이터, mg/kg (mpk)으로의 용량 및 혈청 TNF의 ％ 억제를 함유한다. 특정 화합물의 용량이 다중 실험에서 반복된 경우, TNF의 평균 퍼센트 억제 및 표준 편차를 나타낸다.
<표 4>
다양한 IRAK4 억제제로의 마우스 LPS 모델에서의 TNF의 ％ 억제.
Figure 112016106733034-pct00346
피부 염증의 이미퀴모드 유도된 마우스 모델.
본 발명의 IRAK4 억제제의 효능을 또한 생체내 마우스 모델 이미퀴모드 유도된 피부 염증 염증에서 평가하였다 (L. van der Fits, S. Mourits, J. S.A. Voerman, M. Kant, L. Boon, J.D. Laman, F. Cornelissen, A.-M. Mus, E. Florencia, E.P. Prens, and E. Luberts, J. Immunol . 2009, 182, 5836-5845). 이 생체내 모델에 대한 예시적인 프로토콜이 이어진다.
12 내지 14주령 암컷 Balb/C 마우스에게 털을 깎은 등 및 좌측 귀 상에 시판되는 이미퀴모드 크림 (5％)의 1일 국소 용량을 연속적인 3일 동안 주었다. 이는 1.56 mg의 활성 화합물의 1일 용량으로 해석되었다. 이 투여 처방을 증가된 귀 두께에 의해 측정된 바와 같은 마우스에서의 왕성한 피부 염증을 달성하도록 최적화하였다. 비히클 또는 IRAK4 화합물을 연속적인 5일 동안 1일 2회 (AM 및 PM) 경구 섭식에 의해 투여한다. 귀 두께를 매일 화합물 또는 비히클의 AM 경구 투여 1시간 후, 및 이미퀴모드의 적용 전에 측정하였다. 이 생체내 모델에 대한 예시적인 프로토콜이 이어진다.
· 제1일에, 마우스를 비히클 또는 IRAK4 억제제로 경구 섭식에 의해 10 mL/kg의 부피로 예비-처리하였다. 화합물 또는 비히클의 경구 투여를 연속적인 5일 동안 1일 2회 (BID) 계속하였다.
· 비히클 또는 화합물 전달 1시간 후, 기준선 귀 두께를 이미퀴모드의 적용 전에 마이크로미터 (미투토요 (Mitutoyo))를 사용하여 3벌로 측정하였다. 귀 두께를 매일 이 방식으로 측정한 후, 이미퀴모드 크림을 제1일, 제2일 및 제3일에 등 피부 및 좌측 귀에 적용하였다.
· 연구 제5일에, 마우스에게 비히클 또는 IRAK4 억제제의 AM 용량을 주었다. 경구 전달 1시간 후, 귀를 측정하고, 동물을 마취시켰다. 좌측 귀를 수집하고; 스냅 동결하고, 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
· 데이터를 기준선 측정으로부터의 귀 두께 (μm)의 평균 변화로서 제시하였다.
· 모델에 대한 양성 대조군 화합물은 제1일 및 제4일에 주어진 400 μg/마우스의 용량으로의 항-P40 항체의 2회의 IP 주사였다.
생체내 래트 콜라겐-유도된 관절염 모델. 본 발명의 IRAK4 화합물의 효능을 또한 류마티스성 관절염의 래트 생체내 모델에서 평가하였다 (M. Hegen, J.C. Keith, Jr, M. Collins, C. L. Nickerson-Nutter, Ann . Rheum . Dis . 2008, 67, 1505-1515). 이 생체내 모델에 대한 예시적인 프로토콜이 이어진다.
대략 7주령의 암컷 루이스 (Lewis) 래트를 제0일에 유형 II 콜라겐 (CII) 및 불완전 프로인트 (Freund) 아주번트 (IFA)의 에멀젼으로 면역화하고, 제7일에 CII/IFA의 부스트를 주었다. 뒷발 부피 증가를 체적변동기록기에 의해 취하였다. 동물을 질환의 발달에 기초하여 처리군으로 무작위로 등록하였다. 면역화 후 제11일에 시작하여, 래트를 면역화 기준선 측정 후 제7일에 비교한 단일 뒷발 부피의 증가에 기초하여 무작위 처리군으로 등록하였다.
군은 (1) 천연 대조군, (2) 비히클 대조군, (3) p38 억제제로 경구 투여된 군, (4) 1일 1회 30 mg/kg의 양성 대조군, (5) 1일 2회 100 mg/kg의 실시예 26으로 경구 투여된 군, (6) 1일 2회 30 mg/kg의 실시예 26으로 경구 투여된 군, 및 (7) 1일 2회 10 mg/kg의 실시예 26으로 경구 투여된 군으로 이루어졌다.
2마리의 래트를 함유한 천연 대조군을 제외하고 처리군 당 10마리의 래트를 등록하였다. 제0일은 최초 처리일로서 지정하였고, 발 측정은 체적변동기록기에 의해 매일 취한다. 래트를 1일 단위로 칭량하였다.
IRAK4 억제제는 콜라겐-유도된 관절염의 루이스 래트 모델에서 효과적이다. 연구의 결과를 도 2에 나타내며, 이는 경구 투여된 군의 평균 발 부피 증가를 입증한다. 특히, 8일 동안 실시예 26으로 매일 BID 치료적 처리는 하기 군에서 CIA 래트에서 뒷발 팽창을 유의하게 감소시켰다 (t-검정, p<0.05 대 비히클):
실시예 26 100 mg/kg PO, BID 제1일 - 제8일 (종료)
실시예 26 30 mg/kg PO, BID 제2일 - 제8일
BIRB796 30 mg/kg PO, QD 제1일 - 제8일
10 mg/kg PO, BID의 실시예 26으로 처리된 동물은 처리 후 단지 제5일 및 제6일에 뒷발 팽창의 일시적으로 유의한 감소를 나타내었다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112018058496825-pct00361

    상기 식에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이고; Y는 독립적으로 N 또는 CR8'이되; 단 X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N이 아니고;
    R1은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서, 상기 알킬 또는 시클로알킬은 임의로 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬티올릴로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    각각의 경우에 대해 R4 (1, 2, 3, 4 또는 5개)는 독립적으로 및 임의로 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 6-원 시클로알킬) 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, C1-C3알킬, CN, -C(O)(CH2)tCN 또는 -C1-C6알콕시로 치환됨); 또는 -NR11aR11b이거나; 또는 2개의 R4는 각각이 결합된 각각의 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 F, Cl, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3플루오로알킬, C1-C3디플루오로알킬, C1-C3트리플루오로알킬, C1-C3히드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시로 치환되고;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로로 치환되고;
    R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NR11aR11b, C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐, -NR11aR11b, C1-C3알킬 또는 옥소로 치환되고;
    R8'는 수소, 듀테륨, 할로겐 또는 시아노이고;
    R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 OH로 치환되고;
    n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    t는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 N이고, X 및 X'가 CR8인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X 및 X'가 각각 CR8이고, Y가 CR8'인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, X 및 Y가 N이고, X'가 CR8인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, X가 N이고, X'가 CR8이고, Y가 CR8'인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, R1이 C1-C3알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 1 내지 3개의 듀테륨, F, Cl 또는 C1-C3알콕시로 치환되고; R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 각각의 경우에 대해 R4가 독립적으로 및 임의로 F, Cl, OH, 또는 C1-C3알킬 (임의로 1 내지 5개의 듀테륨, Cl, F, OH, C1-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 Cl, F, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3히드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시로 치환되는 것인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 여기서, 각각의 상기 R1 모이어티는 임의로 듀테륨, 플루오로 또는 메톡시로 치환되는 것인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 및 임의로 플루오로, OH, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고, 여기서, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 임의로 1, 2 또는 3개의 플루오로, OH 또는 메톡시로 치환되거나; 또는 2개의 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고, 여기서, 상기 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸은 임의로 1 내지 3개의 Cl, F, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3히드록시알킬, 메톡시, 또는 에톡시로 치환되고;
    R8이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로로 치환되는 것인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  10. 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112018058496825-pct00362

    상기 식에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이고; Y는 독립적으로 N 또는 CR8'이되; 단 X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N이 아니고;
    R1은 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 듀테륨, 할로겐, OH, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 플루오로, OH, -OR5, 메틸, 에틸, 비닐, 시클로프로필 또는 프로필 (임의로 1 내지 5개의 듀테륨, 플루오로, 메톡시 또는 OH로 치환됨)이고;
    각각의 경우에 대해 R4c 및 R4d는 독립적으로 및 임의로 할로겐, OH, 듀테륨, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 또는 -(CR3aR3b)n-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 듀테륨, 할로겐, OH, 시아노, 또는 C1-C6알콕시로 치환됨); 또는 NH2이거나; 또는 R4c 및 R4d는 이들이 결합된 탄소와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환되거나; 또는
    R4a 및 R4c는 이들이 결합된 탄소와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 시클로알킬을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬은 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환되고;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 플루오로로 치환되고;
    R8은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 할로겐으로 치환되고;
    R8'는 수소, 듀테륨, 할로겐 또는 시아노이고;
    n은 독립적으로 0 또는 1이다.
  11. 제10항에 있어서, R8이 수소, 메틸 또는 플루오로인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  12. 제11항에 있어서, R1이 임의로 듀테륨으로 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  13. 제12항에 있어서,
    R4a가 수소; 임의로 듀테륨, 플루오로 또는 메톡시로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R4b가 수소 또는 플루오로이고;
    R4c가 OH이고;
    R4d가 플루오로, 메톡시 또는 OH; 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 메틸; 또는 임의로 1, 2, 또는 3개의 플루오로로 치환된 에틸이거나; 또는
    R4c 및 R4d 또는 대안적으로 R4a 및 R4c가 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 1 내지 3개의 플루오로, C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로 치환된 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  14. 제1항에 있어서,
    5-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-(프로판-2-일옥시)나프탈렌-2-카르복스아미드;
    1-{[(2S)-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S)-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    3-메톡시-5-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-4,4-디플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    5-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
    1-{[(2R,3R,4S)-3-에틸-4-플루오로-3-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    5-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
    7-메톡시-1-{[(2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    3-메톡시-5-{[(2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
    5-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-5-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
    5-{[(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-에테닐-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,4S)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,4S)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
    4-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
    7-에톡시-1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    7-에톡시-1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-시클로프로필-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    7-메톡시-1-{[(2S,3R)-5-옥소-3-프로필피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-[(트리듀테륨)메틸옥시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-메톡시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-(펜타듀테륨)에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-4,4-디플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    7-메톡시-1-{[(2S,3S,4R)-4-메톡시-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R,4R)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    7-에톡시-1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-8-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-8-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-시클로프로필-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-3-시클로프로필-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소(3,4-비스듀테륨)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드; 및
    1-{[(2S,3R,4R)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2R,3R,4S)-3-에틸-4-플루오로-3-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S)-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드; 및
    1-{[(2S,3R,4R)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 루푸스 신장염, 류마티스성 관절염, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 1-{[(2R,3R,4S)-3-에틸-4-플루오로-3-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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