KR101835893B1

KR101835893B1 - 인테그라제 억제제를 함유하는 고형 제약 조성물

Info

Publication number: KR101835893B1
Application number: KR1020127013561A
Authority: KR
Inventors: 마지드 마주르; 펭 리; 데쳉 마; 수티러그 소티비라트
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2009-10-26
Filing date: 2010-10-21
Publication date: 2018-04-19
Also published as: MY162494A; EP2493312B1; SI2493312T1; DK2493312T3; EP2493312A4; KR20120102063A; CA2777937C; RS62600B1; IL219369A0; CN106074411A; EP3970702A1; HUE057248T2; US9649311B2; JP6122639B2; US10772888B2; JP2013508395A; CA2777937A1; ZA201203012B; ES2898348T3; LT2493312T

Abstract

제약상 허용되는 염 형태의 랄테그라비르를 함유하는, 경구 투여용 압축 정제를 기술한다. 본 정제는 (A) (i) 유효량의 랄테그라비르의 알칼리 금속 염, (ii) 임의로 제1 초붕해제, 및 (iii) 결합제를 포함하는 과립내 구성요소; 및 (B) (i) 제2 초붕해제, (ii) 충전제, 및 (iii) 윤활제를 포함하는 과립외 구성요소를 포함한다. 임의로 다른 항-HIV 작용제와 조합된 정제를 제조하는 방법, HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 발병 지연 또는 예방을 위한 상기 정제의 용도 또한 기술한다.

Description

인테그라제 억제제를 함유하는 고형 제약 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AN INTEGRASE INHIBITOR}

[관련 출원에 대한 상호 참조]

본 출원은 2009년 10월 26일에 출원된 미국 가출원 제61/254,869호의 이점을 주장하며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

[발명의 분야]

본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 랄테그라비르를 포함하는, 경구 투여용의 고형 제약 조성물, 특히 정제에 관한 것이다.

[발명의 배경]

화합물 N-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카르보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복사미드 (이하, "랄테그라비르"로 언급함)는 효능있는 HIV 인테그라제 억제제이다. 랄테그라비르의 구조는 하기와 같다.

US 7169780에 개시된 랄테그라비르는 이센트레스(Isentress)® 정제 중의 활성 제약 성분 (API)이다. 상기 정제는 칼륨 염 형태의 랄테그라비르를 400 mg 함유하고, 다른 항-레트로바이러스제와 조합된 상기 정제는 성인 환자에서의 인간 면역결핍증 바이러스 (HIV-1) 감염 치료용으로서 FDA로부터 승인을 받은 것이다. 이센트레스®는 HIV 감염의 치료를 위해 이용가능한 많은 약물 중에서 최초의 약물 제품이며 중요한 약물이다. 이센트레스®에 대한 유용한 보완물은 중량 및 부피가 더욱 작고, 개선된 약동학적 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 하는 랄테그라비르 함유 정제가 될 것이다.

하기 참고 문헌이 배경기술로서 관심의 대상이 된다.

US 2006/0122205 A1에는 결정질 랄테그라비르의 칼륨 염이 개시되어 있다.

US 2007/0292504 A1에는 랄테그라비르의 염기 염 및 방출 속도 조절형 조성물을 함유하는 고형 투여 형태의 경구 투여용 제약 제제가 개시되어 있다. 실시예 3에는 랄테그라비르의 칼륨 염 (400 mg 유리 페놀), 미세결정질 셀룰로스, 가수성의 분무 건조된 락토스, 무수 이염기성 인산칼슘, HPMC K4M, 폴록사머 407, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 압축 정제의 건식 과립화 공정을 거친 제제가 기재되어 있다.

US 2008/0118559 A1에는 랄테그라비르의 알칼리 금속 염 및 및 핵생성 방지제를 함유하는 고형 투여 형태의 경구 투여용 제약 제제가 개시되어 있다. 실시예 3에는 랄테그라비르의 칼륨 염 (100 mg 및 유리 페놀 기준으로 25 중량%), 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, HPMC 2910 (6 cp), 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 압축 정제의 건식 과립화 공정을 거친 제제가 기재되어 있다. 실시예 6에는 오파드라이 화이트(Opadry White)로 필름 코팅되고, 랄테그라비르의 칼륨 염 (400 mg 및 유리 페놀 기준으로 50 중량%), 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, HPMC 2910 (6 cp), 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 압축 정제의 건식 과립화를 거친 제제가 기재되어 있다.

WO 2009/002823 A2에는 랄테그라비르, 및 아타자나비르 술페이트 및 과립내 윤활제를 함유하는 과립을 포함하는 압축 정제로서, 여기서 과립은 내부 섹션 및 외부 표면을 가지며, 과립내 윤활제의 적어도 일부가 과립의 내부 섹션에 존재하는 것인 압축 정제가 개시되어 있다. 압축 정제는 HIV 감염을 치료하는 데 유용하다.

발명의 개요

본 발명은 활성 제약 성분으로서 제약상 허용되는 염 형태의 랄테그라비르를 함유하는 경구 투여용 압축 정제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은

(A) (i) 유효량의 랄테그라비르의 알칼리 금속 염,

(ii) 임의로 제1 초붕해제, 및

(iii) 결합제를 포함하는 과립내 구성요소; 및

(B) (i) 제2 초붕해제,

(ii) 충전제, 및

(iii) 윤활제를 포함하는 과립외 구성요소

를 포함하되, 단 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하지 않는 압축 정제를 포함한다.

압축 정제는 상기 (A) 및 (B)에 구체적으로 언급된 것 이외에도, 하나 이상의 성분을 포함할 수 있지만, 단 정제는 아타자나비르 또는 아타자나비르의 제약상 허용되는 염은 함유하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 사용되는 바, 특정 물질 (예를 들어, 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 "함유하지 않는다"라는 용어는 본 발명의 압축 정제가 상기 물질을 함유하지 않는다는 것을 의미하는 것이다. 압축 정제는 구성요소 A 또는 구성요소 B 중에, 또는 구성요소 A 및 B 각각에 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 압축 정제는 하나 이상의 추가의 구성요소 중에 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 추가의 성분은 (아타자나비르 및 그의 제약상 허용되는 염 이외의) API, 부형제, 담체 등으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 실시양태 (별법으로, 본원에서 실시양태 E1로 지칭됨)는 제1 초붕해제가 과립내 구성요소 A 중에 존재하는; 즉, 제1 초붕해제가 임의로 존재하는 것이 아닌, 바로 앞에서 정의한 압축 정제이다. 따라서, 실시양태 E1은

(A) (i) 유효량의 랄테그라비르의 알칼리 금속 염, (ii) 제1 초붕해제, 및 (iii) 결합제를 포함하는 과립내 구성요소; 및

(B) (i) 제2 초붕해제, (ii) 충전제, 및 (iii) 윤활제를 포함하는 과립외 구성요소

를 포함하되, 단 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 함유하지 않는 압축 정제이다.

본 발명의 압축 정제는 예를 들어, 이센트레스® 정제를 포함하는 US 2007/0292504에 기재된 것과 같은 폴록사머-함유 랄테그라비르 정제와 비교하였을 때, 개선된 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 랄테그라비르-함유 압축 정제는 이센트레스® 정제에 비해 흡수 변동성은 유의적으로 감소시키고, 약물 흡수는 유의적으로 증가시키는 (즉, 유의적으로 더 높은 AUC 제공하는) 것으로 밝혀졌다 (하기 실시예 3 참조). 본 발명의 정제에 사용되는 제법을 통해 이센트레스® 정제에 대해 실제적인 것보다 약물 부하량이 더 크고, 이미지 크기가 더 작은 정제를 제조할 수 있으며, 이로써, 상기 제법은 다른 API를 포함하는 고정 용량 조합물에서 사용하는 데 있어 더 많은 관심의 대상이 된다.

본 발명은 또한 압축 정제를 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 발병 지연 또는 예방을 위한 압축 정제의 용도를 포함한다.

본 발명의 다양한 실시양태, 측면 및 특징은 하기의 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 추가로 설명되거나, 그로부터 자명해질 것이다.

도 1은 실시예 3에 기재된 약동학적 연구에서의 투약군 A 및 투약군 B 처리 아암에 대한 랄테그라비르의 개별 및 평균 AUC 값을 보여주는 차트이다.

본 발명의 압축 정제는 유효량의 제약상 허용되는 염 형태의 랄테그라비르를 함유하는 과립내 구성요소, 및 과립외 구성요소를 포함한다.

하기에서 추가로 설명되는 바와 같이, 과립 형성 이전에 특정의 성분들을 조합하고, 과립화 이후에 다른 성분들을 첨가하도록 하는 과립화를 포함하는 방법을 사용함으로써 압축 정제를 제조한다. "과립내 구성요소"라는 용어는 과립화 단계 이전에 도입된 압축 정제의 성분을 의미하고, "과립외 구성요소"라는 용어는 과립화 이후에 도입된 성분을 의미한다.

"제약상 허용되는 염"이라는 용어는 모 화합물의 효능을 가지며, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 비-바람직하지 않은 것인 (예를 들어, 독성을 갖지 않으며 다르게는 그의 수혜자에게 유해한 것도 아닌) 염을 의미한다. 랄테그라비르의 적합한 염으로는 염기 염; 즉, 약물 화합물과 염기와의 반응에 의해 형성된 염을 포함한다. 랄테그라비르 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염이고, 더욱 전형적으로는 칼륨 염이다. 화합물의 알칼리 금속 염은 적합한 용매 중에 용해되어 있는 화합물을 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, NaOH 또는 KOH) 수용액으로 처리함으로써 형성될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "유효량"이라는 용어는, 연구원, 수의학자, 의사, 또는 다른 임상의가 추구하고 있는, 조직, 계, 동물, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 API (예를 들어, 랄테그라비르)의 양을 의미한다. 유효량은 치료하려는 질환 또는 병증의 증상을 완화시키기 위한 "치료 유효량"일 수 있다. 유효량은 또한 예방하려는 질환 또는 병증의 증상을 예방하기 위한 "예방 유효량"일 수 있다. 약물 화합물이 효소 (HIV 인테그라제)의 작용을 억제시키는 경우, 상기 용어는 또한 효소를 억제시킴으로써 추구하는 반응을 유도하는 데 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 의미한다.

과립내 구성요소는 랄테그라비르 염 이외에도, 결합제, 및 임의로 초붕해제를 포함한다. "초붕해제"라는 용어는 정제 투여 후 그의 파괴 또는 붕해를 촉진시키는, 정제에 사용되는 물질, 또는 물질의 혼합물을 의미한다. 과립내 초붕해제는 적합하게는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 전분 글리콜산 나트륨이고, 전형적으로는 크로스카르멜로스 나트륨 또는 전분 글리콜산 나트륨 나트륨이며, 더욱 전형적으로는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 압축 정제의 과립내 구성요소에 사용되는 초붕해제는 임의로 2가지 이상의 초붕해제의 조합물, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨과 전분 글리콜산 나트륨의 조합물일 수 있다. 조합물인 초붕해제는 개별적으로 첨가될 수 있거나, 과립내 구성요소의 다른 성분들과의 혼합을 위한 블렌드로서 첨가될 수 있다.

"결합제"라는 용어는 과립에 응집성을 제공하거나, 과립의 응집성을 개선시키며, 또한 압축 정제의 응집성에도 기여할 수 있는 물질, 또는 물질의 혼합물을 의미한다. 결합제는 예를 들어, 정제가 압축 이후에도 온전하게 그대로 유지될 수 있도록 지켜준다. 적합한 결합제로는 젤라틴, 구아 검, 식물성 경화유, 및 각종 셀룰로스와 같은 물질을 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 결합제는 저점도 결합제이다. "저점도"라는 용어는 20℃에서 약 2 내지 약 100 센티포이즈 (cps) (1 cps = 1 mPa sec) 범위의 점도를 가진 2 중량% (즉, 중합체 중량/물 중량)의 수용액을 생성하는 결합제를 의미한다. 본 발명의 압축 정제에 사용하기에 적합한 저점도 결합제는 전형적으로 20℃에서 약 2 내지 약 50 cps (예를 들어, 약 3 내지 약 20 cps) 범위의 점도를 가진 2 중량%의 수용액을 생성한다. 적합한 결합제로는 저점도의 수용성 중합체, 예를 들어, 히드록시알킬셀룰로스, 알킬셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 저점도 결합제는 전형적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또는 메틸셀룰로스이다. 저점도 결합제는 더욱 전형적으로는 HPMC, HPC, 또는 PVP이다. 본 발명의 한 측면에서, 저점도 결합제는 히드록시프로필 함량이 약 7 내지 약 12 중량%이고, 메톡시 함량이 약 28 내지 약 30 중량%이며, 2% w/w 수용액의 점도가 약 3 내지 약 20 cps인 HPMC이다. 또 다른 측면에서, 결합제는 미국 약전(U.S. Pharmacopeia standard) 표준 대체형 2208, 2906 또는 2910인 HPMC, 예를 들어, 신-에츠 케미칼 컴퍼니(Shin-Etsu Chemical Co.)로부터 파마코트(PHARMACOAT)로서 이용가능한 HPMC 2910 (6 cps)이다.

결합제는 2가지 이상의 결합제의 조합물일 수 있다. 예를 들어, 결합제는, 중합체 혼합물이 저점도 범위의 평균 점도를 가진 2 중량% 용액을 생성하는 것인, 저점도의 수용성 중합체 (예를 들어, 2가지 이상의 HPMC 중합체)의 조합물일 수 있다. 중합체 혼합물의 평균 점도는 전형적으로는 각 구성요소 중합체의 점도와는 상이하다. 조합물 중의 결합제는 개별적으로 첨가될 수 있거나, 과립내 구성요소의 다른 성분들과의 블렌딩을 위한 혼합물로서 첨가될 수 있다.

과립외 구성요소는 초붕해제, 충전제 및 윤활제를 포함한다. 과립외 초붕해제 (별법으로, 본원에서 "제2 초붕해제"로서 지칭됨)는 과립내 초붕해제 (별법으로, 본원에서 "제1 초붕해제"로서 지칭됨)와 동일하거나, 상이한 것일 수 있다. 과립외 초붕해제는 적합하게는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 전분 글리콜산 나트륨이고, 전형적으로는 크로스카르멜로스 나트륨 또는 전분 글리콜산 나트륨이며, 더욱 전형적으로는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 본 발명의 한 측면에서, 압축 정제의 과립내 구성요소는 초붕해제를 함유하지 않고, 과립외 구성요소는 크로스카르멜로스 나트륨과 같은 초붕해제를 포함한다. 압축 정제는 바람직하게는 과립내 및 과립외 초붕해제, 둘 다를 함유한다. 과립내 및 과립외 초붕해제, 둘 다를 함유하는 압축 정제는 더욱 강건한 것으로 간주되고; 즉, 정제는 그의 압밀성 및 해리라는 특징에 있어 오직 과립외 초붕해제만을 함유하는 유사한 정제보다 우수한 재생가능성을 가진다. 따라서, 본 발명의 측면에서, 정제는 과립내 및 과립외 초붕해제, 둘 다를 함유하고, 두 초붕해제 모두 크로스카르멜로스 나트륨이거나, 둘 다는 크로스카르멜로스 나트륨과 전분 글리콜산 나트륨의 조합물이다. 또다른 측면에서, 정제는 과립내 및 과립외 초붕해제를 함유하고, 둘 다는 크로스카르멜로스 나트륨이다.

충전제 (이는 또한 당업계에서는 "희석제"로도 언급됨)는 정제에 벌크를 부여하는 데 사용되는 물질이다. 적합한 충전제로는 무수 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 만니톨, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 카올린, 락티톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 전분, 수크로스, 트레할로스, 활석 및 그의 조합을 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 충전제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 무수 이염기성 인산칼슘 또는 이염기성 인산칼슘 이수화물이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 충전제는 환원당이 아니며; 즉, 이러한 측면에서, 결합제는 글루코스, 프럭토스, 락토스, 말토스, 덱스트로스 등이 아니다. 이러한 측면의 특성에 있어서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 무수 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 또는 그의 조합이다. 이러한 측면의 또 다른 특성에 있어서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 또는 그의 조합이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다. 적합한 미세결정질 셀룰로스의 일례는 공칭 입자 크기가 약 100 ㎛이고, 수분 함량이 약 3% 내지 약 5%이며, 루스 벌크 밀도가 약 0.28 내지 약 0.33 g/cc인 것을 특징으로 할 수 있는 것이다. 상기의 특징들을 가진 미세결정질 셀룰로스는 예를 들어, 아비셀(AVICEL) PH-102이다. 다른 적합한 미세결정질 셀룰로스는 하기 특징들을 가진 것이다.

따라서, 본 발명의 압축 정제에 사용하기에 적합한 형태의 미세결정질 셀룰로스로는 아비셀 PH-101, 아비셀 PH-102, 아비셀 PH-103, 및 아비셀 PH-105 (이들 모두 FMC 코포레이션(FMC Corporation)으로부터 이용가능함)로서 시판되는 물질, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 정제에 사용되는 미세결정질 셀룰로스는 아비셀 PH-102 또는 아비셀 PH-105 또는 그의 조합일 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스와 무수 이염기성 인산칼슘의 조합물이다. 적합한 조합물의 일례는 약 75%의 미세결정질 셀룰로스 및 약 25%의 무수 이염기성 인산칼슘을 함유하며, 셀룰로스 및 인산염의 습식 분산 및 분무 건조에 의해 제조된 분말이다. 상기와 같은 생성물은 FMC 코포레이션으로부터 아비셀 DG로서 상업적으로 이용가능하다.

윤활제의 역할은 과립의 압축 이전의 과립화 단계로부터 생성되는 과립의 유동을 개선시키고/거나, 압축 정제가 압축 장치에 부착되지 못하도록 막는 것이다. 적합한 윤활제로는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 식물성 경화유, 경광유, 스테아르산마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 그들 2가지 이상의 조합이다. 또 다른 측면에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 윤활제 조합물이 사용될 때, 윤활제는 과립에 개별적으로 또는 혼합물로서 첨가될 수 있다.

본 발명의 압축 정제는 아타자나비르 또는 아타자나비르 술페이트와 같은 그의 제약상 허용되는 염은 함유하지 않는다. 아타자나비르 술페이트는 하기 구조를 가진다.

아타자나비르, 아타자나비르 술페이트 및 제조 방법 및 사용 방법에 관한 추가의 설명은 예를 들어, US 6087383, US 2005/0256202 A1 및 WO 2009/002823 A2에서 살펴볼 수 있다. 아타자나비르는 100, 150, 200 및 300 mg 캡슐 형태로 레야타즈(Reyataz)® (아타자나비르 술페이트)라는 상표하에 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴퍼니(Bristol-Myers Squibb Company)로부터의 처방 의약으로서 상업적으로 이용가능하다.

문맥상 명확하지 않거나 본원에서 달리 명확하게 언급된 것이 아니라면, 압축 정제 중 랄테그라비르의 중량%는, 비록 그가 염의 형태로 사용되기는 하지만, 유리 페놀 기준으로 표시된다. 정제 성분 (예를 들어, 제1 및 제2 초붕해제, 결합제, 충전제, 윤활제 등)의 중량%는 정제의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 제2 실시양태 (실시양태 E2)는

(A)(i) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 유리 페놀 기준으로 적어도 약 30 중량%의 양으로 사용되고;

(A)(ii) 제1 초붕해제가 0 내지 약 12 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(A)(iii) 결합제가 약 0.5 중량% 내지 약 7 중량% 범위의 양으로 사용되며;

(B)(i) 제2 초붕해제가 약 3 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(ii) 충전제가 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(iii) 윤활제가 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되며;

여기서, 초붕해제의 총량은 약 6 중량% 내지 약 20 중량% 범위이고;

압축 정제 중의 각 성분의 중량%는 압축 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인, 상기에서 원래대로 정의된 (즉, 본 발명의 개요에서 정의된) 압축 정제이다.

본 발명의 제3 실시양태 (실시양태 E3)는

(A)(ii) 제1 초붕해제가 약 3 중량% 내지 약 12 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(A)(iii) 결합제 (예를 들어, 저점도 결합제)가 약 0.5 중량% 내지 약 7 중량% 범위의 양으로 사용되며;

(B)(i) 제2 초붕해제가 약 3 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 사용되고;

압축 정제 중의 각 성분의 중량%는 압축 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인, 실시양태 E1에서 정의된 것과 같은 압축 정제이다.

본 발명의 제4 실시양태 (실시양태 E4)는

(A)(ii) 제1 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(A)(iii) 결합제가 20℃에서의 약 2 내지 약 100 센티포이즈 (cp) 범위의 점도를 갖고, HPMC, HPC, PVP 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

(B)(i) 제2 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(B)(ii) 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 인산Ca, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(B)(iii) 윤활제가 스테아르산Mg, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E3 중 어느 것에서 정의된 압축 정제이다.

실시양태 E4의 제1 측면에서:

(A)(ii) 제1 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(A)(iii) 결합제가 20℃에서의 약 2 내지 약 100 센티포이즈 (cp) 범위의 점도를 갖고, HPMC, HPC, 및 PVP로 이루어진 군으로부터 선택되며;

(B)(i) 제2 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(B)(iii) 윤활제가 스테아르산Mg, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제1 측면의 특성에 있어서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 인산Ca, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태 E4의 제1 측면의 또 다른 특성에 있어서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다. 실시양태 E4의 제1 측면의 또 다른 특성에 있어서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca (예를 들어, 무수 이염기성 인산Ca)의 조합물이다.

실시양태 E4의 제2 측면에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 인산Ca, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태 E4의 제3 측면에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다. 실시양태 E4의 제4 측면에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca (예를 들어, 무수 이염기성 인산Ca)의 조합물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E5)는

(A)(i) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 약 50 중량% 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 사용되는 Na 또는 K 염이고;

(A)(ii) 제1 초붕해제가 약 5 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(A)(iii) 결합제가 약 2 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 양으로 사용되며;

(B)(i) 제2 초붕해제가 약 6 중량% 내지 약 12 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(ii) 충전제가 약 6 중량% 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(iii) 윤활제가 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되며;

여기서, 초붕해제의 총량은 약 10 중량% 내지 약 18 중량% 범위인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 상기 실시양태 중 어느 것에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E6)는 충전제 (B)(ii)가 약 10 중량% 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 사용되는 것을 제외하면 실시양태 E5와 동일하다.

실시양태 E5 및 실시양태 E6의 한 측면에서, 제1 초붕해제 및 제2 초붕해제는 동일 물질이거나, 물질들의 동일한 조합물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E7)는

(A)(ii) 제1 초붕해제가 과립내 크로스카르멜로스 Na이고;

(A)(iii) 결합제가 HPMC이며;

(B)(i) 제2 초붕해제가 과립외 크로스카르멜로스 Na이고;

(B)(ii) 충전제가 미세결정질 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca (예를 들어, 무수 이염기성 인산Ca)의 조합물이고;

(B)(iii) 윤활제가 스테아르산Mg인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E6 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E8)는 충전제가 미세결정질 셀룰로스인 것 (즉, 충전제가 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca의 조합물이 아닌 것)을 제외하면 실시양태 E7과 동일하다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E9)는

(A)(i) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 약 55 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 사용되는 Na 또는 K 염이고;

(A)(ii) 과립내 크로스카르멜로스 Na가 약 5 중량% 내지 약 7 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(A)(iii) HPMC가 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 사용되며;

(B)(i) 과립외 크로스카르멜로스 Na가 약 8 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(ii) 미세결정질 셀룰로스가 약 16 중량% 내지 약 18 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(iii) 스테아르산마그네슘이 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 사용되며;

여기서, 크로스카르멜로스 나트륨의 총량은 약 13 중량% 내지 약 17 중량% 범위인, 실시양태 E8에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E10)는

(A)(i) 랄테그라비르의 나트륨 또는 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 약 55 중량% 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(A)(ii) 과립내 크로스카르멜로스 Na가 약 5 중량% 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(B)(ii) 충전제가 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca의 조합물이고, 약 7 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;

여기서, 크로스카르멜로스 나트륨의 총량은 약 13 중량% 내지 약 17 중량% 범위인, 실시양태 E7에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E11)는 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 유리 페놀 기준으로 단위 용량당 약 200 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 사용되는 것인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E10 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E12)는 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 랄테그라비르의 칼륨 염인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E11 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E13)는 정제가 하기 조성을 갖는 것인, 실시양태 E7에서 정의된 압축 정제이다.

본 실시양태의 한 측면에서, 정제 중 랄테그라비르 칼륨의 단위 투여량은 434.4 mg (유리 페놀 기준으로 400 mg)이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E14)는 정제가 하기 조성을 갖는 것인, 실시양태 E7에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E15)는 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 랄테그라비르의 칼륨 염이고, 이는 랄테그라비르의 형태 1의 결정질 칼륨 염인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E14 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다. 형태 1의 결정질 염은 US 2006/0122205 A1의 실시예 2에 기재되어 있고, 특징 규명이 이루어진 결정질 염이다. 랄테그라비르의 형태 1의 염의 특징은 5.9°, 20.0° 및 20.6°의 2Θ 값 (즉, 2Θ 값에서의 반사)을 포함하는 구리 K_α방사선 (즉, 방사원은 Cu K_α1 및 K_α2 방사선의 조합임)을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 실시양태의 한 측면에서, 랄테그라비르의 형태 1의 결정질 칼륨 염은 5.9°, 12.5°, 20.0°, 20.6° 및 25.6°의 2Θ 값을 포함하는 구리 K_α방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 형태 1에 대한 대표적인 XRPD 패턴은 US 2006/0122205 A1의 도 1에 제시되어 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E16)는 정제가 환원당을 함유하지 않는; 즉, 환원당이 정제 중에 포함되어 있지 않은 것인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E15 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다. 환원당은 환원제로서 작용하며, 구리 염의 알칼리성 용액을 쉽게 환원시킬 수 있는 당이다. 베데딕트(Benedict) 시약 또는 펠링액(Fehling's solution)으로 검사하였을 때 붉은 벽돌색 색상을 나타내는 당이 환원당이다. 시험 용액의 색상은 Cu(II)가 당에 의해 산화구리(I)로 환원되었기 때문이다. 환원당으로는 글루코스, 프럭토스, 락토스, 아라비노스 및 말토스를 포함한다.

환원당 및 아민을 함유하는 조성물은 갈색 분해 생성물이 형성되도록 할 수 있는 메일라드(Maillard) 축합 반응에 대해 영향받기 쉽다. 그러므로, 환원당을 함유하지 않는 본 발명의 정제는 정제내 존재할 수 있는 아민-함유 물질과의 화합성이 더 크다. 환원당을 함유하지 않는 정제의 용도는, 정제가 하나 이상의 아민기를 갖는 제2 활성 제약 성분을 포함할 경우 (예를 들어, 단일체 정제가 랄테그라비르 및 아민-함유 HIV 항바이러스제로 이루어진 고정 용량 조합물을 함유하는 경우)에 특히 관심의 대상이 된다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E17)는 정제가 폴록사머를 함유하지 않는; 즉, 폴록사머가 정제 중에 포함되어 있지 않은 것인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E15 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다. 폴록사머는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체이다. 전형적으로 공중합체의 평균 분자량은 약 1,000 내지 약 20,000 범위이고, 옥시에틸렌 함량은 약 40 내지 약 90 중량%이다. 폴록사머는 예를 들어, 가용화제, 유화제, 또는 습윤제와 같이, 제약 제제 중에 사용될 수 있다. 대표적인 폴록사머로는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 및 폴록사머 407을 포함한다. 특정의 정제 제제에서, 고수준의 폴록사머는 압밀성에 악영향을 미칠 수 있고, 이로 인해, 정제 물질은 정제의 압축 형성시에 다이 벽부에 점착될 수 있다. 고수준의 폴록사머는 또한 특정 활성 성분의 흡수를 억제시킬 수 있다. 이센트레스®는 상대적으로 고수준의 폴록사머를 함유하고, 정제는 투여 후 랄테그라비르가 상대적으로 느리게 방출되는 것을 특징으로 한다. 랄테그라비르와의 고정 용량 조합물을 제공하기 위해 또 다른 HIV 항바이러스제를 상기 제제에 도입하는 것이 항바이러스제의 흡수에 악영향을 미칠 수 있는 것으로 여겨진다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E18)는 정제가 폴록사머 및 환원당을 함유하지 않는; 즉, 폴록사머 및 환원당, 어느 것도 정제 중에 포함되어 있지 않은 것인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E15 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 E19)는 압축 정제의 붕해 시간이 약 15분 미만인, 상기에서 원래대로 정의된 것이거나, 또는 실시양태 E1 내지 E18 중 어느 하나에서 정의된 압축 정제이다. 본 실시양태의 측면에서, 붕해 시간은 약 5분 내지 약 12분 범위이다. 붕해 시간은 실시예 2에 기재된 방식으로 측정된다.

상기에서 원래대로 정의되고, 상기 측면 및 실시양태 각각에 기재되어 있는 압축 정제는 보다 작은 입자들의 영구적인 응집을 거쳐 적합한 제제의 전체 입자 크기가 증가되는 습식 과립화를 통해 제조될 수 있다. 습식 과립화는 건식 과립내 성분 (예를 들어, 랄테그라비르 염, 제1 초붕해제, 및 결합제)으로 구성된 잘 혼합된 블렌드를 충분한 용매 (예를 들어, 물, 또는 알콜과 물의 공용매)로 습윤화시켜 건식 블렌드를 가습화시킴으로써 블렌드 중의 입자들이 서로서로 부착하여 보다 큰 입자가 형성될 수 있도록 한 후, 입자의 크기를 분급, 파쇄하거나 또는 다르게 조작하는 것을 포함한다. 일단 습식 과립이 형성되고 나면, 이어서, 생성된 습식 과립을 건조시키고, 적합한 크기의 입자 (즉, 과립)로 분쇄하고, 과립을 윤활제 및 임의로 다른 과립외 성분 (예를 들어, 제2 초붕해제 및 충전제)과 블렌딩하고, 윤활된 과립을 정제로 압축시킨다.

압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐시키기 위해 당으로 코팅될 수 있거나, 또는 정제를 대기 분해로부터 보호하기 위해 필름으로 코팅 (예를 들어, 중합체 코팅)될 수 있다. 코팅은 경구 투여 후 약물의 방출에 악영향을 주지 않아야 한다. 적합한 필름 코팅 현탁액은 트리아세틴, 락토스, 및 이산화티타늄을 포함하는, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)계 중합체인 (컬러콘(Colorcon: 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트)으로부터 이용가능한) 오파드라이 II (39K)이다. 정제 상에 상기 현탁액을 분무한 후 건조시킴으로써 필름을 적용시킬 수 있다. 적합한 필름 코팅 기법은 문헌 ([Remington's Pharmaceutical Sciences. 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Co., pp. 1665-1675] 및 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Chapter 46])에 기재되어 있다.

본 발명의 압축 정제를 제조하는 데 적합한 기술 및 장치는 문헌 ([Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Chapter 89] 및 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Chapter 45])에 기재되어 있다.

본 발명은

(A) 랄테그라비르 염, (임의로) 제1 초붕해제 및 결합제를 건식으로 혼합하여 건식 블렌드를 수득하는 단계;

(B) 건식 블렌드를 습식 과립화한 후, 임의로 습식 과립화된 혼합물을 분쇄 또는 분급하는 단계;

(C) 단계 (B)의 습식 과립화된 혼합물을 건조시켜 건조된 과립을 수득하는 단계;

(D) 단계 (C)의 건조된 과립을 분쇄 및 분급하는 단계;

(E) 단계 (D)로부터 생성된 분쇄되고 분급된 과립을 제2 초붕해제, 충전제 및 윤활제와 혼합하여 윤활된 과립형 블렌드를 수득하는 단계; 및

(F) 단계 (E)의 윤활된 과립형 블렌드를 압축시켜 정제를 수득하는 단계

를 포함하되; 단, 방법이 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하지 않고, 생성된 정제는 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하지 않는 것인, 유효량의 랄테그라비르의 알칼리 금속 염, 임의로 제1 초붕해제, 결합제 (예를 들어, 저점도 결합제), 제2 초붕해제, 충전제, 및 윤활제를 포함하는 압축 정제를 제조하는 방법 (별법으로, 본원에서 "방법 P1" 또는 "P1 방법"이라고 언급됨)을 포함한다.

단계 (A)에서 혼합은 성분들의 상대적으로 균일한 블렌드를 수득하기에 충분한 시간 동안 수행된다. 혼합은 임의의 적합한 혼합 장치, 예를 들어, 고전단 과립기, V-블렌더, 또는 빈-블렌더로 수행될 수 있다. 단계 (B)의 습식 과립화는 과립화 유체 (전형적으로 물)를, 블렌딩된 성분을 포함하는 믹서에 첨가하고, 습식 성분을 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 개별 가동 방식으로 (예를 들어, 습식 과립이 적합한 크기를 가진 메쉬 스크린을 통과할 수 있도록 힘을 가하여) 습식 과립을 분쇄하거나 분급할 수 있다. 별법으로, 개별적으로 분쇄/분급을 가동시킬 필요없이, 혼합 블레이드와는 독립적으로 가동되는 초퍼형(chopper) 블레이드가 일부 믹서에는 장착되어 있다. 단계 (C)에서의 건조는 임의의 편리한 방법으로, 예를 들어, 약 40℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 트레이 건조, 또는 유동층 건조하는 방식으로 수행될 수 있다. 전형적으로는 과립을 약 0.5-3%의 LOD로 건조시킨다. 단계 (D)의 분쇄 및 분급을 수행하여 적합한 입자 크기를 가지도록; 예를 들어, 평균 직경이 약 50 내지 1,200 ㎛ 범위인 입자를 만든다. 단계 (E)에서 혼합은 과립외 성분들을 포함하는 균일한 과립 블렌드를 수득하기에 충분한 시간 동안 수행된다. 방법 P1의 한 측면에서, 단계 (E)는 (e-i) 단계 (D)로부터 생성된 분쇄되고 분급된 과립을 제2 초붕해제 및 충전제와 혼합하는 단계, 이어서, (e-ii) 윤활제를 하위 단계 (e-i)로부터 생성된 블렌드에 첨가하여 윤활된 과립형 블렌드를 수득하는 단계를 포함한다. 이어서, 표준 정제 프레스, 예를 들어, 회전식 프레스를 사용하여 과립형 블렌드를 단계 (F)의 정제로 압축시킴으로써 예를 들어, 원형 또는 타원형 모양의 정제를 수득한다. (단계 (C)에서와 같이) 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 방법 P1의 단계들은 주변 조건; 즉, 25℃ 또는 대략적으로 약 25℃에서 수행된다.

방법 P1에 따라 제조된 과립형 블렌드는 유익한 유동 및 압축 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 랄테그라비르의 K 염을 함유하는 과립형 블렌드는 US 2007/0292504 A1 (US '504 실시예 3 및 본원 하기 참조 실시예 1 참조) 및 US 2008/0118559 A1 (US '559 실시예 6 참조)에 기재되어 있는 유사한 건식 과립화 블렌드와 비교하여 탁월한 유동 특성을 가지며, 압축 툴링에 점착되거나 부착되는 성향이 감소되어 있다.

P1 방법의 실시양태는, 하기 특성 (i) 내지 (xiv) 중 하나 이상을 도입한, 바로 앞에서 기재된 바와 같은 방법을 포함한다.

(i-a) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 화합물 I의 나트륨 염 또는 칼륨 염이거나;

(i-b) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 랄테그라비르의 칼륨 염이거나; 또는

(i-c) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 랄테그라비르의 형태 1의 결정질 칼륨 염이고;

(ii-a) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 유리 페놀 기준으로 적어도 약 30 중량%의 양으로 사용되거나;

(ii-b) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염이 유리 페놀 기준으로 약 50 중량% 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 사용되는 Na 또는 K 염이거나;

(ii-c) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 랄테그라비르의 K 염)이 유리 페놀 기준으로 약 55 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(ii-d) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 랄테그라비르의 K 염)이 유리 페놀 기준으로 약 55 중량% 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(iii-a) 제1 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

(iii-b) 제1 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

(iii-c) 제1 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이고;

(iv-a) 제1 초붕해제가 0 중량% 내지 약 12 중량% 범위의 양으로 사용되거나;

(iv-b) 제1 초붕해제가 약 3 중량% 내지 약 12 중량% 범위의 양으로 사용되거나;

(iv-c) 제1 초붕해제가 약 5 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(iv-d) 제1 초붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 Na)가 약 5 중량% 내지 약 7 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(v-a) 결합제가 20℃에서의 약 2 내지 약 100 센티포이즈 (cp) 범위의 점도를 갖고, HPMC, HPC, 및 PVP로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

(v-b) 결합제가 HPMC이고;

(vi-a) 결합제가 약 0.5 중량% 내지 약 7 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(vi-b) 결합제가 약 2 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(vi-c) 결합제 (예를 들어, HPMC)가 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(vii-a) 제2 초붕해제가 임의로 제1 초붕해제와 동일하고, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

(vii-b) 제2 초붕해제가 임의로 제1 초붕해제와 동일하고, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

(vii-c) 제2 초붕해제가 임의로 제1 초붕해제와 동일하고, 크로스카르멜로스 나트륨이고;

(viii-a) 제2 초붕해제가 약 3 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 사용되거나; ((viii-a)의 하위 특성으로, 제1 초붕해제가 특성 (iv-a)에 기재된 양으로 사용되고, 제2 초붕해제가 상기 특성에 기재된 바와 같이 사용되고, 초붕해제의 총량이 약 6 중량% 내지 약 20 중량% 범위이다);

(viii-b) 제2 초붕해제가 약 3 중량% 내지 약 15 중량%; 범위의 양으로 사용되거나; ((viii-b)의 하위 특성으로, 제1 초붕해제가 특성 (iv-b)에 기재된 양으로 사용되고, 제2 초붕해제가 상기 특성에 기재된 바와 같이 사용되고, 초붕해제의 총량이 약 6 중량% 내지 약 20 중량% 범위이다);

(viii-c) 제2 초붕해제가 약 6 중량% 내지 약 12 중량% 범위의 양으로 사용되거나; ((viii-c)의 하위 특성으로, 제1 초붕해제가 특성 (iv-c)에 기재된 양으로 사용되고, 제2 초붕해제가 상기 특성에 기재된 바와 같이 사용되고, 초붕해제의 총량이 약 10 중량% 내지 약 18 중량% 범위이다); 또는

(viii-d) 제2 초붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 Na)가 약 8 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 사용되고 ((viii-d)의 하위 특성으로, 제1 초붕해제가 특성 (iv-d)에 기재된 양으로 사용되고, 제2 초붕해제가 상기 특성에 기재된 바와 같이 사용되고, 초붕해제의 총량이 약 13 중량% 내지 약 17 중량% 범위이다);

(ix-a) 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 인산Ca, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

(ix-b) 충전제가 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 PH-102 등)이거나; 또는

(ix-c) 충전제가 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca의 조합물 (예를 들어, 아비셀 DG 등)이고;

(x-a) 충전제가 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(x-b) 충전제가 약 10 중량% 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 사용되거나;

(x-c) 충전제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)가 약 16 중량% 내지 약 18 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(x-d) 충전제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산Ca의 조합물)이 약 7 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(xi-a) 윤활제가 스테아르산Mg, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

(xi-b) 윤활제가 스테아르산마그네슘을 포함하고;

(xii-a) 윤활제가 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(xii-b) 윤활제가 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(xii-c) 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘)가 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 사용되고;

(xiii-a) 본 방법이 (F) 압축 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하거나; 또는

(xiii-b) 본 방법이 (F) 압축 정제를 필름 코팅 현탁액 (예를 들어, 오파드라이 II HP)로 코팅하여, 코팅이 압축 정제 중량의 약 2 내지 약 4%인 것인, 코팅된 정제를 수득하는 단계를 추가로 포함하고;

(xiv-a) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 랄테그라비르의 칼륨 염)이 정제 당 유리 페놀 기준으로 약 200 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 사용되거나; 또는

(xiv-b) 랄테그라비르의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 랄테그라비르의 칼륨 염)이 정제 당 유리 페놀 기준으로 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 600 mg의 양으로 사용된다.

상기 특성 (i) 내지 (xiv) 중 단일의 하나를 각각 원래대로 기재된 바와 같은 방법 P1에 도입하는 것이 방법 P1의 한 실시양태를 구성한다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 상기 특성 (i) 내지 (xiv) 중 2가지 이상을 각각 원래대로 기재된 바와 같은 방법 P1에 도입하는 것이 방법 P1의 한 실시양태를 구성한다는 것도 이해하여야 한다. 특성 (i) 내지 (xiv)의 임의의 조합이 내부적으로 불일치하지 않거나, 또는 다르게는 효력이 없는 방법을 초래하지 않는다면 그러한 조합은 방법 P1의 범주 내에 포함된다.

방법 P1의 또 다른 실시양태는 본 방법에서 사용되는 각 성분들의 아이덴티티 및 양이 상기 실시양태 E13에 기재된 압축 정제에 대해 기재된 것과 같은 것인, 상기에서 원래대로 기재된 것과 같은 방법 P1이다.

방법 P1의 또 다른 실시양태는 본 방법에서 사용되는 각 성분들의 아이덴티티 및 양이 상기 실시양태 E14에 기재된 압축 정제에 대해 기재된 것과 같은 것인, 상기에서 원래대로 기재된 것과 같은 방법 P1이다.

본 발명은 또한 상기에서 원래대로 기재된 방법 P1에 의해, 또는 P1 방법에 관한 상기 실시양태 중 어느 것에 기재된 방법 P1에 의해 제조된 압축 정제를 포함한다.

본 발명의 압축 정제는 HIV 인테그라제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 및 결과적으로 생긴 병적 상태, 예를 들어, AIDS의 치료, 예방 또는 발병 지연에 유용하다. AIDS 치료, AIDS 예방, AIDS 발병 지연, HIV 감염의 치료, 또는 HIV 감염의 예방은 증후성 및 무증후성, 둘 다의 AIDS, ARC, 및 HIV에의 실제적인 노출 또는 잠재적인 노출과 같은 매우 광범위한 HIV 감염 상태의 치료 또는 예방을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것으로서 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 정제는 수혈, 체액 교환, 물림, 우발적으로 바늘에 찔리는 경우, 또는 수술시 환자 혈액에의 노출과 같은 수단에 의해 이루어지는, 의심되는 HIV에의 노출 이후에 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.

본 발명은 HIV 인테그라제 억제를 필요로 하는 대상체에게 상기 본 발명의 개요에서 원래대로 정의된 것과 같은 압축 정제를 투여하는 단계를 포함하는, HIV 인테그라제 억제를 필요로 하는 대상체에서 HIV 인테그라제 (예를 들어, HIV-1 인테그라제)를 억제시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병 지연을 필요로 하는 대상체에게 상기 원래대로 정의된 것과 같은 본 발명의 압축 정제를 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염 (예를 들어, HIV-1 감염)을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 AIDS (예를 들어, HIV-1에 의해 유발된 AIDS)를 치료, 예방 또는 발병 지연시키는 방법을 포함한다. 이러한 방법에서, 본 발명의 압축 정제는 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제, 및 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 항-HIV 작용제와 함께 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 방법의 실시양태는 압축 정제가 상기한 그의 실시양태 중 어느 하나에서 기재된 것과 같은 정제 (예를 들어, 실시양태 E1 내지 E19에 기재된 것과 같은 정제, 및 P1 방법으로부터 생성된 압축 정제)인, 바로 앞에서 기재된 바와 같은 방법을 포함한다.

(본원에서 "환자"와 상호교환적으로 사용되는) "대상체"라는 용어는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 발명의 정제가 또 다른 제제 (예를 들어, 항-HIV 작용제)와 함께 조합되어 사용되거나, 투여되는 경우, 상기 정제 및 상기 제제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우, 상기 정제 및 상기 제제는 동시에 또는 다른 시간에 (예를 들어, 교대로) 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 (a) (예를 들어, 인체용) 요법, (b) 의약, (c) HIV 인테그라제의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방 또는 발병 또는 진행 지연에 (i) 사용하기 위한, (ii) 그를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 그를 위한 의약의 제조 또는 생산에서 사용하기 위한, 본 발명의 개요에 원래대로 정의되고 기재되어 있는 것과 같은 압축 정제인, 경구 투여용 압축 정제를 포함한다. 이러한 용도의 실시양태는 원래대로 정의된 것과 같은 본 발명의 압축 정제가 상기 기재된 그의 실시양태로 대체된 것 (특히, 실시양태 E1 내지 E19에 기재된 것과 같은 압축 정제, 및 P1 방법으로부터 생성된 압축 정제를 비롯한 것)인, 바로 앞에서 기재된 것과 같은 용도를 포함한다. 이러한 용도에서, 본 발명의 압축 정제는 임의로 (아타자나비르 및 그의 제약상 허용되는 염을 제외한) HIV 항바이러스제, 항감염제, 및 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 항-HIV 작용제와 함께 조합되어 사용될 수 있다.

"항-HIV 작용제"는 HIV 인테그라제 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소를 억제시키는 데, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 데, 및/또는 AIDS를 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행 지연시키는 데 직접 또는 간접적으로 효과가 있는 임의의 제제이다. 항-HIV 작용제는 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로부터 유발되거나, 그와 관련이 있는 질환 또는 병증을 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행을 지연시키는 데 효과가 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 압축 정제는 아타자나비르 및 그의 제약상 허용되는 염을 제외한, 예를 들어, WO 01/38332의 표 1에 개시된 것, 또는 WO 02/30930의 표에 개시된 것과 같은, HIV 감염 또는 AIDS 치료에 유용한 유효량의 하나 이상의 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, 또는 백신과 함께 조합되어 노출 전 및/또는 노출 후의 어느 시기든 간에 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제로는 예를 들어, 하기 표 A에 열거되어 있는 것을 포함한다.

<표 A>

본 발명의 압축 정제와 항-HIV 작용제의 조합에 관한 범주를 표 A에 열거 및/또는 WO 01/38332 및 WO 02/30930 중 상기 언급된 표에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한하는 것은 아니지만, 이론상으로는 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 제외한 것으로서, HIV 감염 또는 AIDS 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물을 포함하는 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 전형적으로 HIV 항바이러스제 및 다른 제제는 상기와 같은 조합으로 예를 들어, 문헌 ([Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57^th edition (2003)], [the 58^th edition (2004)], [the 59^th edition (2005)], 및 후속으로 출간되는 그의 후속판)에 기재된 투여량을 비롯한, 당업계에 보고되어 있는 것과 같은 그의 종래의 투여량 범위 및 요법으로 사용될 수 있다.

추가로, 본원에 기재된 용도 및 치료 방법은 본 발명의 압축 정제 및 (하기 기술되는) 고정 용량 조합물을 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것을 배제시킨다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 압축 정제는 적합하게는 정제 당 약 50 mg 내지 약 800 mg의 랄테그라비르를 함유할 수 있고, 전형적으로는 정제 당 약 100 mg 내지 약 700 mg을 함유할 수 있고, 더욱 전형적으로는 정제 당 약 200 mg 내지 약 600 mg을 함유할 수 있다. 구체적인 용량 수준 및 투약 빈도는 예를 들어, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 섭식에 기인하여 환자마다 달라질 수 있다. 특정 환자에 적합한 랄테그라비르의 적절한 용량 수준은 과도한 실험 없이도 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 200 내지 600 mg의 랄테그라비르를 함유하는 본 발명의 압축 정제를 성인에게 1일 1회 또는 2회로 투여하는 것이 HIV 감염을 치료하는 데 유효한 것일 수 있다고 여겨진다.

본 발명은 또한, 유효량의 랄테그라비르의 알칼리 금속 염을 함유하며, 본 발명의 개요에 원래대로 기재되어 있거나 또는 그의 측면 또는 실시양태 (예를 들어, 실시양태 E1 내지 E19) 중 어느 하나에 기재되어 있는 것과 같은 압축 정제에 사용되는 과립내 구성요소 및 과립외 구성요소를 포함하는 제1 파트; 및 유효량의 또 다른 항-HIV 작용제를 포함하는 제제를 포함하는 제2 파트를 포함하되, 단 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하지 않는 것인, 경구 투여용의 고형 고정 용량 조합물 (별법으로, 본원에서는 조합물 "FDC"로 언급함)을 포함한다. 제2 파트 중의 항-HIV 작용제는 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제외한, 상기 정의되고 기재되어 있는 것과 같은 임의의 항-HIV 작용제일 수 있다. 한 실시양태 (실시양태 FDC-E1)에서, 제2 파트 중의 항-HIV 작용제는 (아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제외한) HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 또는 HIV 프로테아제 억제제이다. 또 다른 실시양태 (실시양태 FDC-E2)에서, 제2 파트 중의 항-HIV 작용제는 상기 표 A에 열거된 제제들로 이루어진 군으로부터 선택된다.

고정 용량 조합물에 관한 또 다른 실시양태 (실시양태 FDC-E3)는 조합물이 이중층 압축 정제이며, 여기서 제1 파트는 1층에 존재하고, 제2 파트는 제2층에 존재하는 것인, 원래대로 기재되어 있는 것 또는 실시양태 FDC-E1 및 FDC-E2 중 어느 것에 기재되어 있는 것과 같은 조합물이다. 이중층의 정제는 제1 파트 및 제2 파트를 함께 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 이중층의 정제는 정제 프레스에 제1 파트 또는 제2 파트를 도입하고; 상기 파트를 압축시켜 제1 정제층을 형성하고; 제1 파트 및 제2 파트 중 나머지 하나의 파트를 정제 프레스에 도입하고; 제1 파트 및 제2 파트 둘 다를 압축시켜 이중층의 정제를 수득함으로써 제조될 수 있다.

고정 용량 조합물에 관한 또 다른 실시양태 (실시양태 FDC-E4)는 조합물이 단일체 압축 정제이며, 여기서 제1 파트 및 제2 파트가 같은 층에 존재하는 것인, 원래대로 기재되어 있는 것 또는 실시양태 FDC-E1 및 FDC-E2 중 어느 것에 기재되어 있는 것과 같은 조합물이다. 단일체 정제는 제1 파트 및 제2 파트를 함께 혼합하고, 상기 혼합물을 정제 프레스에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다.

고정 용량 조합물에 관한 또 다른 실시양태 (실시양태 FDC-E5)는 조합물이 상기 기재된 방식으로 당-코팅 및/또는 필름-코팅된 것인, 원래대로 기재되어 있는 것 또는 실시양태 FDC-E1 내지 FDC-E4 중 어느 것에 기재되어 있는 것과 같은 조합물이다.

본원에서 사용되는 약어로는 하기를 포함한다: API = 활성 제약 성분; APCI = 대기압 화학적 이온화 (질량 분광분석법); cp = 센티포이즈; CPCG-3 = 글라트 파우더-코터-그래뉼레이터-3(Glatt Powder-Coater-Granulator-3; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EG = 과립외; g = 그램; HEC = 히드록시에틸셀룰로스; HPC = 히드록시프로필셀룰로스; HPMC = 히드록시프로필메틸셀룰로스; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IG = 과립내; LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법; LOD = 건조 감량; MRM = 다중 반응 모니터링; PK = 약동학적 성질; PVP = 폴리비닐피롤리돈; SD = 표준 편차.

하기 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 설명하는 역할만을 할 뿐이다. 본 실시예가 본 발명의 범주 또는 정신을 제한하는 것으로서 해석되서는 안된다. 랄테그라비르는 US 2006/0122205 A1의 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 랄테그라비르의 형태 1 결정질 모노칼륨 염은 US 2006/0122205 A1의 실시예 2에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.

참조 실시예 1

이센트레스® 정제

US 2007/0292504의 실시예 3에 기재되어 있는 건식 과립화 방법을 사용하였으며, 그 후, 코어 정제를 오파드라이 II로 필름 코팅하였고, 여기서 이센트레스® 정제는 하기 조성을 가졌다.

실시예 1

랄테그라비르 칼륨 및 과립내 및 과립외 크로스카르멜로스 Na을 함유하는 압축 정제 (정제 Ex1)의 제조

먼저, 0.5분 동안 임펠러 속도 500 rpm 및 초퍼 속도 1,800 rpm으로 필더(Fielder) 10/25L 고전단 과립기 중 랄테그라비르 K 염, HPMC 및 과립내 부분에 존재하는 크로스카르멜로스 나트륨으로 구성된 혼합물 (약 4 kg)을 블렌딩한 후, USP 물 (40 중량%; 약 1.6 kg)을 과립기에 첨가하고, 320 g/분의 분무 속도로 5분 동안 250 rpm을 과립화하여, 유리 페놀 기준으로 400 mg의 랄테그라비르를 함유하는 압축 정제를 제조하였다. 이어서, 과립화된 물질을 20-30분 동안 80℃의 주입구 기온하에 GPG-3 유동층 과립기에서 건조시켜 LOD가 약 1 중량%인 건조된 과립을 수득하였는데, 여기서 초기 환기량은 200 입방 피트/분 (=5.66 ㎥/분)에서 시작하여, 건조 기간 동안 점차적으로 감소시켜 최종 환기량은 100 입방 피트/분 (=1.42 ㎥/분)이었다. 이어서, 건조된 과립을 1.27 mm 개구부를 가진 격자 스크린 (즉, No. 50 스크린)이 장착된, 2,000 rpm으로 작동되는 사각봉을 포함하는 쿼드로 197 코밀(Quadro 197 Comil)을 사용하여 분쇄하고, 스크리닝함으로써 과립을 수득하고, 이를 5분 동안 회전 속도 25 rpm으로 8-쿼트 V-쉘 블렌더에서 미세결정질 셀룰로스 및 과립외 부분에 존재하는 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 블렌딩하였다. 이어서, (No. 40 메쉬 크기 스크린을 사용하여 사전 스크리닝된) 스테아르산마그네슘을 블렌더에 첨가하고, 혼합물을 5분 더 임펠러 속도 25 rpm으로 블렌딩하였다. 이어서, 키 모델(Key model) HT-300 경도계를 사용하여 측정되는 바, 정제의 경도가 약 15 킬로폰드 (즉, 147 뉴톤)가 되도록 하는데 필요한 압축력으로 무늬가 없는 타원형 모양의 툴링을 포함한 회전식 정제 프레스를 사용하여 윤활된 과립을 700 mg 정제로 압축시켰다. 이어서, 코어 정제를 벡터 필름 코터(Vector film coater) (3.75 L 팬)에서 오파드라이 II로 코팅하여, 필름-코팅된 정제를 수득하였는데, 상기 정제의 중량은 코어 정제에 비해 대략 3% 정도 중량이 늘었다.

실시예 2

랄테그라비르 칼륨 및 과립내 및 과립외 크로스카르멜로스 Na을 함유하는 압축 정제 (정제 Ex2)의 제조

제조. 실시예 1에 기재된 방법에 따라 400 mg의 랄테그라비르 (= 64.5% 약물 부하량)를 함유하고, 상기 표에 제시되어 있는 성분들을 포함하는 압축 정제를 제조하였다. 상기 정제는 실시예 1에서 제조된 정제와 동일한 성분들을 함유하되, 단 예외적으로 과립외 충전제로서 아비셀 PH-102 (17.1 중량%) 대신 아비셀 DG (7.8 중량%)를 포함하였다.

붕해. 반켈(Vankel) VK100 붕해 시스템 (베리안 인크.(Varian, Inc.))을 사용하여 USP 방법 <701>에 따라, 단일 정제를 바스켓에 놓고, 그 바스켓을 37℃에서 0.01 N 수성 HCl (탈이온수) 중에 침지시킴으로써 Ex1 및 Ex2 정제의 붕해 시간을 수득하였다. 침지시킨 후 정제가 소멸되는 데 소요되는 시간이 붕해 시간이다. Ex1 및 Ex2 정제의 붕해 시간 (각 유형의 정제에 대해 2회씩 수행하여 얻은 붕해 시간의 평균값)은 거의 동일하였고; 즉, Ex1 정제의 경우, 약 10분이고, Ex2 정제의 경우 약 9분이었다.

실시예 3

건강한 인간 남성 및 여성에서 아타자나비르와 함께 공-투여된 랄테그라비르의 약동학적 성질에 관한 연구

랄테그라비르의 칼륨 염 및 아타자나비르 술페이트를 함유하는 단일의 경구 용량의 제제에 관한 약동학적 성질에 관해 연구하는 개방-표지형, 5-기간, 무작위, 교차 연구를 건강한 인간 남성 및 여성에서 수행하였는데, 투약은 가벼운 식사 이후에 수행되었다. 5기간 중 처음 2기간에 각 대상체는 연속하여 하기를 단일 용량으로 투여받았다:

(A) 실질적으로 참조 실시예 1에 기재된 방식으로 제조된 랄테그라비르 400 mg 정제 (즉, 이센트레스®) (이는 레야타즈® (300 mg)와 공-투여되었음), 및

(B) 실질적으로 실시예 1에 기재된 방식으로 제조된 랄테그라비르 400 mg 정제 (즉, "정제 Ex1") (이는 레야타즈® (300 mg)와 공-투여되었음).

투약 전, 및 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 1, 24, 36, 및 48시간째에 혈액 샘플을 채취하였다. 이전 기간의 용량 투여로부터 출발하는 처리 아암 A, B, C, D, 및 E에서 각 투약 사이에는 적어도 5일간의 세척 기간이 있었다. 각 투약 이전 및 이후에 유해 경험에 관한 임상적 평가에 의해, 및 혈액 및 뇨에 관한 실험실용 안전성 검사, 활력 징후, 신체 검사, 및 심전도를 비롯한 다른 안전성 파라미터를 검사함으로써 대상체의 안전성에 대해 모니터링하였다.

샘플 제조 및 분석: 랄테그라비르 분석을 위해, 96-웰 액체-액체 추출법을 사용하여 혈장 샘플을 추출하였다. 혈장 추출물을 에이스(Ace) C₁₈ (50 x 3.0 mm, 3 ㎛, 티타늄 리츠(titanium rits)) HPLC 칼럼 상에 주입하고, 동용매 조건하에 0.5 mL/분의 유속으로 42.5/57.5 (v/v %)의 0.1% 포름산 중 0.1 mM EDTA/메탄올로 구성된 이동상을 이용하여 분석하였다. APCI 계면을 이용하여 샘플 추출물을 이온화시키고, 양 이온화 모드로 MRM에 의해 모니터링하였다. LC/MS/MS 분석의 역학적 범위는 200 ㎕ 분취량의 인간 혈장 기준으로 2-1,000 ng/mL였다.

PK 계산: 윈논린 버전 v5.0.1(WinNonLin Version v5.0.1)로 비-분획 모델 및 선형 업/로그 다운(Linear Up/Log Down) 계산법을 사용하여 혈장 농도 v. 최종의 검출가능한 농도까지의 시간의 플롯에 대한 곡선하면적 (AUC₀ _-최종)을 계산하였다. 하기 공식에 따라 AUC 값을 무한대로 외삽하였다: AUC₀ _-∞ = AUC₀ _-최종 + C_최종/β (여기서, C_최종은 최종의 검출가능한 농도이고, β는 최종 단계의 감소 기울기임). 검사함으로써 관찰되는 최대 혈장 농도 (C_최대), C_최대 시간 (T_최대), 및 투약 후 12 hr 경과시의 혈장 농도 (C_12hr)에 대해 측정하였다.

본 연구의 투약군 A 및 투약군 B에서의 랄테그라비르에 대한 약동학적 결과는 하기와 같았다.

도 1은 투약군 A 및 투약군 B 처리 아암에 대한 개별 AUC 값 및 평균 AUC 값을 보여주는 차트이다.

이센트레스® 정제 (투약군 A)와 비교하여, Ex1 정제 (투약군 B)를 통해 노출은 증가하였고 (즉, AUC 값이 더 높아졌고), AUC, C_최대, 및 C_12hr의 변동성은 현저하게 감소하였다. AUC 값이 더 높아졌다는 것은 Ex1 정제의 효능에 대한 잠재적인 이점을 시사하는 것으로, 이를 통해 실시예 1의 제법을 사용한 정제에서 랄테그라비르를 보다 저용량으로 사용한 경우에도 유사한 효능을 얻을 수 있게 되었다. 변동성이 감소하였다는 것 또한 이점이 될 수 있는데, 이를 통해 보다 일관된 랄테그라비르의 혈장 수준을 얻을 수 있게 되었다.

상기 명세서는 설명 목적으로 제공된 실시예를 통해 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실행은 하기 특허청구범위의 범주내 포함되는 일반적인 변형, 적합화, 및/또는 수정들 모두를 포함한다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims

(A) (i) 유효량의 랄테그라비르의 칼륨 염,
(ii) 제1 초붕해제, 및
(iii) 결합제
를 포함하는 과립내 구성요소; 및
(B) (i) 제2 초붕해제,
(ii) 충전제, 및
(iii) 윤활제
를 포함하는 과립외 구성요소
를 포함하되, 단 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하지 않으며,
(A)(i) 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 30 중량% 내지 65 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(ii) 제1 초붕해제가 3 중량% 내지 12 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(iii) 결합제가 0.5 중량% 내지 7 중량% 범위의 양으로 사용되며;
(B)(i) 제2 초붕해제가 3 중량% 내지 20 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(ii) 충전제가 10 중량% 내지 40 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(iii) 윤활제가 0.5 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되며;
여기서, 초붕해제의 총량은 6 중량% 내지 20 중량% 범위이고;
압축 정제 중의 각 성분의 중량%는 압축 정제의 총 중량을 기준으로 하고, 상기 중량%의 합은 100중량%를 초과하지 않고,
제1 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
제2 초붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
1일 1회 경구 투여용 압축 정제.
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제1항에 있어서,
(A)(i) 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 30 중량% 내지 65 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(ii) 제1 초붕해제가 3 중량% 내지 12 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(iii) 결합제가 0.5 중량% 내지 7 중량% 범위의 양으로 사용되며;
(B)(i) 제2 초붕해제가 3 중량% 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(ii) 충전제가 10 중량% 내지 40 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(iii) 윤활제가 0.5 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되며;
여기서, 초붕해제의 총량은 6 중량% 내지 20 중량% 범위이고;
압축 정제 중의 각 성분의 중량%는 압축 정제의 총 중량을 기준으로 하고, 상기 중량%의 합은 100중량%를 초과하지 않는 것인 압축 정제.
제4항에 있어서,
(A)(iii) 결합제가 20℃에서의 2 내지 100 센티포이즈 (cp) 범위의 점도를 갖고, HPMC, HPC, PVP 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(B)(ii) 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 인산칼슘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(B)(iii) 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 압축 정제.
제5항에 있어서,
(A)(i) 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 50 중량% 내지 65 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(ii) 제1 초붕해제가 5 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(iii) 결합제가 2 중량% 내지 6 중량% 범위의 양으로 사용되며;
(B)(i) 제2 초붕해제가 6 중량% 내지 12 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(ii) 충전제가 6 중량% 내지 25 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(iii) 윤활제가 1 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 사용되며;
여기서, 초붕해제의 총량은 10 중량% 내지 18 중량% 범위인 압축 정제.
제6항에 있어서,
(A)(ii) 제1 초붕해제가 과립내 크로스카르멜로스 나트륨이고;
(A)(iii) 결합제가 HPMC이며;
(B)(i) 제2 초붕해제가 과립외 크로스카르멜로스 나트륨이고;
(B)(ii) 충전제가 미세결정질 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산칼슘의 조합물이고;
(B)(iii) 윤활제가 스테아르산마그네슘인 압축 정제.
제7항에 있어서,
(A)(i) 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 55 중량% 내지 60 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(ii) 과립내 크로스카르멜로스 나트륨이 5 중량% 내지 7 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(iii) HPMC가 3 중량% 내지 5 중량% 범위의 양으로 사용되며;
(B)(i) 과립외 크로스카르멜로스 나트륨이 8 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(ii) 충전제가 16 중량% 내지 18 중량% 범위의 양으로 사용되는 미세결정질 셀룰로스이고;
(B)(iii) 스테아르산마그네슘이 1 중량% 내지 2 중량% 범위의 양으로 사용되며;
여기서, 크로스카르멜로스 나트륨의 총량은 13 중량% 내지 17 중량% 범위인 압축 정제.
제7항에 있어서,
(A)(i) 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 55 중량% 내지 65 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(ii) 과립내 크로스카르멜로스 나트륨이 5 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(A)(iii) HPMC가 3 중량% 내지 5 중량% 범위의 양으로 사용되며;
(B)(i) 과립외 크로스카르멜로스 나트륨이 8 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(ii) 충전제가 미세결정질 셀룰로스와 이염기성 인산칼슘의 조합물이고, 7 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용되고;
(B)(iii) 스테아르산마그네슘이 1 중량% 내지 2 중량% 범위의 양으로 사용되며;
여기서, 크로스카르멜로스 나트륨의 총량은 13 중량% 내지 17 중량% 범위인 압축 정제.
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제1항에 있어서, 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 단위 용량당 200 mg 내지 600 mg 범위의 양으로 사용되는 것인 압축 정제.
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제7항에 있어서, 하기 조성을 갖는 압축 정제.
제14항에 있어서, 하기 조성을 갖는 압축 정제.
제7항에 있어서, 하기 조성을 갖는 압축 정제.
제16항에 있어서, 하기 조성을 갖는 압축 정제.
제15항 또는 제17항에 있어서, 랄테그라비르의 칼륨 염이 랄테그라비르의 형태 1의 결정질 칼륨 염인 압축 정제.
제12항에 있어서, 랄테그라비르의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 단위 용량당 600 mg의 양으로 사용되는 것인 압축 정제.
제1항에 있어서, 정제의 붕해 시간이 5분 내지 12분 범위인 압축 정제.
제20항에 있어서, 정제의 붕해 시간이 9분 내지 10분 범위인 압축 정제.
제1항에 있어서, 정제의 경도가 15 킬로폰드인 압축 정제.
제19항에 있어서, 정제의 경도가 15 킬로폰드인 압축 정제.
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